CN110563648B - 一种制备布南色林中间体(bn-04)的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布南色林关键中间体(BN‑04)的制备方法,该方法包括如下步骤:4‑(4‑氟苯基)‑5,6,7,8,9,10‑六氢环辛烷并吡啶‑2(1H)‑酮(BN‑03)和氯代试剂盐酸在醋酐中于低温下反应,反应毕,减压回收溶剂。降温至50℃以下,加入二氯甲烷和水,用氨水调PH值,分层,无水硫酸钠干燥,减压回收二氯甲烷至净。加入适量乙醇溶解完全,冷却析晶,过滤,得2‑氯‑4‑(4‑氟苯基)‑5,6,7,8,9,10‑六氢环辛烷并吡啶(BN‑04)。该方法与现有技术相比,采用了价廉质优的氯化氢做氯代试剂,避免了高温(170℃)反应,减少了杂质的生成,避免了精制过程中的多次重结晶,并且反应溶剂醋酐可以重复使用。可以实现了绿色、安全、环保的现代化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域,特别涉及制备布南色林中间体2-氯4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)的方法。
背景技术
布南色林中间体(BN-04)是指2-氯4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶,该化合物是新非典型抗精神病药物布南色林(blonanserin)合成过程中的重要中间体,其结构如下式所示。
布南色林是新一代非典型抗精神分裂症药物,属于5-羟色胺类受体拮抗剂,主要作用机制是对多巴胺D2受体和5-羟色胺受体较强的阻断作用,临床主要用于精神分裂症的治疗。该药物由日本住友制药株式会社开发,于2008年1月在日本上市,主要剂型为片剂,临床应用为2mg和4mg,目前我国已批准该药物作为进口分装品种上市。
布南色林合成路线中的关键中间体2-氯4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶,关于该关键中间体的制备方法,目前的文献报道的多以4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)为原料,与苯基磷酰二氯在高温下反应,结束后,调节PH值,萃取,干燥,浓缩,然后用乙醇重结晶。工艺操作繁琐,溶剂消耗量大。
另有文献采用三氯氧磷,或者二氯亚砜作为氯代试剂,但是反应时间长,反应不完全;通过实验表明,用三氯氧磷加热回流反应2h,不能完全反应。
在中国专利CN105837504A中,殷殿书等发明人公布了改进方法,即先将4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)和氯代试剂在一定条件下反应,结束后,减压蒸馏氯代试剂,将反应物倒入冰水中,用氨水调节PH值,搅拌,过滤或离心,得到灰色固体,烘干,得到2-氯4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶粗品;再将该粗品加入乙醇中,加热溶解,加入脱色剂,趁热过滤,滤液冷却析晶。该方法将收率提高到80%。我们按此方法研究时发现,在少量投料时能够做到84%收率,但放大时收率降低,且减压浓缩苯基磷酰二氯时较难浓出,并且冒出很多白色烟雾;在转移黑色粘稠液体时,容易出现硬化;倒入水中物料容易成团,必须要求快速搅拌才能打散。
综上所述,目前的布南色林关键中间体2-氯4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)的制备方法,大多存在问题,或对设备要求高,或工艺繁琐,或反应时间长且反应不完全,收率低,或废水、废液等多,对环境污染大,均难满足于现代化工业生产的要求。
发明内容
本发明实施的目的是针对上述现有技术的缺陷,提供一种完全不同的反应条件、操作简单、安全环保、原料质优价廉、适于工业化生产的制备布南色林关键中间体2-氯4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)的制备方法。
见下列反应式:
为了实现上述目的,本发明采取的技术解决方案是:一种布南色林中间体的制备方法,该方法按照如下两个步骤依次进行。
⑴ 4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)和和氯代试剂氯化氢在醋酐中于低温(10~20℃)条件下反应,反应结束后减压回收溶剂。降温至50℃以下,加入二氯甲烷和水,用氨水调PH值,搅拌洗涤,分层,无水硫酸钠干燥,减压回收二氯甲烷至净。得到灰白色固体,即2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)粗品。
⑵ 将步骤⑴制得的BN-04粗品加入适量乙醇溶解完全,冷却析晶,过滤,得类白色至白色的2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)。
其中步骤⑴所述氯代试剂为氯化氢,溶剂兼脱水剂为醋酐。氯代试剂的制备方法是,在0~30℃,将分析纯盐酸于0.5~6h内滴于醋酐中制得。优选滴加温度为5~15℃,滴加时间为0.5~2h。
其中步骤⑴所述化合物BN-03与氯代试剂的摩尔比为1:2~1:10,优选1:3~1:5。
其中步骤⑴所述化合物BN-03与醋酐的重量比为为1:5~1:30,优选1:10~1:20。
其中步骤⑴所述反应条件为在普通反应器中,反应温度为0~30℃,反应时间为1~10h;优选反应温度为10~20℃,反应时间为3~6h。
其中步骤⑴中所述所述步骤⑴中用氨水调PH值为8~9。
本发明与现有技术相比存在以下创新点。
1)本发明利用价廉质优的盐酸作为氯代试剂的前体,不仅使用、贮存更方便,而且降低了生产成本。
2)本发明中使用醋酐做溶剂,不仅用于溶解4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03),而且利用其脱水作用,制成了氯代试剂氯化氢,同时保证了氯代反应在低温下进行,减少了反应副产物的生成。
3)本发明使用的反应器为普通反应器,使用的醋酐、二氯甲烷、乙醇均可回收套用降低了生产成本。
4)本发明反应步骤简单,后处理方便,避免了产生大量废液等对环境的影响,符合绿色环保的特点,满足工业化生产要求。
具体实施方式
以下实施例仅在于详细说明本发明,而非限制本发明。
实施例1。
2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)的制备。
在500ml洁净干燥反应瓶中,加250ml 醋酐,冰浴下滴入28ml 分析纯盐酸,控制内温不超过15℃。滴加毕,加入4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)27g(0.1mol),加毕,反应混合物控温10~20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕,减压除去过量的氯化氢后,再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃,加入200ml 二氯甲烷及100ml水,搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8~9,继续搅拌0.5小时。静置,分层,水层用50ml二氯甲烷萃取,有机层合并,水洗至中性,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)粗品。将该物料加入230ml乙醇中,升温至全溶,缓慢降温至20~25℃析晶3小时,过滤,洗涤,干燥,得到白色结晶23.76g。收率82.37%,纯度(HPLC):99.76%。熔点136.5-138.3℃。
实施例2。
在500ml洁净干燥反应瓶中,加入250ml 醋酐,冰浴下滴入47ml 分析纯盐酸,控制内温不超过15℃。滴加毕,加入4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)27g(0.1mol),加毕,反应混合物控温10~20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕,减压除去过量的氯化氢后,再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃,加入200ml二氯甲烷及100ml水,搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8~9,继续搅拌0.5小时。静置,分层,水层用50ml二氯甲烷萃取,有机层合并,水洗至中性,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)粗品。将该物料加入230ml乙醇中,升温至全溶,缓慢降温至20~25℃析晶3小时,过滤,洗涤,干燥,得到白色结晶25.45g。收率88.23%,纯度(HPLC):99.63%。熔点136.8-138.5℃。
实施例3。
在1000ml洁净干燥反应瓶中,加入500ml 醋酐,冰浴下滴入47ml 分析纯盐酸,控制内温不超过15℃。滴加毕,加入4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)27g(0.1mol),加毕,反应混合物控温10~20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕,减压除去过量的氯化氢后,再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃,加入200ml二氯甲烷及100ml水,搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8~9,继续搅拌0.5小时。静置,分层,水层用50ml二氯甲烷萃取,有机层合并,水洗至中性,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)粗品。将该物料加入230ml乙醇中,升温至全溶,缓慢降温至20~25℃析晶3小时,过滤,洗涤,干燥,得到白色结晶26.5g。收率91.87%,纯度(HPLC):99.82%。熔点136.8-138.5℃。
实施例4。
在1000ml洁净干燥反应瓶中,加入400ml 醋酐,冰浴下滴入47ml 分析纯盐酸,控制内温不超过15℃。滴加毕,加入4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)27g(0.1mol),加毕,反应混合物控温10~20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕,减压除去过量的氯化氢后,再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃,加入200ml二氯甲烷及100ml水,搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8~9,继续搅拌0.5小时。静置,分层,水层用50ml二氯甲烷萃取,有机层合并,水洗至中性,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)粗品。将该物料加入230ml乙醇中,升温至全溶,缓慢降温至20~25℃析晶3小时,过滤,洗涤,干燥,得到白色结晶26.9g。收率93.24%,纯度(HPLC):99.85%。熔点137.0-138.2℃。
实施例5。
在10升洁净干燥反应瓶中,加入4000ml 醋酐,冰浴下滴入470ml 分析纯盐酸,控制内温不超过15℃。滴加毕,加入4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)270g(1mol),加毕,反应混合物控温10~20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕,减压除去过量的氯化氢后,再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃,加入2000ml二氯甲烷及1000ml水,搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8~9,继续搅拌0.5小时。静置,分层,水层用500ml二氯甲烷萃取,有机层合并,水洗至中性,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)粗品。将该物料加入2300ml乙醇中,升温至全溶,缓慢降温至20~25℃析晶3小时,过滤,洗涤,干燥,得到白色结晶2665.42g。收率92.4%,纯度(HPLC):99.85%。熔点137.0-138.2℃。
以上表明利用本发明方法制备2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)收率可达82%以上,比现有文献提供的数值均有明显提高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明相应范围内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种制备布南色林中间体2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)的方法,其特征在于,该制备方法包括如下步骤:
⑴4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)和氯代试剂氯化氢在醋酐中于低温(10~20℃)条件下反应,反应结束后减压回收溶剂,降温至50℃以下,加入二氯甲烷和水,用氨水调PH值,搅拌洗涤,分层,无水硫酸钠干燥,减压回收二氯甲烷至净,得到灰白色固体,即2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)粗品;
⑵将步骤⑴制得的BN-04粗品加入适量乙醇溶解完全,冷却析晶,过滤,得类白色至白色的2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)。
2.根据权利要求1所述的制备布南色林中间体(BN-04)的方法,其特征在于:所述氯代试剂为氯化氢,溶剂兼脱水剂为醋酐;氯代试剂氯化氢的制备方法是,在0~30℃,将分析纯盐酸于0.5~6h内滴于醋酐中制得。
3.根据权利要求2所述的制备布南色林中间体(BN-04)的方法,其特征在于:氯代试剂氯化氢的制备方法,滴加温度为5~15℃,滴加时间为0.5~2h。
4.根据权利要求1所述的制备布南色林中间体(BN-04)的方法,其特征在于:所述化合物BN-03与氯代试剂的摩尔比为1:2~1:10。
5.根据权利要求4所述的制备布南色林中间体(BN-04)的方法,其特征在于:所述化合物BN-03与氯代试剂的摩尔比为1:3~1:5。
6.根据权利要求1所述的制备布南色林中间体(BN-04)的方法,其特征在于:所述化合物BN-03与醋酐的重量比为1:5~1:30。
7.根据权利要求6所述的制备布南色林中间体(BN-04)的方法,其特征在于:所述化合物BN-03与醋酐的重量比为1:10~1:20。
8.根据权利要求1所述的制备布南色林中间体(BN-04)的方法,其特征在于:所述步骤⑴中的反应条件为在普通反应器中,反应温度为0~30℃,反应时间为1~10h。
9.根据权利要求8所述的制备布南色林中间体(BN-04)的方法,其特征在于:所述步骤⑴中的反应条件为在普通反应器中,反应温度为10~20℃,反应时间为3~6h。
10.根据权利要求1所述的制备布南色林中间体(BN-04)的方法,其特征在于:所述步骤⑴中用氨水调PH值为8~9。
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