CN102408374B - 1-甲磺酰基2-咪唑烷酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-甲磺酰基2-咪唑烷酮的合成方法,属于医药中间体合成领域,是以2-咪唑烷酮和甲基磺酰氯为原料,以有机碱为捕酸剂,在无水有机溶剂中反应制得,反应结束后将有机溶剂进行回收循环利用,残余物用溶剂进行重结晶,烘干后得1-甲磺酰基2-咪唑烷酮。本发明具有工艺条件温和、易操作、反应产率高、生产成本低的特点,是一种更适合大生产的1-甲磺酰基2-咪唑烷酮的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-甲磺酰基2-咪唑烷酮的合成方法,属于医药中间体合成领域。
背景技术
1-甲磺酰基2-咪唑烷酮俗称甲咪,是1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮制备的原料之一,而1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮则是合成第三代青霉素美洛西林的重要中间体。美洛西林属于新一代半合成的第三代青霉素类药物,对革兰阳性菌及大肠杆菌、肠杆菌属、变形杆菌等革兰阳性杆菌有较强的抗菌作用;临床上对铜绿假单胞菌、肺炎棵雷伯杆菌、链球菌等细菌感染均有较好的疗效,已被列入国家基本药物目录。
目前现有文献资料报道1-甲磺酰基2-咪唑烷酮的合成方法大都是直接以2-咪唑烷酮和甲基磺酰氯为原料反应制得。如山东瑞阳制药有限公司(CN1473817A)提出,将2-咪唑烷酮和甲基磺酰氯按一定配比混合,然后缓慢升温至80~120℃,反应2~5h后加水重结晶,得1-甲磺酰基2-咪唑烷酮。此工艺存在的缺点是反应温度高,反应后期为非均相体系,传质不好、不易操作,产品收率低,工业化困难。
发明内容
本发明克服了现有技术的缺点,提供了一种安全合理、工艺条件温和、易操作、反应产率高、生产成本低、更适合工业化的1-甲磺酰基2-咪唑烷酮的化学合成方法。
所述的1-甲磺酰基2-咪唑烷酮的合成方法,是以2-咪唑烷酮和甲基磺酰氯为原料,以有机碱为捕酸剂,在无水有机溶剂中反应制得,反应结束后将有机溶剂进行回收循环利用,残余物用溶剂进行重结晶,烘干后得1-甲磺酰基2-咪唑烷酮。
其反应方程式为:
所述的2-咪唑烷酮、甲基磺酰氯、有机碱的摩尔比为1∶1~2∶1~3,反应温度为10~80℃,反应时间为2~7小时。
所述的有机溶剂为苯、甲苯、环己烷、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或四氯化碳中的一种。
所述的有机碱为吡啶、三乙胺或N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
所述的重结晶溶剂为乙醇、水、甲醇中的一种或多种。
具体步骤如下:
将2-咪唑烷酮和有机碱投入有机溶剂中,混合均匀,2-咪唑烷酮质量(g)和有机碱体积(ml)之和与有机溶剂体积(ml)之间的比值为1∶8~15;在10~20℃下边搅拌边滴加甲基磺酰氯的有机溶剂溶液,其中甲基磺酰氯质量(g)与有机溶剂体积(ml)之间的比值为1∶0.5~2,用时40min~2h;滴完后升温至40~80℃保温0.5~5h;在压力为0.05~0.85MPa时减压蒸馏1~3h,回收有机溶剂;然后以残余液与重结晶溶剂的体积比为1∶8~10的比例投入重结晶溶剂,加热回流0.5~2h或加热澄清后,冷却至0℃抽滤,用纯化水淋洗,烘干后得1-甲磺酰基2-咪唑烷酮。
本发明的有益效果如下:
本发明与现有工艺相比,生产安全合理,工艺条件温和,反应易操作,其反应溶剂和重结晶溶剂都可以回收循环利用,而且产品收率高达75%以上,生产成本低,基本无污染,更适合于大规模的生产,具有较大的市场价值,创造更大的经济效益。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
当物料摩尔比2-咪唑烷酮∶甲基磺酰氯∶吡啶为1∶1∶1,溶剂为无水四氯化碳,2-咪唑烷酮质量(g)和吡啶体积(ml)之和与四氯化碳体积(ml)之间的比值为1∶8;其中甲基磺酰氯质量(g)与四氯化碳体积(ml)之间的比值为1∶2,残余液与纯化水的体积比为1∶9,其中具体操作如下:
将2-咪唑烷酮和吡啶投入四氯化碳中,混合均匀,在10℃下边搅拌边滴加甲基磺酰氯的四氯化碳溶液,用时1h。滴完后升温至50℃保温4h,0.07MP时减压蒸馏2h回收四氯化碳,然后向残余液中加入纯化水,加热后澄清,降温冷却至0℃抽滤,用纯化水淋洗,烘干后得1-甲磺酰基2-咪唑烷酮,收率达到76%,熔点为191.2~191.6℃。
实施例2
当物料摩尔比2-咪唑烷酮∶甲基磺酰氯∶三乙胺为1∶1.5∶2,溶剂为无水四氢呋喃,2-咪唑烷酮质量(g)和三乙胺体积(ml)之和与四氢呋喃体积(ml)之间的比值为1∶10;其中甲基磺酰氯质量(g)与四氢呋喃体积(ml)之间的比值为1∶1.5,残余液与重结晶溶剂的体积比为1∶8,重结晶溶剂中的纯化水与甲醇的体积比为1∶1,具体操作如下:
将2-咪唑烷酮和三乙胺投入四氢呋喃中,混合均匀,在20℃下边搅拌边滴加甲基磺酰氯的四氢呋喃溶液,用时1.5h。滴完后升温至40℃保温5h,0.05MP减压蒸馏3h回收四氢呋喃,然后向残余液中加入纯化水和甲醇的混合液,加热回流1h,冷却至0℃抽滤,用纯化水淋洗,烘干后得1-甲磺酰基2-咪唑烷酮,收率高达80%,熔点为191.0~191.5℃。
实施例3
当物料摩尔比2-咪唑烷酮∶甲基磺酰氯∶吡啶为1∶1.8∶1,溶剂为二氧六环,2-咪唑烷酮质量(g)和吡啶体积(ml)之和与二氧六环体积(ml)之间的比值为1∶12;其中甲基磺酰氯质量(g)与二氧六环体积(ml)之间的比值为1∶1,残余液与重结晶溶剂的体积比为1∶10,具体操作如下:
将2-咪唑烷酮和吡啶投入二氧六环中,混合均匀,在20℃下边搅拌边滴加甲基磺酰氯的二氧六环溶液,用时2h。滴完后升温至80℃保温3h,0.085MP减压蒸馏1h回收二氧六环,然后向残余液中加入乙醇,加热回流0.5h后冷却至0℃抽滤,用纯化水淋洗,烘干后得1-甲磺酰基2-咪唑烷酮,收率达到79%,熔点为190.9~191.3℃。
实施例4
当物料摩尔比2-咪唑烷酮∶甲基磺酰氯∶N,N-二甲基甲酰胺为1∶1.3∶1.5,溶剂为甲苯,2-咪唑烷酮质量(g)和N,N-二甲基甲酰胺体积(ml)之和与甲苯体积(ml)之间的比值为1∶15;其中甲基磺酰氯质量(g)与甲苯体积(ml)之间的比值为1∶0.5,残余液与重结晶溶剂的体积比为1∶8,具体操作如下:
将2-咪唑烷酮和N,N-二甲基甲酰胺投入甲苯中,混合均匀,在15℃下边搅拌边滴加甲基磺酰氯的甲苯溶液,用时40min。滴完后升温至80℃保温4h,0.06MP减压蒸馏2.5h回收甲苯,然后向残余液中加入纯化水,加热溶清后冷却至0℃抽滤,用纯化水淋洗,烘干后得1-甲磺酰基2-咪唑烷酮,收率达到78.5%,熔点为191.0~191.2℃。
实施例5
当物料摩尔比2-咪唑烷酮∶甲基磺酰氯∶三乙胺为1∶1.8∶1.5,溶剂为苯,2-咪唑烷酮质量(g)和三乙胺体积(ml)之和与苯体积(ml)之间的比值为1∶10;其中甲基磺酰氯质量(g)与苯体积(ml)之间的比值为1∶1.5,残余液与重结晶溶剂的体积比为1∶9,重结晶溶剂中的纯化水与甲醇的体积比为1∶2,具体操作如下:
将2-咪唑烷酮和三乙胺投入苯中,混合均匀,在20℃下边搅拌边滴加甲基磺酰氯的苯溶液,用时1h。滴完后升温至40℃保温5h,0.05MP减压蒸馏3h回收苯,然后向残余液中加入纯化水和甲醇的混合液,加热回流0.5h,冷却至0℃抽滤,用纯化水淋洗,烘干后得1-甲磺酰基2-咪唑烷酮,收率达到77%,熔点为191.0~191.5℃。
实施例6
当物料摩尔比2-咪唑烷酮∶甲基磺酰氯∶三乙胺为1∶2∶3,溶剂为三氯甲烷,2-咪唑烷酮质量(g)和三乙胺体积(ml)之和与三氯甲烷体积(ml)之间的比值为1∶15;其中甲基磺酰氯质量(g)与三氯甲烷体积(ml)之间的比值为1∶1,残余液与重结晶溶剂的体积比为1∶10,重结晶溶剂中的纯化水与乙醇的体积比为1∶0.5,具体操作如下:
将2-咪唑烷酮和三乙胺投入氯仿中,混合均匀,在20℃下边搅拌边滴加甲基磺酰氯的氯仿溶液,用时1h。滴完后升温至40℃保温1h,0.08MP减压蒸馏1h回收氯仿,然后向残余液中加入纯化水和乙醇的混合液,加热回流0.5h,冷却至0℃抽滤,用纯化水淋洗,烘干后得1-甲磺酰基2-咪唑烷酮,收率达到78%,熔点为191.2~191.9℃。
实施例7
当物料摩尔比2-咪唑烷酮∶甲基磺酰氯∶吡啶为1∶2∶1,溶剂为环己烷,2-咪唑烷酮质量(g)和吡啶体积(ml)之和与环己烷体积(ml)之间的比值为1∶8;其中甲基磺酰氯质量(g)与环己烷体积(ml)之间的比值为1∶0.5,残余液与重结晶溶剂的体积比为1∶9,具体操作如下:
将2-咪唑烷酮和吡啶投入环己烷中,混合均匀,在12℃下边搅拌边滴加甲基磺酰氯的环己烷溶液,用时40min。滴完后升温至40℃保温1.5h,0.075MP减压蒸馏2h回收环己烷,然后向残余液中加入纯化水,加热澄清后冷却至0℃抽滤,用纯化水淋洗,烘干后得1-甲磺酰基2-咪唑烷酮,收率达到76%,熔点为190.8~191.7℃。
本发明具有工艺条件温和、操作简单、反应产率高、溶剂可循环使用、生产成本低、更适合大生产等优点,是一种较安全合理的1-甲磺酰基2-咪唑烷酮的化学合成方法。
Claims (1)
1.一种1-甲磺酰基2-咪唑烷酮的合成方法,其特征在于以2-咪唑烷酮和甲基磺酰氯为原料,以有机碱为捕酸剂,在无水有机溶剂中反应制得,反应结束后将有机溶剂进行回收循环利用,残余物用溶剂进行重结晶,烘干后得1-甲磺酰基2-咪唑烷酮;
反应步骤为:
将2-咪唑烷酮和有机碱投入有机溶剂中,混合均匀,2-咪唑烷酮质量和有机碱体积之和与有机溶剂体积之间的比值为1:8~15;在10~20℃下边搅拌边滴加甲基磺酰氯的有机溶剂溶液,其中甲基磺酰氯质量与有机溶剂体积之间的比值为1:0.5~2,用时40min~2h;滴完后升温至40~80℃保温0.5~5h;在压力为0.05~0.85MPa时减压蒸馏1~3h,回收有机溶剂;然后以残余液与重结晶溶剂的体积比为1:8~10的比例投入重结晶溶剂,加热回流0.5~2h或加热澄清后,冷却至0℃抽滤,用纯化水淋洗,烘干后得1-甲磺酰基2-咪唑烷酮;
其中,质量以g计,体积以mL计。
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