CN107445917A - 一种mica活性酯环保生产方法 - Google Patents
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Abstract
一种MICA活性酯环保生产方法，包括如下步骤：肟化、烷基化、氯化、关环、制备中间体。本发明实现了物料的循环套用，从而降低成本，减少了废物和废水产生量；将S1中的副产物醋酸钠经重结晶，用于S4中的关环，减少废水量及其含盐量；在S2中，现在的工艺一般利用碳酸钾提供碱性环境，用量一般在2个当量以上，缺点如下：一、在反应过程中盐量太大搅拌吃力，二、后处理时需要大量水溶解无机盐，形成大量的高盐废水，改为有机碱后反应过程中固体盐大大减少，后处理时有机碱回收利用，降低成本和废水量；S3使用分批加料方式，能够降低同等转化率下，磺酰氯的用量；S5回收反应产生的副产物2‑巯基苯并噻唑，重新回收利用于合成二硫化二苯基噻唑。
Description
技术领域：
本发明涉及一种MICA活性酯环保生产方法。
背景技术：
头孢克肟是第三代口服头孢菌素，由日本藤泽药品工业株式会社首次开发上市，于1987年通过美国FDA批准，在欧美发展迅猛，1998在欧洲发达国家市场中，头孢克肟已超过头孢呋辛酯成为市场占有率最高的口服头孢菌素。我国对头孢克肟的生产工艺也投入较大，曾将头孢克肟列入“九五”及2010年医药科技发展规划中。MICA活性酯是合成头孢克肟的关键中间体，有巨大的市场需求量和商业价值。虽然现在的MICA活性酯生产已有相对成熟的工艺，但现有工艺的生产成本高，废水产生量大。现有技术对此并没有解决之策。
发明内容：
本发明的目的就是针对现有技术存在的上述缺点，提供了一种MICA活性酯环保生产方法，合成步骤和流程设计合理，解决了现有技术中存在的问题。
本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案是：
一种MICA活性酯环保生产方法，包括如下步骤：
S1、肟化：乙酰乙酸叔丁酯在冰醋酸存在的条件下，滴加亚硝酸钠得到肟化产物，并回收醋酸钠；
S2、烷基化：向S1得到的肟化产物的溶液中加入氯乙酸甲酯并加入有机碱，得烷基化产物；
S3、氯化：向S2得到的烷基化产物中分批次加入磺酰氯，得氯化产物；
S4、关环：向S3得到的氯化产物中加入硫脲和S1得到的醋酸钠，制得关环产物；
S5、制备中间体：将S4得到的关环产物加入二硫化二苯基噻唑，制得MICA活性酯，将副产物2-巯基苯并噻唑用于重新合成二硫化二苯基噻唑。
优选的，在S1中，将乙酸乙酯，乙酰乙酸叔丁酯和冰醋酸加入反应釜中，降温至-10--5℃，然后滴加亚硝酸钠溶液，滴加过程中温度不超过0℃，滴加结束后继续搅拌8-12小时，然后静置不少于1小时，再分液得到下层的有机相，取上层的水相用乙酸乙酯萃取至少一次，并将乙酸乙酯萃取液与分液得到的有机相合并得到肟化产物的溶液。
优选的，在S2中，向S1得到的肟化产物的溶液中加入氯乙酸甲酯，再加入有机碱，加热回流5-7小时，然后冷却至20-30℃，再加水搅拌10-30min，然后分液得到有机相，将有机相蒸除溶剂，得烷基化产物。
优选的，在S3中，向S2得到的烷基化产物中加入冰乙酸，温度保持在30-35℃并滴加磺酰氯，滴毕后保温反应10小时，再继续滴加磺酰氯，继续反应4-6小时，然后蒸除溶剂，再向蒸除溶剂后得到的糊状物中加入1.2-二氯乙烷，然后降温至-10--5℃并保温不少于1小时，离心干燥得氯化产物；
优选的，在S4中，向S3得到的氯化产物中加入水，再加入硫脲、醋酸钠或三水醋酸钠，搅拌2-4小时，然后降温至-5-0℃，再用酸调节pH至1-2，保温不少于1小时后离心水洗，真空干燥得关环产物；
优选的，在S5中，将S4得到的关环产物加入到二氯甲烷和乙腈中，再加入二硫化二苯基噻唑，降温至0-5℃，在氮气保护下滴加由亚磷酸三乙酸、三乙胺、二氯甲烷、以及乙腈组成的混合溶液，温度保持在5-15℃，滴加完毕后保温3-5小时，离心后用二氯甲烷和乙腈的混合溶液作为淋洗液淋洗，然后将淋洗后的物质真空干燥得MICA活性酯。
优选的，在S1中，亚硝酸钠溶液为亚硝酸钠水溶液，质量浓度为17％-50％；将S1中得到的水相进行蒸馏，体积减少至原有体积的二分之一，然后冷却至0-5℃，静置0.3-1小时，然后离心分离、干燥得到三水醋酸钠或醋酸钠。
优选的，在S2中，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺；在S2中，水层用氢氧化钠调节pH至9-10，静置不少于1小时，取上层液，进行常压蒸馏回收N,N-二异丙基乙胺。
优选的，在S4中，所述酸为浓盐酸。
优选的，在S5中，淋洗液经减压蒸馏回收二氯甲烷和乙腈，然后向减压蒸馏残留物中加入水，再用氢氧化钠水溶液调pH至11-12，分液得到水层，水层用浓盐酸调pH至4-5，固体析出后离心分离，得到的固体用水淋洗2次，真空干燥得2-巯基苯并噻唑；在S5中，所述混合溶液由70-85份的亚磷酸三乙酸，15-25份的三乙胺和35-45份的二氯甲烷以及35-45份的乙腈组成；S5的淋洗液中，二氯甲烷和乙腈的质量比为1:0.8-1.2。
与现有技术相比，本发明的优点是：实现了物料的循环套用，从而降低成本，减少了废物和废水产生量；将S1中的副产物醋酸钠经重结晶，用于S4中的关环，减少废水量及其含盐量；在S2中，现在的工艺一般利用碳酸钾提供碱性环境，用量一般在2个当量以上，缺点如下：一、在反应过程中盐量太大搅拌吃力，二、后处理时需要大量水溶解无机盐，形成大量的高盐废水，改为有机碱后反应过程中固体盐大大减少，后处理时有机碱回收利用，降低成本和废水量；S3使用分批加料方式，能够降低同等转化率下，磺酰氯的用量；S5回收反应产生的副产物2-巯基苯并噻唑，重新回收利用于合成二硫化二苯基噻唑，降低废物量，节省成本。
附图说明：
附图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式：
为能清楚说明本方案的技术特点，下面通过具体实施方式，并结合附图，对本发明进行详细阐述。
一种MICA活性酯环保生产方法，包括如下步骤：
S1、肟化：乙酰乙酸叔丁酯在冰醋酸存在的条件下，滴加亚硝酸钠得到肟化产物，并回收醋酸钠；
S2、烷基化：向S1得到的肟化产物的溶液中加入氯乙酸甲酯并加入有机碱，得烷基化产物；
S3、氯化：向S2得到的烷基化产物中分批次加入磺酰氯，得氯化产物；
S4、关环：向S3得到的氯化产物中加入硫脲和S1得到的醋酸钠，制得关环产物；
S5、制备中间体：将S4得到的关环产物加入二硫化二苯基噻唑，制得MICA活性酯，将副产物2-巯基苯并噻唑用于重新合成二硫化二苯基噻唑。整体
在S1中，将乙酸乙酯，乙酰乙酸叔丁酯和冰醋酸加入反应釜中，降温至-10--5℃，然后滴加亚硝酸钠溶液，滴加过程中温度不超过0℃，滴加结束后继续搅拌8-12小时，然后静置不少于1小时，再分液得到下层的有机相，取上层的水相用乙酸乙酯萃取至少一次，并将乙酸乙酯萃取液与分液得到的有机相合并得到肟化产物的溶液。
在S2中，向S1得到的肟化产物的溶液中加入氯乙酸甲酯，再加入有机碱，加热回流5-7小时，然后冷却至20-30℃，再加水搅拌10-30min，然后分液得到有机相，将有机相蒸除溶剂，得烷基化产物。副产物醋酸钠经重结晶，用于S4的关环，减少废水量及含盐量。
在S3中，向S2得到的烷基化产物中加入冰乙酸，温度保持在30-35℃并滴加磺酰氯，滴毕后保温反应10小时，再继续滴加磺酰氯，继续反应4-6小时，然后蒸除溶剂，再向蒸除溶剂后得到的糊状物中加入1.2-二氯乙烷，然后降温至-10--5℃并保温不少于1小时，离心干燥得氯化产物；采用分批加料方式，在转化率相同的情况下，大大降低了磺酰氯的用量。
在S4中，向S3得到的氯化产物中加入水，再加入硫脲、醋酸钠或三水醋酸钠，搅拌2-4小时，然后降温至-5-0℃，再用酸调节pH至1-2，保温不少于1小时后离心水洗，真空干燥得关环产物。醋酸钠或者三水醋酸钠从S1副产物制得。
在S5中，将S4得到的关环产物加入到二氯甲烷和乙腈中，再加入二硫化二苯基噻唑，降温至0-5℃，在氮气保护下滴加由亚磷酸三乙酸、三乙胺、二氯甲烷、以及乙腈组成的混合溶液，温度保持在5-15℃，滴加完毕后保温3-5小时，离心后用二氯甲烷和乙腈的混合溶液作为淋洗液淋洗，然后将淋洗后的物质真空干燥得MICA活性酯。副产物2-巯基苯并噻唑，重新利用于合成二硫化二苯基噻唑，降低废物量，节省成本。
在S1中，亚硝酸钠溶液为亚硝酸钠水溶液，质量浓度为17％-50％；将S1中得到的水相进行蒸馏，体积减少至原有体积的二分之一，然后冷却至0-5℃，静置0.3-1小时，然后离心分离、干燥得到三水醋酸钠或醋酸钠。
在S2中，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺；在S2中，水层用氢氧化钠调节pH至9-10，静置不少于1小时，取上层液，进行常压蒸馏回收N,N-二异丙基乙胺。N,N-二异丙基乙胺有机碱实现回用。
在S4中，所述酸为浓盐酸。
在S5中，淋洗液经减压蒸馏回收二氯甲烷和乙腈，然后向减压蒸馏残留物中加入水，再用氢氧化钠水溶液调pH至11-12，分液得到水层，水层用浓盐酸调pH至4-5，固体析出后离心分离，得到的固体用水淋洗2次，真空干燥得2-巯基苯并噻唑；在S5中，所述混合溶液由70-85份的亚磷酸三乙酸，15-25份的三乙胺和35-45份的二氯甲烷以及35-45份的乙腈组成；S5的淋洗液中，二氯甲烷和乙腈的质量比为1:0.8-1.2。
具体实施例：
S1、乙酸乙酯150kg，乙酰乙酸叔丁酯100kg和冰醋酸50kg依次加入反应釜中，继续降温至-10--5℃，开始滴加配制好亚硝酸钠48kg和水96kg的溶液，滴加过程控制温度不超过0℃，滴加结束后继续搅拌8-12小时，反应完全，停止反应，静置1小时，分出下在机层，水相再用100kg乙酸乙酯萃取一次，合并在机直接用于第2步；水相蒸馏至二分之一体积，冷却至5℃左右，静置0.5小时，放料离心，干燥得三水合醋酸钠62kg，滤液重复上述操作可再得三水合醋酸钠13kg，共得三水合醋酸钠75kg直接用S4；
S2、向第1步萃取液加入氯乙酸甲酯75kg，再加入N,N-二异丙基乙胺82kg，回流5-7小时，反应完全。冷却至20-30℃，加水100kg，搅拌10-30min，分液，乙酸乙酯层蒸除溶剂，得粗品148kg直接用于S3；水层用氢氧化钠固体调pH至9-10，静置1小时，取上层常压蒸馏回收N,N-二异丙基乙胺70kg直接用于下一次合成作业；
S3、140kg的S2产物加入到50kg冰乙酸中，保持30-35℃，滴加72.5KG磺酰氯，滴毕此温度保温反应10小时，再补加磺酰氯15kg，继续反应4-6小时，停止反应，蒸除溶剂，所得糊状物加入1.2-二氯乙烷80kg，降温至-10--5℃，保温1小时，离心，干燥得产品110kg；
S4、110kg的S3所得产物加入到250kg水中，再加入硫脲35.5kg，再加入第1步回收的三水醋酸钠75kg，室温搅拌2-4小时。降温至-5-0℃，浓盐酸调pH至1-2，固体析出，保温1小时，离心，水洗，真空干燥得80kg；
S5、80kg的S4所得产物加入到200kg二氯甲烷和200kg乙腈中，再加入二硫化二苯基噻唑130kg，降温至5℃，氮气保护，滴加亚磷酸三乙酸77kg，三乙胺20kg和二氯甲烷40kg以及乙腈40kg的混合溶液，保持温度不超过15℃，加完料保温4小时。离心，用二氯甲烷20kg以及乙腈20kg的混合溶液淋洗，真空干燥得98kgMICA活性酯；
滤液减压蒸馏回收二氯甲烷和乙腈，重复利用。残留物加入100kg水，再用10％氢氧化钠水溶液调PH至11，分出水层，水层用浓盐酸调PH至5，固体析出，离心，水淋洗2次，真空干燥得2-巯基苯并噻唑45KG，用来再生二硫化二苯基噻唑。
实现了物料的循环套用，从而降低成本，减少了废物和废水产生量，且整体的产率较高，最终收率也能够满足工业化生产的要求，适于工业推广。
上述具体实施方式不能作为对本发明保护范围的限制，对于本技术领域的技术人员来说，对本发明实施方式所做出的任何替代改进或变换均落在本发明的保护范围内。
本发明未详述之处，均为本技术领域技术人员的公知技术。
Claims (10)
1.一种MICA活性酯环保生产方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1、肟化：乙酰乙酸叔丁酯在冰醋酸存在的条件下，滴加亚硝酸钠得到肟化产物，并回收醋酸钠；
S2、烷基化：向S1得到的肟化产物的溶液中加入氯乙酸甲酯并加入有机碱，得烷基化产物；
S3、氯化：向S2得到的烷基化产物中分批次加入磺酰氯，得氯化产物；
S4、关环：向S3得到的氯化产物中加入硫脲和S1得到的醋酸钠，制得关环产物；
S5、制备中间体：将S4得到的关环产物加入二硫化二苯基噻唑，制得MICA活性酯，将副产物2-巯基苯并噻唑用于重新合成二硫化二苯基噻唑。
2.根据权利要求1所述的一种MICA活性酯环保生产方法，其特征在于：在S1中，将乙酸乙酯，乙酰乙酸叔丁酯和冰醋酸加入反应釜中，降温至-10--5℃，然后滴加亚硝酸钠溶液，滴加过程中温度不超过0℃，滴加结束后继续搅拌8-12小时，然后静置不少于1小时，再分液得到下层的有机相，取上层的水相用乙酸乙酯萃取至少一次，并将乙酸乙酯萃取液与分液得到的有机相合并得到肟化产物的溶液。
3.根据权利要求1所述的一种MICA活性酯环保生产方法，其特征在于：在S2中，向S1得到的肟化产物的溶液中加入氯乙酸甲酯，再加入有机碱，加热回流5-7小时，然后冷却至20-30℃，再加水搅拌10-30min，然后分液得到有机相，将有机相蒸除溶剂，得烷基化产物。
4.根据权利要求1所述的一种MICA活性酯环保生产方法，其特征在于：在S3中，向S2得到的烷基化产物中加入冰乙酸，温度保持在30-35℃并滴加磺酰氯，滴毕后保温反应10小时，再继续滴加磺酰氯，继续反应4-6小时，然后蒸除溶剂，再向蒸除溶剂后得到的糊状物中加入1.2-二氯乙烷，然后降温至-10--5℃并保温不少于1小时，离心干燥得氯化产物。
5.根据权利要求1所述的一种MICA活性酯环保生产方法，其特征在于：在S4中，向S3得到的氯化产物中加入水，再加入硫脲、醋酸钠或三水醋酸钠，搅拌2-4小时，然后降温至-5-0℃，再用酸调节pH至1-2，保温不少于1小时后离心水洗，真空干燥得关环产物。
6.根据权利要求1所述的一种MICA活性酯环保生产方法，其特征在于：在S5中，将S4得到的关环产物加入到二氯甲烷和乙腈中，再加入二硫化二苯基噻唑，降温至0-5℃，在氮气保护下滴加由亚磷酸三乙酸、三乙胺、二氯甲烷、以及乙腈组成的混合溶液，温度保持在5-15℃，滴加完毕后保温3-5小时，离心后用二氯甲烷和乙腈的混合溶液作为淋洗液淋洗，然后将淋洗后的物质真空干燥得MICA活性酯。
7.根据权利要求2所述的一种MICA活性酯环保生产方法，其特征在于：在S1中，亚硝酸钠溶液为亚硝酸钠水溶液，质量浓度为17％-50％；将S1中得到的水相进行蒸馏，体积减少至原有体积的二分之一，然后冷却至0-5℃，静置0.3-1小时，然后离心分离、干燥得到三水醋酸钠或醋酸钠。
8.根据权利要求3所述的一种MICA活性酯环保生产方法，其特征在于：在S2中，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺；在S2中，水层用氢氧化钠调节pH至9-10，静置不少于1小时，取上层液，进行常压蒸馏回收N,N-二异丙基乙胺。
9.根据权利要求5所述的一种MICA活性酯环保生产方法，其特征在于：在S4中，所述酸为浓盐酸。
10.根据权利要求6所述的一种MICA活性酯环保生产方法，其特征在于：在S5中，淋洗液经减压蒸馏回收二氯甲烷和乙腈，然后向减压蒸馏残留物中加入水，再用氢氧化钠水溶液调pH至11-12，分液得到水层，水层用浓盐酸调pH至4-5，固体析出后离心分离，得到的固体用水淋洗2次，真空干燥得2-巯基苯并噻唑；在S5中，所述混合溶液由70-85份的亚磷酸三乙酸，15-25份的三乙胺和35-45份的二氯甲烷以及35-45份的乙腈组成；S5的淋洗液中，二氯甲烷和乙腈的质量比为1:0.8-1.2。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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