CN102344459B - 一种头孢中间体gcle的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种头孢中间体GCLE的制备方法，是将反应物4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮用有机溶媒稀释后，加入有机碱作为缚酸-环合试剂，通入氯气进行氯代-环合一步反应得到GCLE。本发明的头孢中间体GCLE制备方法中，采用了氯代-环合一步法制备工艺，且氯代试剂选择价廉易得的氯气，缚酸试剂与环合试剂为同一试剂，该工艺的反应收率可以达到80%以上，产品含量达98%以上。此外，以氯代-环合一步法制备头孢中间体GCLE还具有工艺简单、条件温和、操作简便、污染小、能耗低等特点，达到了本发明的预期效果，具备工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢中间体GCLE的制备方法，属于有机合成技术领域，本发明采用氯代-环合一步法制备头孢中间体GCLE。
背景技术
GCLE的化学名称为7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯烷酸对甲氧基苄酯，是一种重要的头孢中间体，其与7-ACA、7-ADCA并称为三大头孢母核。
GCLE的合成方法主要分为两大类：扩环前卤代法（JP615084、JP1156984、JP1308287、JP59172493、JP5872591、JP60255796、WO9910352、WO9858932，Tetrahedron Letters,1973,(32):3001、Tetrahedron Letters,1982,23:2187、NIPPON KAGAKUKAISHI,1995, (8):577-587，等）和扩环后卤代法（EP494118、GB1326531、US4950753、US3637678、US3705897、US5109132、US3658799、US4048163、US337525、US4985554，J.Am.Chem. Soc.,1973,98:2403、J.Am.Chem.Soc.,1976,98(16):5040、J.Am.Chem.Soc.,1977,99(8):2822、Tetrahedron Letters,1974,3991、Tetrahedron Letters,1982,23,2187、Tetrahedron,1983,39 (2):337、Tetrahedron,1983,39(3):461、J.Org.Chem.,1973,38(17):2994、J.Chem.Pharm.Bull.1988, 36(2):528-591、J.Synth.Comm.1986,16(6):649-652，等）。
目前以扩环前卤代法使用最为广泛。该法以青霉素G钾盐为起始原料，依次经酯化、氧化、开环、转化、氯代和环合六步操作制备得到GCLE，其反应简式如下：
其中，氯代、环合两步反应是制约GCLE合成收率的关键所在，为此，前人进行了相关大量研究。
在氯代反应步骤中采用不同的氯代方法，如电解氯代法（JP58222969、JP6154864、JP6154865、JP6169688、JP61174330、SER865651、SER364405、SER71664、SER524689、US4609438、US4058521、US4461897、US4853468等）或化学氯代法，目前主要采用的是化学氯代法，选用不同的氯代试剂如氯气（Cl2）、一氧化二氯（Cl2O）、次氯酸钠（NaClO）、次氯酸钙（Ca(ClO)2）、次氯酸叔丁酯（t-BuClO）、烷氧基氯（ROCl）、五氯化磷（PCl5）、二氯亚砜（SOCl2）、N-氯代丁二酰亚胺（NCS）、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、液溴（Br2）等（US4042585、US4689411、SER524689、SER861626、US4789740、US4048163、WO2004 039813、GB1407348、US4853468、US20070027313A1、WO9855485A、EP0623622A、EP 0500081A2、CN1315841C、CN1006480A、CN1010393A、CN1142908C，Tetrahedron Letters, 1980,21:351-354、Tetrahedron Letters,1980, 32:781-784、Tetrahedron Letters,1984,24:877-880、Tetrahedron Letters,2003,44:6691-6693、J.Org.Chem.,2003, 68:3323、J.Org.Chem.,1982,47:3148等），氯代收率75%～92%；选用不同的氯代溶媒如氯苯、1,2-烷氧基乙烷、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基吡咯烷酮、醋酸乙酯、醋酸甲酯、水及其混合液等（US4789740、US20070027313A1、WO2004039813、WO2004039813、WO 9855485A、US4042585、US4689411、CN1315841C等）；选用不同的缚酸剂如氧化钙、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸氢钠等（US4789740、US20070027313A1、WO2004039813、CN1315841C等）。
在环合反应步骤中，选用不同的环合试剂如氢氧化钠（钾）（环合收率17%）、氨水或氨气（环合收率74%）、甲醇钠（环合收率84.6%）、乙酸钠（环合收率29%）、碘化钾（环合收率14%）等（US20070027313A1、JP5874689、WO2004039813、CN1315841C等）；选用不同的环合溶媒如甲醇、乙醇、DMF、THF、甲基吡咯烷酮及其混合液等（CN1315841C、US20070027313A1、WO2004039813等）。
尽管在已有资料报道中，氯代反应与环合反应步骤均有较高收率者，但实际操作时两步反应的总收率并不高（＜78%），且操作过程相对较为麻烦，主要体表现在：
1）因氯代、环合反应步骤的溶媒不同，所以环合反应前应先蒸除氯代溶媒，此过程必须严格控制温度，否则氯代物色泽变深，含量下降；
2）环合反应中要求严格控制体系pH值与温度，稍有出入会大大降低环合收率。
发明内容
本发明的目的是提供一种采用氯代-环合一步法制备头孢中间体GCLE的方法，以简化工艺、提高GCLE的收率和降低生产成本。
本发明提出的氯代-环合一步法制备头孢中间体GCLE的方法是将反应物4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮用有机溶媒稀释后，加入有机碱作为缚酸-环合试剂，通入氯气进行氯代-环合一步反应得到GCLE。其反应简式如下。
本发明氯代-环合一步法制备头孢中间体GCLE的方法具体是按以下步骤进行：
1）将反应物（4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮）用适当的有机溶媒稀释待用，所述的有机溶媒包括但不限于二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、甲苯或者其混合液，反应物与有机溶媒的质量体积比为1︰5～20；
2）向上述反应物的稀释液中加入一定量的缚酸-环合试剂，所述的缚酸-环合试剂包括但不限于有机碱，如三乙醇胺、三乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶等；同时，缚酸-环合试剂的用量在于调节维持反应体系的pH值在8.0～10.0，在反应过程中可根据要求适当补加；
3）控温在－40～80℃，通入氯气进行氯代-环合一步反应，其中，反应物与氯气的摩尔比为1︰2.5～5.0，反应时间3～6h；
4）反应完成后滤除不溶物，将滤液浓缩，加入析晶溶媒进行析晶，即得白色目标产物GCLE。其中，所用析晶溶媒包括但不限于低级脂肪醇，如甲醇、乙醇等。
进一步地，上述制备方法中，步骤3）中控温优选－20～30℃。
本发明制备方法中，步骤4）中析晶后的滤液可回收循环套用于下一批析晶处理。
本发明提出的头孢中间体GCLE制备方法中，采用了氯代-环合一步法制备工艺，且氯代试剂选择价廉易得的氯气，缚酸试剂与环合试剂为同一试剂，该工艺的反应收率可以达到80%以上，产品含量达98%以上。此外，以氯代-环合一步法制备头孢中间体GCLE还具有工艺简单、条件温和、操作简便、污染小、能耗低等特点，达到了本发明的预期效果，具备工业化前景。
附图说明
图1是实施例1制备得到的头孢中间体GCLE的质谱图。
图2是头孢中间体GCLE对照品的质谱图。
图3是实施例1制备得到的头孢中间体GCLE的红外光谱图。
图4是头孢中间体GCLE对照品的红外光谱图。
具体实施方式
实施例1。
1）取4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮40.0g（0.0687mol）于反应瓶中，以有机溶媒二氧六环650ml稀释，搅拌下加入缚酸-环合试剂三乙胺，至调节体系的pH=9.0～10.0，然后控温在25～30℃。
2）快速搅拌下，采取先快后慢的方式通入干燥氯气0.1924mol，约3.5～4h通完，继续控温在25～30℃，计时搅拌反应30min。其间，随着通氯气量的增加，反应混合液逐渐变得浑浊，且有白色烟雾生成，为控制体系的pH值，在通氯气反应过程中可适当补加缚酸-环合试剂。
3）反应完成后，滤除不溶物，将滤液浓缩得到粘稠状剩余物，加入甲醇150ml，搅拌降温，即有白色细小颗粒物析出，于－10～0℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物GCLE白色固体粉末28.78g，收率86.21%，含量98.72%。
回收甲醇析晶滤液，循环套用于下批氯代-环合反应完成后的析晶后处理操作。
目标产物的质谱图如图1，红外光谱谱图如图3，与GCLE对照品的质谱图和红外光谱图对比一致，证明得到的产物为GCLE。
实施例2。
1）取4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮40.0g（0.0687mol）于反应瓶中，以有机溶媒乙酸乙酯700ml稀释，搅拌下加入缚酸-环合试剂三乙醇胺，至调节体系的pH=8.0～9.0，然后控温在－20～－10℃。
2）快速搅拌下，采取先快后慢的方式通入干燥氯气0.2016mol，约3～4h通完，继续控温在－20～－10℃，计时搅拌反应30min。其间，随着通氯气量的增加，反应混合液逐渐变得浑浊，且有白色烟雾生成，为控制体系的pH值，在通氯气反应过程中可适当补加缚酸-环合试剂。
3）反应完成后，滤除不溶物，将滤液浓缩得到粘稠状物，加入乙醇200ml，搅拌降温即有白色细小颗粒物析出，于－10～0℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物GCLE白色固体粉末26.87g，收率80.47%，含量98.31%。
回收乙醇析晶滤液，循环套用于下批氯代-环合反应完成后的析晶后处理操作。
实施例3。
1）取4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮35.0g（0.0601mol）于反应瓶中，以有机溶媒四氢呋喃600ml稀释，搅拌下加入缚酸-环合试剂吡啶，至调节体系的pH=9.0～10.0，然后控温在－15～－5℃。
2）快速搅拌下，采取先快后慢的方式通入干燥氯气0.2404mol，约5～6h通完，继续控温在－15～－5℃，计时搅拌反应30min。其间，随着通氯气量的增加，反应混合液逐渐变得浑浊，且有白色烟雾生成，为控制体系的pH值，在通氯气反应过程中可适当补加缚酸-环合试剂。
3）反应完成后，滤除不溶物，将滤液浓缩得到粘稠状物，加入回收甲醇160ml，搅拌降温即有白色细小颗粒物析出，于－10～0℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物GCLE白色固体粉末25.10g，收率85.93%，含量99.13%。
回收甲醇析晶滤液，继续循环套用于下批氯代-环合反应完成后的析晶后处理操作。
实施例4。
1）取4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮40.0g（0.0687mol）于反应瓶中，以有机溶媒二氯甲烷750ml稀释，搅拌下加入缚酸-环合试剂三乙胺，至调节体系的pH=9.0～10.0，然后控温在－10～0℃。
2）快速搅拌下，采取先快后慢的方式通入干燥氯气0.3092mol，约4～5h通完，继续控温在－10～0℃，计时搅拌反应30min。其间，随着通氯气量的增加，反应混合液逐渐变得浑浊，且有白色烟雾生成，为控制体系的pH值，在通氯气反应过程中可适当补加缚酸-环合试剂。
3）反应完成后，滤除不溶物，将滤液浓缩得到粘稠状物，加入回收乙醇180ml，搅拌降温即有白色细小颗粒物析出，于－10～0℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物GCLE白色固体粉末27.16g，收率81.35%，含量99.57%。
回收乙醇析晶滤液，继续循环套用于下批氯代-环合反应完成后的析晶后处理操作。
实施例5。
1）取4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮40.0g（0.0687mol）于反应瓶中，以有机溶媒四氯化碳600ml稀释，搅拌下加入缚酸-环合试剂4-二甲氨基吡啶，至调节体系的pH=8.0～9.0，然后控温在0～10℃。
2）快速搅拌下，采取先快后慢的方式通入干燥氯气0.2405mol，约3～4h通完，继续控温在0～10℃，计时搅拌反应30min。其间，随着通氯气量的增加，反应混合液逐渐变得浑浊，且有白色烟雾生成，为控制体系的pH值，在通氯气反应过程中可适当补加缚酸-环合试剂。
3）反应完成后，滤除不溶物，将滤液浓缩得到粘稠状物，加入甲醇200ml，搅拌降温即有白色细小颗粒物析出，于－10～0℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物GCLE白色固体粉末28.27g，收率84.68%，含量98.96%。
回收甲醇析晶滤液，继续循环套用于下批氯代-环合反应完成后的析晶后处理操作。
Claims (2)
1.一种头孢中间体GCLE的制备方法，其特征是按以下步骤进行：
1）将反应物4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮用适当的有机溶媒稀释待用，所述的有机溶媒为二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜、四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、甲苯或者其混合液，反应物与有机溶媒的质量体积比为1︰5～20；
2）向上述反应物的稀释液中加入一定量的缚酸-环合试剂，所述的缚酸-环合试剂为三乙醇胺、三乙胺、吡啶或二甲胺基吡啶；缚酸-环合试剂的用量为调节维持反应体系的pH值在8.0～10.0；
3）控温在－20～30℃，通入氯气进行氯代-环合一步反应，其中，反应物与氯气的摩尔比为1︰2.5～5.0，反应时间3～6h；
4）反应完成后滤除不溶物，将滤液浓缩，加入析晶溶媒进行析晶，得到白色目标产物GCLE，其中，所用析晶溶媒为甲醇或乙醇。
2.根据权利要求1所述的头孢中间体GCLE的制备方法，其特征是步骤4）中析晶后的滤液回收循环套用于下一批析晶处理。
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