CN105399738A

CN105399738A - 一种阿齐沙坦酯的制备方法

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Publication number: CN105399738A
Application number: CN201410465107.3A
Authority: CN
Inventors: 方晏燕; 杨继斌
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-09-12
Filing date: 2014-09-12
Publication date: 2016-03-16

Abstract

本发明涉及一种合成阿齐沙坦酯的方法，该方法以4′-溴甲基-2-氰基联苯为原料经羟胺反应再进行环化制得化合物II；以2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸为原料进行酯化反应制得化合物V，然后利用化合物II与化合物V反应制得阿齐沙坦酯。本发明的方法合成路线短，操作简便，收率高，同时减少了原料4′-溴甲基-2-氰基联苯的消耗，降低了成本。

Description

一种阿齐沙坦酯的制备方法

技术领域

本发明涉及高血压药物合成领域，具体涉及一种阿齐沙坦酯的制备合成方法。

背景技术

阿齐沙坦酯(Azilsartanmedoxomil)是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)类抗高血压药，由武田药品工业株式会社研制开发，于2011年2月25日经FDA批准在美国上市，商品名为Edarbi。与其他高血压药物如β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂(CCB)，血管紧张素抑制剂(ACEI)相比，阿齐沙坦酯具有降压平稳，不良反应少，不引起刺激性干咳的优点而被广泛用于临床高血压疾病的防治。阿齐沙坦酯的结构式如下所示：

目前，文献(CN1040755C；J.Med.Chem.1996，39，5228-5235；WO2012107814)报道的阿齐沙坦酯具体合成路线如下所示：

该方法以2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-硝基-苯甲酸甲酯为原料，经烷基化、脱保护、硝基还原、环化、水解、酯化等多步反应得到阿齐沙坦酯。此合成方法路线太长，导致产率低；同时原料4′-溴甲基-2-氰基联苯加入过早，导致其消耗量加大，增加了生产成本。

该反应在碱性条件下先将2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸与酰化试剂反应生成混合酸酐，然后再与化合物Ⅳ进行酯化反应得到化合物V。该反应所用的碱包括有机碱，如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N，N-二异丙基乙胺等；无机碱如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇甲等。碱的加入量为2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸的1～3当量。酰化试剂可选用特戊酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、对甲苯磺酰氯、2，4，6-三氯苯甲酰氯、2，6-二氯苯甲酰氯等，加入量为2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸的1～3当量。反应的溶剂可选为卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺；醚类，如1，4-二氧六环、四氢呋喃；亚砜类，如N，N-二甲基亚砜等。反应温度为0～20℃，时间为10～14h。

4)化合物II与化合物V反应得到阿齐沙坦酯

该反应在碱性条件下，化合物II与化合物V反应得到阿齐沙坦酯。通常选用的碱为碱金属醇化物，如叔丁醇甲，甲醇钠；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾；碱金属氢化物，如氢化钠；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠等，碱的加入量为化合物V的1～3当量。溶剂通常为酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；亚砜类，如N，N-二甲基亚砜；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等。反应温度为30～100℃，时间为2～10h。化合物II的加入量为化合物V的1～3当量。该反应的催化剂优选碘化钾或碘化钠。

本发明提供了一种合成阿齐沙坦酯的方法，该方法合成路线短，操作简便，收率高，同时减少了原料4′-溴甲基-2-氰基联苯的消耗，降低了成本。

具体实施方式

原料为4-(羟甲基)-5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮式(IV)，购于黄冈鲁班药业有限公司，含量98％。

实施例一4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备

将206g2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸和195g4-(羟甲基)-5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮式IV溶于2LN，N-二甲基甲酰胺中，混合液冷却至0～5℃，依次加入207g碳酸钾、230g对甲苯磺酰氯和35g4-二甲基氨基吡啶，加完后，在0～5℃下反应1h，将温度升至15℃继续搅拌反应12h，用TLC法检测反应完全后，用0.5mol/L的盐酸调解pH至5，加入2L乙酸乙酯和2L水分层，乙酸乙酯层用1L的水洗涤2次，浓缩有机相得到的固体用500mL甲醇回流打浆4h，冷却至室温过滤，滤饼再用500mL甲醇回流打浆4h，冷却至室温过滤，50℃烘干得到化合物V267g，收率84.0％。

¹H-NMR(400MHz，MEOD)δ1.29(t，J＝11.8Hz，3H)，2.32(s，3H)，4.25-4.33(m，2H)，4.96(s，2H)，7.22-7.85(m，3H).LC-MS：m/z＝319.2(C₁₅H₁₄N₂O₆+H⁺).

步骤4：阿齐沙坦酯的制备

向500mL二氯甲烷溶剂中加入32g化合物V，搅拌使其溶解后再向混合液中加入27g碳酸钾和8g碘化钾，然后在搅拌回流下将40g化合物II和600mL二氯甲烷混合液缓慢滴加到反应液中，大约3小时滴完，继续搅拌回流过夜，用TLC法监测反应完全后，冷却，加入200mL饱和氯化铵水溶液，在室温下搅拌30分钟，过滤，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到的固体用50mL二氯甲烷和200mL石油醚搅拌打浆1h，过滤，滤饼再用50mL二氯甲烷和200mL石油醚搅拌打浆1h，过滤，滤饼烘干得到阿齐沙坦酯41g，收率72％。

对上述获得的产品进行核磁共振，获得数据如下；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.49(t，J＝11.2Hz，3H)，2.17(s，3H)，4.51-4.60(m，2H)，4.94(s，2H)，5.66(s，2H)，6.91-7.20(m，5H)，7.35-7.8(m，6H).LC-MS：m/z＝569.1(C₃₀H₂₄N₄O₈+H⁺)。

4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备参考专利文献US5312958A1。

实施例二2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸的制备

2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸的制备参考文献AFacileOne-potSynthesisofBenzimidazolesfrom2-NitroanilinesbyReductiveCyclization(Heterocycles，2008，8(75)：1907-1911)。

实施例三阿齐沙坦酯的制备

步骤1)化合物I的制备

在室温下，向5LN，N-二甲基亚砜溶剂中加入250g盐酸羟胺和370g碳酸氢钠，搅拌使其溶解，将混合液加热至50℃后，分批加入100g4′-溴甲基-2-氰基联苯，加完后，混合液升温至90～95℃继续反应48h，用TLC法检测反应进程，冷却至室温，过滤，将滤液倒入10L水中，继续搅拌1h，过滤，滤饼用1L水洗涤，烘干得到化合物I96g，收率85.6％。

¹H-NMR(400MHz，MEOD)δ4.76(s，2H)，7.21-7.87(m，8H).LC-MS：m/z＝306.1(C₁₄H₁₃BrN₂O+H⁺).

步骤2)化合物II的制备

在室温下，将150g化合物I溶于2L的四氢呋喃中，在搅拌条件下向混合液中加入120gN，N′-羰基二咪唑(CDI)和110g1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，待原料加完后，继续搅拌反应90～120min，用TLC法检测反应完全，加入1.5L饱和亚硫酸氢钠溶液，静止分层，水相用乙酸乙酯反复萃取三次，合并有机相，旋干，再加入500mL二氯甲烷打浆，过滤得到化合物II134g，收率82.3％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.92(s，2H)，7.31-8.21(m，8H).LC-MS：m/z＝332.1(C₁₅H₁₁BrN₂O₂+H⁺).

步骤3)化合物V的制备

发明内容

本发明的主要目的是提供一种合成路线短、操作简单、原料消耗少、成本低、收率高的阿齐沙坦酯合成方法，具体包括以下步骤：

1)以4′-溴甲基-2-氰基联苯为原料经羟胺反应制得化合物I

该反应通常在惰性溶剂中进行，常用的溶剂包括亚砜类，如N，N-二甲基亚砜；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；醇类，如甲醇、乙醇；醚类，如1，4-二氧六环、四氢呋喃等。常用的羟胺有盐酸羟胺、硫酸羟胺、N-异丙基羟胺，其加入量为4′-溴甲基-2-氰基联苯的1～20当量；同时该反应还需加入一定量的碱，常用的碱有碱金属醇化物，如叔丁醇甲，甲醇钠；碱金属碳酸盐，如碳酸钾，碳酸钠；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠；碱金属氢化物，如氢化钠；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾等；常用的有机碱为三乙胺。反应温度为50～100℃，时间为8～48h。此外，可通过向反应液中加入适量的水来提高该反应步骤的产率。

2)化合物1进行环化反应生成化合物II

该反应为偕胺肟基团成环反应，通常在惰性有机溶剂中进行，常见的包括卤代烃，如二氯甲烷、氯仿；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺；醚类，如1，4-二氧六环、四氢呋喃等。该反应所采用的碱包括有机碱，如三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N，N-二异丙基乙胺等；无机碱如碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾等。该反应还需要加入羰基化试剂，常用的羰基化试剂有N，N′-羰基二咪唑、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等，其加入量为化合物I的1～2当量。反应温度为0～30℃，时间为30～120min。

3)以2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸为原料进行酯化反应得到化合物V

步骤4：阿齐沙坦酯的制备

对上述获得的产品进行核磁共振，获得数据如下：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.49(t，J＝11.2Hz，3H)，2.17(s，3H)，4.51-4.60(m，2H)，4.94(s，2H)，5.66(s，2H)，6.91-7.20(m，5H)，7.35-7.8(m，6H).LC-MS：m/z＝569.1(C₃₀H₂₄N₄O₈+H⁺)。

Claims

1.一种合成阿齐沙坦酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)以4′-溴甲基-2-氰基联苯为原料经羟胺反应制得化合物I

2)化合物I进行环化反应生成化合物II

4)化合物II与化合物V反应制得阿齐沙坦酯

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)的溶剂为N，N-二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，碱试剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾，羟胺为盐酸羟胺。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)的溶剂为四氢呋喃，碱试剂为1，8-二氮杂二环上碳-7-烯。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)的羰基化试剂为N，N′-羰基二咪唑，加入量为化合物I的1～2当量。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)的酰化试剂选自对甲苯磺酰氯、特戊酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、2，4，6-三氯苯甲酰氯、2，6-二氯苯甲酰氯，加入量为2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸的1～3当量。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)的溶剂选自酰胺类，亚砜类，卤代烃，醚类，碱试剂选自碱金属醇化物，碱金属碳酸盐，碱金属氢化物，碱金属氢氧化物，有机碱。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤4)的溶剂为二氯甲烷，碱试剂为碳酸钾。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)的催化剂为碘化钾或碘化钠。