CN102690243B - 一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯过程中原料回收的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)过程中原料回收的方法。本发明回收方法包括对在GCLE的工艺过程中，在制备氮杂丁酮亚磺酸中间体的步骤后处理中，将所得溶液经一定的后处理后回收2-巯基苯并噻唑；然后在制备终产物(GCLE)的步骤中，将分层后的水相经后处理回收苯亚磺酸钠或者是苯亚磺酸胺。本发明制备CCLE过程原料回收的方法操作简单，易于大规模生产，并且一方面回收了需要的化工品，另一方面减轻了对环境的压力，产生显著的经济和社会效益。

Description

一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯过程中原料回收的方法
技术领域
本发明涉及一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)过程中原料回收的方法，特别涉及GCLE的生产过程中2-巯基苯并噻唑、苯亚磺酸钠及苯亚磺酸胺的回收。 
背景技术：
7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)是重要的抗生素原料，它是重要的半合成抗生素母核之一，继7ACA，7ADCA之后的又一新的母核，利用GCLE可以合成几十种头孢产品，特别是第三、第四代头孢产品，如头孢呱酮、头孢他陡、头孢曲松、头孢克肟、头孢布烯等。 
有关7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)的生产方法主要步骤是先将青霉素盐氧化为亚砜、然后开环、氯化以及合环完成五元环向六员环的转变。在开环和闭环的两个步骤中，目前的工艺基本上使用了2-巯基苯并噻唑，苯亚磺酸钠或苯亚磺酸胺，而反应结束后，这几个化工品又回复到原来状态，充当了助剂的作用。 
目前工业上年均GCLE产量在近万吨，都会使用2-巯基-苯并噻唑和苯亚磺酸钠或苯亚磺酸胺或苯亚磺酸，每年要消耗这三种化工中间体3千至5千吨/年，而其价格均在3-5万元/吨左右，每年涉及产值近亿元。在已经查询的专利和文献中均未有回收所述化学品 的回收后处理工艺，如果当废弃物排放，则会产生数亿元的浪费同时，也对环境造成巨大污染。 
发明内容：
本发明目的在于针对现有技术未见对2-巯基-苯并噻唑和苯亚磺酸钠或苯亚磺酸胺或苯亚磺酸的回收，本发明公开一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯过程中对所述原料回收的方法。 
本发明回收方法包括对在研究7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)的工艺过程中，在制备氮杂丁酮亚磺酸中间体步骤的后处理中，将所得溶液经一定的后处理后回收2-巯基苯并噻唑；然后在制备终产物(GCLE)步骤中，将分层后的水相经后处理回收苯亚磺酸钠或者是苯亚磺酸胺。 
本发明回收方法具体包括如下步骤： 
A、扩环反应醇溶液回收2-巯基苯并噻唑：取青霉素亚砜酯(可外购或参考CN200810031115.1制备)100～300重量份，加入二氧六环和甲苯各800～1200体积份作为溶剂，乙醇或异丙醇80～120体积份，在80～120℃，加入2-巯基苯并噻唑50～100重量份，2-5h，反应完毕，减压至0.1atm，除去二氧六环及甲苯，加异丙醇800～1200体积份溶解，在35℃滴加预先溶解苯亚磺酸的乙醇或异丙醇溶液，溶液中含50～100重量份苯亚磺酸钠，滴加2-3h，降温至0℃，保温1～3h，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得氮杂丁酮亚磺酸中间体；收集异丙醇洗涤液即得后处理所得醇溶液； 
将上述反应中后处理所得醇溶液，在搅拌下，加入相当醇溶液40％～60％体积比的有机溶剂C，冷至0-5℃，析出白色固体，滤除固体；滤液蒸除溶剂后，加入与有机溶剂C相当体积的有机溶剂D打浆，得到浅黄色固体50-70重量份，以150～250体积份有机溶剂D和有机溶剂C的混合溶剂重结晶，其中有机溶剂D∶有机溶剂C＝1～3∶0.5～1.5，烘干，回收得到2-巯基苯并噻唑； 
B、氯化和闭环反应水溶液回收苯亚磺酸：取前述A步骤所得氮杂丁酮亚磺酸中间体200～300重量份，采用二氧六环1000～1500体积份和甲苯300～800体积份作溶剂，加入环氯丙烷150～200体积份，在0～2℃搅拌，缓慢通氯气5～7小时，减压至0.1atm，蒸除二氧六环与甲苯，用600～1000体积份二甲基甲酰胺溶解并冷却至-45～-40℃，加液氨30～80体积份，搅拌反应0.5～1.5小时，加盐酸150～200体积份，甲苯1800～2200体积份，搅拌至溶液澄清；以40～60℃热水洗涤，洗涤3～5次，每次80～120体积份，静置分层， 得有机层和水相，有机层按常规处理得到7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯； 
在分层后的水相中，以每次1/3水的体积量的有机溶剂D反萃2～4次，弃去有机相，水层降温至0～-5℃冷冻8～12小时，析出片状结晶，为苯亚磺酸； 
所得苯亚磺酸可以进一步转化为苯亚磺酸钠或者是苯亚磺酸胺。 
本发明回收后处理方法，A步骤中的后处理所得的醇溶液，还可以缓缓加入至相当醇溶液5-8体积倍的冰水中，析出鲜黄色的固体物质，过滤，烘干，以15～25体积份有机溶剂D和有机溶剂C的混合物重结晶，其中有机溶剂D∶有机溶剂C＝1～3∶0.5～1.5，烘干，得2-巯基苯并噻唑； 
又或者将A步骤中的后处理所得的醇溶液，蒸除溶剂，加有机溶剂D打浆分散固化，过滤，以15～25体积份有机溶剂D和有机溶剂C的混合物重结晶，其中有机溶剂D∶有机溶剂C＝1～3∶0.5～1.5，烘干，得2-巯基苯并噻唑； 
优选有机溶剂D∶有机溶剂C＝2∶1； 
所述有机溶剂C为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲乙酸甲酯、甲酸丙酯中的一种或多种； 
所述有机溶剂D，包括石油醚，己烷、庚烷。 
B步骤中在分层后的水相中，还可以采取减压去除大部分的水，加入无水乙醇8～12体积份，降温至0～-5℃冷冻8～12小时，析出片状结晶，得苯亚磺酸； 
优选无水乙醇10体积份，降温至0～-5℃，冷冻10小时； 
上述重量份与体积份的关系指g/ml的关系。 
经过研究发现在扩环反应醇溶液中主要存在2-巯基-苯并噻唑等物质，而在氯化和闭环反应水溶液主要存在苯亚磺酸等物质。 
如，取扩环反应醇溶液20ml，以旋转蒸发器旋去溶剂，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)收集主斑点得到淡黄色固体0.15克，(扩环反应醇溶液中主要斑点(薄层TLC示))，经鉴定为2-巯基苯并噻唑；(分析测试数据同于实施例) 
如，取氯化和闭环反应水溶液50ml，以乙酸乙酯萃取3次，每次30ml，旋去乙酸乙酯，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)收集主斑点得到白色固体0.26克(氯化和闭环反应水溶液中主要斑点(薄层TLC示))，经鉴定为苯亚磺酸。(分析测试数据同于实施例) 
本发明制备CCLE过程原料回收的方法操作简单，易于大规模生产，并且一方面回 收了需要的化工品，另一方面减轻了对环境的压力，产生显著的经济和社会效益。 
下述实施例用于进一步说明但不限于本发明。 
实施例1： 
A：取青霉素亚砜酯200g，加入二氧六环和甲苯各1000ml作为溶剂，异丙醇(或乙醇)100ml，在100℃，加入2-巯基苯并噻唑77g，3h反应完毕，减压至0.1atm，除去二氧六环及甲苯，加异丙醇1000ml溶解，在35℃滴加预先溶解的苯亚磺酸异丙醇(或乙醇)溶液，溶液中含77g苯亚磺酸钠，滴加2-3h，降温至0℃，保温2h，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得氮杂丁酮亚磺酸中间体；收集异丙醇洗涤液即得后处理所得醇溶液； 
将上述反应中后处理所得的醇溶液，在搅拌下，加入相当醇溶液50％体积的乙酸乙酯，冷至0-5℃，析出白色固体，滤除固体，滤液蒸除溶剂后，加入与乙酸乙酯相当体积的石油醚打浆，得到浅黄色固体60g，以900ml石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，其中石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，烘干，得2-巯基苯并噻唑58g；熔点174-176℃，1HNMR(CDCL3)：7.6ppm(m，2H)，7.85ppm(d，1H)，8.07ppm(d，1H)，3.8ppm(s，1H) 
B、取前述氮杂丁酮亚磺酸中间体，采用二氧六环1200ml和甲苯500ml作溶剂，加入环氯丙烷180ml，在0～2℃搅拌，缓慢送入氯气，6小时后停止通入氯气，减压至0.1atm，蒸除二氧六环与甲苯，用850ml二甲基甲酰胺溶解并冷却至-45-40℃，加液氨50ml，搅拌反应1小时，加盐酸170ml，甲苯2000ml，搅拌溶解至溶液澄清；静置分层，以50℃热水洗涤有机层，洗涤4次，每次100ml，有机层按常规处理得到7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯； 
在分层后的水相中，以石油醚反萃分层，反萃3次，每次150ml，弃去石油醚，水层降温至0～5℃冷冻10小时，析出片状结晶，得苯亚磺酸49g；熔点：83-84℃，1HNMR(CDCl3)：7.4-7.84ppm(m，5H)，9.8ppm(s，1H) 
实施例2： 
A、取青霉素亚砜酯150g，加入二氧六环和甲苯各1100ml作为溶剂，异丙醇110ml，在90℃，加入2-巯基苯并噻唑85g，4h反应完毕，减压至0.1atm，除去二氧六环及甲苯，加异丙醇900ml溶解，在35℃滴加预先溶解的苯亚磺酸异丙醇溶液，溶液中含90g苯亚磺酸钠，滴加3h，降温至0℃，保温2h，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得氮杂丁酮亚磺酸中间体；收集异丙醇洗涤液即得后处理所得醇溶液； 
将上述反应中后处理所得的醇溶液，缓缓加入至8体积倍的冰水中，析出鲜黄色的 固体，过滤，烘干，以20体积份石油醚和乙酸乙酯的混合物重结晶，其中石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，烘干，得2-巯基苯并噻唑60g；分析数据同实施例1。 
B、取前述氮杂丁酮亚磺酸中间体，采用二氧六环1200ml和甲苯400ml作溶剂，加入环氯丙烷160ml，在0～2℃搅拌，缓慢送入氯气，7小时后停止通入氯气，减压至0.1atm，蒸除二氧六环与甲苯，用900ml二甲基甲酰胺溶解并冷却至-45-40℃，加液氨45ml，搅拌反应1小时，加盐酸180ml，甲苯1800ml，搅拌溶解至溶液澄清；静置分层，以50℃热水洗涤有机层，洗涤3次，每次50ml，有机层按常规处理得到7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯； 
分层后的水相，减压去除大部分的水，加入10倍体积无水乙醇中，降温至0--5℃冷冻10小时，析出片状结晶，得苯亚磺酸65g；分析数据同实施例1。 
实施例3： 
A、取青霉素亚砜酯250g，加入二氧六环和甲苯各900ml作为溶剂，异丙醇85ml，在110℃，加入2-巯基苯并噻唑90g，3h反应完毕，减压至0.1atm，除去二氧六环及甲苯，加异丙醇900ml溶解，在35℃滴加预先溶解的苯亚磺酸异丙醇溶液，溶液中含85g苯亚磺酸钠，滴加2h，降温至0℃，保温2h，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得氮杂丁酮亚磺酸中间体；收集异丙醇洗涤液即得后处理所得醇溶液； 
将上述反应中后处理所得的醇溶液，蒸除溶剂，加石油醚打浆分散固化，过滤，以15～25倍石油醚和乙酸乙酯的混合物重结晶，其中石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，烘干，得2-巯基苯并噻唑68g；分析数据同实施例1。 
B、取前述氮杂丁酮亚磺酸中间体，采用二氧六环1400ml和甲苯600ml作溶剂，加入环氯丙烷180ml，在0～2℃搅拌，缓慢送入氯气，6小时后停止通入氯气，减压至0.1atm，蒸除二氧六环与甲苯，用700ml二甲基甲酰胺溶解并冷却至-45-40℃，加液氨65ml，搅拌反应0.5～1.5小时，加盐酸160ml，甲苯2100ml，搅拌溶解至溶液澄清；静置分层，以60℃热水洗涤有机层，洗涤4次，每次40ml，有机层按常规处理得到7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯； 
分层后的水相，以石油醚反萃分层，反萃3次，每次150ml，弃去石油醚，水层降温至0--5℃冷冻8小时，析出片状结晶，得苯亚磺酸61g；分析数据同上。 
所得苯亚磺酸可以进一步转化为苯亚磺酸钠或者是苯亚磺酸胺。 

Claims (7)

1.一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的过程中原料回收的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A、扩环反应醇溶液回收2-巯基苯并噻唑：取青霉素亚砜酯100～300重量份，加入二氧六环和甲苯各800～1200体积份作为溶剂，乙醇或异丙醇80～120体积份，在80～120℃，加入2-巯基苯并噻唑50～100重量份，2-5h，反应完毕，减压至0.1atm，除去二氧六环及甲苯，加异丙醇800～1200体积份溶解，在35℃滴加预先溶解苯亚磺酸的乙醇或异丙醇溶液，溶液中含50～100重量份苯亚磺酸钠，滴加2-3h，降温至0℃，保温1～3h，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得氮杂丁酮亚磺酸中间体；收集异丙醇洗涤液即得后处理所得醇溶液；
将上述反应中后处理所得醇溶液，在搅拌下，加入相当醇溶液40%～60%体积比的有机溶剂C，冷至0-5℃，析出白色固体，滤除固体；滤液蒸除溶剂后，加入与有机溶剂C相当体积的有机溶剂D打浆，得到浅黄色固体50-70重量份，以150～250体积份有机溶剂D和有机溶剂C的混合溶剂重结晶，其中有机溶剂D：有机溶剂C按照体积比计算为1～3:0.5～1.5，烘干，回收得到2-巯基苯并噻唑；
B、氯化和闭环反应水溶液回收苯亚磺酸：取前述A步骤所得氮杂丁酮亚磺酸中间体200～300重量份，采用二氧六环1000～1500体积份和甲苯300～800体积份作溶剂，加入环氯丙烷150～200体积份，在0～2℃搅拌，缓慢通氯气5～7小时，减压至0.1atm，蒸除二氧六环与甲苯，用600～1000体积份二甲基甲酰胺溶解并冷却至-45～-40℃，加液氨30～80体积份，搅拌反应0.5～1.5小时，加盐酸150～200体积份，甲苯1800～2200体积份，搅拌至溶液澄清；以40～60℃热水洗涤，洗涤3～5次，每次80～120体积份，静置分层，得有机层和水相，有机层按常规处理得到7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯；
在分层后的水相中，以每次1/3水的体积量的有机溶剂D反萃2～4次，弃去有机相，水层降温至0～-5℃冷冻8～12小时，析出片状结晶，为苯亚磺酸；
有机溶剂C为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸丙酯中的一种或多种；所述有机溶剂D为石油醚、己烷或庚烷。
2.如权利要求1所述的一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的过程中原料回收的方法，其特征在于A步骤中的后处理所得的醇溶液中缓缓加入至相当醇溶液5-8体积倍的冰水中，析出鲜黄色的固体物质，过滤，烘干，以15～25体积份有机溶剂D和有机溶剂C的混合物重结晶，其中有机溶剂D：有机溶剂C按照体积比计算为1～3:0.5～1.5，烘干，得2-巯基苯并噻唑。
3.如权利要求1所述的一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的过程中原料回收的方法，其特征在于将A步骤中的后处理所得的醇溶液，蒸除溶剂，加有机溶剂D打浆分散固化，过滤，以15～25体积份有机溶剂D和有机溶剂C的混合物重结晶，其中有机溶剂D：有机溶剂C按照体积比计算为1～3:0.5～1.5，烘干，得2-巯基苯并噻唑。
4.如权利要求1、2或3所述的一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的过程中原料回收的方法，其特征在于有机溶剂D：有机溶剂C按照体积比计算为2：1。
5.如权利要求1所述的一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的过程中原料回收的方法，其特征在于B步骤中在分层后的水相中，减压去除大部分的水，加入无水乙醇8～12体积份，降温至0～-5℃冷冻8～12小时，析出片状结晶，得苯亚磺酸。
6.如权利要求1所述的一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的过程中原料回收的方法，其特征在于B步骤中在分层后的水相中，减压去除大部分的水，加入无水乙醇10体积份，降温至0～-5℃，冷冻10小时。
7.如权利要求1所述的一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的过程中原料回收的方法，其特征在于所得苯亚磺酸进一步转化为苯亚磺酸钠或者是苯亚磺酸胺。
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