CN110563648A - 一种制备布南色林中间体（bn-04）的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布南色林关键中间体（BN‑04）的制备方法，该方法包括如下步骤：4‑（4‑氟苯基）‑5,6,7,8,9,10‑六氢环辛烷并吡啶‑2（1H）‑酮（BN‑03）和氯代试剂盐酸在醋酐中于低温下反应，反应毕，减压回收溶剂。降温至50℃以下，加入二氯甲烷和水，用氨水调PH值，分层，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷至净。加入适量乙醇溶解完全，冷却析晶，过滤，得2‑氯‑4‑(4‑氟苯基）‑5,6,7,8,9,10‑六氢环辛烷并吡啶（BN‑04）。该方法与现有技术相比，采用了价廉质优的氯化氢做氯代试剂，避免了高温（170℃）反应，减少了杂质的生成，避免了精制过程中的多次重结晶，并且反应溶剂醋酐可以重复使用。可以实现了绿色、安全、环保的现代化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，特别涉及制备布南色林中间体2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）的方法。
背景技术
布南色林中间体（BN-04）是指2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶，该化合物是新非典型抗精神病药物布南色林（blonanserin）合成过程中的重要中间体，其结构如下式所示。
。
布南色林是新一代非典型抗精神分裂症药物，属于5-羟色胺类受体拮抗剂，主要作用机制是对多巴胺D2受体和5-羟色胺受体较强的阻断作用，临床主要用于精神分裂症的治疗。该药物由日本住友制药株式会社开发，于2008年1月在日本上市，主要剂型为片剂，临床应用为2mg和4mg，目前我国已批准该药物作为进口分装品种上市。
布南色林合成路线中的关键中间体2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶，关于该关键中间体的制备方法，目前的文献报道的多以4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮(BN-03)为原料，与苯基磷酰二氯在高温下反应，结束后，调节PH值，萃取，干燥，浓缩，然后用乙醇重结晶。工艺操作繁琐，溶剂消耗量大。
另有文献采用三氯氧磷，或者二氯亚砜作为氯代试剂，但是反应时间长，反应不完全；通过实验表明，用三氯氧磷加热回流反应2h，不能完全反应。
在中国专利CN105837504A中，殷殿书等发明人公布了改进方法，即先将4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮(BN-03)和氯代试剂在一定条件下反应，结束后，减压蒸馏氯代试剂，将反应物倒入冰水中，用氨水调节PH值，搅拌，过滤或离心，得到灰色固体，烘干，得到2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶粗品；再将该粗品加入乙醇中，加热溶解，加入脱色剂，趁热过滤，滤液冷却析晶。该方法将收率提高到80%。我们按此方法研究时发现，在少量投料时能够做到84%收率，但放大时收率降低，且减压浓缩苯基磷酰二氯时较难浓出，并且冒出很多白色烟雾；在转移黑色粘稠液体时，容易出现硬化；倒入水中物料容易成团，必须要求快速搅拌才能打散。
综上所述，目前的布南色林关键中间体2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)的制备方法，大多存在问题，或对设备要求高，或工艺繁琐，或反应时间长且反应不完全，收率低，或废水、废液等多，对环境污染大，均难满足于现代化工业生产的要求。
发明内容
本发明实施的目的是针对上述现有技术的缺陷，提供一种完全不同的反应条件、操作简单、安全环保、原料质优价廉、适于工业化生产的制备布南色林关键中间体2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)的制备方法。
见下列反应式：
。
为了实现上述目的，本发明采取的技术解决方案是:一种布南色林中间体的制备方法，该方法按照如下两个步骤依次进行。
⑴4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03）和和氯代试剂氯化氢在醋酐中于低温（10～20℃）条件下反应，反应结束后减压回收溶剂。降温至50℃以下，加入二氯甲烷和水，用氨水调PH值，搅拌洗涤，分层，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷至净。得到灰白色固体，即2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）粗品。
⑵将步骤⑴制得的BN-04粗品加入适量乙醇溶解完全，冷却析晶，过滤，得类白色至白色的2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）。
其中步骤⑴所述氯代试剂为氯化氢，溶剂兼脱水剂为醋酐。氯代试剂的制备方法是，在0～30℃，将分析纯盐酸于0.5～6h内滴于醋酐中制得。优选滴加温度为5～15℃，滴加时间为0.5～2h。
其中步骤⑴所述化合物BN-03与氯代试剂的摩尔比为1:2～1:10，优选1:3～1:5。
其中步骤⑴所述化合物BN-03与醋酐的重量比为为1:5～1:30，优选1:10～1:20。
其中步骤⑴所述反应条件为在普通反应器中，反应温度为0～30℃，反应时间为1～10h;优选反应温度为10～20℃，反应时间为3～6h。
其中步骤⑴中所述所述步骤⑴中用氨水调PH值为8～9。
本发明与现有技术相比存在以下创新点。
1)本发明利用价廉质优的盐酸作为氯代试剂的前体，不仅使用、贮存更方便，而且降低了生产成本。
2)本发明中使用醋酐做溶剂，不仅用于溶解4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03），而且利用其脱水作用，制成了氯代试剂氯化氢，同时保证了氯代反应在低温下进行，减少了反应副产物的生成。
3)本发明使用的反应器为普通反应器，使用的醋酐、二氯甲烷、乙醇均可回收套用降低了生产成本。
4)本发明反应步骤简单，后处理方便，避免了产生大量废液等对环境的影响，符合绿色环保的特点，满足工业化生产要求。
具体实施方式
以下实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1。
2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）的制备。
在500ml洁净干燥反应瓶中，加250ml 醋酐，冰浴下滴入28ml 分析纯盐酸，控制内温不超过15℃。滴加毕，加入4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03）27g（0.1mol）,加毕，反应混合物控温10～20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕，减压除去过量的氯化氢后，再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃，加入200ml 二氯甲烷及100ml水，搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8～9，继续搅拌0.5小时。静置，分层，水层用50ml二氯甲烷萃取，有机层合并，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）粗品。将该物料加入230ml乙醇中，升温至全溶，缓慢降温至20～25℃析晶3小时，过滤，洗涤，干燥，得到白色结晶23.76g。收率82.37%，纯度(HPLC):99.76%。熔点136.5-138.3℃。
实施例2。
在500ml洁净干燥反应瓶中,加入250ml 醋酐，冰浴下滴入47ml 分析纯盐酸，控制内温不超过15℃。滴加毕，加入4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03）27g（0.1mol）,加毕，反应混合物控温10～20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕，减压除去过量的氯化氢后，再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃，加入200ml二氯甲烷及100ml水，搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8～9，继续搅拌0.5小时。静置，分层，水层用50ml二氯甲烷萃取，有机层合并，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）粗品。将该物料加入230ml乙醇中，升温至全溶，缓慢降温至20～25℃析晶3小时，过滤，洗涤，干燥，得到白色结晶25.45g。收率88.23%，纯度(HPLC):99.63%。熔点136.8-138.5℃。
实施例3。
在1000ml洁净干燥反应瓶中,加入500ml 醋酐，冰浴下滴入47ml 分析纯盐酸，控制内温不超过15℃。滴加毕，加入4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03）27g（0.1mol）,加毕，反应混合物控温10～20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕，减压除去过量的氯化氢后，再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃，加入200ml二氯甲烷及100ml水，搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8～9，继续搅拌0.5小时。静置，分层，水层用50ml二氯甲烷萃取，有机层合并，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）粗品。将该物料加入230ml乙醇中，升温至全溶，缓慢降温至20～25℃析晶3小时，过滤，洗涤，干燥，得到白色结晶26.5g。收率91.87%，纯度(HPLC):99.82%。熔点136.8-138.5℃。
实施例4。
在1000ml洁净干燥反应瓶中,加入400ml 醋酐，冰浴下滴入47ml 分析纯盐酸，控制内温不超过15℃。滴加毕，加入4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03）27g（0.1mol）,加毕，反应混合物控温10～20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕，减压除去过量的氯化氢后，再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃，加入200ml二氯甲烷及100ml水，搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8～9，继续搅拌0.5小时。静置，分层，水层用50ml二氯甲烷萃取，有机层合并，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）粗品。将该物料加入230ml乙醇中，升温至全溶，缓慢降温至20～25℃析晶3小时，过滤，洗涤，干燥，得到白色结晶26.9g。收率93.24%，纯度(HPLC):99.85%。熔点137.0-138.2℃。
实施例5。
在10升洁净干燥反应瓶中,加入4000ml 醋酐，冰浴下滴入470ml 分析纯盐酸，控制内温不超过15℃。滴加毕，加入4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03）270g（1mol）,加毕，反应混合物控温10～20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕，减压除去过量的氯化氢后，再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃，加入2000ml二氯甲烷及1000ml水，搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8～9，继续搅拌0.5小时。静置，分层，水层用500ml二氯甲烷萃取，有机层合并，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）粗品。将该物料加入2300ml乙醇中，升温至全溶，缓慢降温至20～25℃析晶3小时，过滤，洗涤，干燥，得到白色结晶2665.42g。收率92.4%，纯度(HPLC):99.85%。熔点137.0-138.2℃。
以上表明利用本发明方法制备2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）收率可达82%以上，比现有文献提供的数值均有明显提高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明相应范围内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (6)
1.一种制备布南色林中间体2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）的方法,其特征在于，该制备方法包括如下步骤:
⑴ 4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03）和和氯代试剂氯化氢在醋酐中于低温（10～20℃）条件下反应，反应结束后减压回收溶剂；降温至50℃以下，加入二氯甲烷和水，用氨水调PH值，搅拌洗涤，分层，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷至净；得到灰白色固体，即2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）粗品；
⑵ 将步骤⑴制得的BN-04粗品加入适量乙醇溶解完全，冷却析晶，过滤，得类白色至白色的2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）。
2.根据权利要求1所述的制备布南色林中间体（BN-04）的方法,其特征在于：所述氯代试剂为氯化氢，溶剂兼脱水剂为醋酐；氯代试剂氯化氢的制备方法是，在0～30℃，将分析纯盐酸于0.5～6h内滴于醋酐中制得；优选滴加温度为5～15℃，滴加时间为0.5～2h。
3.根据权利要求1所述的制备布南色林中间体（BN-04）的方法,其特征在于：所述化合物BN-03与氯代试剂的摩尔比为1:2～1:10，优选1:3～1:5。
4.根据权利要求1所述的制备布南色林中间体（BN-04）的方法,其特征在于：所述化合物BN-03与醋酐的重量比为为1:5～1:30，优选1:10～1:20。
5.根据权利要求1所述的制备布南色林中间体（BN-04）的方法,其特征在于：所述步骤⑴中的反应条件为在普通反应器中，反应温度为0～30℃，反应时间为1～10h;优选反应温度为10～20℃，反应时间为3～6h。
6.根据权利要求1所述的制备布南色林中间体（BN-04）的方法,其特征在于：所述步骤⑴中用氨水调PH值为8～9。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| KR20150117123A (ko) * | 2014-04-09 | 2015-10-19 | 주식회사 삼오제약 | 블로난세린의 온화한 제조방법 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101531634A (zh) * | 2008-03-10 | 2009-09-16 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种高纯度的布南色林及其制备方法 |
| KR20150117123A (ko) * | 2014-04-09 | 2015-10-19 | 주식회사 삼오제약 | 블로난세린의 온화한 제조방법 |
| CN106905236A (zh) * | 2017-05-03 | 2017-06-30 | 深圳万和制药有限公司 | 布南色林及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NURMAYA EFFENDI等: "Synthesis and evaluation of radioiodinated 1-{2-[5-(2-methoxyethoxy)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl]quinolin-8-yl}piperidin-4-amine derivatives for platelet-derived growth factor receptor b (PDGFRb) imaging", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
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