CN105732353A - 一种α-羟基环十五酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种α?羟基环十五酮的制备方法，包括以下步骤：在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗的干燥反应装置中，加入适量干燥的有机溶剂和金属钠，在N2保护下升温至溶剂沸腾，快速搅拌将金属钠打成细小颗粒。将反应体系加热至一定温度后，将溶解在干燥的有机溶剂中的十五碳二酸环二酯缓慢滴加到反应装置中，滴加完毕后，继续保温反应一段时间。反应结束后，滴加适量的无水乙醇除去剩余的金属钠。待金属钠完全分解后，过滤除去不溶物，将滤液用水洗至中性，旋干溶剂，得到α?羟基环十五酮粗品。本发明采用十五碳二酸环二酯为原料进行偶姻缩合，有效的抑制了分子间副反应的发生。具有产品收率高、纯度好、适合于工业生产的优点。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及到一种用十五碳二酸环二酯制备α-羟基环十五酮的方法。
背景技术
(R)-麝香酮是天然麝香的主要功能成分，化学名为(R)-3-甲基环十五烷酮。(R)-麝香酮具有天然麝香的某些重要药理作用，具有重要的药用价值。同时(R)-麝香酮是麝香香气的主要来源，能与各种香料很好的调和，留香持久，可作高级化妆品的定香剂。由于天然麝香资源有限，无法满足市场需求，通过人工合成(R)-麝香酮是解决天然麝香供不应求的必由之路。
在众多的(R)-麝香酮合成路线中，以十五碳二酸为原料，通过与低级脂肪醇酯化，偶姻缩合得到α-羟基环十五酮，然后再脱水，甲基化制备(R)-麝香酮的路线，引起了化学家的广泛关注。随着十五碳二酸生产技术的完善，该路线由于其原料廉价易得，生产成本低，路线短，因而具有良好的工业化前景。
作为合成(R)-麝香酮的重要中间体，α-羟基环十五酮的合成是该工艺路线的关键性步骤。目前对该化合物的合成，国内外也有不少报道。周自金等以十五碳二酸二乙酯为原料，以二甲苯为溶剂与金属钠反应，制得α-羟基环十五酮，产率为75%（周自金，蔡珪. 环十五酮的合成. 江西大学学报（自然科学版）1991, 15（3）:91-94）。庞冬梅等以十五碳二酸二甲酯为原料，以干燥的二甲苯为溶剂，在137℃温度下与金属钠反应，制得α-羟基环十五酮，产率为73.3%（庞冬梅，柳翱，倪宏哲，李东风. 麝香酮中间体-环十五酮的合成. 吉林工学院学报，2002, 23（2）：17-19）。S. Ravi等也是以十五碳二酸二甲酯为原料，在氮气保护下，以二甲苯为溶剂与金属钠回流反应2小时，制得α-羟基环十五酮，产率为80%（S. Ravi, D.Padmanabhan, V. R. Mamdapur. Macroycylic musk compounds: Synthetic approachesto key intermediates for exaltolide, exaltone and dilactones, J. Indian Inst.Sci., 2001, 81, 299-312.）。 上述方法中除了发生分子内偶姻缩合生成α-羟基环十五酮外，还会发生分子间的偶姻缩合，以及分子间或分子内的Dieckmann酯缩合。此类方法的副产物较多，且分离纯化比较困难。因此，如何减少副反应的发生，提高α-羟基环十五酮的产率是 (R)-麝香酮工业化生产中的关键问题。
发明内容
本发明的目的是克服目前现有合成技术存在的不足，提供一种α-羟基环十五酮的制备方法。
为实现本发明的目的，采用的技术方案是：
从反应机理分析，偶姻缩合实质是一种环合反应，要提高环合反应的产率一般应采用高度稀释法或模板法。具体到十五碳二酸酯的偶姻缩合反应中，由于反应发生在金属钠的表面，受到钠用量及钠砂表面积的限制，采用高度稀释法无法达到理想的效果。如果使用模板将十五碳二酸酯的两个酯基固定在相近的位置，则可以较好的提高环合效率。发明人经过大量的研究发现，使用十五碳二酸与二元醇反应制备的十五碳二酸环二酯为原料，进行偶姻缩合，可以保证反应过程中两个酯基之间处于相近的位置，从而增加了分子内环合的几率，有效的抑制了分子间的副反应。
本发明所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，包括以下步骤：
（1）在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗的干燥反应装置中，加入适量干燥的有机溶剂和金属钠，在N2保护下升温至溶剂沸腾，快速搅拌将金属钠打成细小颗粒；
（2）将反应体系加热至一定温度后，将溶解在干燥的有机溶剂中的十五碳二酸环二酯缓慢滴加到反应装置中，滴加完毕后，继续保温反应一段时间；反应结束后，滴加适量的无水乙醇除去剩余的金属钠，待金属钠完全分解后，过滤除去不溶物，将滤液用水洗至中性，旋干溶剂，得到α-羟基环十五酮粗品。
上述步骤（1），（2）中所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯或其中两种以上的任意比率的混合物。
上述步骤（2）中所述的十五碳二酸环二酯是指十五碳二酸与二元醇酯化得到的具有如下环状结构的大环双二酯化合物：
式中R表示碳原子数为2至12的饱和碳链或在碳原子数为2至12的碳链中含有至少1个碳碳双键的不饱和碳链。
上述步骤（1）中所述的金属钠和有机溶剂的摩尔比为1：4～10。
上述步骤（2）中所述的十五碳二酸环二酯与用于溶解十五碳二酸环二酯的有机溶剂的摩尔比为1：10～100；步骤（2）中所述的十五碳二酸环二酯与用于溶解十五碳二酸环二酯的有机溶剂的摩尔比优选为1：20～50。
上述步骤（2）中所述的加热反应温度为80～140℃。
上述步骤（1），（2）中所述的十五碳二酸环二酯与金属钠的摩尔比为1：4～12。
上述步骤（2）中所述的十五碳二酸环二酯溶液滴加的时间为1～8h。
上述步骤（2）中所述的保温反应时间为1～8h。
上述的十五碳二酸环二酯优选十五碳二酸环乙二醇酯、十五碳二酸环丁二醇酯、十五碳二酸环己二醇酯。
具体地说，本发明所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）、在带有温度计、搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗的干燥反应装置中，加入适量干燥的有机溶剂和金属钠，在N2保护下升温至溶剂沸腾，快速搅拌5分钟，将金属钠打成细小颗粒。
（2）、将反应体系加热至一定温度后，将溶解在干燥的有机溶剂中的十五碳二酸环二酯缓慢滴加到反应装置中，滴加完毕后，继续保温反应一段时间。反应结束后，滴加适量的无水乙醇除去剩余的金属钠。待金属钠完全分解后，过滤除去不溶物，将滤液用水洗至中性，旋干溶剂，得到α-羟基环十五酮粗品。
上述步骤（1），（2）中的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯或苯、甲苯、二甲苯中两种以上的以任意比率混合的混合物。
上述步骤（2）中的十五碳二酸环二酯是指按照中国专利01133369.3的方法由十五碳二酸与二元醇酯化得到的具有如下环状结构的大环双二酯化合物：
式中R表示碳原子数为2至12的饱和碳链，或表示在碳原子数为2至12的碳链中含有至少1个碳碳双键的不饱和碳链。十五碳二酸环二酯优选十五碳二酸环乙二醇酯、十五碳二酸环丁二醇酯、十五碳二酸环己二醇酯，十五碳二酸环乙二醇酯、十五碳二酸环丁二醇酯、十五碳二酸环己二醇酯在实施例中作为反应物，其也是按照中国专利01133369.3方法制备的。
上述步骤（1）中所述的金属钠和有机溶剂的摩尔比为1：4～10。
上述步骤（2）中所述的十五碳二酸环二酯与用于溶解十五碳二酸环二酯的有机溶剂的摩尔比为1：10～100，优选1：20～50。
上述步骤（2）中所述的加热反应温度为80～140℃。
上述步骤（1），（2）中所述的十五碳二酸环二酯与金属钠的摩尔比为1：4～12。
上述步骤（2）中所述的十五碳二酸环二酯溶液滴加的时间为1～8h。
上述步骤（2）中所述的保温反应时间为1～8h。
本发明有益效果：本发明采用十五碳二酸环二酯为原料进行偶姻缩合，保证反应过程中两个酯基之间处于相近的位置，从而增加了分子内环合的几率，有效的抑制了分子间副反应的发生。十五碳二酸环二酯的转化率达100%，α-羟基环十五酮的产率可达85 %以上（气相分析）。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的在于更好地解释本发明的内容。所举之例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
向带有搅拌、温度计、冷凝管、滴液漏斗的250mL干燥的四颈烧瓶中加入40mL干燥的二甲苯，向烧瓶中加入1.60g（0.07mol）金属钠，在氮气保护下，缓慢升温至二甲苯沸腾，快速搅拌5分钟，将钠打成银白色细小微粒。将温度控制在100℃，缓慢滴加溶有3.26g（0.01mol）十五碳二酸环丁二醇酯的40mL二甲苯溶液，4小时滴加完毕后，保温反应2小时。反应结束后，滴加8mL无水乙醇分解剩余的金属钠。过滤除去不溶物，滤液用水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，得到2.72g粗产物。反应产物用气相色谱进行定量分析，α-羟基环十五酮的含量为88.1%。反应式如下：
实施例2
向带有搅拌、温度计、冷凝管、滴液漏斗的250ml干燥的四颈烧瓶中加入40ml干燥的甲苯，向烧瓶中加入1.60g（0.07mol）金属钠，在氮气保护下，缓慢升温至甲苯沸腾，快速搅拌5分钟，将钠打成银白色细小微粒。将温度控制在90℃，滴加溶有2.98g（0.01mol）十五碳二酸环乙二醇酯的40ml甲苯溶液，4小时滴加完毕后，保温反应3小时。反应结束后，滴加8mL无水乙醇分解剩余的金属钠。过滤除去不溶物，滤液用水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，得到2.70g粗产物。反应产物用气相色谱进行分析，α-羟基环十五酮的含量为88.7%。反应式如下：
实施例3
向带有搅拌、温度计、冷凝管、滴液漏斗的250ml干燥的四颈烧瓶中加入40ml干燥的苯，向烧瓶中加入2.30g（0.10mol）金属钠，在氮气保护下，缓慢升温至苯沸腾，快速搅拌5分钟，将钠打成银白色细小微粒。将温度控制在80℃，滴加溶有2.98g（0.01mol）十五碳二酸环乙二醇酯的40ml苯溶液，5小时滴加完毕后，保温反应5小时。反应结束后，滴加8mL无水乙醇分解剩余的金属钠。过滤除去不溶物，滤液用水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，得到2.68g粗产物。反应产物用气相色谱进行分析，α-羟基环十五酮的含量为89.3%。反应式如下：
实施例4
向带有搅拌、温度计、冷凝管、滴液漏斗的250ml干燥的四颈烧瓶中加入40ml干燥的二甲苯，向烧瓶中加入1.40g（0.06mol）金属钠，在氮气保护下，缓慢升温至二甲苯沸腾，快速搅拌5分钟，将钠打成银白色细小微粒。将温度控制在120℃，滴加溶有3.55g（0.01mol）十五碳二酸环己二醇酯的40ml二甲苯溶液，3小时滴加完毕后，保温反应2小时。反应结束后，滴加8mL无水乙醇分解剩余的金属钠。过滤除去不溶物，滤液用水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，得到2.64g粗产物。反应产物用气相色谱进行分析，α-羟基环十五酮的含量为90.8%。反应式如下：
实施例5
向带有搅拌、温度计、冷凝管、滴液漏斗的250ml干燥的四颈烧瓶中加入40ml干燥的甲苯，向烧瓶中加入1.40g（0.06mol）金属钠，在氮气保护下，缓慢升温至甲苯沸腾，快速搅拌5分钟，将钠打成银白色细小微粒。将温度控制在110℃，滴加溶有3.55g（0.01mol）十五碳二酸环己二醇酯的40ml甲苯溶液，4小时滴加完毕后，保温反应5小时。反应结束后，滴加8mL无水乙醇分解剩余的金属钠。过滤除去不溶物，滤液用水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，得到2.62g粗产物。反应产物用气相色谱进行分析，α-羟基环十五酮的含量为91.4%。反应式如下：
Claims (10)
1.一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗的干燥反应装置中，加入适量干燥的有机溶剂和金属钠，在N2保护下升温至溶剂沸腾，快速搅拌将金属钠打成细小颗粒；
（2）将反应体系加热至一定温度后，将溶解在干燥的有机溶剂中的十五碳二酸环二酯缓慢滴加到反应装置中，滴加完毕后，继续保温反应一段时间；反应结束后，滴加适量的无水乙醇除去剩余的金属钠，待金属钠完全分解后，过滤除去不溶物，将滤液用水洗至中性，旋干溶剂，得到α-羟基环十五酮粗品。
2.根据权利要求 1 所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（1），（2）中所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯或其中两种以上的任意比率的混合物。
3.根据权利要求 1 所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的十五碳二酸环二酯是指十五碳二酸与二元醇酯化得到的具有如下环状结构的大环双二酯化合物：
式中R表示碳原子数为2至12的饱和碳链或在碳原子数为2至12的碳链中含有至少1个碳碳双键的不饱和碳链。
4.根据权利要求 1或2或3所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的金属钠和有机溶剂的摩尔比为1：4～10。
5.根据权利要求 1或2或3所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的十五碳二酸环二酯与用于溶解十五碳二酸环二酯的有机溶剂的摩尔比为1：10～100；步骤（2）中所述的十五碳二酸环二酯与用于溶解十五碳二酸环二酯的有机溶剂的摩尔比优选为1：20～50。
6.根据权利要求 1 或2或3所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的加热反应温度为80～140℃。
7.根据权利要求 1 或2或3所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（1），（2）中所述的十五碳二酸环二酯与金属钠的摩尔比为1：4～12。
8.根据权利要求 1 或2或3所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的十五碳二酸环二酯溶液滴加的时间为1～8h。
9.根据权利要求 1 或2或3所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的保温反应时间为1～8h。
10.根据权利要求 3 所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，十五碳二酸环二酯优选十五碳二酸环乙二醇酯、十五碳二酸环丁二醇酯、十五碳二酸环己二醇酯。
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