CN106316807B - 一种α-羟基环十五酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α‑羟基环十五酮的制备方法。该方法是以十五碳二酸二酯为原料，以钠汞齐为还原剂通过偶姻缩合制备α‑羟基环十五酮。这种合成α‑羟基环十五酮的方法具有钠用量少，后处理步骤简单，反应时间短，偶姻缩合产率高等特点。本方法反应条件易控制，生产成本低，环合产物便于分离，易于实现工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种α-羟基环十五酮的制备方法，具体说是一种以十五碳二酸二酯为原料，以钠汞齐为还原剂通过偶姻缩合制备α-羟基环十五酮的方法。
背景技术
麝香酮是天然麝香的主要功能成分，化学名为(R)-3-甲基环十五烷酮。麝香酮具有天然麝香的某些重要药理作用，能治疗多种疾病，同时麝香酮是麝香香气的主要来源，能与各种香料很好的调和，留香持久，可作高级化妆品的定香剂。天然麝香资源日趋匮乏，通过人工合成麝香酮可以基本替代市场对麝香的需求，是解决当前麝香供不应求的主要方法。
目前，制备麝香酮的方法主要分为三大类：甲基化法、环酮扩环法和闭环法。 相对而言，闭环法是比较容易实现工业化生产的方法。其中，以十五碳二酸酯经过偶姻缩合合成α-羟基环十五酮，再经过脱水，甲基化等一系列反应制备麝香酮的路线，由于其原料廉价易得，生产成本低，路线短，引起了研究者的广泛关注。
在该路线中，十五碳二酸酯的偶因缩合是影响总产率的关键性步骤。国内外研究人员对该反应进行了深入的研究。周自金等在二甲苯溶剂中，以金属钠作为还原剂，还原十五碳二酸二乙酯，得到α-羟基环十五酮，产率为75%（周自金，蔡珪. 环十五酮的合成, 江西大学学报（自然科学版）, 1991, 15(3): 91-94）。庞冬梅等以十五碳二酸为原料，经酯化制得十五碳二酸二甲酯，在干燥的二甲苯溶剂中，137℃下用金属钠还原十五碳二酸二甲酯，制得α-羟基环十五酮，产率为73.3%（庞冬梅，柳翱，倪宏哲，李东风. 麝香酮中间体-环十五酮的合成, 吉林工学院学报, 2002, 23(2)：17-19）。Francis等报道在以钠为还原剂的偶因缩合步骤中加入三甲基氯硅烷可以提高偶因缩合的产率（Francis Chen, C.Ainsworth. Metal reduction of malonates. Formation and isolation of 3,3-dimethyl-cis-1,2- cyclopropanediol, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94 (11): 4037–4038）。该方法对于合成碳数在4-7之间的环，其缩合产率可高达80%以上，但是对于合成碳数大于10的环来说，其对产率的提高却很有限，一般介于22-54%之间（K Rühlmann, DieUmsetzung von Carbonsäureestern mit Natrium in Gegenwart vonTrimethylchlorsilan, Synthesis, 1970, 1971(05): 236-253）。Russell 等报道使用钠钾合金作为偶因缩合的还原剂可以提高环合产率（Glen A. Russell, Philip R.Whittle, Applications of electron spin resonance spectroscopy to problems ofstructure and conformation. XIII. Formation of aliphatic semidiones underconditions of the acyloin condensation, J. Am. Chem. Soc., 1967, 89 (25):6781–6783）。但是钠钾合金非常不稳定，在工业上大规模使用存在一定的安全隐患。
综上所述，目前十五碳二酸酯偶姻缩合的产率仍有很大的提高空间，如果能在不增加成本，降低安全隐患的前提下，进一步提高偶因缩合的产率，则对以十五碳二酸为原料的麝香酮合成路的工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有合成方法存在的缺陷，提供一种高收率合成α-羟基环十五酮的方法。
为实现本发明的目的采用的技术方案是：
本发明所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将一定量的钠与适量的矿物油加入锥形瓶中，加热至钠融化，将一定量的汞用滴液漏斗缓慢滴入锥形瓶，滴加完毕停止加热，不断搅拌使钠汞齐分散成小块，过滤除去矿物油，钠汞齐用石油醚洗涤后备用；
（2）在带有恒压滴液漏斗、搅拌、回流冷凝管的干燥三颈瓶中，加入适量的步骤（1）新制的钠汞齐和适量干燥的苯类溶剂，在N2氛下，搅拌并缓慢升温至一定温度，将一定量十五碳二酸二酯溶于苯类溶剂形成的溶液滴加到三颈瓶中，滴加完毕后，保温反应一定时间，反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去钠汞齐，滤液用水洗至中性，旋干溶剂得α-羟基环十五酮粗品。
上述步骤（1）所述的钠汞齐中金属钠的含量为2wt%～15wt%。
上述步骤（2）中所述的苯类溶剂至少有一种选自苯、甲苯或二甲苯。
上述步骤（2）所述的十五碳二酸二酯至少有一种选自十五碳二酸二甲酯、十五碳二酸二乙酯、十五碳二酸二丙酯、十五碳二酸二丁酯、十五碳二酸二戊酯、十五碳二酸二己酯、十五碳二酸二庚酯、十五碳二酸二辛酯或十五碳二酸二壬酯。
上述步骤（1）或（2）所述的十五碳二酸二酯与钠汞齐中金属钠的摩尔比为2～12。
上述步骤（2）所述的反应温度为80～140℃。
上述步骤（2）所述的反应时间为1～6h。
上述十五碳二酸二酯优选十五碳二酸二甲酯、十五碳二酸二乙酯、十五碳二酸二丙酯或十五碳二酸二丁酯。
具体地说，本发明所述的制备方法包括以下步骤：
（1）将一定量的钠与适量的矿物油加入锥形瓶中，加热至钠融化，将一定量的汞用滴液漏斗缓慢滴入锥形瓶。滴加完毕停止加热，不断搅拌使钠汞齐分散成小块。过滤除去矿物油，钠汞齐用石油醚洗涤后备用。
（2）在带有恒压滴液漏斗、搅拌、回流冷凝管的干燥三颈瓶中，加入适量的新制钠汞齐和适量干燥的苯类溶剂，在N2氛下，搅拌并缓慢升温至一定温度。将一定量十五碳二酸二酯溶于苯类溶剂形成的溶液滴加到三颈瓶中，滴加完毕后，保温反应一定时间。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去钠汞齐。滤液用水洗至中性，旋干溶剂得α-羟基环十五酮粗品。
步骤（1）所述的钠汞齐中金属钠的含量为2wt%～15wt%。
步骤（2）中所述的苯类溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种，或者两种，或者两种以上的混合物。
步骤（2）所述的十五碳二酸二酯为十五碳二酸二甲酯、十五碳二酸二乙酯、十五碳二酸二丙酯、十五碳二酸二丁酯、十五碳二酸二戊酯、十五碳二酸二己酯、十五碳二酸二庚酯、十五碳二酸二辛酯、十五碳二酸二壬酯中的一种，或两种，或两种以上的混合物；优选十五碳二酸二甲酯、十五碳二酸二乙酯、十五碳二酸二丙酯、十五碳二酸二丁酯。
步骤（2）所述的十五碳二酸二酯与钠汞齐中金属钠的摩尔比为2～12。
步骤（2）所述的反应温度为80～140℃。
步骤（2）所述的反应时间为1～6h。
众所周知，在偶姻缩合反应中金属钠必须大大过量，否则产率较低。本发明人经过大量研究发现，其原因一是金属钠在反应温度下为液态，因其表面张力较大呈圆球状，所以发生反应的界面面积有限，反应的速度受到限制。二是，原料、空气中的水分会与金属钠生成氢氧化钠，十五碳二酸二酯在偶因缩合反应中脱掉的醇会与金属钠反应生成醇钠，这些氢氧化钠和醇钠在金属钠表面形成一层膜，阻止偶因缩合反应的进行。基于以上原因，在实际操作中只有增加金属钠的用量，延长反应时间，才能获得较高的产率。但是过量的钠会导致反应结束后产生大量的残余钠，这不但造成了较大的浪费，而且也给后处理带来了很大的麻烦。延长反应时间也会导致Dieckmann缩合反应等副反应的进一步发生，致使产率下降。
本发明人经过大量实验发现，在偶因缩合反应中用钠汞齐代替金属钠作为还原剂，可以明显加快反应速度，缩短反应时间，提高反应产率。其原因一方面是金属钠溶于大量的汞中，增加了与十五碳二酸二酯的接触面积，提高了偶姻缩合反应的速度。另一方面是氢氧化钠和醇钠在钠汞齐表面不易形成膜，所以不会对反应速度产生影响。随着反应速度的增加，反应所需的时间相应的减少，这样副反应的影响也会减小，所以反应的产率有所提高。另外，钠汞齐与反应物容易分离，后处理简单。汞可以重复使用，不会对环境造成污染。
本发明有益效果：本发明以钠汞齐为还原剂通过偶姻缩合制备α-羟基环十五酮的方法与现有方法相比减少了钠的用量，简化了后处理步骤，同时缩短了反应时间，提高了偶姻缩合产率。本发明采用上述技术方案，十五碳二酸二酯的转化率达100%，α-羟基环十五酮的气相产率高达85 %以上。
具体实施方式
实施例1
将1.15g（0.05mol）钠与10mL的矿物油加入锥形瓶中，加热至钠融化，将10.35g汞用滴液漏斗缓慢滴入锥形瓶。滴加完毕停止加热，不断搅拌使钠汞齐分散成小块。过滤除去矿物油，将滤出的钠汞齐（金属钠含量为10wt%）用石油醚洗涤后直接用于下一步反应。
在带有恒压滴液漏斗、搅拌、回流冷凝管的干燥三颈瓶中加入40mL干燥的苯，11.5g上述新制钠汞齐，通氮气保护，搅拌并缓慢升温至80℃，然后滴加溶有3.01g（0.01mol）十五碳二酸二甲酯的10mL苯溶液，滴加完毕后，保温反应2小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去钠汞齐。滤液用水洗至中性，减压蒸除苯，得粗产物2.39g。气相色谱定量分析显示，α-羟基环十五酮的含量为88.1%。
实施例2
将2.76g（0.12mol）钠与10mL的矿物油加入锥形瓶中，加热至钠融化，将15.64g汞用滴液漏斗缓慢滴入锥形瓶。滴加完毕停止加热，不断搅拌使钠汞齐分散成小块。过滤除去矿物油，将滤出的钠汞齐（金属钠含量为15wt%）用石油醚洗涤后直接用于下一步反应。
在带有恒压滴液漏斗、搅拌、回流冷凝管的干燥三颈瓶中加入40mL干燥的二甲苯，18.4g上述新制钠汞齐，通氮气保护，搅拌并缓慢升温至140℃，然后滴加溶有3.01g（0.01mol）十五碳二酸二甲酯的10mL二甲苯溶液，滴加完毕后，保温反应6小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去钠汞齐。滤液用水洗至中性，减压蒸除二甲苯，得粗产物2.43g。气相色谱定量分析显示，α-羟基环十五酮的含量为92.1%。
实施例3
将0.46g（0.02mol）钠与10mL的矿物油加入锥形瓶中，加热至钠融化，将22.54g汞用滴液漏斗缓慢滴入锥形瓶。滴加完毕停止加热，不断搅拌使钠汞齐分散成小块。过滤除去矿物油，将滤出的钠汞齐（金属钠含量为2wt%）用石油醚洗涤后直接用于下一步反应。
在带有恒压滴液漏斗、搅拌、回流冷凝管的干燥三颈瓶中加入40mL干燥的甲苯，23g上述新制钠汞齐，通氮气保护，搅拌并缓慢升温至120℃，然后滴加溶有3.01g（0.01mol）十五碳二酸二甲酯的10mL甲苯溶液，滴加完毕后，保温反应4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去钠汞齐。滤液用水洗至中性，减压蒸除甲苯，得粗产物2.38g。气相色谱定量分析显示，α-羟基环十五酮的含量为85.4%。
实施例4
将1.15g（0.05mol）钠与10mL的矿物油加入锥形瓶中，加热至钠融化，将10.35g汞用滴液漏斗缓慢滴入锥形瓶。滴加完毕停止加热，不断搅拌使钠汞齐分散成小块。过滤除去矿物油，将滤出的钠汞齐（金属钠含量为10wt%）用石油醚洗涤后直接用于下一步反应。
在带有恒压滴液漏斗、搅拌、回流冷凝管的干燥三颈瓶中加入40mL干燥的二甲苯，11.5g上述新制钠汞齐，通氮气保护，搅拌并缓慢升温至130℃，然后滴加溶有3.28g（0.01mol）十五碳二酸二乙酯的10ml二甲苯溶液，滴加完毕后，保温反应1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去钠汞齐。滤液用水洗至中性，减压蒸除苯，得粗产物2.38g。气相色谱定量分析显示，α-羟基环十五酮的含量为89.3%。
实施例5
将1.15g（0.05mol）钠与10mL的矿物油加入锥形瓶中，加热至钠融化，将10.35g汞用滴液漏斗缓慢滴入锥形瓶。滴加完毕停止加热，不断搅拌使钠汞齐分散成小块。过滤除去矿物油，将滤出的钠汞齐（金属钠含量为10wt%）用石油醚洗涤后直接用于下一步反应。
在带有恒压滴液漏斗、搅拌、回流冷凝管的干燥三颈瓶中加入40mL干燥的甲苯，11.5g上述新制钠汞齐，通氮气保护，搅拌并缓慢升温至90℃，然后滴加溶有3.56g（0.01mol）十五碳二酸二丙酯的10ml甲苯溶液，滴加完毕后，保温反应5小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去钠汞齐。滤液用水洗至中性，减压蒸除甲苯，得粗产物2.42g。气相色谱定量分析显示，α-羟基环十五酮的含量为90.5%。
实施例6
将1.15g（0.05mol）钠与10mL的矿物油加入锥形瓶中，加热至钠融化，将10.35g汞用滴液漏斗缓慢滴入锥形瓶。滴加完毕停止加热，不断搅拌使钠汞齐分散成小块。过滤除去矿物油，将滤出的钠汞齐（金属钠含量为10wt%）用石油醚洗涤后直接用于下一步反应。
在带有恒压滴液漏斗、搅拌、回流冷凝管的干燥三颈瓶中加入40mL干燥的二甲苯，11.5g上述新制钠汞齐，通氮气保护，搅拌并缓慢升温至100℃，然后滴加溶有3.85g（0.01mol）十五碳二酸二丁酯的10ml二甲苯溶液，滴加完毕后，保温反应4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去钠汞齐。滤液用水洗至中性，减压蒸除二甲苯，得粗产物2.41g。气相色谱定量分析显示，α-羟基环十五酮的含量为91 %。
以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (7)
1.一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将一定量的钠与适量的矿物油加入锥形瓶中，加热至钠融化，将一定量的汞用滴液漏斗缓慢滴入锥形瓶，滴加完毕停止加热，不断搅拌使钠汞齐分散成小块，过滤除去矿物油，钠汞齐用石油醚洗涤后备用，本步骤中所制的钠汞齐中金属钠的含量为2wt%～15wt%；
（2）在带有恒压滴液漏斗、搅拌、回流冷凝管的干燥三颈瓶中，加入适量的步骤（1）新制的钠汞齐和适量干燥的苯类溶剂，在N2氛下，搅拌并缓慢升温至一定温度，将一定量十五碳二酸二酯溶于苯类溶剂形成的溶液滴加到三颈瓶中，滴加完毕后，保温反应一定时间，反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去钠汞齐，滤液用水洗至中性，旋干溶剂得α-羟基环十五酮粗品。
2.根据权利要求 1 所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的苯类溶剂至少有一种选自苯、甲苯或二甲苯。
3.根据权利要求 1 所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的十五碳二酸二酯至少有一种选自十五碳二酸二甲酯、十五碳二酸二乙酯、十五碳二酸二丙酯、十五碳二酸二丁酯、十五碳二酸二戊酯、十五碳二酸二己酯、十五碳二酸二庚酯、十五碳二酸二辛酯或十五碳二酸二壬酯。
4.根据权利要求 1 所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的十五碳二酸二酯与步骤（1）所述的钠汞齐中金属钠的摩尔比为1：2～12。
5.根据权利要求 1或2或3或4 所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的反应温度为80～140℃。
6.根据权利要求 1 或2或3或4所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于步骤（2）所述的反应时间为1～6h。
7.根据权利要求 3 所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于十五碳二酸二酯采用十五碳二酸二甲酯、十五碳二酸二乙酯、十五碳二酸二丙酯或十五碳二酸二丁酯。
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