CN102807484A - 一种α-羟基环十五酮的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种α-羟基环十五酮的制备方法。该方法是以生物发酵生产的十五碳二元酸为原料，经过酯化得到十五碳二酸二酯，以甲苯为溶剂，卤代烃为助剂，通过环化反应高收率地合成α-羟基环十五酮。这种合成α-羟基环十五酮的方法，具有十五碳二酸二酯转化率高、副反应少、α-羟基环十五酮收率高的特点，同时具有反应条件温和，能耗低，产品质量好，生产成本低等优点，易于实现工业生产。

Description

一种α-羟基环十五酮的制备方法

技术领域

本发明属于化工技术领域，具体涉及到一种用十五碳二元酸酯制备α-羟基环十五酮的方法。

背景技术

环十五酮(黄蜀葵酮，cyclopentadecanone)，为无色或白色针状结晶，具有甜而强有力的麝香样动物香气，近似天然麝香酮的香气，香气柔和、香气扩散力好而持久。作为一种优良的定香剂，广泛应用在高档香水、香粉、香皂等日用香精中；也被用于饮料、糖果及口腔卫生用品的香精中。此外，环十五酮还是合成名贵香料和原料药麝香酮和其它大环内酯类麝香的重要中间体。

环十五酮最早是通过浸取从麝猫和麝鼠的腺体分泌物中得到，目前野生麝类动物越来越少，从动物腺体分泌物提取环十五酮已无法满足人们的需要。自从1926年第一次人工合成环十五酮以来，人们逐渐开始研究环十五酮的合成路线。目前，环十五酮的合成方法主要有：

(1)、芥酸法。通过芥酸或者其他类似原料合成环十五酮(Mathurand H C，Bhattacharyya S C.New synthesis of exaltolide dihydroambrettolide exaltone and9-isoambrettolide from aleuritic acid.Chem.Soc.，1963，9：3505-3509)。

(2)、以二溴代物为原料制备(何坚，孙宝国.香料化学与工艺学.北京：化学工业出版社.2004，542～543)。

(3)、以十六烷二酸二酯为原料的Dieckmann缩合法(徐寿昌.有机化学.北京：高等教育出版社，1993，336～338)。

(4)、以α，ω-二腈为原料的极度稀释合成法(Ziegler K，Aurnhammer R.

vielgliedrigeRingsysteme：V.Die Bildungstendenz cyclischer Verbindungen.Justus Liebigs Ann.Chem.1934，(513)：43-64)。

(5)、Kolbe电解合成法(Singh Arpita，Singhal et al.A facile electrochemical approach for thesynthesis of mactrocyclic alkanones.Indian J.Chem.Section B：Organic Chemistry IncludingMedicinal Chemistry.2004，41(2)：423-426)。

(6)、烯酮二聚法(Blomquist A T，SpencerR D.A new synthetic method for many memberedcarbon rings.J.Am.Chem.Soc.1947，69(2)：472-473)。

(7)、Lindlar还原法(Furstner A.，Seidel G..Ring closing alkyne metathesis：stereoselectivesynthesis of civetone.J.Orgmet.Chem.2000，606：75-78)。

(8)、环十二酮扩环合成环十五酮(Dowd P.，Choi S.C.Homologation of large rings.Tetrahedron.1992，48(23)：4773；Tsuji J.，Yamada T.，Shimizu I.Syntheses of muscone andexaltone by three-carbon ring expansion.J.Org.Chem.，1980，45：5209-5210；Newkome G.R.Eight membered and larger systems ring.Prog.Heterocycl.Chem.，2005，17：418-437；Hiroshi T.，Hisashi Y.，Hitosi N.New synthesis of ketones using 1-(alkylthio)vinyllithium.J.Am.Chem.Soc.，1973，95(8)：2694-2695；Trost B.M.，Vincent J.E.A three-carbon condensative expansion.Application to muscone.J.Am.Chem.Soc.，1980，102：5683-5685；Ohloff G.，Becker J.，Schulte-Elte K.H.Synthese von exalton und racemischem muscon aus cyclododecanonvorlaufige mitteilung.Helv.Chem.Acta，1967，50：705-708.)。

以上方法中，由于原料的来源的限制以及合成条件极其苛刻，合成环十五酮的成本非常昂贵，因此工业化生产路线并无突破。随着长链烷烃发酵生产长链二元酸技术的进步，用发酵法生产的十五碳二元酸合成环十五酮的技术路线，由于原料易得、成本低，逐渐引起人们的广泛兴趣。该路线合成环十五酮主要有三步工艺：十五碳二酸与低级脂肪醇酯化生成十五碳二酸二酯，十五碳二酸二酯在二甲苯中用金属钠作还原剂进行环化(或偶姻缩合)反应得到α-羟基环十五酮，然后α-羟基环十五酮用锌和浓盐酸作为还原剂还原得到环十五酮，经过分离精制得到环十五酮产品。该路线中，α-羟基环十五酮制备是影响整个工艺收率的关键步骤。庞冬梅等(庞冬梅，柳翱，倪宏哲，李东风.麝香酮的中间体-环十五酮的合成.吉林工学院学报，2002，23(2)：17-19)在二甲苯溶剂中，137℃下用金属钠还原十五碳二酸二甲酯，得到收率为73.3％的α-羟基环十五酮。周自金等(周自金，蔡硅.环十五酮的合成.江西大学学报(自然科学版)，1991，15(3)：91-94)用十五碳二酸二乙酯在二甲苯溶剂中，以金属钠为还原剂，得到α-羟基环十五酮的收率为75％。同时，产生的副产物混在α-羟基环十五酮中较难分离，对后续的合成及环十五酮的精制都有较大的影响。

因此，提高α-羟基环十五酮的合成收率对以十五碳二元酸为原料的环十五酮合成路线来说可以降低环十五酮的生产成本，对该路线的工业化生产具有重要意义。

发明内容

本发明目的在于，克服现有技术存在的缺陷，提供一种高收率合成α-羟基环十五酮的方法。

实现本发明目的的技术方案：

发明人经过大量研究发现，十五碳二酸二酯在金属钠还原下进行环化反应过程中主要存在两个副反应，(1)是由于产生的醇钠(如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠等)具有强碱性，十五碳二酸二酯能在碱性条件下发生分子内缩合生成β-酮酯即Dieckmann缩合，副反应如下：

因此，要提高偶姻缩合反应中α-羟基环十五酮的收率，就必须减少Dieckmann缩合的副反应，而减少Dieckmann缩合副反应的措施就是使产生的醇钠尽快转变为其他物质，降低碱性。发明人经过大量实验后发现，在十五碳二酸二酯的偶姻缩合反应中加入RX(R为烷基或苯基，X为卤素)，可以使醇钠与RCl反应生成醚而降低碱性，大大减少了Dieckmann缩合的副反应，大幅度提高了α-羟基环十五酮的收率。(2)是产生的α-羟基环十五酮由于α位羟基的存在，活性大大增强，对空气敏感，很容易被氧化为环十五二酮，或者进一步被氧化为开链的十五碳二酸，降低了α-羟基环十五酮的收率。目前，文献报道在十五碳二酸二酯的环化反应过程中采用的是二甲苯为溶剂，通氮气保护。由于二甲苯沸点较高，在偶姻缩合反应条件下的饱和蒸汽压较低，对减少体系中微量氧的存在帮助不大。发明人经过大量实验后发现，采用甲苯作为环化反应过程的溶剂，由于甲苯的沸点低(110℃)，在105-110℃环化反应条件下，饱和蒸汽压较高，反应体系中微量氧分压降低，可显著提高α-羟基环十五酮的收率；同时甲苯比二甲苯更容易通过蒸馏回收，既降低了回收能耗，又减少了在α-羟基环十五酮中的残留，对后续环十五酮产品的精制有好处。因此，本发明对于环十五酮合成过程提高α-羟基环十五酮收率、节能降耗、提高产品质量有重要意义。

本发明所说的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其包括如下步骤：

1、在带有搅拌装置、回流冷凝器的反应器中，加入干燥过的甲苯为溶剂，加入金属钠，并加入卤代烃(RX)作为助剂，在N₂保护下，开动搅拌并缓慢升温至80～110℃，高速搅拌5～10min，将钠打成银白色细小固体颗粒，则钠砂制备完成。

2、将溶解在甲苯中的十五碳二酸二酯滴加至反应器中，滴加完后再保温反应一段时间，反应结束后，滴加乙酸等分解未反应完的金属钠。金属钠完全分解后，降至室温，过滤，热水洗至中性，蒸出溶剂，得到α-羟基环十五酮。

所说的十五碳二酸二酯为十五碳二酸二甲酯、十五碳二酸二乙酯、十五碳二酸二丙酯、十五碳二酸二丁酯、十五碳二酸二戊酯、十五碳二酸二己酯、十五碳二酸二庚酯以及十五碳二酸二辛酯中的一种，或两种、或两种以上的混合物；优选十五碳二酸二甲酯、十五碳二酸二乙酯、十五碳二酸二丙酯、十五碳二酸二丁酯，特别优选十五碳二酸二甲酯。

所说的卤代烃RX中，R为C1～C12的烷基，或苯基；X为F、Cl、Br、I的卤素。

所说的甲苯与十五碳二酸二酯的摩尔比为10～120，优选40～80。

所说的卤代烃与金属钠的摩尔比为1～10。

采用上述技术方案十五碳二酸二酯的转化率可达100％，α-羟基环十五酮收率达85％以上。

下面通过实施例对本作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围：

实施例1

向装有30ml甲苯的三角烧瓶中加入11.52g(0.03mol)十五碳二酸二丁酯，混合均匀。在装有机械搅拌、温度计、冷凝管、滴加口、通氮气口的500ml四口烧瓶中加入150ml甲苯，加入氯苯20g。通入N₂、升温，当温度达到100℃时，往烧瓶中加入3.6g金属钠，剧烈搅拌5min，钠打成细小钠砂。保持温度在100℃，滴加十五碳二酸二丁酯的甲苯溶液，3个小时滴完，滴加完毕，保温反应1小时。反应完毕后滴加20ml乙酸分解剩余的金属钠。降温、过滤，滤液用热水洗到中性，减压蒸馏出甲苯，得到7.2g。反应产物用气相色谱进行分析，α-羟基环十五酮的含量为90.5％(wt)。

经分析计算，十五碳二酸二丁酯的转化率为100％，α-羟基环十五酮的收率90.5％。

实施例2

向装有100ml甲苯的三角烧瓶中加入30g(0.1mol)十五碳二酸二甲酯，混合均匀。在装有机械搅拌、温度计、冷凝管、滴加口、通氮气口的1000ml四口烧瓶中加入328ml甲苯，加入溴戊烷76g。通入N₂、升温，当温度达到105℃时，往烧瓶中加入10.6g金属钠，剧烈搅拌5min，钠打成细小钠砂。保持温度在105℃，滴加十五碳二酸二甲酯的甲苯溶液，4个小时滴完，滴加完毕，保温反应3小时。反应完毕后降温，滴加10ml甲醇分解剩余的金属钠，过滤，滤液用热水洗到中性，减压蒸馏出甲苯，得到24.2g。反应产物用气相色谱进行分析，α-羟基环十五酮的含量为91.2％(wt)。

经分析计算，十五碳二酸二丁酯的转化率为100％，α-羟基环十五酮的收率92.0％。

实施例3

向装有30ml甲苯的三角烧瓶中加入9.84g(0.03mol)十五碳二酸二乙酯，混合均匀。在装有机械搅拌、温度计、冷凝管、滴加口、通氮气口的500ml四口烧瓶中加入150ml甲苯，加入碘丁烷29g。通入N₂、升温，当温度达到100℃时，往烧瓶中加入3.6g金属钠，剧烈搅拌5min，钠打成细小钠砂。保持温度在100℃，滴加十五碳二酸二乙酯的甲苯溶液，3个小时滴完，滴加完毕，保温反应2小时。反应完毕后滴加20ml乙酸分解剩余的金属钠。降温、过滤，滤液用热水洗到中性，减压蒸馏出甲苯，得到6.8g。反应产物用气相色谱进行分析，α-羟基环十五酮的含量为93.2％(wt)。

经分析计算，十五碳二酸二丁酯的转化率为100％，α-羟基环十五酮的收率88％。

实施例4

向装有30ml甲苯的三角烧瓶中加入4.5g(0.015mol)十五碳二酸二甲酯，5.34g(0.015mol)十五碳二酸二丙酯，混合均匀。在装有机械搅拌、温度计、冷凝管、滴加口、通氮气口的500ml四口烧瓶中加入180ml甲苯，加入氯苯25g。通入N₂、升温，当温度达到103℃时，往烧瓶中加入3.6g金属钠，剧烈搅拌5min，钠打成细小钠砂。保持温度在103℃，滴加十五碳二酸二甲酯和十五碳二酸二丙酯的甲苯混合溶液，4个小时滴完，滴加完毕，保温反应3小时。反应完毕后降温，滴加20ml乙酸分解剩余的金属钠，过滤，滤液用热水洗到中性，减压蒸馏出甲苯，得到7.14g。反应产物用气相色谱进行分析，α-羟基环十五酮的含量为94.1％(wt)。

经分析计算，十五碳二酸二丁酯的转化率为100％，α-羟基环十五酮的收率93.3％。

Claims (6)

1.一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，十五碳二酸二酯与金属钠发生环化反应合成α-羟基环十五酮过程中，采用甲苯为溶剂，并加入卤代烃(RX)作为助剂。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所说的十五碳二酸二酯为十五碳二酸二甲酯、十五碳二酸二乙酯、十五碳二酸二丙酯、十五碳二酸二丁酯、十五碳二酸二戊酯、十五碳二酸二己酯、十五碳二酸二庚酯以及十五碳二酸二辛酯中的一种，或两种、或两种以上的混合物；优选十五碳二酸二甲酯、十五碳二酸二乙酯、十五碳二酸二丙酯、十五碳二酸二丁酯。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所说的卤代烃RX中，R为C1～C12的烷基，或苯基；X为F、Cl、Br、I的卤素。

4.如权利要求1～2所述的方法，其特征在于，其中所说的甲苯与十五碳二酸二酯的摩尔比为10～120，优选40～80。

5.如权利要求1～3所述的方法，其特征在于，其中所说的卤代烃与金属钠的摩尔比为1～10。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所说的环化反应温度为80～110℃。