CN106673976A - 一种α‑羟基环十五酮的制备方法 - Google Patents

一种α‑羟基环十五酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种α‑羟基环十五酮的制备方法，包括以下步骤：在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗的干燥反应装置中，加入适量干燥的有机溶剂和金属钠，在N2保护下升温至溶剂沸腾，快速搅拌将金属钠打成细小颗粒。将反应体系加热至一定温度后，将溶解在干燥的有机溶剂中的N,N,N’,N’‑四烷基十五碳二酰胺缓慢滴加到反应装置中，滴加完毕后，继续保温反应一段时间。反应结束后，滴加适量的无水乙醇除去剩余的金属钠。待金属钠完全分解后，过滤除去不溶物，将滤液用水洗至中性，旋干溶剂，得到α‑羟基环十五酮粗品。本发明采用N,N,N’,N’‑四烷基十五碳二酰胺为原料进行偶姻缩合，具有产品收率高、纯度好、适合于工业生产的优点。

Description

一种α-羟基环十五酮的制备方法
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及到一种用N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺制备α-羟基环十五酮的方法。
背景技术
(R)-麝香酮是天然麝香的主要功能成分，化学名为(R)-3-甲基环十五烷酮。(R)-麝香酮具有天然麝香的某些重要药理作用，具有重要的药用价值。同时(R)-麝香酮是麝香香气的主要来源，能与各种香料很好的调和，留香持久，可作高级化妆品的定香剂。由于天然麝香资源有限，无法满足市场需求，通过人工合成(R)-麝香酮是解决天然麝香供不应求的必由之路。
在众多的(R)-麝香酮合成路线中，以十五碳二酸为原料，通过与低级脂肪醇酯化，偶姻缩合得到α-羟基环十五酮，然后再脱水，甲基化制备(R)-麝香酮的路线，引起了化学家的广泛关注。随着十五碳二酸生产技术的完善，该路线由于其原料廉价易得，生产成本低，路线短，因而具有良好的工业化前景。
作为合成(R)-麝香酮的重要中间体，α-羟基环十五酮的合成是该工艺路线的关键性步骤。目前对该化合物的合成，国内外也有不少报道。周自金等以十五碳二酸二乙酯为原料，以二甲苯为溶剂与金属钠反应，制得α-羟基环十五酮，产率为75%（周自金，蔡珪. 环十五酮的合成. 江西大学学报（自然科学版）1991, 15（3）:91-94）。庞冬梅等以十五碳二酸二甲酯为原料，以干燥的二甲苯为溶剂，在137℃温度下与金属钠反应，制得α-羟基环十五酮，产率为73.3%（庞冬梅，柳翱，倪宏哲，李东风. 麝香酮中间体-环十五酮的合成. 吉林工学院学报，2002, 23（2）：17-19）。S. Ravi等也是以十五碳二酸二甲酯为原料，在氮气保护下，以二甲苯为溶剂与金属钠回流反应2小时，制得α-羟基环十五酮，产率为80%（S. Ravi, D.Padmanabhan, V. R. Mamdapur. Macroycylic musk compounds: Synthetic approachesto key intermediates for exaltolide, exaltone and dilactones, J. Indian Inst.Sci., 2001, 81, 299-312.）。上述方法的副产物较多，且分离纯化比较困难。因此，如何减少副反应的发生，提高α-羟基环十五酮的产率是 (R)-麝香酮工业化生产中的关键问题。
发明内容
本发明的目的是克服目前现有合成技术存在的不足，提供一种α-羟基环十五酮的制备方法。
为实现本发明的目的，采用的技术方案是：
从反应机理分析，偶姻缩合实质是一种以金属钠为还原剂对羧酸衍生物的羰基的还原反应。反应首先是羰基在惰性溶剂中被钠还原为自由基负离子。两分子自由基负离子发生偶联，生成二负离子。两个离去基团离去后形成二酮。二酮与钠再一次被钠还原生成二负离子，与水反应后生成最终产物。所以要提高偶姻缩合的产率，提高钠对羧酸衍生物中羰基的还原效率是一个可行的途径。姚素南等使用十三碳二酰氯作为偶姻缩合的底物制备α-羟基环十三酮（姚素南，蔡珪，杨志国等. 以菜油为原料合成大环麝香化合物. 南昌大学学报，1994，16（2）：77-81.），虽然实验结果表明，与用十三碳二酸酯相比用十三碳二酰氯作为偶姻缩合的底物α-羟基环十三酮的产率较低，但是这个方法提示偶姻缩合的底物结构对缩合的产率有一定影响。
根据偶姻缩合反应机理，如果羧酸衍生物的羰基较易还原，则反应的产率就会有所提高。羧酸衍生物的羰基被还原的难易既与影响羰基的电性效应有关也与位阻效应有关。发明人经过大量的研究发现，使用十五碳二酸与仲胺反应制备的N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺为原料，进行偶姻缩合，可以提高钠对羧酸衍生物中羰基的还原效率，从而提高偶姻缩合反应的产率。
本发明所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）、在带有温度计、搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗的干燥反应装置中，加入适量干燥的有机溶剂和金属钠，在N2保护下升温至溶剂沸腾，快速搅拌5分钟，将金属钠打成细小颗粒。
（2）、将反应体系加热至一定温度后，将溶解在干燥的有机溶剂中的N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺缓慢滴加到反应装置中，滴加完毕后，继续保温反应一段时间。反应结束后，滴加适量的无水乙醇除去剩余的金属钠。待金属钠完全分解后，过滤除去不溶物，将滤液用水洗至中性，旋干溶剂，得到α-羟基环十五酮粗品。
上述步骤（1），（2）中的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯或苯、甲苯、二甲苯中两种以上的以任意比率混合的混合物。
上述步骤（2）中的N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺是指按照文献（田晓强，冀克俭，袁美龙，孙国新. N,N,N’,N’-四丁基丁二酰胺的合成及其萃取稀土离子Pr(Ⅲ)的研究.化学分析计量，2006, 15(5):17-19.）的方法由十五碳二酸与仲胺反应得到的具有如下结构的化合物：
式中R1、R2、R3、R4选自2-10个碳的烷基。N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺优选N,N,N’,N’-四乙基十五碳二酰胺、N,N,N’,N’-四丙基十五碳二酰胺、N,N,N’,N’-四丁基十五碳二酰胺、N,N,N’,N’-四戊基十五碳二酰胺、N, N’,-二乙基-N, N’-二丙基十五碳二酰胺在实施例中作为反应物，其也是按照文献（田晓强，冀克俭，袁美龙，孙国新. N,N,N’,N’-四丁基丁二酰胺的合成及其萃取稀土离子Pr(Ⅲ)的研究. 化学分析计量，2006, 15(5):17-19.）方法制备的。
上述步骤（1）中所述的金属钠和有机溶剂的摩尔比为1：4～10。
上述步骤（2）中所述的N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺与用于溶解N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺的有机溶剂的摩尔比为1：10～100，优选1：20～50。
上述步骤（2）中所述的加热反应温度为80～140℃。
上述步骤中所述的N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺与金属钠的摩尔比为1：4～12。
上述步骤（2）中所述的N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺溶液滴加的时间为1～8h。
上述步骤（2）中所述的保温反应时间为1～8h。
本发明有益效果：本发明采用N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺为原料进行偶姻缩合，通过调节偶姻缩合底物羰基的电荷密度，提高了钠对羧酸衍生物中羰基的还原效率。N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺的转化率达100%，α-羟基环十五酮的产率可达85 %以上（气相分析）。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的在于更好地解释本发明的内容。所举之例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
向带有搅拌、温度计、冷凝管、滴液漏斗的250mL干燥的四颈烧瓶中加入40mL干燥的二甲苯，向烧瓶中加入1.60g（0.07mol）金属钠，在氮气保护下，缓慢升温至二甲苯沸腾，快速搅拌5分钟，将钠打成银白色细小微粒。将温度控制在100℃，缓慢滴加溶有3.82g（0.01mol）N,N,N’,N’-四乙基十五碳二酰胺的40mL二甲苯溶液，4小时滴加完毕后，保温反应2小时。反应结束后，滴加8mL无水乙醇分解剩余的金属钠。过滤除去不溶物，滤液用水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，得到2.64g粗产物。反应产物用气相色谱进行分析，α-羟基环十五酮的含量为90.8%。
实施例2
向带有搅拌、温度计、冷凝管、滴液漏斗的250ml干燥的四颈烧瓶中加入40ml干燥的甲苯，向烧瓶中加入1.60g（0.07mol）金属钠，在氮气保护下，缓慢升温至甲苯沸腾，快速搅拌5分钟，将钠打成银白色细小微粒。将温度控制在90℃，滴加溶有4.38g（0.01mol）N,N,N’,N’-四丙基十五碳二酰胺的40ml甲苯溶液，4小时滴加完毕后，保温反应3小时。反应结束后，滴加8mL无水乙醇分解剩余的金属钠。过滤除去不溶物，滤液用水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，得到2.68g粗产物。反应产物用气相色谱进行分析，α-羟基环十五酮的含量为89.3%。
实施例3
向带有搅拌、温度计、冷凝管、滴液漏斗的250ml干燥的四颈烧瓶中加入40ml干燥的苯，向烧瓶中加入2.30g（0.10mol）金属钠，在氮气保护下，缓慢升温至苯沸腾，快速搅拌5分钟，将钠打成银白色细小微粒。将温度控制在80℃，滴加溶有4.94g（0.01mol）N,N,N’,N’-四丁基十五碳二酰胺的40ml苯溶液，5小时滴加完毕后，保温反应5小时。反应结束后，滴加8mL无水乙醇分解剩余的金属钠。过滤除去不溶物，滤液用水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，得到2.70g粗产物。反应产物用气相色谱进行分析，α-羟基环十五酮的含量为88.7%。
实施例4
向带有搅拌、温度计、冷凝管、滴液漏斗的250ml干燥的四颈烧瓶中加入40ml干燥的二甲苯，向烧瓶中加入1.40g（0.06mol）金属钠，在氮气保护下，缓慢升温至二甲苯沸腾，快速搅拌5分钟，将钠打成银白色细小微粒。将温度控制在120℃，滴加溶有5.50g（0.01mol）N,N,N’,N’-四戊基十五碳二酰胺的40ml二甲苯溶液，3小时滴加完毕后，保温反应2小时。反应结束后，滴加8mL无水乙醇分解剩余的金属钠。过滤除去不溶物，滤液用水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，得到2.72g粗产物。反应产物用气相色谱进行定量分析，α-羟基环十五酮的含量为88.1%。
实施例5
向带有搅拌、温度计、冷凝管、滴液漏斗的250ml干燥的四颈烧瓶中加入40ml干燥的甲苯，向烧瓶中加入1.40g（0.06mol）金属钠，在氮气保护下，缓慢升温至甲苯沸腾，快速搅拌5分钟，将钠打成银白色细小微粒。将温度控制在110℃，滴加溶有4.10g（0.01mol）N, N’,-二乙基-N, N’-二丙基十五碳二酰胺的40ml甲苯溶液，4小时滴加完毕后，保温反应5小时。反应结束后，滴加8mL无水乙醇分解剩余的金属钠。过滤除去不溶物，滤液用水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，得到2.62g粗产物。反应产物用气相色谱进行分析，α-羟基环十五酮的含量为91.4%。
上述的具体实施方式是对本发明申请的进一步详细说明，但本发明权利要求保护的范围并不局限于实施方式中所描述的范围，凡采用同效变形等的技术方案，均落在本发明权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗的干燥反应装置中，加入适量干燥的有机溶剂和金属钠，在N2保护下升温至溶剂沸腾，快速搅拌将金属钠打成细小颗粒；
（2）将步骤（1）的反应体系加热至一定温度后，将溶解在干燥的有机溶剂中的N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺缓慢滴加到反应装置中，滴加完毕后，继续保温反应一段时间；反应结束后，滴加适量的无水乙醇除去剩余的金属钠，待金属钠完全分解后，过滤除去不溶物，将滤液用水洗至中性，旋干溶剂，得到α-羟基环十五酮粗品。
2.根据权利要求 1 所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（1）和（2）中所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯或其中两种以上的任意比率的混合物。
3.根据权利要求 1 所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺是指由十五碳二酸与仲胺反应得到的具有如下结构的化合物：
式中R1、R2、R3、R4选自2-10个碳的烷基。
4.根据权利要求 1或2或3所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的金属钠和有机溶剂的摩尔比为1：4～10。
5.根据权利要求 1或2或3所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺与用于溶解N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺的有机溶剂的摩尔比为1：10～100；步骤（2）中所述的N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺与用于溶解N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺的有机溶剂的摩尔比优选为1：20～50。
6.根据权利要求 1 或2或3所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的加热反应温度为80～140℃。
7.根据权利要求 1 或2或3所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺与步骤（1）中所述的金属钠的摩尔比为1：4～12。
8.根据权利要求 1 或2或3所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺溶液滴加的时间为1～8h。
9.根据权利要求 1 或2或3所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的保温反应时间为1～8h。
10.根据权利要求 3 所述的一种α-羟基环十五酮的制备方法，其特征在于，N,N,N’,N’-四烷基十五碳二酰胺优选N,N,N’,N’-四乙基十五碳二酰胺、N,N,N’,N’-四丙基十五碳二酰胺、N, N’,-二乙基-N, N’-二丙基十五碳二酰胺。
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