CN110003094A - 一种苯海索氧化杂质的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯海索氧化杂质式I所示的化合物的制备方法。本发明提供了一种海索氧化杂质式I的制备方法，包括以下步骤：将苯海索或其盐在有机溶剂中，在氧化剂的作用下反应即可，所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、三氧化铬、2,2,6,6‑四甲基哌啶氮氧化物或次氯酸钠的一种或多种。本发明采用的制备方法操作便捷，条件温和可控，稳定性高，并且经柱层析纯化后纯度高，其反应产物收率也较高。

Description

一种苯海索氧化杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及一种苯海索氧化杂质的制备方法。

技术背景

苯海索(Trihexyphenidyl)，化学名为(±)-α-环己基-α-苯基-1-哌啶丙醇，分子式为C₂₀H₃₁NO,分子量为：301.47，苯海索作为抗帕金森病药物，50年代就在国外上市，60年代开始陆续在国内上市。本品为中枢抗胆碱抗帕金森病药，用于治疗老年震颠病症，作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。临床用于震颤麻痹，脑炎后或动脉硬化引起的震颤麻痹，对改善流涎有效，对缓解僵直、运动迟缓疗效较差，改善震颤明显，但总的疗效不及左旋多巴、金刚烷胺。用于轻症及不能耐受左旋多巴的患者，常与左旋多巴合用。肝豆状核变性。畸形性肌张力障碍、癫痫、慢性精神分裂症、抗精神病药物所致的静坐不能。也可用于药物引起的锥体外系疾患。

苯海索氧化杂质对苯海索的深入研究具有重要意义，文献Journal ofPharmaceutical Sciences.1995,84(5):561-567报道了苯海索氧化杂质如式I所示化合物的制备过程：在四氢呋喃溶剂中，以间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，在-70℃反应0.5小时，收率52％：

以上所述的制备方法中，反应条件苛刻，且氧化剂间氯过氧苯甲酸需要进行纯化后才能使用，开发一种反应条件温和的式I化合物的制备方法尤其重要。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种苯海索氧化杂质的制备方法。

本发明的目的是提供一种苯海索氧化杂质式I的制备方法。

本发明提供一种制备式I化合物的方法，为苯海索的质量控制提供合格的对照品。

本发明的技术方案是：

一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：将反应物苯海索或其盐在有机溶剂中，在氧化剂的作用下发生氧化反应，即得到式I化合物：

所述的反应物为苯海索。

所述的苯海索或其盐与氧化剂的摩尔比为1:0.5～5.0，优选1:1.0～2.0。

所述的氧化剂是间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、三氧化铬、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(Tempo)或次氯酸钠中的一种或多种。

所述的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸，过氧化氢或三氧化铬。

所述的有机溶剂是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中或水的一种或多种，优选为二氯甲烷、甲醇或水。

所述的氧化反应的反应温度为20～25℃。

本发明中当所述的反应物为苯海索盐时，在氧化反应之前，还包括以下步骤：将苯海索盐与碱发生反应，游离得到苯海索。

所述的苯海索盐为苯海索酸式盐，优选为盐酸盐。

所述的碱为无机碱，优选为NaHCO₃。

其中，得到的式I化合物粗品需要进行柱层析纯化分离，纯化所用溶剂为石油醚和乙酸乙酯。

本发明公开的苯海索氧化杂质式I化合物的制备方法，反应温度控制在20～25℃即可，氧化剂间氯过氧苯甲酸无需进行纯化，均可反应，实验显示用游离后苯海索作为原料，收率更高。

本发明采用的技术方案的有益效果是操作便捷，条件温和可控，稳定性高，并且经柱层析纯化后纯度高，其反应产物收率也较高。

并且，式I化合物可以为苯海索的质量控制提供了符合要求的杂质对照品。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

附图说明

附图1：苯海索氧化杂质式I化合物的¹H NMR图谱

附图2：苯海索氧化杂质式I化合物的MS图谱

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1：

取盐酸苯海索固体0.5g(1.48mmol,1.0eq)，加入到5ml二氯甲烷中，搅拌，20～25℃，加入间氯过氧苯甲酸0.3g(1.73mmol,1.17eq)，20～25℃搅拌2小时。TLC监测反应有一新点，加入硅胶，减压浓缩至干，上硅胶柱，进行纯化分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝15/1～10/1，浓缩得到0.2g产物，收率42％。

MS(m/z):318.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ:7.42-7.43(d,2H),7.28-7.32(t,2H),7.17-7.20(t,1H),3.45-3.48(m,1H),3.19-3.24(m,1H),3.03-3.13(m,2H),2.87-2.98(m,2H)2.63-2.69(m,1H),2.17-2.31(m,3H)，1.95-1.98(m,1H),1.49-1.77(m,7H),1.01-1.36(m,8H)。

实施例2：

取盐酸苯海索固体2.0g(5.93mmol,1.0eq),加入到20ml二氯甲烷中，搅拌溶解，加入10％NaHCO₃水溶液20ml，搅拌，分液，水相用二氯甲烷萃取(20ml*2)，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，浓缩至干，得固体1.7g，将该固体加入到20ml二氯甲烷中，20～25℃，加入间氯过氧苯甲酸1.75g(10.1mmol,1.70eq)，20～25℃搅拌7小时。TLC监测反应完毕，加入硅胶，减压浓缩至干，上硅胶柱，进行纯化分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝15/1～10/1，浓缩得到1.4g产物，收率74％。

实施例3：

取盐酸苯海索固体2.0g(5.93mmol,1.0eq)，加入到20ml甲醇中，搅拌，加入30％H₂O₂水溶液1.0g(8.89mmol,1.5eq)，20～25℃搅拌5小时。加入硅胶，减压浓缩至干，上硅胶柱，进行纯化分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝15/1～10/1，浓缩得到1.2g产物，收率63％。

实施例4：

取盐酸苯海索固体2.0g(5.93mmol,1.0eq)，加入到20ml甲醇中，搅拌，加入CrO₃溶液(8.89mmol,1.5eq。0.9gCrO₃溶于20ml水中)，20～25℃搅拌6小时。加入水30ml，用二氯甲烷萃取(30ml*3)，合并有机相，加入10g无水硫酸钠，干燥，有机相浓缩至干，再加入二氯甲烷10ml，溶解，加入硅胶，减压浓缩至干，上硅胶柱，进行纯化分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝15/1～10/1，浓缩得到1.0g产物，收率53％。

Claims (10)

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将反应物苯海索或其盐在有机溶剂中，在氧化剂的作用下发生氧化反应，即得到式I化合物：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应物为苯海索。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的苯海索或其盐与氧化剂的摩尔比为1:0.5～5，优选1:1.0～2.0。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂是间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、三氧化铬、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物或次氯酸钠的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸，过氧化氢或三氧化铬。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中或水的一种或多种，优选为二氯甲烷、甲醇或水。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氧化反应的反应温度为20～25℃。

8.根据权利要求1、权利要求3-7任一项所述的制备方法，其特征在于当所述的反应物为苯海索盐时，在氧化反应之前，还包括以下步骤：将苯海索盐与碱发生反应，游离得到苯海索。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的苯海索盐为苯海索酸式盐，优选盐酸盐。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的碱为无机碱，优选为NaHCO₃。