JP2013526489A - 1−[(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)メチル]ピリジン−2(1h)−オン誘導体、その調製方法およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の第1の側面は、5-HT系を調節する機能を有する、式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物に関し、
R1およびR2は、H、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、アルキル、置換ヒドロカルビル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1-C6アルコキシ、C5-C10アリールオキシ、置換アリールオキシ、C1-C6アルキルアミノ、C5-C10アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ、ジ-(C5-C10アリール)アミノ、ジ-(置換アリール)アミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C6-10アリールアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアミド、カルボキシ、C1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、C6-10アリールオキシホルミル、カルバモイル、C1-10ヒドロカルビルアミノホルミル、またはC6-10アリールアミノホルミルであり、ここで、ヘテロアリール環は、単環式または縮合環式芳香族ヒドロカルビルであって、N、O、またはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアシルオキシ、またはC6-10アリールアミドからなる群から選択され、
R1およびR2は、同一であっても異なっていてもよく、R1は、ベンゼン環のo-、m-、またはp-位にあり得る1〜3個の置換基を表すことができ、R2は、1〜3個の置換基を表すことができ(YがCHである場合には、R2は、3、4、5、または6位にあり得る最大3個の置換基を表し、YがNである場合には、R2は、複素環の4、5、または6位にあり得る最大2個の置換基を表す)、
R3およびR’3は、独立して、H、アルキル、置換ヒドロカルビル、アルケニル、置換アルケニル、C1-C6アルコキシ、C5-C10アリールオキシ、置換アリールオキシ、C1-C6アルキルアミノ、C5-C10アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C6-10アリールアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアミド、C1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、C6-10アリールオキシホルミル、カルバモイル、C1-10 ヒドロカルビルアミノホルミル、またはC6-10アリールアミノホルミルであり、ここで、ヘテロアリール環は、単環式または縮合環式芳香族ヒドロカルビルであって、N、O、またはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアシルオキシ、またはC6-10アリールアミドからなる群から選択され、
YはCHまたはNである。
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、置換C1-C6アルケニル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1-C6アルコキシ、C5-C10アリールオキシ、置換C5-C10アリールオキシ、C1-C6アルキルアミノ、C5-C10アリールアミノ、置換C5-C10アリールアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ、ジ-(C5-C10アリール)アミノ、ジ-(置換C5-C10アリール)アミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C6-10アリールアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアミド、カルボキシ、C1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、C6-10アリールオキシホルミル、カルバモイル、C1-10ヒドロカルビルアミノホルミル、またはC6-10アリールアミノホルミルであり、ここで、ヘテロアリール環は、単環式または縮合環式芳香族ヒドロカルビルであって、N、O、またはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアシルオキシ、またはC6-10アリールアミドからなる群から選択され、
R1およびR2は、同一であっても異なっていてもよく、ここで、R1は、ベンゼン環のo-、m-、またはp-位にあり得る1〜3個の置換基を表すことができ、R2は、1〜3個の置換基を表すことができ(YがCHである場合には、R2は、3-、4-、5-、または6-位にあり得る最大3個の置換基を表し、YがNである場合には、R2は、複素環の4-、5-、または6-位にあり得る最大2個の置換基を表す)、
R3およびR’3は、独立して、H、アルキル、置換ヒドロカルビル、アルケニル、置換アルケニル、C1-C6アルコキシ、C5-C10アリールオキシ、置換アリールオキシ、C1-C6アルキルアミノ、C5-C10アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C6-10アリールアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアミド、C1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、C6-10アリールオキシホルミル、カルバモイル、C1-10 ヒドロカルビルアミノホルミル、またはC6-10アリールアミノホルミルであり、ここで、ヘテロアリール環は、単環式または縮合環式芳香族ヒドロカルビルであって、N、O、またはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアシルオキシ、またはC6-10アリールアミドからなる群から選択され、
YはCHまたはNである。
R1は、Hを表すか、または、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I)から選択される1〜3個の(例えば1〜2個の)置換基を表し、
R2 は、Hを表すか、または、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I)、およびC1-6アルキル(例えば、C1-4アルキルまたはC1-3アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソ-ブチル、n-ブチル、tert-ブチル)からなる群から選択される、1〜3個の(例えば1〜2個の)置換基を表し、
R3およびR’3は、それぞれHであり、
Yは、CHである。
1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン- 2(1H)-オン、
1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-4-メチル-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-4-メチル-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-4-メチル-ピリジン-2(1H)-オン、および
1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-4-メチル-ピリジン-2(1H)-オン
からなる群から選択される化合物、または、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物が提供される。
a) 式IIのケトン化合物を、
a) 式Iの化合物(R1 = H)が、クロロギ酸フェニルと反応し、それから塩基性加水分解を行ってベンジルを取り除き、以下の式VIIの化合物を得、
本発明の側面および特徴を、以下のようにさらに説明する。
本発明において引用されるすべての文献に関しては、その内容全体が引用により本発明に組み入れられ、これらの文献の意味が本発明の意味と合致しない場合には、本発明の表現が使用される。さらに、本発明で使用されるすべての用語および語句は、当業者によく知られる通常の意味を有するが、それでもなお、本発明においてこれらの用語および語句を詳細に例証して説明することが望まれ、その言及された用語および語句が、当業者によく知られるものとは異なる意味を有する場合には、本発明において表示された意味が使用される。
室温で、18.9g(0.22モル)のアクリル酸メチルおよび100mLのメタノールを、500mLの三ツ口ボトルに加え、10.7g(0.1モル)のベンジルアミンと50mLのメタノールとの混合溶液を、撹拌中の上記三ツ口ボトルに、一滴ずつゆっくりと添加した。温度は自然に上昇し、そして反応系の温度が50℃を超えないように、添加速度を調整した。この添加後、反応物を室温で0.5時間撹拌し、還流下で8時間反応させた。反応の完了後、未反応のメタノールおよびアクリル酸メチルを、減圧蒸留で除去し、淡黄色の油状産物であるN,N-ビス(β-メトキシカルボニルエチル)ベンジルアミンを得た(27.3g、収率98%、bp 174〜176℃/533Pa)。
500mLの丸底フラスコに、200mLの無水トルエンおよび4.5g(0.11モル)のナトリウムメトキシドを加えた。反応物を60℃に加熱して、しばらく撹拌し、28g(0.1モル)のN,N-ビス(β-メチルプロピオネート)ベンジルアミンが溶解した50mLのトルエン溶液を、一滴ずつゆっくりと添加した。反応溶液はすぐに粘稠性になったので、撹拌速度を上昇させた。この添加後、反応物を8時間還流させた。反応の完了後、還流を停止させて、反応物を室温まで冷ました。少量の水を加えて、未溶解の物質を溶解させた。反応物を静置して層に分離させ、トルエン相を濃縮塩酸(50mL×3)で抽出し、水相と塩酸相とを組み合わせた。還流下で6時間反応させた後、反応物を室温まで冷まし、水酸化ナトリウム溶液を加えてpH値を約8〜9に調節した。酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留して溶媒を回収し、淡黄色の油状液体である1-ベンジル-4-ピペリドンを得た(15g、収率80%、bp: 136-142℃/400Pa。1H-NMR (CDCl3, ppm) δ: 7.32-7.34 (5H, m), 3.60 (2H, s), 2.72 (4H, s), 2.43 (4H, s))。
500mLの丸底フラスコに、156g(2モル)のDMSOおよび142g(1モル)のヨウ化メチルを加えた。反応物を高性能還流装置に入れ、3日間反応させた。反応の完了後、反応物を冷まし、濾過し、水で2回結晶化させて、白色結晶状固体であるトリメチルスルホキシドのヨウ素塩を得た(130g、収率:約: 60%、mp: 203℃(昇華))。
18.9g(0.1モル)の1-ベンジル-4-ピペリドン、24.2g(0.11モル)のトリメチルスルホキシドヨウ素塩、0.5gのテトラブチルアンモニウムブロミド、および200mLのトルエンを、500mLの丸底フラスコに加え、室温で、60mLの(15%)水酸化ナトリウム溶液を、一滴ずつゆっくりと添加した。反応物を80℃に加熱し、8時間反応させ、それから室温に冷ました。トルエン相を分離し、水相をトルエン(50mL×3)で抽出した。トルエン相を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸留して溶媒を回収し、淡黄色の油状液体であるN-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2,5]-オクタンを得た(19g、収率:93%。1H-NMR (CDCl3, ppm) δ: 7.31-7.33 (5H, m), 3.56 (2H, s), 2.64 (2H, s), 2.53-2.62 (4H, m), 1.52-1.86 (4H, m))。
64.00g(0.443モル)のo-フルオロベンジルクロリドを秤量し、そこに250mLのジクロロメタンを加えた。62.40g(0.406モル)の4-ピペリドン塩酸塩一水和物を撹拌下で加え、それから、91.00g(0.899モル)のトリエチルアミンを、冷水による冷却および撹拌下で一滴ずつ添加した。反応物を室温で4.5時間撹拌し、その後、還流下で撹拌して一晩反応させた。翌日、反応物を冷まし、濾過して固形物を除去し、ジクロロメタンとエチルエーテルで順番に洗浄し、組み合わせ、水で洗浄して、乾燥させ、溶媒を回収して、68.95gの粗生成物(82.00%)を得、これを次の反応に直接使用した。
68.95g(0.333モル)の1-(2-フルオロベンジル)-4-ピペリドン粗生成物を反応ボトルに加え、290mLのトルエンを加えた。撹拌しながら、反応物を油浴中で80℃にて加熱し、それから、83.00g(0.377モル)のヨウ化トリメチルスルホキシドおよび2.20g(0.0065モル)の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを、順番に反応物に加えた。それから、90mLの水溶液に溶解した28.40g(0.710モル)の水酸化ナトリウムを、撹拌下、一滴ずつ反応物に添加した。この添加後、反応物を、80℃の浴槽温度において一晩撹拌した。翌日、反応物を冷まし、水で二回洗浄し、少量のトルエンで抽出し、組み合わせ、溶媒を回収して、淡黄色液体(54.70g(74.2%))、すなわち粗製の目的産物を得た。1H-NMR (CDCl3, ppm) δ: 7.394 (1H, dt, J1 = 7.56 Hz, J2 = 1.68 Hz), 7.254 (1H, m), 7.118 (1H, ddd, J1 = 7.56 Hz, J2 = 1.12 Hz), 7.037 (1H, dtd, J1 = 8.96 Hz, J2 = 1.12 Hz), 3.562 (2H, d, J = 1.12 Hz), 2.647 (2H, s), 2.637 (4H, m), 1.820 (2H, m), 1.569 (2H, m)。
58.10g(0.402モル)の4-フルオロベンジルクロリドを秤量し、250mLのジクロロメタンをこれに加え、それから62.00g(0.404モル)の4-ピペリドン塩酸塩一水和物を加えた。その後、86.00g(0.850モル)のトリエチルアミンを、30〜40℃の浴槽温度における撹拌下、一滴ずつ添加した。この添加後、反応物を撹拌下で過熱して還流させ、一晩反応させた。翌日、反応物を冷まし、濾過して固形物を除去し、ジクロロメタンおよびエチルエーテルで順番に洗浄し、組み合わせ、水で洗浄して、乾燥させ、溶媒を回収して、61.10の粗生成物(73.3%)を得た(1H-NMR (CDCl3, ppm) δ: 7.322 (2H, m), 7.027 (2H, t, J = 8.68 Hz), 3.585 (2H, s), 2.733 (4H, t, J = 6.16 Hz), 2.441 (4H, t, J = 6.16 Hz))。この粗生成物を、次の反応工程に直接使用した。
61.00g(0.295モル)の1-(4-フルオロベンジル)-4-ピペリドン粗生成物を反応ボトルに加え、260mLのトルエンをこれに加えた。油浴中で、反応物を80℃において加熱して撹拌し、それから、70.00g(0.318モル)のヨウ化トリメチルスルホキシドおよび2.70g(0.0080モル)の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを、順番に反応物に加え、それから、120mLの水溶液に溶解した28.00g(0.700モル)の水酸化ナトリウムを、撹拌下、一滴ずつ添加した。この添加後、反応物を、80℃の浴槽温度において一晩、継続して撹拌した。翌日、反応物を冷まし、水で二回洗浄し、少量のトルエンで抽出し、組み合わせ、乾燥させ、溶媒を回収して、淡黄色液体(47.50g(72.8%))、すなわち粗製の目的産物を得た(1H-NMR (CDCl3, ppm) δ: 7.298 (2H, m), 7.007 (2H, m), 3.519 (2H, s), 2.565 (2H, s), 2.559 (4H, m), 1.827 (2H, m), 1.534 (2H, m))。
28.20g(0.125モル)の2,4-ジフルオロベンジルブロミドを秤量し、200mLのジクロロメタンをこれに加え、それから、62.00g(0.404モル)の4-ピペリドン塩酸塩一水和物を撹拌下で加えた。その後、86.00g(0.850モル)のトリエチルアミンを、30〜40℃の浴槽温度における撹拌下、一滴ずつ添加した。この添加後、反応物を過熱し、還流させ、一晩反応させた。翌日、反応物を冷まし、濾過して固形物を除去し、ジクロロメタンおよびエチルエーテルで順番に洗浄し、組み合わせ、水で洗浄して、乾燥させ、溶媒を回収して、61.10 gの粗生成物(73.3%)を得た(1H-NMR (CDCl3, ppm) δ: 7.31-7.33 (5H, m), 3.56 (2H, s), 2.64 (2H, s), 2.53-2.62 (4H, m), 1.52-1.86 (4H, m))。この粗生成物を、次の反応工程に直接使用した。
28.20g(0.125モル)の1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ピペリドン粗生成物を反応ボトルに加え、200mLのトルエンをこれに加えた。油浴中で、反応物を80℃において加熱して撹拌し、29.60g(0.135モル)のヨウ化トリメチルスルホキシドおよび0.60g(0.0018モル)の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを、順番に反応物に加え、それから、60mLの水溶液に溶解した11.40g(0.285モル)の水酸化ナトリウムを、撹拌下、一滴ずつ添加した。この添加後、反応物を、80℃の浴槽温度において一晩、継続して撹拌した。翌日、反応物を冷まし、水で二回洗浄し、少量のトルエンで抽出し、組み合わせ、乾燥させ、溶媒を回収して、淡黄色液体22.00g(73.6%)、すなわち粗製の目的産物を得た(1H-NMR (CDCl3, ppm) δ: 7.361 (1H, m), 6.76-6.89 (2H, m), 3.597 (2H, d, J = 1.12 Hz), 2.651 (2H, s), 2.601 (4H, m), 1.829 (2H, m), 1.545 (2H, m))。
1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン(化合物1。本発明においてYL-0911と呼ぶこともある)の調製
1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン -2(1H)-オン(化合物2)の調製
1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン(化合物3)の調製
1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン(化合物4)の調製
5-ブロモ-1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン(化合物5)の調製
5-ブロモ-1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン(化合物6)の調製
5-ブロモ-1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン(化合物7)の調製
5-ブロモ-1-{[1-(2,4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン(化合物8)の調製
1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-4-メチルピリジン-2(1H)-オン(化合物9)の調製
1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-4-メチルピリジン-2(1H)-オン(化合物10)の調製
1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-4-メチルピリジン-2(1H)-オン(化合物11)の調製
1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-4-メチルピリジン-2(1H)-オン(化合物12)の調製
(2) ラットの海馬および前部皮質から抽出された、粗製シナプトソーム。
(3) 高速冷却遠心分離機、HIACHI(モデル: 20PR-5)。
(3) 超高速冷却遠心分離機、HIACHI(モデル: SCP85H)。
(4) ホモジナイザー、ULTRA-TURRAXT25。
(5) UV-250紫外分光光度計、島津製作所、日本国。
(6) 20-ウェル セルハーベスター、Shaoxing Instrument Device社。
(7) 49型 ガラス繊維濾過膜、Shanghai Yuguang Clarification Material社。
(8) LS6500型 液体シンチレーションカウンター、Beckman社。
(9) 培養皿、12-ウェルプレート、96-ウェルプレート、Corning社。
(2) WAY100635、フルオキセチン、レボキセチン、デュロキセチン、デシプラミン、ブスピロン。これらはSigma社の製品である。
(3) メチルリカコニチン(MLA)、ポリエチレンイミン(PEI)、ウシ血清アルブミン(BSA)、PMSF、プロテイナーゼ阻害剤。これらはSigma社の製品である。
(4) シンチレーション液。これはPE社の製品である。
(5) Folin-フェノール試薬。これはHuawei Keyi社の製品である。
(6) Tris-HClバッファー溶液(50mM Tris-HCl、1mM EDTA、5mM MgCl2、1mM PMSF、0.1% NaN3、3μg/mlプロテイナーゼ阻害剤、pH 7.4)。
(7) HEK-293細胞株。これは、北京協和基礎医学研究所から購入した。
(8) 5-HT輸送タンパク質(SERT)およびNE輸送タンパク質(NET)。これらは、Addgene社(米国)から購入した2つのプラスミドである。
(9) 他の試薬はすべて、分析純度試薬である。
2) すべてのチューブに、ラット海馬から抽出された100μgの受容体タンパク質を、順番に加えた。
3) 非特異的結合チューブには、50μl(最終濃度:25μM)のWay100635を加え、30分間の事前反応を行った。
4) 試験チューブには、対応する濃度(スクリーニングに使用:10-5、10-7、10-9M)の30μlの化合物を順番に加えた。
5) すべてのチューブに、40μlの[3H]-8-OH-DPAT(7.34nM)を順番に加え、標識リガンドの最終濃度は1.28nMであった。
6) Tris-HClバッファー溶液(50mM Tris-HCl、1mM EDTA、5mM MgCl2、0.1mM PMSF、0.1% NaN3、pH 7.4)をすべてのチューブに供給し、体積を300μlとした。使用した陽性対照薬剤は5-HTおよび8-OH-DPATであった。
7) 25℃で1時間、反応を行った。
8) それから試料を49型ガラス繊維フィルターに適用し、真空吸引濾過し、その後2mlの氷冷Tris-HClバッファー溶液(50mM Tris-HClバッファー溶液、1mM EDTA、5mM MgCl2、1mM PMSF、0.1% NaN3、3μg/mlプロテイナーゼ阻害剤、pH 7.4)で3回洗浄した。フィルターを乾燥させて、1mlのシンチレーション液と共にシンチレーションバイアルに入れた。放射活性をシンチレーションカウンターによって測定した。
LB液体培養培地の調製:コンピテントバクテリアの増殖に使用した。
SERTおよびNET組換えプラスミドの増幅:JM109バクテリアのコンピテンスを調製し、そのバクテリアを形質転換して、形質転換バクテリアを多量に増殖させた。
組換えプラスミドの抽出、精製、および同定:組換えプラスミドの酵素的消化、アガロースゲル電気泳動による同定、多量の組換えプラスミドの抽出および精製、プラスミド配列の測定、プラスミドが正しい配列であることの確認。
安定的トランスフェクションは、Lipofectamine 2000法によって行い、単一細胞クローン化した細胞株を調製した。
Applygen社から購入した膜タンパク質抽出キットを、抽出のために使用し、その工程および条件は、説明書に従って行った。
Lowrry法によるタンパク質測定:細胞から抽出されたSERTおよびNETタンパク質の濃度は、それぞれ4.3 mg/mlおよび3.9 mg/mlと測定され、ラット海馬から抽出された5-HT1A受容体の含量は5.5mg/mlであった。
1) すべてのチューブに、ラット海馬組織から抽出された50μgの量の5-HT1A受容体タンパク質を、順番に加えた。
2) 非特異的結合チューブには、50μlの非標識リガンドway100635を加え、この非標識リガンドの最終濃度は10μMであり、事前反応を15分間行った。
3) 様々な濃度(0.2nM、0.3nM、0.6nM、0.9 nM、1.2 nM、1.5 nM、2.4 nM、4.0 nM、5.5nM)の[3H]-DPATを、別々のチューブに加えた。
4) Tris-HClバッファー(pH 7.4)をすべての反応チューブに供給し、体積を200μlとした。
5) 37℃で1時間、反応を行った。
6) それから試料を49型ガラス繊維フィルターに適用し、真空吸引濾過し、5 mlの氷冷Tris-HClバッファーで5回洗浄した。フィルターを乾燥させて、1mlのシンチレーション液と共にシンチレーションバイアルに入れた。放射能強度を、LS6500型液体シンチレーションカウンターを使用して測定した。
1) 試験チューブを、37℃反応器中に置いた。
2) すべてのチューブに、50μgの量の受容体タンパク質を、順番に加えた。
3) 試験チューブに、20μlの試験薬剤(10-3から10-10Mの範囲の濃度を選んだ)を加えた。
4) 非特異的結合チューブには、50μlの非標識リガンドWAY100635を加え、この非標識リガンドの最終濃度は10μMであり、事前反応を15分間行った。
5) すべての試験チューブに、60μlの標識リガンドを順番に加え、標識リガンドの最終濃度は0.25nMであった。
6) Tris-HCl(pH 7.4)をすべての反応チューブに供給し、体積を200μlとした。
7) 37℃で1時間、反応を行った。
8) それから試料を49型ガラス繊維フィルターに適用し、真空吸引濾過し、5 mlの氷冷Tris-HClバッファーで5回洗浄した。フィルターを乾燥させて、1mlのシンチレーション液と共にシンチレーションバイアルに入れた。放射能強度を、LS6500型液体シンチレーションカウンターを使用して測定した。
1) ラットを迅速に断頭して脳を取り出し、氷上で海馬および皮質を分離した。
2) 3匹のラットの同じ脳組織を組み合わせ、それに10倍体積量の氷浴ホモジネート液を加え、ホモジナイズした。
3) ホモジネートを、4℃にて1500gで10分間、遠心分離し、沈殿物を棄てた。
4) 上清を、4℃にて12000gで15分間、遠心分離し、その上清を棄て、その沈殿部分が粗製シナプトソームであった。
5) 再懸濁バッファーで2回洗浄し、4℃にて13000gで10分間遠心分離し、再び再懸濁した。
6) タンパク質濃度はLowrry法により測定した。
7) シナプトソームは氷上で保存し、試験は4〜6時間以内に完了させた。
注意:シナプトソームの調製のためのすべての手順は、低温において行った。
タンパク質はLowrry法により測定した:粗製シナプトソームの測定された濃度は8.4mg/mlであった。
1) すべてのチューブに、50μgの量の粗製シナプトソームタンパク質を、順番に加えた。
2) 非特異的結合チューブには、50μlのフルオキセチンを加え、その最終濃度は100μMであり、事前反応を15分間行った。
3) 試験チューブには、10-3から10-10Mの範囲の様々な濃度の試験薬剤を順番に加え、15分間反応させた。
4) すべての試験チューブに、30μlの標識リガンド[3H]-5-HTを順番に加え、その標識リガンドの最終濃度は20.3nMであった。
5) Tris-HCl(pH 7.4)をすべての反応チューブに供給し、体積を200μlとした。
6) 37℃で10分間、反応を行った。
7) それから試料を49型ガラス繊維フィルターに適用し、真空吸引濾過し、10 mlの氷冷Tris-HClバッファーで5回洗浄した。フィルターを乾燥させて、1mlのシンチレーション液と共にシンチレーションバイアルに入れた。放射能強度を、LS6500型液体シンチレーションカウンターを使用して測定した。
10-5および10-7 mol/Lという2つの異なる薬剤濃度を使用して、NETを安定的に発現するHEK-293細胞株から抽出されたNETタンパク質に対する、YL-0911の結合作用を決定した。
(2) 実験方法:体重20〜25gのオス昆明マウス。胃内への薬剤投与の1時間後、マウスを緩やかに水に入れ、全6分間の試験のうちの最後の4分間中における不動時間を記録した。
(3) 実験結果:表4を参照のこと。
1) 実験装置:隔離板によって2つの実験チェンバー(20×25×30cm)に分けられた、実験フレーム。チェンバー内を貫通した棒上にマウスの尾を留めるためのクランプが取り付けられ、マウスを吊り下げられるようにしてある。
2) 実験方法:体重20〜25gのオス昆明マウス。マウスに、YL-0911または媒体(蒸留水)を胃内投与した。1時間後、尾の付け根から4分の3の距離の位置で、粘着テープをマウスの尾に巻きつけ、それから、懸垂フックをその粘着テープに通して、台上5cmのところで動物を吊り下げた。全6分間の試験のうちの最後の4分間中における不動時間を記録した。
3) 実験結果:表5を参照のこと。
1) 実験装置:床に4つの孔(直径3 cm、深さ1.8 cm)を有する、透明アクリル樹脂の箱((40×40×27cm)。各々の孔の中心から、最も近い壁までの距離は、10cmである。
2) 実験方法:体重20〜25gのオス昆明マウス。マウスに、YL-0911または媒体(蒸留水)を胃内投与した。23日後、観察者に背を向けるようにして、上記有孔板の中心にマウスを置いた。動物の頭が、少なくとも目の位置まで孔の中に突っ込まれた場合に、覗き込みがあったものとした。最初の覗き込みまでの潜伏期間、覗き込みの回数、および覗き込みに費やされた時間を、5分間にわたって記録した。
3) 実験結果:表6を参照のこと。
1) 実験装置:白色アクリル樹脂の箱(60×60×16cm)、2つの完全に同一な物体、1つの完全に異なる物体。
2) 実験方法:体重20〜25gのオス昆明マウス。マウスに、YL-0911または媒体(蒸留水)を、5日間胃内投与した。第6日目に、YL-0911または媒体で処置した後、各マウスを、上記アクリル樹脂箱の同じ場所に5分間置いて馴化させた。第7日目に、マウスにYL-0911または媒体を投与し、それから、2つの対角の隅に2つの同一物体を置いたアクリル樹脂箱の同じ場所に、5分間、マウスを個別に置いた。第8日目に、見慣れた物体のうちの1つを新奇物体と置き換えたほかは第7日目と同じ手順を使用して、マウスを記憶について試験した。
3) 実験結果:表7を参照のこと。
Claims (14)
- 式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物
R1およびR2は、H、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、アルキル、置換ヒドロカルビル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、C1-C6アルコキシ、C5-C10アリールオキシ、置換アリールオキシ、C1-C6アルキルアミノ、C5-C10アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ、ジ-(C5-C10アリール)アミノ、ジ-(置換アリール)アミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C6-10アリールアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアミド、カルボキシ、C1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、C6-10アリールオキシホルミル、カルバモイル、C1-10ヒドロカルビルアミノホルミル、またはC6-10アリールアミノホルミルであり、ここで、ヘテロアリール環は、単環式または縮合環式芳香族ヒドロカルビルであって、N、O、またはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアシルオキシ、またはC6-10アリールアミドからなる群から選択され、
R1およびR2は、同一であっても異なっていてもよく、ここで、R1は、ベンゼン環のo-、m-、またはp-位にあり得る1〜3個の置換基を表すことができ、R2は、1〜3個の置換基を表すことができ(YがCHである場合には、R2は、3、4、5、または6位にあり得る最大3個の置換基を表し、YがNである場合には、R2は、複素環の4、5、または6位にあり得る最大2個の置換基を表す)、
R3およびR’3は、独立して、H、アルキル、置換ヒドロカルビル、アルケニル、置換アルケニル、C1-C6アルコキシ、C5-C10アリールオキシ、置換アリールオキシ、C1-C6アルキルアミノ、C5-C10アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C6-10アリールアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアミド、C1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、C6-10アリールオキシホルミル、カルバモイル、C1-10ヒドロカルビルアミノホルミル、またはC6-10アリールアミノホルミルであり、ここで、ヘテロアリール環は、単環式または縮合環式芳香族ヒドロカルビルであって、N、O、またはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアシルオキシ、またはC6-10アリールアミドからなる群から選択され、
YはCHまたはNである。]。 - R1、R2、R3、およびR’3が、それぞれ独立に、H、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、置換C1-C6アルケニル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、C1-C6アルコキシ、C5-C10アリールオキシ、置換C5-C10アリールオキシ、C1-C6アルキルアミノ、C5-C10アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ、ジ-(C5-C10アリール)アミノ、ジ-(置換C5-C10アリール)アミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C6-10アリールアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアミド、カルボキシ、C1-10ヒドロカルビルオキシホルミル、C6-10アリールオキシホルミル、カルバモイル、C1-10ヒドロカルビルアミノホルミル、またはC6-10アリールアミノホルミルであり、ここで、 ヘテロアリール環は、単環式または縮合環式芳香族ヒドロカルビルであって、N、O、またはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアシルオキシ、またはC6-10アリールアミドからなる群から選択され、R1は、ベンゼン環のo-、m-、またはp-位にあり得る1〜3個の置換基を表すことができ、R2は、1〜3個の置換基を表すことができる(YがCHである場合には、R2は、3、4、5、または6位にあり得る最大3個の置換基を表し、YがNである場合には、R2は、複素環の4、5、または6位にあり得る最大2個の置換基を表す)、
請求項1に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。 - R1、R2、R3、およびR’3が、それぞれ独立して、H、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、またはC1-C6アルコキシであり、ここで、 ヘテロアリール環は、単環式または縮合環式芳香族ヒドロカルビルであって、N、O、またはSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、それぞれの置換された基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、モノ-、ジ-、もしくはトリ-ハロゲン化C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-10ヒドロカルビルアシルオキシ、C1-10ヒドロカルビルアミド、C6-10アリールアシルオキシ、またはC6-10アリールアミドからなる群から選択され、特に、R1、R2、R3、およびR’3が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、C1-C6アルキル、C1-C3アルコキシエチル、またはC1-C6アルコキシである、請求項1または2に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
- R1、R2、R3、およびR’3が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、C1-C4アルキル、またはC1-C4アルコキシである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
- R1、R2、R3、およびR’3が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、メトキシエチル、メトキシ、またはエトキシである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
- YがCHであるか、またはYがNである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物
R1は、Hを表すか、または、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I)から選択される1〜3個(例えば1〜2個)の置換基を表し、
R2は、Hを表すか、または、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I)、C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキルまたはC1-3アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル)から選択される1〜3個(例えば1〜2個)の置換基を表し、
R3およびR’3はそれぞれHであり、
YはCHである。]。 - 以下の(1)〜(3)の1つ以上を特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物:
(1) R1が、H、2-F、4-F、2,3-ジフルオロ、2,4-ジフルオロ、2,5-ジフルオロ、または2,6-ジフルオロを表す;
(2) R2が、H、Br、メチル、またはメトキシである;
(3) R3およびR’3が、それぞれ独立して、H、メチル、またはメトキシである。 - 1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
5-ブロモ-1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
4-メチル-1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-メチル]-ピリジン-2(1H)-オン、
4-メチル-1-{[1-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、
4-メチル-1-{[1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン-2(1H)-オン、および
4-メチル-1-{[1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]-メチル}-ピリジン- 2(1H)-オン、
からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。 - うつ病、不安症、躁病、認知障害、統合失調症、パーキンソン病、疼痛、薬物依存(または薬物中毒)および再発、各種心理ストレス障害および恐怖、食欲不振症、睡眠障害、性機能障害、胃腸障害(例えば嘔気、嘔吐)、呼吸抑制、腎機能障害、もしくは内分泌系および免疫系機能障害のような、5-HT系の機能障害に関連する神経系疾患の予防もしくは治療のための医薬を製造するための、または、5-HTの機能および5-HT機能障害に関連する疾患を研究するためのツール薬としての、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の使用。
- 5-HT1AR、および5-HT再取り込みの、制御活性を有する医薬を製造するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の少なくとも1つ、および、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- うつ病、不安症、認知障害、躁病、統合失調症、パーキンソン病、疼痛、薬物依存(または薬物中毒)および再発、各種心理ストレス障害および恐怖、食欲不振症、睡眠障害、性機能障害、胃腸障害(例えば嘔気、嘔吐)、呼吸抑制、腎機能障害、または内分泌系および免疫系機能障害のような、5-HT系の機能障害に関連する神経系疾患を予防および/または治療するための、または、5-HTの機能および5-HT機能障害に関連する疾患を研究するための、方法であって、予防上および/または治療上有効な量の、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を、それを必要としている患者に投与すること、または、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、その互変異性体、そのラセミ体もしくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を、5-HTの機能および5-HT機能障害に関連する疾患を研究するための実験において使用することを含む、方法。
- 以下の工程:
a) 式IIのケトン化合物を、
b) 工程a)で得られた式IIaのエポキシ化合物を、触媒または溶媒の存在下または非存在下で、加熱しながら、式IIIのヒドロキシ化合物と反応させて、
工程a)で得られた式IIaのエポキシ化合物を、触媒または溶媒の存在下または非存在下で、加熱しながら、式III’のアミン化合物と反応させて、
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