JP2009529573A - Cetp阻害剤としてのジベンジルアミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、−COO(C1〜C4)アルキル、シアノ、−CHO、−CONH2、−CO(C1〜C4)アルキル、またはQであり、Qは、5員または6員の完全飽和、部分不飽和環または完全不飽和環であり、各環原子は、式IのNに結合している原子を除いて、窒素、酸素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、各環原子は、シアノ、1〜6個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の直鎖もしくは分枝鎖、または3〜8個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和環もしくは完全不飽和環で置換されていてもよく、前記鎖または環の各炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記鎖または環の前記炭素原子は、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)、(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ)、または(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルチオ)で1置換、2置換または3置換されていてもよく、前記鎖または環の前記窒素原子は、シアノ、オキソ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、または(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)で1置換または2置換されていてもよく、前記鎖または環の前記硫黄原子は、1個もしくは2個のオキソ、1〜5個のフッ素、またはアミノで置換されており、前記鎖または環は、基Vで1置換、2置換または3置換されていてもよく、Vは、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を含有し、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)、(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ)、または(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルチオ)から選択された1〜5個の基で置換されていてもよい、3〜6員の完全飽和、部分飽和または完全不飽和環であり、
Bは、−NR15R16、または酸素、窒素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜8員の複素環であり、前記複素環は、ヘテロ原子においてYに結合しており、前記複素環は、R20で1置換または2置換されていてもよく、
Xは、CまたはNであり(XがNの場合、R4は存在しない)、
Yは、−CR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、各々独立に、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、(1〜9個のハロ、1個もしくは2個のヒドロキシル、1個もしくは2個の(C1〜C6)アルコキシ、1個もしくは2個のアミノ、1個もしくは2個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)、(1〜9個のハロ、1個もしくは2個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ)、または(1〜9個のハロ、1個もしくは2個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルチオ)であり、または
R1およびR2、またはR2およびR3は一緒になって、5〜7員の部分不飽和環または完全不飽和環を形成し、前記環の各炭素原子は、酸素原子(前記酸素原子は、互いに結合していない)で置き換わっていてもよく、前記環は、ハロで1置換、2置換、3置換または4置換されていてもよく、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(1〜9個のハロ、1個もしくは2個のヒドロキシル、1個もしくは2個の(C1〜C6)アルコキシ、1個もしくは2個のアミノ、1個もしくは2個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)、または(1〜9個のハロ、1個もしくは2個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ)で1置換または2置換されていてもよく、
各R8、R9、R10、R13、およびR14は、独立に、水素、アリール、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルであり、
R11は、水素、アリール、(アリール、1〜3個の(C1〜C6)アルキル、1〜3個の(C1〜C6)アルコキシ、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルキル、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルコキシ、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル)、または(アリール、1〜3個の(C1〜C6)アルコキシ、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルキル、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルコキシ、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)であり、
R12は、水素であり、
各R15およびR16は、各々独立に、水素、−(C1〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−CO−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−CO−OR10、−(C1〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−O−R10、−(C1〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−R14、−(C1〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−SO2−R10、−(C1〜C6)アルキル−O−CO−NR8R9、−(C2〜C6)アルケニル−CO−O−R10、−(C0〜C6)アルキル−アリール、−(C0〜C6)アルキル−ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−O−アリール、−(C1〜C6)アルキル−O−ヘテロアリール、−(C0〜C6)アルキル−複素環、−(C0〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキル、シアノ、または−CO−(C1〜C6)アルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびアルキル置換基は、各々1〜9個のハロ、1個もしくは2個のヒドロキシ、1〜3個の(C1〜C6)アルキル、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルキル、1〜3個の(C1〜C6)アルコキシ、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルコキシ、1個もしくは2個のアミノ、1個もしくは2個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで独立に置換されていてもよく、
各R20は、独立に、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−CO−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−CO−OR10、−(C0〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−O−R10、−(C0〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−R14、−(C0〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−SO2−R10、−(C0〜C6)アルキル−O−CO−NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−CO−O−R10、ハロ、−(C2〜C6)アルケニル−CO−O−R10、−(C0〜C6)アルキル−アリール、−(C0〜C6)アルキル−ヘテロアリール、−(C0〜C6)アルキル−O−アリール、−(C0〜C6)アルキル−O−ヘテロアリール、−(C0〜C6)アルキル−複素環、−(C0〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、オキソ、シアノ、または−CO−(C1〜C6)アルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびアルキル置換基は、各々1〜9個のハロ、1個もしくは2個のヒドロキシ、1個もしくは2個の(C1〜C6)アルキル、1個もしくは2個の(C1〜C6)ハロアルキル、1個もしくは2個の(C1〜C6)アルコキシ、1個もしくは2個の(C1〜C6)ハロアルコキシ、1個もしくは2個のアミノ、1個もしくは2個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで独立に置換されていてもよい。
本発明の化合物または前記化合物の薬剤学的に許容できる形態である第1の化合物と、
HMG CoAレダクターゼ阻害剤、MTP/アポB分泌阻害剤、PPARモジュレーター、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、降圧薬、ナイアシンおよびロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ACAT阻害剤または胆汁酸捕捉剤(好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、PPARモジュレーター、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチン)である第2の化合物と、
医薬ビヒクル、希釈剤または担体と
を含む治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物を提供する。この組成物は、アテローム性動脈硬化症を含めた上記の疾患を治療するために使用することができる。
pは、0、1または2であり、
各R20は、独立に、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−CO−OR10、−(C0〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−O−R10、−(C0〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−R14、−(C1〜C6)アルキル−O−CO−NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−CO−O−R10、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキル−複素環、−(C0〜C6)アルキル−ヘテロアリール、−(C0〜C6)アルキル−アリール、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、オキソ、シアノ、または−CO−(C1〜C6)アルキルであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に、1〜4個のフッ素、1個もしくは2個のヒドロキシ、または1個もしくは2個の(C1〜C6)アルコキシで置換されていてもよい。
4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[2−(1H−[1,2,4,]トリアゾール−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド;
4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[2−(2−アセチルアミノ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド;
(2−{6−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル}−エチル)−カルバミン酸メチルエステル;
4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[2−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド;
4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[2−(2,2−ジフェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド;
4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[2−(2−エトキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミド;
(S)−N−{2−[ベンジル(メチル)アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル}−1−メチル−5−[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
(S)−2−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−アミノ]−キノリン−6−カルボン酸(ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル)−アミド;
1H−インドール−2−カルボキサミド,1−メチル−N−[(1S)−2−[メチル(フェニルメチル)アミノ]−2−オキソ−1−フェニルエチル]−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ];および
N−[(1S)−2−(ベンジルメチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル]−1−メチル−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−インドール−2−カルボキサミド
cis−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール、
(−)−cis−6−フェニル−5−(4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール(ラソフォキシフェンとしても知られている)、
cis−6−フェニル−5−(4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール、
cis−1−(6’−ピロロジノエトキシ−3’−ピリジル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、
1−(4’−ピロリジノエトキシフェニル)−2−(4”−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
cis−6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール、および
1−(4’−ピロリジノールエトキシフェニル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンである。
下記は、97%(全)または希釈ヒト血漿(in vitro)および動物血漿(ex vivo)におけるコレステリルエステル転送のアッセイに関する簡単な説明である。ヒト血漿中における外因性トレーサーHDLもしくはLDLから非HDLもしくはHDLリポタンパク質画分への、または動物血漿における3H−標識されたLDLからHDL画分への、3H−標識されたオレイン酸コレステリル(CO)の転送を各々測定することによって、薬物の存在下または非存在下でのCETP活性をアッセイする。標識されたヒトリポタンパク質基質を、Mortonによって記載されている方法と同様に、血漿中の内因性CETP活性を用いて、3H−COをリン脂質リポソームから血漿中の全てのリポタンパク質画分に移動させて調製する。次いで、3H−標識されたLDLおよびHDLを、各々1.019〜1.063g/mlおよび1.10〜1.21g/mlの密度範囲で連続的超遠心分離により単離する。
これらの化合物のin vivoでの活性は、対照に対して、コレステリルエステル転送活性をex vivoの様々な時点で50%阻害する、またはCETPを含有する動物種においてHDLコレステロールを所与の割合上昇させるために投与する必要がある薬剤の量によって決定することができる。ヒトCETPおよびヒトアポリポタンパク質AIの両方を発現しているトランスジェニックマウス(Charles River社、Boston、MA)を使用して、化合物をin vivoで評価することができる。試験する化合物は、20%(v:v)のオリーブ油および80%のタウロコール酸ナトリウム(0.5%)を含有するエマルジョンビヒクル中で経口胃管栄養法によって投与する。投与前の血液試料が必要な場合は、投与前にマウスの後眼窩から血液を採取する。4時間〜24時間に亘る投与後の様々な時点で、動物を屠殺し、心臓穿刺によって血液を取得し、総コレステロール、HDLおよびLDLコレステロール、ならびにトリグリセリドを含めた脂質パラメーターを測定する。CETP活性は、HDLとは対照的に3H−オレイン酸コレステリル含有LDLをドナー源として使用することを除き、上記の方法と類似した方法によって決定する。脂質および転送活性について得られた値を、投与前に得られた値および/またはビヒクルのみを与えたマウスの値と比較する。
これらの化合物の活性はまた、特定の哺乳動物、例えば、ヒトに類似したCETP活性および血漿リポタンパク質プロファイルを有するマーモセットの血漿中で、血漿脂質値、例えばHDLコレステロール値、LDLコレステロール値、VLDLコレステロール値またはトリグリセリドを変化させるのに必要な薬剤量を決定することによっても実証することができる(Crookら、Arteriosclerosis10,625,1990)。成体マーモセットを、各群が、血漿総コレステロール、HDLコレステロール、および/またはLDLコレステロール濃度について同様の平均±SDを有するように投与群に割り当てる。群を割り当てた後、マーモセットに、化合物を混合飼料としてまたは胃内挿管によって1〜8日間毎日与える。対照マーモセットにはビヒクルのみを与える。血漿総コレステロール、LDLコレステロール、VLDLコレステロールおよびHDLコレステロール値は、肘正中静脈から採血して、密度勾配遠心分離によって血漿リポタンパク質をそのサブクラスに分離し、さらに従前から記載されているように(CrookらArteriosclerosis 10,625,1990)、コレステロール濃度を測定することによって、試験中の任意の時点で決定することができる。
化合物の抗アテローム性動脈硬化作用は、ウサギ大動脈において脂質蓄積を低減するのに必要な化合物の量によって決定することができる。雄ニュージーランド白ウサギに、0.2%コレステロールおよび10%ヤシ油を含有する飼料を4日間与える(毎日1回食餌を与える)。ウサギの耳翼辺縁静脈から採血し、これらの試料から血漿総コレステロール値を決定する。次いで、各群が、総血漿コレステロール濃度、HDLコレステロール濃度、トリグリセリド濃度および/またはコレステリルエステル転送タンパク質活性について同様の平均±SDを有するように、ウサギを投与群に割り当てる。群を割り当てた後、ウサギに、化合物を混合飼料として、またはゼラチンをベースとする糖剤の小片に載せて毎日与える。対照ウサギには、投与ビヒクル(飼料またはゼラチン糖剤)のみを与える。コレステロール/ヤシ油食は、化合物投与と共に試験を通して継続する。血漿コレステロール値およびコレステリルエステル転送タンパク質活性は、耳翼辺縁静脈から採血することによって、研究中の任意の時点で決定することができる。3〜5ヶ月後、ウサギを屠殺し、胸郭弓から腸骨動脈の分枝部までの大動脈を摘出する。動脈から外膜を除去し、動脈を縦方法に切開し、次いで、染色せずに、またはHolmanら(Lab.Invest.1958,7,42〜47)に記載されたようにスーダンIVで染色して分析する。病変表面積の割合を、Optimas Image Analyzing System(Image Processing Systems社)を用いるデンシトメトリーによって定量する。脂質蓄積の減少は、化合物を投与された群で、病変の表面積の割合が対照ウサギと比較して減少していることによって示される。
CETP阻害剤が体重減量を引き起こす能力は、肥満度指数(BMI)が30kg/m2以上である肥満したヒト対象において評価することができる。HDLコレステロール値の25%以上の上昇をもたらすのに十分な阻害剤用量を投与する。BMIおよびウエスト(W)対ヒップ(H)比(WHR)として定義される体脂肪分布を、3〜6ヶ月の試験期間中モニターし、投与群での結果をプラセボ投与群の結果と比較する。
in vivo研究は、ヒトアポ−AIを発現し、高HDL値の上昇を示すトランスジェニックマウスが、敗血症性ショックから保護されることを示している。したがって、CETP阻害剤の敗血性ショックからの保護能は、ヒトアポ−AIおよびヒトCETPの両方の導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスにおいて実証することができる(Levine,D.M.,Parker,T.S.,Donnelly,T.M.,Walsh,A.M.、およびRubin,A.L.,1993.Proc.Natl.Acad.Sci.90,12040〜44)。CETP阻害剤を適当な用量で投与してHDLを上昇させてある動物に、大腸菌由来のLPSを30mg/kgの量で腹腔内注入する。生存マウスの数をLPS注入後48時間まで決定し、(CETP阻害剤を含有しない)ビヒクルのみを投与されたマウスと比較する。
in vivoウサギモデル
方法:雄ニュージーランド白ウサギ(3〜4kg)をペントバルビタールナトリウム(30mg/kg、静脈内)で麻酔し、耳静脈カテーテルでペントバルビタールナトリウムを連続的に注入(16mg/kg/時間)して、外科的な水準の麻酔を維持する。腹側正中頚部を切開して気管切開を行い、陽圧人工呼吸器を使用してウサギに100%酸素の人工呼吸を施す。YSI温度調節器モデル72(Yellow Springs Instruments社、Yellow Springs、MD)に接続された加温パッドを使用して、体温を38.5℃に維持する。液体で満たされたカテーテルを、(静脈内薬物投与のため)右頸静脈に入れ、動脈圧モニタリングおよび血液ガス分析のため(モデル248血液ガス分析器(Bayer Diagnostics社、Norwood、MA)を使用)右頸動脈に入れる。人工呼吸器は、血液pHおよびpCO2をウサギの通常の生理的範囲内に維持するために、必要に応じて調節する。動脈圧は、水銀血圧計を使用して予め較正し、心臓の高さに配置し、動脈カテーテルに接続したひずみゲージ変換器(Spectromed、Oxnard、CA)を使用して測定する。動脈圧の信号を500Hzでデジタル化し、Po−Ne−Mahデータ収集システム(Gould Instrument Systems、Valley View、OH)を使用して分析し、動脈圧および心拍数の平均値を得る。平均動脈圧および心拍数が安定化したときに、ベースライン値を収集する。次いで、試験化合物を、皮下(SC)ボーラスまたは静脈内(IV)注入のいずれかとして投与する。皮下(SC)投与では、試験化合物を水中の5%エタノール(5%のEtOH:95%のH2O)などの適切なビヒクルに溶解させることができ、静脈内投与では、試験化合物を0.9%生理食塩水などの適切なビヒクルに溶解させることができる。動脈圧および心拍数は、試験化合物の投与後に4時間、または試験化合物を4時間連続注入する期間中にモニターする。試験化合物の投与後または注入する間に血液を試料として採取して、試験化合物の血漿濃度を決定する。
方法:下行胸部大動脈中に皮下脈管アクセスポートを予め取り付け、特別に設計した霊長類拘束用の椅子に静かに座ることに慣れた成体の霊長類カニクイザル(6〜8kg)を使用する。全ての霊長類を、実験の前12〜18時間絶食させる。実験当日、霊長類を椅子に拘束して、水銀血圧計を使用して予め較正したひずみゲージ圧力変換器(Spectromed、Oxnard、CA)を、心臓の高さに配置し、脈管アクセスポートに接続して、動脈圧を測定する。霊長類を少なくとも1時間、椅子に慣れさせる。動脈圧の信号を500Hzでデジタル化し、実験を通して連続記録し、Po−Ne−Mahデータ収集システム(Gould Instrument Systems、Valley View、OH)を使用して分析して、平均動脈圧および心拍数の測定値を得る。霊長類が静かに座っており、平均動脈圧および心拍数が安定化したときにベースライン値を収集する。次いで、試験化合物を、水中の5%エタノール(5%のEtOH:95%のH2O)などの適切なビヒクル中の試験化合物の溶液の皮下(SC)ボーラス投与として投与する。注入の前に、0.22ミクロンフィルターで試験化合物またはビヒクルの溶液を濾過し、典型的な投与容量は0.2ml/kgとする。動脈圧および心拍数を、試験化合物の投与後に4時間連続してモニターし、データ比較(ビヒクル対試験化合物)のために、選択した時間間隔で記録する。血液試料(1.5ml)を採取して試験化合物の血漿濃度を決定し、採血した血液を直ちに0.9%滅菌食塩水と交換して、血液量を維持する。
下記を使用して、硬質ゼラチンカプセルを調製する。
製剤2:錠剤
製剤3:錠剤
製剤4:懸濁剤
製剤5:エアロゾル
製剤6:坐薬
製剤7:静脈内溶液
製剤8:油状製剤を有する軟質ゼラチンカプセル
下記の例は、本明細書において特許請求する化合物、組成物、および方法をどのように作製し、評価するかについて開示および当業者に説明するために示すものであり、純粋に本発明を例示するものに過ぎず、本発明者らがその発明であると考える範囲を限定するものではない。別途指示しない限り、パーセントは、成分および組成物の総重量を所与とした重量パーセントであり、温度は、℃であるかまたは周囲温度であり、圧力は、大気圧であるかまたはそれに近い。市販の試薬は、さらなる精製をせずに用いた。室温または周囲温度は、20〜25℃を意味する。全ての非水系反応は、便宜上および収率を最大化するため、窒素雰囲気下で行った。減圧濃縮とは、ロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。本発明の化合物の名称は、Beilstein Informationssysteme GmbH(ISBN3−89536−976−4)のAutonom2.0PC−バッチバージョンによって、またはChemdraw(登録商標)Ultra、CambridgeSoft社、Cambridge MAによって作製した。表した化学構造は、一般構造または限定的な異性体のほんの例示である場合があり、化学名に記載の特定の立体化学を包含しない場合がある。実施例の一部はラセミ体で調製され、ラセミ体を個々のエナンチオマーに分離する手順を記載する。特定の場合、これらのエナンチオマーの絶対立体配置は未決定であるが、両方とも本発明の範囲内である。これらの場合、エナンチオマー構造の表示の順序は、分離のクロマトグラフィーの順序との何らの関係も示さない。
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[2−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−アミン
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−(1−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−アミン
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−(1−モルホリン−4−イルエチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−アミン
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−(2−メチル−1−モルホリン−4−イルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−アミン
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−(1−ピペリジン−1−イルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−アミン
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−{1−[メチル(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロピル}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−アミン
N−2−{1−[2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N−2−メチルグリシンアミド
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−{1−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−アミン
{1−[1−(2−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミノ]−メチル}−4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−4−フルオロ−ピペリジン−4−イル}−メタノール
1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 7.79(d,J=1.66Hz,1H)7.78(s,1H)7.68(s,2H)7.53(bs,2H)7.50(d,J=1.24,1H)7.30(s,1H)4.83(s,2H)4.8(d,J=17.2,1H)4.72(d,J=17.2,1H)3.85(t,J=4.98,4H)3.64(t,J=4.15Hz,4H)3.42(d,J=7.47Hz,1H)3.36(t,J=4.7Hz,4H)2.37(m,5H)0.88(d,J=6.64,3H)0.75(d,J=6.64,3H)。MS(ES+)計算値:705.66、実測値:706.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 8.23(d,J=1.24Hz,1H)7.82(s,1H)7.66(s,2H)7.59(s,1H)7.56(s,2H)7.18(s,1H)4.9(s,2H)4.85(d,J=17.43,1H)4.78(d,J=17.01,1H)3.64(t,J=3.74,3.73,4H)3.37(d,J=7.05,1H)2.41〜2.32(m,5H)0.88(d,J=6.64Hz,3H)0.77(d,J=6.64Hz,3H)。
MS(ES):計算値:699.46、実測値:699.4(M、79Br同位体)。
(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−[2−(1−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミン
1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δ ppm 8.08(d,J=1.65,1H)7.64(s,1H)7.56(s,1H)7.51(d,J=8.71Hz,1H)7.47(d,J=7.88Hz,1H)4.72(bs,1H)、4.6(m,2H)3.62(s,4H)3.48(d,J=7.46Hz,1H)2.40(m,2H)2.3(m,3H)0.88(d,J=6.64Hz,3H)0.71(d,J=6.64,3H)。
MS(ES+)計算値:473.342、実測値:473.3(M、79Br同位体)。
(1−{1−[2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロピル}アゼチジン−3−カルボニトリル)
(N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−{2−[1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−メチルプロピル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル}−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン)
(N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−{2−[1−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−メチルプロピル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル}−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン)
(1−{1−[2−({[3,−5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−3−(シアノメチル)アゼチジン−3−カルボン酸
(N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[2−{1−[3−(エトキシメチル)−3−フルオロアゼチジン−1−イル]−2−メチルプロピル}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン)
(N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−{2−[1−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル}−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン
(N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−{2−[1−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−メチルプロピル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル}−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン
(N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[2−{(1R)−1−[4−(エトキシメチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル]−2−メチルプロピル}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン)
代表的な結晶を調べ、1Åデータセット(最大sinθ/λ=0.5)を、Bruker APEX II/R回折計で収集した。絶対配置の決定を容易にするためにFriedel対を収集した。原子散乱因子は、The International Tables for Crystallography(International Tables for Crystallography,Vol.C,pp.219,500,Kluwer Academic Publishers,1992)から採用した。SHELXTL(バージョン5.1、Bruker AXS、1997)システムによって、全ての結晶計算を円滑化した。全ての回折計データを室温で収集した。適切な結晶、データ収集、および精密化を表213−1に要約する。
(N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−{2−[1−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−メチルプロピル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル}−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン)
(1R)−{−1−[2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロピル}ピペリジン−4−カルボン酸
(R)−1−{1−[2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロピル}ピペリジン−4−カルボキサミド
(R)−1−{1−[2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロピル}ピペリジン−4−カルボニトリル
1−{1−[2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロピル}ピペリジン−4−イル)酢酸
1−{1−[2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−4−フルオロピペリジン−4−カルボン酸
2−(1−(1−(2−(((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド
(N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−{2−[1−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)プロピル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル}−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン)
Dean Startトラップを備えた100mL丸底フラスコに、トルエン50mL、2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジルアミン5.0gmおよび3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド5.8gmおよびパラトルエンスルホンアミド50mgを充填した。水が蒸留されなくなるまで反応物を約3時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、溶媒を真空下で除去した。次のステップでさらなる精製をせずに、粗生成物を直接使用した。10.0gm。
ステップAからの化合物のエタノール溶液に、4gmの水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を水100mLおよびメチルtert−ブチルエーテル100mLで希釈したメタノール50mLでクエンチした。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、油に濃縮した。所望のアミン10gmを回収し、これをステップでさらなる精製をせずに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.84(s,2H)、7.77(s,1H)、7.66(s,1H)、7.48(s,2H)、7.47(s,4H)、13C NMR(400MHz,CDCl3)δ142.6、183.3、130.4、128.4、127.1、127.0、125.6、121.4、52.4。
ステップBからの化合物(10gm)、酢酸ナトリウム5.6gm、エタノール100mLの混合物に、15分に亘りジクロロメタン中の臭化シアン3M15.5mLを加えた。反応混合物を周囲温度で反応完了まで撹拌した。反応が完了したと判断された場合、それをトルエン200mLおよび水酸化ナトリウム200mLで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、油に濃縮した。
7.8gm(74%収率)。生成物を次のステップでさらなる精製をせずに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.84(s,2H)、7.56(s,3H)、7.66(m,4H)、7.48(s,2H)、4.39(s,2H)、4.36(s,2H)。
ステップCからの化合物5gm、50mLの2−メチルTHF5mL、トリエタノールアミン、およびトリメチルシリルアジド2.5mLの溶液を、反応完了まで50℃で加熱した。反応が完了したと判断されたときに、反応混合物を冷却し、1Nの水酸化ナトリウム50mLを加えた。層を分離し、有機層を10%クエン酸50mLで洗浄した。有機層を濃縮し、ヘキサンで粉砕し、所望の化合物4.6を得た。85%収率。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.84(s,2H)、7.74(m,3H)、4.90(s,4H)C,H,N,計算値、(実測値)42.92(42.98)、2.20(1.97)、13.90(13.54)。
ステップDからの化合物2.5gm、炭酸ナトリウム2.0gm、2−メチルTHF50mLおよびDMF2.5mLの懸濁液に、硫酸ジメチル1.0gmを加えた。反応が完了したと判断されるまで反応混合物を40℃で加熱した。反応が完了したと判断されたときに、反応混合物を室温に冷却し、5%水酸化アンモニウム12.4mLを加えた。混合物を30分間周囲温度で撹拌した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、油に濃縮し、所望のメチル化テトラゾール2.2gmを回収した。88%収率。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.70(s,1H)、7.64(s,2H)、7.25(s,1H)、7.24(2,2H)、4.21、(s,2H)、4.20(s,2H)。C,H,N 計算値(実測値)44.07(44.10)2.53(2.13)、13.53(13.41)。
オーバーヘッド撹拌器を備えた乾燥した2L丸底フラスコに、酢酸ナトリウム(120gm)、1ジベンジルアミン(100gm)およびエタノール600mLを充填した。この懸濁液に、室温で塩化メチレン中の臭化シアンの3M溶液を30分に亘り加えた(340mL)。反応完了がHPLCによって観察されるまで懸濁液を周囲温度で撹拌した。反応混合物をトルエン1Lで希釈し、1Nの水酸化ナトリウムを15分に亘り加えた。反応混合物を1時間撹拌し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、油に濃縮し、これは静置するとすぐに固体化した。1:1のIPE/ヘプタンの混合物2Lからの再結晶によって、101g(89%)の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)7.42〜7.15(m,10H)、1.31(s,4H)。13C NMR(400MHz,CD3OD)δ135.1、128.8、128.7、128.5、118.0、54.6。C,H,N 計算値(実測値)81.05(80.71)、6.35(6.52)、12.60(12.65)。
ステップAからの生成物(50g)をトルエン500mLに溶解し、トリエチルアミン150mLおよびトリメチルシリルアジド(60mL)を一滴ずつ15分間に亘って加えた。反応混合物を50℃に加熱し、HPLCによって示されるように反応が完了するまでこの温度に維持した。室温に冷却した後に、1Mの水酸化ナトリウム500mLおよび塩化メチレン500mLを加えた。二相性溶液を1時間撹拌し、層を分離した。下層の有機層を濃縮し、酢酸エチルで再溶解した。次いで、酢酸エチル層を10%クエン酸200mLで処理し、30〜60分間撹拌した。層を分離し、生成物層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、油に濃縮した。油をIPEから結晶化し、46gm(77%)の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38〜7.24(m,10H)、4.60(s,4H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ159.2、136.3、129.1、128.4、55.0。C,H,N 計算値(実測値)67.90(67.73)、5.70(5.53)、26.40(26.01)。
ステップBからの生成物(25g)を、2−メチルTHF250mLおよびDMF25mLに溶解した。これに、炭酸ナトリウム(40gm)および硫酸ジメチル(18mL)を15分間に亘り加えた。反応混合物を45℃に加熱し、HPLCによって示されるように反応が完了するまでこの温度を維持した。室温に冷却した後に、5%塩化アンモニウム250mLを加え、二相性溶液を少なくとも30分撹拌した。次いで、層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、油(26gm)に濃縮した。油のHPLC分析によって、2−メチルと1−メチルとの位置異性体の9:1の混合物が示された。2種の異性体をフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、9:1ヘキサン/EtOAcで溶出し、21.2gm(77%)の所望の2−メチル誘導体N,N−ジベンジル−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミンを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.34〜7.22(m,10H)、4.61(s,4H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ159.2、136.3、129.1、128.4、55.0 1−メチル誘導体N,N−ジベンジル−1−メチル−1H−テトラゾール−5−アミンの1H NMR(400MHz,CDCl3)7.34〜7.22(m,10H)、4.63(s,4H)、4.15(s,3H)13C NMR(400MHz,CDCl3)δ170、137.6、128.7、128.2、127.6、51.3、39.6および1.6g(10%)。ジエチルエーテルからの遅い蒸発による再結晶によって、良好なX線品質の結晶を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.34〜7.22(m,10H)、4.47(s,4H)、3.74(s 3H)13C NMR(400MHz,CDCl3)δ159.2、136.3、129.1、128.4、55.0。
清潔なステンレス鋼リアクターに、水酸化パラジウム(1g)、ステップCからのN,N−ジベンジル−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン10gm(10g)およびエタノール(100mL)を加えた。反応物を水素で充填し、50℃に加熱し、50psi水素の圧力で16時間維持した。水素の取込みが止まったときに、反応物を窒素でパージし、触媒を濾過によって除去した。パッドをエタノール25mLで洗浄し、濾液と混合し、オフホワイトの固体となるまで濃縮し、2.7gm(73%)の生成物を得た。イソプロパノールからの再結晶によって分析試料を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)5.94(s 2H)、4.03(s 3H)13C NMR(400MHz,DMSO−d6 δ167.8、40.52、C,H,N 計算値(実測値)68.79(68.54)、6.13(6.41)、25.07(24.83)。
Claims (15)
- 式Iの化合物
Aは、−COO(C1〜C4)アルキル、シアノ、−CHO、−CONH2、−CO(C1〜C4)アルキル、またはQであり、Qは、5員または6員の完全飽和、部分不飽和環または完全不飽和環であり、各環原子は、式IのNに結合している原子を除いて、窒素、酸素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、各環原子は、シアノ、1〜6個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の直鎖もしくは分枝鎖、または3〜8個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和環もしくは完全不飽和環で置換されていてもよく、前記鎖または環の各炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記鎖または環の前記炭素原子は、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)、(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ)、または(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルチオ)で1置換、2置換または3置換されていてもよく、前記鎖または環の前記窒素原子は、シアノ、オキソ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、または(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)で1置換または2置換されていてもよく、前記鎖または環の前記硫黄原子は、1個もしくは2個のオキソ、1〜5個のフッ素、またはアミノで置換されており、前記鎖または環は、基Vで1置換、2置換または3置換されていてもよく、Vは、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を含有し、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)、(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ)、または(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルチオ)から選択された1〜5個の基で置換されていてもよい、3〜6員の完全飽和、部分飽和または完全不飽和環であり、
Bは、−NR15R16、または酸素、窒素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する3〜8員の複素環であり、前記複素環は、ヘテロ原子においてYに結合しており、前記複素環は、R20で1置換または2置換されていてもよく、
Xは、CまたはNであり(XがNの場合、R4は存在しない)、
Yは、−CR11R12であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、各々独立に、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、(1〜9個のハロ、1個もしくは2個のヒドロキシル、1個もしくは2個の(C1〜C6)アルコキシ、1個もしくは2個のアミノ、1個もしくは2個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)、(1〜9個のハロ、1個もしくは2個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ)、または(1〜9個のハロ、1個もしくは2個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルチオ)であり、または
R1およびR2、またはR2およびR3は一緒になって、5〜7員の部分不飽和環または完全不飽和環を形成し、前記環の各炭素原子は、酸素原子(前記酸素原子は、互いに結合していない)で置き換わっていてもよく、前記環は、ハロで1置換、2置換、3置換または4置換されていてもよく、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(1〜9個のハロ、1個もしくは2個のヒドロキシル、1個もしくは2個の(C1〜C6)アルコキシ、1個もしくは2個のアミノ、1個もしくは2個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)、または(1〜9個のハロ、1個もしくは2個のヒドロキシル、またはシアノで置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ)で1置換または2置換されていてもよく、
各R8、R9、R10、R13、およびR14は、独立に、水素、アリール、または(1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)であり、
R11は、水素、アリール、(アリール、1〜3個の(C1〜C6)アルキル、1〜3個の(C1〜C6)アルコキシ、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルキル、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルコキシ、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル)、または(アリール、1〜3個の(C1〜C6)アルコキシ、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルキル、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルコキシ、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)であり、
R12は、水素であり、
各R15およびR16は、各々独立に、水素、−(C1〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−CO−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−CO−OR10、−(C1〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−O−R10、−(C1〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−R14、−(C1〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−SO2−R10、−(C1〜C6)アルキル−O−CO−NR8R9、−(C2〜C6)アルケニル−CO−O−R10、−(C0〜C6)アルキル−アリール、−(C0〜C6)アルキル−ヘテロアリール、−(C1〜C6)アルキル−O−アリール、−(C1〜C6)アルキル−O−ヘテロアリール、−(C0〜C6)アルキル−複素環、−(C0〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキル、シアノ、または−CO−(C1〜C6)アルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびアルキル置換基は、各々1〜9個のハロ、1個もしくは2個のヒドロキシ、1〜3個の(C1〜C6)アルキル、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルキル、1〜3個の(C1〜C6)アルコキシ、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルコキシ、1個もしくは2個のアミノ、1個もしくは2個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで独立に置換されていてもよく、
各R20は、独立に、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−CO−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−CO−OR10、−(C0〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−O−R10、−(C0〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−R14、−(C0〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−SO2−R10、−(C0〜C6)アルキル−O−CO−NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−CO−O−R10、ハロ、−(C2〜C6)アルケニル−CO−O−R10、−(C0〜C6)アルキル−アリール、−(C0〜C6)アルキル−ヘテロアリール、−(C0〜C6)アルキル−O−アリール、−(C0〜C6)アルキル−O−ヘテロアリール、−(C0〜C6)アルキル−複素環、−(C0〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、オキソ、シアノ、または−CO−(C1〜C6)アルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルケニル、シクロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびアルキル置換基は、各々1〜9個のハロ、1個もしくは2個のヒドロキシ、1個もしくは2個の(C1〜C6)アルキル、1個もしくは2個の(C1〜C6)ハロアルキル、1個もしくは2個の(C1〜C6)アルコキシ、1個もしくは2個の(C1〜C6)ハロアルコキシ、1個もしくは2個のアミノ、1個もしくは2個のニトロ、シアノ、オキソ、またはカルボキシで独立に置換されていてもよい)。 - Aが、−COO(C1〜C4)アルキル、−CO(C1〜C4)アルキル、またはQであり、Qは、5員または6員の完全不飽和環であり、各環原子は、式IのNに結合している原子を除いて、窒素、酸素または硫黄原子で置き換えられていてもよく、各環原子は、シアノ、1〜6個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の直鎖もしくは分枝鎖、または3〜8個の炭素原子を有する完全飽和、部分不飽和環もしくは完全不飽和環で置換されていてもよく、前記鎖または環の各炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記鎖または環の前記炭素原子は、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)、または(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ)で1置換、2置換または3置換されていてもよく、前記鎖または環の前記窒素原子は、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、または(1〜9個のハロまたは1個もしくは2個のヒドロキシルで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)で1置換または2置換されていてもよく、前記鎖または環の前記硫黄原子は、1個もしくは2個のオキソで置換されており、
R1およびR6が、各々水素であり、
R4が、存在しないか、または水素であり、
R2、R3、R5、およびR7が、各々独立に、水素、シアノ、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に1〜9個のフッ素で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - Xが、Cであり、R2、R3、R5、およびR7が、各々水素、メチル、シアノ、またはCF3である、請求項2に記載の化合物。
- Xが、Cであり、R1、R4およびR6が、各々水素であり、R2、R3、R5、およびR7が、各々水素、メチル、シアノ、またはCF3であり、Aが、−COOCH2CH3、−COOCH3、シアノ、−CHO、−CONH2、−COCH2CH3、−COCH3、またはQであり、Qは、
各R0は、独立に、水素、ハロ、(1個もしくは2個のオキソ、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1〜9個のハロによって置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)、ヒドロキシ、(1個もしくは2個のオキソ、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1〜9個のハロによって置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ)、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、カルボキシ、または(1個もしくは2個のオキソ、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1〜9個のハロによって独立に置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルオキシカルボニル)である、請求項1に記載の化合物。 - 式I
Aは、−COOCH2CH3、−COOCH3、シアノ、−CHO、−CONH2、−COCH2CH3、−COCH3、またはQであり、Qは、
各R0は、独立に、水素、ハロ、(1個もしくは2個のオキソ、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1〜9個のハロによって置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)、ヒドロキシ、(1個もしくは2個のオキソ、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1〜9個のハロによって置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ)、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、カルボキシ、または(1個もしくは2個のオキソ、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1〜9個のハロによって独立に置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルオキシカルボニル)であり、
Bは、酸素、窒素および硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環であり、BはR20で1置換または2置換されていてもよく、各R20は、独立に、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−CO−OR10、−(C0〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−O−R10、−(C0〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−R14、−(C1〜C6)アルキル−O−CO−NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−CO−O−R10、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキル−複素環、−(C0〜C6)アルキル−ヘテロアリール、−(C0〜C6)アルキル−アリール、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、オキソ、シアノ、または−CO−(C1〜C6)アルキルであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に、1〜4個のフッ素、1個もしくは2個のヒドロキシ、または1個もしくは2個の(C1〜C6)アルコキシで置換されていてもよく、
Xは、Cであり、
Yは、−CR11R12であり、
R1、R4およびR6は、各々水素であり、
R2、R3、R5、およびR7は、各々水素、メチル、シアノ、またはCF3であり、
各R8、R9、R10、R13、およびR14は、独立に、水素、アリール、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルであり、
R11は、水素、アリール、(アリール、1〜3個の(C1〜C6)アルキル、1〜3個の(C1〜C6)アルコキシ、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルキル、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルコキシ、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル)、または(アリール、1〜3個の(C1〜C6)アルコキシ、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルキル、1〜3個の(C1〜C6)ハロアルコキシ、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル)であり、
R12は、水素である)。 - Bが、−NR15R16であり、R15およびR16は、各々独立に、水素、−(C1〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−CO−OR10、−(C1〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−O−R10、−(C1〜C6)アルキル−O−CO−NR8R9、(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−複素環、−(C0〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキル−ヘテロアリール、−(C0〜C6)アルキル−アリール、シアノ、または−CO−(C1〜C6)アルキルであり、前記アルキル置換基は、各々独立に、1〜4個のフッ素、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1個もしくは2個の(C1〜C6)アルコキシで置換されていてもよく、前記複素環、ヘテロアリールまたはアリール置換基は、各々、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロで置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に、1〜4個のフッ素、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1個もしくは2個の(C1〜C6)アルコキシで置換されていてもよい、請求項4または5に記載の化合物。
- R11が、1〜9個のハロで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルである、請求項4または5に記載の化合物。
- Bが、
pは、0、1または2であり、
各R20は、独立に、−(C0〜C6)アルキル−NR8R9、−(C0〜C6)アルキル−CO−OR10、−(C0〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−O−R10、−(C0〜C6)アルキル−NR13−(C0〜C6)アルキル−CO−R14、−(C1〜C6)アルキル−O−CO−NR8R9、−O−(C1〜C6)アルキル−CO−O−R10、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキル−(C3〜C6)シクロアルキル、−(C0〜C6)アルキル−複素環、−(C0〜C6)アルキル−ヘテロアリール、−(C0〜C6)アルキル−アリール、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、オキソ、シアノ、または−CO−(C1〜C6)アルキルであり、前記アルキルおよびアルコキシ置換基は、各々独立に、1〜4個のフッ素、1個もしくは2個のヒドロキシ、または1個もしくは2個の(C1〜C6)アルコキシで置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。 - R20が、ハロ、−COOH、または(C1〜C6)アルキルであり、前記アルキル置換基は、各々独立に、1〜4個のフッ素、1個もしくは2個のヒドロキシル、または1個もしくは2個の(C1〜C6)アルコキシで置換されていてもよい、請求項8に記載の化合物。
- N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−(1−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−イル−アミン;
(R)−N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−(1−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−イル−アミン;
(S)−N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−(1−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−イル−アミン;
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−(2−メチル−1−モルホリン−4−イルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−イル−アミン;
(R)−N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−(2−メチル−1−モルホリン−4−イルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−イル−アミン;
(S)−N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−(2−メチル−1−モルホリン−4−イルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−イル−アミン;
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−(1−ピペリジン−1−イルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−イル−アミン;
(R)−N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−(1−ピペリジン−1−イルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−イル−アミン;
(S)−N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−N−[2−(1−ピペリジン−1−イルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2H−テトラゾール−5−イル−アミン;
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−[2−(1−ピロリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミン;
(R)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−[2−(1−ピロリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミン;
(S)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−[2−(1−ピロリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−ベンジル]−アミン;
(N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[2−{1−[4−(エトキシメチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル]−2−メチルプロピル}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン);
(N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[2−{(1R)−1−[4−(エトキシメチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル]−2−メチルプロピル}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン);
(N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−[2−{(1S)−1−[4−(エトキシメチル)−4−フルオロピペリジン−1−イル]−2−メチルプロピル}−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン);
{1−[2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロピル}ピペリジン−4−カルボン酸;
(1R)−{1−[2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロピル}ピペリジン−4−カルボン酸;
(1S)−{1−[2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロピル}ピペリジン−4−カルボン酸;
{1−[2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}ピペリジン−4−カルボン酸;
(1R) {1−[2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}ピペリジン−4−カルボン酸;
(1S)− {1−[2−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロピル}ピペリジン−4−カルボン酸;
N−(2−(1−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン;
(R)−N−(2−(1−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン;
(S)−N−(2−(1−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン;
1−(1−(2−(((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−カルボニトリル;
(R)−1−(1−(2−(((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−カルボニトリル;
(S)−1−(1−(2−(((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−カルボニトリル;
1−(1−(2−(((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)アゼチジン−3−カルボニトリル;
(R)−1−(1−(2−(((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)アゼチジン−3−カルボニトリル;
(S)−1−(1−(2−(((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)アゼチジン−3−カルボニトリル;
N−(2−(1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン;
(R)−N−(2−(1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン;
(S)−N−(2−(1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−メチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン;
1−(1−(2−(((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(R)−1−(1−(2−(((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(1−(2−(((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−{2−[1−(4−エトキシメチル−4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−5−トリフルオロメチル−ベンジル}−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミン;
(R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−{2−[1−(4−エトキシメチル−4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−5−トリフルオロメチル−ベンジル}−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミン;
(S)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−{2−[1−(4−エトキシメチル−4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−5−トリフルオロメチル−ベンジル}−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−アミン;
2−(1−(1−(2−(((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エタノール;
(R)−2−(1−(1−(2−(((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エタノール;
(S)−2−(1−(1−(2−(((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)エタノール;
からなる群から選択される化合物、または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩。 - 哺乳動物において、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞を治療する量の請求項1もしくは10の化合物または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩を、このような治療を必要としている哺乳動物に投与することによって、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞を治療する方法。
- 治療有効量の請求項1もしくは10の化合物または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩、および薬剤学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 請求項1もしくは10の化合物である第1の化合物または前記化合物の薬剤学的に許容できる塩と、
HMG CoAレダクターゼ阻害剤、MTP/アポB分泌阻害剤、PPARモジュレーター、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシンおよびロバスタチンの組合せ、ナイアシンおよびシンバスタチンの組合せ、ナイアシンおよびアトルバスタチンの組合せ、アムロジピンおよびアトルバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ACAT阻害剤または胆汁酸捕捉剤である第2の化合物と、
医薬ビヒクル、希釈剤または担体と
を含む、治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物。 - 前記第2の化合物が、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、PPARモジュレーター、またはナイアシンである、請求項13に記載の医薬組合せ組成物。
- 前記第2の化合物が、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンである、請求項14に記載の医薬組合せ組成物。
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