JP2008513537A - ４−アミノ置換−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

高密度リポタンパク質−コレステロールを含む、特定の血漿脂質レベルを上昇させ、ＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドのような、特定の他の血漿脂質レベルを低下させ、したがって、ヒトを含む哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患を含む、低レベルのＨＤＬコレステロール、また高レベルのＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドによって悪化する疾患を処置するための、４−アミノ置換−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、およびそのような化合物の使用。式（Ｉ）。

Description

本発明は、４−アミノ置換−２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールを含む特定の血漿脂質レベルを上昇させ、および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロールおよびトリグリセリドのような特定の他の血漿脂質レベルを減少させ、したがって、ヒトを含む（すなわちその血漿中で、ＣＥＴＰを有する）特定の哺乳動物での、アテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患のような低レベルのＨＤＬコレステロールおよび／または高レベルのＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドによって影響を受ける疾患を処置するための、そのような化合物の使用に関する。

アテローム性動脈硬化症よびその関連した冠状動脈疾患（ＣＡＤ）は産業化社会における主要な死因である。二次危険因子（喫煙、肥満、運動不足）を修正しようとする努力、および食生活改善および薬物治療を用いた異常脂肪血症の治療にもかかわらず、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）は米国における最も一般的な死因のままであって、心血管疾患が全ての死の４４％を占め、それらのうちの５３％はアテローム硬化型冠動脈性心疾患に関連する。

この状態が発生する危険性は、特定の血漿脂質レベルと強く相関していると示されてきている。ＬＤＬ−Ｃの上昇が、異常脂質血症の最も認識される形態であってもよいが、決して唯一の、ＣＨＤに対する有意な脂質関連事項というわけではない。低ＨＤＬ−Ｃもまた、ＣＨＤに対する公知のリスク因子である（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，（１９８９），７９：８−１５）。

高ＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドレベルは、高レベルのＨＤＬ−コレステロールが負に相関する一方で、心臓血管疾患の発達に対する危険性と正に相関する。したがって、異常脂質血症は、ＣＨＤに対する、単一の危険プロファイルではなく、１つ以上の脂肪異常からなり得る。

これらの疾患依存本質の血漿レベルを制御する多くの因子の中で、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の活性が３つすべてに影響を与える。ヒトを含む多数の動物種で見られる、この７０，０００ダルトンの血漿糖タンパク質の役割は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）およびカイロミクロンを含む、リポタンパク質粒子間でコレステリルエステルおよびトリグリセリドを輸送することである。ＣＥＴＰの最終的な結果は、ＨＤＬコレステロールの低下およびＬＤＬコレステロールの増加である。リポタンパク質プロフィールにおけるこの効果は、特に、その脂質プロフィールがＣＨＤに対する高リスクに関与する対象において、前アテローム生成的であると信じられている。

十分に納得のいくＨＤＬ−上昇治療は、現在のところ市場に存在しない。ナイアシンは有意にＨＤＬを上昇させるが、コンプライアンスを低下させる重大な認容性の問題を有する。フィブレートおよびＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、ＨＤＬ−Ｃを上昇させるが、何人かの患者で、結果として穏やかな割合の上昇（約１０〜１２％）となる。結果として、血漿ＨＤＬレベルを上昇させ、それによってアテローム性動脈硬化症の進行を逆転させるか、または遅延させる、許可された治療剤に対する未だに対処されていない大きな医療上の必要性が存在する。

ＣＥＴＰ阻害剤、特に高結合活性を有するものは、一般的に疎水性であり、製造に関して、薬学的に許容可能な結晶形態にて単離することが難しい。さらに、いくつかのＣＥＴＰ阻害剤が、若干の高血圧活性を有することが知られている。ＣＥＴＰ阻害剤の特定の例には、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（トルセトラピブ）、［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、Ｓ−［２−（［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ）フェニル］２−メチルプロパンエチオエート、ｔｒａｎｓ−４−［［［２−［［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］メチル］−シクロヘキサン酢酸、ｔｒａｎｓ−４−［［［２−［［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル］−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］メチル］−シクロヘキサン酢酸、すべての目的のために全てが参照によって本明細書に組み込まれる開示物である、２００４年９月２３日に出願された、一般的に所有された米国特許出願第６０／６１２，８６３号にて開示された薬物、およびすべての目的のために、参照によってすべてが組み込まれる開示物である、以下の特許および発行された出願、ＤＥ１９７４１４００ Ａ１号、ＤＥ１９７４１３９９ Ａ１号、ＷＯ９９１４２１５ Ａ１号、ＷＯ９９１４１７４号、ＤＥ１９７０９１２５ Ａ１号、ＤＥ１９７０４２４４ Ａ１号、ＤＥ１９７０４２４３号 Ａ１号、欧州特許第８１８４４８ Ａ１号、ＷＯ９８０４５２８ Ａ２号、ＤＥ１９６２７４３１ Ａ１号、ＤＥ１９６２７４３０ Ａ１号、ＤＥ１９６２７４１９ Ａ１号、欧州特許第７９６８４６ Ａ１号、ＤＥ１９８３２１５９号、ＤＥ８１８１９７号、ＤＥ１９７４１０５１号、ＷＯ９９４１２３７ Ａ１号、ＷＯ９９１４２０４ Ａ１号、ＷＯ９８３５９３７ Ａ１号、日本特許第１１０４９７４３号、ＷＯ２０００１８７２１号、ＷＯ２０００１８７２３号、ＷＯ２０００１８７２４号、ＷＯ２０００１７１６４号、ＷＯ２０００１７１６５号、ＷＯ２０００１７１６６号、ＷＯ２００４０２０３９３号、ＷＯ２００４０８５４０１号、欧州特許第９９２４９６号、および欧州特許第９８７２５１号中で開示された薬物が含まれる。

したがって、種々の抗アテローム性動脈硬化症の治療が存在するが、当分野において、他の治療に対する要求が引き続き続いており、探究されている。

本発明は、式Ｉ

の化合物、または前記化合物の薬学的に許容可能な塩に関し、式中、
Ｒ¹が、Ｙ、Ｗ−Ｏ−ＹまたはＷ−Ｙであって、式中Ｗがカルボニルであり、Ｙがそれぞれの存在に関して、独立してＺまたは（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルであり、そこで炭素の１つがＳ、ＯまたはＮで置換されてもよく、Ｙが（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルである場合に、次にＹは任意に、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシおよびＺから独立して選択される１〜９の置換基でされ、ここで、Ｚは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される任意に１〜４ヘテロ原子を有する部分的に飽和、完全に飽和または完全に不飽和の３〜８員環または二環状環系であり、Ｚは任意に、ハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−およびジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、前記（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル置換基は、任意に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、シアノ、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシ、モノ−Ｎ−およびジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、および（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシカルボニルから独立して選択される、１、２または３個の置換基で任意に置換され、前記（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ置換基はまた、１〜９のフッ素で任意に置換され、

Ｒ²が、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）シクロアルキルであり、
Ｒ⁴が、Ｖ⁰、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ₂、または−ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、式中Ｖ⁰はテトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、フラニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、チオフェニル、ピリミジニルまたはピリジニルであり、式中Ｖ⁰は任意に、（Ｒ⁰）_nで置換され、式中ｎは１、２、３または４であり、各Ｒ⁰は独立してハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、カルボキシ、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシカルボニルであり、前記（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ置換基は、任意に独立して、１または２つのオキソ、１または２つのヒドロキシ、または１〜９のハロで置換され、および
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が、Ｒ⁴がＶ⁰以外であり、Ｒ¹が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルではなく、Ｒ¹がアミド置換基またはカルボキシ置換基を有するという条件で、独立して水素、シアノ、ハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、前記（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシは、１〜７のハロで任意に独立して置換される。

本発明はさらに、式ＩＩ

の化合物、または前記化合物の薬学的に許容可能な塩に関し、式中、
Ｒ²が、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）シクロアルキルであり、
Ｒ⁴は、（Ｒ⁰）_nで任意に置換されたテトラゾリルであって、式中ｎが１、２、３または４であって、各Ｒ⁰が独立して、ハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、カルボキシ、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシカルボニルであり、前記（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ置換基は、任意に独立して、１または２つのオキソ、１または２つのヒドロキシ、または１〜９のハロで置換され、
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して、水素、シアノ、ハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、前記（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシは、１〜７のハロで、任意に独立して置換される。

本発明はさらに、２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）｝−シクロヘキシル）−アセトアミドまたは前記化合物の薬学的に許容可能な塩に関し、さらに、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミドを指向し、さらに、ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミドおよびｃｉｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミドおよび前記化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。

さらに、本発明は、式ＩＩＩおよびＩＶ

の化合物に関する。

さらに、本発明は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠状血管疾患、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、または心筋梗塞を処置する量の本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容可能な形態を投与することによる、そのような処置を必要としている哺乳動物における、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠状血管疾患、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、または心筋梗塞を処理するための方法を提供する。

さらに、本発明は、治療効果量の、本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、希釈液または担体を含む、薬学的組成物を提供する。

さらに、本発明は、治療効果量の本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、希釈液または担体を含む、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠状血管疾患、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、または心筋梗塞の処置のための薬学的組成物を提供する。

さらに、本発明は、
本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容可能な形態である第一化合物、
ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ調節物、高血圧薬、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、徐放性ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組み合わせ、ナイアシンとシンバスタチンの組み合わせ、ナイアシンとアトロバスタチンの組み合わせ、アムロジピンとアトロバスタチンの組み合わせ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸抑制剤、または前記第二化合物の薬学的に許容可能な塩である少なくとも１つの第二化合物（好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲ調節物、ナイアシン、フェノフィブレート、ロバスタチン、シムバスタチン、パラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチン）、および
薬学的賦形剤、希釈液または担体、を含む、治療効果量の組成物、を含む薬学的組み合わせ組成物を提供する。本組成物は、アテローム性動脈硬化症を含む上記の疾患を処置するために用いられてもよい。

また、本発明は、治療効果量の本発明の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ調節物、高血圧薬、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、徐放性ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組み合わせ、ナイアシンとシンバスタチンの組み合わせ、ナイアシンとアトロバスタチンの組み合わせ、アムロジピンとアトロバスタチンの組み合わせ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸抑制剤、または第二化合物の薬学的に許容可能な塩を含む、少なくとも１つの第二治療試薬、および薬学的に許容可能な担体、および治療効果を達成するための前記第一および第二試薬の投与のための指示、を含む、哺乳動物における治療効果を達成するためのキットを提供する。

上記一般記述、および以下の詳細な記述両方が、実験的および説明的のみであり、主張したように、本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。

本発明は、本発明の実験的実施形態の以下の詳細な記述、およびそこに含まれる実施例を参照することによって、より簡単に理解され得る。

本化合物、組成物および方法を開示し記述する前に、本発明が当然変化し得る、特定の合成方法に限定されないことを理解されるべきである。本明細書で使用する語句が、特定の実施形態を記述する目的であり、制限する意図はないことも理解されるべきである。

本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な酸添加（付加）塩に関する。本発明の上記塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸添加塩を調製するために使用される酸は、非毒性酸添加塩を形成するものである（すなわち、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、亜酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカレート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩。

本発明はまた、本発明の化合物の塩基添加塩にも関連する。天然に酸性である本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基性塩を調製するための試薬として使用し得る化学的塩基は、そのような化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性塩基性塩には、限定はしないが、アルカリ金属カチオン（たとえばカリウムおよびナトリウム）のような薬理学的に許容可能なカチオンおよびアルカリ土類金属カチオン（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）のようなアンモニウムまたは水溶性アミン添加塩、および低アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容可能な有機性アミンの他の塩基性塩から由来のものが含まれる。

当分野の化学者らは、本発明の特定の化合物が、特定の立体化学または幾何学的配座であり得る１つ以上の原子を含み得、立体異性体および配座異性体を与えることを認識する。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物が、本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物および溶媒和物も含まれる。

本発明の化合物が、２つ以上の立体中心を有し、絶対または相対的な立体化学が天然に与えられる場合、指定ＲおよびＳは、それぞれ、各分子に対する従来のＩＵＰＡＣ番号スキームにしたがって番号順に上昇して（１、２、３など）、各立体中心に対して引用される。本発明の化合物が１つ以上の立体中心を有し、立体化学が天然にまたは構造で与えられない場合、その性質または構造が、ラセミ形態を含む化合物のすべての形態を含むことを意図することが理解される。

本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含んでもよい。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物はｃｉｓおよびｔｒａｎｓ配座として、およびそれらの混合物として存在する。語句「ｃｉｓ」は、互いに対して、そして環の平面に対して、２つの置換基の方向を指す（両方「ｕｐ」か、両方「ｄｏｗｎ」かいずれか）。同様に、語句「ｔｒａｎｓ」は、互いに関して、そして環の平面に関して２つの置換基の方向を指す（置換基が、環の反対側である）。

アルファおよびベータは、環の平面に対する置換基の方向を指す。ベータは環の平面の上であり、アルファは環の平面の下である。

本発明はまた、１つ以上の原子が特定の原子量または原子数を有する１つ以上の原子に置換されるという事実を除き、式ＩおよびＩＩによって記述されたものと同一である、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｆおよび³⁶Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体が含まれる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドッグの薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。たとえば、³Ｈおよび¹⁴Ｃのような放射活性同位体が組み込まれるもののような、本発明の特定の同位体標識化合物が、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち³Ｈ）および炭素−１４（すなわち¹⁴Ｃ）同位体が、それらの調製の簡単さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち²Ｈ）のようなより重い同位体での置換が、たとえば、インビボの半減期の増加または用量必要性の減少のようなよりよい代謝安定性の結果である、特定の治療的な利点を与えることができ、状況次第で好ましい。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、簡単に入手可能である同位体標識試薬を非同位体標識試薬に対して置換することによって、以下のスキームおよび／または実施例で開示した手順を実施することによって調製可能である。

本明細書および以下の請求項において、参照は以下の意味を有するように定義されるべき多数の語句に関して行われ得る。

本明細書において、語句「哺乳動物」は、それらの血漿中にＣＥＴＰを含むすべての哺乳動物、オスおよびメスを含むたとえばウサギ、サルおよびヒトのような霊長類を指す。特定の他の哺乳動物、たとえばイヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジおよびウマは、それらの血漿中にＣＥＴＰを含まず、本明細書中には含まれない。

本明細書において語句「処置（治療）すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防薬（たとえば予防的な）および緩和療法を含む。

「薬学的に許容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」は、担体、希釈液、賦形剤および／または塩が処方の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに対して有害ではないべきであることを意味する。

本明細書において語句「化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」には、配座異性体（たとえばｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）およびすべての光学異性体（たとえば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）、そのような異性体のラセミ、ジアステレオ異性体および他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態およびプロドラッグを含む、任意の薬学的に許容可能な誘導体または異形が含まれる。「互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）」は、等しく異なる構造（異性体）の２つ以上の形態で存在し得る化合物を意味し、通常水素原子の位置が異なる形態である。種々の型の互変異性が、ケト−エノール、環−鎖および環−環互変異性を含んで発生可能である。表現「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、投与に続いて、いくつかの化学的または物理学的工程を介して、インビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（たとえば生理学的ｐＨにプロドラッグをおく、または酵素が所望の薬物形態に変換する）。開裂に際して例示的プロドラッグが相当する遊離酸を放出し、本発明のそのような加水分解可能なエステル形成残基には、限定はしないが、遊離水素が、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₇）アルカノイルオキシメチルによって置換されるカルボキシ部分を有するもの、４〜９炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０炭素原子をもつ１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキルアミノ（Ｃ₂〜Ｃ₃）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキルカルバモイル−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ₂〜Ｃ₃）アルキルが含まれる。

以下の段落は、本明細書で含まれる一般的な環の説明のための例示的な環（類）を記述している。

酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を任意に有する例示的な部分的に飽和された、完全に飽和されたまたは完全に不飽和の３〜８員環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルが含まれる。さらなる例示的５員環には、テトラゾリル、トリアゾリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリルおよび１，３−オキサチオリルが含まれる。

さらなる例示的６員環には、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソキサジニル、ｐ−イソキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサチアジニルおよび１，３，５，２−オキサジアジニルが含まれる。

さらなる例示的７員環には、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが含まれる。

さらなる例示的８員環には、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが含まれる。

独立して酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４つのヘテロ原子を任意に有する例示的な部分的に飽和された、完全に飽和されたまたは完全に不飽和な３〜８員二環系には、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニルノドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソクイノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）−ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）−ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルが含まれる。

「ハロ（ｈａｌｏ）」または「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味する。

「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、直鎖飽和炭化水素または分岐鎖飽和炭化水素を意味する。そのようなアルキル基の例（指定される長さが特定の例を含むと仮定して）は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、三級ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。

本明細書で引用される「アルケニル（Ａｌｋｅｎｙｌ）」は、直鎖または分岐鎖であってもよく、また環状（たとえばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）または二環状であってもよく、または環状基を含んでもよい。これらには、１〜３個の炭素炭素二重結合が含まれ、これはｃｉｓまたはｔｒａｎｓであってよい。

「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」は、オキシを介して結合した直鎖飽和アルキルまたは分岐鎖飽和アルキルを意味する。そのようなアルコキシ基の例（指定される長さが特定の例を含むと仮定して）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシおよびオクトキシである。

本明細書において語句「モノ−Ｎ−（ｍｏｎｏ−Ｎ−）」または「ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ_x）アルキアミノール（ｄｉ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ_x）ａｌｋｙａｍｉｎｏｌ）」は、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ_x）アルキル（ｘは整数を指す）である場合、独立して考慮される（Ｃ₁〜Ｃ_x）アルキル部分を指す。

句「前記炭素が、任意に独立して、ハロでモノ−、ジ−またはトリ−置換される、前記炭素が、任意に水素でモノ−置換される、前記炭素が任意にオキソでモノ−置換される（ｓａｉｄ ｃａｒｂｏｎ ｉｓ ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｍｏｎｏ−，ｄｉ− ｏｒ ｔｒｉ− ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｗｉｔｈ ｈａｌｏ，ｓａｉｄ ｃａｒｂｏｎ ｉｓ ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｍｏｎｏ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｙｄｒｏｘｙ，ｓａｉｄ ｃａｒｂｏｎ ｉｓ ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｍｏｎｏ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｗｉｔｈ ｏｘｏ）」中の「前記炭素（ｓａｉｄ ｃａｒｂｏｎ）」に対する参照（たとえば請求項１）は、連結炭素を構成する炭素鎖中の各炭素を指す。

本明細書（たとえば請求項１）にて「窒素が、オキソで任意にモノ−またはジ−置換される（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｉｓ ｏｐｔｏｉｎａｌｌｙ ｍｏｎｏ−，ｏｒ ｄｉ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｗｉｔｈ ｏｘｏ）」に対する参照は、ニトロ官能基を含む末端窒素を指す。

炭素環状またはヘテロ環状部分が、接着の特異的な点を意味することなしに異なる環原子を介して、指定された基質に結合、もしくは接着することができる場合、すべての可能性のある点が、炭素原子を介してまたはたとえば三価窒素原子を介していずれかを意味することが理解されるべきである。たとえば語句「ピリジル（ｐｉｒｉｄｙｌ）」は、２−、３−または４−ピリジルを意味し、語句「チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）」は、２−または３−チエニルなどを意味する。

本明細書において、表現「反応不活性溶媒（ｒｅａｃｔｉｏｎ−ｉｎｅｒｔ ｓｏｌｖｅｎｔ）」および「不活性溶媒（ｉｎｅｒｔ ｓｏｌｖｅｎｔ）」は、所望の産物の収量に悪影響を与える様式で、出発物質、試薬、中間体または産物と相互作用しない溶媒またはその混合物を指す。

本発明の化合物の１つの実施形態において、Ｒ²はメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロブチルであり、Ｒ⁴は（Ｒ⁰）_nで任意に置換されたＶ⁰であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、メチル、シアノ、ＯＣＦ₃またはＣＦ₃である。

他の実施形態において、Ｒ⁴が、それぞれ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルで任意に置換された、テトラゾールまたはオキサジアゾールであり、式中（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルが、１〜６のフッ素で任意に置換されている。

他の実施形態において、Ｒ²はエチルまたはメチルであり、Ｒ⁴は２−メチル−テトラゾール−５−イルである。

他の実施形態において、Ｒ¹はＷ−Ｏ−Ｙであり、Ｙはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。

他の実施形態において、Ｒ¹はＷ−Ｙであり、ＹはＺまたは（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルであり、式中前記（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル置換基は、ハロ、オキソ、アミノ、アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルコキシカルボニルから独立して選択された、１、２または３つの置換基で任意に置換され、Ｚが、１または２つのオキソ、アミノ、アミド、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで独立して任意に置換された（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルであり、前記（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル置換基はハロ、オキソ、アミノ、アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシカルボニルから独立して選択された、１、２または３つの置換基で任意に置換される。

他の実施形態において、Ｒ¹はＹであり、ＹはＺによって置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、Ｚは、１つはまた２つのオキソ、アミノ、アミド、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで任意に独立して置換された（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルであり、式中前記（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル置換基は、ハロ、オキソ、アミノ、アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシカルボニルから独立して選択された、１、２または３つの置換基で任意に置換される。

他の実施形態において、Ｒ²はエチルまたはメチルであり、そしてＺは、１または２つのアミド、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで任意に置換されたシクロヘキシルであり、式中前記（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル置換基は、ハロ、オキソ、アミノ、アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシカルボニルから選択された、１、２または３つの置換基で任意に置換される。

本発明の化合物の第二実施形態において、Ｒ²はメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロブチルであり、Ｒ⁴は、−ＣＯＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、メチル、シアノ、ＯＣＦ₃またはＣＦ₃である。

他の実施形態において、Ｒ¹はＹであり、Ｚが存在し、Ｚは、１、２または３つのハロ、ヒドロキシ、アミド、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシカルボニルで任意に独立して置換された（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルであり、式中前記（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル置換基は、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、カルボキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシカルボニルから独立して選択される、１、２または３つの置換基で任意に置換される。

他の実施形態において、Ｙはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、ＹはＺにて置換され、Ｚはシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｚは、１つまたは２つのオキソ、アミノ、アミド、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで独立して任意に置換され、式中前記（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル置換基は、ハロ、オキソ、アミノ、アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシカルボニルから独立して選択された、１、２または３つの置換基で任意に置換される。

他の実施形態において、Ｒ²はエチルまたはメチルであり、Ｒ⁴は−ＣＯＯＣＨ₃、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＯＣＨ₃である。

他の実施形態において、Ｒ¹はＷ−Ｙであり、Ｚが存在し、Ｚは、１、２または３つのハロ、ヒドロキシ、アミド、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシカルボニルから独立して任意に置換された（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルであり、式中前記（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル置換基は、ハロ、オキソ、アミノ、アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシカルボニルから独立して選択された、１、２または３つの置換基で任意に置換される。

他の実施形態において、Ｒ²がエチルまたはメチルであり、Ｚは、１つまたは２つのアミド、カルボキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、または（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルで任意に置換されたシクロヘキシルであり、式中前記（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル置換基は、ハロ、オキソ、アミノ、アミド、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシおよび（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシカルボニルから選択された１、２または３つの置換基で任意に置換される。

他の実施形態において、Ｚは、アミド、カルボキシ、または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで置換されたシクロヘキシルであり、式中前記（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル置換基は、任意に、ハロ、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシ、ヒドロキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシカルボニルで置換される。

また他の実施形態において、Ｖ⁰が、

であって、式中各Ｒ⁰が独立して、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、式中前記（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシは、任意に独立して、１〜９個のハロまたは１つのヒドロキシで置換される。

他の実施形態において、Ｖ⁰は、

である。

他の実施形態において、Ｖ⁰は、

である。

他の実施形態において、Ｖ⁰は、

であり、
式中各Ｒ⁰は独立して水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ、ヒドロキシまたはハロであり、式中前記（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシは任意に、１〜９個のハロまたは１つのヒドロキシで独立して置換される。

本発明の方法の１つの実施形態において、アテローム性動脈硬化症が処置される。

本発明の方法の他の実施形態において、末梢血管疾患が処置される。

本発明の方法の他の実施形態において、異常脂質血症が処置される。

本発明の方法の他の実施形態において、高βリポタンパク血症が処置される。

本発明の方法の他の実施形態において、低αリポタンパク血症が処置される。

本発明の方法の他の実施形態において、家族性高コレステロール血症が処置される。

本発明の方法の他の実施形態において、冠状動脈疾患が処置される。

本発明の方法の他の実施形態において、心筋梗塞が処置される。

本発明の組み合わせまたはキットの１つの実施形態において、第二化合物が、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤またはＰＰＡＲ調節物である。

本発明の組み合わせまたはキットの他の実施形態において、第二化合物が、フェノフィブラート、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンである。

本発明の組み合わせまたはキットの他の実施形態において、組み合わせには、コレステロール吸収阻害剤が含まれ、前記コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブであってもよい。

本発明の組み合わせまたはキットの他の実施形態において、前記第一化合物は、式ＩＩＩの化合物であり、前記第二化合物はアトルバスタチンであり、またはその薬学的に許容可能な塩である。

薬学的組成物の１つの実施形態において、請求項１または１０の化合物の少なくとも１つの主要な部分は非結晶質性であり、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈液または担体には、少なくとも２０ｍ²／ｇの表面積を有する少なくとも１つのポリマーおよび基質が含まれる。さらに、前記化合物および前記ポリマーは、固体非結晶質分散の形態であってもよく、化合物が前記基質上に吸着される。さらに、ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンが含まれ得る。

本発明の化合物は、薬学的に許容可能な結晶形態を有する利点を有し得る。さらに、本発明の化合物は、高血圧活性の減少の利点を有し得る。

一般的に、本発明の化合物は、特に、本明細書に含まれる記述に関して、化学分野で公知のものと類似の工程を含む工程によって作製され得る。本発明の化合物の製造に関する特定の工程が、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の反応スキームによって図解される。他の工程は、実験項において記載され得る。

類似工程は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、以下の米国特許、米国特許第６，１４０，３４２号、米国特許第６，３６２，１９８号、米国特許第６，１４７，０９０号、米国特許第６，３９５，７５１号、米国特許第６，１４７，０８９号、米国特許第６，３１０，０７５号、米国特許第６，１９７，７８６号、米国特許第６，１４０，３４３号、米国特許第６，４８９，４７８号、および国際公開第ＷＯ００／１７１６４号にて開示されている。

本明細書で記述される反応スキームは、所与の多くの実施例の調製において使用される方法の一般的な記述を提供することを意図する。しかしながら、実験項にて所与の詳細な記述より、使用された調製のモードが、本明細書にて記述された一般的手順よりもさらに広がることが明らかである。特に、これらのスキームにしたがって調製した化合物を、本発明の範囲内の新規の実施例を提供するためにさらに改変し得る。たとえば、エステル官能基を当業者に周知の手順をさらに用いて反応させ、他のエステル、アミド、カルビノールまたはケトンを与えてよい。

スキーム１
反応スキーム１にしたがって、式中Ｒ²、Ｒ⁷およびＲ⁸が記述したようであり、Ｐ²が適切な保護基である、式ＩＩＩの所望の化合物を、適切な式ＩＩ芳香族アミンから調製し得る。式ＩＩＩテトラヒドロキノリンは、適切な式ＩＩ芳香族アミンを炭化水素（たとえばヘキサン類、ペンタン類またはシクロヘキサン）、芳香族炭化水素（たとえば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン）、ハロカーボン（たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、またはジクロロエタン）、エーテル（たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）、ニトリル（たとえば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル）、ニトロアルカン（たとえばニトロメタンまたはニトロベンゼン）、好ましくは、脱水剤（たとえば硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）とのジクロロメタンのような不活性溶媒中、約０℃〜約１００℃（好ましくは室温）の温度にて、１〜２４時間（好ましくは１時間）、必要なカルボキシアルデヒドで処理することによって調製される。得られた溶液を、好適に置換された（たとえばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ホルミル−、アセチル−、ジアリル−またはジベンジル−）、好ましくはカルボキシベンジルオキシ−、Ｎ−ビニル種で、およびルイス酸（たとえば三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテル、塩化亜鉛、四塩化チタン、三塩化鉄、三塩化アルミニウム、二塩化アルキルアルミニウム、塩化ジアルキルアルミニウムまたは三フッ化イットリウム（ＩＩＩ）、好ましくは三フッ化ホウ素エーテル）または水素ハロゲン酸（たとえばフルオロ、クロロ、ブロロまたはヨード）、アルキルスルホン酸（たとえばｐ−トルエン、メタンまたはトリフルオロメタン）またはカルボン酸（たとえば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸）で、約−７８℃〜約５０℃（好ましくは室温）の温度にて、０．１〜２４時間（好ましくは１時間）処理する。

あるいは、式ＩＩアミンおよび適切なカルボキシアルデヒドを、極性非プロトン性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中のアミンおよびアルカリアミン塩基（好ましくはトリエチルアミン）の溶液を、約−７８℃〜約４０℃（好ましくは０℃）の温度で、極性非プロトン性溶媒中（好ましくはジクロロメタン中）の四塩化チタンで処理し、続いて、約−７８℃〜約４０℃（好ましくは０℃）の温度で、カルボキシアルデヒドで処理することによって、濃縮してよい。本反応を、約０．１〜約１０時間（好ましくは１時間）、約０℃〜約４０℃（好ましくは室温）の温度で処理し、イミンを産出し、上記のようなＮ−ビニル種と反応させる。

式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁷およびＲ⁸が上記のようであり、Ｐ¹およびＰ²が保護基である、式ＩＶの化合物を、相当する式ＩＩＩアミンから、当業者に公知の種々のアミン反応経路によって調製し得る。したがって、式ＩＶを、アミンを以上でＲ¹に関して記述した官能基に誘導体化するための標準の方法を用いて、相当する式ＩＩＩテトラヒドロキノリンから調製し得、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９およびＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５を参照のこと。たとえば、式ＩＩＩ化合物を、極性非プロトン性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中、約−７８℃〜約１００℃の温度（好ましくは、０℃で開始し、室温まで暖める）、１〜２４時間（好ましくは１２時間）の間隔で、塩基（好ましくはピリジン）の存在下で、適切な塩化カルボニル、塩化スルホニルまたは塩化スルフィニル、イソシアネートまたはチオイソシアネートで処理する。

式ＩＶカルバメート化合物（式中Ｒ¹はＷ−Ｏ−ＹおよびＷ＝Ｃ（Ｏ）である）を、式ＩＩＩアミンを、約０℃〜約２００℃（好ましくは還流）の温度にて、０．１〜２４時間（好ましくは２時間）、式ＩＩＩアミンを炭化水素溶媒（好ましくはトルエン）中のホスゲン溶液で処理することによって、相当する塩化カルバモイルを介して式ＩＩＩアミンより調製し得る。相当するカルバメートは、約−７８℃〜約１００℃（好ましくは室温）の温度にて、１〜２４時間（好ましくは１２時間）、極性溶媒（好ましくはジオキサン）中の、適切なアルコールと好適な塩基（好ましくは水素化ナトリウム）で、（上記のように調製した）塩化カルバモイルの溶液を処理することによって調製し得る。

あるいは、相当するカルバメートを、１〜２４０時間（好ましくは２４時間）、適切なアルコール中で約０℃〜約２００℃の温度にて塩化カルバモイルの溶液を処理することによって調製し得る。

式中Ｒ¹がＹである式ＩＶ化合物を、当業者に公知の方法を用いて調製することができ、アルキルまたはアルキル結合置換基のようなＹ置換基を導入する。方法には、たとえば、式ＩＩＩのアミンおよび活性化カルボン酸からのアミドの形成、続いてテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中のボランでのアミドの還元が含まれる。あるいは、アルキルまたはアルキル結合置換基を、式ＩＩＩのアミンを、必要なカルボニル含有反応物で濃縮した後に還元することによって付加し得る。また、式ＩＩＩのアミンは、当業者に公知の方法にしたがって、適切なアルキルまたはハロゲン化アリールと反応し得る。

したがって、式ＩＩＩアミンおよび酸（たとえば、ハロゲン、硫酸、スルホン酸またはカルボン酸、好ましくは酢酸）を、約０．１〜２４時間（好ましくは１時間）、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは室温）にて、極性溶媒（好ましくはエタノール）中の適切なカルボニル含有反応物で処理し、続いて０．１〜１００時間（好ましくは５時間）、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは室温）にて、ヒドリド供給源（たとえばナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）で処理する。

式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁷およびＲ⁸が上記のようであり、Ｐ¹が保護基である式Ｖアミンを、水素添加分解、酸（たとえばトリフルオロ酢酸、臭化水素酸）、塩基（水酸化ナトリウム）での処理、または求核試薬（たとえばナトリウムメチルチオレート、シアン化ナトリウムなど）との反応を含む、当業者に公知の方法を用いて脱保護（Ｐ²）することによって、またトリアルキルシリルエトキシカルボニル基に関しては、フロイド（たとえばテトラブチルアンモニウムフロイド）を使用して、相当する式ＩＶ化合物から調製し得る。ベンジルオキシカルボニル基の除去のために、水素添加分解を、式ＩＶ化合物を約−７８℃〜約１００℃の温度、好ましくは室温にて、０．１〜２４時間、好ましくは１時間、極性溶媒（たとえば、メタノール、エタノールまたは酢酸エチル、好ましくはエタノール）中、好適な触媒（たとえば５〜２０％炭素上パラジウム、水酸化パラジウム、好ましくは炭素上１０％パラジウム）の存在下で、ヒドリド供給源（たとえば１〜１０大気の水素ガス、シクロヘキセンまたはギ酸アンモニア）と反応させることによって実施する。

式中Ｖが上記のようなＲ⁵およびＲ⁶で置換したベンジルである、スキーム１の式ＶＩの化合物を、たとえば、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換におけるＲ¹置換基の導入のために記述された方法を含む、当業者に公知の種々のアミン反応経路によって相当する式Ｖアミンから調製し得る。方法には、たとえば、式Ｖのアミンおよび活性化カルボン酸からのアミドの形成、続くテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中のボランでのアミンの還元が含まれる。あるいは、アルキルまたはアルキル連結置換基を適切なイミンの還元によって添加することができ、イミンが必要なカルボニル含有反応物で式Ｖのアミンを濃縮することにより形成される。また、式Ｖのアミンを、当業者に公知の方法にしたがって適切なアルキルハライドと反応させ得る。

したがって、式Ｖアミンおよび酸（たとえばハロゲン、硫酸、スルホン酸またはカルボン酸、好ましくは塩酸）を、約０．１〜２４時間（好ましくは１時間）、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは室温）にて、極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中、適切なカルボニル含有試薬で処理し、続いて、０．１〜１００時間（好ましくは５時間）、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは室温）にて、ヒドリド供給源（たとえばナトリウムボロヒドリド、またはナトリウムシアノボロヒドリド、好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）で処理する。

スキーム１の式ＶＩＩ化合物を、たとえば、式Ｖ化合物の式ＶＩ化合物への変換における上記Ｖ置換基の導入のために記述した方法のような当業者に公知の方法によって相当する式ＩＶ化合物から調製し得る。これに続いて、相当する式ＶＩ化合物を、式ＩＶ化合物の式Ｖ化合物への変換のために上記した方法のような適切な脱保護によって式ＶＩＩの化合物から調製し得る。

スキーム２
スキーム２にしたがって、式中Ｒ²、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＹが上記のようであり、Ｐ¹が保護基である、式ＸＩジヒドロキノロン化合物を、有機金属種およびクロロホルメートでの処理、続いて加水分解によって相当する式Ｘキノリン類から調製し得る。したがって、極性非プロトン性溶媒（たとえばジエチルエーテルまたはジクロロメタン、好ましくはテトラヒドロフラン）中の式Ｘキノリンおよび過剰（好ましくは１．５当量）の有機マグネシウム種（グリニャール試薬）の混合物を、０．１〜２４時間（好ましくは１時間）、約−１００℃〜約７０℃（好ましくは−７８℃）の温度にて、続いて約０℃〜約７０℃の温度（好ましくは室温）まで暖め、過剰（好ましくは１．５当量の）のＹ−またはＰ¹−クロロホルメートで処理する。得られた混合物を、酸性水溶液（好ましくは１モルの塩酸）の過剰（好ましくは２当量）と組み合わせて、０．１〜２４時間（好ましくは１時間、または中間エノールエーテルの加水分解が完了すると決定されるまで）激しく混合する。

当然、式ＸＩ化合物は、さらに変換なしに、式中Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＯＹであるか、またはＰ¹が−Ｃ（Ｏ）ＯＰ¹である式ＸＶＩ化合物である。

式ＸＶ化合物を、式ＩＶ化合物の式Ｖ化合物への変換に関して記述したように、（自然発生脱炭酸を含む）適切な脱保護によって、式ＸＩジヒドロキノロン（式中式ＸＩの化合物はＰ¹を含む）から調製し得る。

式中Ｐ¹が保護基である式ＸＶＩ化合物を、式ＩＩＩ化合物から式ＩＶ化合物への変換のために記述されたように、相当する式ＸＶジヒドロキノロンから調製し得る。試薬がまた４−位カルボニル酸素上で反応した特定の場合で、置換基を、酸（たとえば水性ＨＣｌ）または塩基（たとえば水酸化ナトリウム水溶液）での処理によって都合よく除去し得る。

式中Ｖが上記のようにＲ⁵およびＲ⁶で置換されたベンジルである、式ＶＩアミン化合物を、還元アミノ化シーケンスによって相当する式ＸＶＩジヒドロキノロンから調製し得る。極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中の、式ＸＶＩジヒドロキノロン、過剰な（好ましくは１：１当量）のＶ−アミンおよび過剰な（好ましくは７当量）のアミン塩基（好ましくはトリエチルアミン）を、１〜２４時間（好ましくは１２時間）、約０℃〜約４０℃の温度（好ましくは室温）にて、好適な極性溶媒（好ましいジクロロメタン）中の溶液として、０．５〜１．０当量（好ましくは０．５５当量）の四塩化チタンで処理する。得られた式ＸＩＩイミンを、１〜２４時間（好ましくは１２時間）、約０℃〜約８０℃の温度（好ましくは室温）で適切な極性溶媒（好ましくはエタノール）中の還元試薬（好ましくはナトリウムボロヒドリド）での処理によって還元し、結果として、一般的にｔｒａｎｓ異性体が好まれるジアステレオ異性体式ＶＩアミンの混合液となる。あるいは、還元を、式ＸＩＩイミンを、１〜２４時間（好ましくは１２時間）、約０℃〜約４０℃の温度（好ましくは室温）でエーテル（好ましくは０．２モル）中の溶液として、過剰な（好ましくは５当量）亜鉛ボロヒドリドと直接処理することによって実施し、結果として、一般的にｃｉｓ異性体が好まれるジアステレオ異性体式ＶＩ、アミンの混合液が得られる。

あるいは、式ＶＩアミンを、オキシムの形成、還元およびアミンの置換によって相当する式ＸＶＩジヒドロキノロン類から調製し得る。したがって、式ＸＶＩジヒドロキノロン、過剰な（好ましくは３当量）塩酸ヒドロキシルアミンおよび過剰な（好ましくは２．５当量）の塩基（好ましくは酢酸ナトリウム）を、極性溶媒（好ましくはエタノール）中、１〜２４時間（好ましくは２時間）、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは還流にて）反応させる。得られた式ＸＩＩＩオキシムを、０．２５〜２４時間（好ましくは１時間）、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは室温）で、極性溶媒（好ましくはエタノール）および過剰（好ましくは４当量）のニッケル−アルミニウム合金（好ましくは質量１：１）中、過剰（好ましくは６当量）の水性塩基（好ましくは２Ｎ水酸化カリウム）で処理する。得られた式Ｖアミンを、ジアステレオ異性体混合物（一般的にｃｉｓ異性体が好まれる）として得る。式ＶＩ二級アミンを、式Ｖ化合物から式ＶＩ化合物の変換のためにスキーム１にて記述したように、適切な式Ｖアミンから調製し得る。

スキーム３
スキーム３にしたがって、式中ＶがＲ⁵およびＲ⁶で置換されたベンジルであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁷およびＲ⁸が上記のようである、式Ｉの化合物を、たとえば、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物への変換におけるＲ¹置換基の導入に関して記述した方法を含む、当業者に公知の方法を用いて適切な式ＶＩ化合物より調製し得る。

あるいは、スキーム３にしたがって、適切な場合、Ｒ¹における官能基性が、式Ｉの化合物を形成するための反応と不適合である場合、Ｐ¹保護式ＶＩ化合物を、保護／脱保護シーケンスおよび所望の置換基の導入を介して式Ｉ化合物に変換し得る。したがって、式ＶＩアミンを、１〜２４時間（好ましくは１２時間）、約−２０℃〜約４０℃の温度（好ましくは室温）で、過剰なアミン塩基（好ましくはピリジン）の存在下において極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中の、適切な試薬（たとえば保護基前駆体、活性化カルボネート（たとえばクロロホルメート、ジカルボネートまたはカルボニルイミダゾール））で処理して、式ＸＸ化合物を産出する。

また、式中Ｐ²が保護基である、式ＸＸ化合物を、（Ｐ¹を有する）式ＶＩＩ化合物に関してスキームＩにて示したように得ることができる。

式ＸＸＩアミンを、Ｐ¹の選択的脱保護によって式ＸＸ化合物から調製し得る。Ｐ¹がたとえば、ｔ−ブトキシカルボニルである場合、式ＸＸＩ化合物を、０．１〜２４時間（好ましくは１時間）、約０℃〜１００℃の温度（好ましくは室温）での、酸（好ましくはトリフルオロ酢酸）での処理によって、都合よく調製する。

式Ｉの化合物または式ＸＸＩＩの化合物を、たとえば、式ＩＩＩ化合物の式ＩＶ化合物への変換に関してスキーム１にて記述したような、当業者に公知の種々のアミン反応経路によって、（Ｒ⁴またはＰ²がそれぞれ存在する）相当する式ＸＸＩアミンから調製し得る。

式ＸＸＩＩＩアミンを、好適な脱保護によって式ＸＸＩＩ化合物より調製し得る。Ｐ²がたとえば、ベンジルオキシカルボニルである場合、式ＸＸＩＩＩ化合物を、０．１〜２４時間（好ましくは１時間）、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは室温）での、極性溶媒（好ましくはエタノール）中、０．０１〜２当量（好ましくは０．１当量）の好適な触媒（好ましくは炭素上１０％パラジウム）の存在下で、過剰のヒドリド供給源（たとえばシクロヘキセン、水素ガスまたは好ましくはギ酸アンモニア）での処理によって調製する。

Ｒ⁴が上記のようである式Ｉの化合物を、上記スキーム３中で式ＶＩ化合物から式Ｉ化合物への変換のために記述された方法を用いて調製し得る。

スキーム４
反応スキーム４にしたがって、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁷およびＲ⁸が上記のようであり、Ｖが以上で定義したようにＲ⁵およびＲ⁶で置換されたベンジルである所望の化合物Ｉを、０℃〜６０℃の温度、典型的には室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはトルエンのような反応不活性溶媒中１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下での化合物ＶＮＨＲ⁴との反応によって相当する式ＸＶＩＩ化合物からジアステレオ異性体の混合物として調製し得る。

式中Ｑが、塩素、臭素、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシのような脱離基であるスキーム４の所望の式ＸＶＩＩ化合物を、０℃〜６０℃の温度、典型的には室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレンまたはトルエンのような反応不活性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下で塩化メタンスルホニルまたは塩化トルエンスルホニルのような適切な試薬との反応によって相当する式ＸＶＩＩ化合物からジアステレオ異性体の混合物として調製し得る。式ＸＶＩＩ化合物の形成のために好適な他の試薬には、０℃〜６０℃の温度にて、典型的には室温で任意にクロロホルム、塩化メチレン、ピリジンまたはトルエンのような反応不活性溶媒中の、塩化（ＩＩＩ）リン、臭化（ＩＩＩ）リンおよび塩化チオニルが含まれる。スキーム４の所望の式ＸＶＩＩＩ化合物を、たとえば、０℃〜６０℃の温度、典型的には室温にてエタノールのメタノールのようなアルコール溶媒中のナトリウムボロヒドリドを用いて、または−７８℃〜２５℃の温度、典型的には０℃でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような反応不活性溶媒中のトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドカリウム（Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標））を用いて、Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５にて見られるような当業者に周知の方法および試薬を用いたカルボニル基の還元によって相当する式ＸＶＩ化合物よりジアステレオ異性体の混合物として調製し得る。

他の手順において、所望の式ＸＶＩＩＩ化合物を、酸、好ましくは酢酸の存在下で亜硝酸ナトリウムでの相当する式Ｖ化合物の処理、続いて、エタノールのような好適なヒドロキシル溶媒中の水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム、好ましくは水酸化ナトリウムのような好適な塩基での加水分解により所望の式ＸＶＩＩＩ化合物を得ることができる。式Ｖ化合物の調製のための方法は、米国特許第６１９７７８６号および国際公開第ＷＯ０１４０１９０号に記述されている。

Ｒ¹がアルコキシカルボニル基であるスキーム４の所望の式ＸＶＩ化合物を、テトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中、−１００℃〜７０℃、典型的には−７８℃の温度でエチルクロロホルメートのようなアシル化試薬とともにＲ²基の有機マグネシウム誘導体での処理によって、続いて０．１〜２４時間、好ましくは１時間、０℃〜約７０℃の温度（好ましくは室温）まで暖めによって、次いで水性酸、好ましくは１Ｎ塩酸中での加水分解によって式Ｘの相当する４−メトキシキノリン化合物から調製することができ、米国特許第６１９７７８６号にて記述されたように、所望の式ＩＸ化合物を得ることができる。

他の手順において、所望の式ＸＶＩ化合物を、たとえば、塩化メチレンのような好適な反応不活性溶媒中の触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）フリーラジカルおよび触媒臭化カリウムの存在下においてピリジニウムクロロクロメートおよび水性次亜塩素酸ナトリウムで、または無水酢酸およびジメチルスルホキシドでの、Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５にて見られるような、当業者に周知の種々の方法および試薬を用いて相当する式ＸＶＩＩＩ化合物の酸化によって得られる。

初期の注釈として、化合物の調製において、本明細書で記述の化合物の調製のために有用である調製方法のいくつかが、遠隔官能基（たとえば中間体内の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とし得ることに注意すること。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に非常に依存し得る。そのような保護に対する必要性は、当業者によって簡単に決定される。そのような保護／脱保護法の利用もまた、当分野の範囲内である。保護基およびそれらの使用の一般記述に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。

たとえば、反応スキームにおいて、特定の化合物が保護せずに残した場合に、分子の他の部位での反応を干渉し得る第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含む。したがって、そのような官能基を、続く段階で除去し得る適切な保護基によって保護し得る。アミンおよびカルボン酸保護のための好適な保護基には、記述された反応条件下で一般的に化学的に反応性ではなく、一般に化合物中の他の官能基を化学的に変更することなく除去可能である、（アミンに対するＮ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、およびカルボン酸に対する低級アルキルまたはベンジルエステルのような）ペプチド合成で一般的に使用されるこれらの保護基が含まれる。

本発明の化合物のプロドラッグを、当業者に公知の方法にしたがって調製し得る。例示的な工程を以下に記述している。

化合物のカルボン酸中のカルボキシル基がエステルによって置換される本発明のプロドラッグを、約１〜約２４時間、約０〜１００℃の温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、カルボン酸を適切なハロゲン化アルキルと結合させることによって調製し得る。あるいは、酸を約１時間〜約２４時間、約２０〜１００℃の温度、好ましくは還流で濃硫酸のような触媒量の酸の存在下で溶媒として適切なアルコールと混合する。他の方法は、物理的（たとえばＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）または化学的（たとえばモレキュラーシーブス）法によって産出される水の同時除去を伴うトルエンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中での触媒量の酸の存在下での化学量論的量のアルコールとの酸の反応である。

アルコール官能基がエーテルとして誘導化された本発明のプロドラッグを、約１〜約２４時間、約０〜１００℃の温度にてジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下で適切な臭化アルキルまたはヨウ化アルキルとアルコールを混合することによって調製し得る。アルカノイルアミノメチルエーテルを、米国特許第４，９９７，９８４号にて記述された方法にしたがって、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中の触媒量の酸の存在下で、ビス−（アルカノイルアミノ）メタンとのアルコールの反応によって得ることができる。あるいは、これらの化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，３５３０にてＨｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．によって記述された方法によって調製し得る。

グリコシドを、酸の存在下においてトルエンのような不活性溶媒中の、アルコールと炭化水素の反応によって調製する。一般に、水が上記のように形成されるので、反応中で形成された水を除去する。他の手順は、塩基の存在下での好適に保護されたハロゲン化グリコシルとのアルコールの反応と続く脱保護である。

Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）メチル）アミドを、２５〜７０℃の温度で中性または塩基性条件（たとえばエタノール中のナトリウムエトキシド）下での、適切なアルデヒドとの親アミドの反応によって調製し得る。Ｎ−アルコキシメチルまたはＮ−１−（アルコキシ）アルキル誘導体を、不活性溶媒中の塩基の存在下において必要なハロゲン化アルキルとのＮ−未置換化合物の反応によって得ることができる。

本発明の化合物をまた、本明細書で記述の疾患／条件の処置のための医薬試薬（たとえば、ＬＤＬ−コレステロール低下試薬、トリグリセリド低下試薬）との組み合わせで使用してもよい。たとえば、これらは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、他のＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ調節物、およびフィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁抑制薬のような他のコレステロール低下試薬との組み合わせで使用してよい。他の薬学的組成物にはまた、以下が含まれる。胆汁酸再取り込み阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、（ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）のような）抗高血圧剤、選択的エストロゲンレセプター調節物、選択的アンドロゲンレセプター調節物、抗生物質、（メトホルミン、ＰＰＡＲγ活性剤、スルホニルウレア、インスリン、アルドースリダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤（ＳＤＩ）のような）抗糖尿病薬、およびアスピリン（アセチルサリチル酸または酸化ニコチン放出アスピリン）。ナイアシンの徐放性形態が入手可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンもまた、スタチン類、すなわちＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤であり、さらに以下で記述しているロバスタチンのような他の治療薬剤と組み合わせ得る。この組み合わせ治療は、ＡＤＶＩＣＯＲ（登録商標）Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）として知られている。組み合わせ治療処置において、本発明の化合物と他の薬物治療両方を、従来の方法によって哺乳動物（たとえばヒト、オスまたはメス）に投与する。

あらゆるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を、本発明の組み合わせの態様にて使用し得る。語句「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤」は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼによって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準のアッセイ（たとえば、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８１；７１：４５５−５０９およびそこで引用された参考文献）にしたがって当業者によって簡単に決定される。種々のこれらの化合物が以下に記述され、参照されているが、他のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が当業者に公知である。米国特許第４，２３１，９３８号（参照によって本明細書に組み込まれる開示物）が、ロバスタチンのようなアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属に属している微生物の培養後に単離された特定の化合物を開示している。また、米国特許第４，４４４，７８４号（参照によって本明細書に組み込まれる開示物）が、シンバスタチンのような、上記化合物の合成誘導体を開示している。また、米国特許第４，７３９，０７３号（参照によって本明細書に組み込まれる開示物）が、フルバスタチンのような特定の置換インドール類を開示している。また、米国特許第４，３４６，２２７号（参照によって本明細書に組み込まれる開示物）が、プラバスタチンのようなＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示している。また、欧州特許第４９１２２６Ａ号（参照によって本明細書に組み込まれる開示物）が、セリバスタチンのような特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を開示している。さらに、米国特許第５，２７３，９９５号（参照によって本明細書に組み込まれる開示物）が、アトルバスタチンのような特定の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オン類および任意のその薬学的に許容可能な形態（すなわち、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））を開示している。さらなるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤には、ロスバスタチンおよびピタバスタチンが含まれる。スタチンにはまた、米国特許第ＲＥ３７，３１４Ｅ号にて開示されたロスバスタチン、欧州特許第３０４０６３Ｂ１号および米国特許第５，０１１，９３０号にて開示されたピチバスタチン、参照によって本明細書にて組み込まれている米国特許第３，９８３，１４０号に開示されたメバスタチン、両方とも参照によって本明細書に組み込まれている米国特許第４，４４８，７８４号および米国特許第４，４５０，１７１号にて開示されているベロスタチン、参照によって本明細書に組み込まれている米国特許第４，８０４，７７０号にて開示されているコンパクチン、欧州特許公報第７３８５１０Ａ２号にて開示されたダルバスタチン、欧州特許公報第３６３９３４Ａ１号にて開示されたフルインドスタチン、参照によって本明細書に組み込まれている米国特許第４，４５０，１７１号にて開示されたジヒドロコンパクチンのような化合物が含まれる。

任意にＰＰＡＲ調節物を、本発明の組み合わせ態様にて使用し得る。語句「ＰＰＡＲ調節物」は、哺乳動物、特にヒトでの、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）活性を調節する化合物を指す。そのような調節は、文献にて公知の標準のアッセイにしたがって当業者によって簡単に決定される。そのような化合物は、ＰＰＡＲレセプターを調節することによって脂肪酸酸化のような、また高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）アセンブリに関与するもの（たとえば、アポリポタンパク質ＡＩ遺伝子転写物）のような脂質およびグルコース代謝に関与する鍵となる遺伝子の転写を制御し、したがって、全体脂肪を減少させ、ＨＤＬコレステロールを増加させることが考えられる。それらの活性のおかげで、これらの化合物はまた、哺乳動物、特にヒトでの、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、およびアポリポタンパク質Ｂのようなそれらの関連成分の血漿レベルを減少させ、ＨＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質ＡＩを増加させる。したがって、これらの化合物は、低αリポタンパク血症および高トリグリセリド血症を含むアテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患の発達および発生に関連していると観察される種々の異常脂質血症の処置および是正のために有用である。種々のこれらの化合物が、以下で記述され参照されているが、他が当業者に公知である。（参照によって本明細書に組み込まれる開示物である）２００３年１１月２４日に提出された国際公開第ＷＯ０２／０６４５４９号および第０２／０６４１３０号、および米国特許出願第１０／７２０９４２号、２００４年１２月１６日に提出された米国特許出願第１１／０１２１３９号、２００５年２月２４日に提出された米国特許出願第１１／０６５７７４号が、ＰＰＡＲα活性化因子である特定の化合物を開示している。

任意の他のＰＰＡＲ調節物を本発明の組み合わせ態様にて使用し得る。特に、ＰＰＡＲβおよび／またはＰＰＡＲγの調節物が本発明の化合物との組み合わせで有用であり得る。ＰＰＡＲ阻害剤の例が、｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸として米国特許第２００３／０２２５１５８号にて記述されている。

任意のＭＴＰ／ＡｐｏＢ（ミクロソームトリグリセリド伝達タンパク質およびまたはアポリポタンパク質Ｂ）分泌阻害剤を、本発明の組み合わせ態様にて使用し得る。語句「ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤」は、トリグリセリド、コレステリルエステルおよびリン脂質の分泌を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準のアッセイ（たとえばＷｅｔｔｅｒａｕ，Ｊ．Ｒ．１９９２；Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８：９９９）にしたがって、当業者によって簡単に決定される。種々のこれらの化合物が以下に記述され参照されているが、イムプタピリド（バイエル（Ｂａｙｅｒ））およびＷＯ９６／４０６４０号およびＷＯ９８／２３５９３号（２つの代表的な刊行物）にて開示されたもののようなさらなる化合物を含む他のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤が当業者に公知である。

たとえば、以下のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤が特に有用である。
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４，］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル、
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、
（Ｓ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド、
１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、１−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ、および
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ベンジルメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１−メチル−５−［［［（４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド。

任意のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤を本発明の組み合わせ態様で使用し得る。語句「ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤」は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼによって触媒されるアセチル−補酵素Ａおよびアセトアセチル−補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準のアッセイ（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９７５；３５：１５５−１６０：Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：１９−２６およびそこに引用された参考文献）にしたがって当業者によって簡単に決定される。種々のこれらの化合物が以下で記述され参照されるが、他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤が当業者に公知である。（参照によって本明細書に組み込まれている開示物である）米国特許第５，１２０，７２９号は、特定のベータ−ラクタム誘導体を開示している。（参照によって本明細書に組み込まれている開示物である）米国特許第５，０６４，８５６号は、微生物（ＭＦ５２５３）を培養することによって調製された特定のスピロ−ラクトン誘導体を開示している。（参照によって本明細書に組み込まれている開示物である）米国特許第４，８４７，２７１号は、１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−ジエノン酸誘導体のような、特定のオキセタン化合物を開示している。

ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ遺伝子発現を減少させる任意の化合物を本発明の組み合わせ態様で使用し得る。これらの試薬は、ＤＮＡの転写を阻止するＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ転写阻害剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼをコードしているｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を防止するまたは減少させる翻訳阻害剤であり得る。そのような化合物は、転写または翻訳に直接影響を与え得るか、またはコレステロール生合成カスケード中の１以上の酵素により上記活性を有する化合物へ生物変換され得るか、または上記活性を有するイソプレン代謝物の蓄積を導き得る。そのような化合物は、部位−１プロテアーゼ（Ｓ１Ｐ）の活性を阻害するか、オキシズゲナルレセプターまたはＳＣＡＰをアゴナイズすることによってＳＲＥＢＰ（ステロールレセプター結合タンパク質）のレベルを減少させることでこの効果を引き起こし得る。そのような調節は、標準のアッセイ（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：９−１９）にしたがって当業者によって簡単に決定される。いくつかの化合物が以下に記述され引用されているが、他のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ遺伝子発現の阻害剤が当業者に公知である。（参照によって組み込まれている開示物である）米国特許第５，０４１，４３２号は、特定の１５−置換ラノステロール誘導体を開示している。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの合成を抑制する他の酸化ステロールが、Ｅ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３；３２：３５７−４１６）によって議論されている。

ＣＥＴＰ阻害剤としての活性をもつ任意の化合物を本発明の組み合わせ治療態様で第二化合物として利用可能である。語句「ＣＥＴＰ阻害剤」は、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの種々のコレステリルエステルおよびトリグリセリドのコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）仲介輸送を阻害する化合物を指す。そのようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準のアッセイ（たとえば米国特許第６，１４０，３４３号）にしたがって当業者によって簡単に決定される。種々のＣＥＴＰ阻害剤、たとえば、一般的に譲渡された米国特許第６，１４０，３４３号および一般的に譲渡された米国特許第６，１９７，７８６号で開示されたものが当業者に公知である。これらの特許にて開示されたＣＥＴＰ阻害剤には、トルセトラピブとしても知られている［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルのような化合物が含まれる。ＣＥＴＰ阻害剤はまた、米国特許第６，７２３，７５２号でも記述されており、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを含む、多数のＣＥＴＰ阻害剤が含まれている。さらに、本明細書で含まれるＣＥＴＰ阻害剤はまた、２００４年３月２３日に提出された、米国特許出願第１０／８０７８３８号にて記述されている。米国特許第５，５１２，５４８号は、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する特定のポリペプチド誘導体を開示し、一方で、特定のＣＥＴＰ−阻害ロセノノラクトン誘導体、およびコレステリルエステルのリン酸含有類似体が、それぞれＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４９（８）：８１５−８１６（１９９６）およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；６：１９５１−１９５４（１９９６）で開示されている。

任意のスクアレンシンターゼ阻害剤を本発明の組み合わせ態様で使用し得る。語句「スクアレンシンターゼ阻害剤」は、酵素スクアレンシンターゼによって触媒されるスクアレンを形成する２分子のファルネシルピロホスフェートの濃縮を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準のアッセイ（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９６９；１５：３９３−４５４およびＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：３５９−３７３およびそこで引用された参考文献）にしたがって当業者によって簡単に決定される。種々のこれらの化合物が以下で記述され、参照されているが、他のスクアレンシンターゼ阻害剤が当業者に公知である。（参照によって組み込まれている開示物である）米国特許第５，０２６，５５４号が、ザラゴジン酸を含む微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵産物を開示している。他の特許化されたスクアレンシンテターゼ阻害剤の要約がまとめられている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３）８６１−４）。

任意のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を、本発明の組み合わせ態様で使用し得る。語句「スクアレンエポキシダーゼ阻害剤」は、酵素スクアレンエポキシダーゼによって触媒されるスクアレンおよび分子酸素のスクアレン−２，３−エポキシドの生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準のアッセイ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９８４；７９４；４６６−４７１）にしたがって当業者によって簡単に決定される。種々のこれらの化合物が以下で記述され参照されているが、他のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤が当業者に公知である。（参照によって本明細書に組み込まれている開示物である）米国特許第５，０１１，８５９号および第５，０６４，８６４号は、スクアレンの特定のフルオロ類似体を開示している。（開示が参照によって本明細書に組み込まれている）欧州特許公報第３９５，７６８Ａ号は、特定の置換アルキルアミン誘導体を開示している。（開示が参照によって本明細書に組み込まれている）ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９３１２０６９Ａ号は、特定のアミノアルコール誘導体を開示している。（参照によって本明細書に組み込まれている開示物である）米国特許第５，０５１，５３４号は、特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。

任意のスクアレンシクラーゼ阻害剤を、本発明の組み合わせ態様における第二成分として使用してよい。語句「スクアレンシクラーゼ阻害剤」は、酵素スクアレンシクラーゼによって触媒されるスクアレン−２，３−エポキシドのラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害剤は、標準アッセイ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９８９；２４４：３４７−３５０）にしたがって当業者によって簡単に決定できる。さらに、以下に記述され、引用されている化合物がスクアレンシクラーゼ阻害剤であるが、他のスクアレンシクラーゼ阻害剤がまた、当業者に公知である。（参照によって本明細書に組み込まれている開示物である）ＰＣＴ特許公報第ＷＯ９４１０１５０号が、Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８（ベータ）−トリメチル−６（ベータ）−イソキノリンアミンのような、特定の１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−５，５，８（ベータ）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体を開示している。（参照によって本明細書に組み込まれている開示物である）仏国特許第２６９７２５０号は、１−（１，５，９−トリメチルデシル）−ベータ、ベータ−ジメチル−４−ピペリジンエタノールのような特定のベータ、ベータ−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体を開示している。

任意の組み合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤を、本発明の組み合わせ態様中の第二成分として使用し得る。語句「組み合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤」は、スクアレン−２，３−エポキシド中間体を介するスクアレンのラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を指す。いくつかのアッセイで、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とスクアレンシクラーゼ阻害剤を区別することは難しいが、これらのアッセイが、当業者によって認識される。したがって、組み合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤による阻害が、スクアレンシクラーゼまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤に関する上記標準のアッセイにしたがって当業者によって簡単に決定される。種々のこれらの化合物が以下に記述され、引用されるが、他のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤が当業者に公知である。（参照によって本明細書に組み込まれている開示物である）米国特許第５，０８４，４６１号および第５，２７８，１７１号が、特定のアザデカリン誘導体を開示している。（開示が参照によって本明細書に組み込まれている）欧州第４６８，４３４号が、２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシドおよび２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドのような特定のピペリジルエーテルおよびチオ−エーテル誘導体を開示している。（開示が参照によって本明細書に組み込まれている開示物である）ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４０１４０４号は、１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンのような特定のアシル−ピペリジン類を開示している。（参照によって本明細書に組み込まれている開示物である）米国特許第５，１０２，９１５号が、特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体類を開示している。

本発明の化合物はまた、血漿コレステロールレベルを低下させるように働く天然に存在する化合物との組み合わせで投与してよい。これらの天然に存在する化合物は、一般的に栄養補給食品と呼ばれ、たとえばニンニク抽出物およびナイアシンが含まれる。ナイアシンの徐放形態が利用可能でありＮｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンはまた、ロバスタチンのような他の治療薬剤と組み合わせてよく、または他がＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤である。ロバスタチンとのこの組み合わせ治療がＡＤＶＩＣＯＲ（商標）Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）として知られている。

任意のコレステロール吸収阻害剤を、本発明の組み合わせ態様において添加物として使用可能である。語句コレステロール吸収阻害は、腸の内腔内に含まれるコレステロールが、腸細胞内に入ること、および／または腸細胞内から、リンパ系へ、および／または血流へ通過することを防止する化合物の能力を指す。そのようなコレステロール吸収阻害活性は、標準のアッセイ（たとえばＪ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．（１９９３）３４：３７７−３９５）にしたがって、当業者によって簡単に決定される。コレステロール吸収阻害剤は、当業者に公知であり、たとえば、ＰＣＴ第ＷＯ９４／００４８０号にて記述されている。最近許可されたコレステロール吸収阻害剤の例は、ＺＥＴＩＡ(商標)（エゼチミブ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋ）である。

任意のＡＣＡＴ阻害剤を、本発明の組み合わせ治療態様で使用し得る。語句ＡＣＡＴ阻害剤は、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアセチルトランスフェラーゼによる食物コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２４：１１２７（１９８３）にて記述されたＨｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．の方法のような標準のアッセイにしたがって、当業者によって簡単に決定される。種々のこれらの化合物が当業者に公知であり、たとえば米国特許第５，５１０，３７９号が、特定のカルボキシスルホネート類を開示しており、ＷＯ９６／２６９４８号およびＷＯ９６／１０５５９号両方が、ＡＣＴＡ阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。ＡＣＡＴ阻害剤の例には、Ａｖａｓｉｍｉｂｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ−５０５（Ｓａｎｋｙｏ）およびＥｆｌｕｃｉｍｉｂｅ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｙ）および（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）のような化合物が含まれる。

リパーゼ阻害剤を、本発明の組み合わせ治療態様で使用し得る。リパーゼ阻害剤は、食物トリグリセリド類または血漿リン脂質の遊離脂肪酸および相当するグリセリド（たとえばＥＬ、ＨＬなど）への代謝開裂を阻害する化合物である。正常の生理学条件下、脂肪分解が、リパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化に関与する２段階工程を介して発生する。これが、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の産出を導き、これが次いで開裂されて、ジグリセリドが放出される。さらなる脱アシル化に続いて、リパーゼ−脂肪酸中間体が開裂され、結果として、遊離リパーゼ、グリセリドおよび脂肪酸となる。腸内で、結果として得られた遊離脂肪酸およびモノグリセリドが、胆汁酸−リン脂質ミセル内に組み込まれ、続いて小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルが最終的に、カイロミクロンとして末梢循環に入る。このようなリパーゼ阻害活性は標準のアッセイ（たとえばＭｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０−２３１）にしたがって、当業者によって簡単に決定される。

膵臓リパーゼが、１−および３−炭素位置でのトリグリセリドからの脂肪酸の代謝開裂を仲介する。摂取された脂肪の代謝の第一部分は、膵臓リパーゼによる十二指腸および遠位空腸であり、通常、上部小腸中での脂肪の分解のために必要な量より非常に過剰に分泌される。膵臓リパーゼが、食物トリグリセリドの吸収のために必要な第一酵素であるので、阻害剤が肥満および他の関連条件の処置で利用される。そのような膵臓リパーゼ阻害活性は、標準のアッセイ（たとえばＭｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０−２３１）にしたがって、当業者によって簡単に決定される。

胃リパーゼは、食物脂肪の消化のおよそ１０〜４０％に関与する免疫学的に異なるリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪食の存在に対する応答、または交感神経試薬によって分泌される。摂取された脂肪の胃脂肪分解は、腸内の膵臓リパーゼ活性を誘引するために必要な脂肪酸の供給において生理学的に重要なものであり、また、膵臓不全に関連した種々の生理学的および病理学的状態における脂肪吸収のために重要なものである。たとえば、Ｃ．Ｋ．Ａｂｒａｍｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９２，１２５（１９８７）を参照のこと。そのような胃リパーゼ阻害活性は、標準のアッセイ（たとえば、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０−２３１）にしたがって、当業者によって簡単に決定される。

種々の胃および／または膵臓リパーゼ阻害剤が、当業者に公知である。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡおよびエベラクトンＢからなる群より選択される阻害剤である。化合物テトラヒドロリプスタチンが特に好ましい。リパーゼ阻害剤、Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニルウレア、およびこれに関連した種々の尿素誘導体が、米国特許第４，４０５，６４４号にて開示されている。リパーゼ阻害剤、エステラシンが米国特許第４，１８９，４３８号および第４，２４２，４５３号にて開示されている。リパーゼ阻害剤、シクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジニル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシムおよびそれに関連する種々のビス（イミノカルボニル）ジオキシム類が、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ Ａｎｎａｌｅｎ，５６２，２０５−２２９（１９４９）にて記述されたように調製し得る。

種々の膵臓リパーゼ阻害剤が、本明細書以下で記述されている。膵臓リパーゼ阻害剤リプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサンデカノン酸ラクトン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカノン酸ラクトン、および種々の置換Ｎ−ホルミルロイシン誘導体およびその立体異性体が、米国特許第４，５９８，０８９号にて開示されている。たとえば、テトラヒドロリプスタチンを、たとえば米国特許第５，２７４，１４３号、第５，４２０，３０５号、第５，５４０，９１７号および第５，６４３，８７４号にて記述されたように調製する。膵臓リパーゼ阻害剤、ＦＬ−３８６、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン、およびそれに関連した種々に置換されたスルホネート誘導体が、米国特許第４，４５２，８１３号で開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、ＷＡＹ−１２１８９８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレート、およびそれに関連した種々のカルバメートエステルおよび薬学的に許容可能な塩が、米国特許第５，５１２，５６５号、第５，３９１，５７１号および第５，６０２，１５１号にて開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、バリラクトン、およびアクチノマイセテス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその調製のための工程が、Ｋｉｔａｈａｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０（１１），１６４７−１６５０（１９８７）にて開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、エベラクトンＡおよびエベラクトンＢおよびアクチノマイセテス株ＭＧ７−Ｇ１の微生物培養によるその調製のための工程が、Ｕｍｅｚａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，１５９４−１５９６（１９８０）にて開示されている。モノグリセリド形成の抑制における、エベラクトンＡおよびエベラクトンＢの使用が、１９９６年６月４日に発行された、日本特許公開第０８−１４３４５７号にて開示されている。

高コレステロール血症を含み、アテローム生動脈硬化症を予防または処理することを補助する目的である高脂血症のために市販されている他の化合物には、Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）およびＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）のような胆汁酸抑制薬、および、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）のようなフィブリン酸誘導体が含まれる。

糖尿病を、糖尿病（特にＩＩ型）、インスリン抵抗、耐糖能障害、メタボリック症候群など、またはニューロパシー、ネフロパシー、網膜症または白内障のような糖尿病合併症を有する患者に、糖尿病を処置するために使用可能である他の試薬（たとえばインスリン）と組み合わせて、治療効果量の本発明の化合物を投与することによって処置可能である。これには、本明細書で記述の抗糖尿病試薬（および特定の試薬）のクラスが含まれる。

任意のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて第二試薬として使用可能である。語句「グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤」は、酵素グリコーゲンホスホリラーゼによって触媒されるグリコーゲンのグルコース−１−リン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。そのようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性は、標準アッセイ（たとえばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１（１９９８）２９３４−２９３８）にしたがって、当業者によって簡単に決定される。種々のグルコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が、ＷＯ９６／３９３８４号およびＷＯ９６／３９３８５号にて記述されたものを含んで、当業者に公知である。

任意のアルドースリダクターゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて使用可能である。語句「アルドースリダクターゼ阻害剤」は、酵素アルドースリダクターゼによって触媒されるグルコースのソルビトールへの生物変換を阻害する化合物を指す。アルドースリダクターゼ阻害は、標準のアッセイ（たとえばＪ．Ｍａｌｏｎｅ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２９：８６１−８６４（１９８０）「（Ｒｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，ａｎ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ」）にしたがって、当業者によって簡単に決定される。６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを含む種々のアルドースリダクターゼ阻害剤が、米国特許第６，５７９，８７９号にて記述されたもののように、当業者に公知である。

任意のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて使用可能である。語句「ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤」は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼによって触媒されるソルビトールのフルクトースへの生物合成を阻害する化合物を指す。そのようなソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害活性は、標準のアッセイ（たとえばＡｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０００）２８０：３２９−３３１）にしたがって当業者によって簡単に決定される。種々のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤が公知であり、たとえば、米国特許第５，７２８，７０４号および第５，８６６，５７８号が、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害することによる、糖尿病合併症を処置するまたは予防するための化合物および方法を開示している。

任意のグルコシダーゼ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて使用可能である。グルコシダーゼ阻害剤は、グリコシドヒドロラーゼ、たとえばアミラーゼまたはマルターゼによる体内に吸収され利用される単純な糖、たとえばグルコースへの複合炭化水素の酵素加水分解を阻害する。特に高レベルの炭化水素の取り込みが続くグリコシシダーゼの迅速代謝活性が、結果として、アジポースまたは糖尿病性対象において、インスリンの分泌増強、脂肪合成の増加および脂肪分解の減少を導く食事性高血糖の状態となる。そのような高血糖に続いて、存在するインスリンのレベルが増大することによって高血糖が頻繁に発生する。さらに、胃中に残っている糜粥が胃液の産出を促進し、胃炎または十二指腸潰瘍の発達を開始するかまたは促進する。したがって、グルコシダーゼ阻害剤は、胃を介した炭化水素の通過を促進し、腸からのグルコースの吸収を阻害するために利用することが知られている。さらに、それからの結果である有害な異常を減少または予防する付随する利益とともに、脂肪組織の脂質への炭化水素の変換、および続く栄養性脂肪の脂肪組織蓄積への組み込みがそれ故に減少または遅延する。そのようなグルコシダーゼ阻害活性は、標準のアッセイ（たとえばＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６９）８：４２１４）にしたがって、当業者によって簡単に決定される。

一般的に好ましいグルコシダーゼ阻害剤には、アミラーゼ阻害剤が含まれる。アミラーゼ阻害剤は、デンプンまたはグリコーゲンのマルトースへの酵素分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。そのようなアミラーゼ阻害活性は、標準のアッセイ（たとえばＭｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９５５）１：１４９）にしたがって、当業者によって簡単に決定される。そのような酵素的分解の阻害は、グルコースおよびマルトースを含む、生体内に吸収され利用される糖の量を減少させ、その結果の付随する有害な状態を減少させる利点がある。

種々のグルコシダーゼが当業者に公知であり、例が以下に提供されている。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミステート、トレスタチン、パラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンからなる群より選択される阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、およびそれに関連した種々のアミノ糖誘導体は、それぞれ、米国特許第４，０６２，９５０号および第４，１７４，４３９号にて開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、アジポシンは、米国特許第４，２５４，２５６号にて開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ボグリボース、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール、およびそれに関連した種々のＮ−置換疑似アミノ糖が、米国特許第４，７０１，５５９号にて開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ミグリトール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジネトリオール、およびそれに関連した種々の３，４，５−トリヒドロキシピペリジン類が、米国特許第４，６３９，４３６号にて開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、エミグリテート、エチルｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−ベンゾエート、およびそれに関連した種々の誘導体、およびその薬学的に許容可能な酸添加塩が、米国特許第５，１９２，７７２号にて開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ＭＤＬ−２５６３７、２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノ−シル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−ヘプティトール、それに関連する種々のホモジサッカライドおよびそれらの薬学的に許容可能な酸添加塩が米国特許第４，６３４，７６５号にて開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、カミグリボース、メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシドセスキ水和物、それに関連したデオキシ−ノジリミシン誘導体、それらの種々の薬学的に許容可能な塩、およびそれらの調製のための合成方法が、米国特許第５，１５７，１１６号および第５，５０４，０７８号にて開示されている。グリコシダーゼ阻害剤、サルボスタチンおよびそれに関連した種々の疑似サッカライドが米国特許第５，０９１，５２４号にて開示されている。

種々のアミラーゼ阻害剤が、当業者に公知である。アミラーゼ阻害剤、テンダミスタット、およびそれに関連した種々の環状ペプチドが米国特許第４，４５１，４５５号にて開示されている。アミラーゼ阻害剤ＡＩ−３６８８およびそれに関連した種々の環状ポリペプチドが、米国特許第４，６２３，７１４号にて開示されている。アミラーゼ阻害剤、トレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびトレスタチンＣの混合物からなるトレスタチン、およびそれに関連した種々のトレハロース含有アミノ糖が、米国特許第４，２７３，７６５号にて開示されている。

本発明の化合物との組み合わせ中、第二試薬として使用可能であるさらなる抗糖尿病性化合物には、たとえば以下が含まれる。ビグアニド類（たとえばメトホルミン）、インスリン分泌促進剤（たとえばスルホニルウレア類およびグリニド類）グリタゾン類、非グリタゾンＰＰＡＲγアゴニスト類、ＰＰＡＲβアゴニスト類、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、ＰＤＥ５の阻害剤、ＧＳＫ−３の阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト類、ｆ−１，６−ＢＰａｓｅの阻害剤（転移（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ）／三共（Ｓａｎｋｙｏ））、ＧＬＰ−１／類似体（ＡＣ ２９９３、エキセンジン−４としても知られている）、インスリンおよびインスリンミメティックス（メルク（Ｍｅｒｃｋ）天然産物）。他の例には、ＰＫＣ−β阻害剤およびＡＧＥ分解物が含まれ得る。

本発明の化合物を、抗肥満薬と組み合わせて使用可能である。任意の抗肥満薬を、そのような組み合わせにおける第二試薬として使用可能であり、例が本明細書で提供される。そのような抗肥満活性は、当分野で公知の標準のアッセイにしたがって、当業者によって簡単に決定される。

好適な抗肥満薬には、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、β₃アドレナリンレセプターアゴニスト類、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤類、ＭＣＲ−４アゴニスト類、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト類、モノアミン再取り込み阻害剤類（たとえば、シブトラミン）、交感神経様作用薬類、セロトニン作用薬類、カンナビノイドレセプター（ＣＢ−１）アンタゴニスト類（たとえば、米国特許第５，６２４，９４１号（ＳＲ−１４１，７１６Ａ）にて記述されているリモナバント、米国特許出願第２００４／００９２５２０号にて開示されたもののようなプリン化合物類、２００４年１月２１日に提出された米国非仮出願特許公報第１０／７６３１０５号にて記述されたもののようなピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン化合物類、および２００３年１１月７日に提出された米国仮出願特許公報第６０／５１８２８０号にて記述されたような、二環状ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物類）、ドーパミンアゴニスト類（たとえば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモンレセプター類似体類、５ＨＴ２ｃアゴニスト類、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト類、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体類、レプチンレセプターアゴニスト類、ガラニンアンタゴニスト類、リパーゼ阻害剤類（たとえば、テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット）、ボンベシンアゴニスト類、食欲減退試薬類（たとえばボンベシンアゴニスト）、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト類、チロキシン、甲状腺ホルモン試薬類、デヒドロエピアンドロステロン類またはその類似体類、グルココルチコイドレセプターアゴニスト類またはアンタゴニスト類、オレキシンレセプターアゴニスト類、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト類、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト類、毛様体神経栄養因子類（たとえばＡｘｏｋｉｎｅ(商標)）、ヒトアグーチ関連タンパク質類（ＡＧＲＰ）、グレリンレセプターアンタゴニスト類、ヒスタミン３レセプターアンタゴニスト類または逆アゴニスト類、ニューロメディンＵレセプターアゴニスト類などが含まれる。

リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから入手可能な商標名Ａｃｏｍｐｌｉａ（商標）としても知られているＳＲ１４１７１６Ａ）が、米国特許第５，６２４，９４１号にて記述されたように調製可能である。他の好適なＣＢ−１アンタゴニスト類には、米国特許５，７４７，５２４号、第６，４３２，９８４号および第６，５１８，２６４号；米国特許出願第２００４／００９２５２０号、第２００４／０１５７８３９号、第２００４／０２１４８５５号、および第２００４／０２１４８３８号；２００４年１０月２２日にて提出された米国特許出願第１０／９７１５９９号、およびＰＣＴ特許公開第ＷＯ０２／０７６９４９号、ＷＯ０３／０７５６６０号、ＷＯ０４／０４８３１７号、ＷＯ０４／０１３１２０号およびＷＯ０４／０１２６７１号にて記述されたものが含まれる。

抗肥満剤として使用するための好ましいアポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤は、米国特許第６，７２０，３５１号にて記述されたジロロタピド、米国特許第５，５２１，１８６号および第５，９２９，０７５号にて記述された４−（４−（４−（４−（（２−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−ｓｅｃ−ブチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（Ｒ１０３７５７）、および米国特許第６，２６５，４３１号にて記述されたイムプリタピド（ＢＡＹ １３−９９５２）のような、腸選択的ＭＴＰ阻害剤である。本明細書において、語句「腸選択的（ｇｕｔ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）」は、ＭＴＰ阻害剤が、全身暴露に対して胃腸組織により暴露されることを意味する。

任意の甲状腺ホルモン様を、本発明の化合物との組み合わせ中、第二試薬として使用可能である。そのような甲状腺ホルモン様活性は、標準のアッセイ（たとえばＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９９６）１２６：５３−６３）にしたがって当業者によって簡単に決定される。種々の甲状腺ホルモン試薬は、当業者に公知であり、たとえば、米国特許第４，７６６，１２１号、第４，８２６，８７６号、第４，９１０，３０５号、第５，０６１，７９８号、第５，２８４，９７１号、第５，４０１，７７２号、第５，６５４，４６８号および第５，５６９，６７４号にて開示されたものである。他の抗肥満薬には、米国特許第４，９２９，６２９号にて記述されたように調製可能であるシブトラミン、および米国特許第３，７５２，８１４号および第３，７５２，８８８号にて記述されたように調製可能であるブロモクリプチンが含まれる。

本発明の化合物をまた、他の抗高血圧薬剤との組み合わせで使用可能である。任意の抗高血圧薬剤を、そのような組み合わせにおいて第二試薬として使用可能であり、例が本明細書で記述されている。そのような抗高血圧活性は、標準のアッセイ（たとえば血圧測定）にしたがって、当業者によって簡単に決定される。

抗高血圧試薬を含む現在市販されている製品の例には、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃｏｖｅｒａ（登録商標）、Ｄｉｌａｃｏｒ（登録商標）、ＤｙｎａＣｉｒｃ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ ＸＬ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）、Ｖａｓｃｏｒ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）、Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標）、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）およびＰｌｅｎｄｉｌ（登録商標）のようなカルシウムチャネルブロッカー、Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）、Ａｌｔａｃｅ（登録商標）、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標）、Ｍａｖｉｋ（登録商標）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標）、Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標）およびＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）のようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が含まれる。

アムロジピンおよび関連したジヒドロピリジン化合物が、強力な抗虚血および抗高血圧試薬として、参考文献によって本明細書に組み込まれている米国特許第４，５７２，９０９号にて記述されている。参考文献によって本明細書に組み込まれている米国特許第４，８７９，３０３号は、（またアムロジピンベシレートとも呼ばれる）アムロジピンベンゼンスルホン酸塩を開示している。アムロジピンおよびアムロジピンベシレートは、強力かつ長期作用カルシウムチャネルブロッカーである。そのような、アムロジピン、アムロジピンベシレート、アムロジピンマレイン酸エステルおよびアムロジピンの他の薬学的に許容可能な酸添加塩は、抗高血圧試薬としておよび抗虚血試薬として利用される。アムロジピンベシレートは現在Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として売られている。アムロジピンは、式

を有する。

本発明の範囲内であるカルシウムチャネルブロッカーには、限定はしないが、米国特許第３，９６２，２３８号または米国特許再発行第３０，５７７号にて開示されたように調製し得るベプリジル、米国特許第４，５６７，１７５号にて開示されたように調製可能であるクレンチアゼム、米国特許第３，５６２号にて開示されたように調製可能であるジルチアゼム、米国特許第３，２６２，９７７号にて開示されたように調製可能であるフェンジリン、米国特許第３，２６１，８５９号にて開示されたように調製可能であるガロパミル、米国特許第４，８０８，６０５号にて開示されたように調製可能であるミベフラジル、米国特許第３，１５２，１７３号にて開示されたように調製可能であるプレニルアミン、米国特許第４，７８６，６３５号にて開示されたように調製可能であるセモチアジル、米国特許第３，３７１，０１４号にて開示されたように調製可能であるテロジリン、米国特許第３，２６１，８５９号にて開示されたように調製可能であるベラパミル、米国特許第４，５７２，９０９号にて開示されたように調製可能であるアラニピン、米国特許第４，２２０，６４９号にて開示されたように調製可能であるバルニジピン、欧州特許公報第１０６，２７５号にて開示されたように調製可能であるベニジピン、米国特許第４，６７２，０６８号にて開示されたように調製可能であるシルニジピン、米国特許第４，８８５，２８４号にて開示されたように調製可能であるエホニジピン、米国特許第４，９５２，５９２号にて開示されたように調製可能であるエルゴジピン、米国特許第４，２６４，６１１号にて開示されたように調製可能であるフェロジピン、米国特許第４，４６６，９７２号にて開示されたように調製可能であるイスラジピン、米国特許第４，８０１，５９９号にて開示されたように調製可能であるラシジピン、米国特許第４，７０５，７９７にて開示されたように調製可能であるレルカニジピン、米国特許第４，８９２，８７５号にて開示されたように調製可能であるマニジピン、米国特許第３，９８５，７５８号にて開示されたように調製可能であるニカルジピン、米国特許第３，４８５，８４７号にて開示されたように調製可能であるニフェジピン、米国特許第４，３３８，３２２号にて開示されたように調製可能であるニルバジピン、米国特許第３，７９９，９３４号にて開示されたように調製可能であるニモジピン、米国特許第４，１５４，８３９号にて開示されたように調製可能であるニソルジピン、米国特許第３，７９９，９３４号にて開示されたように調製可能であるニトレンジピン、米国特許第２，８８２，２７１号にて開示されたように調製可能であるシンナリジン、米国特許第３，７７３，９３９号にて開示されたように調製可能であるフルナリジン、米国特許第３，２６７，１０４号にて開示されたように調製可能であるリドフラジン、米国特許第４，６６３，３２５号にて開示されたように調製可能であるロメリジン、ハンガリー特許第１５１，８６５号にて開示されたように調製可能であるベンシクラン、独国特許第１，２６５，７５８号にて開示されたように調製可能であるエタフェノン、および英国特許第１，０２５，５７８号にて開示されたように調整可能であるペルヘキシリンが含まれる。すべてのこのような米国特許の開示物は、参照によって本明細書に組み込まれている。

本発明の範囲内であるアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）には制限はしないが、米国特許第４，２４８，８８３号にて開示されたように調製可能であるアラセプリル、米国特許第４，４１０，５２０号にて開示されたように調製可能であるベナゼプリル、米国特許第４，０４６，８８９号および第４，１０５，７７６号にて開示されたように調製可能であるカプトプリル、米国特許第４，４５２，７９０号にて開示されたように調製可能であるセロナプリル、米国特許第４，３８５，０５１号にて開示されたように調製可能であるデラプリル、米国特許第４，３７４，８２９号にて開示されたように調製可能であるエナラプリル、米国特許第４，３３７，２０１号にて開示されたように調製可能であるホシノプリル、米国特許第４，５０８，７２７号にて開示されたように調製可能であるイマダプリル、米国特許第４，５５５，５０２号にて開示されたように調製可能であるリシノプリル、ベルギー特許第８９３，５５３号にて開示されたように調製可能であるモベルトプリル、米国特許第４，５０８，７２９号にて開示されたように調製可能であるペリンドプリル、米国特許第４，３４４，９４９号にて開示されたように調製可能であるキナプリル、米国特許第４，５８７，２５８号にて開示されたように調製可能であるラミプリル、米国特許第４，４７０，９７２号にて開示されたように調製可能であるスピラプリル、米国特許第４，６９９，９０５号にて開示されたように調製可能であるテモカプリル、および米国特許第４，９３３，３６１号にて開示されたように調製可能であるトランドラプリルが含まれる。そのようなすべての米国特許の開示物は、参照によって本明細書に組み込まれている。

本発明の範囲内であるアンジオテンシン−ＩＩレセプターアンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）には、制限はしないが、米国特許第５，１９６，４４４号にて開示されたように調製可能であるカンデサルタン、米国特許第５，１８５，３５１号にて開示されたように調製可能であるエプロサルタン、米国特許第５，２７０，３１７号にて開示されたように調製可能であるイルベサルタン、米国特許第５，１３８，０６９号にて開示されたように調製可能であるロサルタン、および米国特許第５，３９９，５７８号にて開示されたように調製可能であるバルサルタンが含まれる。そのようなすべての米国特許の開示物は、参照によって本明細書に組み込まれている。

本発明の範囲内であるベータ−アドレナリンレセプターブロッカー（ベータ−またはβ−ブロッカー）には、制限はしないが、米国特許第３，８５７，９５２号にて開示されたように調製可能であるアセブトロール、オランダ特許公報第６，６０５，６９２号にて開示されたように調製可能であるアルプレノロール、米国特許第４，２１７，３０５号にて開示されたように調製可能であるアモスラロール、米国特許第３，９３２，４００号にて開示されたように調製可能であるアロチノロール、米国特許第３，６６３，６０７号または第３，８３６，６７１号にて開示されたように調製可能であるアテノロール、米国特許第３，８５３，９２３号にて開示されたように調製可能であるベフノロール、米国特許第４，２５２，９８４号にて開示されたように調製可能であるベタキソロール、米国特許第３，８５７，９８１号にて開示されたように調製可能であるベバントロール、米国特許第４，１７１，３７０号にて開示されたように調製可能であるビソプロロール、米国特許第４，３４０，５４１号にて開示されたように調製可能であるボピンドロール、米国特許第３，６６３，５７０号にて開示されたように調製可能であるブクモロール、米国特許第３，７２３，４７６号にて開示されたように調製可能であるブフェトロール、米国特許第３，９２９，８３６号にて開示されたように調製可能であるブフラロール、米国特許第３，９４０，４８９号および第３，９６１，０７１号にて開示されたように調製可能であるブニトロロール、米国特許第３，３０９，４０６号にて開示されたように調製可能であるブプランドロール、仏国特許第１，３９０，０５６号にて開示されたように調製可能である塩酸ブチリジン、米国特許第４，２５２，８２５号にて開示されたように調製可能であるブトフィロロール、独国特許第２，２４０，５９９号にて開示されたように調製可能であるカラゾロール、米国特許第３，９１０，９２４号にて開示されたように調製可能であるカルテオロール、米国特許第４，５０３，０６７号にて開示されたように調製可能であるカルベジロール、米国特許第４，０３４，００９号にて開示されたように調製可能であるセリプロロール、米国特許第４，０５９，６２２号にて開示されたように調製可能であるセタモロール、独国特許第２，２１３，０４４号にて開示されたように調製可能であるクロラノロール、Ｃｌｉｆｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２，２５，６７０にて開示されたように調製可能であるジレバロール、欧州特許公報第４１，４９１号にて開示されたように調製可能であるエパノロール、米国特許第４，０４５，４８２号にて開示されたように調製可能であるインデノロール、米国特許第４，０１２，４４４号にて開示されたように調製可能であるラベタロール、米国特許第４，４６３，１７６号にて開示されたように調製可能であるレボブノロール、Ｓｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９７１，５４，２４１にて開示されているように調製可能であるメピンドロール、チェコスロバキア特許公報第１２８，４７１号にて開示されたように調製可能であるメチプラノロール、米国特許第３，８７３，６００号にて開示されたように調製可能であるメトプロロール、米国特許第３，５０１，７６９ｌ号にて開示されたように調製可能であるモプロロール、米国特許第３，９３５，２６７号にて開示されたように調製可能であるナドロール、米国特許第３，８１９，７０２号にて開示されたように調製可能であるナドキソロール、米国特許第４，６５４，３６２号にて開示されたように調製可能であるネビバロール、米国特許第４，３９４，３８２号にて開示されたように調製可能であるニプラジロール、英国特許第１，０７７，６０３号にて開示されたように調製可能であるオクスプレノロール、米国特許第３，５５１，４９３号にて開示されたように調製可能であるペルブトロール、スイス特許第４６９，００２号および４７２，４０４号にて開示されたように調製可能であるピンドロール、米国特許第３，４０８，３８７号にて開示されたように調製可能であるプラクトロール、英国特許第９０９，３５７号にて開示されたように調製可能であるプロネサロール、米国特許第３，３３７，６２８号および第３，５２０，９１９号にて開示されたように調製可能であるプロプラノロール、Ｕｌｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６６，９，８８にて開示されたように調製可能であるソタロール、独国特許第２，７２８，６４１号にて開示されたように調製可能であるスフィナロール、米国特許第３，９３５，２５９号および第４，０３８，３１３号にて開示されたように調製可能であるタリンドール、米国特許第３，９６０，８９１号にて開示されたように調製可能であるテルタトロール、米国特許第４，１２９，５６５号にて開示されたように調製可能であるチリソロール、米国特許第３，６５５，６６３号にて開示されたように調製可能であるチモロール、米国特許第３，４３２，５４５号にて開示されたように調製可能であるトリプロロールおよび米国特許第４，０１８，８２４号にて開示されたように調製可能であるキシベノロールが含まれる。そのようなすべての米国特許の開示物は、参照によって本明細書に組み込まれている。

本発明の範囲内であるアルファ−アドレナリンレセプターブロッカー（アルファ−またはα−ブロッカー）には、制限はしないが、米国特許第４，２１７，３０７号にて開示されたように調製可能であるアモスラロール、米国特許第３，９３２，４００号にて開示されたように調製可能であるアロチノロール、米国特許第４，２５２，７２１号にて開示されたように調製可能であるダピプラゾール、米国特許第４，１８８，３９０号にて開示されたように調製可能であるドキサゾシン、米国特許第３，３９９，１９２号にて開示されたように調製可能であるフェンスピリド、米国特許第３，５２７，７６１号にて開示されたように調製可能であるインドラミン、ラベトロール、米国特許第３，９９７，６６６号にて開示されたように調製可能であるナフトピジル、米国特許第３，２２８，９４３号にて開示されたように調製可能であるニセルゴリン、米国特許第３，５１１，８３６号にて開示されたように調製可能であるプラゾシン、米国特許第４，７０３，０６３号にて開示されたように調製可能であるタムスロシン、米国特許第２，１６１，９３８号にて開示されたように調製可能であるトラゾリン、米国特許第３，６６９，９６８号にて開示されたように調製可能であるトリマゾシン、および当業者に周知の方法にしたがって天然の供給源から単離し得る、およびヨヒンビンが含まれる。そのようなすべての米国特許の開示物は、参照によって本明細書に組み込まれている。

本明細書において語句「血管拡張剤（ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ）」は、中枢血管拡張剤、冠状動脈血管拡張剤および末梢血管拡張剤を含むことを意味する。本発明の範囲内の中枢血管拡張剤には、制限はしないが、ベンシクラン、シンナリジン、Ｋｅｎｎｅｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９５５，７７，２５０にて開示されたように天然供給源から単離し得、またはＫｅｎｎｅｄｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９５６，２２２，１８５にて開示されたように合成し得るシチコリン、米国特許第３，６６３，５９７号にて開示されたように調製可能であるシクランデレート、独国特許第１，９１０，４８１号にて開示されたように調製可能であるシクロニケート、英国特許第８６２，２４８号にて開示されたように調製可能であるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、Ｈｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９７９，１０１，１５４０にて開示されたように調製可能であるエブルナモニン、米国特許第４，６７８，７８３号にて開示されたような調製可能であるファスジル、米国特許第３，８１８，０２１号にて開示されたように調製可能であるフェノキセジル、米国特許第３，７７３，９３９号にて開示されたように調製可能であるフルナリジン、米国特許第３，８５０，９４１号にて開示されたように調製可能であるイブジラスト、米国特許第３，５０９，１６４号にて開示されたように調製可能であるイフェンプロジル、米国特許第４，６６３，３２５号にて開示されたように調製可能であるロメリジン、米国特許第３，３３４，０９６号にて開示されたように調製可能であるナフロニル、Ｂｌｉｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４２，６４，１７２２にて開示されたように調製可能であるニカメタート、以上で開示されたように調製可能であるニセルゴリン、米国特許第３，７９９，９３４号にて開示されたように調製可能であるニモジピン、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｃｈｅｍ．Ｐｒｏｄ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｗｓ，１９５４，１７，３７１にて概説されたように調製可能であるパパベリン、独国特許第８６０，２１７号にて開示されたように調製可能であるペンチフィリン、米国特許第３，５６３，９９７号にて開示されたように調製可能であるチノフェドリン、米国特許第３，７７０，７２４号にて開示されたように調製可能であるビンカミン、米国特許第４，０３５，７５０号にて開示されたように調製可能であるビンポセチン、および米国特許第２，５００，４４４号にて開示されたように調製可能であるビクイジルが含まれる。そのようなすべての米国特許の開示物は、参照によって本明細書に組み込まれている。

本発明の範囲内である冠状動脈血管拡張剤には、制限はしないが、米国特許第３，０１０，９６５号にて開示されたように調製可能であるアモトリフェン、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８，２４２６にて開示されたように調製可能であるベンダゾール、米国特許第３，３５５，４６３号にて開示されたように調製可能であるベンフロジルヘミコハク酸エステル、米国特許第３，０１２，０４２号にて開示されたように調製可能であるベンジオダロン、英国特許第７４０，９３２号にて開示されたように調製可能であるクロロラシジン、米国特許第３，２８２，９３８号にて開示されたように調製可能であるクロモナル、英国特許第１，１６０，９２５号にて開示されたように調製可能であるクロベンフラル、当業者に周知の方法にしたがってプロパンジオールから調製可能なクロニトレートたとえばＡｎｎａｌｅｎ，１８７０，１５５，１６５を参照のこと、米国特許第４，４５２，８１１号にて開示されたように調製可能であるクロリクロメン、米国特許第３，５３２，６８５号にて開示されたように調製可能であるジラゼプ、英国特許第８０７，８２６号にて開示されたように調製可能であるジピリダモール、独国特許第２，５２１，１１３号にて開示されたように調製可能であるドロプレニラミン、英国特許第８０３，３７２号および第８２４，５４７号にて開示されたように調整可能であるエフロキサート、当業者に周知の方法にしたがってエリスリトールのニトロ化によって調製可能であるエリスリチル四硝酸エステル、独国特許第１，２６５，７５８号にて開示されたように調製可能であるエタフェノン、米国特許第３，２６２，９７７号にて開示されたように調製可能であるフェンジリン、独国特許第２，０２０，４６４号にて開示されたように調製可能であるフロレジル、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．特許第１１５，９０５号にて開示されたように調製可能であるガングレフェン、米国特許第２，３５７，９８５号にて開示されたように調製可能であるヘキセストロール、米国特許第３，２６７，１０３号にて開示されたように調製可能であるヘキソベンジン、スウェーデン特許第１６８，３０８号にて開示されたように調製可能であるトシル酸イタラミン、Ｂａｘｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４９，Ｓ３０にて開示されたように調製可能であるヘリン、米国特許第３，２６７，１０４号にて開示されたように調製可能であるリドフラジン、当業者に周知の方法にしたがってマンニトールのニトロ化によって調製可能であるマンニトール六硝酸エステル、米国特許第３，１１９，８２６号にて開示されたように調製可能であるメジバジン、当業者に周知の方法にしたがってペンタエリスリトールのニトロ化によって調製可能である、ペンタエリスリトールテトラ硝酸エステル、独国特許第６３８，４２２−３にて開示されたように調製可能であるペントリニトロール、以上で開示されたように調製可能であるペルヘキシリン、米国特許第３，３５０，４００号にて開示されたように調製可能であるピメフィリン、米国特許第３，１５２，１７３号にて開示されたように調製可能であるプレニルアミン、仏国特許第１，１０３，１１３号にて開示されたように調製可能である硝酸プロパチル、東独国特許第５５，９５６号にて開示されたように調製可能であるトラピジル、米国特許第２，７６９，０１５号にて開示されたように調製可能であるトリクロミル、米国特許第３，２６２，８５２号にて開示されたように調製可能であるトリメタジジン、当業者に周知の方法にしたがって、トリエタノールアミンのニトロ化、続くリン酸での沈殿によって調製可能であるリン酸トロールニトレート、米国特許第２，８１６，１１８号および第２，９８０，６９９号にて開示されたように調製可能であるビスナジンが含まれる。そのようなすべての米国特許の開示物は、参照によって本明細書に組み込まれている。

本発明の範囲内である末梢血管拡張剤には、制限はしないが米国特許第２，９７０，０８２号にて開示されたように調製可能であるニコチン酸アルミニウム、Ｃｏｒｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５，６７，１８９４にて開示されたように調製可能であるバメタン、以上で開示されたように調製可能であるベンシクラン、Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４１，６３，２７７１にて開示されたように調製可能であるベタヒスチン、Ｈａｍｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９５８，７６，２５２にて開示されたように調製可能であるブラジキニン、米国特許第４，１４６，６４３号にて開示されたように調製可能であるブロビンカミン、米国特許第３，５４２，８７０にて開示されたように調製可能であるブフェニオード、米国特許第３，８９５，０３０号にて開示されたように調製可能であるブフロメジル、米国特許第３，３３８，８９９号にて開示されたように調製可能であるブタラミン、仏国特許第１，４６０，５７１号にて開示されたように調製可能であるセチエジル、独国特許第１，９１０，４８１号にて開示されたように調製可能であるシクロニケート、ベルギー特許第７３０，３４５号にて開示されたように調製可能であるシネパジド、以上で開示されたように調製可能であるシンナリジン、以上で開示されたように調製可能であるシクランデレート、以上で開示されたように調製可能であるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、英国特許第９８４，８１０号で開示したように調製可能であるエレドイシン、以上で開示されたように調製可能であるフェノキシジル、以上で開示されたように調製可能であるフルナリジン、米国特許第３，３８４，６４２号にて開示されたように調製可能であるヘプロニケート、以上で開示されたように調製可能であるイフェンプロジル、米国特許第４，６９２，４６４号にて開示されたように調製可能であるイロプロスト、Ｂａｄｇｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４７，６９，２９０７にて開示されたように調製可能であるニコチン酸イノシトール、米国特許第３，０５６，８３６号にて開示されたように調製可能であるイソクスプリン、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６１，６，２１０にて開示されたように調製可能であるカリジン、独国特許第１，１０２，９７３号にて開示されたように調製可能であるカリクレイン、独国特許第９０５，７３８号にて開示されたように調製可能であるモキシシリト、以上で開示されたように調製可能であるナフロニル、以上で開示されたように調製可能であるニカメタート、以上で開示されたように調製可能であるニセルゴリン、スイス特許第３６６，５２３号にて開示されたように調製可能であるニコフラノース、米国特許第２，６６１，３７２号および第２，６６１，３７３号にて開示されたように調製可能であるニリドリン、以上で開示されたように調製可能であるペンチフィリン、米国特許第３，４２２，１０７号にて開示されたように調製可能であるペントキシフィリン、米国特許第３，２９９，０６７号にて開示されたように調製可能であるピリベジル、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｔｗｅｌｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｉｎ，Ｂｕｄａｖｅｒｉ，Ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９６，ｐ．１３５３にて参照された任意の方法によって調製可能である、プロスタグランジンＥ₁、独国特許第２，３３４，４０４号にて開示されたように調製可能であるスルオクチジル、米国特許第２，１６１，９３８号にて開示されたように調製可能であるトラゾリン、独国特許第１，１０２，７５０号またはＫｏｒｂｏｎｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｈｕｎｇ．，１９６８，３８，９８にて開示されたように調製可能であるニコチン酸キサンチノールが含まれる。そのようなすべての米国特許の開示物は、参照によって本明細書に組み込まれている。

本発明の範囲内である語句「利尿薬（ｄｉｕｒｅｔｉｃ）」は、利尿ベンゾチアジアジン誘導体、利尿有機水銀、利尿プリン、利尿ステロイド、利尿スルホンアミド誘導体、利尿ウラシル、およびオーストリア特許第１６８，０６３号にて記述されたように調製可能であるアマノジン、ベルギー特許第６３９，３８６号にて開示されたように調製可能であるアミロリド、Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ，Ａｎｎａｌｅｎ，１９３０，４７９，３０３号にて開示されたように調製可能であるアルブチン、オーストリア特許第１６８，０６３号にて開示されたように調製可能であるクロラザニル、米国特許第３，２５５，２４１号にて開示されたように調製可能であるエタクリン酸、米国特許第３，０７２，６５３号にて開示されたように調製可能であるエトゾリン、英国特許第８５６，４０９号にて開示されたように調製可能であるヒドラカルバジン、米国特許第３，１６０，６４１号にて開示されたように調製可能であるイソソルビド、マンニトール、Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｒ．，１９５７，９０，９５７にて開示されたように調製可能であるメトカルコン、米国特許第４，０１８，８９０号にて開示されたように調製可能であるムゾリミン、以上で開示されたように調製可能であるペルヘキシリン、米国特許第３，７５８，５０６号にて開示されたように調製可能であるチクリナフェン、米国特許第３，０８１，２３０号にて開示されたように調製可能であるトリアムテレンおよび尿素のような他の利尿薬が含まれることを意味する。そのようなすべての米国特許の開示物は、参照によって本明細書に組み込まれている。

本発明の範囲内である利尿ベンゾチアジアジン誘導体には、制限はしないが、英国特許第９０２，６５８号にて開示されたように調製可能であるアルチアジド、米国特許第３，２６５，５７３号にて開示されたように調製可能であるベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、ＭｃＭａｎｕｓ ｅｔ ａｌ．，１３６ｔｈ Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｍｅｅｔｉｎｇ（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｃｉｔｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９５９），Ａｂｓｔｒａｃｔ ｏｆ ｐａｐｅｒｓ，ｐｐ１３−Ｏ、米国特許第３，１０８，０９７号にて開示されたように調製可能であるベンジルヒドロクロロチアジド、英国特許第８６１，３６７号および第８８５，０７８号にて開示されたように調製可能であるブチアジド、米国特許第２，８０９，１９４号および第２，９３７，１６９号にて開示されたように調製可能であるクロロチアジド、米国特許第３，０５５，９０４号にて開示されたように調製可能であるクロルタリドン、ベルギー特許第５８７，２２５号にて開示されたように調製可能であるシクロペンチアジド、Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６１，２６，２８１４にて開示されたように調製可能であるシクロチアジド、米国特許第３，００９，９１１号にて開示されたように調製可能であるエピチアジド、英国特許第８６１，３６７号にて開示されたように調製可能であるエチアジド、米国特許第３，８７０，７２０号にて開示されたように調製可能であるフェンクイゾン、米国特許第３，５６５，９１１号にて開示されたように調製可能であるインダパミド、米国特許第３，１６４，５８８号にて開示されたように調製可能であるヒドロクロロチアジド、米国特許第３，２５４，０７６号にて開示されたように調製可能であるヒドロフルメチアジド、Ｃｌｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６０，８２，１１３２にて開示されたように調製可能であるメチクロチアジド、仏国特許第Ｍ２７９０号および第１，３６５，５０４号にて開示されたように調製可能であるメチクラン、米国特許第３，３６０，５１８号にて開示されたように調製可能であるメトラゾン、ベルギー特許第６２０，８２９号にて開示されたように調製可能であるパラフルチジド、米国特許第３，００９，９１１号にて開示されたように調製可能であるポリチアジド、米国特許第２，９７６，２８９号にて開示されたように調製可能であるキネサゾン、Ｃｌｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６０，８２，１１３２にて開示されたように調製可能であるテクロチアジド、およびｄｅＳｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１９６０，１６，１１３にて開示されたように調製可能であるトリクロロメチアジドが含まれる。そのようなすべての米国特許の開示物は、参照によって本明細書に組み込まれている。

本発明の範囲内である利尿スルホンアミド誘導体には、制限はしないが、米国特許第２，９８０，６７９号にて開示されたように調製可能であるアセタゾールアミド、米国特許第３，１８８，３２９号にて開示されたように調製可能であるアムブシド、米国特許第３，６６５，００２号にて開示されたように調製可能であるアゾセミド、米国特許第３，６３４，５８３号にて開示されたように調製可能であるブメタニド、英国特許第７６９，７５７号にて開示されたように調製可能であるブタゾールアミド、米国特許第２，８０９，１９４号、第２，９６５，６５５号、および第２，９６５，６５６号にて開示されたように調製可能であるクロラミノフェンアミド、Ｏｌｉｖｉｅｒ，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．，１９１８，３７，３０７号にて開示されたように調製可能であるクロフェンアミド、米国特許第３，４５９，７５６号にて開示されたように調製可能であるクロパミド、米国特許第３，１８３，２４３号にて開示されたように調製可能であるクロレキソロン、英国特許第８５１，２８７号にて開示されたように調製可能であるジスルファミド、英国特許第７９５，１７４号にて開示されたように調製可能であるエトキソールアミド、米国特許第３，０５８，８８２号にて開示されたように調製可能であるフロセミド、米国特許第３，３５６，６９２号にて開示されたように調製可能であるメフルシド、米国特許第２，７８３，２４１号にて開示されたように調製可能であるメタゾールアミド、米国特許第４，０１０，２７３号にて開示されたように調製可能であるピレタニド、米国特許第４，０１８，９２９号にて開示されたように調製可能であるトラセミド、日本特許第７３ ０５，５８５号にて開示されたように調製可能であるトリパミド、および米国特許第３，５６７，７７７号にて開示されたように調製可能であるキシパミドが含まれる。そのようなすべての米国特許の開示物は、参照によって本明細書に組み込まれている。

骨粗鬆症は、骨脆弱性および骨折の起こしやすさを結果として増加させる、低骨量および骨組織の変質によって特徴づけられる全身性の骨格疾患である。米国において、本状態は、２５００万人より多いに影響を与え、毎年、１３０万より多いの骨折を引き起こし、毎年５００，０００件の脊髄、２５０，０００件の腰および２４０，０００件の手首骨折が含まれる。腰骨折は骨粗鬆症の最も深刻な結果であり、５〜２０％の患者が１年内に死亡し、５０％以上の生存者が無能力となる。

高齢は、骨粗鬆症のリスクが最も高く、したがって、人口の加齢にともなって問題が有意に増加することが予測される。世界的な骨折発生率は、今後６０年にわたり、３倍に増加することが予想されており、１つの研究では、２０５０年には全世界で４５０万件の腰骨折が起こると見積もられている。

女性は男性よりも骨粗鬆症の危険性が高い。女性は、閉経後５年の間、骨欠損の急な加速を経験する。喫煙、アルコール乱用、座りがちなライフスタイルおよび低カルシウム取り込みを含む他の因子がリスクを増加させる。

当業者は、抗吸収阻害薬（たとえばプロゲスチン、ポリホスホネート、ビスホスホネート（類）、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチン組み合わせ、Ｐｅｒｍａｒｉｎ（登録商標）、エストロン、エストリオールまたは１７α−または１７β−エチニルエストラジオール）が、本発明の化合物とともに使用し得ることを理解する。

例示的プロゲスチンが、市販されている供給源から入手可能であり、アルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲステレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲステロール、二酢酸メチノジオール、ノレチンドロン、酢酸ノレチンドロン、ノレチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット、ノルゲストレル、オキソゲストンフェンプロピオネート、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロンおよびチゲストールが含まれる。

好ましいプロゲスチン類は、メドロキシプロゲストロン、ノレチンドロンおよびノレチノドレルである。

例示的骨再吸収阻害ポリホスホネートには、参照によって本明細書に組み込まれた開示物である、米国特許第３，６８３，０８０号にて開示されたような種類のポリホスホネート類が含まれる。好ましいポリホスホネート類は、（ビス−ホスホネートとも呼ばれる）ジェミナルジホスホネートである。チルドロネート二ナトリウムが特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロン酸が特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネートおよびレシンドロネートが特に好ましいポリホスホネートである。ゾレドロン酸が特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートは、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホネートは、酸の形態で、または可溶性アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態で投与してよい。ポリホスホネートの加水分解可能エステルも同様に含まれる。特定の例には、エタン−１−ヒドロキシ１，１−ジホスホン酸、メタン二ホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−二ホスホン酸、メタン二塩化二ホスホン酸、メタンヒドロキシ二スルホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−二ホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−二ホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−二ホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−二ホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−二ホスホン酸、フェニルアミノメタン二ホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタン二ホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノメタン二ホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−二ホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−二ホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−二ホスホン酸およびそれらの薬学的に許容可能なエステルおよび塩が含まれる。

特に、本発明の化合物を、哺乳動物エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせ得る。任意のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを、本発明の組み合わせ態様で使用し得る。語句「エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト」は、エストロゲンレセプターに結合し、骨ターンオーバーを阻害し、および／または骨欠損を防止する化合物を指す。特に、エストロゲンアゴニストは、哺乳動物組織中、エストロゲンレセプター部位に結合し、１つ以上の組織中のエストロゲンの活性を模倣することが可能な化合物として本明細書で定義されている。エストロゲンアンタゴニストは、哺乳動物組織中でエストロゲンレセプター部位に結合し、１つ以上の組織中のエストロゲンの活性を阻止することが可能な化合物として本明細書において定義されている。そのような活性は、エストロゲンレセプター結合アッセイ、標準骨組織形態学および密度法、およびＥｒｉｋｓｅｎ Ｅ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，「Ｂｏｎｅ Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ」，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ページ１〜７４、Ｇｒｉｅｒ Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｄｕａｌ−Ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−Ｒａｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ Ｉｎ Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９９６，３１（１）：５０−６２、Ｗａｈｎｅｒ Ｈ．Ｗ．ａｎｄ Ｆｏｇｅｌｍａｎ Ｉ．，「Ｘ線Ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ Ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−Ｒａｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．」，Ｍａｒｔｉｎ Ｄｕｎｉｔｚ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ １９９４，ｐａｇｅｓ１−２９６）を含む標準アッセイにしたがって、当業者によって簡単に測定される。これらの種々の化合物は、以下で記述され、参照される。

他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９７，１３８，３９０１−３９１１にて開示されている３−（４−（１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸である。

他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、参考文献によって本明細書に組み込まれている開示物である、米国特許第４，５３６，５１６号にて開示されている、タモキシフェン：（エタンアミン，２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｚ）−２−，２−ヒドロキシー１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））および関連化合物である。

他の関連化合物は、参考文献によって本明細書に組み込まれている開示物である、米国特許第４，６２３，６６０号にて開示されている、４−ヒドロキシタモキシフェンである。

好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、参考文献によって本明細書に組み込まれている開示物である、米国特許第４，４１８，０６８号にて開示されている、ラロキシフェン：（メタノン、（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−ヒドロクロリド）である。

他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、参考文献によって本明細書に組み込まれている開示物である、米国特許第４，９９６，２２５号にて開示されている、トレミフェン：（エタナミン、２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１）である。

他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、参考文献によって本明細書に組み込まれている開示物である、米国特許第３，８２２，２８７号にて開示されている、１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２，ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンである。レボルメロキシフェンも好ましい。

他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、参考文献によって本明細書に組み込まれている開示物である、米国特許第４，８３９，１５５号にて開示されている、イドキシフェン：（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンである。

他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、参考文献によって本明細書に組み込まれている開示物である、米国特許第５，４８８，０５８号にて開示されている、２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールである。

他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、参考文献によって本明細書に組み込まれている開示物である、米国特許第５，４８４，７９５号にて開示されている、６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールである。

他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．に譲渡されたＰＣＴ公報第ＷＯ９５／１０５１３号にて、調製の方法とともに開示されている、（４−（２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。

他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、化合物、ＴＳＥ−４２４Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓおよびアラゾキシフェンが含まれる。

他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、参考文献によって本明細書に組み込まれている開示物である、一般的に譲渡された米国特許第５，５５２，４１２号にて開示されているような化合物が含まれる。そこで記述されている特に好ましい化合物は、
ｃｉｓ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、
（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（またラソフォキシフェンとしても知られている）、
ｃｉｓ−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、
ｃｉｓ−１−（６’−ピロロジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４’’−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
ｃｉｓ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、および
１−（４’−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。

他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストが、（参考文献によって本明細書に組み込まれている開示物である）米国特許第４，１３３，８１４号にて開示されている。米国特許第４，１３３，８１４号は、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドを開示している。

本発明の化合物との組み合わせにおける第二試薬として使用可能である他の抗骨粗鬆症試薬には、たとえば以下、パラチロイドホルモン（ＰＴＨ）（骨同化促進剤）、パラチロイドホルモン（ＰＴＨ）分泌促進剤（たとえば米国特許第６，１３２，７７４号を参照のこと）、特にカルシウムレセプターアンタゴニスト、カルシトニンおよびビタミンＤならびにビタミンＤ類似体が含まれる。

任意の選択的アンドロゲンレセプター調節物（ＳＡＲＭ）を、本発明の化合物との組み合わせで使用可能である。選択的アンドロゲンレセプター調節物（ＳＡＲＭ）は、アンドロゲン活性を有し、組織選択的効果を発揮する化合物である。ＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲンレセプターアゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニストまたはアンタゴニストとして機能可能である。好適なＳＡＲＭの例には、酢酸シプロテロン、クロルマジノン、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、スピロノラクトン、４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピロリジノ［３，２−ｇ］キノリン誘導体、１，２−ジヒドロピロリジノ［５，６−ｇ］キノリン誘導体およびピペリジノ［３，２−ｇ］キノリノン誘導体などの化合物が含まれる。

（１ｂ、２ｂ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３’Ｈ−シクロプロパ［１，２］プレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオンとしても知られているシプテロンが、米国特許第３，２３４，０９３号にて開示されている。１７−（アセチルオキシ）−６−クロロプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンとしても知られるクロルマジノンが酢酸塩形態で抗アンドロゲンとして働き、米国特許第３，４８５，８５２号にて開示されている。５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−イミダゾリジンジオンおよび商標名Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）としても知られているニルタミドが、米国特許第４，０９７，５７８号にて開示されている。２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドおよび商標名Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）としても知られているフルタミドが、米国特許第３，８４７，９８８号にて開示されている。４’−シアノ−ａ’，ａ’，ａ’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドおよび商標名Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）としても知られているビカルタミドが、欧州特許第ＥＰ−１００１７２号にて開示されている。ビクルタミドのエナンチオマーが、Ｔｕｃｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈｅｓｔｅｒｔｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，８８５−８８７によって議論されている。ほとんどの組織中の公知のアンドロゲンレセプターアンタゴニストであるヒドロキシフルタミドが、Ｈｏｆｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１９９９，１４，１３３０−１３３７にて開示されたように、骨粗鬆症によるＩＬ−６産出における効果に関してＳＡＲＭとして機能することが指摘されている。さらなるＳＡＲＭが、米国特許第６，０１７，９２４号、ＷＯ０１／１６１０８号、ＷＯ０１／１６１３３号、ＷＯ０１／１６１３９号、ＷＯ０２／００６１７号、ＷＯ０２／１６３１０号、米国特許出願第２００２／００９９０９６号、米国特許出願第２００３／００２２８６８号、ＷＯ０３／０１１３０２号およびＷＯ０３／０１１８２４号にて開示されている。上記の参照のすべては、参照によって本明細書に組み込まれている。

上述した化合物のための出発物質および試薬もまた、簡単に入手可能であり、有機合成の従来の方法を用いて当業者によって簡単に合成される。たとえば、本明細書で使用され、大きな科学的興味および市販必要性が存在する化合物に関連した、またはそれより誘導される多くの化合物が、市販されており、または文献で報告されており、または文献にて報告された方法によって、他の市販されている基質から簡単に調製される。

本発明の化合物またはそれらの合成中の中間体にいくつかが、不斉炭素原子を有し、したがってエナンチオマーまたはジアステレオ異性体が存在する。ジアステレオ異性体混合物は、たとえばクロマトグラフィー、および／または画分結晶化によって、それ自体公知の方法によってそれらの物理化学的差違に基づいてそれらの個々のジアステレオ異性体に分離可能である。エナンチオマーは、たとえばキラルＨＰＬＣ法によって、またはエナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（たとえばアルコール）との反応によってジアステレオ異性体混合物に変換することによって、エナンチオマーを分離することによって、個々のジアステレオ異性体を相当する純粋なエナンチオマーに変換する（たとえば加水分解する）ことによって、分離可能である。また、酸または塩基部分を含む化合物またはそれらの合成における中間体のエナンチオマー混合物は、光学的に純粋なキラル塩基または酸（たとえば、１−フェニル−エチルアミン、酒石酸ジベンジルまたは酒石酸）とともにジアステレオ異性体塩を形成させ、画分結晶化、続く塩を破壊する中和によってジアステレオ異性体を分離し、相当する純粋なエナンチオマーを得ることによって、それらの相当する純粋なエナンチオマーに分離し得る。ジアステレオ異性体、エナンチオマーおよびそれらの混合物を含むそのようなすべての異性体が、本発明の化合物を含む本発明のすべての化合物に関して本発明の一部であると考慮される。また、本発明のいくつかの化合物がアトロプ異性体（たとえば置換ビアリル）であり、本発明の一部として考慮される。

より特に、本発明の化合物は、最終化合物またはその合成中の中間体のラセミを分解し、０〜５０％の間のイソプロパノール（好ましくは２〜２０％の間）、および０〜５％の間のアルキルアミン（好ましくは０．１％のジエチルアミン）を含む炭化水素（好ましくはヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相で、非対称樹脂（好ましくは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（商標）ＡＤまたはＯＤＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）より得る）上のクロマトグラフィー（好ましくは高圧液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］）を用いて、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。画分を含む産物の濃縮によって、所望の物質が提供される。

本発明の化合物のいくつかは酸性であり、これらは、薬学的に許容可能な陽イオンと塩を形成する。本発明の化合物のいくつかは塩基性であり、これらは薬学的に許容可能な陰イオンと塩を形成する。そのようなすべての塩が本発明の範囲内でありこれらは、適切に、水性または非水性、または部分的に水性な媒体中で、通常化学量論的比にて酸と塩基要素を混合するような従来の方法によって調製可能である。塩は、濾過によって、非溶媒での沈殿、続く濾過によって、溶媒の蒸発によって、または水溶液の場合、凍結乾燥によって、のいずれかで適切に回収される。化合物は、エタノール、ヘキサンまたは水／エタノール混合液のような適切な溶媒中での溶解によって結晶形態で得ることができる。

さらに、本発明の化合物が、水和物または溶媒和物である場合、これらも本発明の範囲内である。

本発明の化合物、それらのプロドラッグ、およびそのような化合物およびプロドラッグの塩が、哺乳動物、特にヒトにおけるコレステロールエステル輸送タンパク質活性を阻害する試薬として治療用にすべて適合する。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒト内で血漿ＨＤＬコレステロール、およびそれに結合する成分、およびそれらによって実施される機能を上昇させる。その活性によって、これらの試薬はまた、哺乳動物、特にヒトにおいてトリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、Ａｐｏ−Ｂ、ＬＤＬコレステロールおよびそれらの関連成分の血漿レベルを減少させる。さらに、これらの化合物は、ＬＤＬコレステロールおよびＨＤＬコレステロールを等しくすることにおいて有用である。したがって、これらの化合物は、冠状動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠状血管疾患、末梢血管疾患、低αリポタンパク血症、高βリポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、低いＨＤＬおよび関連成分、ＬＤＬおよび関連成分の増加、Ｌｐ（ａ）の上昇、低密度ＬＤＬの上昇、ＶＬＤＬおよび関連成分の上昇および食後脂血症を含む、アテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患の発達および発生に関連すると観察された、種々の異常脂質血症の処置および是正のために有用である。

さらに、機能的ＣＥＴＰ遺伝子のＣＥＴＰを欠く動物（マウス）への導入が、結果としてＨＤＬレベルの減少となり（Ａｇｅｌｌｏｎ，Ｌ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）２６６：１０７９６−１０８０１．）、アテローム性動脈硬化症になりやすくなる（Ｍａｒｏｔｔｉ，Ｋ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ：Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６４：７３−７５．）。また、阻害抗体でのＣＥＴＰ活性の阻害が、ハムスター（Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ：Ｊ．ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９４）３５：１６３４−１６４５．）およびウサギ（Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ：Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９８９）８４：１２９−１３７）にて、ＨＤＬ−コレステロールを上昇させる。ＣＥＴＰ ｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの静脈内注射による、上昇した血漿ＣＥＴＰの抑制が、コレステロール餌ウサギにて、アテローム性動脈硬化症を減少させる（Ｓｕｇａｎｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ：Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）２７３：５０３３−５０３６．）。重要なことには、遺伝的突然変異によって、血漿ＣＥＴＰを欠くヒト対象は、血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルおよびアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、ＨＤＬの主要なアポタンパク質成分を顕著に増加させた。さらに、ほとんどで、血漿ＬＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬの主要アポリポタンパク質成分）の顕著な減少を示す（Ｉｎａｚｕ，Ａ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９０）３２３：１２３４−１２３８）。

ＨＤＬコレステロールとＨＤＬ関連リポタンパク質のレベル間の負の相関関係、および血中のトリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、およびそれらの関連アポリポタンパク質と心臓血管、脳血管および末梢血管疾患の発達との正の相関関係を考えると、本発明の化合物、それらのプロドラッグ、およびそのような化合物およびプロドラッグの塩が、それらの薬理学的作用の理由でアテローム性動脈硬化症とその関連疾患状態を予防、抑制および／または軽減のために有用である。これらには、心臓血管疾病（たとえば、狭心症、虚血、心臓虚血および心筋梗塞）、心臓血管疾患治療による合併症（たとえば再かん流傷害および血管可塑性再狭窄）、高血圧、高血圧に関連した心臓血管リスクの上昇、脳卒中、器官移植に関連したアテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、認知不全（制限はしないが、アテローム性動脈硬化症に対する二次認知症、一過性脳虚血発作、神経変性、神経細胞不足およびアルツハイマー病の遅延発症または進行を含む）、酸素ストレスのレベルの上昇、Ｃ−反応タンパク質（Ｃ−Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ）の上昇、代謝症候群（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｍｄｒｏｍｅ）およびＨｂＡ１Ｃのレベルの上昇が含まれる。

上昇ＨＤＬレベルに広く関連した有益な効果のために、ヒトにおけるＣＥＴＰ活性を阻害する試薬がまた、そのＨＤＬ増加能力により、多数の他の疾患領域における治療に対する重要な手段を提供する。

したがって、本発明の化合物、それらのプロドラッグ、およびそのような化合物およびプロドラッグの塩の、コレステロールエステル輸送の阻害を介したリポタンパク質組成を変えるその能力を考えた場合、これらは、糖尿病に関連した血管合併症、糖尿病に関連したリポタンパク質異常、糖尿病および血管疾患に関連した性不全の処置において使用される。高脂血症が、糖尿病の対象のほとんどで存在する（Ｈｏｗａｒｄ，Ｂ．Ｖ．１９８７．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２８，６１３）。正常の脂質レベルであっても、糖尿病対象は、心臓血管疾患の高い危険性に直面する（Ｋａｎｎｅｌ，Ｗ．Ｂ．ａｎｄ ＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｌ．１９７９．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２，１２０）。ＣＥＴＰ−仲介コレステリルエステル輸送が、インスリン依存性（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｕｂｂａｉａｈ，Ｐ．Ｖ．ａｎｄ Ｒｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．１９９１．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２１，１６１）および非インスリン依存性糖尿病（Ｂａｇｄａｄｅ．Ｊ．Ｄ．，Ｒｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．，Ｌａｎｅ，Ｊ．ａｎｄ Ｓｕｂｂａｉａｈ．１９９３．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １０４，６９）両方で、異常に増加することが知られている。コレステロール輸送における異常な増加が、結果として、リポタンパク質組成、特によりアテローム生成的であるＶＬＤＬおよびＬＤＬに関して変化することが示されてきた（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｒｕｄｅｌ，Ｌ．Ｌ．，ａｎｄ Ｃｌａｒｋｓｏｎ，Ｔ．Ｂ．１９９５．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３６，７５９）。これらの変化は、日常的な脂質スクリーニングの間に必ずしも観察されるわけではない。したがって、本発明は、糖尿病性状態の結果としての血管合併症の危険性を減少させるために有用であり得る。

記述した試薬は、肥満および肥満に関連した心臓血管危険性の増加の処置において有用である。ヒト（Ｒａｄｅａｕ，Ｔ．，Ｌａｕ，Ｐ．，Ｒｏｂｂ，Ｍ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．，Ａｉｌｈａｕｄ，Ｇ．ａｎｄ ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９５．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３６（１２）：２５５２−６１）および非ヒト霊長類（Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．，Ｔａｌｌ，Ａ．，Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｒ．ａｎｄ Ｒｕｄｅｌ，Ｌ．，１９９１．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．８７（５）：１５５９−６６）両方において、ＣＥＴＰに対するｍＲＮＡが、脂肪組織において高レベルで発現している。脂肪メッセージは、脂肪の供給に伴って増加し（Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｊ．，Ｃｏｎｎｅｌｌｙ，Ｐ．Ｗ．，Ｎａｎｃｏｏ，Ｄ．，Ｗｏｏｄ，Ｎ．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｊ．，Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｇ．，Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．，Ｔａｌｌ，Ａ．Ｒ．，Ｍａｒｃｅｌ，Ｙ．Ｌ．ａｎｄ ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３４（３）：４３７−４６）、機能性輸送タンパク質に翻訳され、分泌を介して血漿ＣＥＴＰレベルに有意に関与する。ヒト脂肪細胞において、大量のコレステロールが、血漿ＬＤＬおよびＨＤＬによって提供される（Ｆｏｎｇ，Ｂ．Ｓ．，ａｎｄ Ａｎｇｅｌ，Ａ．，１９８９．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ．１００４（１）：５３−６０）。ＨＤＬコレステロールエステルの取り込みは、大部分がＣＥＴＰに依存している（Ｂｅｎｏｉｓｔ，Ｆ．，Ｌａｕ，Ｐ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．，Ｄｏｅｌｌｅ，Ｈ．，Ｍｉｌｎｅ，Ｒ．ａｎｄ ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９７．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２７２（３８）：２３５７２−７）。ＨＤＬコレステロール取り込みを刺激するこのＣＥＴＰの能力が、肥満対象におけるＨＤＬの脂肪細胞への結合の増加と関連し（Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｊ．Ｇ．，Ｆｏｎｇ，Ｂ．，Ｊｕｌｉｅｎ，Ｐ．，Ｄｅｓｐｒｅｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｒｏｔｓｔｅｉｎ，Ｌ．，ａｎｄ Ａｎｇｅｌ，Ａ．，１９８９．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ．１３（５）：６９９−７０９）、このことは、これらの対象に関する低ＨＤＬ表現型の産出においてのみでなく、コレステロール蓄積を促進することによる肥満それ自体の発達においても、ＣＥＴＰの役割を示している。したがって、この工程を阻止するＣＥＴＰ活性の阻害剤が体重減少を引き起こす食事治療に対する有用な補助剤として役に立つ。

ＣＥＴＰ阻害剤は、グラム陰性敗血症および敗血症ショックによる炎症の処置において有用である。たとえば、グラム陰性敗血症の全身性毒性は、大部分が、内毒素、細菌の外表面から放出されるリポポリサッカリイド（ＬＰＳ）によるものであり、過剰な炎症応答を引き起こす。リポポリサッカリイドは、リポタンパク質と複合体を形成可能である（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．，ａｎｄ Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｂ．，１９８１，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６７，８２７−３７）。インビトロ研究によって、ＬＰＳのＨＤＬへの結合が炎症のメディエーターの産出および放出を本質的に減少させることが示された（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｏｈｈｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．，１９７８．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６２，１３１３−２４）。インビトロ研究によって、ヒトａｐｏ−ＡＩを発現し、ＨＤＬレベルが上昇するトランスジェニックマウスが、敗血症ショックから保護されることが示されている（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｒｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０，１２０４０−４４）。重要なことに、再構築ＨＤＬの、エンドトキシンでチャレンジしたヒトへの投与が、結果として炎症応答の減少となる（Ｐａｉｋｒｔ，Ｄ．，Ｄｏｒａｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｋｏｓｔｅｒ，Ｆ．，Ｌｅｒｃｈ，Ｐ．Ｇ．，Ａｒｎｅｔ，Ｂ．，ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｌｌ，Ｔ．，ｔｅｎ Ｃａｔｅ，Ｊ．Ｗ．，ａｎｄ ｖａｎ Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｈ．１９９６．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４，１６０１−０８）。ＨＤＬレベルを上昇させるという事実によって、ＣＥＴＰ阻害剤は炎症および敗血症ショックの発症を弱める。

哺乳動物（たとえばヒト、オスまたはメス）における上記疾患／状態の処置における、医薬品としての本発明の化合物、そのプロドラッグ、およびそのような化合物およびプロドラッグの塩の有用性は、従来のアッセイおよび以下で記述したインビボアッセイにて、本発明の化合物の活性によって示される。（当分野内における適切に変更した）インビボアッセイを使用して、他の脂質またはトリグリセリド制御試薬ならびに本発明の化合物の活性を決定し得る。そのようなアッセイはまた、本発明の化合物、そのプロドラッグ、およびそのような化合物およびプロドラッグの塩（または本明細書で記述している他の試薬）の活性を互いに、そして他の公知の化合物の活性と比較可能である方法も提供する。これらの比較の結果は、そのような疾患の処置のために、ヒトを含む哺乳動物における投与レベルを決定するために有用である。

以下のプロトコールは、当然当業者によって変更され得る。

化合物の高アルファコレステロール活性を、放射標識脂質の、リポタンパク質画分間の相対輸送比を測定することによって、特にＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６．１１９９２，１９８１にてＭｏｒｔｏｎによって、そしてＤｉａｓ ｉｎ Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３４，２３２２，１９８８によって本質的に先に記述されたように、コレステロールエステル輸送タンパク質の作用における、これらの化合物の効果をアッセイすることによって決定し得る。

ＣＥＴＰインビトロアッセイ
以下は、９７％（全）、または希釈ヒト血漿（インビトロ）および動物血漿（エキソビボ）におけるコレステリルエステル輸送のアッセイの簡単な記述である。薬物の存在下または存在しない状態でＣＥＴＰ活性を、それぞれヒト血漿中の外来トレーサーＨＤＬまたはＬＤＬから、非ＨＤＬまたはＨＤＬリポタンパク質画分への、または動物血漿中の³Ｈ−標識化ＬＤＬからＨＤＬ画分への、³Ｈ−標識化オレイン酸コレステリル（ＣＯ）の輸送を測定することによってアッセイする。標識化ヒトリポタンパク質基質を、血漿中の内生ＣＥＴＰ活性を、リン脂質リポソームから血漿中のすべてのリポタンパク質画分へ³Ｈ−ＣＯを輸送するために使用するＭｏｒｔｏｎによって記述された方法と同様に調製する。³Ｈ−標識化ＬＤＬおよびＨＤＬを続いて、それぞれ、１．０１９〜１．０６３および１．１０〜１．２１ｇ／ｍｌの密度カットにて、連続超遠心によって単離する。

９７％または全血漿活性アッセイのために、³Ｈ−標識化ＨＤＬを、１０〜２５ｎｍｏｌｅｓＣＯ／ｍｌにて血漿に加え、試料を２．５〜３時間、３７℃にてインキュベートする。次いで、非ＨＤＬリポタンパク質を同容積の２０％（ｗｔ／ｖｏｌ）ポリエチレングリコール８０００（Ｄｉａｓ）の添加によって沈殿させる。試料を７５０ｇ×２０分遠心し、ＨＤＬ含有上清中に含まれる放射活性を、液体シンチレーション計数によって測定する。種々の量の本発明の化合物を、ジメチルスルホキシド中の溶液としてヒト血漿に導入した後、放射標識化オレイン酸コレステリルを添加し、阻害化合物を含まないインキュベーションと比べて、輸送された放射標識の量を比較することによって、コレステリルエステル輸送阻害活性が決定される。

より感度のよいアッセイが望まれる場合、希釈ヒト血漿を用いるインビトロアッセイを利用する。本アッセイのために、³Ｈ−標識化ＬＤＬを、５０ｎｍｏｌｅｓＣＯ／ｍｌにて血漿に加え、試料を３７℃にて７時間インキュベートする。次いで、非ＨＤＬリポタンパク質を１００ｍＭ最終濃度のリン酸カリウムの添加、続いて２０ｍＭ最終濃度までの塩化マグネシウムの添加によって沈殿させる。ボルテックスした後、試料を７５０ｇ×２０分間遠心し、ＨＤＬ含有上清中に含まれる放射活性を液体シンチレーション計数によって決定する。種々の量の本発明の化合物をジメチルスルホキシド中の溶液として希釈したヒト血漿中に導入した後、放射標識化オレイン酸コレステリルを添加して、阻害化合物を含まないインキュベーションと比べて輸送された放射標識の量を比較することによって、コレステリルエステル輸送阻害活性が決定される。本アッセイは、Ｗａｌｌａｃプレートリーダーを用いて実施される液体シンチレーション計数でのマイクロタイタープレートフォーマットに適合する。

ＣＥＴＰインビボアッセイ
インビボでのこれらの化合物の活性は、投与されるのに必要な、対照と相関した、エキソビボにて種々の時間点で５０％までコレステリルエステル輸送活性を阻害する、または所与の割合までＣＥＴＰ含有動物種においてＨＤＬコレステロールを上昇させる量の試薬によって決定し得る。ヒトＣＥＴＰおよびヒトアポリポタンパク質ＡＩ両方を発現しているトランスジェニックマウスＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、インビボで化合物を査定し得る。試験されるべき化合物を、２０％（ｖ：ｖ）オリーブ油および８０％タウロコール酸ナトリウム（０．５％）を含むエマルジョン賦形剤中経口強制投与によって投与する。投与前血液試料が望ましい場合に、血液を投与の前に眼窩後方（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌｌｙ）からマウスよりとる。投与後４時間〜２４時間の範囲の種々の時点で、動物を屠殺し、心臓穿刺によって得た血液より、および総コレステロール、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロール、およびトリグリセリドを含む脂質パラメータを測定する。ＣＥＴＰ活性を、ＨＤＬとは反対に、³Ｈ−オレイン酸コレステリル含有ＬＤＬをドナー供給源として使用することを除いて、上述したものと同様の方法によって測定する。脂質および輸送活性に関して得た値を、投与前に得たもの、および／または賦形剤のみを与えたマウスからのものと比較する。

血漿脂質アッセイ
これらの化合物の活性をまた、特定の哺乳動物、たとえばヒトのものと同様のＣＥＴＰ活性および血漿リポタンパク質プロフィールを有するマーモセットの血漿中の、血漿脂質レベル、たとえばＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、ＶＬＤＬコレステロールレベルまたはトリグリセリドを変化させるのに必要な量の試薬を測定することによって示し得る（Ｃｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １０，６２５，１９９０）。成体マーモセットを、各群が総、ＨＤＬ、および／またはＬＤＬ血漿コレステロール濃度に関して同様の平均値±ＳＤを有するように処理群に割り当てる。群の割り当ての後、マーモセットに、餌との混合として、または胃内挿管によって、１〜８日間化合物を毎日投与する。対照マーモセットには、投与賦形剤のみを与える。血漿総、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＨＤＬコレステロール値を、肘正中静脈から血を得ることによって、血漿リポタンパク質を密度勾配遠心によるそれらの各サブクラスに分離することによって、そしてすでに記述されているように（Ｃｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １０，６２５，１９９０）コレステロール濃度を測定することによって、研究の間、いずれの時点でも測定し得る。

インビボアテローム性動脈硬化症アッセイ
化合物の抗アテローム性動脈硬化効果を、ウサギ大動脈中の脂質沈着を減少させるために必要な化合物の量によって決定し得る。オスのニュージーランド・ホワイトウサギに、０．２％コレステロールおよび１０％ココナッツ油を含む餌を４日間（毎日１回給餌）与える。ウサギから、辺縁耳動脈から血液をとり、これらの試料から総血漿コレステロール値を決定する。次いで、各群が総血漿コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、トリグリセリド濃度および／またはコレステリルエステル輸送タンパク質活性に関して同様の平均値±ＳＤを有するように、処置群に割り当てる。群の割り当ての後、ウサギに、毎日、餌添加物または小片のゼラチンに基づく糖剤として、化合物を毎日投与する。対照ウサギには、餌かまたはゼラチン糖剤である投与賦形剤のみを与える。コレステロール／ココナッツ油餌を、試験を通して化合物投与とともに続けて与える。血漿コレステロール値およびコレステリルエステル輸送タンパク質活性を、辺縁耳動脈から血液を採ることによって、研究の間任意の時点で測定し得る。３〜５ヶ月後、ウサギを屠殺し、大動脈を胸部弓から腸骨動脈枝まで取り出す。大動脈の外膜を取り除いて、縦に開き、次いで、Ｈｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９５８，７，４２−４７）によって記述されたように、Ｓｕｄａｎ ＩＶで染色されないか、または染色されるかを解析する。損傷した表面積の割合を、Ｏｐｔｉｍａｓ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｚｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（イメージ プロセシング システムズ（Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ））を用いて密度測定によって定量する。脂質沈着の減少は、対照ウサギと比較して化合物を与えた群での損傷した表面積の割合の減少によって示される。

抗肥満プロトコール
ＣＥＴＰ阻害剤の体重減少を引き起こす能力を、肥満度（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ²の肥満ヒト対象においてアッセイし得る。ＨＤＬコレステロールレベルの≧２５％の増加となるのに十分な用量の阻害剤を投与する。ＢＭＩ、およびウエスト（Ｗ）対ヒップ（Ｈ）比（ＷＨＲ）で定義される体脂肪分布を、３〜６ヶ月の試験経過中にモニターし、処置群に関する結果をプラセボを与えた群と比較する。

インビボ敗血症アッセイ
インビボ研究によって、ヒトａｐｏ−ＡＩおよびＨＤＬの上昇を発現しているトランスジェニックマウスが、敗血症ショックから保護されることが示されている。したがって、ＣＥＴＰ阻害剤の敗血症ショックから保護する能力が、ヒトａｐｏ−ＡＩおよびヒトＣＥＴＰトランスジーン両方を発現しているトランスジェニックマウスにて示され得る（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ Ｒｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．，１９９３．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ｓｃｉ．９０，１２０４０−４４）。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から由来したＬＰＳを、適切な用量でＣＥＴＰ阻害剤を投与された動物に、ｉ．ｐ．注射によって３０ｍｇ／ｋｇにて投与し、結果としてＨＤＬを上昇させる。生存しているマウスの数を、ＬＰＳ注射後４８時間まで測定し、賦形剤（−ＣＥＴＰ阻害剤）のみを投与したマウスのものと比較する。

インビボ血圧アッセイ
インビボウサギモデル
方法：ニュージーランド・ホワイトのオスウサギ（３〜４ｋｇ）を、ナトリウムペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で麻酔し、耳動脈カテーテルを介して、ナトリウムペントバルビタール（１６ｍｇ／ｋｇ／時間）の連続注入によって手術水準の麻酔を維持する。気管切開を、腹側正中頸部切開を介して実施し、ウサギを陽性圧力人工呼吸器を用いて１００％酸素を供給する。体温を、ＹＳＩ温度コントローラーモデル７２（イエロー スピリングス インストゥルメンツ（Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅｓ）、Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＭＤ）に連結した加熱パッドを用いて、３８．５℃にて維持する。流体を満たしたカテーテルを、（静脈内薬物投与のために）右頸静脈に、動脈圧モニタリングのため、およびモデル２４８血液ガス解析器（バイエル ダイアグノスティクス（Ｂａｙｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、Ｎｏｒｗｏｏｄ，ＭＡ）を用いた血液ガス解析のために、右頸動脈に配置する。人工呼吸器を必要に応じて、血液ｐＨおよびｐＣＯ₂を、ウサギにとって正常の生理学的範囲に維持するために適合させる。心臓の位置に配置し、動脈カテーテルに接続した、水銀マノメーターを用いて先に調整したひずみゲージトランスデューサー（スペクトロメド（Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｄ）、Ｏｘｎａｒｄ，ＣＡ）を用いて動脈圧を測定する。動脈圧シグナルを、５００Ｈｚにてデジタル化し、Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ Ｄａｔａ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ＳｙｓｔｅｍＧｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖａｌｌｅｙ Ｖｉｅｗ，ＯＨ）を用いて解析して、平均動脈圧および心拍数値を得る。基準線値を、平均動脈圧および心拍数が安定したときに収集する。次いで、試験化合物を、皮下（ＳＣ）ボーラスとして、または静脈内（ＩＶ）注入としてのいずれかで投与する。皮下（ＳＣ）投与のために、試験化合物を水中５％エタノール（５％ＥｔＯＨ：９５％Ｈ₂Ｏ）のような適切な賦形剤中に溶解可能であり、一方で、静脈投与のために、試験化合物を０．９％正常食塩水のような適切な賦形剤中に溶解可能である。動脈圧および心拍数を、試験化合物の投与後４時間、または試験化合物の連続４時間注入の期間、連続的にモニターする。血液を投与中、または試験化合物の注入中に、サンプリングし、試験化合物の血漿濃度を測定する。

インビボ霊長類モデル
方法：下降胸部動脈中の皮下血管アクセスポートに先に器具をつけ、特別に設計された霊長類抑制椅子に静かに座らせた状態にした成体Ｍ．ファスシクラリス（Ｍ．ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）霊長類（６〜８ｋｇ）を使用する。すべての霊長類を実験の１２〜１８時間前に絶食させる。実験の日に、椅子に拘束した霊長類に、水銀マンノメーターを用いて先に較正した、ひずみゲージ圧トランスデューサー（スペクトロメド（Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｄ）、Ｏｘｎａｒｄ，ＣＡ）を心臓の位置に配置し、動脈圧を測定するために、血管アクセスポートに連結する。霊長類を、少なくとも１時間、椅子に順応させる。動脈圧シグナルを５００ＭＨｚにてデジタル化し、実験を通して連続して記録し、Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ Ｄａｔａ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖａｌｌｅｙ Ｖｉｅｗ，ＯＨ）を用いて解析して、平均動脈圧および心拍数の測定を得る。基準線値を、霊長類が静かに座っており、平均動脈圧および心拍数が安定したときに収集する。次いで、試験化合物を、水中５％エタノール（５％ＥｔＯＨ：９５％Ｈ₂Ｏ）のような適切な賦形剤中の、試験化合物の溶液の皮下（ＳＣ）ボーラスとして投与する。試験化合物または賦形剤の溶液は、注射の前に、０．２２ミクロンフィルターを通してろ過し、一般的な投与量は０．２ｍｌ／ｋｇである。動脈圧および心拍数を、試験化合物の投与後４時間連続してモニターし、データ比較（賦形剤対試験化合物）のために、選択した時間間隔で記録する。血液試料（１．５ｍｌ）をぬき、試験化合物の血漿濃度を測定し、採取した血は、血液用量を維持するために、０．９％無菌生理食塩水で素早く置換する。

本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身的におよび／または局所的に放出するどのような方法によってもよい。これらの方法には、経口経路、非経口、十二指腸内経路などがある。一般に、本発明の化合物は経口投与されるが、例えば、経口投与が標的にとって不適切である場合、または患者が薬剤を摂取できない場合、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）を用い得る。

一般に、本発明の化合物の量は、望ましい治療効果（例えば、ＨＤＬの上昇）を得るのに十分な量で用いられる。

一般に、本発明の化合物に対する効果的な投与量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である。特に好まししい投与量は、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩である。

ＣＥＴＰ阻害剤と共に用いられる組み合わせ医薬剤の投与量は、処置されている適応症に対して効果的である投与量で用いられる。

例えば、一般に、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の効果的な投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。一般に、ＰＰＡＲ調節物の効果的な投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。

本発明の化合物は、以下で記述したような、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体との一緒の、少なくとも１つの本発明の化合物を含む薬学的組成物の形態で一般に投与される。したがって、本発明の化合物は個々に、または共に、任意の従来の経口、非経口、直腸または経皮投与形態で投与してもよい。

経口投与の場合、薬学的組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態をとり得る。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような各種賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と一緒に、デンプン、好ましくはジャガイモまたはタピオカデンプンおよび特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤とともに用い得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤が、錠剤製造の目的のためにしばしば非常に有用である。同様なタイプの固体組成物がまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いられる；この文脈ではその好ましい物質にはまた、ラクトースまたはミルクシュガーならびに高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。好ましい処方は、油、たとえばオリーブ油のような植物油中、たとえば軟質ゼラチンカプセル中の、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）の名前で市販されているようなトリグリセリド類、またはＣａｐｍｕｌ（商標）の名前で市販されているようなモノ−またはジグリセリド類中の溶液または懸濁液である。必要に応じて、酸化防止剤を加えて長期分解を防止してもよい。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与に望ましいとき、本発明の化合物を種々の甘味剤、風味剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの様々な組み合わせのような希釈剤と組み合わせてもよい。

コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および濃度−増強ポリマーの、固体非結晶質性分散を含む薬学的組成物が、本明細書で参考文献にて組み込まれている、国際公開第ＷＯ０２／１１７１０号にて記述されている。コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤の自己乳化処方が、本明細書で参考文献にて組み込まれている、国際公開第ＷＯ０３／０００２９５号にて記述されている。賦形剤上での小薬物結晶の沈着のための方法が、本明細書で参考文献にて組み込まれている、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８７，３９：７６９−７７３号のような文献で説明されている。さらに、本発明には、ＣＥＴＰ阻害剤と高表面積基質の処方が含まれ、そこで、ＣＥＴＰ阻害剤と基質が混合して、吸着質を形成する。

噴霧乾燥工程によって形成された分散を含む、固体非結晶質性分散はまた、難溶性の本発明の化合物のために好ましい投与形態である。「固体非結晶質性分散（ｓｏｌｉｄ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）」によって、難溶性の化合物の少なくとも一部分が、非結晶質性形態であり、ポリマー内に分散することを意味する。「非結晶質性（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）」によって、難溶性の化合物が結晶体ではないことが意味される。「結晶（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）」は、各次元において少なくとも１００の繰り返しユニットの三次元で長い範囲の次元を示す化合物を意味する。したがって、語句、非結晶質性は、本質的に次元のない任意の物質のみでなく、わずかに小さな程度の次元はあるが、三次元以下であるか、および／または非常に短い距離のみである物質も含むことが意図される。非結晶質性物質は、粉末ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体状態ＮＭＲ、または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のような熱技術のような、当分野で公知の技術によって特性化され得る。固体非結晶質性分散中の少なくとも主要な部分（すなわち少なくとも約６０ｗｔ％）の難溶性の化合物が、非結晶質性である。好ましくは、固体非結晶質性分散中の、少なくとも７５ｗｔ％の薬物、より好ましくは少なくとも９０ｗｔ％の薬物が非結晶質性である。

ポリマーの至るところで均質に分散した化合物の固体溶液、またはこれらの状態の任意の組み合わせ、またはこれらの間の中間に位置する状態のように、化合物は比較的純粋な非結晶質性ドメインまたは領域の固体非結晶質性分散で存在し得る。好ましくは、少なくとも一部分の薬物およびポリマーが固体溶液として存在する。好ましくは、固体非結晶質性分散が、本質的に均質であり、非結晶質性化合物はポリマーのいたるところで可能な限り均質に分散される。本明細書において「本質的に均質に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）」は、固体非結晶質性分散内の比較的純粋な非結晶質性ドメインまたは領域で存在する化合物の画分が相対的に小さく、薬物の総量の２０ｗｔ％未満のオーダー、好ましくは１０ｗｔ％未満のオーダーであることを意味する。そのような本質的に均質な固体非結晶質性分散が、固体溶液または分子分散として当分野で時々引用される。

固体非結晶質分散での使用のために好適であるポリマーは、これらが、不都合な様式にて、可溶性が乏しい化合物と化学的に反応せず、薬学的に許容可能であり、かつ、生理学的に適切なｐＨ（たとえば１〜８）にて水溶液中で少なくともいくらか可溶性であるという意味で不活性であるべきである。ポリマーは、中性またはイオン化可能であってもよく、少なくとも１〜８のｐＨの一部にわたり、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶性を有するべきである。

本発明での使用のために好適であるポリマーは、セルロース誘導体であるか、非セルロース性であり得る。ポリマーは、水溶液中において中性であるか、イオン化可能であってよい。これらのうち、イオン化可能かつセルロース誘導体ポリマーが好ましく、イオン化可能セルロース誘導体ポリマーがより好ましい。

例示的なポリマーには、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸セルロースフタレート（ＣＡＰ）、酢酸セルローストリメリテート（ＣＡＴ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ、またポロキサマーとしても知られている）、およびこれらの混合物が含まれる。特に好ましいポリマーには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＰＶＰ、ポロキサマーおよびこれらの混合物が含まれる。最も好ましいのはＨＰＭＣＡＳである。参考文献によって本明細書に組み込まれている開示物である、米国特許出願第２００２／０００９４９４号を参照のこと。

固体非結晶質性分散は、少なくとも主要部分（少なくとも６０％）の難溶性の化合物が非結晶質状態となる固体非結晶質性分散を形成するための任意の工程にしたがって調製し得る。そのような工程には、機械的、温度的および溶媒工程が含まれる。例示機械的工程には、フライスおよび押し出し、高温融合、溶媒改変融合および融解凝固工程を含む融解工程、および非溶媒沈殿、スプレーコーティングおよび噴霧乾燥を含む溶媒工程が含まれる。たとえば、参考文献によって本明細書に組み込まれている開示物である、以下の米国特許を参照のこと。押し出し工程による分散の形成を記述している、米国特許第５，４５６，９２３号および第５，９３９，０９９号、フライス工程による分散の形成を記述している、米国特許第５，３４０，５９１号および第４，６７３，５６４号、融解凝固工程による分散の形成を記述している、米国特許第５，７０７，６４６号および第４，８９４，２３５号。好ましい工程において、固体非結晶質性分散は、米国特許第２００５／００３１６９２号にて開示されたような噴霧乾燥によって形成される。この工程において、化合物およびポリマーを、アセトンまたはメタノールのような溶媒中に溶解し、次いで、溶媒を噴霧乾燥によって溶液より急速に除外し、固体非結晶質性分散を形成させる。

固体非結晶質性分散は一般的に小粒子の形態である。粒子は、しばしば、５００ミクロン以下であり、２００ミクロン未満であり得、または１００ミクロン未満でさえあり得る。

固体非結晶質性分散を、約９９ｗｔ％までの化合物、たとえば望むように１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、２５ｗｔ％、５０ｗｔ％、７５ｗｔ％、９５ｗｔ％または９８ｗｔ％の化合物を含んで調製し得うる。一般的に、化合物の５ｗｔ％〜７５ｗｔ％を有する固体非結晶質性分散が好ましく、１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％がより好ましい。

固体非結晶質性分散粒子は、ほとんど薬物およびポリマーからなり、任意にマイナーな量で、界面活性剤のような添加物からなる。薬物およびポリマーは、合計で、少なくとも５０ｗｔ％の固体非結晶質性分散を構成し、少なくとも６０ｗｔ％、少なくとも７５ｗｔ％、また少なくとも９０ｗｔ％の固体非結晶質性分散を構成し得る。１つの実施形態において、固体非結晶質性分散は、薬物およびポリマーから本質的になる。

他の実施形態において、投与形態には、高表面積基質上へ吸着した非結晶質性化合物の吸着質が含まれる。固体非結晶質性分散中の少なくとも主要な部分（すなわち、少なくとも約６０ｗｔ％）の可溶性が乏しい化合物が、非結晶質性である。好ましくは、非結晶質性分散中の少なくとも７５ｗｔ％の薬物、およびより好ましくは少なくとも９０ｗｔ％の薬物が非結晶質性である。

吸着質にはまた、高表面積基質が含まれる。基質は、受け入れがたいほどの高程度で、不利に薬物と相互作用せず、薬学的に許容可能であるという意味で不活性である物質であり得る。基質はまた、少なくとも２０ｍ²／ｇ、好ましくは少なくとも５０ｍ²／ｇ、より好ましくは少なくとも１００ｍ²／ｇ、最も好ましくは少なくとも１８０ｍ²／ｇの表面積を有するという意味で、高表面積である。基質の表面積は、標準の手順を用いて測定し得る。１つの例示的方法は、当業者に周知である、Ｂｒｕｎａｕｅｒ，Ｅｍｍｅｔｔ，ａｎｄ Ｔｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ）法に基づいた、低温窒素吸収によるものである。したがって、効果的な基質は、２００ｍ²／ｇまでの、４００ｍ²／ｇまでの、そして６００ｍ²／ｇ以上までの表面積を有し得る。基質はまた、１０ｎｍ〜１μｍの範囲の大きさ、好ましくは２０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の大きさの、小粒子の形態であるべきである。順々に、これらの粒子は１０ｎｍ〜１００μｍの大きさ範囲で凝集を形成し得る。基質はまた、工程環境中不溶性であり、吸着質を形成する。すなわち、吸着質が、溶媒処理によって形成する場合、基質を溶媒中に溶解はしない。吸着質が、溶解または熱加工によって形成される場合、吸着質は、融解しない十分に高い融解点を有する。

基質のために好適な例示的物質には、ＳｉＯ₂、ＴｉＯ₂、ＺｎＯ₂、ＺｎＯ、Ａｌ₂Ｏ₃、ケイ酸ＭｇＡｌ、ケイ酸カルシウム（Ｚｅｏｄｏｒ（商標）およびＺｅｏｐｈａｒｍ（登録商標）、ＡｌＯＨ₂、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）またはＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、ゼオライトおよび他の無機分子ふるいのような酸化物、シリカ、（ＤｅｇｕｓｓａＰａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ））からのＡｅｒｏｐｅｒｌ（登録商標）およびＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）のような）ヒュームド・シリカ、リン酸二塩基カルシウム、水酸化カルシウム炭酸マグネシウムおよびタルクのような無機物質、カオリン（水和ケイ酸アルミニウム）、ベントナイト（水和ケイ酸アルミニウム）、ヘクトライトおよびＶｅｅｇｕｍ（登録商標）のような粘土、Ｎａ−、Ａｌ−およびＦｅ−モンモリロナイト、酢酸架橋セルロースフタレート、酢酸架橋ヒドロキシプロピルメチルコハク酸エステル、（また架橋ポビドンとしても知られている）架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、ポリエチレン／ポリビニルアルコールコポリマー、ポリエチレンポリビニルピロリドンコポリマー、架橋カルボキシメチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリスチレンジビニルベンゼンのような不溶性ポリマー、およびポリイミド、ポリアクリロニトリル、フェノール酸樹脂、酢酸セルロース、再生セルロースおよびレーヨンのようなポリマーの石炭乾溜によって作成されるもののような活性化炭素が含まれる。ケイ酸カルシウムおよび二酸化シリコーンのような高多孔性の物質が好ましい。

１つの実施形態において、吸着質にはさらにポリマーが含まれ得る。吸着質への組み込みのために好適なポリマーには、固体非結晶質性分散での使用が好適なものが含まれる。好ましいポリマーは、ポリビニルピロリドンである。

吸着質は、少なくとも主要な部分（少なくとも６０％）の難溶性の化合物が非結晶質性状態であるようになる吸着質を形成するための任意の工程にしたがって調製し得る。そのような工程には、機械的、温度的および溶媒工程が含まれる。例示的な方法が、米国特許出願第２００３／００５４０３７号にて開示されている。

吸着質は、約９９ｗｔ％までの化合物、たとえば望むように１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、２５ｗｔ％、５０ｗｔ％、７５ｗｔ％、９５ｗｔ％または９８ｗｔ％の化合物を含んで調製し得うる。一般的に、化合物の５ｗｔ％〜７５ｗｔ％を有する吸着質が好ましく、１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％がより好ましい。

吸着質は、ほとんど薬物およびポリマーからなり、任意にマイナーな量で上記のポリマーまたは界面活性剤のような添加物を含む。薬物および基質は、合計で、少なくとも５０ｗｔ％の吸着質を構成し、少なくとも６０ｗｔ％、少なくとも７５ｗｔ％、また少なくとも９０ｗｔ％の吸着質を構成し得る。１つの実施形態において、吸着質は、薬物および基質から本質的になる。ポリマーを含む実施形態に関して、吸着質は、５０ｗｔ％までのポリマーを含み得る。

非経口投与には、相当する水溶性塩のゴマもしくはピーナッツ油中の水性プロピレングリコール中の溶液、ならびに無菌水溶液を用い得る。そのような水溶液は、必要ならば、適当に緩衝化してもよく、液体希釈剤はまず十分な食塩水またはグルコースで等張性にする。これらの水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的に特に適している。これに関して、用いられる無菌水性媒質はいずれも、当業者に周知の標準的な技術によって容易に得ることができる。

経皮（例えば、局所）投与には、希釈無菌水性または一部水性溶液（通常は約０．１〜５％濃度）、または上記非経口溶液と類似の溶液が調製される。

特定量の活性成分を含有する各種薬学的組成物の調製法は公知であり、それらはこの開示に照らしてみれば、当業者にとって明らかである。薬学的組成物の調製法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９７５）を参照のこと。

本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物を０．１％〜９５％、好ましくは１〜７０％含有し得る。とにかく、投与する組成物または配合物は、たとえばアテローム性動脈硬化症を処置されている対象の疾患／状態を処置するのに有効量の本発明の化合物の量を含有する。

本発明は、本明細書に記載の疾患／状態を、別々に投与してもよい活性成分の組み合わせで処置することに関する態様を有するので、本発明は、キットの形態で別個の薬学的組成物を組み合わせることにも関する。キットは２つの別個の薬学的組成物を含む：本発明の化合物、そのプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩、および上記のような第２の化合物。キットは、容器、分割されたビンまたは分割されたホイルポケットのような別個の組成物を収容する手段を含む。一般に、キットには、別個の成分を投与するための使用説明書が入っている。別個の成分を異なる投与形態（例えば、経口および非経口）で投与するのが好ましいとき、あるいは異なる投与間隔で投与するとき、あるいは組み合わせの個々の成分を処方した医師が滴定するのが望ましいとき、キットの形は特に有利である。

そのようなキットの例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、薬剤単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装工程の間に、プラスチックホイルにくぼみが形成される。くぼみは、詰められる錠剤またはカプセルの大きさおよび形を有する。次に、錠剤またはカプセルをくぼみに置き、比較的硬い材料のシートを、くぼみが形成されている方向と反対のプラスチックホイルの面でホイルに対してシールする。その結果、錠剤またはカプセルはプラスチックホイルとシートとの間のくぼみにシールされる。シートの強度は、くぼみに手で圧力を加えることによりくぼみの位置のシートに開口部が形成されることで、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度であるのが好ましい。その後、錠剤またはカプセルは上記開口部から取り出すことができる。

例えば、錠剤またはカプセルの隣に数字の形で、記憶の助けとなるものをキット上に設けるのが望ましいかもしれない。これらの数字は、指定の錠剤またはカプセルを飲む日と一致する。そのような記憶の助けとなるものの別の例は、「第１週、月曜日、火曜日、−−−等」、「第２週、月曜日、火曜日、−−−」等のように、カードに印刷されたカレンダーである。記憶の助けの他の形は容易に考えつくであろう。「１日の投薬（ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ）」は、所与の日に飲む単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかのピルもしくはカプセルでもよい。また、本発明の化合物の１日の投薬は１つの錠剤またはカプセルからなり、一方、第２の化合物の１日の投薬がいくつかの錠剤またはカプセルからなっていても、そしてその逆であってもよい。記憶の助けはこれを反映すべきである。

本発明の別の具体的な実施例形態は、１日の投薬をそれらの使用目的順に１度ずつ小出しするように設計されたディスペンサーである。ディスペンサーに記憶の助けが付いていて、薬の飲み方の指示にさらに従いやすくなっているのが好ましい。そのような記憶の助けとなるものの例は、小出しした１日の投薬数を示す機械カウンターである。そのような記憶の助けとなるものの別の例は、飲んだ最後の日付を読み出すおよび／または次に飲むべき日を思い出させるような、液晶表示器または可聴注意信号とつながった電池式マイクロチップメモリーである。

単独あるいは互いにまたは他の化合物と組み合わせたいずれかの本発明の化合物は、従来の配合物で投与される。以下の処方の例は本発明を説明するもののみであり、本発明の範囲を限定するものではない。

以下の処方において、「活性成分（ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」とは本発明の化合物を意味する。

処方１：ゼラチンカプセル
硬質ゼラチンカプセルは以下の成分を用いて調製する。

錠剤処方は、以下の成分を用いて調製する。

処方２：錠剤

成分をブレンドし、圧縮して錠剤を形成する。

あるいは、各々０．２５〜１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のように製造する。

処方３：錠剤

活性成分、デンプン、およびセルロースを４５番メッシュＵＳふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで１４番メッシュＵＳふるいに通す。そのように産出した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、１８番メッシュＵＳふるいに通す。予め６０番メッシュＵＳふるいに通しておいたナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを前記顆粒に加え、混合後、錠剤機で圧縮して錠剤を得る。

５ｍｌ投与量当たり各々０．２５〜１００ｍｇの活性成分を含有する懸濁液を以下のように製造する。

処方４：懸濁液

活性成分を４５番メッシュＵＳふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、風味剤および着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら、加える。次いで、十分な水を加えて、必要な体積にする。

エアゾル溶液は以下の成分を含有させて調製する。

処方５：エアゾル

活性成分をエタノールと混合し、混合物を噴射剤２２の一部に加え、３０℃に冷却し、充填装置に移す。次に、必要な量をステンレス鋼容器へ供給し、残りの噴射剤で希釈する。次いで、容器にバルブ装置を取り付ける。

坐薬は以下のように調製する。

処方６：坐薬

活性成分を６０番メッシュＵＳふるいに通し、予めできるだけ少ない熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、混合物を名目上２ｇ容積の坐薬型に注ぎ、冷却させる。

静脈内処方は以下のように調製する。

処方７：静脈内溶液

上記成分の溶液を、約１ｍＬ／分の速度で患者へ静脈内投与する。

軟質ゼラチンカプセルは以下の成分を用いて調製する。

処方８：オイル処方を含む軟質ゼラチンカプセル

上記活性成分は薬剤の組み合わせでもよい。

一般的実験手順
以下の実施例は、どのように本明細書で主張した化合物、組成物および方法を作製し、評価するかの開示および記述を当業者に提供するために列記しており、純粋に本発明の例示であり、発明者らがなにを自身の発明と見なすかの範囲を制限するつもりはない。他に言及しないかぎり、割合は、組成物の成分および総重量により与えられる重量による割合であり、温度は℃であるか、大気温度であり、圧力は大気圧、またはその周辺である。市販されている試薬を、さらに精製することなしに使用した。室温または大気温度は２０〜２５℃を指す。すべての非水性反応を、簡便のために、そして収率を最大化するために、窒素大気下で実施した。真空中での濃縮は、ロータリーエバポレーターを利用したことを意味する。本発明の化合物の名前は、ベイルステイン インホメーションズシステム社（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅ ＧｍｂＨ）（ＩＳＢＮ３−８９５３６−９７６−４）からのＡｕｔｏｎｏｍ ２．０ ＰＣ−バッチバージョンより作成した。描写した化学構造は、一般構造の、または限定された異性体の例のみであり、化学名で引用されたような、特定の立体化学は含まない。

ＮＭＲスペクトルは、大気温度にて、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ４００（バリアン社（Ｖａｒｉａｎ Ｃｏ．），Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，カリフォルニア州）ＮＭＲ分光光度計上で記録した。化学シフトは、外部標準（テトラメチルシラン）に対する百万分の一（δ）にて示す。ピーク形状は以下のように示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、広範囲のシグナルを示す接頭辞ｂｒを含む多重線。スペクトルのデジタル化によって±０．４１Ｈｚの最大誤差を有する所与のカップリング定数（Ｊ）データが得られる。質量スペクトルは、（１）Ｆｉｓｏｎｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＭＺＤ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ミクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）を用いて、陽イオンおよび陰イオンモードを変化させる大気温度圧化学的イオン化（ＡＰＣＩ）、または（２）Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣ−ＭＳインターフェース（ギブソン インストゥルメンツ（Ｇｉｌｓｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）によるＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＭＺＤ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ミクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）を用いて、陽イオンおよび陰イオンモードを変更する、電子噴霧イオン化、または（３）電子噴霧イオン化または大気圧化学的イオン化を用いる、陽または陰単独イオンモニタリングモードにて操作する、ＱＰ−８０００質量分析器（島津コーポレーション（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、京都、日本）によって得た。塩素または臭素を含有するイオンの強度を記載している例では、期待される強度比が観察されており（³⁵Ｃｌ／³⁷Ｃｌを含有するイオンで約３：１、⁷⁹Ｂｒ／⁸¹Ｂｒを含有するイオンで１：１）、質量数が小さい方のイオンの強度のみが得られる。

カラムクロマトグラフィーは、Ｂａｋｅｒ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ニュージャージー州）またはＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０（４０〜６３μｍ）（ＥＭサイエンセス（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ニュージャージー州）のいずれかで実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｆｌａｓｈ １２またはＦｌａｓｈ ４０カラム（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）、ダイアル社（Ｄｙａｒ Ｃｏｒｐ．），Ｃｈａｒｌｋｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）を用いて実施した。ラジオクロマトグラフィーは、ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ ７９２４Ｔ（ハリソン リサーチ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ），Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、カルフォルニア州）を用いて行った。プレパラティブＨＰＬＣ精製は、モデルＳＩＬ−１０Ａオートサンプラーおよびモデル８Ａ ＨＰＬＣポンプを用いて、島津１０ＡプレパラティブＨＰＬＣシステム（島津コーポレーション、京都、日本）上で実施した。プレパラティブＨＰＬＣ−ＭＳは、電子噴霧イオン化または大気圧化学的イオン化を用い、陽または陰単独イオンモニタリングモードで操作して、ＱＰ−８０００質量分析器で改変して、同一のシステム上で実施した。溶出は、調節剤として、０．１％ギ酸または水酸化アンモニアを含む、水／アセトニトリル勾配を用いて実施した。酸性モードにて、使用した典型的なカラムには、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、５μｍ、１９×５０ｍｍまたは３０×５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｃ１８、５μｍ、５０×５０（ウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）、Ｍｉｌｆｏｒｄ、マサチューセッツ州）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ４μｍ、５０×５０ｍｍ（フェノメネックス社（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｉｎｃ．），Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）が含まれる。塩基性モードにおいて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ４μｍ、２１．２×５０ｍｍまたは３０×５０ｍｍカラム（フェノメネックス社（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｉｎｃ．），Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を使用した。

旋光度は、Ｊａｓｃｏ Ｐ−１０２０ Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ ジャスコ社（Ｊａｓｃｏ Ｉｎｃ．）、Ｅａｓｔｏｎ，ＭＤ）を用いて決定した。

ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエンおよびジクロロメタン（「ＤＣＭ」）は、アルドリッチ ケミカル カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ウィスコンシン州）が供給する無水グレードであった。他に言及しないかぎり、試薬は、市販供給業者から得たままで使用した。語句「濃縮（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）」および「蒸発（ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）」は、４５℃未満の浴温にて、ロータリーエバポレーター上での、１〜２００ｍｍ水銀圧での溶媒の除去を意味する。略語「ｍｉｎ」は「分」を表し、「ｈ」または「ｈｒ」は「時間」を指す。略語「ｇｍ」または「ｇ」はグラムを表す。略語「μｌ」または「μＬ」はマイクロリットルを表す。

調製１：（２Ｒ，４Ｓ）−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル

（２Ｒ，４Ｓ）−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）（調製情報のために、米国特許第６，７０６，８８１号を参照のこと）を、磁気攪拌子を備えた乾燥丸底フラスコに加えた。塩化メチレン（２５ｍＬ）をこのフラスコに加え、続いてピリジン（２．５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、５ｍＬの塩化メチレン中の（４−クロロカルボニル−シクロヘキシル）酢酸エチルエステル（２．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、２０℃〜３０℃にて滴下して加えた。２４時間後、反応混合液を、１．０Ｎ ＨＣｌにてクエンチし、有機層を回収した。有機層をＮａＨＣＯ₃溶液で２回、食塩水溶液で１回洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（５．７０ｇ）を得、さらに精製することなしに次に進んだ。

調製２：（２Ｒ，４Ｓ）−［４−（４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル

調製１からの（２Ｒ，４Ｓ）−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル（０．６３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を備えた乾燥丸底フラスコに加えた。メタノール（５ｍＬ）をこのフラスコに加え、続いてＮＨ₄ＣＯ₂Ｈ（０．２１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。窒素下での攪拌の後、Ｐｄ／Ｃ（０．０３、０．０３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、反応液を４５℃にて５時間熱した。反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（０．４６ｇ）を得、これをさらに精製することなしに、次に進んだ。

調製３：（２Ｒ，４Ｓ）−［４−（４−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル

塩化メチレン（２０ｍＬ）中の調製２からの（２Ｒ，４Ｓ）−［４−（４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを加えた。この混合液を、３０℃にて２時間攪拌した。この時点で、固体ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２時間攪拌した。反応を２Ｎ ＫＯＨでクエンチし、水で希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、未精製油を得、これをシリカを用いるクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６６７［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例１：（２Ｒ，４Ｓ）−［４−（４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルシアンアミド）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル

メタノール（１０ｍＬ）中の調製３からの（２Ｒ，４Ｓ）−［４−（４−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃおよびＢｒＣＮを加えた。この混合液を、３０℃にて１２時間攪拌した。この時点で、溶媒を除去し、残余物を酢酸エチル中に溶解し、５００ｍＬの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物を得、さらに精製することなしに使用した。ＭＳ：６９２［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例２：（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル

トルエン（１５ｍＬ）中の実施例１からの（２Ｒ，４Ｓ）−［４−（４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルシアンアミド）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル（０．４００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、磁気攪拌棒および環流コンデンサーを含む６５ｍｌのフラスコに加えた。この溶液に、アジ化ナトリウムおよび塩酸トリエチルアミンを加えた。混合液を１００℃にて２４時間攪拌した。この時点で、反応液を３０℃まで冷却した。溶媒を除去し、残余物を酢酸エチル中に溶解し、５００ｍＬの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮して表題化合物を得、さらに精製をすることなしに使用した。ＭＳ：７３５［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例３と４：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−およびｃｉｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル

ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の実施例２からの（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（０．２５０ｍｇ）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（１．０ｇ）、続いてヨウ化メチル（２．０ｍｌ）を加えた。混合液を３０℃にて２４時間攪拌した。この時点で、反応を５０ｍｌの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮して、未精製混合物を得、これをシリカを用いるクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を、主要な異性体（トランスシクロヘキサン）およびマイナー異性体（シスシクロヘキサン）として得た。

ｔｒａｎｓシクロヘキサン異性体：（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル ＭＳ：７４９［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

ｃｉｓシクロヘキサン異性体：（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル ＭＳ：７４９［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

他の手順において、５ｍｌのメタノール中の、ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−［４−（４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル（５００ｍｇ）と酢酸ナトリウム（１８５ｍｇ）の溶液に、ジクロロメタン中の５００μＬの３Ｍ臭化シアンを加えた。反応混合液を、出発物質が消費されるまで、大気温度にて攪拌した。反応混合液を１０ｍｌの２−メチルテトラヒドロフランと１０ｍｌの水で希釈した。層を分離し、産物がリッチな上有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、さらに精製することなしに次の段階で使用した。

先の段階からの反応溶液に、５００μＬのトリエチルアミンおよび２００μＬのアジドトリメチルシランを加えた。この反応混合液を、出発物質が消費されるまで、大気温度にて攪拌した。ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）および９０．０μＬのヨウ化メチルを反応混合液に加え、続いて出発物質が消費されるまで、大気温度にて攪拌した。未精製反応混合液を次いで、１０ｍｌの水で希釈し、層を分離した。産物がリッチな上有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏにて除去して、４８０ｍｇの、ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステルの９５：５混合物を得た（９０％）。

実施例５と６：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−およびｃｉｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸

エタノール（５ｍＬ）中の実施例３からの（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（０．２００ｍｇ）の溶液に、４．０Ｎの水酸化カリウム（５ｍｌ）を加え、この反応液を６０℃にて２時間攪拌した。この時点で、溶媒を除去し、残余物を水中に溶解し、エーテルで抽出した。水層をクエン酸（１Ｍ）で酸化し、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物を白色固体として得、さらに精製することなしに使用した。

ｔｒａｎｓシクロヘキサン異性体：（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸 ＭＳ：７２２［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

ｃｉｓシクロヘキサン異性体：（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸 ＭＳ：７２２［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例７〜１０を、適切な出発物質を用いて、上記実施例に対して類似の様式で調製した。

実施例７：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸

ＭＳ：６９７［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例８：（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル

ＭＳ：６３９［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例９：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

ＭＳ：７２１［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例１０：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸

ＭＳ：７０７［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例１１：（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−カルボン酸エチルエステル

（２Ｒ，４Ｓ）−４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ）および（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（２２０ｍｇ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で混合し、氷水浴中で冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．７８ｍＬ）をゆっくりと加えた。３０分間の攪拌の後、冷却浴を取り除き、混合液を室温まで温めた。３０分後、反応を飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残余物をシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル−ヘキサン混合液で溶出して、表題化合物を得た。
ＭＳ：６２５［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例１２：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド

ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸（１．０ｇ）を、０．５ｍＬの塩化チオニル中に溶解し、大気温度にて３時間攪拌し、減圧下で蒸発物を除去し、残余物を２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。得られた溶液を乾燥氷／アセトン浴中で冷却し、気体アンモニアを、飽和するまで混合液中に濃縮した。室温まで暖めた後、得られた反応混合液を、５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、粗産物を得、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。
ＭＳ：７２１［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例１３：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の調製３からのｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−［４−（４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−２−エチル−６−トリフルオロ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル（０．５ｇ）の溶液に、ピリジン（１．０ｍｌ）およびメチルクロロホルメート（１．０ｍｌ）を加えた。１８時間後、反応混合液を１Ｎ ＨＣｌで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をあわせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮して、未精製混合物を得、これをシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ：７２５［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例１４：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（４−カルバモイルメチル−シクロヘキサンカルボニル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル

ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸（１００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解し、１．０ｍＬの塩化チオニルで処理した。反応混合液を大気温度にて３時間攪拌した後、蒸発物を減圧下で除去し、残余物を１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。得られた溶液を冷氷／アセトン浴中で冷却し、気体アンモニアを、飽和するまで混合液中で濃縮した。室温まで２時間暖めた後、得られた反応混合液を５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、真空下で濃縮して、粗産物を得、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで抽出して、８７ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：６９６［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例１５〜１７：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−｛４−［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル］−メタノン

ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−エタノール

ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル

１０ｍＬのＴＨＦ中のｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（実施例３）（７２０ｍｇ）を、室温にて、ボランジメチルスルフィド（２Ｍ溶液、１．５ｍＬ）で処理した。三日後、反応混合液を真空下で濃縮し、得られた残余物を５ｍＬのエチルアルコールでクエンチした。得られた混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して産物の混合物を得た。この産物混合物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離し、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。

ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル］−メタノン。ＭＳ：７０７［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−エタノール。ＭＳ：６９３［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル。ＭＳ：７３５［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例１８：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸

ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１５０ｍｇ）を、５ｍＬのエチルアルコール中に溶解し、４Ｎ水溶液としての２当量の水酸化ナトリウムで反応した。６０℃にて２時間の攪拌後、反応混合液を減圧下で濃縮して、１０ｍＬの水で希釈し、１Ｍクエン酸溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：７０７［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例１９：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド

ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−酢酸を、カルボン酸を一級アミドに変換するための標準の方法を用いて反応させて、表題化合物を得る。

実施例２０：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸アミド

ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸を、実施例１９でのように反応させて、表題化合物を得た。ＭＳ：７０６［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例２１：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−｛４−［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−シクロヘキシル］−メタノン

５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中のｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル実施例９（５００ｍｇ）を、室温にて、臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ溶液、１．０ｍｌ）で処理した。１８時間後、反応混合液を飽和塩酸アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗産物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出して、４５０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：７２１［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例２２および２３を、適切な出発物質を用いて、実施例２１と類似の手順より調製した。

実施例２２：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−２−エチル−プロピル）−シクロヘキシル］−メタノン

ＭＳ：７３５［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例２３：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−メタノール

ＭＳ：６７９［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

調製４：スキーム５にしたがったｔｒａｎｓ−４−（カルベトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（中間体Ｆ）の合成

段階ａおよびｂ） ４−ヒドロキシ−シクロへキシ−３−エン−１，１，３−トリカルボン酸、トリエチルエステル（中間体Ｂ）の合成
ナトリウムエトキシド（３０３ｇ、４．４５ｍｏｌ、２．２５当量）を、窒素下で無水エタノール（３２００ｍｌ）中に溶解した。氷浴中で冷却する一方で、マロン酸ジエチル（３００ｍｌ、３１７ｇ、１．９８ｍｏｌ、１当量）を加え、続いてエチルアクリレート（４２８ｍｌ、３９６ｇ、３．９５ｍｏｌ、２当量）を、反応温度が２２〜３４℃の間のままである速度で加えた。添加後、氷浴を取り除き、反応混合液を一晩攪拌した。翌朝、反応混合液を温め、３０分後に還流し、加熱炉棚を取り除き、３５℃まで冷却した。反応混合液を氷浴中で５℃まで冷却し、３５０ｍｌの濃塩酸溶液を滴下して加えた。形成された固体をろ過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した後、４−ヒドロキシ−シクロへキシ−３−エン−１，１，３−トリカルボン酸、トリエチルエステル（６３４ｇ）を、オレンジ色油として得た。これをさらに精製することなしに使用した。

段階ｃ） ４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（中間体Ｃ）の合成
４−ヒドロキシ−シクロへキシ−３−エン−１，１，３−トリカルボン酸、トリエチルエステル（６３４ｇ、２．０２ｍｏｌ）を、濃塩酸（６００ｍＬ）および水（２９００ｍｌ）の混合液中で１９時間還流した。１５０ｍｌの溶媒画分を大気圧中で蒸留し、残余物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを通してろ過した。濾液を冷却し、塩酸ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で２回抽出した。抽出物をあわせて、食塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを通してろ過し、溶媒を蒸発させた後に、粗産物（２３９ｇ）を黄色油として得た。これを、吸引蒸留によってさらに精製し、１２０〜２４５℃／１ｍｍＨｇの間に沸騰した画分を回収して、１４２ｇの無色液体を得、これは室温まで冷却した時に固体化した。最後に、１３２ｇの蒸留物質を６５ｍｌ沸騰トルエンより結晶化して、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（６３．４ｇ）を白色固体として得た。

段階ｄ） ４−（カルボエトキシメチレン）シクロヘキサンカルボン酸（中間体Ｄ）の合成
窒素圧下で、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（５３．５ｇ、３７６ｍｍｏｌ、１当量）を５３５ｍｌの無水エタノールに溶解し、エタノール中の２１ｗｔ．％ナトリウムエトキシド（１４６ｍｌ、３０．７ｇ、４５２ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてトリエチルホスホン酢酸塩（８２ｍｌ、９２．８ｇ、４１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合液を氷浴中で４℃まで冷却し、エタノール中の２１ｗｔ．％ナトリウムエトキシド（１３４ｍｌ、２８．２ｇ、４１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、温度が４〜５℃の間のままである速度で加えた。添加の後、氷浴を取り除き、反応液を１時間攪拌した。反応ｐＨを、氷酢酸（５０ｍｌ、５２．９ｇ、８６６ｍｍｏｌ、２．３当量）で、ｐＨ〜５に調節し、溶媒を蒸発によって除去し、残った油をイソプロピルエーテル（９００ｍｌ）と１Ｍ 塩酸（９００ｍｌ）間で分液した。有機相を分離し、水（９００ｍｌ）、食塩水（９００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、同時に５．４０ｇの活性化炭素（Ｄａｒｃｏ（登録商標）ＫＢＢ、ＢＮＬ ファイン ケミカルズ アンド リエージョンツ（ＢＮＬ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ））で３０分間処理した。固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを通したろ過によって除去し、溶媒蒸発の後、粗産物（８０．６ｇ）を黄色かかった固体として得た。これらを３５５ｍｌの沸騰ヘプタンより結晶化し、４−（カルボエトキシメチレン）シクロヘキサンカルボン酸（６２．６ｇ）を白色固体として得た。

段階ｅ） ４−（カルボエトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（中間体Ｅ）の合成
４−（カルボエトキシメチレン）シクロヘキサンカルボン酸（３４．６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（３５０ｍｌ）に溶解し、活性炭素上のパラジウム１０ｗｔ．％（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）＃２０，５６９−９）（３．５０ｇ）を加え、油浴中で熱した。反応温度が３０℃に達した時に、ギ酸アンモニウム（２５．６ｇ）を加え、５０℃まで熱した。４５分後、反応液を冷却し、触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを通してろ過した。溶媒を蒸発によって除去し、油性の残余物をイソプロピルエーテル（３５０ｍｌ）と１Ｍ塩酸（３５０ｍｌ）間で分液した。有機相を分離し、水（３５０ｍｌ）および食塩水（３５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを通してろ過して、溶媒蒸発の後に、未精製４−（カルボエトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（３３．６ｇ）を油として得た。ＧＣ−解析によって、この物質が、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体の２８：７２混合物であったことが示唆された。

段階ｆ） ｔｒａｎｓ−４−（カルボトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（中間体Ｆ）の合成
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体４−（カルボエトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の２８：７２混合物（３３．６ｇ）を、１５１ｍｌのヘキサン中で還流まで熱し、加熱炉棚を除去して６時間攪拌した。形成した固体をろ過によって回収し、ドライヤー（５５℃）中、減圧下で１６時間乾燥させて、ｔｒａｎｓ−４−（カルボエトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１７．６ｇ）を白色固体として得た。

中間体Ｆへの他の経路において、中間体Ｃを、温度を３０℃以下に保ちながら、エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１当量）、エタノール（１０容量）およびＫＯＨ溶液（２当量、１用量の水中に溶解）を反応させることによって調製した。反応の完了（約１５分間）に際して、濃ＨＣｌ（１容量）を冷却しながら満たし、ポットの温度を２０℃以下に維持した。溶媒を蒸発させ、残ったものを酢酸エチル（１０容量）、１Ｎ ＨＣｌ（１０容量）および食塩水（１０容量）で希釈し、攪拌し、放置し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１０容量）で洗浄し、有機層をあわせて食塩水（１０容量）で洗浄した。得られた物質を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体をろ過して除去した。中間体Ｃを含む有機層を小容量まで濃縮し、次の段階のためにエタノール（５容量）中に置き換えた（８０％収率）。

５容量エタノール中の先の段階からの４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１当量）、エタノール（５容量）、エタノール中２１％ ＮａＯＥｔ（１．２当量）を、温度を２５℃以下にしながら混合し、ついで１５℃まで冷却しながら、約１５分間攪拌した。トリエチルホスホノ酢酸（１．１当量）を満たし、反応液を５℃まで冷却した。エタノール中の２１％ ＮａＯＥｔ（１．１当量）を、温度を１０℃以下に保ちながら満たした。反応液を２０℃まで暖め、３０〜４５分間攪拌した。反応の完了に際し、温度を２５℃以下に維持しながら、反応をＨＯＡｃ（２．３当量）でクエンチした。混合液を小容量まで濃縮してエタノールを除去し、イソプロピルエーテル（１５容量）、１Ｎ ＨＣｌ（１５容量）で希釈した。混合液を攪拌し、放置し、有機層を分離した。有機層を食塩水（１５容量）で洗浄し、Ｄａｒｃｏおよび硫酸ナトリウムで同時に処理した。固体をろ過して取り除いた。中間体Ｄを含む有機層を小容量まで濃縮して、エタノール（５容量）で置換した。（８０％収率）。

エタノール（５容量）中の前段階からの４−（（エトキシカルボニル）メチレン）シクロヘキサンカルボン酸（１当量）、エタノール（５容量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％）を混合し、３０℃まで熱した。５０℃まで加熱を続けながら、この混合液に、ギ酸アンモニウム（２．５当量）を加えた。混合液を５０℃にて４５分間攪拌し、２０〜３０℃まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ上でろ過した。得られた物質を小容量まで濃縮して、エタノールを除去し、イソプロピルエーテル（１０容量）および１Ｎ ＨＣｌ（１０容量）で希釈した。混合液を攪拌し、放置し、有機層を分離した。有機層を水（５容量）および食塩水（１０容量）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体をろ過して除去した。有機層を小容量まで濃縮して、ヘキサン（５容量）中に置換した。得られた物質を還流まで加熱して、溶液を得、１５℃までゆっくりと冷却し、次いで１時間１０℃〜１５℃にて粒状にした。中間体Ｆをろ過し、２０℃にて減圧下で乾燥させた。（全工程収率−２５％）。

調製５： ｔｒａｎｓ−（４−クロロカルボニル−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステルの合成

ｔｒａｎｓ−４−エトキシカルボニルメチル−シクロヘキサンカルボン酸（中間体Ｆ）（０．８２ｇ）を、ＴＨＦ中に溶解し、室温にて攪拌して、塩化チオニル（０．４３ｍＬ）を加えた。３時間後、反応混合液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。

実施例２４：（２Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチル−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン

（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１３．３ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶解し、室温にて攪拌し、水酸化リチウム一水和物（３．８ｇ）、１０ｍｌの水および１０ｍｌのメタノールを加えた。薄層クロマトグラフィーによって、反応が完了したことを判断した後に、蒸発物を減圧下で除去し、得られた混合液を酢酸エチルと水と混合した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮して粗産物を得、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物（７．９４ｇ）を得た。
ＭＳ：５６９［M+H］⁺

実施例２５：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル

記述した手順より得たｔｒａｎｓ−（４−クロロカルボニル−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステルを１ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、（２Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−エチル−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（１．０ｇ）および１．０ｍＬのジクロロメタン中の０．５ｍｌピリジンの溶液に加えた。一晩攪拌した後、反応混合液を２．０ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。混合液をジクロロメタンで抽出し、有機相をあわせて１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮し、粗産物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して、０．８ｇの表題化合物を得た。
ＭＳ：７６５［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例２６：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−（メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸

ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（０．７０ｇ）を、３ｍＬのエチルアルコール中に溶解し、４Ｎ 水酸化ナトリウム（０．１５ｍｌ）で処理し、６０℃油浴中で熱した。２時間後、反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、１Ｎクエン酸水溶液（３．０ｍｌ）とあわせて、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮して、０．６０ｇの表題化合物を得た。

ＭＳ：７３７［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例２７〜７７を、適切な開始酸塩化物で、上記の類似方法を用いて調製した。

実施例７８：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド

１．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（５０ｍｇ）を、室温にて、塩化チオニル（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、混合液を減圧下で濃縮し、残余物をテトラヒドロフラン中に溶解した。得られた溶液を乾燥氷／アセトン浴中で冷却し、気体アンモニアを反応瓶内に濃縮した。室温まで暖めた後、反応混合液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗産物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、酢酸エチルで溶出して表題化合物（４２ｍｇ）を得た。ＭＳ：７３６［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例７９〜８７を、適切な出発物質を用いて、上記のものと類似の手順を用いて調製した。

実施例７９：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル

ＭＳ：７３５［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例８０：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル

ＭＳ：７０１［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例８１：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル

ＭＳ：６６７［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例８２：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸

ＭＳ：７０５［Ｍ−Ｈ］^-測定。

実施例８３：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸

ＭＳ：６３７［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例８４：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−（４−｛４−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−酢酸

ＭＳ：６７１［Ｍ−Ｈ］^-測定。

実施例８５：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド

ＭＳ：７０６［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例８６：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド

ＭＳ：６３８［Ｍ＋Ｈ］⁺測定。

実施例８７：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド

ＭＳ：６７０［Ｍ−Ｈ］^―測定。

実施例８８：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミドの形態Ａ

ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド（１．０グラム）を、１０ｍｌの水をゆっくり加える前に、５ｍｌのエタノール中に溶解して、曇った溶液を得た。４時間攪拌した後、得られた懸濁固体を吸引ろ過によって回収し、気流下で一晩試料を乾燥させ、結晶性固体、形態Ａとして表題化合物を得た（０．６グラム）。形態Ａの試料をシリコーン油に加え、公差分極光下で観察して、試料が、中程度の複屈折とニードル形態を有する物質からなることがわかった。要素解析を用いて、以下の結果が得られた。Ｃ５３．３０；Ｈ４．７０；Ｎ１３．４３（理論値：Ｃ５３．４１、Ｈ４．７３、Ｎ１３．６３）。

他に言及しない限り、本明細書で記述し、請求した数字の値は、およそである。他の因子の中で、値内の変化は、器具較正、器具エラー、物質の純度、結晶サイズおよび試料サイズに帰属する。さらに、同様の結果を得る場合、変化が可能であり得る。たとえば、ｘ線回折値は一般的に、±２度２−シータ内、好ましくは±０．２度２−シータ内で正確である。同様にＤＳＣ結果は、一般的に、約２℃内、好ましくは１．５℃内で正確である。

結晶形態を記述するために、形態Ａを、粉末Ｘ線回折および示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって試験した。Ｘ線パワー回折パターンの原理の議論に関しては、すべての目的のために、そのすべてで参考文献によって組み込まれている、Ｓｔｏｕｔ ＆ Ｊｅｎｓｅｎ，「Ｘ線構造決定；実施ガイド（Ｘ−Ｒａｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ；Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ）」，ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９６８）にて見ることができる。粉末結晶のコレクションにおける結晶学的データが、粉末Ｘ線回折を提供する。形態Ａは、異なる粉末Ｘ線回折パターンを有し、同放射（波長：１．５４０５６Å）を用いるＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折装置にて実施したように、図２で描写している。チューブ電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび５０ｍＡに設定した。発散およびスカッタリングスロットを１ｍｍに設定し、受領スリットを０．６ｍｍに設定した。回折放射を、Ｋｅｖｅｘ ＰＳＩ検出器によって検出した。３．０〜４０°２θからの２．４°／分（１秒間／０．０４°段階）でのシータ−２シータ連続スキャンを使用した。アルミナ標準を、器具アライメントを調査するために解析した。データを回収し、Ｂｒｕｋｅｒ軸ソフトウェアＶｅｒｓｉｏｎ ７．０を用いて解析した。試料を水晶ホルダー中に配置することによって使用した。ブルッカー インストゥルメンツ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）がシーマンズ（Ｓｉｅｍａｎｓ）を買収したことに注意すべきであり、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００器具は、Ｓｉｅｍａｎｓ Ｄ５０００と本質的に同一である。

一つの様態において、本発明は、表１にて、ＣｕＫα放射でＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００にて測定した、２θ度、ｄ−スペーシングおよび≧５．０％の相対強度を有する相対強度に関して示した、図２のｘ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、結晶形態Ａを指向する。

粉末Ｘ線回折パターンは、高い強度ピークを表示しており、特定の結晶形態を同定するのに有用である。しかしながら、相対強度は、制限はしないが、結晶サイズおよび形態を含む、いくつかの因子に依存する。そのように、相対強度は試料ごとに変化し得る。粉末Ｘ線回折値は、器具および試験環境のわずかな差により、一般的に±０．２度２−シータ内で正確である。粉末Ｘ線回折パターンまたは回折ピークの集団は、特徴づけられていない結晶に対する比較のための、定性試験を提供する。

示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）解析を、インジウムで較正したＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＣＳ２９２０またはＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２１いずれかで実施した。ＤＳＣ試料を、ピンホールを有するアルミニウムパン中で、２〜４ｍｇの物質を定量することによって調製した。試料を窒素下で、約３０℃から約３００℃まで、５℃／分の速度で加熱した。融解吸熱の開始温度を融解温度として記録した。形態Ａに関する示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを図１に示している。融解吸熱の開始温度は、加熱の速度、試料の純度、結晶サイズおよび試料サイズなどに依存する。一般に、ＤＳＣの結果は、約±２℃内、好ましくは±１．５℃内で正確である。形態Ａは、約１５１．１℃の開始温度で、１つの主要吸熱を示す。

実施例８９：ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド 「化合物Ａ」を含む固体非結晶質性分散

実施例８９は、固体非結晶質性分散中に、２５ｗｔ％のｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド 「化合物Ａ」と、７５ｗｔ％ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ、ＡＱＯＡＴ「ＭＧ」グレード、信越（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ）、東京、日本より入手可能）を含んだ。実施例８９は１３．８９ｇ 化合物Ａ、４１．６７ｇ ＨＰＭＣＡＳ、および２７２１ｇ アセトンを含むスプレー溶液を形成することによって調製した。スプレー溶液を、噴霧乾燥チャンバー中に局在した、圧力−回転噴霧器（Ｓｃｈｌｉｃｋ ＃２圧力ノズル）に送った。噴霧乾燥チャンバーは３つの区画、頂上区画、直線側区画およびコーン区画からなった。頂上区画は、１０．８７５インチ（２７．６ｃｍ）の直径を有し、乾燥気体入り口およびスプレー溶液入口を備えた。頂上区画はまた、乾燥気体を噴霧乾燥チャンバー内に分散させるための、上部穴の開いたプレートと、下部穴の開いたプレートを含んだ。上部穴の開いたプレートが、頂上区画の直径を通して伸び、噴霧乾燥チャンバーの頂上区画中で、上部チャンバーを形成した。上部穴の開いたプレートは、０．５インチ（１．２７ｃｍ）の均一スペースにて、０．０６２５インチ（０．１６ｃｍ）直径の穴を含んだ。下部穴の開いたプレートは、０．２５インチ（０．６４ｃｍ）の均一スペースにて、０．０６２５インチ（０．１６ｃｍ）直径の穴を含んだ。乾燥気体が、約１１０℃の温度で、乾燥−気体入口を介して、上部区画内の上部チャンバーに入った。

圧力−回転噴霧器を、下部穴の開いたプレートの底で、平坦にマウントした。次いでスプレー溶液を、約２６ｇ／分の流速で、約１００ｐｓｉｇの圧力にて加圧した。スプレー溶液を次いで、噴霧乾燥チャンバーの直線側区画内にスプレーした。直線側区画は、１０．５インチ（２６．７ｃｍ）の直径と、３１．７５インチ（８０．６ｃｍ）の長さを持った。乾燥気体およびスプレー溶液の流速は、噴霧スプレー溶液が、直線側区画の壁に達する時間までに十分に乾燥しており、壁につかないように選択された。蒸発溶媒および乾燥気体は、４５℃の温度にてスプレー乾燥器より出た。

固体粒子を、噴霧乾燥チャンバーのコーン区画で回収した。コーン区画は、５８度の角度を持った。頂上でのコーン区画の直径は、１０．５インチ（２６．７ｃｍ）であり、コーン区画の頂上から底までの距離は、８．６２５インチ（２１．９ｃｍ）であった。噴霧乾燥粒子、蒸発溶媒および乾燥気体を、１インチ（２．５４ｃｍ）直径出口ポートを介して、噴霧乾燥チャンバーから除去し、サイクロン分離器に送られ、そこで噴霧乾燥粒子が回収された。次いで、蒸発した溶媒および乾燥気体を、破棄する前の、残っている粒子の除去のために、フィルターに送った。

以上の手順を用いて形成された固体非結晶質性分散を、４０℃にて約１６時間操作して、Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ単一通過返還トレイドライヤーを用いて後乾燥させた。

濃縮増強
インビトロ微小遠心分解試験
インビトロ分解試験を、実施例８９の固体非結晶質性分散の分解性能を決定するために使用した。この試験のために、化合物Ａの濃度が、すべての化合物が溶解した場合に、２００μｇＡ／ｍＬであるように、十分な量の物質を、微小遠心試験チューブに加えた。試験を二重で実施した。チューブを３７℃温度−制御チャンバーに配置し、７．３ｍＭタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを含む、ｐＨ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇでの１．８ｍＬ ＰＢＳを各代表的なチューブに加えた。試料を、約６０秒間、ボルテックスミキサーを用いて素早く混合した。試料を１３，０００Ｇにて３７℃で１分間遠心した。得られた上清溶液を次いでサンプリングし、メタノールで１：５（質量比）希釈し、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって解析した。ＨＰＬＣ解析は、Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ₁₈カラムを用いて実施した。移動相は、３０／７０ ０．１５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルからなり、流速１．０ｍＬ／分であった。ＵＶ吸収を２５４ｎｍで測定した。各チューブの内容物をボルテックスミキサー上で混合し、次の試料を得るまで、３７℃にて、かき混ぜずに放置した。試料を４、１０、２０、４０、９０および１２００分の時点で回収した。

同様の試験を結晶質化合物Ａのみで実施し、十分な量の物質を、すべての化合物が溶解した時に、化合物の濃度が２００μｇＡ／ｍＬであるように加えた。

これらの試料中で得た化合物Ａの濃度を使用して、開始９０分間での、化合物Ａの最大分解濃度（「ＭＤＣ₉₀」）および濃度−対−時間曲線下面積（「ＡＵＣ₉₀」）を決定した。結果を表２に示す。

分散によって、結晶薬物のみによって提供されるものの１１．４倍であるＭＤＣ₉₀を、そして結晶薬物のみによって提供されるものの１６．０倍であるＡＵＣ₉₀が提供された。

化学安定性
実施例８９の分散を、５℃クローズドにて１２週間、３０℃／６０％ＲＨオープン、４０℃／２５％ＲＨオープン、または４０℃／７５％ＲＨオープン、保存した。「クローズド（ｃｌｏｓｅｄ）」は、ねじ込みキャップをはめ込んだ容器を意味する（保存状態への暴露が制限される）。「オープン（ｏｐｅｎ）」は、ペルホレートされたアルミニウムホイールで緩くカバーした容器を意味する（保存状態への暴露が許容される）。試料を化合物Ａ分解産物に関して、試料中に存在する分解物の量を測定するためにＨＰＬＣを用いて、１２週間後に解析した。ＨＰＬＣによって試料を解析するために、分散の試料を、３５／６５ ０．２％ Ｈ₃ＰＯ₄／アセトニトリルを含む溶媒を溶解した。試料量を、溶液中の活性薬物の濃度が約０．５ｍｇＡ／ｍＬであるように調節した。ＨＰＬＣ法は２つの移動相を利用し、移動相Ａは０．２％ Ｈ₃ＰＯ₄からなり、移動相Ｂはアセトニトリルからなった。試料を、１．０ｍＬ／分の溶媒流速にて、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ₈カラムを用いて解析した。表３は、使用した溶媒勾配を示している。

化合物Ａおよび化合物Ａ不純物のＵＶ吸収を、２１０ｎｍの波長で測定した。アミド加水分解不純物を、比較のための基礎として選択した。すべての不純物ピーク面積を加え、総ピーク面積としてのアミド加水分解不純物を計算して、分解の程度を得た。結果を表４にて以下に示す。

アミド加水分解による分解は、４０℃／７５％ ＲＨにて１２週間後、１％未満であった。

インビボ試験−イヌ
試料を、絶食状態の３匹のオスビーグルイヌに、懸濁液として経口で投与した。組成のための経口粉末（ＯＰＣ）を、１５０ｍｇの結晶性化合物Ａを、０．５ｗｔ％のメチルセルロースＡを含む５０ｍＬの水に加えること、または６００ｍｇの実施例１の分散を、０．５ｗｔ％メチルセルロースＡおよび０．１ｗｔ％ Ｔｗｅｅｎ８０を含む５０ｍＬの水に加えることによって調製した。イヌを一晩絶食させ、水には任意にアクセスさせた。研究の朝、およそ１０ｍＬのＯＰＣ溶液（３ｍｇＡ／ｋｇ）を、１０ｍＬの正常生理食塩水フラッシュとともに、経口強制飼養を介して投与した。

全血試料（血清分離器なしで、３−ｍＬレッド−トップＶａｃｕｔａｉｎｅｒチューブ）を、投与前、および投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間で、頸静脈より得た。血清を、３０００ｒｐｍにて１０分間の遠心後、冷凍バイアル中に回収した。試料を凍結し、次いでタンデム質量分析を伴う液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって解析するまで、−２０℃で保存した。結果を表５にて示している。

実施例１の固体非結晶質性分散に関する相対バイオアベイラビリティー（結晶性薬物のＡＵＣによって除した試験組成物のＡＵＣ）は、結晶性化合物Ａのみのものの１５．９倍であった。

実施例９０：化合物Ａの固体非結晶質性分散
実施例９０は、固体非結晶質性分散中に、２５ｗｔ％ 化合物Ａおよび７５ｗｔ％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｅ３ Ｐｒｅｍ ＬＶ，ダウ ケミカル社（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩより入手可能）を含んだ。実施例９０を、２５．０ｍｇ 化合物Ａ、７５．０ｍｇ ＨＰＭＣ、９．０ｇアセトンおよび１．０ｇ水を含むスプレー溶液を形成することによって調製した。溶液を、０．６５ｍｌ／分の速度で、Ｃｏｌｅ Ｐａｒｍｅｒ ７４９００シリーズ速度制御シリンジポンプを介して、「ミニ」噴霧乾燥器具内に送り出した。薬物／ポリマー溶液を、０．５５ＳＣＦＭの流速での窒素の加熱気流を用いて、スプレイング システムス社（Ｓｐｒａｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏ．）、二流体ノズル、Ｍｏｄｅｌ Ｎｏ．ＳＵ１Ａを介して霧化した。スプレー溶液を、１１−ｃｍ直径ステンレス鉄チャンバー内に噴霧した。加熱ガスが、７５℃の入口温度にてチャンバーに入り、２２℃の出口温度で出る。得られた固体非結晶質性分散を濾紙上で回収し、吸引下で乾燥させ、デシケーター中に保存した。収率は約６１％であった。

実施例９１：化合物Ａの固体非結晶質性分散
実施例９１は、固体非結晶質性分散中に、２５ｗｔ％ 化合物Ａおよび６０ｗｔ％ ヒュームド・シリカ（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、カボット コーポレーション（Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｔｕｓｃｏｌａ、ＩＬ）および１５ｗｔ％ ポリビニルピロリドン（ＰＣＰ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ−１５，ＩＳＰテクノロジーズ社（ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）、Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）を含んだ。実施例９１は、以下の例外を含め、上述したようなミニスプレー乾燥を用いて調製した。スプレー溶液は、２５．０ｍｇ 化合物Ａ、６０．０ｍｇ ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、１５．０ｍｇ ＰＶＰおよび９．９ｇ水を含み、入口温度は７０℃であり、収率は約６９％であった。

濃縮増幅
インビトロ微小遠心分解試験
インビトロ分解試験を、実施例９０および９１の処方の分解性能を決定するために使用した。試験は、実施例８９に関して記述したように実施した。結果を表６にて以下で示す。（表２からの）結晶性化合物Ａを、比較のために再び示している。

実施例９０の分散は、結晶性薬物のみによって提供されたものの１０．９−倍であったＭＤＣ₉₀を、そして結晶性薬物のみによって提供されたものの１５．１−倍であったＡＵＣ₉₀を提供した。実施例９１の薬物／基質吸着質は、結晶性薬物のみによって提供されたものの１１．１−倍であったＭＤＣ₉₀を、そして結晶性薬物のみによって提供されたものの１５．５−倍であったＡＵＣ₉₀を提供した。

実施例９２と９３：化合物Ａの固体非結晶質性分散
実施例９２および９３の固体非結晶質性分散を、以下の例外を除いて、上述したようにミニスプレー−ドライヤーを用いて調製した。実施例９２に関するスプレー溶液には、２３．０ｍｇ 化合物Ａ、２３．０ｍｇ ＨＰＭＣＡＳ（ＡＱＯＡＴ「ＭＧ」グレート、信越より入手可能）、および６．１ｇアセトンを含み、入口温度は７０℃であり、収率は約６２％であった。実施例９３に関するスプレー溶液には、２３．０ｍｇ 化合物Ａ、２３．０ｍｇ ＨＰＭＣＡＳ（ＡＱＯＡＴ「ＨＧ」グレート、信越より入手可能）、および６．１ｇアセトンを含み、入口温度は７０℃であり、収率は約６７％であった。実施例９２の分散のために使用したＨＰＭＣＡＳのグレード（ＡＱＯＡＴ「ＭＧ」）は、実施例９３の分散のために使用したＨＰＭＣＡＳのグレード（ＡＱＯＡＴ「ＨＧ」）よりもモルあたりより多くの酸性基を含んだ。

化学的安定性
実施例８９〜９３を、４０℃／７５％ＲＨにて６週間保存した。試料中に存在する分解物の量を決定するための第二ＨＰＬＣを用いて、試料を６週間後の化合物Ａ分解産物に関して解析した。ＨＰＬＣによって試料を解析するために、分散の試料を、７０／３０ アセトニトリル／水を含む溶媒に溶解した。試料の量を、溶液中の活性薬物の濃度が約０．２５ｍｇＡ／ｍＬになるように調節した。ＨＰＬＣ法は２つの移動相を利用し、移動相Ａは０．１％メタンスルホン酸からなり、移動相Ｂはアセトニトリルからなった。試料を、０．６４ｍＬ／分の溶媒流速にて、Ａｃｅ Ｃ₈カラムを用いて解析した。表７は、使用した溶媒勾配を示している。

化合物Ａおよび化合物Ａ不純物のＵＶ吸収を、２１０ｎｍの波長で測定した。すべての不純物ピーク面積を加え、総ピーク面積としてのアミド加水分解不純物を計算して、分解の程度を得た。結果を表８にて以下で示している。

（処方中のポリマー解析と薬物ローディングに基づく）ミリ当量の酸性基が、以下の順番で増加している。実施例９０および９１＞実施例９３＞実施例９２＞実施例８９。これは、観察された分解物の量と相関する。

本明細書を通して、種々の発行物が参照されている。これらの発行物の開示物はそれ全体で、すべての目的のために、本明細書内に参考文献によって組み込まれている。

種々の改変および変更を、本発明の目的または精神より逸脱しないかぎり、本発明において実施し得ることが当業者によって理解されるであろう。本発明の他の実施形態が、本明細書で開示された本発明の詳細および実施を考慮して、当業者に明らかである。詳細および実施例は例示の目的のみで考慮されるべきであり、以下の請求項で指定されている本発明の真の目的および本質に沿っている。

ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、形態Ａの代表的な示差走査熱量測定自記温度記録図である（Ｓｃａｎ Ｒａｔｅ：５℃／分、Ｖｅｒｔｉｃａｌ Ａｘｉｓ：Ｈｅａｔ Ｆｌｏｗ（ｍＷ）；Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ Ａｘｉｓ：Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（℃））。 ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、形態Ａの代表的粉末Ｘ線回折パターンである（Ｖｅｒｔｉｃａｌ Ａｘｉｓ：Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（カウント）；Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ Ａｘｉｓ：Ｔｗｏ Ｔｈｅｔａ（度））。 ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、形態Ａの代表的粉末Ｘ線回折パターンである（Ｖｅｒｔｉｃａｌ Ａｘｉｓ：Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（カウント）；Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ Ａｘｉｓ：Ｔｗｏ Ｔｈｅｔａ（度））。

Claims (15)

1. ２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミドまたは前記化合物の薬学的に許容可能な塩。
2. （２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミドまたは前記化合物の薬学的に許容可能な塩。
3. ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、および
   ｃｉｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、から選択される化合物、または前記化合物の薬学的に許容可能な塩。
4. 式ＩＩＩ
   

   

   の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
5. 式ＩＶ
   

   

   の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
6. 前記化合物の処置量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠状血管疾患、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク血症高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、または心筋梗塞のそのような処置を必要としている哺乳動物に投与することによる、前記哺乳動物における、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠状血管疾患、末梢血管疾患、異常脂質血症、高ベータリポタンパク症、低αリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、または心筋梗塞の処置のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容可能な塩の使用。
7. 治療効果量の、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤、希釈液または担体を含む、薬学的組成物。
8. 第一化合物で、前記第一化合物が、請求項１〜５のいずれかの化合物、または前記化合物の薬学的に許容可能な塩であり、
   少なくとも１つの第二化合物で、前記第二化合物が、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ調節物、高血圧薬、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、徐放性ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組み合わせ、ナイアシンとシンバスタチンの組み合わせ、ナイアシンとアトロバスタチンの組み合わせ、アムロジピンとアトロバスタチンの組み合わせ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸抑制剤、または前記第二化合物の薬学的に許容可能な塩であり、および
   薬学的賦形剤、希釈液または担体、
   を含む、治療効果量の組成物、を含む薬学的組み合わせ組成物。
9. 前記第二化合物が、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲ調節物またはナイアシンである、請求項８に記載の薬学的組み合わせ組成物。
10. 前記第二化合物が、フェノフィブレート、ナイアシン、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンである、請求項９に記載の薬学的組み合わせ組成物。
11. 請求項１９〜２３のいずれかの化合物の少なくとも１つの主要な部分が非結晶質であり、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈液または担体が、少なくとも２０ｍ²／ｇの表面積を有する、少なくとも１つの、ポリマーおよび基質を含む、請求項７または８に記載の薬学的組成物。
12. 前記化合物および前記ポリマーが、固体非結晶質性分散の形態であるか、または前記化合物が前記基質上に吸着する、請求項１１に記載の薬学的組成物。
13. 前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルピロリドンを含む、請求項３０に記載の薬学的組成物。
14. ａ）ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、および
    ｂ）ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩
    を含む治療効果量の組成物、を含む薬学的組み合わせ組成物。
15. ａ）ｔｒａｎｓ−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−｛４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル｝−シクロヘキシル）−アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、および
    ｂ）アトルバスタチンその薬学的に許容可能な塩
    を含む治療効果量の組成物、を含む薬学的組み合わせ組成物。

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