KR100857462B1 - 4-아미노 치환-2-치환-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 4-아미노 치환-2-치환-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물; 이 화합물을 함유하는 약학 조성물; 및 고밀도 지단백질(HDL)-콜레스테롤을 포함한 특정한 혈장 지질 농도를 상승시키고 저밀도 지단백질(LDL)-콜레스테롤 및 트리글리세라이드와 같은 특정한 다른 혈장 지질 농도를 저하시킴으로서 저농도의 HDL 콜레스테롤 및/또는 고농도의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드에 의해 영향을 받는 질환, 예를 들어 사람을 포함한 일부 포유동물에서 죽상경화증 및 심혈관질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007022889932-pct00084

Description

4-아미노 치환-2-치환-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물{4-AMINO-SUBSTITUTED-2-SUBSTITUTED-1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLINE COMPOUNDS}
본 발명은 4-아미노 치환-2-치환-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물; 이 화합물을 함유하는 약학 조성물; 및 고밀도 지단백질(HDL)-콜레스테롤을 포함한 특정한 혈장 지질 농도를 상승시키고 저밀도 지단백질(LDL)-콜레스테롤 및 트리글리세라이드와 같은 특정한 다른 혈장 지질 농도를 저하시킴으로서 저농도의 HDL 콜레스테롤 및/또는 고농도의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드에 의해 영향을 받는 질환, 예를 들어 사람을 포함한 일부 포유동물(즉, 혈장에 CETP를 갖는 포유동물)에서 죽상경화증 및 심혈관질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
죽상경화증 및 이와 관련된 심혈관질환(CAD)은 산업화된 사회에서 사망의 주된 원인이다. 식이 조절 및 약물 요법을 이용한, 제 2 위험 인자(흡연, 비만, 운동 부족) 및 이상지혈증의 치료를 조절하기 위한 시도에도 불구하고, 관상심장질환(CHD)은 미국에서 가장 흔한 사망 요인인데, 전체 사망 요인 중 44%가 심혈관질 환이고, 이들중 53%는 죽상경화성 관상심장질환과 관련된다.
이러한 질환 발달의 위험성은 특정한 혈장 지질 농도와 밀접한 상관관계를 가지는 것으로 보인다. 상승된 LDL-C가 가장 많이 인지된 형태의 이상지혈증일 수 있지만, 이것이 결코 CHD와 관련된 유일하고 유의한 지질 관련 기여 인자는 아니다. 저 HDL-C는 또한 CHD에 대한 공지된 위험 인자이다(문헌[Gordon, D. J., et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease," Circulation, (1989), 79: 8-15]).
고농도의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드는 심혈관질환의 발달 위험과 양성적인 상관관계를 가지지만, 고농도의 HDL-콜레스테롤은 심혈관질환의 발달 위험과 음성적인 상관관계를 가진다. 따라서, 이상지혈증은 CHD에 대한 유일한 위험 프로파일이 아니며 1종 이상의 지질 변이로 구성될 수 있다.
이러한 질환 의존적 원리의 혈장 농도를 조절하는 많은 인자 중에서 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP)의 활성은 3가지 모두에 영향을 미친다. 사람을 포함한 수많은 동물 종에서 발견되는 70,000 달톤의 혈장 당단백질의 역할은 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 극저밀도 지단백질(VLDL), 및 칠로마이크론(chylomicron)을 포함한 지단백질 입자 사이에 콜레스테릴 에스터 및 트리글리세라이드를 전달하는 것이다. CETP 활성의 최종 결과는 HDL 콜레스테롤의 저하 및 LDL 콜레스테롤의 증가이다. 이러한 지단백질 프로파일에 대한 효과는, 특히 이의 지질 프로파일이 CHD에 대한 증가된 위험을 구성하는 환자에 있어서 예비-죽종형성(proatherogenic) 효과일 것으로 생각된다.
완전히 만족할만한 HDL-상승 요법은 현재 시판되지 않는다. 니아신은 HDL을 상당히 증가시킬 수 있지만, 순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제점이 있다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-C를 증가시키지만, 일부 환자에서는 별로 크지 않은 비율의 증가를 가져온다(약 10 내지 12%). 결과적으로, 혈장 HDL 농도를 증가시킴으로써 죽상경화증의 진행을 역행시키거나 늦출 수 있는 승인된 치료제에 대한 충족되지 않은 의학적 필요성이 있다.
CETP 억제제, 특히 높은 결합 활성을 갖는 CETP 억제제는 일반적으로 소수성을 나타내고 제조를 위해 약학적으로 허용가능한 결정성 형태로 분리하기가 어렵다. 또한, 몇몇 CETP 억제제는 일정 수준의 고혈압 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. CETP 억제제의 구체적인 예는 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(토르세트라핍), [2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스터, [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 이소프로필 에스터, (2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로파놀, S-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐]-2-메틸프로판티오에이트, 트랜스-4-[[[2-[[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸아미노]메틸]-사이클로헥산아세트산, 트랜스-4-[[[2-[[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸]-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸아미노]메틸]-사이클로헥산아세트산, 2004년 9월 23일자로 출원되고 미국 특허 출원 제 60/612,863 호(이의 개시내용은 모든 목적을 위해 참고로 본원에 도입되어 있음)에 개시된 약물, 및 하기 특허 및 공개된 출원(이들의 개시내용은 모든 목적을 위해 참고로 본원에 도입되어 있음)에 개시된 약물(독일 특허 제 19741400 A1 호; 독일 특허 제 19741399 A1 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 9914215 A1 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 9914174 호; 독일 특허 제 19709125 A1 호; 독일 특허 제 19704244 A1 호; 독일 특허 제 19704243 A1 호; 유럽 특허 제 818448 A1 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 9804528 A2 호; 독일 특허 제 19627431 A1 호; 독일 특허 제 19627430 A1 호; 독일 특허 제 19627419 A1 호; 유럽 특허 제 796846 A1 호; 독일 특허 제 19832159 호; 독일 특허 제 818197 호; 독일 특허 제 19741051 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 9941237 A1 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 9914204 A1 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 9835937 A1 호; 일본 특허 제 11049743 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 200018721 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 200018723 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 200018724 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 200017164 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 200017165 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 200017166 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 2004020393 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 2004085401 호; 유럽 특허 제 992496 호; 및 유럽 특허 제 987251 호)을 포함한다.
이와 같이, 다양한 항-죽상경화증 요법이 있지만, 당분야에서는 대체 요법을 계속 필요로 하고 이를 계속 찾고 있다.
도 1은 트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트아미드, 형태 A에 대한 시차주사열량측정(DSC)에 의한 대표적인 열분석도이다(스캔 속도: 5℃/분; 세로축: 열흐름(mW); 가로축: 온도(℃)).
도 2는 트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트아미드, 형태 A에 대한 대표적인 X-선 분말 회절 패턴이다(세로축: 강도(계수); 가로축: 2θ(°)).
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007022889932-pct00001
상기 식에서,
R1 은 Y, W-O-Y 또는 W-Y이고, 이때 W는 카보닐이고, 각 경우에서 Y는 독립적으로 Z 또는 (C1-C10)알킬이며, 이때 탄소들 중 하나는 S, O 또는 N로 치환될 수 있고, Y가 (C1-C10)알킬인 경우 Y는 할로, 하이드록시, 옥소, 아미노, 아미도, 카복시 및 Z로부터 독립적으로 선택된 1 내지 9개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, Z는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리 또는 이환 고리 시스템이고, 이때 Z는 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬옥시카보닐, 모노-N- 및 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 시아노, 옥소, 아미노, 아미도, 카복시, 모노-N- 및 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 및 (C1-C6)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 치환기 또한 1 내지 9개의 불소로 치환되거나 치환되지 않으며;
R2는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C6)사이클로알킬이고;
R4는 V0, -COO(C1-C4)알킬, 시아노, -CHO, -CONH2, 또는 -CO(C1-C4)알킬이고, 상기 V0는 테트라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 티아다이아졸릴, 이소티아졸릴, 티오페닐, 피리미디닐, 또는 피리디닐이고, V0는 (R0)n으로 치환되거나 치환되지 않고, 이때 n은 1, 2, 3 또는 4이고, R0는 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 카복사모일, 카복시 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐이고, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 치환기는 1 또는 2개의 옥소, 1 또는 2개의 하이드록시 또는 1 내지 9개의 할로로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며;
R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소, 시아노, 할로, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬이고, 이때 상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 1 내지 7개의 할로로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않되, R4가 V0 이외의 것인 경우 R1은 (C1-C6)알킬이 아니고 R1은 아미도 치환기 또는 카복시 치환기를 갖는다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007022889932-pct00002
상기 식에서,
R2는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C6)사이클로알킬이고;
R4는 (R0)n로 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸릴이고, 이때 n은 1, 2, 3 또는 4이고, R0는 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 카복사모일, 카복시 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐이고, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 치환기는 1 또는 2개의 옥소, 1 또 2개의 하이드록시 또는 1 내지 9개의 할로로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고;
R5, R6, R7, 및 R8는 독립적으로 수소, 시아노, 할로, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬이고, 이때 상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시는 1 내지 7개의 할로로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명은 또한 2-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고; 또한 (2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트아미드에 관한 것이고; 또한 트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트아미드 및 시스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 및 하기 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007022889932-pct00003
Figure 112007022889932-pct00004
또한, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태를 죽상경화증, 관상동맥질환, 관상심장질환, 관상혈관질환, 말초혈관질환, 이상지혈증, 과베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 심근경색증의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 약 학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물에서 죽상경화증, 관상동맥질환, 관상심장질환, 관상혈관질환, 말초혈관질환, 이상지혈증, 과베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 심근경색증을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태인 제 1 화합물;
HMG CoA 환원효소 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, PPAR 조절제, 항고혈압제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 서방성 니아신, 니아신과 로바스타틴의 조합물, 니아신과 심바스타틴의 조합물, 니아신과 아토르바스타틴의 조합물, 암로디핀과 아토르바스타틴의 조합물, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제인 1종 이상의 제 2 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(바람직하게는 HMG CoA 환원효소 억제제, PPAR 조절제, 니아신, 페노피브레이트, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴); 및
약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체
를 포함하는 치료 유효량의 조성물을 포함하는 약학 조합 조성물을 제공한다. 이 러한 조성물은 죽상경화증을 포함하는 상기 언급한 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은
치료 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 전구체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 1 화합물;
치료 유효량의 HMG CoA 환원효소 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, PPAR 조절제, 항고혈압제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 서방성 니아신, 니아신과 로바스타틴의 조합물, 니아신과 심바스타틴의 조합물, 니아신과 아토르바스타틴의 조합물, 암로디핀과 아토르바스타틴의 조합물, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제를 포함하는 1종 이상의 제 2 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
약학적으로 허용가능한 담체, 및 치료 효과를 달성하기 위한 상기 제 1 화합물 및 제 2 화합물의 투여를 위한 지침서가
함께 포장되어 있는, 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트를 제공한다.
상술된 일반적인 설명과 하기 상세한 설명은 예시적이고 단지 설명을 위한 것이며, 청구된 바와 같은 본 발명을 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다.
본 발명은 하기 발명의 예시적 실시태양의 상세한 설명 및 본원에 포함된 실시예를 참조로 하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법이 개시되고 기술되기 전, 본 발명은 당연히 변화할 수 있는 구체적 합성 제조 방법을 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한 다. 또한 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시태양을 기술하기 위한 것이지 제한하고자 하는 것이 아니라는 점을 이해해야 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다. 본 발명의 상기 언급한 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용된 산은 무-독성 산 부가 염을 형성하는 것이다(즉, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 석시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카린산염, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염과 같은, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염).
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염기 부가 염에 관한 것이다. 본래 산성인 본 발명의 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 무-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 무-독성 염기 염은 비제한적으로 알칼리 금속 양이온(예: 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예: 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염(예: N-메틸글루카민-(메글루민)), 및 저급 알카놀암모늄 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 다른 염기 염과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것을 포함한다.
통상의 기술을 가진 화학자라면 본 발명의 특정 화합물이 특정한 입체화학적 또는 기하학적 배열일 수 있는 1개 이상의 원자를 보유할 수 있어서 입체이성질체 및 배위이성질체를 생성시킬 것임을 인식할 것이다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체중심을 갖고 절대적 또는 상대적 입체 화학적으로 명명될 경우, R 및 S의 지정은 각 분자의 통상의 IUPAC 수식에 따라 각각의 입체중심을 오름차순(1, 2, 3 등)으로 언급한다. 본 발명의 화합물이 1개 이상의 입체중심을 갖고 입체화학적으로 어떠한 명칭 또는 구조도 부여되지 않은 경우, 명칭 또는 구조는 라세미체 형태를 포함한 화합물의 모든 형태를 포함하고자 하는 것이다.
본 발명의 화합물은 올레핀-유사 이중결합을 함유할 수 있다. 이러한 결합이 존재하면, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배위로서 및 이들의 혼합물로서 존재한다. 용어 "시스" 는 서로 및 고리의 평면에 대한 2 개의 치환기의 배향(둘다 "상향"이거나 둘다 "하향"임)을 의미한다. 유사하게, 용어 "트랜스" 는 서로 및 고리의 평면에 대한 2 개의 치환기의 배향(치환기가 고리의 반대면에 있음)을 의미한다.
알파 및 베타는 고리의 평면에 대한 치환기의 배향을 의미한다. 베타는 고리의 평면 위에 있고 알파는 고리의 평면 아래에 있다.
본 발명의 화합물은 또한 1개 이상의 원자가 특정한 원자 질량 또는 질량수 를 갖는 1개 이상의 원자에 의해 치환된 사실을 제외하고는, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물과 동일한 방사선 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소 및 염소의 방사성 동위 원소를 포함한다. 이러한 방사성 동위 원소를 함유하고/하거나 다른 원자의 방사성 동위 원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 전구체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 방사선 표지된 특정 화합물, 예를 들면 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 본 발명의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위 원소가 준비 및 검출 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 무거운 동위원소로 치환하면 더 큰 대사적 안정성으로부터 생기는 특정한 치료적 이점, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 얻을 수 있으며, 따라서 일부 경우에서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 방사선 표지된 화합물 및 이의 전구체는 용이하게 입수가능한 방사선 표지된 시약을 비-방사선 표지된 시약 대신 사용하여 일반적으로 하기 반응식 및/또는 하기 실시예에 기재된 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다.
본 명세서 및 하기 청구의 범위에서, 하기 의미를 가진 것으로 정의되는 다수의 용어가 언급될 것이다.
본원에서 사용된, 용어 포유동물은 이의 혈장에 CETP를 함유하는 모든 포유동물, 예를 들어 토끼, 및 원숭이 및 사람과 같은 영장류를 의미하고 수컷 및 암컷을 포함한다. 특정한 다른 포유동물, 예를 들어 개, 고양이, 소, 염소, 양 및 말은 이들의 혈장에 CETP를 함유하지 않으므로 본원에 포함되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료하는", "치료한다" 또는 "치료"는 예방적(예, 예방법) 및 경감적 치료를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 제형의 다른 성분과 병용가능하고 이의 수용체에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
본원에서 사용된 "화합물"은 배위이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학이성질체(예: 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 라세미체, 이러한 이성질체의 부분입체이성질체 및 다른 혼합물 뿐만 아니라 용매화물, 수화물, 동형체(isomorph), 다형체(polymorph), 호변이성질체, 에스터, 염 형태 및 전구약물을 포함하는 임의의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 변형물을 포함한다. 용어 "호변이성질체"는 평형 상태에서 상이한 구조의 2종 이상의 형태(이성질체)로 존재할 수 있는 화합물을 의미하며, 이 형태는 통상적으로 수소 원자의 위치에 따라 상이하다. 케토-에놀, 고리-쇄 및 고리-고리 호변이성질체화를 포함하는 다양한 유형의 호변이성질체화가 일어날 수 있다. 용어 "전구약물"은 투여 후 약물 전구체가 어떠한 화학적 또는 생리학적 공정을 통해 생체내에서 약물을 방출하는 화합물(생리학적 pH에 도달하거나 효소 작용을 통해 전구약물이 목적하는 약물 형태로 전환됨)을 나타낸다. 대표적인 전구약물은 분할될 때 상응하는 유리 산을 방출하는 데, 이러한 본 발명의 화합물의 가수분해가능한 에스터-형성 잔기는 카복실 잔기를 갖는 것을 포함하되 이에 한정되지 않고, 이때 유리 수소는 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알킬옥시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알킬옥시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알킬옥시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알킬옥시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알킬옥시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티롤락톤-4-일, 다이-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들면 베타-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-다이(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모폴리노(C2-C3)알킬에 의해 치환된다.
하기 단락에는 본원에 함유된 일반적인 고리 설명에 대한 예시적 고리가 기술되어 있다.
산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 예시적인 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 페닐을 포함한다. 또다른 예시적인 5원 고리는 테트라졸릴, 트리아졸릴, 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-다이옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2H-이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2-디 티올릴, 1,3-디티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3,4-옥사트리아졸릴, 1,2,3,5-옥사트리아졸릴, 3H-1,2,3-다이옥사졸릴, 1,2,4-다이옥사졸릴, 1,3,2-다이옥사졸릴, 1,3,4-다이옥사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴 및 1,3-옥사티올릴을 포함한다.
또다른 예시적인 6원 고리는 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 1,2-다이옥시닐, 1,3-다이옥시닐, 1,4-다이옥사닐, 모폴리닐, 1,4-다이티아닐, 티오모폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,4-옥사지닐, o-이속사지닐, p-이속사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,6-옥사티아지닐, 1,4,2-옥사다이아지닐 및 1,3,5,2-옥사다이아지닐을 포함한다.
또다른 예시적인 7원 고리는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다.
또다른 예시적인 8원 고리는 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐 및 사이클로옥타다이에닐을 포함한다. 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 이환 고리 시스템은 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-이소인돌릴, 인돌리닐, 사이클로펜타(b)피리디닐, 피라노(3,4-b)피롤릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조(b)티에닐, 벤조(c)티에 닐, 1H-인다졸릴, 인독사지닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 인데닐, 이소인데닐, 나프틸, 테트랄리닐, 데칼리닐, 2H-1-벤조피라닐, 피리도(3,4-b)-피리디닐, 피리도(3,2-b)-피리디닐, 피리도(4,3-b)-피리디닐, 2H-1,3-벤족사지닐, 2H-1,4-벤족사지닐, 1H-2,3-벤족사지닐, 4H-3,1-벤족사지닐, 2H-1,2-벤족사지닐 및 4H-1,4-벤족사지닐을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
"알킬"은 포화 탄화수소 직쇄 또는 포화 탄화수소 분지쇄를 의미한다. 예시적인 이러한 알킬기는(표시된 길이는 특정 예를 포함한다고 가정함) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
본원에 사용된 "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 이들 또한 환형 알케닐(예를 들면, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐) 또는 이환 알케닐일 수 있거나 환형 기를 보유할 수 있다. 이들은 1 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 보유하고 이는 시스 또는 트랜스일 수 있다.
"알콕시"는 옥시를 통해 결합된 포화 알킬 직쇄 또는 포화 알킬 분지쇄를 의미한다. 예시적인 이러한 알콕시기는(표시된 길이는 특정 예를 포함한다고 가정함) 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, t-펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "모노-N-" 또는 "다이-N,N-(C1-Cx)알킬아미놀"은 다이-N,N-(C1-Cx)알킬(x는 정수임)일 경우 독립적으로 선택된 (C1-Cx)알킬 잔기를 의미한다.
어구 "상기 탄소는 독립적으로 할로로 일치환되거나, 이치환되거나, 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 하이드록시로 일치환되거나 치환되지 않으며, 상기 탄소는 옥소로 일치환되거나 치환되지 않는다"(예, 청구항 1)에서 "상기 탄소"는 탄소쇄에서 연결 탄소를 포함한 각 탄소를 의미한다.
본원에서 "질소는 옥소로 일치환되거나, 이치환되거나, 또는 삼치환된다"(예, 청구항 1)에서 "질소"는 니트로 작용기를 구성하는 말단 질소를 의미한다.
탄소환 또는 헤테로환 잔기가 특정한 부착점을 표시하지 않은 상태에서 상이한 고리 원자를 통해 지정된 기질에 결합되거나 아니면 부착될 경우, 탄소 원자를 통해서든 아니면 예를 들어 3가 질소 원자를 통해서든 모든 가능한 부착점들을 의도한다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을, 용어 " 티에닐"은 2- 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "반응-불활성 용매" 또는 "불활성 용매" 는 목적 생성물의 수율에 불리하게 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 이의 혼합물을 의미한다.
본 발명의 화합물의 한가지 실시태양에서, R2는 메틸, 에틸, 2-프로필, 사이 클로프로필, t-부틸, 또는 사이클로부틸이고; R4는 (R0)n로 치환되거나 치환되지 않은 V0이고; R5, R6' R7, 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 시아노, OCF3 또는 CF3이다.
또다른 실시태양에서, R4는 (C1-C4)알킬(이때, (C1-C4)알킬은 1 내지 6개의 불소로 선택적으로 치환됨)로 각각 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸 또는 옥사다이아졸이다.
또다른 실시태양에서, R2는 에틸 또는 메틸이고; R4는 2-메틸-테트라졸-5-일이다.
또다른 실시태양에서, R1은 W-O-Y이고; Y는 메틸, 에틸, 1 -프로필, 2-프로필 또는 t-부틸이다.
또다른 실시태양에서, R1은 W-Y이고; Y는 Z 또는 (C1-C10)알킬이며(이때, 상기 (C1-C10)알킬 치환기는 할로, 옥소, 아미노, 아미도, (C1-C6)알콕시, 카복시, 하이드록시 및 (C1-C6)알킬옥시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음)이고; Z는 1 또는 2개의 옥소, 아미노, 아미도, 카복시, (C1-C6)알콕시, 또는 (C1-C6)알킬로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 할로, 옥소, 아미노, 아미도, (C1-C6)알콕시, 카복시, 하이드록시 및 (C1-C6)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
또다른 실시태양에서, R1은 Y이고; Y는 Z로 치환된 (C1-C6)알킬이고; Z는 1 또는 2개의 옥소, 아미노, 아미도, 카복시, (C1-C6)알콕시, 또는 (C1-C6)알킬로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 할로, 옥소, 아미노, 아미도, (C1-C6)알콕시, 카복시, 하이드록시 및 (C1-C6)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
또다른 실시태양에서, R2는 에틸 또는 메틸이고; Z는 1 또는 2개의 아미도, 카복시, (C1-C6)알콕시, 또는 (C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 할로, 옥소, 아미노, 아미도, (C1-C6)알콕시, 카복시, 하이드록시 및 (C1-C6)알킬옥시카보닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명의 화합물의 제 2 실시태양에서, R2는 메틸, 에틸, 2-프로필, 사이클 로프로필, t-부틸, 또는 사이클로부틸이고; R4는 -COO(C1-C4)알킬, 시아노, -CHO, -CONH2, 또는 -CO(C1-C4)알킬이고; R5, R6' R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 시아노, OCF3 또는 CF3이다.
또다른 실시태양에서, R1은 Y이고; 존재한다면 Z는 1, 2 또는 3개의 할로, 하이드록시, 아미도, 카복시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C6)사이클로알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 할로, 옥소, 하이드록실, 아미노, 아미도, (C1-C6)알콕시, 카복시, 및 (C1-C6)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
또다른 실시태양에서, Y는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필 또는 t-부틸이고, Y는 Z로 치환되고; Z는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, Z는 1 또는 2개의 옥소, 아미노, 아미도, 카복시, (C1-C6)알콕시, 또는 (C1-C6)알킬로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 할로, 옥소, 아미노, 아미도, (C1-C6)알콕시, 카복시, 하이드록시 및 (C1-C6)알킬옥시카보닐로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
또다른 실시태양에서, R2는 에틸 또는 메틸이고; R4는 -COOCH3, 시아노, -CHO, -CONH2, 또는 - COCH3이다.
또다른 실시태양에서, R1은 W-Y이고; 존재한다면 Z는 1, 2 또는 3개의 할로, 하이드록시, 아미도, 카복시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C6)사이클로알킬이며, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 할로, 옥소, 아미노, 아미도, (C1-C6)알콕시, 카복시, 하이드록시 및 (C1-C6)알킬옥시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
또다른 실시태양에서, R2는 에틸 또는 메틸이고; Z는 1 또는 2개의 아미도, 카복시, (C1-C6)알콕시, 또는 (C1-C6)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로헥실이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 할로, 옥소, 아미노, 아미도, (C1-C6)알콕시, 카복시, 하이드록시 및 (C1-C6)알킬옥시카보닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
또다른 실시태양에서, Z는 아미도, 카복시 또는 (C1-C6)알킬로 치환된 사이클로헥실이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 할로, 옥소, 아미노, 아미도, 카복 시, 하이드록시, 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐로 치환되거나 치환되지 않는다.
또다른 실시태양에서, V0는 하기 화학식의 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다:
Figure 112007022889932-pct00005
상기 식에서,
R0는 각각 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 또는 할로이고, 이때 상기 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시는 1 내지 9개의 할로 또는 1개의 하이드록시로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
또다른 실시태양에서, V0는 하기 화학식의 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다:
Figure 112007022889932-pct00006
또다른 실시태양에서, V0는 하기 화학식의 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다:
Figure 112007022889932-pct00007
또다른 실시태양에서, V0는 하기 화학식의 기들로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다:
Figure 112007022889932-pct00008
상기 식에서,
R0는 각각 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 또는 할로이고, 이때 상기 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시는 1 내지 9개의 할로 또는 1개의 하이드록시로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명의 방법의 한가지 실시태양에서, 죽상경화증이 치료된다.
본 발명의 방법의 또다른 실시태양에서, 말초혈관질환이 치료된다.
본 발명의 방법의 또다른 실시태양에서, 이상지혈증이 치료된다.
본 발명의 방법의 또다른 실시태양에서, 과베타지단백혈증이 치료된다.
본 발명의 방법의 또다른 실시태양에서, 저알파지단백혈증이 치료된다.
본 발명의 방법의 또다른 실시태양에서, 가족성 고콜레스테롤혈증이 치료된다.
본 발명의 방법의 또다른 실시태양에서, 관상혈관질환이 치료된다.
본 발명의 방법의 또다른 실시태양에서, 심근경색증이 치료된다.
본 발명의 조합물 또는 키트의 한가지 실시태양에서, 제 2 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 PPAR 조절제이다.
본 발명의 조합물 또는 키트의 또다른 실시태양에서, 제 2 화합물은 페노피브레이트, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴이다.
본 발명의 조합물 또는 키트의 또다른 실시태양에서, 조합물은 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하고, 이때 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브일 수 있다.
본 발명의 조합물 또는 키트의 또다른 실시태양에서, 상기 제 1 화합물은 화학식 III의 화합물이고 상기 제 2 화합물은 아토르바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
약학 조성물의 한가지 실시태양에서, 청구항 1 또는 10의 화합물의 적어도 주된 부분은 비결정성이고, 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체는 1개 이상의 중합체 및 20 m2/g 이상의 표면적을 갖는 지지체를 포함한다. 또한, 상기 화합물 및 중합체는 고형 비결정성 분산액 형태로 존재할 수 있거나, 또는 화합물은 상기 지지체 상에 흡착되어 있다. 또한, 상기 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 결정성 형태의 이점을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 감소된 고혈압 활성이라는 이점을 가질 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은, 특히 본원에 포함된 개시내용에 비추어 화학분야에 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정 제조 방법은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되고 다음 반응식에 의해 설명된다. 다른 방법은 실험 부분에 기술되어 있다.
유사한 방법이 미국 특허 제 6,140,342 호; 제 6,362,198 호; 제 6,147,090 호; 제 6,395,751 호; 제 6,147,089 호; 제 6,310,075 호; 제 6,197,786 호; 제 6,140,343 호; 제 6,489,478 호; 및 국제 특허출원 공개 제 WO 00/17164 호에 기재 되어 있고, 이들의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있다.
본원에 개시된 반응식은 주어진 많은 실시예의 제조에 이용된 방법을 일반적으로 기술하기 위한 것이다. 그러나, 이용된 제조 방법의 방식이 본원에 개시된 일반적인 절차보다 더욱 확대될 수 있다는 것은 실험 부분에 주어진 상세한 설명으로부터 자명하다. 특히, 이러한 반응식에 따라 제조된 화합물은 본 발명의 범위 내에서 새로운 실시예를 제공하기 위해 추가로 변형될 수 있다는 것을 주목해야 한다. 예를 들면, 에스터 작용기는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 추가로 반응시켜 또다른 에스터, 아미드, 카비놀 또는 케톤을 수득할 수 있다.
Figure 112007022889932-pct00009
반응식 1
반응식 1에 따르면, 화학식 III의 바람직한 화합물(이때, R2, R7 및 R8은 설 명한 바와 같고 P2는 적절한 보호기임)은 적절한 화학식 II 방향족 아민으로부터 제조될 수 있다. 화학식 III의 테트라하이드로퀴놀린은, 적절한 화학식 II 방향족 아민을 탄화수소(예: 헥산, 펜탄 또는 사이클로헥산), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), 할로카본(예: 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 또는 다이클로로에탄), 에테르(예: 다이에틸 에테르, 다이이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 다이옥산, 다이메톡시에탄, 메틸 t-부틸 에테르 등), 니트릴(예: 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴), 나이트로알칸(예: 나이트로메탄 또는 나이트로벤젠), 바람직하게는 다이클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 약 0 내지 약 100℃의 온도(바람직하게는 주위 온도)에서 1 내지 24시간(바람직하게는 1시간) 동안 탈수제(예: 황산나트륨 또는 황산마그네슘)와 함께 필수 카복스알데하이드로 처리하여 제조한다. 생성된 용액을 적절히 치환된(예: 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 메톡시카보닐, 포밀-, 아세틸-, 다이알릴- 또는 다이벤질-), 바람직하게는 카복시벤질옥시-, N-비닐 종 및 루이스산(예: 삼불소화붕소, 삼불소화붕소 에테르레이트, 염화아연, 사염화티탄, 삼염화철, 삼염화알루미늄, 알킬 알루미늄 다이클로라이드, 다이알킬 알루미늄 클로라이드 또는 이터븀(III) 트리플레이트; 바람직하게는 삼불소화 붕소 에테르레이트) 또는 양성자성 산(예: 하이드로할로겐산(예: 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 알킬 설폰산(예: p-톨루엔, 메탄 또는 트리플루오로메탄) 또는 카복실산(예: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 벤조산)으로 약 -78 내지 약 50℃의 온도(바람직하게는 주위 온 도)에서 0.1 내지 24시간(바람직하게는 1시간) 동안 처리한다.
별법으로, 화학식 II의 아민과 적절한 카복스알데하이드는 극성 비양성자성 용매(바람직하게는 다이클로로메탄) 중의 아민 및 알킬 아민 염기(바람직하게는 트리에틸아민)의 용액을 약 -78 내지 약 40℃의 온도(바람직하게는 0℃)에서 사염화티탄으로 처리하고 약 -78 내지 약 40℃의 온도(바람직하게는 0℃)에서 카복스알데하이드로 처리하여 축합시킬 수 있다. 반응을 약 0 내지 40℃의 온도(바람직하게는 실온)에서 약 0.1 내지 10시간(바람직하게는 1시간) 동안 진행시켜 이민을 수득하고, 이를 상기한 바와 같은 N-비닐 종과 반응시킨다.
화학식 IV의 화합물(이때, R1, R2, R7 및 R8은 상기한 바와 같고 P1 및 P2는 보호기임)은 당업자에게 공지된 다양한 아민 반응 경로로 상응하는 화학식 III의 아민으로부터 제조한다. 따라서, 화학식 IV의 화합물은 아민을 상기 R1에 대해 기재된 작용기로 유도하는 표준 방법을 이용하여 상응하는 화학식 III의 테트라하이드로퀴놀린으로부터 제조한다(문헌[Richard Larock, Comprehensive Organic transformations, VCH Publishers Inc., New York, 1989 and Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley Sons, New York, 1985). 예를 들어 염기(바람직하게 피리딘)의 존재 하에 약 -78 내지 약 100℃의 온도(바람직하게 0℃에서 출발하여 실온으로 가온되도록 함)에서 화학식 III의 화합물을 극성 비양자성 용매(바람직하게 다이클로로메탄) 중의 적절한 염화카보닐, 염화설포닐 또는 염화설피닐, 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트로 1 내지 24시간(바람직하게 12 시간) 동안 처리한다.
화학식 IV의 카바메이트 화합물(이때, R1은 W-O-Y 및 W=C(O)임)은 화학식 III의 아민을 탄화수소 용매(바람직하게 톨루엔) 중에서 약 0 내지 약 200℃의 온도(바람직하게 환류 온도)에서 포스겐 용액으로 0.1 내지 24시간(바람직하게 2시간) 동안 처리함으로써 상응하는 염화카바모일 클로라이드를 거쳐 화학식 III의 아민으로부터 제조할 수 있다. 상응하는 카바메이트는 염화카바모일의 용액(상기 기재된 바와 같이 제조됨)을 극성 용매(바람직하게 디옥산)중에서 약 -78 내지 약 100℃의 온도(바람직하게 주위온도)에서 적절한 알콜 및 적합한 염기(바람직하게 수소화나트륨)로 1 내지 24시간(바람직하게 12시간) 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.
별법으로, 상응하는 카바메이트는 염화카바모일의 용액을 약 0 내지 약 200℃의 온도에서 적절한 알콜 중에서 1 내지 240시간(바람직하게 24시간) 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.
R1이 Y인 화학식 IV의 화합물은 알킬 또는 알킬 결합 치환기와 같은 Y 치환기를 도입하는, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이 방법은 예를 들어 화학식 III의 아민 및 활성화된 카복실산으로부터 아미드를 형성한 후, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성 용매 중에서 보란을 사용하여 아미드를 환원시키는 것을 포함한다. 별법으로, 알킬 또는 알킬 결합 치환기는 화학식 III의 아민을 필요한 카보닐 함유 반응물과 축합시킨 후 환원시켜 첨가할 수 있다. 또한, 화학식 III의 아민을 당업자에게 공지된 방법에 따라 적절한 알킬 또는 아릴 할라이드와 반응시킬 수 있다.
따라서, 화학식 III의 아민 및 산(예, 할로겐산, 황산, 설폰산 또는 카복실산, 바람직하게 아세트산)을 극성 용매(바람직하게 에탄올) 중에서 약 0 내지 약 100℃의 온도(바람직하게 실온)에서 적절한 카보닐 함유 반응물로 약 0.1 내지 24시간(바람직하게 1시간) 동안 처리한 후, 약 0 내지 약 100℃의 온도(바람직하게 주위 온도)에서 수소화물 공급원(예, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 바람직하게 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)으로 0.1 내지 100시간(바람직하게 5시간) 동안 처리한다.
화학식 V의 아민(이때, R1, R2, R7 및 R8은 상기 기재된 바와 같고, P1은 보호기임)은 당업자에게 공지된 방법을 이용한 탈보호화(P2)[수소 첨가 분해 반응, 산(예, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산), 염기(수산화나트륨)으로의 처리, 또는 친핵체(예, 나트륨 메틸티올레이트, 나트륨 시아니드 등)와의 반응을 포함함]로 상응하는 화학식 IV의 화합물로부터 제조할 수 있고, 트리알킬실릴에톡시 카보닐기에 대해서는 플루오라이드(예, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드)가 사용된다. 벤질옥시카보닐기의 제조를 위해, 화학식 IV의 화합물을 적합한 촉매(예, 5 내지 20% 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐, 바람직하게 10% 탄소상 팔라듐)의 존재 하에 극성 용매(예, 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게 에탄올) 중에서 약 -78 내지 약 100℃, 바람직하게 주위 온도에서 수소화물 공급원(1 내지 10기압의 수소 가스, 사이클로헥센 또는 암모늄 포르메이트)으로 0.1 내지 24시간, 바람직하게 1시간 동안 처리함으로써 수소 첨가 분해 반응을 수행한다.
반응식 1의 화학식 VI의 화합물(이때, V는 상기한 바와 같은 R5 및 R6로 치환된 벤질임)은 당업자에게 공지된 다양한 아민 반응 경로(예를 들면, 화학식 III의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 전환시 R1 치환기를 도입하기 위해 기술한 방법)로 상응하는 화학식 V의 아민으로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 방법은 화학식 V의 아민 및 활성화된 카복실산으로부터 아미드를 형성하고 아미드를 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르성 용매 중에서 보란으로 환원하는 것을 포함한다. 별법으로, 알킬 또는 알킬 결합 치환기는 화학식 V의 아민을 필요한 카보닐 함유 반응물과 축합시켜 형성된 이민을 환원시켜 추가할 수 있다. 또한, 화학식 V의 아민을 당업자에게 공지된 방법에 따라 적절한 알킬 할라이드와 반응시킬 수 있다.
따라서, 화학식 V의 아민 및 산(예, 할로겐산, 황산, 설폰산 또는 카복실산, 바람직하게 염산)을 극성 용매(바람직하게 다이클로로메탄) 중에서 약 0 내지 약 100℃의 온도(바람직하게 실온)에서 적절한 카보닐 함유 시약으로 약 0.1 내지 24시간(바람직하게 1시간) 동안 처리한 후, 약 0 내지 약 100℃의 온도(바람직하게 주위 온도)에서 수소화물 공급원(예, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로히드리드, 바람직하게 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)로 0.1 내지 100시간(바람직하게 5시간) 동안 처리한다.
반응식 1의 화학식 VII의 화합물은 당업자에게 공지된 방법 예를 들면, 화학 식 V의 화합물의 화학식 VI의 화합물로의 변형시 상기 V 치환기의 도입을 위해 기술한 방법으로 상응하는 화학식 IV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 그 후, 상응하는 화학식 VI의 화합물은 적절한 탈보호화 반응, 예를 들어 화학식 IV의 화합물의 화학식 V의 화합물로의 전환에 대해 상기 기재된 바와 같은 방법으로 화학식 VII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007022889932-pct00010
반응식 2
반응식 2에 따르면, 화학식 XI의 다이하이드로퀴놀론 화합물(이때, R2, R7, R8 및 Y는 상기 기재된 바와 같고, P1은 보호기임)은 유기금속 종 및 클로로포르메이트로 처리한 후 가수분해함으로써 상응하는 화학식 X 퀴놀린으로부터 제조할 수 있다. 따라서, 극성 비양성자성 용매(예, 다이에틸 에테르 또는 다이클로로메탄, 바람직하게 테트라하이드로푸란) 중의 화학식 X의 퀴놀린과 과량(바람직하게 1.5 당량)의 유기마그네슘 종(그리나드 시약)의 혼합물을 약 -100 내지 약 70℃의 온도(바람직하게 -78℃)에서 과량(바람직하게 1.5 당량)의 Y- 또는 P1-클로로포르메이트로 처리한 후, 약 0 내지 약 70℃의 온도(바람직하게 주위 온도)로 0.1 내지 24시간(바람직하게 1시간) 동안 가온시킨다. 얻어진 혼합물을 과량(바람직하게 2 당량)의 수성산(바람직하게 1 몰 염산)과 합하고 0.1 내지 24시간 동안(바람직하게 1시간, 또는 중간체 에놀 에테르의 가수분해가 완결될 때까지) 격렬하게 혼합한다.
물론, 화학식 XI의 화합물은 더 변형되지 않은, R1이 -C(O)OY이거나 P1이 -C(O)OP1인 화학식 XVI의 화합물이다.
화학식 XV의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 화학식 V의 화합물로의 전환에 대해 기재된 바와 같이 적절한 탈보호화(자발적인 탈카복실화 포함)로 상응하는 화학식 XI의 다이하이드로퀴놀론(이때, 화학식 XI의 화합물은 P1을 함유함)으로부터 제조할 수 있다.
화학식 XVI의 화합물(이때, P1은 보호기임)은 상응하는 화학식 XV 다이하이드로퀴놀론으로부터 화학식 III 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 전환에 대해 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 시약이 또한 4-위치 카보닐 산소에서 반응을 하는 특정 경우에, 치환기는 산(예, 수성 HCl) 또는 염기(예, 수성 수산화나트륨)로 처리하여 편리하게 제거할 수 있다.
화학식 VI의 아민 화합물(이때, V는 상기한 바와 같은 R5 및 R6으로 치환된 벤질임)은 순차적인 환원성 아민화로 상응하는 화학식 XVI의 다이하이드로퀴놀론으로부터 제조할 수 있다. 극성 용매(바람직하게 다이클로로메탄) 중의 화학식 XVI의 다이하이드로퀴놀론, 과량(바람직하게 1.1 당량)의 V-아민 및 과량(바람직하게 7 당량)의 아민 염기(바람직하게 트리에틸아민)를, 극성 용매(바람직하게 다이클로로메탄) 중의 0.5 내지 1.0 당량(바람직하게 0.55당량)의 사염화티탄(용액)으로 약 0 내지 약 40℃(바람직하게 주위 온도)에서 1 내지 24시간(바람직하게 12시간) 동안 처리한다. 얻어진 화학식 XII의 이민을 환원제(바람직하게 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여 적절한 극성 용매(바람직하게 에탄올) 중에서 약 0 내지 약 80℃의 온도(바람직하게 실온)에서 1 내지 24시간(바람직하게 12시간)동안 처리함으로써 환원시켜, 일반적으로 트랜스 이성질체가 풍부한 화학식 VI의 아민의 부분입체이성질체 혼합물을 얻는다. 별법으로, 에테르 중의 용액(바람직하게 0.2 M)으로서의 화학식 XII의 이민을 약 0 내지 약 40℃의 온도(바람직하게 주위 온도)에서 과량(바람직하게 5 당량)의 아연 보로하이드라이드로 1 내지 24시간(바람직하게 12시간) 동안 직접 처리함으로써 환원시켜, 일반적으로 시스 이성질체가 풍부한 화학식 VI의 아민의 부분입체이성질체 혼합물을 얻을 수 있다.
별법으로, 화학식 VI의 아민 화합물은 옥심의 형성, 아민의 환원 및 치환으로 상응하는 화학식 XVI의 다이하이드로퀴놀론으로부터 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 XVI의 다이하이드로퀴놀론, 과량(바람직하게 3 당량)의 히드록실아민 하이드로클로라이드 및 과량(바람직하게 2.5 당량)의 염기(바람직하게 나트륨 아세테이트)를 극성 용매(바람직하게 에탄올) 중에서 약 0 내지 약 100℃의 온도(바람직하게는 환류 온도)에서 1 내지 24시간(바람직하게 2시간) 동안 반응시킨다. 얻어진 화학식 XIII의 옥심을 극성 용매(바람직하게 에탄올) 중에서 과량의 (바람직하게 6 당량의) 수성 염기(바람직하게 2 N 수산화칼륨)로 처리하고, 과량의 (바람직하게 4당량의) 니켈-알루미늄 합금(바람직하게 중량비 1:1)을 약 0 내지 약 100℃의 온도(바람직하게 주위 온도)에서 0.25 내지 24시간(바람직하게 1시간) 동안 처리한다. 수득된 화학식 V의 아민을 부분입체이성질체 혼합물로서 얻는다(일반적으로 시스 이성질체가 풍부함). 화학식 VI의 이차 아민은 화학식 V의 화합물의 화학식 VI의 화합물로의 전환에 대해 반응식 1에 기재된 바와 같이 적절한 화학식 V의 아민으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007022889932-pct00011
반응식 3
반응식 3에 따라서, 화학식 I의 화합물(이때, V는 R5 및 R6으로 치환된 벤질이고, R1, R2, R4, R7 및 R8은 위에서 기술한 바와 같음)은, 예를 들어 화학식 III의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 전환에서 R1 치환기의 도입에 대해 기재된 방법을 포함하는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 적절한 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
별법으로, 반응식 3에 따르면 적절한 경우, R1에서 작용기가 화학식 I의 화 합물을 형성하는 반응에 적합하지 않다면, P1으로 보호된 화학식 VI의 화합물을 소정의 치환기의 보호/탈보호 과정 및 도입을 통해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 따라서, 화학식 VI의 아민을 과량의 아민 염기(바람직하게 피리딘) 존재 하에 극성 용매(바람직하게 다이클로로메탄) 중에서 약 -20 내지 약 40℃의 온도(바람직하게 주위 온도)에서 적절한 시약(예, 보호기 전구체, 활성화 카보네이트, 예를 들어 클로로포르메이트, 다이카보네이트 또는 카보닐 이미다졸)으로 1 내지 24시간(바람직하게 12시간)동안 처리하여 화학식 XX의 화합물을 얻는다.
또한, P2가 보호기인 화학식 XX의 화합물을 화학식 VII의 화합물(P1를 가짐)에 대해 반응식 1에 도시된 바와 같이 얻을 수 있다.
화학식 XXI의 아민은 P1을 선택적으로 탈보호함으로써 화학식 XX의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, P1이 t-부톡시카보닐일 경우, 화학식 XXI의 화합물은 약 0 내지 100℃의 온도(바람직하게 실온)에서 산(바람직하게 트리플루오로아세트산)으로 0.1 내지 24시간(바람직하게 1시간) 동안 처리함으로써 편리하게 제조한다.
화학식 I의 화합물 또는 화학식 XXII의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 아민 반응 경로, 예를 들어 화학식 III 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 전환에 대해 반응식 1에 기재된 방법으로 상응하는 화학식 XXI의 아민(이때, R4 또는 P2가 각각 존재함)으로부터 제조할 수 있다.
화학식 XXIII의 아민은 적합한 탈보호를 통해 화학식 XXII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어 P2가 벤질옥시카보닐일 경우, 화학식 XXIII의 화합물은 0.01 내지 2 당량(바람직하게 0.1 당량)의 적합한 촉매(바람직하게 10% 탄소상 팔라듐)의 존재 하에 극성 용매(바람직하게 에탄올) 중에서 약 0 내지 약 100℃의 온도(바람직하게 실온)에서 과량의 수소화물 공급원(예, 사이클로헥센, 수소 가스 또는 바람직하게 암모늄 포르메이트)으로 0.1 내지 24시간(바람직하게 1시간) 동안 처리함으로써 제조한다.
R4가 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 3에서 화학식 VI의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환에 대해 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
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반응식 4
반응식 4에 따르면, 바람직한 화합물(이때, R1, R2, R4, R7, 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, V는 상기 정의한 바와 같이 R5 및 R6로 치환된 벤질임)은 적절한 염기(예를 들면, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에 반응 불활성 용매(예를 들면, N,N-다이메틸포름아미드, 다이메틸설폭사이드, 아세토니트릴 또는 톨루엔) 중에서 0 내지 60℃, 일반적으로 주위 온도에서 화합물 VNHR4와의 반응에 의해 상응하는 화학식 XVII의 화합물로부터 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조할 수 있다.
반응식 4의 소정의 화학식 XVII의 화합물(이때, Q는 염소, 브롬, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시임)은 다이이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재 하에 N,N-다이메틸포름아미드, 다이메틸설폭사이드, 클로로포름, 염화메틸렌 또는 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매 중에서 0 내지 60℃, 일반적으로 주위 온도에서 염화메탄설포닐 또는 염화톨루엔설포닐과 같은 적절한 시약과의 반응에 의해 상응하는 화학식 XVIII의 화합물부터 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조할 수 있다. 화학식 XVII의 화합물의 형성을 위한 적절한 시약은 0 내지 60℃, 일반적으로 주위 온도에서 선택적으로 클로로포름, 염화메틸렌, 피리딘 또는 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매 중의 염화인(III), 브롬화인(III) 및 염화티오닐을 포함한다. 반응식 4의 소정의 화학식 XVIII의 화합물은 하기 문헌에서 찾을 수 있는 바와 같이, 당업자에게 잘 공지된 방법 및 시약을 사용하여 예를 들면 0 내지 60℃, 일반적으로 주위 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 용매 중에서 나트륨 보로하이드라이드를 사용하거나, 또는 -78 내지 25℃, 일반적으로 0℃ 의 온도에서 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸 에테르와 같은 반응 불활성 용매 중에서 칼륨 트리-s-부틸 보로하이드라이드(K-Selectride®)를 사용하여 카보닐 기를 환원시켜 상응하는 화학식 XVI의 화합물로부터 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조할 수 있다[참조: L.A. Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995].
별법으로, 소정의 화학식 XVIII의 화합물은 상응하는 화학식 V의 화합물을 산, 바람직하게는 아세트산의 존재 하에 나트륨 나이트라이트로 처리하고, 에탄올과 같은 적절한 수산기 용매 중에서 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기로 가수분해하여 소정의 화학식 XVIII의 화합물을 제조함으로써 수득한다. 화학식 V의 화합물의 제조 방법은 미국 특허 제 6197786 호 및 국제 특허출원 공개 제 WO 0140190 호에 개시되어 있다.
반응식 4의 소정의 화학식 XVI의 화합물(이때, R1은 알킬옥시카보닐기임)은 미국 특허 제 6197786 호에 개시된 바와 같이, -100 내지 70℃, 일반적으로 -78℃의 온도에서 반응 불활성 용매(예: 테트라하이드로퓨란) 중에서 에틸 클로로포르메이트와 같은 아실화제와 함께 R2 기의 유기망간 유도체로 처리하고, 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 동안 0 내지 약 70℃의 온도(바람직하게는 주위 온도)까지 가온하고, 수성 산, 바람직하게는 1 N 염산 중에서 가수분해하여 소정의 화학식 IX의 화합물을 수득함으로써 화학식 X의 상응하는 4-메톡시퀴놀린 화합물로부터 제조할 수 있다.
별법으로, 소정의 화학식 XVI의 화합물은 하기 문헌에서 발견할 수 있는 바와 같이, 당업자에게 잘 공지된 다양한 방법 및 시약을 사용하여, 예를 들면 촉매량의 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 유리 라디칼 및 촉매적 브롬화 칼륨의 존재 하에 염화메틸렌와 같은 적절한 반응 불활성 용매 중에서 피리디늄 클로로크로메이트 및 수성 하이포아염소산 나트륨을 사용하여, 또는 아세트산 무수물 및 다이메틸설폭사이드를 사용하여 산화시킴으로써 수득할 수 있다[참조: L.A. Paquette(Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995].
상술한 바와 같이, 화합물의 제조 방법에 있어서, 본원에 개시된 화합물의 제조에 유용한 제조 방법은 멀리 떨어진 작용기(예, 중간체에서 1차 아민, 2차 아민, 카복실)의 보호를 필요로 할 수 있다는 것을 인식해야 한다. 이러한 보호의 필요성은 멀리 떨어진 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 변화될 것이다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정될 것이다. 이러한 보호/탈보호 방법의 이용 또한 당업자의 범위 내에 있다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예를 들어, 반응식에서 일부 화합물은 비보호된 상태로 남는다면 분자의 다른 부분에서의 반응을 방해할 수 있는 1차 아민 또는 카복실산 작용기를 함유한다. 따라서, 이러한 작용기는 다음 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 아민 및 카복실산 보호에 적합한 보호기는 펩티드 합성에서 일반적 으로 사용되는 보호기(예를 들어, 아민 및 저급 알킬의 경우 N-t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐, 또는 카복실산의 경우 벤질 에스터)를 포함하는데, 이는 기재된 반응 조건 하에 일반적으로 화학적 반응성을 나타내지 않고 전형적으로 화합물에서 다른 작용기를 화학적으로 변경시키지 않으면서 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물을 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예시적인 방법이 후술되어 있다.
화합물의 카복실산에서 카복실기가 에스터로 치환되어 있는 본 발명의 전구약물은, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 약 0 내지 100℃의 온도에서 카복실산을 적절한 알킬 할라이드와 약 1 내지 약 24시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 촉매량의 진한 황산과 같은 산의 존재 하에 약 20 내지 100℃, 바람직하게 환류 온도에서 산을 용매로서 적절한 알콜과 약 1시간 내지 약 24시간 동안 반응시킨다. 또다른 방법은 촉매량의 산의 존재 하에 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 산과 화학량론적 양의 알콜을 반응시키고, 동시에 생성되는 물을 물리적 방법(예, 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)) 또는 화학적 방법(예, 분자 체)으로 제거하는 것이다.
알콜 작용기가 에테르로서 유도체화된 본 발명의 전구약물은, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 약 0 내지 100℃의 온도에서 알콜을 적절한 알킬 브로마이드 또는 요오다이드와 약 1 내지 약 24 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 알카노일아미노메틸 에테르는, 미국 특허 제 4,997,984 호에 기재된 방법에 따라 촉매량의 산의 존재 하에 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 알콜을 비스-(알카노일아미노)메탄과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 별법으로, 이들 화합물은 문헌[Hoffman et al. in J. Org. Chem. 1994, 59, 3530]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
글리코사이드는 산의 존재 하에 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 알콜과 카보하이드레이트를 반응시킴으로써 제조한다. 전형적으로 이러한 반응 중에서 생성된 물은 상기 기재된 바와 같이 제거한다. 별법은 염기의 존재 하에 알콜을 적합하게 보호된 글리코실 할라이드와 반응시킨 후 탈보호하는 것이다.
N-(1-하이드록시알킬)아미드, N-(1-하이드록시-1-(알킬옥시카보닐)메틸)아미드는 중성 또는 염기성 조건(예, 에탄올 중 나트륨 에톡사이드) 하에 25 내지 70℃의 온도에서 모 아미드를 적절한 알데하이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. N-알콕시메틸 또는 N-1-(알콕시)알킬 유도체는 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 N-비치환 화합물을 필요한 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 질환/병태의 치료를 위해 본 발명의 화합물을 다른 약물(예, LDL-콜레스테롤 저하제, 트리글리세라이드 저하제)와 함께 사용할 수 있다. 예를 들어, 이들은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 다른 CETP 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, PPAR 조절제 및 다른 콜레스테롤 저하제, 예를 들어 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 및 담즙산 격리제와 함께 사용할 수 있다. 다른 약물은 담즙산 재흡수 억 제제, 돌창자 담즙산 전달제 억제제, ACC 억제제, 항고혈압제(예를 들면 NORVASC®), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 항생제, 항당뇨병제(예를 들면, 메트포르민, PPARγ 활성화제, 설포닐유레아, 인슐린, 알도즈 환원효소 억제제(ARI) 및 소비톨 탈수소효소 억제제(SDI)), 및 아스피린(아세틸살리실산 또는 일산화질소 방출 아스피린) 또한 포함할 것이다. 니아신의 서방성 형태가 입수가능하고 니아스팬(Niaspan)으로서 공지되어 있다. 니아신은 또한 HMG-CoA 환원효소 억제제이고 아래에 추가로 기술되어 있는 스타틴, 즉 로바스타틴과 같은 다른 치료제와 함께 사용할 수 있다. 이러한 병용 요법은 ADVICOR®(Kos Pharmaceuticals Inc.)로서 공지되어 있다. 병용 요법 치료에서, 본 발명의 화합물 및 다른 약물 모두를 통상적인 방법으로 포유동물(예, 사람, 남성 또는 여성)에게 투여한다.
본 발명의 병용 측면에서 임의의 HMG-CoA 환원효소 억제제가 사용될 수 있다. 용어 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 HMG-CoA 환원효소에 의한 촉매작용에 의해 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A가 촉매화된 메발론산으로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석(예, 문헌[Meth. Enzymol. 1981; 71: 455-509] 및 이에 인용된 문헌)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 다양한 이들 화합물이 아래에 기재되고 언급되어 있지만, 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제도 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제 4,231,938 호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 아스페르길러스(Aspergillus) 종에 속 하는 미생물을 배양한 후 단리한 특정 화합물 예컨대, 로바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제 4,444,784 호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 상기 언급된 화합물의 합성 유도체 예컨대, 심바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제 4,739,073 호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 특정 치환 인돌 예컨대, 플루바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제 4,346,227 호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 ML-236B 유도체 예컨대, 프라바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 유럽 특허 제 491226A 호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 세리바스타틴과 같은 특정 피리딜다이하이드록시헵텐산이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제 5,273,995 호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 특정 6-[2-(치환-피롤-1-일)알킬]피란-2-온 및 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 형태(즉, LIPITOR®) 예컨대, 아토르바스타틴이 개시되어 있다. 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로수바스타틴 및 피타바스타틴을 포함한다. 스타틴은 또한 미국 특허 제 37,314 E 호에 개시된 로수바스타틴, 유럽 특허 제 304063 B1 호 및 미국 특허 제 5,011,930 호에 개시된 피티바스타틴; 참고로 본원에 도입되어 있는 미국 특허 제 3,983,140 호에 개시된 메바스타틴; 참고로 본원에 도입되어 있는 미국 특허 제 4,448,784 호 및 제 4,450,171 호에 개시된 벨로스타틴; 참고로 본원에 도입되어 있는 미국 특허 제 4,804,770 호에 개시된 콤팩틴; 유럽 특허 공개 제 738510 A2 호에 개시된 달바스타틴; 유럽 특허 공개 제 363934 A1 호에 개시된 플루인도스타틴; 및 참고로 본원 에 도입되어 있는 미국 특허 제 4,450,171 호에 개시된 다이하이드로콤팩틴과 같은 화합물도 포함한다.
본 발명의 병용 측면에서 임의의 PPAR 조절제가 사용될 수 있다. 용어 PPAR 조절제는 포유동물, 특히 사람에 있어서 퍼옥시좀 증식제 활성화제 수용체(PPAR) 활성을 조절하는 화합물을 말한다. 이러한 조절은 문헌에 공지된 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 이러한 화합물은 PPAR 수용체를 조정함으로써 지질 및 글루코즈 대사(예를 들면 지방산 산화) 와 관련된핵심 유전자의 전사, 및 고밀도 지단백질(HDL) 조립과 관련된 핵심 유전자의 전사(예를 들면, 아포지단백질 Al 유전자 전사)를 조절하여, 결과적으로 전체 체지방을 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 생각된다. 또한, 이들 화합물은 이들의 활성을 통해 포유동물, 특히 사람에 있어서 트리글리세라이드, VLDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 이들과 관련된 성분 예컨대, 아포지단백질 B의 혈장 농도를 감소시킬 뿐만 아니라, HDL 콜레스테롤 및 아포지단백질 Al을 증가시킨다. 따라서, 이들 화합물은 저알파지단백혈증 및 고트라이글리세라이드를 포함하는 죽상경화증 및 심혈관질환의 발달 및 발생과 관련된 것으로 관찰된 다양한 이상지혈증의 치료 및 교정에 유용하다. 다양한 이들 화합물이 아래에 기재되고 언급되어 있지만, 다른 것들도 당업자들에게 공지되어 있을 것이다. 국제 특허출원 공개 제 WO 02/064549 호 및 제 02/064130 호 및 미국 특허 출원 제 10/720942 호(2003년 11월 24일자로 출원); 미국 특허 출원 제 11/012139 호(2004년 12월 16일자로 출원) 및 미국 특허 출원 제 11/065774 호(2005년 2월 24일자로 출원)(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입 되어 있음)에는 PPARα 활성화제인 특정 화합물이 개시되어 있다.
본 발명의 병용 측면에서 임의의 PPAR 조절제가 사용될 수 있다. 특히, PPARβ 및/또는 PPARγ의 조절제는 본 발명의 화합물과의 병용에 유용할 수 있다. PPAR 억제제의 예가 {5-메톡시-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질설파닐]-페녹시}-아세트산으로서 미국 특허출원 제 2003/0225158 호에 개시되어 있다.
본 발명의 병용 측면에서 임의의 MTP/Apo B(미소체성 트리글리세라이드 전달 단백질 및/또는 아포지단백질 B) 분비 억제제가 사용될 수 있다. 용어 MTP/Apo B 분비 억제제는 트리글리세라이드, 콜레스테릴 에스터 및 인지질의 분비를 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석(예, 문헌[Wetterau, J. R. 1992; Science 258: 999])에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 다양한 이들 화합물이 아래에 기재되고 언급되어 있지만, 임푸타프라이드(바이엘(Bayer)) 및 국제 특허출원 공개 제 WO 96/40640 호 및 제 WO 98/23593 호(2개의 대표적인 문헌)에 개시된 바와 같은 추가의 화합물을 포함하는 다른 MTP/Apo B 분비 억제제가 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
예를 들어, 하기 MTP/Apo B 분비 억제제가 특히 유용하다:
4'-트리플루오로메틸-바이페닐-2-카복실산 [2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
4'-트리플루오로메틸-바이페닐-2-카복실산 [2-(2-아세틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
(2-{6-[(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸)카밤산 메틸 에스터;
4'-트리플루오로메틸-바이페닐-2-카복실산 [2-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
4'-트리플루오로메틸-바이페닐-2-카복실산 [2-(2,2-다이페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
4'-트리플루오로메틸-바이페닐-2-카복실산 [2-(2-에톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
(S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸]-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-바이페닐]-2-카복사미도}-1H-인돌-2-카복사미드;
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-바이페닐-2-카보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카복실산(펜틸카바모일-페닐-메틸)-아미드;
1H-인돌-2-카복사미드,1-메틸-N-[(1S)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸]-5-[[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-바이페닐]-2-일]카보닐]아미노]; 및
N-[(1S)-2-(벤질메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸]-1-메틸-5-[[[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]카보닐]아미노]-1H-인돌-2-카복사미드.
본 발명의 병용 측면에서 임의의 HMG-CoA 합성효소 억제제가 사용될 수 있다. 용어 HMG-CoA 합성효소 억제제는 HMG-CoA 합성효소에 의한 촉매작용에 의해 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A가 아세틸-조효소 A 및 아세토아세틸-조효소 A로부터 생합성되는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석(예, 문헌[Meth. Enzymol. 1975; 35: 155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110: 19-26] 및 이에 인용된 문헌)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 다양한 이들 화합물이 아래에 기재되고 언급되어 있지만, 다른 HMG-CoA 합성효소 억제제도 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제 5,120,729 호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 특정 베타-락탐 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,064,856 호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 미생물(MF5253)을 배양함으로써 제조된 특정 스피로-락톤 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제 4,847,271 호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 11-(3-하이드록시메틸-4-옥소-2-옥세타일)-3,5,7-트리메틸-2,4-운데카-다이에노산 유도체와 같은 특정 옥세탄 화합물이 개시되어 있다.
본 발명의 병용 측면에서, HMG-CoA 환원효소 유전자 발현을 감소시키는 임의의 화합물이 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 DNA의 전사를 차단하는 HMG-CoA 환원효소 전사 억제제, 또는 HNG-CoA 환원효소에 대한 mRNA를 단백질로 코딩하는 번역(translation)을 방해하거나/감소시키는 번역 억제제일 수 있다. 이러한 화합물은 전사 및 번역에 직접적으로 영향을 미칠 수 있거나, 콜레스테롤 생합성 캐스캐이드에서 1 종 이상의 효소에 의해 상기 언급될 활성을 갖는 화합물로 생변환될 수 있거나, 상기 언급된 활성을 갖는 이소프렌 대사산물의 축적을 야기할 수 있다. 이러한 화합물은, 부위-1 프로테아제(S1P)의 활성을 억제하거나 옥스제날(oxzgenal) 수용체 또는 SCAP를 작용화하여, SREBP(스테롤 수용체 결합 단백질)의 농도를 감소시킴으로써 이러한 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 조절은 표준 분 석(예, 문헌[Meth. Enzymol. 1985; 110: 9-19])에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 몇몇 화합물이 아래에 기재되고 언급되어 있지만, 다른 HMG-CoA 환원효소 유전자 발현의 다른 억제제도 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제 5,041,432 호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 특정 15-치환 라노스테롤 유도체가 개시되어 있다. HMG-CoA 환원효소의 합성을 억제하는 다른 산소화 스테롤은 문헌[E. I. Mercer(Prog. Lip. Res. 1993; 32: 357-416)]에 논의되어 있다.
본 발명의 병용 요법 측면에서, CETP 억제제로서 활성을 갖는 임의의 화합물이 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 용어 CETP 억제제는 콜레스테릴 에스터 전환 단백질(CETP)에 의해 매개되어, 다양한 콜레스테릴 에스터 및 트리글리세라이드가 HDL로부터 LDL 및 VLDL로 전달되는 것을 억제하는 화합물을 말한다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 분석(미국 특허 제 6,140,343 호)에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정될 것이다. 다양한 CETP 억제제 예를 들면, 미국 특허 제 6,140,343 호 및 미국 특허 제 6,197,786 호에 개시된 CETP 억제제가 당업자에게 공지되어 있다. 이들 특허에 개시된 CETP 억제제는 토르세트라핍으로도 공지된 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터와 같은 화합물을 포함한다. 또한, CETP 억제제는 미국 특허 제 6,723,752 호에 개시되어 있고, 이는 (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로파놀을 포함하는 많은 CETP 억제제를 포함 한다. 또한, 본원에 포함된 CETP 억제제는 미국 특허 출원 제 10/807838 호(2004년 3월 23일자로 출원됨)에도 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,512,548 호에는 CETP 억제제로서 활성을 갖는 특정 폴리펩티드 유도체가 개시되어 있고, 특정 CETP-억제성 로제노놀락톤 유도체 및 콜레스테릴 에스터의 인-함유 유사체가 문헌[J. Antibiot, 49(8): 815-816 (1996), and Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-1954 (1996)]에 각각 개시되어 있다.
본 발명의 병용 요법 측면에서, 임의의 스쿠알렌 합성효소 억제제가 사용될 수 있다. 용어 스쿠알렌 합성효소 억제제는 스쿠알렌 합성효소에 의한 촉매작용에 의해 2 몰의 파메실피로포스페이트가 축합되어 스쿠알렌을 형성하는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석(예, 문헌[Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 and Meth. Enzymol. 1985; 110: 359-373] 및 이에 인용된 문헌)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 다양한 이들 화합물이 아래에 기재되고 언급되어 있지만, 다른 스쿠알렌 합성효소 억제제도 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제 5,026,554 호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 자라고즈산(zaragozic acid)을 포함하는, 미생물 MF5465(ATCC 74011)의 발효 생성물이 개시되어 있다. 다른 특허받은 스쿠알렌 합성효소 억제제의 개요가 편집되어 있다(문헌[Curr. Op. Ther. Patents(1993) 861-4]).
본 발명의 병용 요법 측면에서, 임의의 스쿠알렌 에폭시다제 억제제가 사용될 수 있다. 용어 스쿠알렌 에폭시다제 억제제는 스쿠알렌 에폭시다제에 의한 촉매작용에 의해 스쿠알렌 및 산소 분자가 스쿠알렌-2,3-에폭사이드로 생전환되는 것 을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석(예, 문헌[Biochim. Biophys. Acta. 1984; 794: 466-471)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 다양한 이들 화합물은 아래에 기재되고 언급되어 있지만, 다른 스쿠알렌 에폭시다제 억제제도 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제 5,011,859 호 및 제 5,064,864 호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 스쿠알렌의 특정 플루오로 유사체가 개시되어 있다. 유럽 특허 제 395,768 A 호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 특정한 치환 알릴아민 유도체가 개시되어 있다. 국제 특허출원 공개 제 WO 9312069 A호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 특정 아미노 알콜 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,051,534 호(이의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 특정 사이클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체가 개시되어 있다.
본 발명의 병용 요법 측면에서, 임의의 스쿠알렌 사이클라제 억제제가 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 용어 스쿠알렌 사이클라제 억제제는 스쿠알렌 사이클라제에 의한 촉매작용에 의해 스쿠알렌-2,3-에폭시드가 라노스테롤로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석(예, 문헌[FEBS Lett. 1989; 244: 347-350])에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 또한, 스쿠알렌 사이클라제 억제제의 화합물은 아래에 기재되고 언급되어 있지만, 다른 스쿠알렌 사이클라제 억제제도 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 국제 특허출원 공개 제 WO 9410150 호(이의 개시내용이 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 특정 1,2,3,5,6,7,8,8α-옥타하이드로-5,5,8(베타)-트리메틸-6-이소퀴놀린아민 유도체, 예를 들어 N-트리플루오로아세틸-1,2,3,5,6,7,8,8α-옥타하이드로-2-알릴-5,5,8(베타)-트리메틸-6(베타)-이소퀴놀린아민이 개시되어 있다. 프랑스 특허 제 2697250 호(이의 개시내용이 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 특정 베타,베타-다이메틸-4-피페리딘 에탄올 유도체, 예를 들어 1-(1,5,9-트리메틸데실)-베타, 베타-다이메틸-4-피페리딘에탄올이 개시되어 있다.
본 발명의 병용 요법 측면에서, 스쿠알렌 에폭시다제 억제 활성과 스쿠알렌 사이클라제 억제 활성을 겸비한 억제제가 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 용어 스쿠알렌 에폭시다제 억제 활성과 스쿠알렌 사이클라제 억제 활성을 겸비한 억제제는 스쿠알렌이 스쿠알렌-2,3-에폭시드 중간체를 통해 라노스테롤로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 몇몇 분석에서는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 스쿠알렌 사이클라제 억제제를 구별할 수 없지만, 이러한 분석은 당업자에 의해 인식될 수 있다. 따라서, 스쿠알렌 에폭시다제 억제 활성과 스쿠알렌 사이클라제 억제 활성을 겸비한 억제제에 의한 억제는 스쿠알렌 사이클라제 또는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제에 대한 상기 언급된 표준 분석에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정될 수 있다. 다양한 이들 화합물이 아래에 기재되고 언급되어 있지만, 다른 스쿠알렌 에폭시다제 억제 활성과 스쿠알렌 사이클라제 억제 활성을 겸비한 억제제도 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제 5,084,461 호 및 제 5,278,171 호(이의 개시내용이 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 특정 아자데칼린 유도체가 개시되어 있다. 유럽 특허 제 468,434 호(이의 개시내용이 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 특정 피페리딜 에테르 및 티오-에테르 유도체, 예를 들어 2-(1-피페리딜)펜틸 이소펜틸 설폭사이드 및 2-(1-피페리딜)에틸 에틸 설파이드가 개시되어 있다. 국제 특허출원 공개 제 WO 9401404 호(이의 개시내용이 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 특정 아실-피페리딘, 예를 들어 1-(1-옥소펜틸-5-페닐티오)-4-(2-하이드록시-1-메틸)-에틸)피페리딘이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,102,915 호(이의 개시내용이 참고로 본원에 도입되어 있음)에는 특정 사이클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체가 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 혈장 콜레스테롤 농도를 낮추는 작용을 하는 천연 발생 화합물과 함께 투여될 수도 있다. 이들 천연 발생 화합물은 통상 뉴트라슈티칼로 불리며 예를 들면 마늘 추출물 및 니아신을 포함한다. 니아신의 서방성 제형이 사용가능하고 니아스팬으로서 공지되어 있다. 니아신은 또한 로바스타틴과 같은 다른 치료제와 함께 사용될 수 있거나, 또다른 HMG-CoA 환원효소 억제제와 함께 사용될 수 있다. 로바스타틴과의 이러한 병용 요법은 ADVICORTM(Kos Pharmaceuticals Inc.)로서 공지되어 있다.
본 발명의 병용 요법 측면에서, 임의의 콜레스테롤 흡수 억제제가 사용될 수 있다. 용어 콜레스테롤 흡수 억제는 장의 내강(lumen) 내에 함유된 콜레스테롤이 장 세포 내로 들어가고/들어가거나 장 세포를 통과하여 림프 시스템 및/또는 혈류 내로 들어가는 것을 방해하는 화합물의 능력을 말한다. 이러한 콜레스테롤 흡수 억제 활성은 표준 분석(예: J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395)에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 콜레스테롤 흡수 억제제는 당업자에게 공지되어 있고 예 를 들면 국제 특허출원 공개 제 WO 94/00480 호에 개시되어 있다. 최근 승인된 콜레스테롤 흡수 억제제의 예는 ZETIATM(에제티미브)(Schering-Plough/Merck)이다.
본 발명의 병용 요법 측면에서 임의의 ACAT 억제제가 사용될 수 있다. 용어 ACAT 억제제는 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제에 의해 식이성 콜레스테롤의 세포내 에스터화를 억제하는 화합물을 말한다. 이러한 억제는 문헌[Journal of Lipid Research., 24: 1127 (1983)]에 개시된 하이델(Heider) 등의 방법과 같은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 다양한 이들 화합물이 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들면 미국 특허 제 5,510,379 호에는 특정 카복시설포네이트가 개시되어 있고, 국제 특허출원 공개 제 WO 96/26948 호 및 제 WO 96/10559 호에는 ACAT 억제 활성을 갖는 유레아 유도체가 개시되어 있다. ACAT 억제제의 예는 아바시미브(Avasimibe, 화이자(Pfizer)), CS-505(산교(Sankyo)) 및 이플루시미브(Eflucimibe, 일라이 릴리 앤드 피에르 파브르(Eli Lilly 및 Pierre Fabre))와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 병용 요법 측면에서 리파아제 억제제가 사용될 수 있다. 리파아제 억제제는 식이성 트리글리세라이드 또는 혈장 인지질이 유리 지방산 및 상응하는 글리세라이드(예: EL, HL, 등)로 대사적으로 분해되는 것을 방해하는 화합물이다. 정상적인 생리적 조건 하에 지질분해는 리파아제 효소의 활성화된 세린 잔기의 아실화를 포함하는 2단계 방법을 통해 일어난다. 이는 지방산-리파아제 헤미아세탈 중간체의 생성을 유도하고, 상기 중간체는 분해되어 다이글리세라이드를 방출 한다. 추가의 탈아실화 후, 리파아제-지방산 중간체는 분해되고, 유리 리파아제, 글리세라이드 및 지방산을 생성한다. 장에서, 생성된 유리 지방산 및 모노글리세라이드는 담즙산-인지질 마이셀(micelle) 내로 도입되고, 그 후 이 마이셀은 소장의 솔가장자리(bruch border)의 수준에서 흡수된다. 최종적으로, 마이셀은 칠로마이크론으로서 말초순환 내로 들어간다. 이러한 리파아제 억제 활성은 표준 분석(예: Methods Enzymol. 286: 190-231)에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다.
췌장 리파아제는 1- 및 3- 탄소 위치에서 트리글리세라이드로부터의 지방산의 대사적 분해를 매개한다. 리파아제(이는 통상적으로 상위 소장에서 지방의 분해를 위해 필요한 과량으로 분비됨)에 의한, 섭취된 지방의 대사적 분해의 일차 부위는 샘창자(duodenum) 및 근위 빈창자(jejunum) 내이다. 췌장 리파아제가 식이성 트리글리세라이드의 흡수를 위해 요구되는 1차 효소이기 때문에, 억제제는 비만 및 다른 관련된 질환의 치료에 유용하다. 이러한 췌장 리파아제 억제 활성은 표준 분석(예: Methods Enzymol. 286: 190-231)에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
위 리파아제는 식이성 지방의 소화의 10 내지 40%를 담당하는 면역학적으로 구별되는 리파아제이다. 위 리파아제는 기계적 자극, 음식의 섭취, 지방 식품의 존재에 반응하여 분비되거나 교감신경제에 의해 분비된다. 섭취된 지방의 위 지방분해는 장의 췌장 리파아제 활성을 유발하는 데 필요한 지방산의 공급에 있어서 생리적으로 중요하고 또한 췌장 기능저하와 관련된 다양한 생리적 및 병원적 병태에서 지방 흡수를 위해 중요하다[참조: 예를 들면, CK. Abrams 등, Gastroenterology, 92, 125(1987)]. 이러한 위 리파아제 억제 활성은 표준 분석(예: Methods Enzymol. 286: 190-231)에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다.
다양한 위 및/또는 췌장 리파아제 억제제가 당업자들에게 공지되어 있다. 바람직한 리파아제 억제제는 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트), 발릴락톤, 에스터라스틴, 에벨락톤 A, 및 에벨락톤 B로 이루어진 군으로부터 선택된 억제제이다. 화합물 테트라하이드로립스타틴이 특히 바람직하다. 리파아제 억제제 N-3-트리플루오로메틸페닐-N'-3-클로로-4'-트리플루오로메틸페닐유레아, 및 이와 관련된 다양한 유레아 유도체가 미국 특허 제 4,405,644 호에 개시되어 있다. 리파아제 억제제 에스터라신이 미국 특허 제 4,189,438 호 및 제 4,242,453 호에 개시되어 있다. 리파아제 억제제 사이클로-O,O'-[(1,6-헥산다이일)-비스-(이미노카보닐)]다이옥심, 및 이와 관련된 다양한 비스(이미노카보닐)다이옥심을 문헌[Peterson 등, Liebig's Annalen, 562, 205-229(1949)]에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
다양한 췌장 리파아제 억제제가 본원에 후술되어 있다. 췌장 리파아제 억제제 립스타틴,(2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-하이드록시-7,10-헥사데칸산 락톤, 및 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트),(2S,3S,5S)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-하이드록시-헥사데칸-1,3-산 락톤, 및 다양하게 치환된 N-포밀류신 유도체 및 이의 입체이성질체가 미국 특허 제 4,598,089 호에 개시되어 있다. 예를 들면, 테트라하이드로립스타틴 이 예컨대, 미국 특허 제 5,274,143 호; 제 5,420,305 호; 제 5,540,917 호; 및 제 5,643,874 호에 개시된 바와 같이 제조된다. 췌장 리파아제 억제제 FL-386, 1-[4-(2-메틸프로필)사이클로헥실]-2-[(페닐설포닐)옥시]-에탄온, 및 이와 관련된 다양하게 치환된 설포네이트 유도체가 미국 특허 제 4,452,813 호에 개시되어 있다. 췌장 리파아제 억제제 WAY-121898, 4-페녹시페닐-4-메틸피페리딘-1-일-카복실레이트, 및 다양한 카바메이트 에스터 및 이와 관련된 약학적으로 허용가능한 염이 미국 특허 제 5,512,565 호; 제 5,391,571 호 및 제 5,602,151 호에 기술되어 있다. 췌장 리파아제 억제제 발릴락톤, 및 악티노마이세트(Actinomycete) 균주 MG147-CF2의 미생물 배양에 의한 이의 제조 방법이 문헌[Kitahara 등, J. Antibiotics, 40(11), 1647-1650(1987)]에 개시되어 있다. 췌장 리파아제 억제제 에벨락톤 A 및 에벨락톤 B, 및 악티노마이세트 균주 MG7-G1의 미생물 배양에 의한 이들의 제조 방법이 문헌[Umezawa 등, J. Antibiotics, 33, 1594-1596(1980)]에 개시되어 있다. 모노글리세라이드 형성의 억제에 에벨락톤 A 및 B를 사용하는 것이 문헌[Japanese Kokai 08-143457, 1996년 6월 4일에 발간됨]에 개시되어 있다.
고콜레스테롤혈증을 포함하는 고지질혈증을 위해 시판되고 죽상경화증을 예방하거나 치료하는 것을 돕기 위한 다른 화합물은 Welchol®, Colestid®, LoCholest® 및 Questran®와 같은 담즙산 시퀘스트란트; 및 Atromid®, Lopid® 및 Tricor®와 같은 피브르산 유도체를 포함한다.
당뇨병은 당뇨의 치료에 사용될 수 있는 다른 물질(예: 인슐린)와 함께 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 당뇨병(특히 유형 II 당뇨병), 인슐린 내성, 손상된 글루코즈 내성, 대사성 증후군 등, 또는 신경병증, 신장병증, 망막병증 또는 백내장과 같은 임의의 당뇨 합병증을 갖는 환자에게 투여함으로써 치료할 수 있다. 이는 본원에 개시된 항당뇨병제(및 구체적인 약물)의 부류를 포함한다.
임의의 글리코겐 포스포릴라아제 억제제를 본 발명의 화합물과 함께 제 2 화합물로서 사용할 수 있다. 용어 글리코겐 포스포릴라아제 억제제는 글리코겐 포스포릴라아제에 의한 촉매작용에 의해 글리코겐이 글루코즈-1-포스페이트로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 말한다. 이러한 글리코겐 포스포릴라아제 억제 활성은 표준 분석(예: J. Med. Chem. 41(1998), 2934-2938)에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 국제 특허출원 공개 제 WO 96/39384 호 및 제 WO 96/39385 호에 개시된 것을 포함하는 다양한 글리코겐 포스포릴라아제 억제제가 당업자에게 공지되어 있다.
임의의 알도오즈 환원효소 억제제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 알도오즈 환원효소 억제제는 알도오즈 환원효소에 의한 촉매작용에 의해 글루코즈가 소비톨로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 말한다. 알도오즈 환원효소 억제는 표준 분석[예: J. Malone, Diabetes, 29: 861-864(1980), ("Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control")]에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 6-(5-클로로-3-메틸-벤조퓨란-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온을 포함하는, 미국 특허 제 6,579,879 호에 개시된 다양한 알도오즈 환원효소 억제제가 당업자에게 공지되어 있다.
임의의 소비톨 탈수소효소 억제제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있 다. 용어 소비톨 탈수소효소 억제제는 소비톨 탈수소효소에 의한 촉매작용에 의해 소비톨이 프럭토오즈로 생전환되는 것을 억제하는 화합물을 말한다. 이러한 소비톨 탈수소효소 억제제 활성은 표준 분석(예: Analyt. Biochem(2000) 280: 329-331)에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 소비톨 탈수소효소 억제제가 공지되어 있고, 예를 들면 미국 특허 제 5,728,704 호 및 제 5,866,578 호에 효소 소비톨 탈수소효소를 억제함으로써 당뇨 합병증을 치료하거나 예방하기 위한 화합물 및 방법이 개시되어 있다.
임의의 글루코시다아제 억제제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 글루코시다아제 억제제는 글리코사이드 가수분해효소, 예를 들면 아밀라아제 또는 말타아제에 의해 복합 탄수화물이 생체이용가능한 단순 당, 예를 들면 글루코즈로 효소적으로 가수분해되는 것을 억제한다. 특히 다량의 탄수화물 섭취 후 글루코시다아제의 신속한 대사작용은 소화저혈당 상태를 초래하고, 이는 지방 또는 당뇨 환자에 있어서 인슐린의 증가된 분비, 증가된 지방 합성 및 지방 분해의 감소를 유도한다. 이러한 고혈당증 후, 증가된 농도의 인슐린의 존재 때문에 저혈당증이 빈번히 발생한다. 또한, 위장에 남아있는 유미즙이 위염 또는 샘창자궤양의 발달을 개시하거나 유리하게 하는 위액의 생성을 촉진시키는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 글루코시다아제 억제제는 위를 통한 탄수화물의 통과를 가속화하고 장으로부터의 글루코즈의 흡수를 억제하는 데 유용한 것으로 공지되어 있다. 나아가, 결과적으로 탄수화물이 지방 조직의 지질로 전환된 후 소화 지방이 지방 조직 축적물 내로 도입되는 것이 감소되거나 지연되며, 이로부터 초래되는 유해한 비정상증을 감 소시키거나 예방하는 이점이 수반된다. 글루코시다아제 억제 활성은 표준 분석(예: Biochemistry(1969) 8: 4214)에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
일반적으로 바람직한 글루코시다아제 억제제는 아밀라아제 억제제를 포함한다. 아밀라아제 억제제는 전분 또는 글리코겐의 말토오즈로의 효소적 분해를 억제하는 글루코시다아제 억제제이다. 이러한 아밀라아제 억제 활성은 표준 분석(예: Methods Enzymol. (1955) 1 : 149)에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 이러한 효소적 분해의 억제는 글루코즈 및 말토오즈를 포함하는 생체이용가능한 당의 양을 감소시키고 이로부터 야기되는 부수적인 유해한 병태를 감소시키는 데 유리하다.
다양한 글루코시다아제 억제제가 당업자에게 공지되어 있고 예는 다음과 같다. 바람직한 글루코시다아제 억제제는 아카보즈, 아디포신, 볼리보즈, 미글리톨, 에미글리테이트, 카미글리보즈, 텐다미스테이트, 트레스타틴, 프라디미신-Q 및 살보스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 억제제이다. 글루코시다아제 억제제, 아카보즈, 및 이와 관련된 다양한 아미노 당 유도체가 각각 미국 특허 제 4,062,950 호 및 제 4,174,439 호에 개시되어 있다. 글루코시다아제 억제제 아디포신이 미국 특허 제 4,254,256 호에 개시되어 있다. 글루코시다아제 억제제 볼리보즈, 3,4-다이데옥시-4-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-2-C-(하이드록시메틸)-D-에피-이노시톨, 및 이와 관련된 다양한 N-치환된 유사-아미노 당이 미국 특허 제 4,701,559 호에 개시되어 있다. 글루코시다아제 억제제 미글리 톨, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)-3,4,5-피페리딘트리올, 및 이와 관련된 다양한 3,4,5-트리하이드록시피페리딘이 미국 특허 제 4,639,436 호에 개시되어 있다. 글루코시다아제 억제제 에미글리테이트, 에틸 p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리디노]에톡시]-벤조에이트, 이와 관련된 다양한 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이 미국 특허 제 5,192,772 호에 개시되어 있다. 글루코시다아제 억제제 MDL-25637, 2,6-다이데옥시-7-0-β-D-글루코피라노-실-2,6-이미노-D-글리세로-L-글루코-헵티톨, 이와 관련된 다양한 단일이당류 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 미국 특허 제 4,634,765 호에 개시되어 있다. 글루코시다아제 억제제 카미글리보즈, 메틸 6-데옥시-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리디노]-α-D-글루코피라노사이드 세스퀴하이드레이트, 데옥사이드 세스퀴하이드레이트, 이와 관련된 데옥시-노지리마이신 유도체, 이의 다양한 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 합성 제조 방법이 미국 특허 제 5,157,116 호 및 제 5,504,078 호에 개시되어 있다. 글리코시다아제 억제제 살보스타틴 및 이와 관련된 다양한 유사당류가 미국 특허 제 5,091,524 호에 개시되어 있다.
다양한 아밀라아제 억제제가 당업자에게 공지되어 있다. 아밀라아제 억제제 텐다미스테트 및 이와 관련된 다양한 사이클릭 펩티드가 미국 특허 제 4,451,455 호에 개시되어 있다. 아밀라아제 억제제 AI-3688 및 이와 관련된 다양한 사이클릭 폴리펩티드가 미국 특허 제 4,623,714 호에 개시되어 있다. 아밀라아제 억제제 트레스타틴 A, 트레스타틴 B 및 트레스타틴 C의 혼합물로 이루어진 트레스타틴, 및 이와 관련된 다양한 트레할로즈-함유 아미노당이 미국 특허 제 4,273,765 호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 함께 제 2 화합물로서 사용될 수 있는 부가적인 항당뇨병 화합물은 예를 들면 다음을 포함한다: 바이구아나이드(예: 메트포민), 인슐린 분비촉진제(예: 설포닐유레아 및 글리나이드), 글리타존, 비-글리타존 PPARγ 작용제, PPARβ 작용제, DPP-IV의 억제제, PDE5의 억제제, GSK-3의 억제제, 글루카곤 길항제, f-1,6-BPase의 억제제[메타베이시스/산교(Metabasis/Sankyo)], GLP-1/유사체(AC 2993, 또한 엑세딘-4로서 공지됨), 인슐린 및 인슐린 유사물[(머크 내츄럴 프러덕츠(Merck natural products)]. 다른 예는 PKC-β 억제제 및 AGE 분해제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 항비만제와 함께 사용될 수 있다. 임의의 항비만제가 이러한 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있고 본원에서 그 예가 기재되어 있다. 이러한 항비만 활성은 당분야의 표준 분석에 따라 당업자 의해 용이하게 측정된다.
적절한 항비만제는 페닐프로파놀아민, 에피드린, 유사에피드린, 펜터민, β 아드레날린 수용체 작용제, 아포지단백-B 분비/미소체성 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 억제제, MCR-4 작용제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 억제제(예: 사이부트라민), 교감신경흥분제, 세로토닌 약물, 카나비노이드 수용체(CB-1) 길항제(예: 미국 특허 제 5,624,941 호에 개시된 리모나반트(SR-141,716A)), 미국 특허 공보 제 2004/0092520 호에 개시된 바와 같은 퓨린 화합물; 2004년 1월 21일자로 출원된 미국 특허 출원 제 10/763105 호에 개시된 바와 같은 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 화합물; 및 2003년 11월 7일자로 출원된 미국 가출원 제 60/518280 호에 개시된 바와 같은 이환 피라졸릴 및 이미다졸릴 화합물, 도파민 작용제(예: 브로모크립틴), 멜라닌형성세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 5HT2c 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌 길항제, 리파아제 억제제(예: 테트라하이드로립스타틴, 즉 오를리스타트), 봄베신 작용제, 식욕억제제(예: 봄베신 작용제), 뉴로펩티드-Y 길항제, 티록신, 티록신유사약, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 작용제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 작용제, 섬모 향신경성 인자(예: AxokineTM), 사람 아구티(agouti)-관련된 단백질(AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역작용제, 뉴로메딘 U 수용체 작용제 등을 포함한다.
리모나반트(사노피-신텔라보(Sanofi-Synthelabo)로부터 시판되는 상표명 AcompliaTM로 공지되기도 한 SR141716A)는 미국 특허 제 5,624,941 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 다른 적절한 CB-1 길항제는 미국 특허 제 5,747,524 호, 제 6,432,984 호 및 제 6,518,264 호; 미국 특허출원 제 2004/0092520 호, 제 2004/0157839 호, 제 2004/0214855 호, 및 제 2004/0214838 호; 2004년 10월 22일자로 출원된 미국 특허출원 일련번호 제 10/971599 호; 및 국제 특허출원 공개 제 WO 02/076949 호, 제 WO 03/075660 호, 제 04 /048317 호, 제 WO 04/013120 호, 및 제 WO 04/012671 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
항비만제로서 사용하기에 바람직한 아포지단백-B 분비/미소체성 트리글리세라이드 전달 단백질(apo-B/MTP) 억제제는 창자-선별적 MTP 억제제, 예를 들면 미국 특허 제 6,720,351 호에 개시된 바와 같은 디를로타피드; 미국 특허 제 5,521,186 호 및 제 5,929,075 호에 개시된 바와 같은 4-(4-(4-(4-((2-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)-2-(4-클로로페닐)-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-s-부틸-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온(R103757); 및 미국 특허 제 6,265,431 호에 개시된 바와 같은 임플리타피드(BAY 13-9952)이다. 본원에서 사용된 용어 "창자-선별적"은 MTP 억제제가 전신 노출과 비교하여 위장 조직에 대한 보다 높은 노출을 가짐을 의미한다.
임의의 티록신유사약이 본 발명의 화합물과 함께 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 이러한 티록신유사 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다(예: 죽상경화증(1996) 126: 53-63). 다양한 티록신유사약이 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들면 미국 특허 제 4,766,121 호; 제 4,826,876 호; 제 4,910,305 호; 제 5,061,798 호; 제 5,284,971 호; 제 5,401,772 호; 제 5,654,468 호; 및 제 5,569,674 호에 개시되어 있다. 다른 항비만제는 미국 특허 제 4,929,629 호에 개시된 바와 같이 제조된 시부트라민 및 미국 특허 제 3,752,814 호 및 제 3,752,888 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 브로모크립틴을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 항고혈압제와 함께 사용될 수 있다. 임의의 항고혈압제가 이와 같은 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있으며 그 예가 본원에 제공된다. 이러한 항고혈압 활성은 표준 분석에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다(예: 혈압 측정).
항고혈압제를 함유하는 현재 시판중인 제품의 예로는 칼슘 채널 차단제, 예를 들면 Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, Dynacirc® Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc®, 및 Plendil®; 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 예를 들면 Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® 및 Zestril®이 있다.
암로디핀 및 관련된 다이하이드로피리딘 화합물이 참고로 본원에 도입되어 있는 미국 특허 제 4,572,909 호에 효력있는 항허혈제 및 항고혈압제로서 개시되어 있다. 참고로 본원에 도입되어 있는 미국 특허 제 4,879,303 호에는 암로디핀 벤젠설포네이트 염(또한 암로디핀 베실레이트로도 지칭됨)이 개시되어 있다. 암로디핀 및 암로디핀 베실레이트는 효력있고 오래 지속되는 칼슘 채널 차단제이다. 따라서, 암로디핀, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트 및 암로디핀의 다른 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 항고혈압제 및 항허혈성 약물로서 유용하다. 암로디핀 베실레이트는 Norvasc®로서 현재 시판된다. 암로디핀은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure 112007022889932-pct00013
본 발명의 범주 내에 있는 칼슘 채널 차단제는 미국 특허 제 3,962,238 호 또는 미국 특허 제 30,577 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베프리딜; 미국 특허 제 4,567,175 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클렌티아젬; 미국 특허 제 3,562 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 딜티아젬, 미국 특허 제 3,262,977 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜딜린; 미국 특허 제 3,261,859호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 갈롭파밀; 미국 특허 제 4,808,605 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 미베프라딜; 미국 특허 제 3,152,173 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프레닐아민; 미국 특허 제 4,786,635 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 세모티아딜; 미국 특허 제 3,371,014 호에 개시된 바와 같은 테로딜린; 미국 특허 제 3,261,859 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베라파밀; 미국 특허 제 4,572,909 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아라니핀; 미국 특허 제 4,220,649 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 바니디핀; 유럽 특허 제 106,275 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베니디핀; 미국 특허 제 4,672,068 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 실니디핀; 미국 특허 제 4,885,284 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에포니디핀; 미국 특허 제 4,952,592 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 엘고디핀; 미국 특허 제 4,264,611 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펠로디핀; 미국 특허 제 4,466,972 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이스라디핀; 미국 특허 제 4,801,599 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 라시디핀; 미국 특허 제 4,705,797 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 레카니디핀; 미국 특허 제 4,892,875 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 마니디핀; 미국 특허 제 3,985,758 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니카디핀; 미국 특허 제 3,485,847 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니페디핀; 미국 특허 제 4,338,322 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 닐바디핀; 미국 특허 제 3,799,934 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니모디핀; 미국 특허 제 4,154,839 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니솔디핀; 미국 특허 제 3,799,934 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니트렌디핀; 미국 특허 제 2,882,271 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 신나리진; 미국 특허 제 3,773,939 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 플루나리진; 미국 특허 제 3,267,104 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 리도플라진; 미국 특허 제 4,663,325 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 로메리진; 헝가리 특허 제 151,865 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤사이클란; 독일 특허 제 1,265,758 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에타페논; 및 영국 특허 제 1,025,578 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퍼헥실린을 포함하나, 이에 한정 되지 않는다. 상기 모든 미국 특허의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있다.
본 발명의 범위 내에 있는 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE-억제제)는 미국 특허 제 4,248,883 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 알라세프릴; 미국 특허 제 4,410,520 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베나제프릴; 미국 특허 제 4,046,889 호 및 제 4,105,776 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 캡토프릴; 미국 특허 제 4,452,790 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 세로나프릴; 미국 특허 제 4,385,051 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 델라프릴; 미국 특허 제 4,374,829 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에날라프릴; 미국 특허 제 4,337,201 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 포지노프릴; 미국 특허 제 4,508,727 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이마다프릴; 미국 특허 제 4,555,502 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 리지노프릴; 벨기에 특허 제 893,553 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 모벨토프릴; 미국 특허 제 4,508,729 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 페린도프릴; 미국 특허 제 4,344,949 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퀴나프릴; 미국 특허 제 4,587,258 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 라미프릴; 미국 특허 제 4,470,972 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 스피라프릴; 미국 특허 제 4,699,905 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 테모캐프릴; 및 미국 특허 제 4,933,361 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트랜돌라프릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 모든 미국 특허의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있다.
본 발명의 범위 내에 있는 안지오텐신-II 수용체 길항제(A-II 길항제)는 미국 특허 제 5,196,444 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 칸데사르탄; 미국 특허 제 5,185,351 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에프로사르탄; 미국 특허 제 5,270,317 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이르베사르탄; 미국 특허 제 5,138,069 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 로사르탄; 및 미국 특허 제 5,399,578 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 발사르탄을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 모든 미국 특허의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있다.
본 발명의 범위 내에 있는 베타-아드레날린 수용체 차단제(베타- 또는 β-차단제)는 미국 특허 제 3,857,952 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아세부톨롤; 네덜란드 특허 출원 제 6,605,692 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 알프레놀롤; 미국 특허 제 4,217,305 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아모슐랄롤; 미국 특허 제 3,932,400 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아로티놀롤; 미국 특허 제 3,663,607 호 또는 제 3,836,671 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아테놀롤; 미국 특허 제 3,853,923 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베프놀롤; 미국 특허 제 4,252,984 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베탁솔롤; 미국 특허 제 3,857,981 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베반톨롤; 미국 특허 제 4,171,370 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 비소프롤롤; 미국 특허 제 4,340,541 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 보핀돌롤; 미국 특허 제 3,663,570 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부쿠몰롤; 미국 특허 제 3,723,476 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부페톨롤; 미국 특허 제 3,929,836 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부퓨랄롤; 미국 특허 제 3,940,489 호 및 제 3,961,071 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부니트롤롤; 미국 특허 제 3,309,406 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부프란돌롤; 프랑스 특허 제 1,390,056 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부티리딘 하이드로클로라이드; 미국 특허 제 4,252,825 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부토필롤롤; 독일 특허 제 2,240,599 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 카라졸롤; 미국 특허 제 3,910,924 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 카테올롤; 미국 특허 제 4,503,067 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 카베딜롤; 미국 특허 제 4,034,009 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 셀리프롤롤; 미국 특허 제 4,059,622 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 세타몰롤; 독일 특허 제 2,213,044 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로라놀롤; 문헌[Clifton 등, Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 딜레발롤; 유럽 특허 제 41,491 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에파놀롤; 미국 특허 제 4,045,482 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 인데놀롤; 미국 특허 제 4,012,444 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 라베탈롤; 미국 특허 제 4,463,176 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 레보부놀롤; 문헌[Seeman et al., HeIv. Chim. Acta, 1971, 54, 241]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메핀돌롤; 체코슬로바키아 특허 출원 제 128,471 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메티프라놀롤; 미국 특허 제 3,873,600 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메토프롤롤; 미국 특허 제 3,501,769 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 모 프롤롤; 미국 특허 제 3,935,267 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나돌롤; 미국 특허 제 3,819,702 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나독솔롤; 미국 특허 제 4,654,362 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 네비발롤; 미국 특허 제 4,394,382 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니프라딜롤; 영국 특허 제 1,077,603 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 옥스프레놀롤; 미국 특허 제 3,551,493 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퍼부톨롤; 스위스 특허 제 469,002 호 및 제 472,404 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 핀돌롤; 미국 특허 제 3,408,387 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프락톨롤; 영국 특허 제 909,357 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프로네탈롤; 미국 특허 제 3,337,628 호 및 제 3,520,919 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프로프란놀롤; 문헌[Uloth 등, Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 소탈롤; 독일 특허 제 2,728,641 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 수피날롤; 미국 특허 제 3,935,259 호 및 제 4,038,313 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 탈린놀; 미국 특허 제 3,960,891 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 테르타톨롤; 미국 특허 제 4,129,565 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 틸릴솔롤; 미국 특허 제 3,655,663 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 티몰롤; 미국 특허 제 3,432,545 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 톨리프롤롤; 및 미국 특허 제 4,018,824 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 지베놀롤을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 모든 미국 특허의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있다.
본 발명의 범위 내에 있는 알파-아드레날린 수용체 차단제(알파- 또는 알파-차단제)는 미국 특허 제 4,217,307 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아모술랄롤; 미국 특허 제 3,932,400 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아로티놀롤; 미국 특허 제 4,252,721 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 다피프라졸; 미국 특허 제 4,188,390 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 독사조신; 미국 특허 제 3,399,192 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜스피리드; 미국 특허 제 3,527,761 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 인도라민; 라베톨롤; 미국 특허 제 3,997,666 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나프토피딜; 미국 특허 제 3,228,943 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니세르골린; 미국 특허 제 3,511,836 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프라조신; 미국 특허 제 4,703,063 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 탐술로신; 미국 특허 제 2,161,938 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 톨라졸린; 미국 특허 제 3,669,968 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리마조신; 및 당업자에게 잘 공지된 방법에 따라 천연 공급원으로부터 분리될 수 있는 요힘빈을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 모든 미국 특허의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있다.
본원에서 용어 "혈관확장제"는 대뇌 혈관확장제, 심장 혈관확장제 및 말초 혈관확장제를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 범위 내의 대뇌 혈관확장제는 문헌[Kennedy 등, Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250]에 개시된 바와 같이 천연 공급원으로부터 분리되거나 문헌[Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185]에 개시된 바와 같이 합성된 벤사이클란; 신나리진; 시티콜린; 미국 특허 제 3,663,597 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클란델레이트; 독일 특허 제 1,910,481 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클로니케이트; 영국 특허 제 862,248 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 다이이소프로필아민 다이클로로아세테이트; 문헌[Hermann 등, Journal of the American Chemical Society, 1979. 101, 1540]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에버나모닌; 미국 특허 제 4,678,783 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 파수딜; 미국 특허 제 3,818,021 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 페녹세딜; 미국 특허 제 3,773,939 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 플루나리진; 미국 특허 제 3,850,941 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이부딜라스트; 미국 특허 제 3,509,164 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이펜프로딜; 미국 특허 제 4,663,325 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 로메리진; 미국 특허 제 3,334,096 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나프로닐; 문헌[Blicke 등, Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니카메테이트; 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니세르골린; 미국 특허 제 3,799,934 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니모디핀; 문헌[Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371]에서 검토된 바와 같이 제조될 수 있는 파파베린; 독일 특허 제 860,217 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜티필린; 미국 특허 제 3,563,997 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 티노페드린; 미국 특허 제 3,770,724 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 빈카민; 미국 특허 제 4,035,750 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 빈포세틴; 및 미국 특허 제 2,500,444 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 비퀴딜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 모든 미국 특허의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있다.
본 발명의 범위 내에 있는 관상 혈관확장제는 미국 특허 제 3,010,965 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아모트리펜; 문헌[J. Chem. Soc. 1958, 2426]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤다졸; 미국 특허 제 3,355,463 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤푸로딜 헤미석시네이트; 미국 특허 제 3,012,042 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤지오다론; 영국 특허 제 740,932 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로라시진; 미국 특허 제 3,282,938 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 크로모나; 영국 특허 제 1,160,925 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로벤푸랄; 당업자에게 잘 공지된 방법에 따라 프로판다이올로부터 제조될 수 있는 클로나이트레이트[예: 참조, Annalen, 1870, 155, 165]; 미국 특허 제 4,452,811 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로리크로멘; 미국 특허 제 3,532,685 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 딜라제프; 영국 특허 제 807,826 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 다이피리다몰; 독일 특허 제 2,521,113 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 드로프레닐아민; 영국 특허 제 803,372 호 및 제 824,547 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에플록세이트; 당업자에게 잘 공지된 방법에 따라 에리트리톨의 질화에 의해 제조될 수 있는 에리트리틸 테트라나이트레이트; 독일 특허 제 1,265,758 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에 타페논; 미국 특허 제 3,262,977 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜딜린; 독일 특허 제 2,020,464 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 플로레딜; 소비에트 특허 제 115,905 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 간글레펜; 미국 특허 제 2,357,985 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 헥세스트롤; 미국 특허 제 3,267,103 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 헥소벤딘; 스웨덴 특허 제 168,308 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이트라민 토실레이트; 문헌[Baxter 등, Journal of the Chemical Society, 1949, S 30]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 켈린; 미국 특허 제 3,267,104 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 리도플라진; 당업자에게 잘 공지된 방법에 따라 만니톨의 질화에 의해 제조될 수 있는 만니톨 헥사나이트레이트; 미국 특허 제 3,119,826 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메디바진; 나이트로글리세린; 당업자에게 잘 공지된 방법에 따라 펜타에리트리톨의 질화에 의해 제조될 수 있는 펜타에리트리톨 테트라나이트레이트; 독일 특허 제 638,422-3 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜트리니트롤; 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퍼헥실린; 미국 특허 제 3,350,400 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 피메필린; 미국 특허 제 3,152,173 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프레닐아민; 프랑스 특허 제 1,103,113 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프로파틸 나이트레이트; 동독 특허 제 55,956 호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있는 트라피딜; 미국 특허 제 2,769,015 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리크로밀; 미국 특허 제 3,262,852 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리메타지딘; 당업자에게 잘 공지된 방법에 따라 트리에탄올아민을 질화한 후 인산으로 침전시켜 제조될 수 있는 트롤나이트레이트 포스페이트; 미국 특허 제 2,816,118 호 및 제 2,980,699 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 비스나딘을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 모든 미국 특허의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있다.
본 발명의 범위 내의 말초 혈관확장제는 미국 특허 제 2,970,082 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 알루미늄 니코티네이트; 문헌[Corrigan 등, Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 바메탄; 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤사이클란; 문헌[Walter 등; Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베타히스틴; 문헌[Hamburg 등, Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 브라디키닌; 미국 특허 제 4,146,643 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 브로빈카민; 미국 특허 제 3,542,870 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부페니오드; 미국 특허 제 3,895,030 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부플로메딜; 미국 특허 제 3,338,899 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부탈아민; 프랑스 특허 제 1,460,571 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 세티에딜; 독일 특허 제 1,910,481 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클로니케이트; 벨기에 특허 제 730,345 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 시네파자이드; 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 신나리진; 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클란델레이트; 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 다이이소프로필아민 다이클로 로아세테이트; 영국 특허 제 984,810 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 엘레도이신; 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 페녹세딜; 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 플루나리진; 미국 특허 제 3,384,642 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 헤프로니케이트; 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이펜프로딜; 미국 특허 제 4,692,464 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 일로프로스트; 문헌[Badgett et al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이노지톨 니아시네이트; 미국 특허 제 3,056,836 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이속수프린; 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 칼리딘; 독일 특허 제 1,102,973 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 칼리크라인; 독일 특허 제 905,738 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 목시실라이트; 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나프로닐; 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니카메테이트; 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니세르골린; 스위스 특허 제 366,523 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니코푸라노오즈; 미국 특허 제 2,661,372 호 및 제 2,661,373 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 닐리드린; 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜티필린; 미국 특허 제 3,422,107 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜톡시필린; 미국 특허 제 3,299,067 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 피리베딜; 문헌[Merck Index, Twelfth Edition, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, p. 1353]에서 언급된 방법 중 임의의 방법에 의 해 제조될 수 있는 프로스타글라딘 E1; 독일 특허 제 2,334,404 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 설록티딜; 미국 특허 제 2,161,938 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 톨라졸린; 및 독일 특허 제 1,102,750 호 또는 문헌[Korbonits et al., Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 잔티놀 니아시네이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 모든 미국 특허의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있다.
본 발명의 범위 내의 "이뇨제"는 오스트리아 특허 제 168,063 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이뇨성 벤조티아다이아진 유도체, 이뇨성 오가노머큐리얼, 이뇨성 퓨린, 이뇨성 스테로이드, 이뇨성 설폰아미드 유도체, 이뇨성 유라실 및 아마노진과 같은 다른 이뇨제; 벨기에 특허 제 639,386 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아밀로라이드; 문헌[Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479. 303]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아부틴; 오스트리아 특허 제 168,063 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로라지닐; 미국 특허 제 3,255,241 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에타크린산; 미국 특허 제 3,072,653 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에토졸린; 영국 특허 제 856,409 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 하이드라카바진; 미국 특허 제 3,160,641 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이소소르바이드; 만니톨; 문헌[Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메토칼콘; 미국 특허 제 4,018,890 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 무졸이민; 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퍼 헥실린; 미국 특허 제 3,758,506 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 티크라이나펜; 미국 특허 제 3,081,230 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리암테렌; 및 유레아를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 모든 미국 특허의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있다.
본 발명의 범위 내의 이뇨성 벤조티아디아진 유도체는 영국 특허 제 902,658 호에 개시된 바와 같이 제조된 알티아자이드; 미국 특허 제 3,265,573 호에 개시된 바와 같이 제조된 벤드로플루메티아자이드; 벤즈티아자이드[문헌: McManus 등, 136th Am. Soc. Meeting(Atlantic City, September 1959), Abstract of papers, pp 13-0]; 미국 특허 제 3,108,097 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤질하이드로클로로티아자이드; 영국 특허 제 861,367 호 및 제 885,078 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부티아자이드; 미국 특허 제 2,809,194 호 및 제 2,937,169 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로로티아자이드; 미국 특허 제 3,055,904 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로르탈리돈; 벨기에 특허 제 587,225 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클로펜티아자이드; 문헌[Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클로티아자이드; 미국 특허 제 3,009,911 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에피티아자이드; 영국 특허 제 861,367 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에티아자이드; 미국 특허 제 3,870,720 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜퀴존; 미국 특허 제 3,565,911 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 인다파마이드; 미국 특허 제 3,164,588 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 하이드 로클로로티아자이드; 미국 특허 제 3,254,076 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 하이드로플루메티아자이드; 문헌[Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메티클로티아자이드; 프랑스 특허 제 M2790 호 및 제 1,365,504 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메티크레인; 미국 특허 제 3,360,518 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메톨라존; 벨기에 특허 제 620,829 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 파라플루티자이드; 미국 특허 제 3,009,911 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 폴리티아자이드; 미국 특허 제 2,976,289 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퀴네타존; 문헌[Close 등, Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 테클로티아자이드; 및 문헌[deStevens 등, Experientia, 1960. 16, 113]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리클로르메티아자이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 모든 미국 특허의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있다.
본 발명의 범위 내의 이뇨성 설폰아미드는 미국 특허 제 2,980,679 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아세타졸아미드; 미국 특허 제 3,188,329 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 암부사이드; 미국 특허 제 3,665,002 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아조세마이드; 미국 특허 제 3,634,583 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부메타나이드; 영국 특허 제 769,757 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부타졸아미드; 미국 특허 제 2,809,194 호, 제 2,965,655 호 및 제 2,965,656 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로르아미노펜아미드; 문 헌[Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로펜아미드; 미국 특허 제 3,459,756 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로파마이드; 미국 특허 제 3,183,243 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로렉솔론; 영국 특허 제 851,287 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 다이설파마이드; 영국 특허 제 795,174 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에톡솔아미드; 미국 특허 제 3,058,882 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퓨로세마이드; 미국 특허 제 3,356,692 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메프러사이드; 미국 특허 제 2,783,241 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메타졸아미드; 미국 특허 제 4,010,273 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 피레타나이드; 미국 특허 제 4,018,929 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 토라세마이드; 일본 특허 제 73 05,585 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리파마이드; 및 미국 특허 제 3,567,777 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 지파마이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 모든 미국 특허의 개시내용은 참고로 본원에 도입되어 있다.
골다공증은 낮은 골 질량 및 골 조직의 손상을 특징으로 하며 결과적으로 골 취약성 및 골절에 대한 감수성을 증가시키는 전신성 골 질환이다. 미국에서, 이 질환은 25백만명 이상의 사람에게 영향을 미치고 매년 1.3백만 이상의 골절(매년 500,000 척추, 250,000 둔부 및 240,000 손목 골절을 포함함)을 유발한다. 둔부 골절은 골다공증의 가장 심각한 결과로서 환자의 5 내지 20%가 1년 내에 사망하고, 생존자의 50% 이상이 무력해진다.
노인은 골다공증의 위험이 가장 높으며, 따라서 인구의 고령화에 따라 문제가 상당히 증가할 것으로 예상된다. 세계적인 골절 발생률은 향후 60년 동안 3배까지 증가될 것으로 예상되고, 한 연구에 따르면 2050년에는 세계적으로 둔부 골절이 45,000,000건에 이를 것으로 예상한다.
여성은 남성보다 골다공증의 위험이 더 크다. 여성은 폐경 후 5년 동안 뼈 손실의 급격한 가속화를 경험한다. 이 위험을 증가시키는 다른 인자는 흡연, 알콜 남용, 앉아 있는 생활 스타일 및 낮은 칼슘 섭취를 포함한다.
당업자는 항재흡수제(예를 들면, 프로게스틴, 폴리포스포네이트, 비스포스포네이트, 에스트로겐 작용제/길항제, 에스트로겐, 에스트로겐/프로게스틴 조합물, 프리마린®(Premarin®), 에스트론, 에스트리올 또는 17α- 또는 17β-에티닐 에스트라다이올)를 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 것을 인식할 것이다.
예시적인 프로게스틴은 시판 공급원으로부터 입수가능하며, 알제스톤 아세토페나이드, 알트레노제스트, 아마디논 아세테이트, 아나제스톤 아세테이트, 클로마디논 아세테이트, 신제스톨, 클로제스톤 아세테이트, 클로메제스톤 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데소제스트렐, 다이메티스테론, 다이드로게스테론, 에티네론, 에티노다이올 다이아세테이트, 에토노제스트렐, 플루로제스톤 아세테이트, 제스타클론, 제스토덴, 제스토노론 카프로에이트, 제스트리논, 할로프로게스테론, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노르제스트렐, 리네스트레놀, 메드로제스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 멜렌제스트롤 아세테이트, 메티노다이올 다이아 세테이트, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스토메트, 노르게스트렐, 옥소제스톤 펜프로피오네이트, 프로게스테론, 퀸제스타놀 아세테이트, 퀸제스트론, 및 타이제스톨을 포함한다.
바람직한 프로게스틴은 메드록시프로게스트론, 노레틴드론 및 노레티노드릴을 포함한다.
예시적인 골 재흡수 억제 폴리포스포네이트는 본원에서 참조로서 도입하는 미국 특허 제 3,680,080 호에 개시된 유형의 폴리포스페이트를 포함한다. 바람직한 폴리포스포네이트는 같은 자리 다이포스포네이트(또한 비스-포스포네이트로 지칭함)이다. 틸루드로네이트 다이나트륨이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 이반드론산이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 알렌드로네이트 및 레진드로네이트가 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 졸레드론산이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 다른 바람직한 폴리포스포테이트는 6-아미노-1-하이드록시-헥실리덴-비스포스폰산 및 1-하이드록시-3(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산이다. 폴리포스포테이트는 산 형태 또는 가용성 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염 형태로 투여될 수 있다. 폴리포스포테이트의 가수분해가능한 에스터 또한 포함된다. 구체적인 예는 에탄-1-하이드록시 1,1-다이포스폰산, 메탄 다이포스폰산, 펜탄-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산, 메탄 다이클로로 다이포스폰산, 메탄 하이드록시 다이포스폰산, 에탄-1-아미노-1,1-다이포스폰산, 에탄-2-아미노-1,1-다이포스폰산, 프로판-3-아미노-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산, 프로판-N,N-다이메틸-3-아미노-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산, 프로판-3,3-다이메틸-3-아미노-1-하이드 록시-1,1-다이포스폰산, 페닐 아미노 메탄 다이포스폰산, N,N-다이메틸아미노 메탄 다이포스폰산, N-(2-하이드록시에틸)아미노 메탄 다이포스폰산, 부탄-4-아미노-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산, 펜탄-5-아미노-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산, 헥산-6-아미노-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산, 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스터 및 염을 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물은 포유동물의 에스트로겐 작용제/길항제와 조합될 수 있다. 본 발명의 병용 요법 측면에서 임의의 에스트로겐 작용제/길항제가 사용될 수 있다. 에스트로겐 작용제/길항제란 용어는 에스트로겐 수용체와 결합하고, 골 전환을 억제하고/억제하거나 골 손실을 예방하는 화합물을 말한다. 특히, 에스트로겐 작용제는 포유동물 조직에서 에스트로겐 수용체 자리에 결합할 수 있고 1개 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 흉내낼 수 있는 화합물로서 정의된다. 에스트로겐 길항제는 포유동물 조직에서 에스트로겐 수용체에 결합하고 1개 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 차단할 수 있는 화합물로서 정의된다. 이러한 활성은 에스트로겐 수용체 결합 분석, 표준 뼈 히스토모르포메트릭 및 농도계 방법을 포함하는 표준 분석(예: 문헌[Eriksen E. F. 등, Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. 등, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. 및 Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296)]에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 이들 화합물이 아래에 기재되고 언급된 다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 문헌[Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911]에 개시된 3-(4-(1,2-다이페닐-부트-1-에닐)-페닐)-아크릴산이다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 타목시펜이다:(에탄아민, 2-(-4-(1,2-다이페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-다이메틸,(Z)-2-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)) 및 참고로 본원에 도입되어 있는 미국 특허 제 4,536,516 호에 개시된 관련된 화합물을 포함한다.
또다른 관련 화합물은 참고로 본원에 도입되어 있는 미국 특허 제 4,623,660 호에 개시된 4-하이드록시 타목시펜이다.
바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 랄록시펜이다: 참고로 본원에 도입되어 있는 미국 특허 제 4,418,068 호에 개시된(메탄온,(6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일)(4-(2-(1-피페리디닐)에톡시)페닐)-하이드로클로라이드).
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 토레미펜이다: 본원에서 그 내용이 참조로서 도입된 미국 특허 제 4,996,225 호에 개시된(에탄아민, 2-(4-(4-클로로-1,2-다이페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-다이메틸-,(Z)-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)).
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 센트크로만이다: 참고로 본원에 도입되어 있는 미국 특허 제 3,822,287 호에 개시된 1-(2-((4-(-메톡시-2,2-다이메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시)-에틸)-피롤리딘. 또한 레보르멜록시펜이 바 람직하다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 아이독시펜이다: 참고로 본원에 도입되어 있는 미국 특허 제 4,839,155 호에 개시된(E)-1-(2-(4-(1-(4-아이오도-페닐)-2-페닐-부트-1-에닐)-페녹시)-에틸)-피롤리디논.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 본원에서 그 내용을 참조로서 도입한 미국 특허 제 5,488,058 호에 개시된 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올이다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 참고로 본원에 도입되어 있는 미국 특허 제 5,484,795 호에 개시된 6-(4-하이드록시-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질)-나프탈렌-2-올이다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 화이자 인코포레이티드(Pfizer Inc.)에 양도된 국제 특허출원 공개 제 WO 95/10513 호에서 제조 방법과 함께 개시된 (4-(2-(2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시)-페닐)-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일)-메탄온이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 화합물 TSE-424(웨쓰-어스트 레보레토리즈(Wyeth-Ayerst Laboratories)) 및 아라족시펜을 포함한다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 참고로 본원에 도입되어 있는 미국 특허 제 5,552,412 호에 개시된 화합물이다. 본원에 개시된 특히 바람직한 화합물은
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하 이드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(라조폭시펜으로도 공지됨);
시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-(6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린.
다른 에스트로겐 작용제/길항제가 미국 특허 제 4,133,814 호(참고로 본원에 도입되어 있음)에 개시되어 있다. 미국 특허 제 4,133,814 호에는 2-페닐-3-아로일-벤조티오펜 및 2-페닐-3-아로일벤조티오펜-1-옥사이드가 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 함께 제 2 화합물로서 사용될 수 있는 다른 항골다공증제는 예를 들면 다음을 포함한다: 파라티로이드 호르몬(PTH)(골 동화제); 파라티로이드 호르몬(PTH) 분비촉진제(예: 미국 특허 제 6,132,774 호를 참조함), 특히 칼슘 수용체 길항제; 칼시토닌; 및 비타민 D 및 비타민 D 유사체.
임의의 선별적인 안드로겐 수용체 조절제(SARM)가 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 선별적 안드로겐 수용체 조절제(SARM)는 안드로겐성 활성을 갖고 조직-선별적 효과를 발휘하는 화합물이다. SARM 화합물은 안드로겐 수용체 작용제, 부분 작용제, 부분 길항제 또는 길항제로서 작용할 수 있다. 적절한 SARM의 예는 사이프로테론 아세테이트, 클로르마디논, 플루타마이드, 하이드록시플루타마이드, 바이칼루타마이드, 닐루타마이드, 스피로놀락톤, 4-(트리플루오로메틸)-2(1H)-피롤리디노[3,2-g] 퀴놀린 유도체, 1,2-다이하이드로피리디노 [5,6-g]퀴놀린 유도체 및 피페리디노[3,2-g]퀴놀리논 유도체와 같은 화합물을 포함한다.
(1b,2b)-6-클로로-1,2-다이하이드로-17-하이드록시-3'H-사이클로프로파[1,2]프레그나-1,4,6-트리엔-3,20-다이온으로도 공지된 사이프테론은 미국 특허 제 3,234,093 호에 개시되어 있다. 이의 아세트산염 형태로 17-(아세틸옥시)-6-클로로프레그나-4,6-다이엔-3,20-다이온으로도 공지된 클로마디논은 항-안드로겐으로서 작용하고 미국 특허 제 3,485,852 호에 개시되어 있다. 5,5-다이메틸-3-[4-니토-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-이미다졸리딘다이온 및 상표명 닐란드론®(Nilandron®)으로도 공지된 닐루타마이드는 미국 특허 제 4,097,578 호에 개시되어 있다. 2-메틸-N-[4-나이트로-3-(트리플루오로메틸)페닐] 프로판아미드 및 상표명 율렉신®(Eulexin®)으로도 공지된 플루타마이드가 미국 특허 제 3,847,988 호에 개시되어 있다. 4'-시아노-a',a',a'-트리플루오로-3-(4-피유로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 및 상표명 카조덱스®(Casodex®)로도 공지 된 바이칼루타마이드가 유럽 특허 제 EP-100172 호에 개시되어 있다. 바이클루타마이드의 거울상이성질체가 문헌[Tucker and Chesterton, J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887]에 개시되어 있다. 대부분의 조직에서 공지된 안드로겐 수용체 길항제인 하이드록시플루타마이드가 문헌[Hofbauer 등, J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 1330-1337]에 개시된 바와 같이 골형성세포에 의한 IL-6 생성에 영향을 미치기 위한 SARM로서 기능하는 것으로 제안되었다. 부가적인 SARM이 미국 특허 제 6,017,924 호; 국제 특허출원 공개 제 WO 01/16108 호, 제 WO 01/16133 호, 제 WO 01/16139 호, 제 WO 02/00617 호 및 제 WO 02/16310 호, 미국 특허출원 공개 제 2002/0099096 호 및 제 2003/0022868 호, 국제 특허출원 공개 제 WO 03/011302 호 및 제 WO 03/011824 호에 개시되어 있다. 상기 모든 문헌은 참고로 본원에 도입되어 있다.
상기 기재된 화합물에 대한 출발 물질 및 시약 또한 쉽게 입수할 수 있고, 유기 합성의 통상적인 방법을 이용하여 당업자가 쉽게 합성할 수 있다. 예를 들어, 본원에 사용된 많은 화합물은 과학적으로 중요하고 상업적으로 필요한 화합물과 관련되어 있거나, 또는 이로부터 유도되고, 따라서 이러한 많은 화합물들은 시판되거나, 문헌에 보고되어 있거나, 다른 통상적으로 시판되는 물질로부터 문헌에 보고된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 합성에서의 중간체 중 일부는 비대칭 탄소 원자를 갖기 때문에 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체 혼합물은 이들의 물리적 화학적 차이점을 기준으로 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화 방법에 의해 이들 각각의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 예를 들어 키랄 HPLC 방법으로, 또는 거울상이성질체성 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예, 알콜)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고 부분입체이성질체를 분리하고 각 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 거울상이성질체성 혼합물, 또는 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 이들의 합성 중간체는 광학적으로 순수한 키랄 염기 또는 산(예, 1-페닐-에틸 아민 또는 타르타르산)으로 부분입체이성질성 염을 형성하고 분별 결정화하여 부분입체이성질체를 분리한 후 중화하여 염으로 분해하고, 이로써 상응하는 순수한 거울상이성질체를 제공함으로써 상응하는 순수한 거울상이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 모든 이러한 이성질체는 본 발명의 화합물을 포함하는 본 발명의 모든 화합물에 대해 발명의 일부로서 간주된다. 또한 본 발명의 화합물의 일부는 회전장애이성질체(예, 치환된 바이아릴)이고, 본 발명의 일부로서 간주된다.
더욱 상세하게는, 0 내지 50% 이소프로판올(바람직하게 2 내지 20%) 및 0 내지 5% 알킬 아민(바람직하게 0.1%의 다이에틸아민)을 함유하는 탄화수소(바람직하게 헵탄 또는 헥산)으로 구성된 이동상을 가진 비대칭 수지(바람직하게 ChiralcelTM AD 또는 OD [펜실바니아주 엑스톤 소재의 키랄 테크놀로지(Chiral Technologies) 제품] 상의 크로마토그래피(바람직하게 고압 액체 크로마토그래피(HPLC))를 이용하 여 최종 화합물 또는 이의 합성 중간체의 라세미체를 분할함으로써 본 발명의 화합물을 거울상이성질체가 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 생성물 함유 분획을 농축하여 목적하는 물질을 수득한다.
본 발명의 화합물 중 일부는 산성이고, 이들은 약학적으로 허용가능한 양이온을 가진 염을 형성한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 염기성이고, 이들은 약학적으로 허용가능한 음이온을 가진 염을 형성한다. 이러한 모든 염들은 본 발명의 범위 내에 있고, 이들은 적절하다면 수성, 비수성 또는 부분 수성 매질 중에서 산성 물질과 염기성 물질을 통상 화학량론적 비로 배합하는 방법과 같은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 염은 여과, 비-용매를 사용한 침전 후 여과, 및 용매의 증발을 통해 회수하거나, 또는 수용액의 경우, 적절하다면 동결건조하여 회수한다. 에탄올, 헥산 또는 물/에탄올 혼합물과 같은 적절한 용매(들) 중에 용해함으로써 결정질 형태로 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 수화물 또는 용매 화합물을 형성하는 경우 이들 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 이들의 염은 모두 포유동물, 특히 사람에서 콜레스테롤 에스터 전달 단백질 활성을 억제하는 물질로서 치료적으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 혈장 HDL 콜레스테롤, 이와 관련된 성분, 및 포유동물 특히, 사람에서 이에 의해 행해지는 기능을 상승시킨다. 또한, 본 발명의 화합물은 이의 활성을 통해 포유동물, 특히 사람에서 트리글리세라이드, VLDL 콜레스테롤, Apo-B, LDL 콜레스테롤 및 이들과 관련된 성분의 혈장 농도를 감 소시킨다. 또한, 이들 화합물은 LDL 콜레스테롤과 HDL 콜레스테롤을 동등화하는 데 유용하다. 따라서, 이러한 화합물들은 죽상경화증 및 심혈관질환(관상 동맥 질환, 관상심장질환, 관상 혈관질환, 말초 혈관질환, 저알파지단백혈증, 고베타지단백혈증, 과트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증 및 가족성 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 관련된 성분, 증가된 LDL 및 관련된 성분, 증가된 Lp(a), 증가된 작은-밀집된 LDL, 증가된 VLDL 및 관련된 성분 및 식후 지질혈증을 포함함)의 발달 및 발병률과 관련되어 관찰된 다양한 이상지혈증의 치료 및 교정에 유용하다.
또한, 기능적 CETP 유전자를 CETP가 결핍된 동물(마우스) 내로 도입하면 HDL 농도가 감소되고(문헌[Agellon, L. B., et al: J.Biol. Chem. (1991) 266: 10796-10801]) 및 죽상경화증에 대한 감수성이 증가된다(문헌[Marotti, K. R., et al: Nature(1993) 364: 73-75]). 또한, 억제성 항체로 CETP 활성을 억제하면 햄스터(문헌[Evans, G.F., et al: J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645]) 및 토끼(문헌[Whitlock, M.E., et al: J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137])에서 HDL-콜레스테롤이 상승된다. CETP mRNA에 대한 안티센스(antisense) 올리고데옥시뉴클레오티드의 정맥내 주사에 의한, 증가된 혈장 CETP의 억제는 콜레스테롤-공급 토끼(문헌[Sugano, M., et al: J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036])에서 죽상경화증을 감소시킨다. 중요하게는, 유전성 돌연변이에 의해 혈장 CETP가 결핍된 사람 환자에서는 혈장 HDL-콜레스테롤, 및 HDL의 주된 아포단백질 성분인 아포지단백질 A-1의 농도가 현저히 상승되어 있다. 또한, 대부분은 현저하게 감소된 혈장 LDL 콜레스테롤 및 아포지단백질 B(LDL의 주된 아포지단백질 성분)를 보여준다(문 헌[Inazu, A., Brown. M. L., Hesler, C.B., et al: N. Engl. J. Med. (1990) 323: 1234-1238)].
심혈관질환, 뇌혈관질환 및 말초혈관질환이 발병된 혈액에 있어서, HDL 콜레스테롤 농도와 HDL 관련 지단백질 농도 사이의 음성적 상관관계, 및 트리글리세라이드, LDL 콜레스테롤 및 이들과 관련된 아포지단백질 사이의 양성적 상관관계가 있을 경우, 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 이들의 염은 이들의 약리학적 활성으로 인해 죽상경화증 및 이와 관련된 질환 상태의 예방, 진행 저지 및/또는 역행에 있어서 유용하다. 이들은 심혈관질환(예, 협심증, 심허혈증 및 심근경색증), 심혈관질환 치료로 인한 합병증(예, 재관류 손상 및 혈관형성 재협착증), 고혈압, 고혈압과 관련된 증가된 심혈관 위험, 졸증 및 기관 이식과 관련된 죽상경화증, 뇌혈관질환, 인지력 기능장애(죽상경화증에 수반되는 치매, 일시적 뇌허혈성 발작, 신경퇴화, 신경결핍, 및 알츠하이머병의 지연된 발병 또는 진행을 포함하나, 이에 한정되지 않음), 증가된 산화적 스트레스 수준, 증가된 C-반응성 단백질 수준, 대사성 증후군 및 증가된 HbAlC의 수준을 포함한다.
상승된 HDL 수준과 관련된 이로운 효과 때문에, 사람에서 CETP 활성을 억제하는 약물은 이의 HDL 증가 능력을 통해 수많은 다른 질환 영역에서도 치료적으로 귀중한 수단을 제공한다.
따라서, 콜레스테롤 에스터 전달의 억제를 통해 지단백질 조성을 변경시키는, 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 이들의 염의 능력이 제공되면, 이들은 당뇨병과 관련된 혈관 합병증, 당뇨병과 관련된 지단백질 이상증, 및 당뇨병 및 혈관 질환과 관련된 성기능장애의 치료에 유용하다. 과지혈증은 진성 당뇨병을 앓는 대부분의 환자에 존재한다(문헌[Howard, B. V. 1987. J. Lipid Res. 28, 613]). 정상적인 농도의 지질이 존재한다 하더라도, 당뇨병 환자는 심혈관질환에 대한 위험이 매우 크다(문헌[Kannel, W. B. and McGee, D. L. 1979. Diabetes Care 2, 120]). CETP-매개 콜레스테릴 에스터 전달이 인슐린 의존성 당뇨병(문헌[Bagdade, J. D., Subbaiah, P. V. and Ritter, M. C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161]) 및 인슐린 비의존성 당뇨병(문헌[Bagdade, J. D., Ritter, M. C., Lane, J. and Subbaiah. 1993. Atherosclerosis 104, 69]) 모두에서 비정상적으로 증가하는 것으로 공지되어 있다. 콜레스테롤 전달에서의 비정상적인 증가는 지단백질 조성, 특히 VLDL 및 LDL에서의 변화(보다 많은 죽종형성을 나타냄)를 야기한다고 보고되어 있다(문헌[Bagdade, J. D., Wagner, J. D., Rudel, L. L., and Clarkson, T. B. 1995. J. Lipid Res. 36. 759]). 이러한 변화가 관용적인 지질 스크리닝 동안에 반드시 관찰되는 것은 아니다. 따라서 본 발명은 당뇨병으로 인한 혈관 합병증의 위험을 감소시키는 데 유용할 것이다.
상기 기재된 약물은 비만, 및 비만과 관련된 증가된 심혈관질환의 위험을 치료하는 데 유용하다. 사람(문헌[Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. and McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36(12): 2552-61]) 및 사람이 아닌 영장류(문헌[Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. and Rudel, L., 1991. Journal of Clinical Investigation. 87(5): 1559-66]) 모두에서, CETP에 대한 mRNA가 지방 조직에서 고농도로 발현된다. 지방 메시지는 지방 공급과 함께 증가하고(문헌[Martin, L. J., Connelly, P. W., Nancoo, D,. Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A.R., Marcel, Y. L. and McPheson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34(3): 437-46]), 작용기 전달 단백질로 번역되며 분비를 통해 유의하게 혈장 CETP 농도에 기여한다. 사람 지방세포에서 콜레스테롤의 덩어리가 혈장 LDL 및 HDL에 의해 제공된다(문헌[Fong, B. S., and Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004(1): 53-60]). HDL 콜레스테릴 에스터의 흡수는 주로 CETP에 의존한다(문헌[Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. and McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272(38): 23572-7]). 비만 환자에서 HDL과 지방세포의 상승된 결합과 연관된, HDL 콜레스테릴 흡수를 자극하는 CETP의 능력은 CETP가 상기 환자에서의 낮은 HDL 표현형의 발현 뿐만 아니라 콜레스테롤 축적의 촉진에 의한 비만 그 자체의 발달에서도 일정한 역할을 한다는 것을 암시한다(문헌[Jimenez, J. G., Fong, B., Julien, P., Despres, J. P., Rostein, L., and Angel, A., 1989. International Journal of Obesity. 13(5): 699-709]). 따라서, 이 과정을 차단하는 CETP 활성의 억제제는 체중을 감소시키는 식이 요법에서 유용한 보조제로서 작용한다.
CETP 억제제는 그램-음성 패혈증 및 패혈증 쇼크로 인한 염증 치료에 유용하다. 예를 들어, 그램-음성 패혈증의 전신 유독성은 주로 박테리아의 외부 표면으로부터 방출되어 광대한 염증 반응을 야기하는 내독소인 리포폴리사카라이드(LPS) 때문이다. 리포폴리사카라이드는 지단백질과 결합체를 형성할 수 있다(문 헌[Ulevitch, R. J., Johhston, A. R., and Weinstein, D. B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37]). 시험관내 연구는 LPS와 DHL의 결합이 염증 매개자의 생성 및 방출을 실질적으로 감소시킨다는 것을 입증한다(문헌[Ulevitch, R. J., Johhston, A. R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24]). 생체내 연구는 사람 apo-Al 및 증가된 농도의 HDL을 발현하는 형질전환 마우스가 패혈성 쇼크로부터 보호된다는 것을 보여준다(문헌[Levine, D. M., Parker, T. S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M., and Rubin, A. L. 1993. Proc. Natl. Acad. SCl. 90, 12040-44]). 중요하게, 재구성된 HDL을 내독소로 챌린지된 사람에게 투여하면 염증 반응이 감소된다(문헌[Pajkrt, D., Doran, J. E., Koster, F., Lerch, P.G., Amet, B., van der Poll. T., ten Cate, J. W., and van Deventer, S. J. H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08]). CETP 억제제는 이들이 HDL 농도를 증가시킨다는 사실에 의해 염증 및 패혈성 쇼크의 발달을 약화시킨다.
포유동물(예, 사람 남성 또는 여성)의 상술된 질환/병태의 치료에서 약물로서의, 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 이들의 염의 유용성은 통상적인 분석 및 후술된 생체내 분석에서의 본 발명의 화합물의 활성에 의해 입증되어 있다. (당업계의 기술 내에서 적절히 변형되는) 생체내 분석을 이용하여 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 다른 지질 또는 트리글리세라이드 조절제의 활성을 측정할 수 있다. 이러한 분석은 또한 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 이들의 염(또는 본원에 기재된 다른 약물)의 활성을 서로 비교하거나, 또는 다른 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이러한 비교의 결과는 사람을 포함하는 포유 동물에서 이러한 질환을 치료하기 위한 투여량 수준을 결정하는 데 유용한다.
하기 프로토콜은 물론 당업자에 의해 변경될 수 있다.
본질적으로 문헌[Morton in J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 and Dias In Clin. Chem. 34, 2322, 1988]에 이미 기재된 바와 같이 지단백질 분획 사이의 방사선 표지된 지질의 상대적 전달비를 측정하여 콜레스테릴 에스터 전달 단백질의 작용에 대한 이들 화합물의 효과를 평가함으로써 이들 화합물의 고알파콜레스테롤혈증 활성을 측정할 수 있다.
CETP 시험관내 분석
하기는 97%(전체) 또는 희석된 사람 혈장(시험관내) 및 동물 혈장(생체외)에서 콜레스테릴 에스터 전달의 분석에 대한 간단한 설명이다. 3H-표지된 콜레스테릴 올레에이트(CO)가 사람 혈장에서 외인성 추적자 HDL 또는 LDL로부터 비-HDL 지단백질 분획으로 전달되는 것, 또는 동물 혈장에서 3H-표지된 LDL로부터 HDL 분획으로 전달되는 것을 측정함으로써 약물의 존재 또는 부재 하의 CETP 활성을 분석한다. 표지된 사람 지단백질 기질은 혈장 중의 외인성 CETP 활성이 혈장에서 3H-CO를 인지질 리포좀으로부터 모든 지단백질 분획에 전달하는 데 사용되는, 모르톤(Morton)에 의해 기재된 방법과 유사하게 제조된다. 그 후, 3H-표지된 LDL 및 HDL은 각각 1.019-1.063 및 1.10-1.21 g/㎖의 밀도 컷에서 순차적인 초원심 분리에 의해 단리된다.
97% 또는 총 혈장 활성 분석의 경우, 3H-표지된 HDL을 혈장에 10 내지 25 nmol CO/㎖로 첨가하고, 샘플을 37℃에서 2.5 내지 3시간 동안 항온처리한다. 이어서, 비-HDL 지단백질을 동등한 부피의 20%(중량/부피) 폴리에틸렌 글리콜 8000(Dias)을 첨가하여 침전시킨다. 샘플을 750 g x 20분 동안 원심 분리하고, HDL을 함유하는 상청액에 보유된 방사능을 액체 섬광 계수로 측정한다. 다이메틸설폭사이드 중의 용액으로서 변화량의 본 발명의 화합물을 사람 혈장 내로 도입한 후, 방사성 표지된 콜레스테릴 올레에이트를 첨가하고, 억제제를 함유하지 않은 항온처리와 비교한 전달된 방사성 표지의 양을 비교하여 콜레스테릴 전달 억제 활성을 측정한다.
더욱 민감한 분석이 바람직한 경우, 희석된 사람 혈장을 사용한 시험관내 분석을 이용하였다. 이러한 분석의 경우, 3H-표지된 LDL을 50 nmol CO/㎖의 양으로 혈장에 첨가하고, 샘플을 37℃에서 7시간 동안 항온처리한다. 이어서, 100 mM의 최종 농도까지 인산칼륨을 첨가한 후 20 mM의 최종 농도까지 염화망간을 첨가하여 비-HDL 지단백질을 침전시킨다. 볼텍싱 혼합 후, 샘플을 750 g x 20분 동안 원심 분리하고, HDL을 함유하는 상청액에 보유된 방사능을 액체 섬광 계수로 측정한다. 다이메틸설폭사이드 중의 용액으로서 변화량의 본 발명의 화합물을 희석된 사람 혈장 내로 도입한 후, 방사성 표지된 콜레스테릴 올레에이트를 첨가하고, 억제제를 함유하지 않은 항온처리와 비교한 전달된 방사성 표지의 양을 비교하여 콜레스테릴 전달 억제 활성을 측정한다. 이러한 분석은 월락(Wallac) 플레이트 판독기를 사용 하여 수행한 액체 섬광 계수를 이용한 마이크로타이터 플레이트 포맷으로 수행되도록 개조되었다.
CETP 생체내 분석
본 화합물의 생체내 활성은 생체외에서 다양한 시점에서 콜레스테릴 에스터 전달 활성을 50% 억제하거나, CETP-함유 동물 종에서 HDL 콜레스테롤을 소정의 비율까지 상승시키기 위하여 투여할 필요가 있는, 대조군에 대한 본 발명의 화합물의 상대적 양에 의해 측정될 수 있다. 사람 CETP 및 사람 아포지단백질 Al을 발현하는 형질전환 마우스(메사추세츠주 보스톤 소재의 챨스 리버(Charles River))를 사용하여 생체내에서 화합물을 평가할 수 있다. 20%(체적:체적) 올리브 오일 및 80%(체적:체적) 나트륨 타우로콜레이트(0.5%)를 함유하는 에멀젼 비히클 중의 시험 화합물을 경구 투여한다. 투약 전 혈액 샘플이 필요한 경우, 투약 전에 마우스의 안와 후방으로부터 혈액을 채취한다. 투여 후 4 내지 24시간의 다양한 시점에서 동물을 희생시키고 심장 천자(puncture)로부터 혈액을 얻고, 총 콜레스테롤, HDL 및 LDL 콜레스테롤, 및 트리글리세라이드를 포함한 지질 파라미터를 측정한다. 3H-콜레스테릴 올레에이트 함유 LDL이 HDL과 반대로 공여체의 공급원으로서 사용되는 것을 제외하고, 상기 기재된 방법과 유사한 방법으로 CETP 활성을 측정한다. 지질에 대해 얻은 값 및 전달 활성을 투여 전에 얻은 값 및/또는 비히클만을 공급받은 마우스로부터 얻은 값과 비교한다.
혈장 지질 분석
또한, 본 화합물의 활성은 사람과 유사한 CETP 활성 및 혈장 지단백질 프로파일을 갖는 명주원숭이와 같은 특정 포유동물의 혈장에서 혈장 지질 농도, 예를 들어 HDL 콜레스테롤 농도, LDL 콜레스테롤 농도, VLDL 콜레스테롤 농도 또는 트리글리세라이드 농도를 변경시키는 데 필요한 약물의 양을 측정함으로써 입증할 수 있다(문헌[Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990]). 각 군이 총 HDL 및/또는 LDL 혈장 콜레스테롤 농도에 대한 유사한 평균±SD를 갖도록 성체 명주원숭이를 치료군으로 배정한다. 군 배정 후, 명주원숭이에게 화합물을 식이성 혼합물로서 또는 위내부 삽관법에 의해 1 내지 8일 동안 매일 투여한다. 대조군 명주원숭이에게는 비히클만을 투여한다. 전주 정맥으로부터의 혈액을 채취하고 혈장 지단백질을 밀도 구배 원심분리에 의해 이의 하위 부류로 분리하고, 상기 기재된 바와 같이 콜레스테롤 농도를 측정함으로써 연구 동안의 임의의 시점에서 총 혈장 LDL, VLDL 및 HDL 콜레스테롤 농도를 측정할 수 있다(문헌[Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990]).
생체내 죽상경화증 분석
토끼 대동맥에서 지질 침착을 감소시키는 데 필요한 화합물의 양으로 화합물의 항-죽상경화증 효과를 측정할 수 있다. 수컷 뉴질랜드 백색 토끼에게 0.2% 콜레스테롤 및 10% 코코넛 오일을 함유하는 먹이를 4일 동안 공급한다(1일 당 1회의 먹이 공급). 토끼의 귀 가장자리 정맥으로부터 혈액을 채취하고, 총 혈장 콜레스테롤 농도를 이 샘플로부터 측정한다. 이어서, 각 군이 총 콜레스테롤 농도, HDL 콜레스테롤 농도, 트리글리세라이드 농도 및/또는 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 활성에 대해 유사한 평균±SD를 갖도록 토끼를 치료군으로 배정한다. 군 배정 후, 토끼에게 식이성 혼합물 또는 작은 조각의 젤라틴 기재의 당제로서 화합물을 매일 투여한다. 대조군 토끼에게는 먹이 또는 젤라틴 당제인 비히클만을 투여한다. 연구 전체 기간 동안 화합물 투여와 함께 콜레스테롤/코코넛 오일 먹이를 계속 공급한다. 귀 가장자리 정맥으로부터 혈액을 채취하여 연구 기간 동안의 임의의 시점에서 혈장 콜레스테롤 농도 및 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 활성을 측정할 수 있다. 3 내지 5개월 후, 토끼를 희생시키고, 대동맥을 흉부궁으로부터 장골동맥의 가지까지 제거한다. (문헌[Holman et al. Lab. Invest. 1958, 7, 42-47]에 기재된 바와 같이) 대동맥의 외막을 깨끗하게 하고 종방향으로 개방한 후, 수단 IV(Sudan IV)로 염색한 상태에서 분석한다. 옵티마스 이미지 분석 시스템(Optimas Image Analyzing System)(이미지 프로세싱 시스템(Image Processing System))을 사용한 밀도측정으로 병소 표면적의 비율을 정량한다. 지질 침착의 감소는 대조군 토끼와 비교한 화합물-처리 군에서의 병소 표면적의 비율의 감소로 표시한다.
항비만 프로토콜
체중 감소를 야기하는 CETP 억제제의 능력은 체중 지수(BMI)가 30 kg/m2 이상인 비만 사람 환자에서 평가할 수 있다. HDL 콜레스테롤 수준을 25% 이상 증가시키기에 충분한 투여량의 억제제를 투여한다. BMI, 및 허리(W) 대 둔부(H)의 비(WHR)로 정의되는 체지방 분포를 3 내지 6개월의 연구 기간 동안에 모니터링하고, 치료군의 결과를 위약을 투여받은 군과 비교한다.
생체내 패혈증 분석
생체내 연구는 사람 apo-Al 및 상승된 HDL 농도를 발현하는 형질전환 마우스가 패혈증 쇼크로부터 보호된다는 것을 보여준다. 따라서, 패혈증 쇼크로부터 보호하는 CETP 억제제의 능력은 사람 apo-Al 및 사람 CETP 트랜스유전자 모두를 발현하는 형질전환 마우스에서 입증될 수 있다(문헌[Levine, D. M., Parker, T. S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M.and Rubin, A. L., 1993. Proc. Natl. Acad. SCl. 90, 12040-44]). HDL을 상승시키기에 적절한 투여량의 CETP 억제제가 투여된 동물에게 대장균으로부터 유래된 30 mg/kg의 LPS를 복강내 주사로 투여한다. LPS 주사 후 48시간까지 생존하는 마우스의 수를 측정하고,(CETP 억제제가 없는) 비히클을 단독으로 투여받은 마우스의 수와 비교한다.
생체내 혈압 분석
생체내 토끼 모델
방법: 뉴질랜드 화이트(New Zealand White) 수컷 토끼(3-4 kg)를 나트륨 펜토바비탈(30 mg/kg, 정맥내)로 마취시키고 수술 단계 동안 귀 정맥 삽관을 통한 나트륨 펜토바비탈의 연속주입(16 mg/kg/hr)으로 마취를 유지한다. 복부 중심선 경부 절개를 통해 기관절개술을 수행하고 양(positive)의 압력 인공호흡기를 사용하여 100% 산소를 토끼에게 인공호흡시킨다. YSI 온도 조절기 모델 72(Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, MD)에 연결된 가열 패드를 사용하여 체온을 38.5℃로 유지한다. 유체로 채워진 삽관을 우측 목정맥(정맥 약물 투여의 경우) 및 우측 목동맥(동맥 압력 모니터링, 및 모델 248 혈액 기체 분석기(미국 메사츄세 츠주 노우드 소재의 바이엘 디아그노스틱스(Bayer Diagnostics))를 사용한 혈액 기체 분석의 경우)에 위치시킨다. 인공호흡기를 필요에 따라 조절하여 혈액 pH 및 pCO2를 토끼의 정상적인 생리학적 범위 내에서 유지한다. 수은 압력계를 사용하여 미리 보정시키고 심장 부분에 위치시키고 동맥 삽관에 연결시킨 스트레인 게이지 변환기(strain gauge trasducer)(캘리포니아주 옥스나드 소재의 스펙트로메드(Spectromed))를 사용하여 동맥 압력을 측정한다. 동맥압력 신호를 500 Hz에서 디지털화하고 포-네-마 데이타 획득 시스템(Po-Ne-Mah Data Acquisition System; 오하이오주 벨리 뷰 소재의 굴드 인스트루먼트 시스템(Gould Instrument Systems))을 사용하여 분석함으로써 평균 동맥 압력 및 심장 박동수를 수득한다. 평균 동맥 압력 및 심장 박동수가 안정화될 때 기준값을 수집한다. 이어서, 시험 화합물을 피하(SC) 볼루스(bolus) 또는 정맥내(IV) 관주로서 투여한다. 피하(SC) 투여의 경우, 시험 화합물을 물 중의 5% 에탄올(5% EtOH : 95% H2O)과 같은 적절한 비히클에 용해시킬 수 있고, 정맥내 투여의 경우, 시험 화합물을 0.9% 생리식염수와 같은 적절한 비히클에 용해시킬 수 있다. 동맥 압력 및 심장 박동수를 시험 화합물의 투여 후 4시간 동안 또는 시험 화합물의 4시간 연속 관주 기간 동안 연속적으로 모니터링한다. 혈액을 시험 화합물의 투여 후 또는 관주 기간 동안 샘플링하여 시험 화합물의 혈장 농도를 측정한다.
생체내 영장류 모델
방법: 피하 혈관 접근 용기가 하강 흉부대동맥에 미리 장착되어 있고 특별히 고안된 영장류-구속 의자에 조용히 앉아 있도록 훈련받은 성체 엠. 페시큘라리스(M. fascicularis) 영장류(6-8 kg)를 사용한다. 모든 영장류를 실험 전 12 내지 18시간 동안 금식시킨다. 실험 당일, 수은 압력계를 사용하여 미리 보정시키고 의자에 앉아 있는 영장류의 심장 부분에 위치시키고 혈관 접근 용기에 연결시킨 스트레인 게이지 변환기(캘리포니아주 옥스나드 소재의 스펙트로메드)를 사용하여 동맥 압력을 측정한다. 영장류를 1시간 이상 동안 의자에 앉아있게 한다. 동맥압력 신호를 500 Hz에서 디지털화하고 실험 기간 동안 연속적으로 기록하고, 포-네-마 데이타 포집 시스템(오하이오주 벨리 뷰 소재의 굴드 인스트루먼트 시스템)을 사용하여 분석함으로써 평균 동맥 압력 및 심장 박동수를 측정한다. 영장류가 조용히 앉아 있고 평균 동맥 압력 및 심장 박동수가 안정화될 때 기준값을 수집한다. 이어서, 시험 화합물을 물 중의 5% 에탄올(5% EtOH : 95% H2O)과 같은 적절한 비히클 중 시험 화합물 용액의 피하(SC) 볼루스로서 투여한다. 시험 화합물 또는 비히클의 용액을 주사 전에 0.22 마이크론 필터를 통해 여과하고 전형적인 투여 체적은 0.2 ㎖/kg이다. 동맥 압력 및 심장 박동수를 시험 화합물의 투여 후 4시간 동안 연속적으로 모니터링하고 데이터 비교를 위해 선택된 시간 간격으로 기록한다(비히클 대 시험 화합물). 시험 화합물의 혈장 농도를 측정하기 위해 혈액 샘플(1.5 ㎖)을 채취하고 채취된 혈액을 0.9% 멸균 식염수로 즉시 대체하여 혈액 체적을 유지한다.
본 발명의 화합물의 투여는 본 발명의 화합물을 전신으로 및/또는 국소적으로 전달하는 임의의 방법으로 행해질 수 있다. 이러한 방법은 경구 경로, 비경구 경로, 십이지장내 경로 등을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여되지만, 예를 들어 경구 투여가 표적에 부적절하거나 환자가 약물을 섭취할 수 없는 경우에는 비경구 투여(예, 정맥내, 근육내, 피하 또는 골수내)를 이용할 수 있다.
일반적으로, 목적하는 치료 효과(예, HDL 상승)를 달성하는 데 충분한 양의 본 발명의 화합물이 사용된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 이들의 염에 대한 유효 투여량은 약 0.001 내지 100 mg/kg/일이다. 특히 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 이들의 염에 대한 특히 바람직한 투여량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다.
치료할 증상에 효과적인 CETP 억제제와 함께 사용되는 병용 약물의 투여량을 사용한다.
예를 들어, HMG-CoA 환원효소 억제제의 전형적인 유효 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg/일이다. 일반적으로, PPAR 조절제의 유효 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg/일이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 1 종 이상의 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투약 제형으로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
경구 투여의 경구, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐제, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 포함하는 정제가 전분 및 바람직하게 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 착물 실리케이트와 같은 다양한 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아라비아 고무와 같은 결합제와 함께 사용된다. 또한, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제는 종종 타정에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물 또한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제 내의 충전제로서 사용되고, 이와 관련하여 바람직한 물질은 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 뿐만 아니라 락토오스 또는 유당 또한 포함한다. 바람직한 제형은 연질 젤라틴 캡슐제 중의 오일, 예를 들어 올리브 오일; 상표명 MiglyolTM하에 시판되는 트리글리세라이드; 또는 연질 젤라틴 캡슐제 중의, 상표명 CapmulTM하에 시판되는 모노- 또는 다이글리세라이드이다. 적절한 경우 항산화제가 장기간의 분해를 방지하기 위해 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 요구되는 경우, 본 발명의 화합물을 다양한 감미제, 풍미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 희석제 예컨대, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합물과 함께 사용될 수 있다.
콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제 및 농도-증가 중합체의 고형 비결정성 분산액을 포함하는 약학 조성물이 참고로 본원에 도입되어 있는 국제 특허출원 공개 제 WO 02/11710 호에 개시되어 있다. 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제의 자가-유화 제형이 참고로 본원에 도입되어 있는 국제 특허출원 공개 제 WO 03/000295 호에 개시되어 있다. 부형제 상에 작은 약물 결정을 침착시 키는 방법이 참고로 본원에 도입되어 있는 문헌[J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39: 769-773]에 개시되어 있다. 또한, 본 발명은 CETP 억제제 및 표면적이 큰 지지로 구성된 제형을 포함하며, 이때 CETP 억제제와 지지체는 결합되어 흡착물을 형성한다.
분무 건조 방법에 의해 형성된 분산액을 포함하는 고형 비결정성 분산액은 또한 본 발명의 저가용성 화합물에 바람직한 투약 제형이다. "고형 비결정성 분산액"이란 저가용성 화합물의 적어도 일부가 비결정성 형태이고 고형 물질이 중합체에 분산되어 있는 것을 의미한다. "비결정성"이란 저가용성 화합물이 결정성이 아님을 의미한다. "결정성"이란 화합물이 각 차원에서 100개 이상의 반복 단위로 구성된 3차원적으로 긴 범위의 치수를 가짐을 의미한다. 따라서, 용어 비결정성은 본질적으로 차수가 없는 물질 뿐만 아니라 어느 정도 작은 차수를 가질 수 있는 물질을 포함하는 것이되, 이 차수는 3차원 미만이고/이거나 단지 단거리에 걸친 것이다. 비결정성 물질의 특징은 X-선 분말 회절, 고체 상태 NMR 또는 DSC과 같은 열적 방법과 같은 당분야에 공지된 기술에 의해 규명될 수 있다. 고형 비결정성 분산액 중의 저가용성 화합물의 적어도 주된 부분(즉, 약 60중량% 이상)이 비결정성이다. 바람직하게는, 고형 비결정성 분산액 중의 약물의 75중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90중량% 이상이 비결정성이다.
중합체를 통해 균일하게 분배된 고형 화합물 용액으로서, 또는 이들 상태의 임의의 조합물 또는 이들의 중간 상태로서 존재하는 상태의 임의의 조합물로서 화합물이 고형 비결정성 분산액 내에 비교적 순수한 비결정성 도메인 또는 영역으로 존재한다. 바람직하게는, 약물 및 중합체의 적어도 일부는 고형 용액으로서 존재한다. 바람직하게는, 고형 비결정성 분산액은 실질적으로 균일하여 비결정성 화합물이 중합체 전체에 가능한 한 균일하게 분산되어 있다. 본원에서 사용된 용어 "실질적으로 균일한"은 고형 비결정성 분산액 내에 비교적 순수한 비결정성 도메인 또는 영역으로 존재하는 화합물의 분획이 약물의 총량의 20중량% 미만, 바람직하게는 10중량% 미만의 차수만큼 비교적 적음을 의미한다. 이러한 실질적으로 균일한 고형 비결정성 분산액은 종종 고형 용액 또는 분자 분산액으로서 당분야에서 지칭된다.
고형 비결정성 분산액에 사용하기에 적절한 중합체는 반대 방식으로 저가용성 화합물과 반응하지 않는다는 면에서 불활성이어야 하고, 약학적으로 허용가능하며 생리적으로 적절한 pH(예를 들면 pH 1 내지 8)에 걸쳐 수용액 중에서 적어도 소정의 가용성을 갖는다. 중합체는 중성 또는 이온화가능하고, pH의 적어도 일부 즉, pH 1 내지 8에 걸쳐 0.1 mg/㎖ 이상의 수용성을 가져야 한다.
본 발명에 사용하기에 적절한 중합체는 셀룰로즈성 중합체 또는 비-셀룰로즈성 중합체일 수 있다. 중합체는 수용액 중에서 중성을 나타내거나 이온화가능할 수 있다. 이들 중, 이온화가능한 중합체 및 셀룰로즈성 중합체가 바람직하고, 이온화가능한 셀룰로즈성 중합체가 더욱 바람직하다.
예시적인 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP), 카복시 메틸 에틸 셀룰로즈(CMEC), 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 메틸 셀룰로즈(MC), 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체(PEO/PPO, 폴록사머로서 공지되어 있음), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 중합체는 HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, 폴록사머, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직한 것은 HPMCAS이다. 참고로 본원에 도입되어 있는 미국 특허출원 공개 제 2002/0009494 호를 참조한다.
저가용성 화합물의 적어도 주된 부분(60% 이상)이 비결정성 상태로 존재하게 하는 임의의 고형 비결정성 분산액의 형성 방법에 따라 고형 비결정성 분산액을 제조할 수 있다. 이러한 방법은 기계적 방법, 열적 방법 및 용매 방법을 포함한다. 예시적인 기계적 방법은 분쇄 및 압출; 고온 융합, 용매-변형 융합 및 용융-응고 방법을 비롯한 용융 방법; 및 비-용매 침전, 분무 코팅 및 분무 건조를 포함하는 용매 방법을 포함한다. 예를 들면, 참고로 본원에 도입되어 있는 하기 미국 특허를 참조한다: 압출 방법에 의한 분산액의 형성을 기술하는 미국 특허 제 5,456,923 호 및 제 5,939,099 호; 분쇄 방법에 의한 분산액의 형성을 개시하는 미국 특허 제 5,340,591 호 및 제 4,673,564 호; 및 용융-응고 방법에 의한 분산액의 형성을 개시하는 미국 특허 제 5,707,646 호 및 제 4,894,235 호. 바람직한 방법에서, 고형 비결정성 분산액은 미국 특허출원 공개 제 2005/0031692 호에 개시된 바와 같은 분무 건조에 의해 형성된다. 이러한 방법에서, 화합물 및 중합체를 아세톤 또는 메탄올과 같은 용매에 용해시키고, 이어서 용매를 분무 건조하여 용액으로부터 신 속하게 제거함으로써 고형 비결정성 분산액을 형성한다.
고형 비결정성 분산액은 일반적으로 소립자 형태이다. 이 소립자는 종종 500 ㎛ 미만이고, 200 ㎛ 미만일 수 있거나, 심지어 100 ㎛ 미만일 수 있다.
화합물 약 99중량% 이하, 예를 들면 필요에 따라 화합물 1중량%, 5중량%, 10중량%, 25중량%, 50중량%, 75중량%, 95중량%, 또는 98중량%를 함유하는 고형 비결정성 분산액을 제조할 수 있다. 일반적으로, 화합물 5 내지 75중량%를 함유하는 고형 비결정성 분산액이 바람직하고, 10 내지 50중량%를 함유하는 고형 비결정성 분산액이 더욱 바람직하다.
고형 비결정성 분산액 입자는 소량의 임의적 첨가제 예컨대, 소량의 계면활성제와 함께 주로 약물 및 중합체로 구성된다. 약물 및 중합체는 총체적으로 고형 비결정성 분산액의 50중량% 이상을 구성하고, 고형 비결정성 분산액의 60중량% 이상, 75중량% 이상, 또는 심지어 90중량% 이상을 구성할 수 있다. 한가지 실시태양에서, 고형 비결정성 분산액은 본질적으로 약물 및 중합체로 구성된다.
또다른 실시태양에서, 투약 제형은 표면적이 큰 지지체 상에 흡착되어 있는 비결정성 화합물의 흡착물을 포함한다. 고형 비결정성 분산액 중의 저가용성 화합물의 적어도 주된 부분(즉, 약 60중량% 이상)이 비결정성이다. 바람직하게는, 고형 비결정성 분산액 중의 약물 75중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약물 90중량% 이상이 비결정성이다.
흡착물은 또한 표면적이 큰 지지체를 포함한다. 이 지지체는 불활성의 임의의 물질일 수 있고, 불활성이란 기지체가 허용불가능한 정도까지 약물과 불리하게 상호작용하지 않고 약학적으로 허용가능하다는 것을 의미한다. 또한, 지지체는 표면적이 크고, 이는 지지체가 20 m2/g 이상, 바람직하게는 50 m2/g 이상, 더욱 바람직하게는 100 m2/g 이상, 가장 바람직하게는 180 m2/g 이상의 표면적을 갖는 것을 의미한다. 지지체의 표면적은 표준 절차를 이용하여 측정할 수 있다. 한가지 예시적인 방법은 당분야에 잘 공지된 브루노어, 에미트 및 텔러 방법(Brunauer, Emmett, and Teller(BET) method)에 기초한 저온 질소 흡착에 의한 측정이다. 따라서, 효과적인 기지체는 200 m2/g 이하, 400 m2/g 이하, 600 m2/g 이하 또는 그 이상의 표면적을 가질 수 있다. 또한, 지지체는 10 nm 내지 1 μm, 바람직하게는 20 nm 내지 100 nm의 크기를 가진 소립자 형태이어야 한다. 이들 입자는 10 nm 내지 100 μm의 크기를 가진 응집체를 형성할 수 있다. 또한, 지지체는 흡착물을 형성하는 데 이용된 방법의 조건 하에 불용성을 나타낸다. 즉, 흡착물이 용매 방법에 의해 형성되는 경우, 지지체는 용매에 용해되지 않는다. 흡착물이 용융 또는 열적 방법에 의해 형성되는 경우, 흡착물은 용융되지 않는 충분히 높은 융점을 갖는다.
지지체로서 적절한 예시적 물질은 산화물 예를 들면, SiO2, TiO2, ZnO2, ZnO, Al2O3, MgAl실리케이트, 규산칼슘(ZeodorTM 및 Zeopharm®), AlOH2, 산화마그네슘, 마그네슘 트리실리케이트, 이산화규소(Cab-O-Sil® 또는 Aerosil®), 제올라이트, 및 다른 무기 분자체; 무기 물질 예를 들면, 실리카, 발연 실리카(예를 들면, Aeroperl® 및 Aerosil®; 미국 뉴저지주 파시패니 소재의 데구사(Degussa)), 이염기성 인산칼슘, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 및 활석; 점토 예를 들면, 카올린(수화 규산알루미늄), 벤토나이트(수화 규산알루미늄), 헥토라이트 및 비검(Veegum)®; Na-, Al-, 및 Fe-몬트모릴로나이트; 수불용성 중합체, 예를 들면 가교결합된 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 가교결합된 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 가교결합된 폴리비닐 피롤리디논(크로스 포비돈으로도 공지됨), 미세결정성 셀룰로즈, 폴리에틸렌/폴리비닐 알콜 공중합체, 폴리에틸렌 폴리비닐 피롤리돈 공중합체, 가교결합된 카복시메틸 셀룰로즈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 폴리스티렌 다이비닐 벤젠; 및 폴리이미드, 폴리아크릴로니트릴, 페놀성 수지, 셀룰로즈 아세테이트, 재생 셀룰로즈, 및 레이온과 같은 중합체의 탄화에 의해 제조된 것을 비롯한 활성화 탄소를 포함한다. 규산칼슘 및 이산화규소와 같은 고다공성 물질이 바람직하다.
한가지 실시태양에서, 흡착물은 중합체를 추가로 포함할 수 있다. 흡착물 내로 도입하기에 적절한 중합체는 고형 비결정성 분산액에서 사용하기에 적절한 것을 포함한다. 바람직한 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다.
저가용성 화합물의 적어도 주된 부분(60% 이상)이 비결정성 상태로 존재하게 하는 임의의 흡착물 형성 방법에 따라 흡착물을 제조할 수 있다. 이러한 방법은 기계적 방법, 열적 방법 및 용매 방법을 포함한다. 예시적인 방법이 미국 특허출원 공개 제 2003/0054037 호에 개시되어 있다.
화합물 약 99중량% 이하, 예를 들면 필요에 따라 화합물 1중량%, 5중량%, 10중량%, 25중량%, 50중량%, 75중량%, 95중량%, 또는 98중량%을 함유하는 흡착물을 제조할 수 있다. 일반적으로, 화합물 5 내지 75중량%를 함유하는 흡착물이 바람직하고, 10 내지 50중량%를 함유하는 흡착물이 더욱 바람직하다.
흡착물 상술된 중합체 또는 소량의 임의적 첨가제 예컨대, 계면활성제와 함께 주로 약물 및 지지체로 구성된다. 약물 및 지지체는 총체적으로 흡착물의 50중량% 이상을 구성하고, 흡착물의 60중량% 이상, 75중량% 이상, 또는 심지어 90중량% 이상을 구성할 수 있다. 한가지 실시태양에서, 흡착물은 본질적으로 약물 및 지지체로 구성된다. 중합체를 포함하는 실시태양에 있어서,흡착물은 50중량% 이하의 중합체를 포함할 수 있다.
비경구 투여 목적을 위해, 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액 뿐만 아니라 참께유 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액도 사용할 수 있다. 이러한 수용액은 적합하게 완충될 수 있고, 필요한 경우, 우선 충분한 식염수 또는 글루코오즈를 사용하여 액체 희석제가 등장성이 되게 할 수 있 수 있다. 이러한 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 주입 목적에 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수용성 매질 모두를 당업계에 잘 공지된 표준 기술으로 쉽게 얻을 수 있다.
경피(예, 국소) 투여 목적을 위해, 희석된 멸균 수용액 또는 부분적으로 수성을 나타내는 용액(보통 약 0.1 내지 5% 농도), 또는 상기 비경구 용액과 유사한 용액을 제조한다.
소정량의 활성 성분을 가진 다양한 약학 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 본원의 개시내용에 비추어 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 약학 조성물의 제조 방법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition(1975)]을 참조한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 0.1 내지 95%, 바람직하게 1 내지 70%의 본 발명의 화합물(들)을 함유할 수 있다. 임의의 경우, 투여하고자 하는 조성물 또는 제형은 치료하고자 하는 환자의 질환/병태 예컨대, 죽상경화증을 치료하는 데 효과적인 양으로 본 발명에 따른 화합물(들)을 함유할 것이다.
본 발명이 개별적으로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합물을 사용하여 본원에 기재된 질환/병태를 치료하는 것에 관한 측면을 가지고 있기 때문에, 본 발명은 또한 개별적인 약학 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 이러한 키트는 두 개의 개별적인 약학 조성물(본 발명의 화합물, 이의 전구약물 또는 이들의 염, 및 상술된 바와 같은 제 2 화합물)을 포함한다. 이러한 키트는 개별적인 조성물을 함유하는 수단 예컨대, 용기, 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷을 포함한다. 전형적으로, 키트는 개별 성분의 투여에 대한 지침서를 포함한다. 키트 형태는 개별 성분이 바람직하게는 상이한 투약 제형(예, 경구 및 비경구)으로 투여되고 상이한 투약 간격으로 투여될 경우, 또는 처방 의사가 조합물의 개별 성분의 적정을 원하는 경우에 특히 유리하다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 분야에 잘 공지되어 있고, 약학적 단위 투약 제형(정제, 캡슐제 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질로 만들어진 호일로 덮여진 비교적 뻣뻣한 물질로 만들어진 시트로 구성된다. 포장 공정 동안, 함몰 부분이 플라스틱 호일에 형성된다. 함몰 부분은 포장하고자 하는 정제 또는 캡슐제의 크기 및 형태를 갖는다. 다음으로, 정제 또는 캡슐제를 함몰 부분에 배치하고, 비교적 뻣뻣한 물질로 만들어진 시트를 함몰 부분이 형성된 방향과 반대쪽에 위치한 호일면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐제는 플라스틱 호일과 시트 사이의 함몰 부분에 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 손으로 블리스터 팩의 함몰 부분에 압력을 인가하여 함몰 부분에 위치한 시트에서 개구를 형성함으로써 정제 및 캡슐제를 블리스터 팩으로부터 꺼낼 수 있는 정도의 강도이다. 그 후, 정제 및 캡슐제를 상기 개구를 통해 꺼낼 수 있다.
기억 보조물을 키트 상에 예컨대, 숫자 형태의 기억 보조물을 정제 또는 캡슐제 근처에 구비시킴으로써, 숫자가 이처럼 특정된 정제 또는 캡슐제가 섭취되어야 할 섭생일에 상응하게 하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기억 보조물의 또다른 예는 하기와 같이 카드 상에 인쇄된 달력 예를 들어, " 제 1 주, 월요일, 화요일,...등...제 2 주, 월요일, 화요일,...등..."이다. 기억 보조물의 다른 변형물도 당업자에게 용이하게 인식될 것이다. "1일 투여량" 은 정해진 날에 투여해야 하는 1개의 정제 또는 캡슐제 또는 수개의 환제 또는 캡슐제일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 1개의 정제 또는 캡슐제로 구성될 수 있는 반면, 제 2 화합물의 1일 투여량은 수개의 정제 또는 캡슐제로 구성될 수 있고, 그 반대일 수도 있다. 기억 보조물은 이를 반영해야 한다.
본 발명의 또다른 특정 실시태양에서, 의도된 사용량에 따라 한번에 1일 투여량을 분배하도록 고안된 분배기가 제공된다. 바람직하게는, 분배기는 기억 보조물이 구비되어 섭생에의 순응을 더 용이하게 한다. 이러한 기억 보조물의 예는 분배되는 1일 투여량을 숫자로 표시하는 기계적 계수기이다. 이러한 기억 보조물의 또다른 예는 다음 투약이 행해져야 하는 날짜를 상기시켜주는 액정 판독기 또는 청각적 상기(reminder) 신호와 결합된 베터리 전력 공급 마이크로-칩 메모리이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 서로 조합하여 또는 다른 화합물과 조합하여 편리한 제형으로 투여될 것이다. 하기 제형 실시예는 단지 예시적인 것이지 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
하기 제형에서, "활성 성분"은 본 발명의 화합물을 의미한다.
제형 1: 젤라틴 캡슐제
경질 젤라틴 캡슐제는 하기 성분들을 사용하여 제조한다:
Figure 112007022889932-pct00014
정제 제형은 하기 성분들을 사용하여 제조한다.
제형 2: 정제
Figure 112007022889932-pct00015
성분들을 혼합하고 압축하여 정제를 형성한다.
별법으로, 각각 0.25 내지 100 mg의 활성 성분을 각각 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다.
제형 3: 정제
Figure 112007022889932-pct00016
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 제 45 호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 완전히 혼합한다. 얻어진 분말과 폴리비닐피롤리돈 용액을 혼합하고 이를 제 14 호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50 내지 60℃에서 건조하고 제 18 호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서, 제 60 호 메쉬 U.S. 체에 미리 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하여 혼합한 후 이를 타정기에서 압축하여 정제를 얻는다.
5 ㎖ 투여량 당 각각 0.25 내지 100 mg의 활성 성분을 각각 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조한다:
제형 4: 현탁액
Figure 112007022889932-pct00017
활성 성분을 제 45 호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 및 시럽과 혼합하여 매끄러운 페이스트를 형성한다. 벤조산 용액, 향료 및 색소를 약간의 물로 희석하고 교반하면서 첨가한다. 이어서, 필요한 체적이 될 때까지 충분한 물을 첨가한다.
하기 성분들을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다.
제형 5: 에어로졸
Figure 112007022889932-pct00018
활성 성분들을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 추진제 22의 일부에 첨가하고 30℃로 냉각하고 충전 장치 내로 옮긴다. 이어서, 필요량을 강철 용기에 공급하고 잔류 추진제로 희석한다. 이어서, 밸브 유니트(unit)를 용기에 장착한다.
좌약제를 하기와 같이 제조한다.
제형 6: 좌약제
Figure 112007022889932-pct00019
활성 성분들을 제 60 호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 최소로 필요한 열을 사 용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 명목상 2 g 용량의 좌약제 주형에 붓고 냉각시킨다.
정맥내 제형을 하기와 같이 제조한다.
제형 7: 정맥내 용액
Figure 112007022889932-pct00020
상기 성분들을 함유하는 용액을 환자의 정맥 내로 약 1 ㎖/분의 속도로 투여한다.
연질 젤라틴 캡슐제를 하기를 사용하여 제조한다.
제형 8: 오일 제형을 가진 연질 젤라틴 캡슐제
Figure 112007022889932-pct00021
상기 활성 성분은 또한 약물의 조합일 수 있다.
일반적인 실험 과정
하기 실시예는 당업자에게 본원에 청구된 화합물, 조성물 및 방법이 어떻게 제조되고 평가되는 지를 설명하고 기술하기 위해 제공되었고, 순전히 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명자들이 본원의 발명으로서 간주하는 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 달리 명시하지 않는 한, 백분율은 조성물의 총 중량에 대한 주어진 조성물의 중량%이고, 온도는 ℃로 표시되거나 주위 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압에 가까운 압력이다. 시판되는 시약은 추가의 정제 없이 사용되었다. 실온 또는 주위 온도는 20 내지 25℃이다. 모든 비수성 반응은 편의 및 수율의 최대화를 위해 질소 분위기 하에 수행되었다. 진공 중에서 농축한다는 것은 회전 증발기가 사용됨을 의미한다. 본 발명의 화합물에 대한 명칭은 베일스타인 인포메이션시스템 게엠베하(Beilstein lnformationssysteme GmbH)로부터의 오토놈(Autonom) 2.0 PC-배치 버젼에 의해 만들어졌다(ISBN 3-89536-976-4). 표시된 화학식은 단지 일반적인 화학식 또는 제한된 이성질체의 예시일 뿐, 화학적 명칭에 기재되어 있는 바와 같은 구체적인 입체화학을 포함하지는 않는다.
NMR 스펙트럼을 배리안 유니티(Varian Unity) 400((캘리포니아주 팔로 알토 소재 배리안 캄파니(Varian Co.))) 상에서 기록하였다. 화학적 변위를 외부 표준물질(테트라메틸실란)에 대해 ppm(δ)으로 표현하였다. 피크 형태를 하기와 같이 표시하고, 이때 접두어 br은 넓은 신호를 표시한다: s, 단일피크; d, 이중피크; t, 삼중피크; q, 사중피크; m, 다중피크. 주어진 커플링 상수(J) 데이터는 수득된 스펙트럼의 디지털화에 기인해 ±0.41Hz의 최대 오차를 갖는다. 질량 스펙트럼은(1) 피손즈 플랫폼(Fisons Platform) II 분광계 또는 마이크로매스(Micromass) MZD 분광계(영국 맨체스터 소재의 마이크로매스(Micromass))를 사용한 교류적 양성 및 음성 이온 모드의 대기압 화학적 이온화(APCl)에 의해, 또는(2) 길슨(Gilson) LC-MS 계면(Gilson Instruments, Middleton, WI)을 갖는 마이크로매스 MZD 분광계를 사용한 교류적 양성 및 음성 이온 모드의 전기분무 이온화에 의해, 또는(3) 전기분무 이온화 또는 대기압 화학적 이온화를 사용한 교류적 양성 및 음성 이온 모니터링 모드로 작동되는 QP-8000 질량 분광계(일본 교토 시마즈 코포레이션(Shimadzu Corporation))로 얻었다. 염소- 또는 브롬-함유 이온의 강도가 개시되는 경우, 예상되는 강도 비가 관찰되었고(대략 35Cl/37Cl-함유 이온에 대해 3:1 및 79Br/81Br-함유 이온에 대해 1:1), 낮은 질량 이온의 위치만 주어진다.
컬럼 크로마토그래피는 베이커 실리카 겔(Baker Silica Gel)(40 ㎛)(뉴저지주 필립스버그 소재의 J. T. Baker) 또는 실리카겔 60(40 내지 63 ㎛)(뉴저지주 깁스타운 소재의 EM 사이언시즈(EM Sciences))을 사용하여 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 플래시 12 또는 플래시 40 칼럼(미국 버지니아주 샤를로트빌 소재의 바이오테지, 다이어 코포레이션(Biotage, Dyar Corp.))을 사용하여 수행하였다. 방사형 크로마토그래피는 크로마토트론(Chromatotron) 모델 7924T(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 해리슨 리서치(Harrison Research))을 사용하여 수행하였다. 분취형 HPLC 정제는 모델 SIL-10A 오토샘플러 및 모델 8A HPLC 펌프를 사용하면서 시마즈 10A 제조용 HPLC 시스템(일본 교토 소재의 시마즈 코포레이션) 상에서 수행하였다. 분취형 HPLC-MS는 동일한 시스템 상에서 수행하였고, 전기분무 이온화 또는 대기압 화학적 이온화를 사용한 교류적 양성 및 음성 단일 이온 모니터링 모드로 작동되는 QP-8000 질량 분광계로 변형되었다. 용리는 개질제로서 0.1% 포름산 또는 수산화암모늄을 함유하는 물/아세트니트릴 구배를 사용하여 수행되었다. 산성 모드에서, 사용된 전형적인 칼럼은 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C8, 5 μm, 19x50 mm 또는 30x50 mm, 워터스 XTerra C18, 5 μm, 50x50 mm(미국 매사츄세트주 밀포드 소재의 워터스 코포레이션(Waters Corp)) 또는 페노멕스 시너 지(Phenomenex Synergi) Max-RP 4 μm, 50x50 mm(미국 캘리포니아주 토랜스 소재의 페노메넥스 인코포레이티드(Phenomenex Inc.))를 포함한다. 기본 모드에서, 페노멕스 시너지 Max-RP 4 μm, 21.2x50 mm 또는 30x50 mm 칼럼(미국 캘리포니아주 토랜스 소재의 페노메넥스 인코포레이티드)이 사용되었다.
광학 회전은 자스코(Jasco) P-1020 편광계(Polarimeter)(미국 매릴랜드주 이스톤 소재의 자스코 인코포레이티드(Jasco Inc.))를 이용하여 측정하였다.
다이메틸포름아미드("DMF"), 테트라하이드로퓨란("THF"), 톨루엔 및 다이클로로메탄("DCM")은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company; 미국 위스콘신 밀워키 소재)에 의해 공급된 무수 등급이었다. 달리 명시하지 않는 한, 시판 공급원으로부터 구입한 시약을 사용하였다. 용어 "농축된" 및 "증발된"은 45℃ 미만의 욕조 온도의 회전 증발기 상에서 수은 압력 1 내지 200 mm 하에 용매를 제거하는 것을 말한다. 약어 "min"는 "분"을 "h" 또는 "hr"는 "시간"을 의미한다. 약어 "gm" 또는 "g"는 그램을 의미한다. 약어 "μL" 또는 "㎕"는 마이크로리터를 의미한다.
제조예 1: (2R,4S) -[4 -(4-벤질옥시 카보닐아미노 -2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1- 카보닐) - 사이클로헥실] -아세트산 에틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00022
(2R,4S)-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-카밤산 벤질 에스터(4.Og, 10.6 mmol)(제조 정보를 위해 미국 특허 제 6,706,881 호 참조)를 자기 교반 바가 장착된 무수 환저 플라스크에 첨가하였다. 염화메틸렌(25 ㎖)를 상기 플라스크에 첨가하고 피리딘(2.5 g, 31.8 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에, 5 ㎖의 염화메틸렌 중의 (4-클로로카보닐-사이클로헥실) 아세트산 에틸 에스터(2.5 g, 21.2 mmol)를 20 내지 30℃에서 적가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 l.O N HCl로 켄칭시키고 유기층을 수거하였다. 유기층을 NaHCO3 용액으로 2회 세척하고 염수 용액으로 1회 세척하였다. 유기층을 모으고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 건조될 때까지 농축하여 표제 화합물(5.7Og)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 575 [M+H]+ 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.65(m, 2H), 7.40(d, 5H), 7.25(br s, 1H), 5.25(s, 2H), 4.99(d, 1H), 5.8(br s, 1H) 5.65(br s, 1H),(q, 2H), 3.90(m, 1H), 2.60(m, 2H), 2.10-2.21(d, 2H), 1.2(t, 3H), 0.95(t, 3H).
제조예 2: (2R,4S)-[4-(4-아미노-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐 )- 사이클로헥실 ]-아세트산 에틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00023
제조예 1로부터 수득된 (2R,4S)-[4-(4-벤질옥시카보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐)-사이클로헥실]-아세트산 에틸 에스터(0.63 g, 1.11 mmol)를 자기 교반 바가 장착된 무수 환저 플라스크 첨가하였다. 메탄올(5 ㎖)을 플라스크에 첨가하고 NH4CO2H(0.21 g, 3.33 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 질소 하에 교반한 후, Pd/C(0.03 g, 0.03 mmol, 0.03 당량)을 첨가하고 반응액을 5시간 동안 45℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 모으고 황산나트륨 상에서 건조하고 건조될 때까지 농축하여 표제 화합물(0.46g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: 441 [M+H]+ 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.95(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.25(brs, 1H), 4.86(q, 2H), 3.90(m, 1H), 2.60(m, 2H), 2.10-2.21(d, 2H), 1.2(m, 3H), 0.95(m, 3H).
제조예 3: (2R,4S)-[4-(4-(3,5- 비스트리플루오로메틸 - 벤질아미노 )-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐 )- 사이클로헥실 ]-아세트산 에틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00024
염화메틸렌(2O ㎖) 중의 제조예 2로부터 수득된 (2R,4S)-[4-(4-아미노-2-에 틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐)-사이클로헥실]-아세트산 에틸 에스터(1.0 g, 2.3 mmol)의 용액에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 이 시점에서, 고형 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.4 g, 11.4 mmol)를 첨가하고 반응액을 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 2N KOH으로 켄칭시키고 물로 희석하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 조질 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 667 [M+H]+ 실측치 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.89(s, 2H), 7.83(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.20(bd, 1H), 4.74(q, 2H), 4.1(m, 4H), 3.46(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.11(d, 2H), 1.9-1.3(m, 12H), 1.22(t, 3H), 0.83(t, 3H).
실시예 1: (2R,4S)-[4-(4-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 - 벤질시안아미드 )-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐 )- 사이클로헥실 ]-아세트산 에틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00025
메탄올(1O ㎖) 중의, 제조예 3으로부터 수득된 (2R,4S)-[4-(4-(3,5-비스-트 리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐)-사이클로헥실]-아세트산 에틸 에스터(1.O g, 21.66 mmol)의 용액에 NaOAc 및 BrCN을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 30℃에서 교반하였다. 이 시점에서, 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 취하고 물 500 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 건조될 때까지 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS: 692 [M+H]+ 실측치 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.93(s, 1H), 7.84(s, 2H), 7.60(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.28(br d, 1H), 4.70(br s, 1H), 4.65(d, 1H), 4.53(d, 1H), 4.10(q, 3H), 3.69(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.12(d, 2H), 1.9-1.3(m, 12H), 1.23(t, 3H), 0.84(t, 3H).
실시예 2: (2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2H- 테트라졸 -5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐} - 사이클로헥실 )-아세트산 에틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00026
톨루엔(15 ㎖) 중의, 실시예 1로부터 수득된 (2R,4S)-[4-(4-(3,5-비스-트리 플루오로메틸-벤질시안아미드)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐)-사이클로헥실]-아세트산 에틸 에스터(0.40O g, 0.58 mmol)의 용액을 자기 교반 바 및 환류 응축기가 장착된 65 ㎖ 플라스크에 첨가하였다. 이 용액에, 나트륨 아자이드 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이 시점에서, 반응액을 30℃까지 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 취하고, 물 500 ㎖로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 건조될 때까지 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS: 735 [M+H]+ 실측치 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.80(bs, 3H), 7.59(br d, 1H), 7.29(br d, 1H), 7.21(s, 1H), 5.25(br s, 1H), 4.8(br s, 1H), 4.10(q, 2H), 2.60(br s, 2H), 2.10(m, 1H) 1.30(t, 3H), 0.96(t, 3H).
실시예 3 및 4: 트랜스-(2R,4S)- 및 시스 -(2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로 메틸-벤질)-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐} - 사이클로헥실 )-아세트산 에틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00027
DMSO(2O ㎖) 중의, 실시예 2로부터 수득된 (2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스-트리플 루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터의 용액(0.250 mg)에 K2CO3(1.O g)을 첨가하고 메틸 요오다이드(2.0 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 30℃에서 교반하였다. 이 시점에서, 반응액을 물 50 ㎖로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모으고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 건조될 때까지 농축하여 조질 혼합물을 수득하고 이를 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 주된 이성질체(트랜스 사이클로헥산) 및 소수 이성질체(시스 사이클로헥산)로서 수득하였다.
트랜스 사이클로헥산 이성질체: (2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터 MS: 749 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.78(bs, 3H), 7.56(br d, 1H), 7.27(br d, 1H), 7.17(s, 1H), 5.12(br d, 1H), 4.75(br s, 1H), 4.63(br s, 1H), 4.17(s, 3H), 4.10(q, 2H), 2.54(br s, 1H), 2.44(br s, 1H), 2.13(d, 2H) 1.23(t, 3H), 0.78(t, 3H).
시스 사이클로헥산 이성질체: (2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터 MS: 749 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.78(bs, 3H), 7.56(br d, 1H), 7.27(br d, 1H), 7.17(s, 1H), 5.13(br d, 1H), 4.74(br s, 1H), 4.63(br s, 1H), 4.17(s, 3H), 4.10(q, 2H), 2.75(br s, 1H), 2.44(br s, 1H), 2.35(br s, 1H), 2.12(br s, 1H), 1.24(t, 3H), 0.78(t, 3H).
별법으로, 메탄올 5 ㎖ 중의 트랜스-(2R,4S)-[4-(4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐)-사이클로헥실]-아세트산 에틸 에스터(500 mg) 및 나트륨 아세테이트(185 mg)의 용액에 다이클로로메탄 중의 3M 시아노겐 브로마이드 500 ㎕를 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ㎖의 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 10 ㎖의 물로 희석하였다. 층을 분리하고 생성물이 풍부한 상층인 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
전단계로부터 수득된 반응액에 500 ㎕의 트리에틸아민 및 200 ㎕의 아지도트리메틸실란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 다이메틸포름아미드(1.0 ㎖) 및 90.0 ㎕의 메틸 요오다이드를 반응 혼합물에 첨가하고 출발 물질이 소모될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 조질 반응 혼합물을 물 10 ㎖로 희석하고 층을 분리하였다. 생성물이 풍부한 상층인 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라 졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터:트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(90%)의 95:5 혼합물 480 mg을 수득하였다.
실시예 5 및 6: 트랜스-(2R,4S)- 및 시스 -(2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로 메틸-벤질)-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐} - 사이클로헥실 )-아세트산
Figure 112007022889932-pct00028
에탄올(5 ㎖) 중의, 실시예 3으로부터 수득된 (2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터의 용액(0.200 mg)에 4.0N 수산화칼륨(5 ㎖)을 첨가하고 반응액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이때, 용매를 제거하고 잔사를 물 중에 취하여 에테르로 추출하였다. 수층을 시트르산(1 M)으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 건조될 때까지 농축하여 표 제 화합물을 백색 고형물로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
트랜스 사이클로헥산 이성질체: (2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트산 MS: 722 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.78(bs, 3H), 7.56(br d, 1H), 7.27(br d, 1H), 7.17(s, 1H), 5.12(br d, 1H), 4.75(br s, 1H), 4.63(br s, 1H), 4.17(s, 3H), 2.55(br s, 1H), 2.44(br s, 1H), 2.19(d, 2H), 0.78(t, 3H).
시스 사이클로헥산 이성질체: (2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트산 MS: 722 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.78(bs, 3H), 7.56(br d, 1H), 7.27(br d, 1H), 7.17(s, 1H), 5.12(br d, 1H), 4.75(br s, 1H), 4.63(br s, 1H), 4.17(s, 3H), 2.76(br s, 1H), 2.44(br s, 1H), 2.41(d, 2H), 0.78(t, 3H).
실시예 7 내지 10은 적절한 출발물질을 사용하여 상기 실시예와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 7: 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)- 메톡시카보닐 -아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐 }- 사이클로헥실 )-아세트산
Figure 112007022889932-pct00029
MS: 697 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.79(bs, 3H), 3.78(s, 3H), 0.63(t, 3H).
실시예 8: (2R,4S)-4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카복실산 이소프로필 에스터
Figure 112007022889932-pct00030
MS: 639 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.79(bs, 3H), 7.61(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.07(s, 1H), 5.12(br s, 1H), 5.03(hept, 1H), 4.50(br m, 2H), 4.63(br s, 1H), 4.17(s, 3H), 2.76(br s, 1H), 2.44(br s, 1H), 2.41(d, 2H), 0.78(t, 3H).
실시예 9: 트랜스-(2R,4S)-4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H- 테 트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1-카보닐}- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00031
MS: 721 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.79(bs, 3H), 7.57(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.18(s, 1H), 5.12(br d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.6(m, 1H), 4.17(s, 3H), 3.64(s, 3H), 2.59(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.32(m, 1H), 0.78(t, 3H).
실시예 10: 트랜스-(2R,4S)-4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1-카 보 닐}- 사이클로헥산카복실산
Figure 112007022889932-pct00032
MS: 707 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.75(bs, 3H), 7.54(br d, 1H), 7.24(br d, 1H), 7.15(s, 1H), 5.10(br d, 1H), 4.73(m, 1H), 4.6(m, 1H), 4.14(s, 3H), 2.56(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.31(m, 1H), 0.75(t, 3H).
실시예 11: (2R,4R)-4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-아미노]- 카복실산 에틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00033
(2R,4S)-4-클로로-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(200 mg) 및(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민(220 mg)을 DMF 5 ㎖ 중에서 혼합하고 나트륨 헥사메틸다이실라자이드(THF 중의 1.0M 용액, 0.78 ㎖)를 서서히 첨가하면서 빙수조 내에서 냉각시킨다. 30분 동안 교반한 후, 빙수조를 제거하고 혼합물을 실온까지 가온한다. 30분 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 625 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.80(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.54(s, 2H), 7.39(d, 1H), 7.27(s, 1H), 5.70(dd, 1H), 4.68(m, 1H), 4.54(d, 1H), 4.3(m, 3H), 4.20(s, 3H), 2.29(m, 1H), 2.12(m, 1H), 1.55(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.92(t, 3H).
실시예 12: 트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테 트라 졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐} - 사이클로헥실 )- 아세트아미드
Figure 112007022889932-pct00034
트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트산(1.0 g)을 0.5 ㎖의 염화티오닐에 용해시키고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 휘발물질을 감압 하에 제거하고 잔사를 20㎖의 THF에 용해시켰다. 기체성 암모니아가 상기 혼합물로 응축되어 포화될 때까지, 수득된 용액을 무수 얼음/아세톤 욕조 내에서 냉각시켰다. 실온까지 가온한 후, 수득된 반응 혼합물을 5 ㎖의 1N HCl으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 721 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.78(s, 1H), 7.76(s, 2H), 7.55(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.16(s, 1H), 5.39(br s, 1H), 5.36(br s, 1H), 5.10(br d, 1H), 4.74(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.16(s, 3H), 2.51(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.04(d, 2H), 0.76(t, 3H).
실시예 13: 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)- 메톡시카보닐 -아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐} - 사이클로헥실 )-아세트산 에틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00035
다이클로로메탄(1O ㎖) 중의, 제조예 3으로부터 수득된 트랜스-(2R,4S)-[4-(4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐)-사이클로헥실]-아세트산 에틸 에스터의 용액에 피리딘(1.0 ㎖) 및 메틸클로로포르메이트(1.0 ㎖)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 1N HCl으로 처리하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 건조될 때까지 농축하여 조질 혼합물을 수득하고, 이를 헥산 중의 5 내지 10% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(400 mg). MS: 725 [M+H]+ 실측치.
실시예 14: 트랜스-(2R,4S)-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-[1-(4- 카바모일메틸 - 사이클로헥산카보닐 )-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-4-일]-카밤산 메틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00036
트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트산(100 mg)을 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)에 용해시키고 염화티오닐 1.0 ㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하고 잔사를 15 ㎖의 THF에 용해시켰다. 기체성 암모니아가 상기 혼합물로 응축되어 포화될 때까지, 수득된 용액을 무수 얼음/아세톤 욕조 내에서 냉각시켰다. 실온까지 2시간 동안 가온한 후, 수득된 반응 혼합물을 5 ㎖의 1N HCl으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 중에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물 87 mg을 수득하였다. MS: 696 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.79(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.22(br s, 2H).
실시예 15 내지 17:
트랜스-(2R,4S)-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1-일}-[4-(2- 하이드록시 -에틸)- 사이클로헥실 ]- 메탄온
Figure 112007022889932-pct00037
트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 일메틸 }-사이클로헥실)-에탄올
Figure 112007022889932-pct00038
트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 일메틸 }- 사이클로헥실 )-아세트산 에틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00039
10 ㎖의 THF 중의 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(실시예 3)(720 mg)를 실온에서 보란 다이메틸설파이드(1.5 ㎖의 2M 용액)로 처리하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 생성된 잔사를 5 ㎖의 에틸 알콜로 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 생성물의 혼합물을 수득하였다. 생성물 혼합물을 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
트랜스-(2R,4S)-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1-일}-[4-(2- 하 이드록시-에틸)- 사이클로헥실 ]- 메탄온
MS: 707 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.79(s, 1H), 7.78(s, 2H), 7.57(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.18(s, 1H), 5.12(br d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.17(s, 3H), 3.66(t, 2H), 2.55(m, 1H), 2.44(m, 1H), 0.78(t, 3H)
트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 일메틸 }-사이클로헥실)-에탄올
MS: 693 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.75(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.29(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.67(d, 1H), 4.76(d, 2H), 4.45(m, 1H), 4.20(s, 3H), 3.68(t, 2H), 3.55(m, 1H), 3.40(dd, 1H), 2.95(dd, 1H), 0.75(t, 3H).
트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 일메틸 }- 사이클로헥실 )-아세트산 에틸 에스터
MS: 735 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.74(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.29(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.67(d, 1H), 4.76(d, 2H), 4.45(m, 1H), 4.19(s, 3H), 4.11(q, 2H), 3.55(m, 1H), 3.41(dd, 1H), 2.96(dd, 1H), 2.16(d, 2H), 1.24(t, 3H), 0.75(t, 3H).
실시예 18: 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1-일 메 틸}- 사이클로헥실 )-아세트산
Figure 112007022889932-pct00040
트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일메틸}-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(150 mg)를 에틸 알콜 5 ㎖에 용해시키고 2 당량의 4N 수산화나트륨 수용액과 반응시켰다. 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압에서 농축하고, 10 ㎖의 물로 희석하고 1M 시트르산 용액을 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 707 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.75(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.30(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.67(d, 1H), 4.76(d, 2H), 4.45(m, 1H), 4.19(s, 3H), 4.11(q, 2H), 3.55(m, 1H), 3.42(dd, 1H), 2.96(dd, 1H), 2.23(d, 2H), 0.75(t, 3H).
실시예 19: 트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테 트라 졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 일메틸} - 사이클로헥실 )- 아세트아미드
Figure 112007022889932-pct00041
카복실산을 1차 아미드로 전환시키기 위한 표준 방법을 이용하여 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일메틸}-사이클로헥실)-아세트산을 반응시켜 표제 화합물 수득하였다.
실시예 20: 트랜스-(2R,4S)-4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1 -카 보닐 }- 사이클로헥산카복실산 아미드
Figure 112007022889932-pct00042
트랜스-(2R,4S)-4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥산카복실산을 실시예 19에서와 같이 반응시켜 표제 화합물을 제조하 였다. MS: 706 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.79(s, 1H), 7.77(s, 2H), 7.57(d, 1H), 7.27(br d, 1H), 7.18(s, 1H), 5.47(br s, 1H), 5.35(br s, 1H), 5.12(br d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.17(s, 3H), 2.64(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.20(m, 1H), 0.78(t, 3H).
실시예 21 : 트랜스-(2R,4S)-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H- 테 트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1-일}-[4-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)- 사이클로헥실 ]- 메탄온
Figure 112007022889932-pct00043
5 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란 중의 트랜스-(2R,4S)-4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(실시예 9)(500 mg)를 실온에서 메틸마그네슘 브로마이드(1.0 ㎖의 1.4M 용액)로 처리하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 포화 염산암모늄 수용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조질 생성물을 헥산 중의 20 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 450 mg의 표제 화합물을 수득하 였다. MS: 721 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.79(s, 1H), 7.78(s, 2H), 7.58(d, 1H), 7.27(br d, 1H), 7.18(s, 1H), 5.13(br d, 1H), 4.76(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.17(s, 3H), 2.54(m, 1H), 2.44(m, 1H), 1.13(2, 6H) 0.78(t, 3H).
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 21과 유사한 방법으로 실시예 22의 화합물 및 실시예 23의 화합물을 제조하였다.
실시예 22: 트랜스-(2R,4S)-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H- 테 트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1-일}-[4-(2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)- 사이클로헥실 ]- 메탄온
Figure 112007022889932-pct00044
MS: 735 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.78(s, 1H), 7.76(s, 2H), 7.55(d, 1H), 7.25(br d, 1H), 7.16(s, 1H), 5.10(br d, 1H), 4.76(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.16(s, 3H), 2.54(m, 1H), 2.44(m, 1H), 1.20(2, 6H), 0.76(t, 3H).
실시예 23: 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1-일 메 틸}- 사이클로헥실 )-메탄올
Figure 112007022889932-pct00045
MS: 679 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.75(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.30(d, 1H), 6.98(s, 1H), 6.71(br d, 1H), 4.76(d, 1H), 4.45(m, 1H), 4.19(s, 3H), 3.66(m, 1H), 3.44(m, 3H), 2.98(dd, 1H), 0.76(t, 3H).
제조예 4: 반응식 5에 따른 트랜스-4-(카보에톡시메틸)사이클로헥산카복실산(중간체 F)의 합성
Figure 112007022889932-pct00046
단계 a 및 b) 4- 하이드록시 - 사이클로헥스 -3-엔-1,1,3- 트리카복실산 , 트리에틸 에스 터(중간체 B)의 합성
나트륨 에톡사이드(303 g, 4.45 mol, 2.25 당량)를 질소 하에 무수 에탄올(3200 ㎖)에 용해시켰다. 빙욕조 내에서 냉각시키면서, 다이에틸 말로네이트(300 ㎖, 317 g, 1.98 mol, 1 당량)를 첨가하고, 에틸 아크릴레이트(428 ㎖, 396 g, 3.95 mol, 2 당량)를 반응 온도가 22 내지 34℃로 유지되는 속도로 첨가하였다. 첨가 후, 빙욕조를 제거하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 가온하고 30분 동안 환류시킨 후, 가열 맨틀을 제거하고 35℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙욕조 내에서 5℃까지 냉각시키고, 350 ㎖의 진한 염산 용액을 적가하였다. 형성된 고형물을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에 농축한 후, 4-하이드록시-사이클로헥스-3-엔-1,1,3-트리카복실산, 트리에틸 에스터(634 g)를 주황색 오일로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.08(s, 1H), 4.17(q, 2H), 4.10(q, 4H), 2.27(m, 2H), 2.19(m, 1H), 2.07(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.22(t, 3H), 1.13(t, 6H). 13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6) δ: 172.0, 171.0, 170.8, 170.7, 95.4, 62.0, 61.9, 61.2, 52.9, 28.1, 26.7, 26.4, 14.8, 14.7, 14.5.
단계 c) 4-옥소-사이클로 헥산카복실산( 중간체 C)의 합성
4-하이드록시-사이클로헥스-3-엔-1,1,3-트리카복실산, 트리에틸 에스터(634 g, 2.02 mol)를 진한 염산(600 ㎖)과 물(2900 ㎖)의 혼합물에서 19시간 동안 환류시켰다. 용매 150 ㎖ 분획을 대기압 하에 증류하고 셀라이트(Celite®) 층을 통해 잔사를 여과하였다. 냉각된 여액을 염화나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트(1000 ㎖)로 2회 추출하였다. 모은 추출액을 염수(1000 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 셀라이트® 층을 통해 여과하고 용매를 증발시킨 후, 조질 생성물(239 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 이를 진공 증류에 의해 추가로 정제하고, 120-245℃/1 mmHg에서 비등하는 분획을 모아 무색 액체 142 g을 수득하였는데, 이는 실온까지 냉각될 때 고형화되었다. 최종적으로, 132 g의 증류 물질을 65 ㎖의 비등하는 톨루엔으로부터 결정화하여 4-옥소-사이클로헥산카복실산(63.4 g)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32(s, 1H), 2.68(m, 1H), 2.36(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.76(m, 2H). 13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6) δ: 210.5, 176.3, 40.5, 40.0, 28.8.
단계 d) 4-( 카보에톡시메틸렌 ) 사이클로헥산카복실산 (중간체 D)의 합성
질소 압력 하에 작업하면서, 4-옥소-사이클로헥산카복실산(53.5 g, 376 mmol, 1 당량)을 535 ㎖의 무수 에탄올에 용해시키고 에탄올 중의 21중량% 나트륨 에톡사이드(146 ㎖, 30.7 g, 452 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 트리에틸 포스포노아세테이트(82 ㎖, 92.8 g, 414 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕조 내에서 4℃까지 냉각시키고 에탄올 중의 21중량% 나트륨 에톡사이드(134 ㎖, 28.2 g, 414 mmol, 1.1 당량)를 온도가 4 내지 5℃로 유지되는 속도로 첨가하였다. 첨가 후, 빙욕조를 제거하고, 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 반응액의 pH를 빙초산(50 ㎖, 52.9 g, 866 mmol, 2.3 당량)으로 pH 약 5까지 조정하고, 용매를 증발에 의해 제거하고 남은 오일을 이소프로필 에테르(900 ㎖)와 1M 염산(900 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고(900 ㎖), 염수(900 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 동시에 활성화 탄소(Darco® KBB, BNL Fine Chemicals and Reagents) 5.4O g으로 30분 동안 처리하였다. 셀라이트® 층을 통해 고형물을 여과하여 제거하고 용매를 증발시킨 후, 조질 생성물(80.6g)을 황색 고형물로서 수득하였다. 이들을 355 ㎖의 비등하는 헵탄으로부터 결정화하여 4-(카보에톡시메틸렌)사이클로헥산카복실산(62.6 g)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.17(s, 1H), 5.62(s, 1H), 4.02(q, 2H), 3.43(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.16(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.15(t, 3H). 13C NMR(1OO MHz, DMSO-d 6) δ: 176.5, 166.3, 162.2, 114.0, 59.8, 41.9, 35.8, 30.6, 29.9, 28.0, 14.8.
단계 e) 4-( 카보에톡시메틸 ) 사이클로헥산카복실산 (중간체 E)의 합성
4-(카보에톡시메틸렌)사이클로헥산카복실산(34.6 g, 163 mmol)을 무수 에탄올(350 ㎖)에 용해시키고, 활성화 탄소상 팔라듐 10중량%(Aldrich #20,569-9)(3.5Og)를 첨가하고 오일욕조 내에서 가열하였다. 반응 온도가 3O℃에 도달할 때, 암모늄 포르메이트(25.6 g)를 첨가하고 50℃까지 가열하였다. 45분 후, 반응액을 냉각시키고, 셀라이트® 층을 통해 촉매를 여과하여 제거하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 오일성 잔사를 이소프로필 에테르(350 ㎖)와 1M 염산(350 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물(350 ㎖)과 염수(350 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 셀라이트® 층을 통해 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 조질 4-(카보에톡시메틸)사이클로헥산카복실산(33.6 g)을 오일로서 수득하였다. GC-분석은, 이러한 물질이 시스- 및 트랜스-이성질체의 28:72 혼합물임을 암시한다.
단계 f) 트랜스-4-(카보에톡시메틸)사이클로헥산카복실산(중간체 F)의 합성
4-(카보에톡시메틸)사이클로헥산카복실산의 시스- 및 트랜스-이성질체의 28:72 혼합물(33.6 g)을 헥산 151 ㎖에서 가열 환류시키고, 가열 맨틀을 제거하고 6시간 동안 교반하였다. 형성된 고형물을 여과하여 모으고 감압 하에 무수 에테르(55℃)에서 16시간 동안 건조하여 트랜스-4-(카보에톡시메틸)사이클로헥산카복실산(17.6 g)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 11.60(brs, 1H), 4.11(q, 2H), 2.24(m, 1H), 2.17(d, J = 7.05 Hz, 2H), 2.00(dd, 2H), 1.83(dd, 2H), 1.76(m, 1H), 1.44(m, 2H), 1.24(t, 3H), 1.02(m, 2H). 13C NMR(1OO MHz, CDCl3) δ: 182.2, 173.0, 60.5, 42.9, 42.0, 34.3, 32.0, 28.6, 14.5.
중간체 F를 수득하기 위한 별볍으로, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 에틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(1 당량), 에탄올(10 체적) 및 KOH 용액(2 당량, 1 체적 물에 용해됨)을 반응시켜 중간체 C를 제조하였다. 반응 완결시(약 15 분), 진한 HCl(1 체적)을 냉각시키면서 충전하여 용기 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 용매를 증발시키고 나머지를 에틸 아세테이트(10 체적), 1N HCl(10 체적), 및 염수(10 체적)로 희석하고, 교반하고, 정치시켜 유기층을 분리하였다. 수층은 에틸 아세테이트(10 체적)로 세척하고, 모은 유기층을 염수(10 체적)로 세척하였다. 수득된 물질을 황산나트륨 상에서 건조하고 고형물을 여과하였다. 중간체 C를 포함하는 유기층을 낮은 체적까지 농축하여 다음 단계를 위해 에탄올(5 체적) 내로 옮겼다(80% 수율).
온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, 전단계로부터 수득된 5 체적의 에탄올 중의 4-옥소사이클로헥산카복실산(1 당량), 에탄올(5 체적), 에탄올 중의 21% NaOEt(1.2 당량)을 혼합한 후 15℃까지 냉각시키면서 15분 동안 교반하였다. 트리에틸 포스포노아세테이트(1.1 당량)를 충전하고 반응액을 5℃까지 냉각시켰다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 에탄올(1.1 당량) 중의 21% NaOEt을 충전하였다. 반응액을 20℃까지 가온하고 30-45분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 반응액을 HOAc(2.3 당량)로 켄칭시켰다. 혼합물을 낮은 체적까지 농축하여 에탄올을 제거하고 이소프로필 에테르(15 체적) 및 1N HCl(15 체적)으로 희석하였다. 혼합물을 교반하고 정치시켜 유기층을 분리하였다. 유기층을 염수(15 체적)로 세척하고 다르코(Darco) 및 황산나트륨으로 동시에 처리하였다. 고형물을 여과하였다. 중간체 D를 포함하는 유기층을 낮은 체적까지 농축하 여 에탄올(5 체적) 내로 옮겼다(80% 수율).
에탄올(5 체적) 중의, 전단계로부터 수득된 4-((에톡시카보닐)메틸렌)사이클로헥산카복실산(1 당량), 에탄올(5 체적) 및 10% Pd/C(10중량%)을 혼합하고 30℃까지 가열하였다. 혼합물에, 암모늄 포르메이트(2.5 당량)를 첨가하면서 50℃까지 계속해서 가열하였다. 혼합물을 45분 동안 50℃에서 교반하고, 20 내지 30℃까지 냉각시키고 셀라이트 상에서 여과하였다. 수득된 물질을 낮은 체적까지 농축하고 에탄올을 제거하고, 이소프로필에테르(10 체적) 및 1N HCl(10 체적)으로 희석하였다. 혼합물을 교반하고 정치시켜 유기층을 분리하였다. 유기층을 물(5 체적) 및 염수(10 체적)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 고형물을 여과하였다. 유기층을 낮은 체적까지 농축하고 헥산(5 체적) 내로 옮겼다. 생성된 물질을 가열 환류시켜 용액을 수득하고 15℃까지 서서히 냉각시킨 다음, 10 내지 15℃에서 1시간 동안 과립화하였다. 중간체 F를 여과하고 감압 하에 20℃에서 건조하였다(총 공정수율 - 25%).
제조예 5: 트랜스-(4- 클로로카보닐 -사이클로 헥실 )-아세트산 에틸 에스터의 합성
Figure 112007022889932-pct00047
트랜스-4-에톡시카보닐메틸-사이클로헥산카복실산(중간체 F)(0.82 g)을 THF에 용해시키고 염화티오닐(0.43 ㎖)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) δ: 4.12(q, 2H), 2.65(tt, 1H), 2.20(d, 2H), 2.19(m, 2H), 1.87(br d, 2H), 1.78(m, 1H), 1.53(br q, 2H), 1.25(t, 3H), 1.04(br q, 2H).
실시예 24: (2R,4S)-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2-에틸-6- 트리플루오로메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-4-일)-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-아민
Figure 112007022889932-pct00048
(2R,4S)-1-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온(13.3 g)을 무수 테트라하이드로퓨란(30 ㎖)에 용해시키고 수산화리튬 일수화물(3.8 g), 10 ㎖의 물 및 10 ㎖의 메탄올을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 박막 크로마토그래피에 의해 반응이 완결됨을 판단한 후, 휘발물질을 감압 하에 제거하고 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 합하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(7.94 g). MS: 569 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.72(bs, 1H), 7.68(s, 2H), 6.87(br d, 1H), 6.71(s, 1H), 6.50(br d, 1H), 5.80(br m, 1H), 4.60(br d, 1H), 4.38(br d, 1H), 4.17(s, 3H), 3.37(m, 1H), 2.516(br s, 1H), 0.94(t, 3H).
실시예 25: 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메톡시 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1-카보닐}- 사이클로헥실 )-아세트산 에틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00049
상기 공정으로부터 수득된 트랜스-(4-클로로카보닐-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터를 1 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시키고 1.0 ㎖의 다이클로로메탄 중의 (2R,4S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸-6-트리플루오로메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민(1.0 g) 및 0.5 ㎖의 피리딘의 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 2.0 ㎖의 2M 수산화나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 모은 유기층을 차례대로 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.8 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS: 765 [M+H]+ 실 측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.79(bs, 1H), 7.77(s, 2H), 7.16(br s, 2H), 6.79(s, 1H), 5.10(br d, 1H), 4.80(br s, 1H), 4.63(br s, 1H), 4.16(s, 3H), 4.10(q, 2H), 2.53(br s, 1H), 2.40(br s, 1H), 2.13(d, 2H), 1.23(t, 3H), 0.78(t, 3H).
실시예 26: 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메톡시 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1-카보닐}- 사이클로헥실 )-아세트산
Figure 112007022889932-pct00050
트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(0.70 g)를 3 ㎖의 에틸 알콜에 용해시키고 4N 수산화나트륨(0.15 ㎖)으로 처리하고 60℃ 오일욕조 내에서 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 감압 하에 농축하고, 1N 시트르산 수용액(3.0 ㎖)과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 0.60 g의 표제 화합물을 수득하 였다. MS: 737 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.79(s, 1H), 7.76(s, 2H), 7.16(br s, 2H), 6.79(s, 1H), 5.10(br d, 1H), 4.77(br s, 1H), 4.60(br s, 1H), 4.16(s, 3H), 2.53(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.18(d, 2H), 0.78(t, 3H).
실시예 27 내지 77을 적절한 출발 산 염화물을 사용하되 상술된 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112007022889932-pct00051
Figure 112007022889932-pct00052
Figure 112007022889932-pct00053
Figure 112007022889932-pct00054
Figure 112007022889932-pct00055
Figure 112007022889932-pct00056
Figure 112007022889932-pct00057
Figure 112007022889932-pct00058
Figure 112007022889932-pct00059
Figure 112007022889932-pct00060
Figure 112007022889932-pct00061
Figure 112007022889932-pct00062
실시예 78: 트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테 트라 졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메톡시 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐 }- 사이클로헥실 )- 아세트아미드
Figure 112007022889932-pct00063
1.5 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란 중의 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-비스- 트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터(50 mg)를 실온에서 염화티오닐(0.5 ㎖)로 처리하였다. 3시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔사를 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 기체성 암모니아를 반응 용기 내로 응축시키면서 수득된 용액을 무수 얼음/아세톤 욕조 내에서 냉각시켰다. 실온까지 가온 후, 반응 혼합물을 1N HCl 수용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(42 mg). MS: 736 [M+H]+ 실측치. 1H-NMR(CDCl3) δ: 7.79(s, 1H), 7.76(s, 2H), 7.16(br s, 2H), 6.79(s, 1H), 5.38(br s, 2H), 5.10(br d, 1H), 4.76(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.16(s, 3H), 2.53(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.05(d, 2H), 0.78(t, 3H).
실시예 79 내지 87을 적절한 출발 물질을 사용하되 상술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 79: 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2- 메틸 -6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1-카 보 닐}- 사이클로헥실 )-아세트산 에틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00064
MS: 735 [M+H]+ 실측치. 1H NMR(CDCl3) δ: 0.80(m, 1H), 0.95(m, 1H), 1.1(d, 3H, CH3), 1.22(t, 3H, CH3), 1.4-2.0(mm, 9H), 2.13(d, 2H, CH2), 2.45(m, 1H, CH), 2.56(m, 1H, CH), 4.15(q, 2H, CH2), 4.18(s, 3H, NCH3), 4.6(bm, 1H, CH), 4.8(m, 1H, CH), 5.13(d, 1H, CH), 7.1(s, 1H, CH), 7.26(m, 1H, CH), 7.55(d, 1H, CH), 7.76(s, 2H), 7.83(s, 1H, CH)
실시예 80: 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테 트라 졸-5-일)-아미노]-2- 메틸 -6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐 }- 사이클로헥실 )-아세트산 에틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00065
MS: 701 [M+H]+ 실측치. 1HNMR(CDCl3) δ: 0.80(m, 1H, CH), 0.95(m, 1H, CH), 1.14(d, 3H, CH3), 1.25(t, 3H, CH3), 1.25-1.95(mm, 9H), 2.13(d, 2H, CH2), 2.45(m, 1H, CH), 2.56(m, 1H, CH), 4.16(q, 2H, CH2), 4.18(s, 3H, NCH3), 4.81(m, 1H, CH), 5.05(d, 1H, CH), 7.16(s, 1H, CH), 7.42-7.57(m, 4H)
실시예 81 : 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 다이클로로 -벤질)-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-아미노]-2- 메틸 -6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐 }-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터
Figure 112007022889932-pct00066
MS: 667 [M+H]+ 실측치. 1HNMR(CDCl3) δ: 0.80(m, 1H, CH), 0.95(m, 1H, CH), 1.17(d, 3H, CH3), 1.22(t, 3H, CH3), 1.3-1.93(mm, 9H), 2.14(d, 2H, CH2), 2.47(m, 1H, CH), 2.57(m, 1H, CH), 4.15(q, 2H, CH2), 4.18(s, 3H, NCH3), 4.80(m, 1H, CH), 5.0(m, 1H, CH), 7.18(s, 2H), 7.57(d, 1H, CH)
실시예 82: 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2- 메틸 -6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1-카 보 닐}- 사이클로헥실 )-아세트산
Figure 112007022889932-pct00067
MS: 705 [M-H]- 실측치. 1HNMR(CDCl3) δ: 0.80(m, 1H, CH), 1.0(m, 1H, CH), 1.15(d, 3H, CH3), 1.55(m, 1H, CH), 1.8(m, 2H, CH2), 1.95(m, 2H, CH2), 2.20(d, 2H, CH2), 2.45(m, 1H, CH), 2.60(m, 1H, CH), 4.19(s, 3H, NCH3), 4.6(m, 1H, CH), 4.81(m, 1H, CH), 5.15(d, 1H, CH), 7.18(s, 1H, CH), 7.58(d, 1H, CH), 7.75(s, 2H), 7.81(s, 1H, CH).
실시예 83: 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5- 다이클로로 -벤질)-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-아미노]-2- 메틸 -6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐 }- 사이클로헥실 )-아세트산
Figure 112007022889932-pct00068
MS: 637 [M-H]- 실측치. 1HNMR(CDCl3) δ: 0.80(m, 1H, CH), 0.95(m, 1H, CH), 1.17(d, 2H, CH2), 1.54(bm, 2H), 1.80(m, 2H), 1.95(m, 2H), 2.20(d, 2H, CH2), 2.45(m, 1H, CH), 2.60(m, 1H, CH), 4.20(s, 3H, NCH3), 4.80(m, 1H, CH), 5.0(m, 1H, CH), 7.18(s, 2H), 7.59(d, 1H, CH)
실시예 84: 트랜스-(2R,4S)-(4-{4-[(3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테 트라 졸-5-일)-아미노]-2- 메틸 -6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐} - 사이클로헥실 )-아세트산
Figure 112007022889932-pct00069
MS: 671 [M-H]- 실측치. 1HNMR(CD3OD) δ: 0.79(m, 1H, CH), 1.0(m, 1H, CH), 1.18(d, 2H, CH2), 1.45(bm, 1H, CH), 1.7(m, 2H), 1.85(d, 1H, CH), 2.00(m, 1H, CH), 2.15(d, 2H, CH2), 2.5(m, 1H, CH), 2.65(m, 1H, CH), 4.19(s, 3H, NCH3), 4.75(m, 2H), 5.05(d, 1H, CH), 7.10(s, 1H, CH), 7.42(d, 1H, CH), 7.5-7.7(m, 3H)
실시예 85: 트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테 트라 졸-5-일)-아미노]-2- 메틸 -6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐} - 사이클로헥실 )- 아세트아미드
Figure 112007022889932-pct00070
MS: 706 [M+H]+ 실측치. 1HNMR(CDCl3) δ: 0.80(m, 1H, CH), 1.0(m, 1H, CH), 1.15(d, 3H, CH3), 1.51(bm, 2H), 1.78(m, 2H, CH2), 1.96(m, 3H, CH2, CH), 2.13(d, 2H, CH2), 2.45(bm, 1H, CH), 2.57(bm, 1H, CH), 4.17(s, 3H, NCH3), 4.62(bm, 1H, CH), 4.81(bm, 1H, CH), 5.13(d, 1H, CH), 6.53(bs, 2H, CONH2), 7.15(s, 1H, CH), 7.24(m, 1H, CH), 7.55(d, 1H, CH), 7.75(s, 2H, CH, CH), 7.78(s, 1H, CH)
실시예 86: 트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5- 다이클로로 -벤질)-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-아미노]-2- 메틸 -6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐 }-사이클로헥실)- 아세트아미드
Figure 112007022889932-pct00071
MS: 638 [M+H]+ 실측치. 1HNMR CD3OD) δ: 0.80(m, 1H, CH), 1.13(m, 1H, CH), 1.15(d, 3H, CH3), 1.4-1.9(mm, 7H), 2.0(d, m, 3H, CH2, CH), 2.50(m, 1H, CH), 2.65(m, 1H, CH), 4.18(s, 3H, NCH3), 4.67(d, 1H, CH), 4.79(m, 1H, CH), 5.0(d, 1H, CH), 7.10(s, 1H, CH), 7.34(d, s, 3H, CH, CH, CH), 7.44(d, 1H, CH), 7.62(d, 1H, CH)
실시예 87: 트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테 트 라졸-5-일)-아미노]-2- 메틸 -6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐} - 사이클로헥실 )- 아세트아미드
Figure 112007022889932-pct00072
MS: 670 [M-H]- 실측치. 1HNMR(CD3OD) δ: 0.79(m, 1H, CH), 1.00(m, 1H, CH), 1.15(d, 3H, CH3), 1.38-1.90(mm, 7H), 2.10(d, m, 3H, CH2, CH), 2.50(m, 1H, CH), 2.70(m, 1H, CH), 4.18(s, 3H, NCH3), 4.75(m, 2H, CH, CH), 5.15(d, 1H, CH), 7.10(s, 1H, CH), 7.41(d, 1H, CH), 7.6-7.75(m, 4H, CH, CH, CH, CH)
실시예 88: 트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 - 2H-테 트라 졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐} - 사이클로헥실 )- 아세트아미드의 형태 A
트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트아미드(1.0 g)를 5 ㎖의 에탄올에 용해시키고 물 10 ㎖를 서서히 첨가하여 탁한 용액을 수득한다. 4시간 동안 교반한 후, 수득된 현탁 고형물을 진공 여과에 의해 모으고, 샘플을 공기 스트림 하에 밤새 건조하여 표제 화합물을 결정성 고형물인 형태 A(0.6 g)로서 수득하였다. 형태 A의 샘플을 실리콘 오일에 첨가하고 교차-편광 하에 관찰하였는데, 이때 샘플이 정상 복굴절 및 침상 형태를 갖는 물질로 구성된 것으로 판단되었다. 원소 분석을 이용하여, 하기 결과를 수득하였다: C 53.30; H 4.70; N 13.43(이론치: C 53.41 H 4.73 N 13.63).
달리 명시하지 않는 한, 본원에 개시되고 청구된 수치는 대략적인 것이다. 수치의 변화는 여러 인자들 중에서도 장비의 보정, 장비의 오차, 물질의 순도, 결정 크기 및 샘플 크기에 기인할 수 있다. 또한, 여전히 동일한 결과를 수득하면서도 변화가 있을 수 있다. 예를 들면, X-선 회절 값은 일반적으로 ±0.2 °2-θ, 바람직하게는 ±0.2 °2-θ 내에서 정확하다. 마찬가지로, DSC 결과는 일반적으로 약 2℃, 바람직하게는 1.5℃ 내에서 정확하다.
결정 형태를 기술하기 위해, 형태 A를 X-선 분말 회절 및 DSC로 조사하였다. X-선 분말 회절 패턴의 이론에 대한 논의는 본원에서 모든 목적을 위해 그 전문이 참고로 도입되어 있는 문헌[Stout & Jensen, X- Ray Structure Determination ; A Practical Guide, MacMillan Co., New York, N.Y. (1968)]에서 찾을 수 있다. 분말 결정의 수집에 대한 결정학적 데이터는 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다. 구리 방사선(파장: 1.54056Å)을 사용하는 브루커(Bruker) D5000 회절측정계 상에서 수행하였을 때, 형태 A는 도 2에 나타낸 바와 같은 특징적인 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 튜브 전압 및 전류를 각각 40 kV 및 5O mA로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿을 1 mm로 설정하고, 수렴 슬릿을 0.6 mm로 설정하였다. 회절된 방사선은 케벡스(Kevex) PSI 검출기로 검출하였다. 3.0 내지 40 ° 2θ부터 2.4°/분(1 초/0.04° 단계)로 θ-2θ 연속 스캔을 수행하였다. 알루미나 표준물질을 분석하여 기기 조정(alignment)을 확인하였다. 데이터를 수집하고 브루커 액시스 소프트웨어 버젼 7.0을 사용하여 분석하였다. 샘플을 석영 홀더에 넣어 준비하였다. 브루커 인스트루먼츠(Bruker Instruments)가 지만스(Siemans)를 매수한 것에 주목해야 한다. 따라서, 브루커 D5000 기기는 본질적으로 지만스 D5000과 동일하다.
한가지 태양에서, 본 발명은 하기 표 1에서 2θ, d-스페이싱 및 상대 강도(CuKα 방사선으로 브루커 D5000 회절계 상에서 측정했을 때, 5.0% 이상의 상대 강도)의 관점에서 표현된 도 2의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 형태 A에 관한 것이다.
Figure 112007022889932-pct00073
X-선 분말 회절 패턴은 높은 강도 피크를 나타내고, 이는 특정한 결정 형태를 확인하는 데 유용하다. 그러나, 상대 강도는 결정 크기 및 형태를 포함하나 이에 한정되지 않는 몇몇 인자에 의존한다. 따라서, 상대 강도 값은 샘플마다 매우 다양할 수 있다. X-선 분말 회절 값은 기기 및 시험 조건의 약간의 변화 때문에 일반적으로 ±0.2°2-θ 내에서 정확하다. X-선 분말 회절 패턴 또는 회절 피크의 수집물은 특징이 규명되지 않은 결정에 대해 비교를 위한 정성적 시험을 제공한다.
DSC 분석은 인듐으로 보정된 TA 인스트루먼트 DSC2920(TA Instruments DSC2920) 또는 메틀러 DSC 821(Mettler DSC 821) 상에서 수행하였다. DSC 샘플은 핀홀을 갖는 알루미늄 팬 내에서 2 내지 4 mg의 물질을 칭량하여 준비하였다. 샘플을 질소 하에 약 30℃로부터 약 300℃까지 5℃/분의 속도로 가열하였다. 용융 흡열의 개시 온도를 융점으로 기록하였다. 형태 A에 대한 DSC 열분석도가 도 1에 도시되어 있다. 용융 흡열의 개시 온도는 여러 인자들 중에서 가열 속도, 샘플의 순도, 결정 크기 및 샘플 크기에 의존한다. 일반적으로, DSC 결과는 약 ±2℃ 내에서, 바람직하게는 ±1.5℃ 내에서 정확하다. 형태 A는 약 151.1℃의 개시 온도에서 1개의 주된 흡열을 보여준다.
실시예 89: 트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-(2- 메틸 -2H-테 트라 졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6- 트리플루오로메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카보닐 }- 사이클로헥실 )- 아세트아미드 "화합물 A"를 함유하는 고형 비결정성 분산액
실시예 89는 고형 비결정성 분산액 중의 25중량% 트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트아미드 "화합물 A" 및 75중량%의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS; AQOAT "MG" 등급, 일본 교토 신 에츠(Shin Etsu)에서 시판)를 함유하였다. 실시예 89는 13.89 g의 화합물 A, 41.67 g의 HPMCAS, 및 2721 g의 아세톤을 함유하는 분무 용액을 형성하여 제조하였다. 분무 용액을 분무 건조 챔버 내에 위치한 압력-소용돌이 분사기(Schlick #2 압력 노즐) 내로 펌핑하였다. 분무 건조 챔버는 3개의 구획으로 구성되었다: 상부 구획, 직선-측면 구획, 및 원뿔 구획. 상부 구획은 10.875 인치(27.6 cm)의 직경을 갖고, 무수 기체 유입구 및 분무 용액 유출구가 장착되었다. 상부 구획은 또한 분무 건조 챔버 내에 무수 기체를 분산시키기 위해 상부 천공 플레이트 및 하부 천공 플레이트를 보유하였다. 상부 천공 플레이트는 상부 구획의 직경을 가로질러 연장되어 분무 건조 챔버의 상부 구획 내에서 상위 챔버를 형성하였다. 상부 천공 플레이트는 0.5 인치(1.27 cm)의 균일한 간격으로 0.0625 인치(0.16 cm) 직경의 개구를 보유하였다. 하부 천공 플레이트는 0.25 인치(0.64 cm)의 균일한 간격으로 0.0625 인치(0.16 cm) 직경의 개구를 보유하였다. 무수 기체는 약 110℃의 온도에서 무수 기체 유입구를 통해 상부 구획 내의 상부 챔버 내로 들어간다.
압력-소용돌이 분사기는 하부 천공 플레이트의 바닥과 동일 평면으로 장착되었다. 분무 용액을 약 100 psi의 압력에서 약 26 g/분의 유속으로 가압하였다. 이어서, 분무 용액을 분무 건조 챔버의 직선-측면 구획 내로 분무하였다. 직선-측면 구획은 10.5 인치(26.7 cm)의 직경 및 31.75 인치(80.6 cm)의 길이를 가졌다. 무수 기체 및 분무 용액의 유속은, 분무된 분무 용액이 직선-측면 구획의 벽에 도달되되 벽에 부착되지 않을 때까지 충분히 건조되도록 선택되었다. 증발된 용매 및 무수 기체는 45℃의 온도에서 분무 건조기를 빠져나왔다.
고형 입자를 분무 건조 챔버의 원뿔 구획에서 수거하였다. 원뿔 구획은 58°의 각을 가졌다. 원뿔 구획의 상부 직경은 10.5 인치(26.7 cm)이고, 원뿔 구획의 상부로부터 하부까지의 거리는 8.625 인치(21.9 cm)이었다. 분무 건조된 입자, 증발된 용매 및 무수 기체를 1 인치(2.54 cm) 직경의 유출구를 통해 분무 건조 챔버로부터 꺼내어 사이클론 분리기로 보내고, 여기서 분무 건조된 입자가 수거되었다. 그 다음, 증발된 용매 및 무수 기체를 배출 전에 남아 있는 임의의 입자의 제거를 위해 필터로 보냈다.
상기 방법을 이용하여 형성시킨 고형 비결정성 분산액은 약 16시간 동안 40℃에서 작동되는 그루엔버그(Gruenberg) 단일-경로 대류 트레이 건조기를 이용하여 추후에 건조하였다.
농도 상승
시험관내 마이크로원심분리 용해 시험
시험관내 용해 시험을 이용하여 실시예 89의 고형 비결정성 분산액의 용해 성능을 측정하였다. 이러한 시험에 있어서, 충분한 양의 물질을 마이크로원심분리기 시험 튜브에 첨가하여, 모든 화합물이 용해된 경우, 화합물 A의 농도가 200 μgA/㎖가 되도록 하였다. 시험은 2회 반복 수행하였다. 튜브를 37℃ 온도-조절 챔버 내에 넣고, 7.3 mM 나트륨 토로콜산 및 1.4 mM의 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 함유하는 1.8 ㎖ PBS(pH 6.5 및 290 mOsm/kg)를 각각의 튜브에 첨가하였다. 볼텍스 혼합기를 사용하여 샘플을 약 60초 동안 신속하게 혼합하였다. 샘플을 37℃에서 1분 동안 13,000 G에서 원심분리하였다. 이어서, 수득된 상청액을 샘플링하고 메탄올로 1:5(체적) 희석하고 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 조박스(Zorbax) RX-C18 칼럼을 사용하여 HPLC 분석을 수행하였다. 이동상은 30/70 0.15% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴로 이루어지고, 유속은 1.0 ㎖/분이었다. UV 흡광도는 254 nm에서 측정되었다. 각각의 튜브의 내용물을 볼텍스 혼합기 상에서 혼합하여 다음 샘플이 취해질 때까지 37℃에서 정치시켰다. 샘플을 4, 10, 20, 40, 90, 및 1200분에 수거하였다.
유사한 시험을 결정성 화합물 A 단독으로 수행하고, 충분한 양의 물질을 첨가하여, 모든 화합물이 용해된 경우, 화합물의 농도가 200 μgA/㎖가 되도록 하였다.
이들 샘플에서 수득된 화합물 A의 농도를 이용하여 초기 90분 동안 화합물 A의 최대 용해 농도("MDC90") 및 농도-대-시간 곡선("AUC90") 하의 면적을 측정하였다. 결과는 하기 표 2에 기재되어 있다.
Figure 112007022889932-pct00074
상기 분산액은 결정성 약물 단독에 의해 제공된 것의 11.4배인 MDC90 및 결정성 약물 단독에 의해 제공된 것의 16.0배의 AUC90를 제공한다.
화학적 안정성
실시예 89의 분산액을 5℃에서 폐쇄된 상태, 30℃/60% RH에서 개방된 상태, 40℃/25% RH에서 개방된 상태, 또는 40℃/75% RH에서 개방된 상태 12주 동안 저장하였다. "폐쇄된"이란 실모양의 마개(threaded cap)가 장착된 용기를 말한다(저장 조건에 대한 노출을 제한함). "개방된"이란 천공 알루미늄 호일로 느슨하게 덮인 용기를 말한다(저장 조건에 대한 노출을 허용함). HPLC를 이용하여 샘플을 12주 후 화합물 A 분해 산물에 대해 분석함으로써 샘플에 존재하는 분해물의 양을 측정하였다. HPLC로 샘플을 분석하기 위해, 분산액 샘플을 35/65 0.2% H3PO4/아세토니트릴을 함유하는 용매에 용해시켰다. 샘플 양을 용액 중의 활성 약물의 농도가 약 0.5 mgA/㎖가 되도록 조절하였다. HPLC 방법은 2개의 이동상을 사용하였고, 이동상 A는 0.2% H3PO4로 이루어지고, 이동상 B는 아세토니트릴로 이루어졌다. 샘플을 1.0 ㎖/분의 용매 유속으로 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C8 칼럼을 사용하여 분석하였다. 하기 표 3은 사용된 용매 구배를 보여준다.
Figure 112007022889932-pct00075
화합물 A 및 화합물 A 불순물의 UV 흡광도를 210 nm의 파장에서 측정하였다. 아미드 가수분해 불순물을 비교를 위한 기준으로서 선택하였다. 모든 불순물 피크 면적을 더하고 총 피크 면적의 백분율로서 아미드 가수분해 불순물을 계산하여 분해도를 수득하였다. 결과는 하기 표 4에 기재되어 있다.
Figure 112007022889932-pct00076
아미드 가수분해에 기인한 분해는 40℃/75% RH에서 12주 후 1% 미만이었다.
생체내 시험 - 개
샘플을 금식 상태의 3마리의 수컷 비글 개에게 현탁액으로서 경구 투여하였다. 구성을 위한 경구 분말(Oral powders for constitution; OPC)을 150 mg의 결정성 화합물 A를 0.5중량%의 메틸셀룰로즈 A를 함유하는 50 ㎖의 물에 첨가하거나, 또는 600 mg의 실시예 1의 분산액을 0.5중량%의 메틸셀룰로즈 A 및 0.1중량%의 Tween 80를 함유하는 50 ㎖의 물에 첨가하여 제조하였다. 개들을 밤새 금식시키고, 임의로 물을 섭취하는 것을 허용하였다. 연구 당일 아침, 대략 10 ㎖의 OPC 용액(3 mgA/kg)을, 10 ㎖의 정상 식염수 증수(flush)를 이용한 경구 위관영양법을 통해 투여하였다.
전혈 샘플(혈청 분리기 없는 3-㎖ 레드-탑 배큐테이너 튜브(red-top Vacutainer tube))을 투여 전, 그리고 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간에 목정맥으로부터 채취하였다. 혈청을 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리한 후 크리오바이알(cryovial) 내로 모았다. 샘플을 냉동시킨 후, 이들이 직렬식 질량 분광계(LC/MS/MS)를 사용한 액체 크로마토그래피에 의해 분석될 때까지 샘플을 -20℃에서 저장하였다. 결과는 하기 표 5에 기재되어 있다.
Figure 112007022889932-pct00077
실시예 1의 고형 비결정성 분산액에 대한 상대적 생체이용율(시험 조성물의 AUC로 나눈 결정성 약물의 AUC)은 결정성 화합물 A 단독의 상대적 생체이용율의 15.9배이었다.
실시예 90: 화합물 A의 고형 비결정성 분산액
실시예 90은 고형 비결정성 분산액 중의 25중량%의 화합물 A 및 75중량%의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(미국 미시간 미들랜드 소재의 다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Co.)로부터 시판되는 HPMC E3 Prem LV)를 함유하였다. 실시예 90은 25.0 mg의 화합물 A, 75.0 mg의 HPMC, 9.0 g의 아세톤 및 1.0 g의 물을 함유하는 분무 용액을 형성함으로써 제조하였다. 콜 파머(Cole Parmer) 74900 시리즈 속도-조절 주사기 펌프를 통해 0.65 ㎖/분의 속도로 용액을 "미니" 분무 건조 장치 내로 펌핑하였다. 0.55 SCFM의 유속의 가열된 질소 스트림을 사용하여 스프레잉 시스템즈 캄파니(Spraying Systems Co.) 2-유체 노즐, 모델 제 SU1A 호를 통해 약물/중합체 용액을 분무하였다. 분무 용액을 11-cm 직경의 강철 챔버 내로 분무하였다. 가열된 기체는 75℃의 유입구 온도에서 챔버 내로 들어가고 22℃의 유출구 온도에서 빠져나왔다. 생성된 고형 비결정성 분산액을 필터 페이퍼 상에서 수거하고 진공 중에서 건조하고 건조기 내에 저장하였다. 수율은 약 61%이었다.
실시예 91 : 화합물 A의 고형 비결정성 분산액
실시예 91은 고형 비결정성 분산액 중의 25중량%의 화합물 A, 60중량%의 발연 실리카(CAB-O-SIL, 미국 일리노이즈주 투스콜라 소재의 카봇 코포레이션(Cabot Corporation)으로부터 시판됨), 및 15중량%의 폴리비닐 피롤리돈(PVP, 미국 뉴저지주 웨인 소재의 ISP Technologies Inc.로부터 시판되는 Plasdone K-15)을 함유하였다. 분무 용액이 25.0 mg의 화합물 A, 60.0 mg의 CAB-O-SIL, 15.0 mg의 PVP, 및 9.9 g의 물을 함유하고, 유입구 온도가 7O℃이고, 수율이 약 69%라는 사실을 제외하고, 상술된 바와 같이 미니 분무 건조기를 사용하여 실시예 91을 제조하였다.
농도 상승
시험관내 마이크로원심분리 용해 시험
시험관내 용해 시험을 이용하여 실시예 90 및 91의 제형의 용해 성능을 측정하였다. 시험은 실시예 89에 대해 상기 설명한 바와 같이 수행하였다. 결과는 하기 표 6에 기재되어 있다. 결정성 화합물 A(표 2로부터)는 비교를 위해 다시 나타낸다
Figure 112007022889932-pct00078
실시예 90의 분산액은 결정성 약물 단독에 의해 제공된 것의 10.9배인 MDC90 및 결정성 약물 단독에 의해 제공된 것의 15.1배인 AUC90를 제공한다. 실시예 91의 약물/지지체 흡착물은 결정성 약물 단독에 의해 제공된 것의 11.1배인 MDC90 및 결정성 약물 단독에 의해 제공된 것의 15.5배인 AUC90를 제공한다.
실시예 92 및 93: 화합물 A의 고형 비결정성 분산액
분무 용액이 23.0 mg의 화합물 A, 23.0 mg의 HPMCAS(신 에츠(Shin Etsu)로부터 시판됨, AQOAT "MG" 등급), 및 6.1 g의 아세톤을 함유하고, 유입구 온도가 70℃이고, 수율이 약 62%라는 사실을 제외하고, 상기 기술한 바와 같이 미니 분무 건조기를 사용하여 실시예 92 및 93의 고형 비결정성 분산액을 제조하였다. 실시예 92를 위한 이었다. 실시예 93을 위한 분무 용액은 23.0 mg의 화합물 A, 23.0 mg의 HPMCAS(AQOAT "HG" 등급, 신 에츠로부터 시판됨) 및 6.1 g의 아세톤을 함유하였고, 유입구 온도는 70℃이었고, 수율은 약 67%이었다. 실시예 92의 분산액에 대해 사용된 HPMCAS의 등급(AQOAT "MG")은 실시예 93의 분산액을 위해 사용된 HPMCAS의 등급(AQOAT "HG")보다 몰당 더 많은 산성 기를 함유하였다.
화학적 안정성
실시예 89 내지 93을 40℃/75% RH에서 6주 동안 저장하였다. 샘플을 제 2 HPLC 방법을 이용하여 6주 후 화합물 A 분해 생성물에 대해 분석하여 샘플에 존재하는 분해물의 양을 측정하였다. HPLC로 샘플을 분석하기 위해, 분산액의 샘플을 70/30 아세토니트릴/물을 함유하는 용매에 용해시켰다. 샘플의 양은 용액 중의 활성 약물의 농도가 약 0.25 mgA/㎖가 되도록 조절하였다. HPLC 방법은 2가지 이동상을 사용하였고, 즉 이동상 A는 0.1% 메탄설폰산으로 구성되고, 이동상 B는 아세토니트릴로 구성되었다. 용매 유속이 0.64 ㎖/인 Ace C8 칼럼을 사용하여 샘플을 분석하였다. 하기 표 7은 사용된 용매 구배를 보여준다.
Figure 112007022889932-pct00079
화합물 A 및 화합물 A 불순물의 UV 흡광도를 210 nm의 파장에서 측정하였다. 모든 불순물 피크 면적을 더하고 총 피크 면적의 백분율로서 아미드 가수분해 불순물을 계산하여 분해도를 수득하였다. 결과는 하기 표 8에 기재되어 있다.
Figure 112007022889932-pct00080
밀리당량의 산 기(중합체 분석 및 중합체 중의 약물의 하중을 기준으로 함)은 하기 순서대로 증가하였다: 실시예 90 및 91 > 실시예 93 > 실시예 92 > 실시예 89. 이는 관찰된 분해물의 양에 상응한다.
본 명세서 전체를 통해, 다양한 문헌이 참조된다. 이들 문헌의 전체 내용을 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 도입한다.
본 발명의 범위 또는 취지를 벗어나지 않고 다양한 변형 및 변화를 본 발명에 가할 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명의 다른 실시태양은 명세서 및 본원에 개시된 발명의 실시에 비추어 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하고, 본 발명의 진정한 범위 및 기술적 사상은 하기 청구의 범위에 기재되어 있다.

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  19. 2-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. (2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 트랜스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트아미드; 및
    시스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카보닐}-사이클로헥실)-아세트아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 III
    Figure 112007022890338-pct00088
  23. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IV
    Figure 112007022890338-pct00089
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003269327A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-04 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
US20060270675A1 (en) * 2005-03-10 2006-11-30 Groneberg Robert D Inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2007107843A1 (en) * 2006-03-22 2007-09-27 Pfizer Products Inc. Methods of treatment with cetp inhibitors
US20080085315A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
WO2009059943A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Novartis Ag 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
AU2012202172B2 (en) * 2007-11-05 2013-08-29 Novartis Ag 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
CA2707651A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
TWI627167B (zh) 2011-07-08 2018-06-21 諾華公司 用於高三酸甘油酯個體治療動脈粥狀硬化之方法
CN116731101A (zh) 2016-06-01 2023-09-12 雅斯娜 用于治疗多种疾病的n-己酸-l-酪氨酸-l-异亮氨酸-(6)-氨基己酰胺的衍生物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0987251A1 (en) * 1998-09-17 2000-03-22 Pfizer Products Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as CETP inhibitors
WO2004004777A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Pfizer Products Inc. Use of cetp inhibitors and antihypertensive agents as well as optionally hmg coa reductase inhibitors

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3262852A (en) * 1966-07-26 Vasodilator and anti-anginose com- pounds containing methoxy benzyl piperazines and method of using the same
US2783241A (en) * 1957-02-26 S-acylimino-x-substituted-az-i
US3164588A (en) * 1965-01-05 Hjnsoj
US2809194A (en) * 1957-10-08 Thiadiazine type natriuretic agents
US3254076A (en) * 1966-05-31 Sulfamyl hydro
US3108097A (en) * 1963-10-22 Ehnojs
US3009911A (en) * 1961-11-21 Derivatives of j
US2937169A (en) * 1960-05-17 Toiutf alrtqn of h
US2882271A (en) * 1959-04-14 Xcixcxh
US2161938A (en) * 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2357985A (en) * 1940-07-30 1944-09-12 Research Corp Synthesis of hexoestrol
US2500444A (en) * 1944-10-10 1950-03-14 Polaroid Corp Uramidohomomeroquinene
US2796289A (en) * 1954-02-25 1957-06-18 Tocchetto Virgil Dante Adjustable sun visors for motor vehicles
US2769015A (en) * 1954-10-06 1956-10-30 Lab Laroche Navarron Process of preparing 3-methyl-chromone
FR1165845A (fr) * 1955-05-28 1958-10-29 Philips Nv Amines secondaires portant des substituants et leur préparation
NL110122C (ko) * 1957-02-05
US3055904A (en) * 1957-11-04 1962-09-25 Geigy Chem Corp New isoindoline derivatives
US2980699A (en) * 1957-12-20 1961-04-18 S B Penick And Company Dihydropyranocoumarin derivatives and process for their production
NL108640C (ko) * 1958-05-07
US2970082A (en) * 1958-10-07 1961-01-31 Walker Lab Inc Aluminum nicotinate compositions for hypercholesteremia
US3058882A (en) * 1959-12-28 1962-10-16 Hoechst Ag N'-substituted-3-carboxy-6-halo-sulfanilamide and derivatives thereof
DE1102973B (de) * 1960-03-25 1961-03-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von hoch gereinigten Kallikrein-Praeparaten
NL291944A (ko) * 1960-05-04
US3081230A (en) * 1960-09-08 1963-03-12 Smith Kline French Lab Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines
DE1302648B (ko) * 1960-09-27
SE300218B (ko) * 1960-11-08 1968-04-22 Recip Ab
NL270803A (ko) * 1960-11-09
US3255241A (en) * 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
US3072653A (en) * 1961-03-06 1963-01-08 Warner Lamber Pharmaceutical C 5-amino derivatives of 4-thiazolidinones and process therefor
DE1154810B (de) * 1961-04-01 1963-09-26 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
FR1312427A (fr) * 1961-04-12 1962-12-21 Science Union Et Compagnie Soc Nouveaux dérivés de la pipérazine et leurs préparations
DE1158966B (de) * 1961-04-29 1963-12-12 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-1, 2ª‡-methylen-í¸-17ª‡-hydroxyprogesteronestern
GB979994A (en) * 1961-07-28 1965-01-06 May & Baker Ltd Isoindolinone derivatives
AT251777B (de) * 1961-10-05 1967-01-25 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung neuer Hendekapeptide
DE1236523C2 (de) * 1962-02-15 1975-06-12 Sanol-Arzneimittel Dr. Schwarz Gmbh, 4019 Monheim Verfahren zur herstellung von basischen phenylaethern und deren salzen
US3262977A (en) * 1962-03-10 1966-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
BE629910A (ko) * 1962-03-22
US3188329A (en) * 1962-04-10 1965-06-08 Colgate Palmolive Co Diuretic anils
US3228943A (en) * 1962-06-11 1966-01-11 Lumilysergol derivatives
US3338899A (en) * 1962-07-09 1967-08-29 Aron Samuel 3-phenyl-5-amino-1, 2, 4-oxadiazole compounds
US3265573A (en) * 1962-07-27 1966-08-09 Squibb & Sons Inc Benzothiadiazinesulfonamide-1, 1-dioxide composition
NL300886A (ko) * 1962-11-23
NL301580A (ko) * 1962-12-11
NL142872C (ko) * 1963-03-28
US3282936A (en) * 1963-05-01 1966-11-01 Geigy Chem Corp Process for the conversion of cis-2-phenyl-3-methylmorpholine to trans-2-phenyl-3-methylmorpholine
GB1069343A (en) * 1963-09-10 1967-05-17 Ici Ltd Propanolamine derivatives
US3238215A (en) * 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
NL127996C (ko) * 1963-11-19
NL127065C (ko) * 1964-04-22
NL137318C (ko) * 1964-06-09
US3422107A (en) * 1964-09-05 1969-01-14 Albert Ag Chem Werke Certain oxoalkyldimethylxanthines and a process for the preparation thereof
GB1078852A (en) * 1964-09-30 1967-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
NL6514807A (ko) * 1964-11-18 1966-05-20
GB1084150A (ko) * 1965-01-12
US3466325A (en) * 1965-04-30 1969-09-09 Haessle Ab 1-(ortho-alkenyl phenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanes and the salts thereof
DE1270544B (de) * 1965-06-19 1968-06-20 Beiersdorf Ag 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsaeure-(2', 6'-dimethyl)-anilid und dessen Alkali- oder Ammonium-Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE1545575C2 (de) * 1965-12-16 1970-09-10 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4812 Brackwede N, N'-Bis- eckige Klammer auf 3"(3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl eckige Klammer zu -homopiperazin
FR5733M (ko) * 1966-09-27 1968-01-22
US3961071A (en) * 1967-02-06 1976-06-01 Boehringer Ingelheim Gmbh Therapeutic compositions and method
US3940489A (en) * 1967-02-06 1976-02-24 Boehringer Ingelheim Gmbh Therapeutic compositions and method
US3563997A (en) * 1967-12-04 1971-02-16 Yoshitomi Pharmaceutical Certain thieno(2,3-c)pyridines
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
GB1203691A (en) * 1968-03-06 1970-09-03 Science Union & Cie New disubstituted n-amino indoline derivatives and process for preparing them
GB1218591A (en) * 1968-04-03 1971-01-06 Delalande Sa Derivatives of n-(3,4,5-trimethoxy cennamoyl) piperazine and their process of preparation
CH507249A (de) * 1968-05-31 1971-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin
CH510682A (de) * 1968-09-10 1971-07-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Dihalogentriazinderivaten
DE1815922C3 (de) * 1968-12-20 1979-04-26 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 5-Phenyltetrazol-Derivate
FR8120M (ko) * 1968-12-26 1970-08-03
US3836671A (en) * 1969-02-21 1974-09-17 Ici Ltd Alkanolamine derivatives for producing beta-adrenergic blockade
GB1285038A (en) * 1969-02-21 1972-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US3822287A (en) * 1969-04-17 1974-07-02 Rexall Drug Chemical Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans
US3663570A (en) * 1969-04-28 1972-05-16 Sankyo Co Coumarin derivatives
GB1262785A (en) * 1969-04-29 1972-02-09 Orsymonde Improvements in or relating to phloroglucinol derivatives
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
US3634583A (en) * 1969-07-24 1972-01-11 Leo Pharm Prod Ltd Pharmaceutical composition for the treatment of oedematous conditions and hypertension
BE757001A (fr) * 1969-10-10 1971-03-16 Cerpha Derives heterocycliques d'acides phenoxy acetique et leur preparation
US3935259A (en) * 1970-01-08 1976-01-27 Ciba-Geigy Corporation New amines and processes for their manufacture
GB1308191A (en) * 1970-04-06 1973-02-21 Science Union & Cie Thiochroman derivatives and a process for preparing them
US3663597A (en) * 1970-05-05 1972-05-16 American Home Prod Process for the purification of cyclandelate
FR2092133B1 (ko) * 1970-05-06 1974-03-22 Orsymonde
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
DE2130393C3 (de) * 1970-06-22 1981-02-26 E.R. Squibb & Sons Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) 6,7-Dihydroxy -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyaminopropanole und ihre Salze mit Säuren sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herzerkrankungen
FR2092895B1 (ko) * 1970-06-29 1973-07-13 Lafon Victor
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3910924A (en) * 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
ZA732937B (en) * 1972-05-05 1974-03-27 Maggioni & C Spa Non mercurial diuretics
GB1435139A (en) * 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives
GB1453881A (en) * 1973-01-29 1976-10-27 Hoechst Ag Process for the manufacture of glycidyl ethers of monohydric or polyhydric phenols having improved properties
US4521607A (en) * 1981-02-27 1985-06-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chromanyl glycines
US5985869A (en) * 1989-10-20 1999-11-16 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US20050228016A1 (en) * 2002-06-13 2005-10-13 Enrique Michelotti Tetrahydroquinolines for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
EP1556047A4 (en) * 2002-10-04 2009-09-30 Millennium Pharm Inc ANTAGONISTS AGAINST THE PGD2 RECEPTOR FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
AU2003269327A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-04 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
WO2005007094A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-27 Tularik Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
UA90269C2 (ru) * 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0987251A1 (en) * 1998-09-17 2000-03-22 Pfizer Products Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as CETP inhibitors
WO2004004777A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Pfizer Products Inc. Use of cetp inhibitors and antihypertensive agents as well as optionally hmg coa reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL181722A0 (en) 2007-07-04
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JP2008513537A (ja) 2008-05-01
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NL1030010C2 (nl) 2006-11-06
CA2581462A1 (en) 2006-03-30
ECSP077333A (es) 2007-04-26
WO2006033002A1 (en) 2006-03-30
PE20060820A1 (es) 2006-09-06
CR9012A (es) 2007-04-24
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MX2007003441A (es) 2007-05-23

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