NL1030010C2 - 4-Amino-gesubstitueerde-2-gesubstitueerde-1,2,3,4- tetrahydrochinolineverbindingen. - Google Patents

4-Amino-gesubstitueerde-2-gesubstitueerde-1,2,3,4- tetrahydrochinolineverbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL1030010C2
NL1030010C2 NL1030010A NL1030010A NL1030010C2 NL 1030010 C2 NL1030010 C2 NL 1030010C2 NL 1030010 A NL1030010 A NL 1030010A NL 1030010 A NL1030010 A NL 1030010A NL 1030010 C2 NL1030010 C2 NL 1030010C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
prepared
trifluoromethyl
compound
ethyl
methyl
Prior art date
Application number
NL1030010A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1030010A1 (nl
Inventor
Douglas Alan Lorenz
Ravi Mysore Shanker
Roger Benjamin Ruggeri
George Tetteh Magnus-Aryitey
Benjamin Aaron Thuma
Mary Theresa Didiuk
Cheryl Denise Garr
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35431286&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1030010(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1030010A1 publication Critical patent/NL1030010A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1030010C2 publication Critical patent/NL1030010C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

4 - Amino-ges.ubst itueerde-2-gesubstitueerde-1,2,3,4-tetrahydrochinolineverbindingen 5
ACHTERGROND VAN UITVINDING
Deze uitvinding betreft 4-Amino-gesubstitueerde-2-gesubstitueerde-1,2,3,4-tetrahydrochinolineverbindingen, 10 farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten en de toepassing van dergelijke verbindingen om bepaalde piasmalipideniveaus, waaronder hoge dichtheid li-poproteïne (HDL)-cholesterol te verhogen en om bepaalde andere plasmalipideniveaus, zoals lage dichtheid lipopro-15 teine (LDL)-cholesterol en triglyceriden te verlagen en dienovereenkomstig ziekten te behandelen die worden beïnvloed door lage niveaus aan HDL-cholesterol en/of hoge niveaus aan LDL-cholesterol en triglyceriden, zoals atherosclerose en cardiovasculaire ziekten bij bepaalde 20 zoogdieren (d.w.z. die welke CETP in hun plasma hebben), waaronder mensen.
Atherosclerose en de verbonden coronaire slagader-ziekte (CAD) ervan is de belangrijkste oorzaak van mortaliteit in de geïndustrialiseerde wereld. Ondanks pogingen 25 om secundaire risicofactoren (roken, zwaarlijvigheid, gebrek aan oefening) te modificeren en behandeling van dys-lipidemie met dieetmodificatie en geneesmiddeltherapie, blijft coronaire hartziekte (CHD) de meest gebruikelijke oorzaak van dood in de Verenigde Staten, waar cardiovascu-3 0 laire ziekte verantwoordelijk is voor 44 % van alle doden, waarbij 53 % van deze zijn verbonden met atheroscleroti-sche coronaire hartziekte.
Risico voor ontwikkelen van deze aandoening is getoond sterk te zijn gecorreleerd met bepaalde piasmalipi-35 deniveaus. Hoewel verhoogd LDL-C de meest herkende vorm van dyslipidemie kan zijn, is dit op generlei wijze de enige belangrijke lipide geassocieerde bijdrager aan CHD.
1030010 i 2
Lage HDL-C is ook een bekende risicofactor voor CHD (Gor-don, D.J., c. s., : "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79:8- 15) · 5 Hoge LDL-cholesterol- en triglycerideniveaus zijn po sitief gecorreleerd, terwijl hoge niveaus van HDL-cholesterol negatief zijn gecorreleerd met het risico voor het ontwikkelen van cardiovasculaire ziekten. Derhalve is dyslipidemie niet een eenheidsrisicoprofiel voor CHD maar 10 kan bestaan uit één of meer lipideafwijkingen.
Onder de vele factoren die plasmaniveaus van deze ziekte afhankelijke bestanddelen regelen beïnvloedt cho-lesterylesteroverdrachtsproteïne (CETP) activiteit alle drie. De rol van dit 70.000 dalton plasmaglycoproteïne ge-15 vonden in een aantal diersoorten, waaronder mensen, is om cholesterylester en triglyceride over te dragen tussen li-poproteinedeeltjes, waaronder hoge dichtheid lipoproteïnen (HDL), lage dichtheid lipoproteinen (LDL), zeer lage dichtheid lipoproteinen (VLDL) en chylomicrons. het netto-20 resultaat van CETP-activiteit is een verlaging van HDL-cholesterol en een toename in LDL-cholesterol. Dit effect op lipoproteïneprofiel wordt aangenomen proatherogeen te zijn, in het bijzonder bij patiënten wiens lipideprofiel een verhoogd risico voor CHD vormt.
25 Niet geheel bevredigende HDL-verhogende therapieën zijn momenteel op de markt. Niacine kan HDL aanzienlijk · verhogen, maar heeft ernstige tolerantieproblemen die volgzaamheid verminderen. Fibraten en de HMG CoA-reduc-taseremmers verhogen HDL-C, maar bij sommige patiënten is 30 het resultaat een toename van matige omvang (-10-12 %) .
Als resultaat is er een medische behoefte die niet wordt vervuld aan een toegelaten therapeutisch middel dat plasma HDL-niveaus verhoogt, waardoor de progressie van atherosclerose wordt omgekeerd of vertraagd.
35 CETP-remmers, in het bijzonder die welke hoge bin- dingsactiviteit hebben, zijn in het algemeen hydrofoob en zijn moeilijk te isoleren in een farmaceutisch aanvaardba- 1030010 3 re kristallijne vorm voor bereiding. Bovendien zijn sommige CETP-remmers bekend enige hoeveelheid hoge bloeddrukac-tiviteit te hebben. Specifieke voorbeelden van CETP-rem-mers omvatten [2R,4S]-4-[ (3,5-bis-tifluormethyl-benzyl) -5 methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-di- hydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester (torcetrapib), [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluormethyl-benyl)-amino]-2-ethyl- 6 -trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbon-zuurisopropylester, [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl- 10 benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuurisopropylester, . (2R)- 3-[[3-(4-chloor-3 -ethylfenoxy)fenyl] [[3-(1,1,2,2-tetra-fluorethoxy)fenyl]methyl]amino]-1,1,l-trifluor-2-propanol, S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)fenyl]-15 2-methylpropaanthioaat, trans-4-[[[2-[[[[3,5-bis(trifluor methyl) fenyl]methyl](2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]-methyl]-4-(trifluormethyl)fenyl]ethylamine]methyl]-cyclo-hexaanazijnzuur, trans-4-[[[2-[[[[3,5-bis(trifluormethyl)-fenyl]methyl(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]methyl]-5-20 methyl-4-(trifluormethyl)fenyl]ethylamino]methyl]-cyclo- hexaanazijnzuur, de geneesmiddelen beschreven in het gemeenschappelijk in eigendom zijnde Amerikaanse octrooiaanvrage serienr. 60/612.863 ingediend op 23 september 2004, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing voor alle 25 doeleinden wordt opgenomen, en de geneesmiddelen beschreven in de volgende octrooischriften en gepubliceerde aanvragen, waarvan de beschrijvingen alle hierin door verwijzing voor alle doeleinden worden opgenomen: DE 19741400
Al; DE 19741399 Al; WO 9914215 Al; WO 99147174; DE 30 19709125 Al; DE 19704244 Al; DE 19704243 Al; EP 818448 Al;
WO 9804528 A2; DE 19627431 Al; DE 19627430 Al; DE 19627419 Al; EP 796846 Al; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 9941237 Al; WO 9914204 Al; WO 9835937 Al; JP 11049743; WO 200018721; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017164; WO 35 200017165; WO 200017166; WO 2004020393; WO 2004085401; EP
992496; en EP 987251.
1030010, 4
Derhalve is er, alhoewel er een verscheidenheid aan anti-atherosclerosetherapieën is, een voortgaande behoefte en een voortgaande zoektocht in dit gebied van de techniek naar alternatieve therapieën.
5
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
Deze uitvinding betreft verbindingen met de Formule I
10 R* R’
20 Formule I
! i
of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde ver- J
bindingen, waarbij; ’ j R1 Y, W-O-Y of W-Y is; waarbij W een carbonyl is; Y 25 voor elk optreden onafhankelijk Z of (Ci-Cio) alkyl is, waarbij één van de koolstof atomen kan zijn vervangen door S, O of N, en als Y (Ci-Cio) alkyl is dan Y eventueel is gesubstitueerd met één tot negen substituenten onafhankelijk gekozen uit: halogeen, hydroxy, oxo, amino, amido, car- 30 boxy, en Z; waarbij Z een gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot achtle-dige ring of bicyclisch ringsysteem is, met eventueel één tot vier heteroatomen gekozen uit O, S en N waarbij Z eventueel is gesubstitueerd met één, twee of drie substi-35 tuenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, (Οα-Οε)alkyl, hydroxy, (Ci-Cö) alkoxy, amino, amido, cyano, oxo, carboxy, (Ci-Ce) alkyloxycarbonyl, mono-N- en di-N,N- (Ci-Ce) alkyl- 1 0 3 0 0 1 0 ------ 5 ! ! 5 amino waarbij genoemde (Ci-Cg) alkylsubstituent eventueel is gesubstitueerd met één, twee of drie substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, cy-ano, oxo, amino, amido, carboxy, mono-N- en di-N,N-(Ci-Ce) -5 alkylamino, en (C!-C6)alkyloxycarbonyl, .waarbij genoemde (Ci-C6) alkyl- of (Ci-C6) alkoxysubstituent ook eventueel is gesubstitueerd met één tot negen fluoratomen; R2 (C!-C4) alkyl of (Ci-C6) cycloalkyl is; R4 v°, -COO (Ci-C4) alkyl, cyano, -CHO, -CONH2 of -CO(Οχι O C4>alkyl is; waarbij V° tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, furanyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, thiofenyl, pyrimidinyl of pyridinyl is; waarbij V° eventueel is gesubstitueerd met (R°)n waarbij n 1, 2, 3 of 4 is en elke R° onafhankelijk halogeen, (Ci-Cë) -15 alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, amino, amido, cyano, oxo, carboxamoyl, carboxy, of (Ci-Cö) alkyloxycarbonyl is, waarbij genoemde (Ci-C6) alkyl- of (Ci-C6) alkoxysubstituent eventueel onafhankelijk is gesubstitueerd met één of twee oxo, één of twee hydroxy, of één tot negen halogeen; en 20 R5, R6, R7 en R8 onafhankelijk waterstof, cyano, halo geen, (Ci-C4) alkoxy of (Ci-C4) alkyl zijn, waarbij genoemde (Ci-C4) alkyl en (Cx-C4) alkoxy eventueel onafhankelijk zijn gesubstitueerd met één tot zeven halogeen; met dien verstande dat als R4 anders is dan V° dan R1 niet (Ci-Cê) alkyl 25 is en R1 een amidosubstituent of carboxysubstituent heeft.
De onderhavige uitvinding betreft verdere verbindingen met de Formule II
30 35 1030010 6 R6 5 RV --/ \ 10
Formule II
of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde ver-15 binding, waarbij R2 (Ci-C4) alkyl of {Ci-Cö) cycloalkyl is; R4 tetrazolyl, eventueel gesubstitueerd met (R°)n/ is waarbij η 1, 2, 3 of 4 is en elke R° onafhankelijk halo geen, (Ci-Cê) alkyl, hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, amino, amido, 20 cyano, oxo, carboxamoyl, carboxy, of (Ci-C6) alkyloxycarbo-nyl is, waarbij genoemde (Ci-C6) alkyl- of (Ci-C6) alkoxysub-stituent eventueel onafhankelijk is gesubstitueerd met één of twee oxo, één of twee hydroxy, of één tot negen halogeen; en 25 R5, R6, R7 en R8 onafhankelijk waterstof, cyano, halo geen, (Ci-C4) alkoxy of (Ci-C4) alkyl is, waarbij genoemde (C1-C4) alkyl en (Ci-C4) alkoxy eventueel onafhankelijk zijn gesubstitueerd met één tot zeven halogeen.
De onderhavige uitvinding betreft verder 2— (4—{4 — 30 [(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-{2-methyl-2H-tetrazol-5- yl.) -amino] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chino-line-l-carbonyl}-cyclohexyl)-aceetamide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding; verder (2R, 4S)-2-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-35 methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-aceetamide; en verder trans-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-bis-trifluor- 1030010 7 methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-aceetamide en cis-(2R,4 S)-2-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-5 2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbo-nyl}-cyclohexyl)-aceetamide, en farmaceutisch aanvaardbare zouten van genoemde verbindingen.
Bovendien betreft de onderhavige uitvinding verbindingen met Formules III en IV: 10 CH3 ch3
N/N^N cf N^N^N CP
\\ // ____/Cp3 w // 3 cFa cf3
.. Λο> ^CX
Cr=^^NH2 d^^NH2
Formule III Formule IV.
25 Bovendien verschaft de onderhavige uitvinding werk wijzen voor het behandelen van atherosclerose, coronaire slagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, perifere vasculaire ziekte, dyslipidemie, hyperbè-talipoproteïnemie, hypoalfalipoproteïnemie, hypercholeste- 30 rolemie, hypertriglyceridemie, familiaire hypercholestero-lemie of myocardiaal infarct bij een zoogdier door het toedienen aan een zoogdier die een dergelijke behandeling nodig heeft van een atherosclerose, coronaire slagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, 35 perifere vasculaire ziekte, dyslipidemie, hyperbètali-poproteïnemie, hypoalfalipoproteïnemie, hypercholesterole-mie, hypertriglyceridemie, familiaire hypercholesterolemie 1 0 3 0 0 1 0 8 of myocardiaal infarct behandelende hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van een dergelijke verbinding.
5 Bovendien verschaft de onderhavige uitvinding farma ceutische preparaten die een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van genoemde verbinding en een farmaceutisch aanvaardbaar vehikel, ver-10 dunningsmiddel of drager omvatten.
Bovendien verschaft de onderhavige uitvinding farmaceutische preparaten voor de behandeling van atherosclero-se, coronaire slagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, perifere vasculaire ziekte, dys-15 lipidemie, hyperbètalipoproteïnemie, hypoalfalipoproteine-mie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, familiaire hypercholesterolemie of myocardiaal infarct bij een zoogdier welke een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, of 20 een farmaceutisch aanvaardbare vorm van genoemde verbinding en een farmaceutisch aanvaardbaar vehikel, verdun-ningsmiddel of drager omvatten.
Bovendien verschaft de onderhavige uitvinding farmaceutische combinatiepreparaten omvattende: een therapeu- 25 tisch effectieve hoeveelheid van een preparaat omvattende i een eerste verbinding, waarbij genoemde eerste verbinding een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van genoemde verbinding is; 30 ten minste één tweede verbinding, waarbij genoemde tweede verbinding een HMG CoA-reductaseremmer, een MTP/Apo B-uitscheidingsremmer, een PPAR-modulator, een antihoge-bloeddrukmiddel, een galzuurheropnameremmer, een cholesterol absorptieremmer, een cholesterolsyntheseremmer, een fi-35 braat, niacine, langzame-afgifte niacine, een combinatie van niacine en lovastatine, een combinatie van niacine en simvastatine, een combinatie van niacine en atorvastatine, 1030010 9 een combinatie van amlodipine en atorvastatine, een ionen-wisselaarhars, een antioxidant, een ACAT-remmer of een galzuursequestrant is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde tweede verbinding (bij voorkeur een HMG-5 CoA-reductaseremmer, een PPAR-modulator,. niacine, fenofi-braat, lovastatine, simvastatine, pravastatine, fluvasta-tine, atorvastatine, rivastatine, rosuvastatine of pita-vastatine); en een farmaceutisch vehikel, verdunningsmiddel of dra-10 ger. Dit preparaat kan worden toegepast om de hiervoor genoemde ziekten, waaronder atherosclerose, te behandelen.
Ook verschaft de onderhavige uitvinding een pakket voor het bereiken van een therapeutisch effect bij een zoogdier omvattende samen verpakt een eerste therapeutisch 15 middel omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding of van genoemde prodrug en een farmaceutisch aanvaardbare drager, ten minste één tweede 20 therapeutisch middel omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een HMG CoA-reductaseremmer, een MTP/Apo B-uitscheidingsremmer, een PPAR-modulator, een an-tihogebloeddrukmiddel, een galzuurheropnameremmer, een cholesterolabsorptieremmer, een cholesterolsyntheseremmer, 25 een fibraat, niacine, langzame-afgifte niacine, een combinatie van niacine en lovastatine, een combinatie van niacine en simvastatine, een combinatie van niacine en atorvastatine, een combinatie van amlodipine en atorvastatine, een ionenwisselaarhars, een antioxidant, een ACAT-remmer 30 of een galzuursequestrant, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde tweede verbinding; en een farmaceutisch aanvaardbare drager en aanwijzingen voor toediening van genoemde eerste en tweede middelen om het therapeutische effect te bereiken.
35 Er dient te worden begrepen dat zowel de voorgaande algemene beschrijving als de volgende gedetailleerde beschrijving slechts illustrerend en uiteenzettend zijn en 1030010 niet beperkend voor de uitvinding, zoals waarvoor rechten worden gevraagd.
10 BEKNOPTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN 5
Fig. 1 is een representatief differentiële scanning calorimetrie thermogram van trans-(2R, 4S)-2-(4-({4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-10 1-carbonyl}-cyclohexyl)-aceetamide, vorm A, (scansnelheid: 5 °C per minuut; verticale as: warmtestroom (mW); horizontale as: temperatuur (°C)).
Fig. 2 is een representatief poederröntgendiffractie-patroon voor trans-(2R,4S)-2-(4-({4-[(3,5-bis-trifluor-15 methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-aceetamide, vorm A, (verticale as: intensiteit (tellingen); horizontale as: twee theta (graden).
20 GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding kan gemakkelijker worden begrepen door verwijzen naar de volgende gedetailleerde beschrijving van illustrerende uitvoeringsvormen van de 25 uitvinding en de daarin opgenomen voorbeelden, i Voordat de onderhavige verbindingen, preparaten en werkwijzen worden onthuld en beschreven, dient te worden begrepen dat deze uitvinding niet is beperkt tot.specifieke synthetische methoden voor maken die vanzelfsprekend 30 kunnen variëren. Er dient ook te worden begrepen dat de hierin gebruikte terminologie slechts voor het doel is van het beschrijven van bepaalde uitvoeringsvormen en niet bedoeld is beperkend te zijn.
De onderhavige uitvinding betreft ook de farmaceu-35 tisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. De zuren die worden toegepast om de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten 1030010 11 van de hiervoor genoemde baseverbindingen volgens deze uitvinding te bereiden zijn die welke niet-toxische zuur-additiezouten vormen, (d.w.z. zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals de hydrochloride-, 5 hydrobromide-, hydrojodide-, nitraat-, sulfaat-, bisul-faat-, fosfaat-, zuurfosfaat-, acetaat-, lactaat-, · ci-traat-, zuur citraat-, tartraat-, bitartraat-, succinaat-, maleaat-, fumaraat-, gluconaat-, saccharaat-, benzoaat-, methaansulfonaat-, ethaansulfonaat-, benzeensulfonaat-, p-10 tolueensulfonaat- en pamoaat- (d.w.z. 1,1'-methyleen-bis- (2-hydroxy-3-naftoaat-)) -zouten.
De uitvinding betreft ook baseadditiezouten van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. De chemische basen die kunnen worden toegepast als reagentia om 15 farmaceutisch aanvaardbare basezouten te bereiden van die verbindingen volgens de onderhavige uitvinding die zuur ! van aard zijn, zijn die welke niet-toxische basezouten vormen met dergelijke verbindingen. Dergelijke niet-toxische basezouten omvatten, maar zijn niet beperkt tot 20 die afgeleid van zulke farmacologisch aanvaardbare katio-nen zoals alkalimetaalkationen (b.v. kalium en natrium) en aardalkalimetaalkationen (b.v. calcium en magnesium), ammonium- of wateroplosbare amideadditiezouten zoals N-methylglucamine-(meglumine), en de lagere alkanolammonium-25 en andere basezouten van farmaceutisch aanvaardbare organische aminen.
De vakbekwame chemicus zal inzien dat bepaalde verbindingen volgens deze uitvinding één of meer atomen kunnen bevatten welke in een bepaalde stereochemische of geo-30 metrische configuratie zijn, hetgeen aanleiding geeft tot stereo-isomeren en configurationele isomeren. Al dergelijke isomeren en mengsels daarvan worden omvat in deze uitvinding. Hydraten en solvaten van de verbindingen volgens deze uitvinding worden ook omvat.
35 Waar de verbindingen volgens de onderhavige uitvin ding twee of meer stereogene centra bevatten en de absolute of relatieve stereochemie in de naam wordt gegeven, be- 1030010 12 treffen de aanduidingen R en S respectievelijk elk stereo-geen centrum in oplopende numerieke volgorde (1, 2, 3, enz.) volgens de conventionele IUPAC-nummerschema's voor elk molecuul. Waar de verbindingen volgens de onderhavige 5 uitvinding één of meer stereogene centra, bezitten en geen stereochemie wordt gegeven in de naam of structuur, wordt begrepen dat de naam of structuur is bedoeld alle vormen van de verbindingen te omvatten, omvattende de racemische vorm.
10 De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen olefi- neachtige dubbele bindingen bevatten. Als dergelijke bindingen aanwezig zijn, komen de verbindingen volgens de uitvinding voor als cis- en trans-configuraties en als mengsels daarvan. De term "cis" betreft de oriëntatie van 15 twee substituenten ten opzichte van elkaar en het vlak van de ring (hetzij beide "op" hetzij beide "neer") . Analoog betreft de term "trans" de oriëntatie van twee substituenten met betrekking tot elkaar en het vlak van de ring (waarbij de substituenten op tegenoverliggende zijden van 20 de ring zijn).
Alfa en bèta betreffende oriëntatie van een substitu-ent ten opzichte van het vlak van de ring. Bèta is boven het vlak van de ring en alfa is onder het vlak van de ring.
25 Deze uitvinding betreft ook isotoop-gelabelde verbin dingen, welke identiek zijn aan die beschreven door formules I en II, behalve voor het feit dat één of meer atomen zijn vervangen door één of meer atomen met specifieke atoommassa of massagetallen. Voorbeelden van isotopen die 30 kunnen worden opgenomen in verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, zwavel, fluor en chloor zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 18F en 36C1. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, prodrugs daarvan en farmaceu-35 tisch aanvaardbare zouten van de verbindingen of van de prodrugs die de hiervoor genoemde isotopen en/of andere isotopen of andere atomen bevatten zijn binnen de omvang 1030010 13 van deze uitvinding. Bepaalde isotoop-gelabelde verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn nuttig bij geneesmiddel- en of substraatweefsel-5 verdelingsassays. Getritieerde (d.w.z. 3H) , en koolstof-14 (d.w.z., 14C) , isotopen hebben bijzondere voorkeur voor’hun gemak van bereiding en detecteerbaarheid. Verder kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium (d.w.z.
2H) , bepaalde therapeutische voordelen leveren resulterend 10 uit grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde in vivo halfwaardetijd of verminderde doseringsvereisten en kunnen derhalve de voorkeur hebben onder bepaalde omstandigheden. isotoop gelabelde verbindingen volgens deze uitvinding en prodrugs daarvan kunnen in het algemeen wor-15 den bereid door in de onderstaande schema's en/of in de voorbeelden beschreven procedures uit te voeren, door het substitueren van een gemakkelijk verkrijgbaar isotoop gelabeld reagens voor een niet-isotoop gelabeld reagens.
In deze specificatie en in de conclusies die volgen, 20 zal worden verwezen naar een aantal termen die zullen worden gedefinieerd de volgende betekenissen te hebben:
Zoals hierin gebruikt, wordt de term zoogdieren be- ! doeld alle zoogdieren te betreffen die CETP in hun plasma bevatten, bijvoorbeeld konijnen en primaten zoals apen en 25 mensen, waaronder mannelijke en vrouwelijke. Bepaalde andere zoogdieren b.v. honden, katten, vee, geiten, schapen en paarden bevatten geen CETP in hun plasma en worden derhalve niet hierin opgenomen.
De term "behandelen", "behandelen" of "behandeling" 30 zoals hierin gebruikt omvat preventieve (b.v. profylactische) en palliatieve behandeling.
Met "farmaceutisch aanvaardbaar" wordt bedoeld dat de drager, verdunningsmiddel, excipiënten, en/of zout verenigbaar moet zijn met de andere ingrediënten van de formu-35 lering en niet schadelijk voor de ontvanger daarvan.
"Verbindingen" indien hierin gebruikt omvat elk farmaceutisch aanvaardbaar derivaat of variatie, waaronder 1030010 14 conformationele isomeren (b. v. cis- en trans-isomeren) en alle optische isomeren (b.v. enantiomeren en diastereome-ren) , racemische, diastereomere en andere mengsels van dergelijke isomeren, alsmede solvaten, hydraten, isomor-5 fen, polymorfen, tautomeren, esters, zoptvormen en pro-drugs. Met "tautomeren" worden chemische verbindingen bedoeld die kunnen voorkomen in twee of meer vormen met verschillende structuur (isomeren) in evenwicht, waarbij de vormen gewoonlijk verschillen in de positie van een water-10 stofatoom. Diverse typen tautomerie kunnen voorkomen, waaronder keto-enol-, ring-keten- en ring-ring-tautomerie. De uitdrukking "prodrug" betreft verbindingen die genees-middelvoorlopers zijn welke volgend op toediening het geneesmiddel in vivo afgeven via enig chemisch of fysiolo-15 gisch proces (b.v. een prodrug wordt nabij de fysiologi- sche pH te worden gebracht of door enzymwerking omgezet in de gewenste geneesmiddel vorm). Illustrerende prodrugs geven na splitsing het overeenkomstige vrije zuur af, en dergelijke hydrolyseerbare estervormende resten van de 20 verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvattend maar zijn niet beperkt tot die met een carboxyldeel waarbij het vrije waterstofatoom is vervangen door (Ci-C4) -alkyl, (C2-C7)alkanoyloxymethyl, 1-(alkanoyloxy)ethyl met 4 tot 9 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)-ethyl met 5 25 tot 10 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxymethyl met 3 tot 6 koolstofatomen, 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 4 tot 7 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5 tot 8 koolstofatomen, N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl met 3 tot 9 koolstofatomen, N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl met 4 30 tot 10 koolstofatomen, 3-ftalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma -butyrolacton-4-yl, di-N,N- (Ci-C2) alkylamino (C2-C3) alkyl (zoals β-dimethylaminoethyl) , carbamoyl-(Ci-C2) alkyl, N,N-di (Ca-C2) alkylcarbamoyl-(Ca-C2) alkyl en piperidino- , pyrro-lidino- of morfolino (C2-C3) alkyl.
35 De volgende alinea's beschrijven illustrerende ring(en) voor de hierin aanwezige algemene ringbeschrij-vingen.
1030010 15
Illustrerende gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie tot achtereenvolgens ledige ringen eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof om-5 vatten cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclo-octyl en fenyl. Verdere illustrerende vijfledige ringen omvatten tetrazolyl, triazolyl, 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrro-lidinyl, 1,3-dioxolanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, 10 2H-imidazolyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2-dithiolyl, 1,3-dithiolyl, 3H-1,2-oxathiolyl, 1,2,3- oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4- oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,3,4-thia-15 diazolyl, 1,2,3,4-oxatriazolyl, 1,2,3,5-oxatriazolyl, 3H- 1.2.3- dioxazolyl, 1,2,4-dioxazolyl, 1,3,2-dioxazolyl, 1.3.4- dioxazolyl, 5H-1,2,5-oxathiazolyl en 1,3-oxathiolyl.
Verdere illustrerende zesledige ringen omvatten 2H- pyranyl, 4H-pyranyl, pyridinyl, piperidinyl, 1,2-dioxinyl, 20 1,3-dioxinyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, 1,4-dithianyl, thiomorfolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pipe-razinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazi- nyl, 1,3,5-trithianyl, 4H-1,2-oxazinyl, 2H-1,3-oxazinyl, 6H-1,3-oxazinyl, 6H-1,2-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, 2H-1,2- 25 oxazinyl, 4H-1,4-oxazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl, 1,4-oxazi- nyl, o-isoxazinyl, p-isoxazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl, | 1,2,6-oxathiazinyl, 1,4,2-oxadiazinyl en 1,3,5,2-oxadi- azinyl.
Verdere illustrerende zevenledige ringen omvatten 30 azepinyl, oxepinyl en thiepinyl.
Verdere illustrerende achtledige ringen omvatten cyclo-octyl, cyclo-octenyl en cyclo-octadienyl.
Illustrerende gedeeltelijk verzadigde, volledig verzadigde of volledig onverzadigde drie- tot achtledige bi-35 cyclische ringsystemen eventueel met één tot vier heteroatomen onafhankelijk gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof omvatten naftyl, tetrahydronaftyl, indaan, bifenyl, i ! ί 1030010 16 indolizinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, IH-isoindo-lyl, indolinyl, cyclopenta(b)pyridinyl, pyrano{3,4- b)pyrrolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzo(b)thienyl, benzo(c)thienyl, ΙΗ-indazolyl, indoxazinyl, benzoxazolyl, 5 benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl,, 4H-chinolizinyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, china-zolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, inde-nyl, isoindenyl, naftyl, tetralinyl, decalinyl, 2H-1-benzopyranyl, pyrido(3,4-b)-pyridinyl, pyrido(3,2-b)-pyri-10 dinyl, pyrido(4,3-b)-pyridinyl, 2H-1,3-benzoxazinyl, 2H- 1,4-benzoxazinyl, 1H-2,3-benzoxazinyl, 4H-3,1-benzoxazi- nyl, 2H-l,2-benzoxazinyl en 4H-1,4-benzoxazinyl.
Met "halo" of "halogeen" wordt bedoeld chloor, broom, jood of fluor.
15 Met "alkyl" wordt bedoeld rechtketenige verzadigde koolwaterstof of vertaktketenige verzadigde koolwaterstof. Illustrerend voor dergelijke alkylgroepen (aannemende dat de aangeduide lengte het bepaalde voorbeeld omvat) zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, terti-20 air butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tertiair pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl en octyl.
"Alkenyl" waarnaar hierin wordt verwezen kunnen lineair of vertakt zijn, en deze kunnen ook cyclisch (b.v. cy-25 clobutenyl, cyc1opentenyl, cyclohexenyl) of bicyclisch zijn of cyclische groepen bevatten. Deze bevatten 1-3 koolstof-koolstof dubbele bindingen, welke cis of trans kunnen zijn.
Met "alkoxy" wordt bedoeld rechtketenige verzadigde I 30 alkyl of vertaktketenige verzadigde alkyl gebonden via een oxy. Illustrerende van dergelijke alkoxygroepen (aannemende dat de aangeduide lengte het bepaalde voorbeeld omvat) zijn methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobu-toxy, tertiair butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, 35 tertiair pentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy en octoxy.
Zoals hierin gebruik, betreft de term "mono-N-" of "di-N,N-(Ci-Cx) alkylaminol" het (Ci-C*) alkyldeel onafhanke- 1030010 ---- --- 17 lijk genomen als dit di-N,N-(Ci-Cx) alkyl is (x betreft gehele getallen).
Verwijzingen (b.v. conclusie 1) naar "genoemde koolstof is eventueel onafhankelijk mono-, di- of tri-gesub-5 stitueerd met halogeen, genoemde koolstof, is eventueel mo-no-gesubstitueerd met hydroxy, genoemde koolstof is eventueel mono-gesubstitueerd met oxo" betreft elk van de koolstofatomen in de koolstofketen waaronder het verbindende koolstofatoom.
10 Verwijzingen naar een "stikstof is eventueel mono- of di-gesubstitueerd met oxo" hierin (b.v. conclusie 1) betreffen een terminale stikstof welke een nitrofunctionali-teit vormt.
Er dient te worden begrepen dat als een carbocyclisch 15 of heterocyclisch deel kan zijn gebonden of anderszins bevestigd aan een aangeduid substraat door verschillende ringatomen zonder een specifiek punt van bevestiging aan te duiden, dan alle mogelijke punten zijn bedoel, hetzij via een koolstofatoom hetzij, bijvoorbeeld, een driewaar-20 dig stikstofatoom. Bijvoorbeeld betekent de term "pyridyl" 2-, 3- of 4-pyridyl, betekent de term "thienyl" 2- of 3- thienyl, enz.
Zoals hierin gebruikt, betreffende uitdrukkingen "reactie -inert oplosmiddel" en "inert oplosmiddel" een oplos-25 middel of een mengsel daarvan dat niet in wisselwerking treedt met uitgangsmaterialen, reagentia, tussenproducten of producten op een wijze die de opbrengst van het gewenste product nadelig beïnvloedt.
In één uitvoeringsvorm van de verbindingen volgens de 30 onderhavige uitvinding is R2 methyl, ethyl, 2-propyl, cy-clopropyl, tert-butyl of cyclobutyl; is R4 V° eventueel gesubstitueerd met (R°)n; en zijn R5, R6, R7 en R8 elk onafhankelijk waterstof, halogeen, methyl, cyano, OCP3 of CF3.
In een andere uitvoeringsvorm is R4 tetrazool of oxa-35 diazooi elk eventueel gesubstitueerd met (Cj.-C4) alkyl waarbij de (Ci-C4)alkyl eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 6 fluoratomen.
1030010 ’ 18
In een andere uitvoeringsvorm is R2 ethyl of methyl; en is R4 2-methyl-tetrazol-5-yl.
In een andere uitvoeringsvorm is R1 W-O-Y; en is Y methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl of tert-butyl.
5 In een andere uitvoeringsvorm is R* W-Y; is Y Z of (C1-C10) alkyl waarbij genoemde (C1-C10) alkylsubstitüent eventueel is gesubstitueerd met één, twee of drie substi-tuenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, oxo, amino, amido, (Ci-C6) alkoxy, carboxy, hydroxy en (Ci-C6) alkyloxy-10 carbonyl; en is Z (C3-C6)cycloalkyl eventueel onafhankelijk gesubstitueerd met één of twee oxo, amino, amido, carboxy, één of twee oxo, amino, amido, carboxy, (Ci-C6) alkoxy, of (Ci-Cg) alkyl, waarbij genoemde (Ci-C6) alkylsubstitüent eventueel is gesubstitueerd met één, twee of drie substi-15 tuenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, oxo, amino, amido, (Ci-C6) alkoxy, carboxy, hydroxy en (Ci-Ce) alkyloxy-carbonyl.
In een andere uitvoeringsvorm is R1 Y; is Y (Οι-Οδ) - alkyl gesubstitueerd met Z; en is Z (C3-C6) cycloalkyl even- 20 tueel onafhankelijk gesubstitueerd met één of twee oxo, amino, amido, carboxy, (Ci-C6) alkoxy, of (Ci~C6) alkyl, waarbij genoemde (Οχ-Οβ)alkylsubstitüent eventueel is gesubstitueerd met één, twee of drie substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, oxo, amino, amido, (Ci-C6)-25 alkoxy, carboxy, hydroxy en (Ci-C6)alkyloxycarbonyl.
In een andere uitvoeringsvorm is R2 ethyl of methyl; en is Z cyclohexyl eventueel gesubstitueerd met één of j twee amido, carboxy, (Ci-C6) alkoxy, of (Ci-Ce) alkyl, waarbij genoemde (Ci-Cê)alkylsubstitüent eventueel is gesubsti-30 tueerd met één, twee of drie substituenten gekozen uit halogeen, oxo, amino, amido, (Ci-C6)alkoxy, carboxy, hydroxy en (Ci-C6) alkyloxycarbonyl.
In een tweede uitvoeringsvorm van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding is R2 methyl, ethyl, 2-35 propyl, cyclopropyl, tert-butyl of cyclobutyl; is R4 -C00-(Ci-C4) alkyl, cyano, -CH0, -C0NH2 of -CO (C1-C4) alkyl; en 1030010 19 zijn R5, R6, R7 en R8 elk onafhankelijk waterstof, halo geen, methyl, cyano, OCF3 of CF3.
In een andere uitvoeringsvorm is R1 Y; en is Z aanwezig en is Z (C3-C6) cycloalkyl eventueel onafhankelijk ge-5 substitueerd met één, twee of drie halogeen, hydroxy, ami-do, carboxy, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkyl, of (Ci-C6) alkyl-oxycarbonyl, waarbij genoemde (Ci-C6) alkylsubstituent eventueel is gesubstitueerd met één, twee of drie substituen-ten onafhankelijk gekozen uit halogeen, oxo, hydroxyl, 10 amino, amido, (Ci-C6) alkoxy, carboxy en (Ci-C6) alkyloxycarbonyl .
In een andere uitvoeringsvorm is Y methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl of tert-butyl, en is Y gesubstitueerd met Z; en is Z cyclobutyl, cyclopentyl, of cyclohexyl, en is Z 15 eventueel onafhankelijk gesubstitueerd met één tof twee oxo, amino, amido, carboxy, (Ci-Ce)alkoxy, of (Ci-C6) alkyl, waarbij genoemde (Ci-C6) alkylsubstituent eventueel is gesubstitueerd met één, twee of drie substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, oxo, amino, amido, (Ci-20 0ε) alkoxy, carboxy, hydroxy en (Ci-C6) alkyloxycarbonyl.
In een andere uitvoeringsvorm is R2 ethyl of methyl; en is R4 -COOCH3, cyano, -CH0, -C0NH2 of -C0CH3.
In een andere uitvoeringsvorm is R1 W-Y; en is Z aanwezig en is Z (C3-C6) cycloalkyl eventueel onafhankelijk ge-25 substitueerd met één, twee of drie halogeen, hydroxy, amido, carboxy, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-Ce) alkyl, of (Ci-C6) alkyl-oxycarbonyl, waarbij genoemde (Ci-C6) alkylsubstituent eventueel is gesubstitueerd met één, twee of drie substituenten onafhankelijk gekozen uit halogeen, oxo, amino, amido, 30 (Ci-C6) alkoxy, carboxy, hydroxy en (Ci-C6) alkyloxycarbonyl.
In een andere uitvoeringsvorm is R2 ethyl of methyl; en is Z cyclohexyl eventueel gesubstitueerd met één of twee amino, carboxy, (Cx-Cè) alkoxy, of (Ci-Οβ) alkyl, waarbij genoemde (Ci-C6) alkylsubstituent eventueel is gesubsti-35 tueerd met één, twee of drie substituenten gekozen uit halogeen, oxo, amino, amido, (C!-C6)alkoxy, carboxy, hydroxy en (Ci-C6) alkyloxycarbonyl.
1030010 20
In een andere uitvoeringsvorm is Z cyclohexyl gesubstitueerd met amido, carboxy of (Ci-C6) alkyl, waarbij genoemde (C1-C6)alkylsubstituent eventueel is gesubstitueerd met halogeen, oxo, amino, amido, carboxy, hydroxy of (Ci-5 C6) alkyloxycarbonyl.
In nog een andere uitvoeringsvorm is V° 10 i
N-NR° N- ( ,.n° N-MH
15 O Q Λ>
«ύ* Η*"· I
I I MM· I
R*\ (K°L· ffi
2 Q -'W «ΛρΛΛ ΛΛΛΛ jiw MW
/“‘V* /“V^· ï~X^ ΤΎ^
V" v n/ V V V. V
JL· ·4~· 4- JL 4~* is Vv V\ Vn Ή "H V\ N\^N nw° γ. Νγ5 s\^n n\^n -ww JWV Λ^ΛΛ rr Cr qr nrrrO~ «Λ/W* «ΛΛΛΛ «ΑΛΛΛ ιΛΛΛΓ «ΛΛΛΛ | 30 ' I I .
Cf'CT er Cf Cf-C? •Λζνν» ' iAW WvIaT *WV» AW «ΛΛΛΤ 1 ' · 1 ' of ! ; 35 waarbij elke R° onafhankelijk waterstof, (Ci-C3)alkyl, (Ci-C3) alkoxy, hydroxy of halogeen is, waarbij genoemde 1030010 21 (Ci—C3) alkyl of (C1-C3) alkoxy eventueel onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot negen halogeen of één hydroxy. j
In een andere uitvoeringsvorm is V° rr W rr n rï*
NyN Y”N Ny^R’ (X
(ΛΛΛΓ «ΛΛΛ/« I I I
I I Λ/W» «ΛΛΛΛ «/VJV/V
' R° R® R® 10 N-NR° (Rfc . /=N. \-0 N=N \_k| // ^ / \ Γ\ / \ / \ τ V V” V V" ‘ΛΛΛΛ λ|λγ ‘ΛΛΑΛ 15 _______ Γ Λ---<R®)n 0 V/s «λΧιλ ιΛΑΛΓ τ .,
In een andere uitvoeringsvorm is V° 20 p0 aO —0 p0 N-NR° N-NR° N-N \ \ R\ \ v v· b-h b'
' I I >ww». ·νυν* «wwv ^ I
25 I I 1 of
In een andere uitvoeringsvorm is V° 30 .R° R° R° r° v 0 1 | *vyvv <ν\Λ/\ι Of .*ww 35 waarbij elke R° onafhankelijk waterstof, (C1-C3) alkyl, (Ci-C3)alkoxy, hydroxy of· halogeen is, waarbij genoemde (Ci- 1 o t 0 0 1 o 22 C3)alkyl of (C1-C3)alkoxy eventueel onafhankelijk is gesubstitueerd met één tot negen halogeen of één hydroxy.
In één uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding wordt atherosclerose behandeld.
5 In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze vol gens de onderhavige uitvinding wordt perifere vasculaire ziekte behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding wordt dyslipidemie behan-10 deld.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt hyperbètalipoproteïnemie behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding wordt hypoalfalipoproteïne-15 mie behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding wordt familiaire hypercho-lesterolemie behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze vol-20 gens de onderhavige uitvinding wordt coronaire slagader-ziekte behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding wordt myocardiaal infarct behandeld.
2 5 In één uitvoeringsvorm van de combinatie of het pak ket volgens de onderhavige uitvinding, is de tweede verbinding een HMG-CoA-reductaseremmer of een PPAR-modulator.
In een andere uitvoeringsvorm van de combinatie of het pakket volgens de onderhavige uitvinding is de tweede 30 verbinding fenofibraat, lovastatine, simvastatine, pra-vastatine, fluvastatine, atorvastatine, rivastatine, rosu-vastatine of pitavastatine.
In een andere uitvoeringsvorm van de combinatie of het pakket volgens de onderhavige uitvinding kan de combi-35 natie een cholesterolabsorptieremmer omvatten, waarbij de cholesterolabsorptieremmer ezetimibe kan zijn.
1 0 3 0 fi 1 n 23
In een andere uitvoeringsvorm van de combinatie of het pakket volgens de onderhavige uitvinding is genoemde eerste verbinding een verbinding met Formule III en is genoemde tweede verbinding atorvastatine, of farmaceutisch 5 aanvaardbare zouten daarvan.
In één uitvoeringsvorm van het farmaceutische preparaat is ten minste een groot gedeelte van de verbinding volgens conclusie 1 of 10 amorf, en omvat het farmaceutisch aanvaardbare vehikel, verdunningsmiddel of drager 10 ten minste één van een polymeer en een substraat met een oppervlak van ten minste 20 m2/g. Bovendien kunnen de verbinding en het polymeer in de vorm zijn van een vaste amorfe dispersie, of is de verbinding geadsorbeerd op genoemd substraat. Verder kan het polymeer hydroxypropylme-15 thylcelluloseacetaatsuccinaat, hydroxypropylmethylcellulo-se of polyvinylpyrrolidon omvatten.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen het voordeel hebben van het hebben van een farmaceutisch aanvaardbare kristallijne vorm. Verder kunnen de 20 verbindingen volgens de onderhavige uitvinding het voordeel hebben van verminderde hoge bloeddrukactiviteit.
In het algemeen kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding worden gemaakt met behulp van werkwijzen welke werkwijzen omvatten analoog aan die bekend in de chemische 25 techniek, in het bijzonder in het licht van de hierin aanwezige beschrijving. Bepaalde werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen volgens deze uitvinding worden verschaft als verdere kenmerken van de uitvinding .en worden geïllustreerd door de volgende reactieschema's. Andere 30 werkwijzen kunnen worden beschreven in de experimentele sectie.
Analoge werkwijzen worden beschreven in de volgende Amerikaanse octrooischriften, welke hierdoor door verwijzing hierin in hun geheel worden opgenomen: Amerikaans oc-35 trooischrift 6.140.342; Amerikaans octrooischrift 6.362.198; Amerikaans octrooischrift 6.147.090; Amerikaans octrooischrift 6.395.751; Amerikaans octrooischrift 10^001(1 i 24 6.147.089; Amerikaans octrooischrift 6.310.075/ Amerikaans octrooischrift nr. 6.197.786; Amerikaans octrooischrift 6.140.343; Amerikaans octrooischrift 6.489.478; en internationale publicatie nr. WO 00/17164.
5 De hierin beschreven Reactieschema's zijn bedoeld om een algemene beschrijving van de methodologie toegepast bij de bereiding van vele van de gegeven Voorbeelden te verschaffen. Het zal echter duidelijk zijn uit de gedetailleerde beschrijvingen gegeven in de Experimentele sec- 10 tie dat de toegepaste bereidingswijzen zich verder uitstrekken dan de hierin beschreven algemene procedures. In het bijzonder wordt opgemerkt dat de verbindingen bereid volgens deze Schema's verder kunnen worden gemodificeerd om nieuwe Voorbeelden binnen de omvang van deze uitvinding 15 te verschaffen. Bijvoorbeeld kan een esterfunctionaliteit verder in reactie worden gebracht met behulp van de vakman algemeen bekende procedures om een andere ester, een ami-de, een carbinol of een keton te geven.
20 SCHEMA 1 p2 - ΗΝΓ r7 rV JL' *8>^\h2 ReAAfR2 II / 1,1 25 p2 / , HN" / NH2
r7v^A
R8'^ii^N'^R2 Re'^sji^|srvR2 (R1 or P1) (R1 or P1)
30 | IV V
, PVV
35 R'-^^N^'R2 r'-'^NAr* (R1 orP’) (R1 orP’) SCHEMA 1 Vl 1030010 25 j
Volgens Reactieschema 1 kunnen de gewenste verbindingen met Formule III waarbij R2, R7 en R8 zijn zoals beschreven en P2 een geschikte beschermende groep is worden 5 bereid uit het geschikte aromatische amine met Formule II.
Het tetrahydrochinoline met Formule III wordt bereid door het geschikte aromatische amine met Formule II te behandelen met het vereiste carboxaldehyde in een inert oplosmiddel zoals een koolwaterstof (b.v. hexanen, pentanen of cy-10 clohexaan), een aromatische koolwaterstof (b.v. benzeen, tolueen of xyleen), een halogeenkoolstof (b.v. dichloorme-thaan, chloroform, koolstoftetrachloride of dichlooret-haan), een ether (b.v. diethylether, diisopropylether, te-trahydrofuran, tetrahydropyran, dioxaan, dimethoxyethaan, 15 methyl-tert-butylether, enz.), een nitril (b.v. acetoni- tril of propionitril) een nitroalkaan (b.v. nitromethaan of nitrobenzeen) , bij voorkeur dichloormethaan met een de-hydrateringsmiddel (b.v. natriumsulfaat of magnesiumsul-faat) bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 20 100°C (bij voorkeur omgevingstemperatuur gedurende 1-24 uur (bij voorkeur 1 uur). De resulterende oplossing wordt behandeld met een geschikt gesubstitueerde (b.v. benzyl-oxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, methoxycarbonyl, formyl-, acetyl-, diallyl- of dibenzyl-), bij voorkeur carboxyben- j 25 zyloxy-, N-vinylverbindingen en met een Lewis-zuur (b.v. boortrifluoride, boortrifluoride-etheraat, zinkchloride, titaniumtetrachloride, ijzertrichloride, aluminiumtrichlo- j ride, alkylaluminiumdichloride, dialkylaluminiumchloride of ytterbium(III)triflaat; bij voorkeur boortrifluoride-30 etheraat) of een protisch zuur zoals een halogeenwater-stofzuur (b.v. fluor, chloor, broom of jood), een alkyl-sulfonzuur (b.v. p-tolueen, methaan of trifluormethaan) of carbonzuur (b.v. mieren-, azijn-, trifluorazijn- of benzoë-) bij een temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 35 50°C (bij voorkeur omgevingstemperatuur) gedurende 0,1 tot 24 uur (bij voorkeur 1 uur).
1030010 26
Alternatief kan het amine met Formule II en geschikt carboxaldehyde worden gecondenseerd door behandelen van J
een oplossing van het amine en een alkylaminebase (bij voorkeur triethylamine) in een polair aprotisch oplosmid-5 del (bij voorkeur dichloormethaan) met titaniumtetrachlo-ride in een polair aprotisch oplosmiddel (bij voorkeur in dichloormethaan) bij een temperatuur tussen ongeveer -78°C tot ongeveer 40°C (bij voorkeur 0°C) gevolgd door behandeling met het carboxaldehyde bij een temperatuur tussen on-10 geveer -78°C tot ongeveer 40°C (bij voorkeur 0°C). Men laat de reactie verlopen gedurende ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 uur (bij voorkeur 1 uur) bij een temperatuur tussen ongeveer 0°C tot ongeveer 40°C (bij voorkeur kamertemperatuur) hetgeen het imine geeft dat in reactie wordt ge-15 bracht met de N-vinylverbinding zoals hierboven.
De verbindingen met Formule V waarbij R1, R2, R7 en R8 zijn zoals hierboven beschreven en P1 en P2 beschermende groepen zijn kunnen worden bereid uit het overeenkomstige Amine met Formule III via diverse de vakman bekende amine-20 reactieroutes. Derhalve kan de Formule IV worden bereid uit het overeenkomstige Formule III tetrahydrochinoline onder toepassen van standaardmethoden voor het derivatise-ren van aminen in de functionele groepen beschreven voor R1 hierboven, zie Richard Larock, Comprehensive Organic 25 Transformations, VCH Publishers Ine., New York, 1989 en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley &
Sons, New York, 1985. Bijvoorbeeld wordt een Verbinding met Formule III behandeld met het geschikte carbonylchlo-ride, sulfonylchloride of sulfinylchloride, isocyanaat of 30 thioisocyanaat in een polair aprotisch oplosmiddel (bij voorkeur dichloormethaan) in aanwezigheid van een base (bij voorkeur pyridine) bij een temperatuur van ongeveer -78°C tot ongeveer 100°C (bij voorkeur startend bij 0°C en op laten warmen tot kamertemperatuur) gedurende een perio-35 de van 1 tot 24 uur (bij voorkeur 12 uur).
Carbamaatverbindingen met Formule IV (waarbij R1 W-O-Y is en W=C(0)) kunnen worden bereid uit de Formule III ami- 1 0 3 o 0 i o 27 nen via de overeenkomstige carbamoylchloriden door het Amine met Formule III te behandelen met een fosgeenoplossing in een koolwaterstofoplosmiddel (bij voorkeur tolueen) bij een temperatuur tussen ongeveer 0°C en ongeveer 5 200°C (bij voorkeur bij koken onder terugvloeikoeling) gedurende tussen 0,1 en 24 uur (bij voorkeur 2 uur). Het overeenkomstige carbamaat kan worden bereid door een oplossing van de carbamoylchloriden (bereid zoals hierboven , beschreven) te behandelen met de geschikte alcohol en een 10 geschikte base (bij voorkeur natriumhydride) in een polair oplosmiddel (bij voorkeur dioxaan) bij een temperatuur tussen ongeveer -78°C en ongeveer 100°C (bij voorkeur om-' gevingstemperatuur) gedurende tussen 1 en 24 uur (bij voorkeur 12 uur).
15 Alternatief kan het overeenkomstige carbamaat worden bereid door een oplossing van de carbamoylchloriden te behandelen bij een temperatuur tussen ongeveer 0°C en ongeveer 200°C in de geschikte alcohol gedurende tussen 1 en 240 uur (bij voorkeur 24 uur).
20 De verbinding met Formule IV waarbij R1 Y is kan wor den bereid met behulp van de vakman bekende methoden om Y-substituenten in te brengen zoals een alkyl of alkyl verbonden substituent. Methoden omvatten, bijvoorbeeld, vorming van het amide uit het amine met Formule II en een ge-25 activeerd carbonzuur gevolgd door reductie van het amide met boraan in een etherisch oplosmiddel zoals tetrahydro-furan. Alternatief kan de alkyl of alkyl verbonden substituent worden aangehangen door reductie na condenseren van het amine met Formule III met het vereiste carbonyl bevat-30 tende reagens. Ook kan het amine met Formule III in reactie worden gebracht met het geschikte alkyl- of arylhalo-genide volgens de vakman bekende methoden.
Derhalve worden het amine met Formule III en een zuur (b.v. halogeenwaterstof-, zwavel-, sulfon- of carbon-, bij 35 voorkeur azijn-) behandeld met het geschikte carbonyl bevattende reagens in een polair oplosmiddel (bij voorkeur j ethanol) bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer · 1030010 28 100°C (bij voorkeur kamertemperatuur) gedurende ongeveer 0,1 tot 24 uur (bij voorkeur 1 uur) gevolgd door behandeling met een hydridebron (b.v. natriumboorhydride, natri-umcyanoboorhydride, bij voorkeur natriumtriacetoxyboorhy-5 dride) bij een temperatuur van ongeveer. 0°C tot ongeveer 100°C (bij voorkeur omgevingstemperatuur) gedurende 0,1 tot 100 uur (bij voorkeur 5 uur).
Het amine met Formule V waarbij R1, R2, R7 en R® zijn zoals hierboven beschreven en P1 een beschermende groep is 10 kan worden bereid uit de overeenkomstige Verbinding met Formule IV door ontscherming (P2) met behulp van de vakman bekende methoden, waaronder hydrogenolyse, behandeling met een zuur (b.v. trifluorazijnzuur, broomwaterstofzuur, een base (natriumhydroxide), of reactie met een nucleofiel 15 (b.v. natriummethylthiolaat, natriumcyanide, enz.) en voor de trialkylsilylethoxycarbonylgroep een fluoride wordt toegepast (b.v. tetrabutylammoniumfluoride). Voor verwijdering van een benzyloxycarbonylgroep wordt hydrogenolyse uitgevoerd door de Verbinding met Formule V te behandelen 20 met een hydridebron (b.v. 1 tot 10 atmosfeer waterstofgas, cyclohexeen of ammoniumformiaat) in aanwezigheid van een geschikte katalysator (b.v. 5-20 % palladium op kool, pal-ladiumhydroxide; bij voorkeur 10 % palladium op kool) in een polair oplosmiddel (b.v. methanol, ethanol of ethyla-25 cetaat; bij voorkeur ethanol) bij een temperatuur tussen ongeveer -78°C en ongeveer 100°C, bij voorkeur omgevingstemperatuur, gedurende 0,1 tot 24 uur, bij voorkeur 1 uur.
I De verbindingen met Formule VI van Schema 1 waarbij V
| benzyl gesubstitueerd met R5 en R6 is zoals hierboven be- i 30 schreven kan worden bereid uit het overeenkomstige Amine met Formule V door diverse de vakman bekende aminereactie-routes waaronder, bijvoorbeeld, de werkwijzen beschreven voor het inbrengen van de R1-substituent in de transformatie van de verbindingen met Formule III naar de verbindin-35 gen met Formule IV. Methoden omvatten, bijvoorbeeld, vorming van een amide uit het amine met Formule V en een geactiveerd carbonzuur gevolgd door reductie van het amide 1 o * o n 1 o 29 met boraan in een etherisch oplosmiddel zoals tetrahydro-furan. Alternatief kan een alkyl of alkyl verbonden sub-stituent worden aangehangen door reductie van het geschikte imine, waarbij het imine wordt gevormd door het amine 5 met Formule V te condenseren met het vereiste carbonyl bevattende reagens. Ook kan het amine met Formule V in reactie worden gebracht met het geschikte alkylhalogenide volgens de vakman bekende methoden.
Derhalve worden het amine met Formule V en een zuur 10 (b.v. halogeenwaterstof-, zwavel-, sulfon- of carbon-, bij voorkeur chloorwaterstof-) behandeld met het geschikte carbonyl bevattende reagens in een polair oplosmiddel (bij voorkeur dichloormethaan) bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C (bij voorkeur kamertemperatuur) ge-15 durende ongeveer 0,1 tot 24 uur (bij voorkeur 1 uur) gevolgd door behandeling met een hydridebron (b.v. natrium-boorhydride of natriumcyanoboorhydride; bij voorkeur na-triumtriacetoxyboorhydride) bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 100'C (bij voorkeur omgevingstempe-20 ratuur) gedurende 0,1 tot 100 uur (bij voorkeur 5 uur).
De verbindingen met Formule VII van Schema 1 kunnen worden bereid uit de overeenkomstige Verbinding met Formule IV met behulp van de vakman bekende methoden: bijvoorbeeld, de methoden beschreven voor het inbrengen van de V-25 substituent hierboven in de transformatie van de verbinding met Formule V naar de verbinding met Formule VI. Volgend hierop kan de overeenkomstige Verbinding met Formule VI worden bereid uit de verbinding met Formule . VII door geschikte ontscherming zoals de methoden hierboven be-3 0 schreven voor de transformatie van de verbinding met Formule IV naar de verbinding met Formule V.
J
| i 1 0 3 0 0 1 n 30 SCHEMA 2 *7χΛ ! ,Ι 1 i r'^'-^kT'R2 R»'^^NfrR2 ! r AAn x. ο^ο XV ! ! X (ΫΟΓΡ1) r r7 J? n.v γγΝ R7\^JL r8A^^Ar2 10 lil, / (R1orP1)
r8>V^^N^r2 r XVI
(R’orP1) n^OH
XH rV^j^L
r8A^A^Ar2 15 I (Rl°rp1) , -fv I . . ! mh2 / rbJ^^n^R2 20 (R1 ΟΓΡ1) R8'A^kNA'R2 j (R1 or P1) .
VI SCHEMA 2 V
Volgens Schema 2 kunnen de dihydrochinolonverbindin-25 gen met Formule XI waarbij R2, R7, R8 en Y zijn zoals hierboven beschreven, en P1 een beschermende groep is, worden bereid uit de overeenkomstige chinolinen met Formule X door behandeling met een organometallische verbinding en een chloorformiaat gevolgd door hydrolyse. Derhalve wordt 30 een mengsel van het chinoline met Formule X en een overmaat (bij voorkeur 1,5 equivalenten) van een organomagne-siumverbinding (Grignard-reagens) in een polair aprotisch oplosmiddel (b.v. diethylether of dichloormethaan; bij voorkeur tetrahydrofuran) behandeld met een overmaat (bij 35 voorkeur 1,5 equivalenten) van. een Y- of P1-chloorformiaa.t bij een temperatuur tussen ongeveer -100°C en ongeveer 70°C (bij voorkeur - 78°C) gevolgd door verwarmen tot een f\ 7 Λ Λ 4 n 31 temperatuur tussen ongeveer 0°C en ongeveer 70°C (bij voorkeur omgevingstemperatuur) gedurende tussen 0,1 en 24 uur (bij voorkeur l uur). Het resulterende mengsel wordt gecombineerd met een overmaat (bij voorkeur 2 equivalen-5 ten) van een waterig zuur (bij voorkeur 1. molair chloorwa-terstofzuur) en innig gemengd gedurende tussen 0,1 en 24 uur (bij voorkeur 1 uur, of tot hydrolyse van de tussen-product-enolether wordt bepaald volledig te zijn).
Vanzelfsprekend zijn de verbindingen met Formule XI 10 de verbinding met Formule XVI waarbij R1 -C(0)0Y is of P1 -CiOjOP1 is zonder verdere transformatie.
De verbindingen met Formule XV kunnen worden bereid uit het overeenkomstige dihydrochinolon met Formule XI (waarbij de verbinding met Formule XI P1 bevat) door ge-15 schikte ontscherming (waaronder decarboxylering) zoals beschreven voor de transformatie van de verbinding met Formule IV naar de verbinding met Formule V.
De verbindingen met Formule XVI waarbij P1 een beschermende groep is kan worden bereid uit het overeenkom-20 stige dihydrochinolon met Formule XV zoals beschreven voor de transformatie van de verbinding met Formule III in de Formule IV verbinding. In bepaalde gevallen waar het reagens ook heeft gereageerd op de carbonylzuurstof op de 4-positie, kan de substituent geschikt worden verwijderd 25 door behandeling met zuur (b.v. waterige HC1) of base (b.v. waterige natriumhydroxide).
De amineverbindingen met Formule VI waarbij V benzyl gesubstitueerd met R5 en R6 is zoals hierboven beschreven kunnen worden bereid uit het overeenkomstige dihydrochino-30 Ion met Formule XVI door een reductieve amineringsvolgor-de. Het dihydrochinolon met Formule XVI, een overmaat (bij voorkeur 1,1 equivalenten) van een V-amine en een overmaat (bij voorkeur 7 equivalenten) van een aminebase (bij voorkeur triethylamine) in een polair oplosmiddel (bij voor- 35 keur dichloormethaan) wordt behandeld met 0,5 tot 1,0 equivalenten (bij voorkeur 0,55 equivalenten) titaniumte-trachloride als een oplossing in een geschikt polair op- 1030010 32 losmiddel (bij voorkeur dichloormethaan) bij een temperatuur tussen ongeveer 0°C en ongeveer 40°C (bij voorkeur omgevingstemperatuur) gedurende tussen 1 tot 24 uur (bij voorkeur 12 uur). Het resulterende imine met Formule XII 5 wordt gereduceerd door behandeling met een reductiemiddel (bij voorkeur natriumboorhydride) in een geschikt polair oplosmiddel (bij voorkeur ethanol) bij een temperatuur tussen ongeveer 0°C en ongeveer 80°C (bij voorkeur kamertemperatuur) gedurende tussen 1 en 24 uur (bij voorkeur 12 10 uur) resulterend in een mengsel van diastereomere aminen met Formule VI, hetgeen in het algemeen het trans-isomeer begunstigt. Alternatief kan de reductie worden uitgevoerd door het imine met Formule XII direct te behandelen met een overmaat (bij voorkeur 5 equivalenten) aan zinkboorhy-15 dride als een oplossing in ether (bij voorkeur 0,2 molair) bij een temperatuur tussen ongeveer 0°C en ongeveer 40°C (bij voorkeur omgevingstemperatuur) gedurende tussen 1 en 24 uur (bij voorkeur 12 uur) resulterend in een mengsel van diastereomere aminen met Formule VI, hetgeen in het 20 algemeen het cis-isomeer begunstigt.
Alternatief kan het amine met Formule VI worden bereid uit de overeenkomstige dihydrochinolonen met Formule XVI door vorming van een oxim, reductie en substitutie van het amine. Aldus worden het dihydrochinolon met Formule 25 XVI, overmaat (bij voorkeur 3 equivalenten) hydroxylamine-hydrochloride en een overmaat (bij voorkeur 2,5 equivalenten) base (bij voorkeur natriumacetaat) in reactie gebracht bij een temperatuur tussen ongeveer 0°C en ongeveer 100°C (bij voorkeur bij koken onder terugvloeikoeling) ge-30 durende tussen 1 en 24 uur (bij voorkeur 2 uur) in een polair oplosmiddel (bij voorkeur ethanol. Het resulterende oxim met Formule XIII wordt behandeld met overmaat (bij voorkeur 6 equivalenten) waterige base (bij voorkeur 2 N kaliumhydroxide) in een polair oplosmiddel (bij voorkeur 35 ethanol) en een overmaat (bij voorkeur 4 equivalenten) van een nikkel-aluminiumlegering (bij voorkeur 1:1 op ge-wichtsbasis) bij een temperatuur tussen ongeveer 0°C en 1 0 3 o o 1 n ! 33 ' ! ongeveer 100°C (bij voorkeur omgevingstemperatuur) gedurende tussen 0,25 en 24 uur (bij voorkeur 1 uur). Het resulterende amine met Formule V wordt verkregen als een di-astereomeer mengsel (waarbij in het algemeen het cis-5 isomeer wordt begunstigd). Het secundaire .amine met Formu- .
Ie VI kan worden bereid uit het geschikte amine met Formule V zoals beschreven in Schema 1 voor de transformatie van de verbinding met Formule V in de verbinding met Formule VI.
10 SCHEMA 3. ! vX_. \ 15 J 1 \ v R1 \
n JOCH XXIII
p2°r R\,^v R4.,.V
20 .
ReA^NAR2 H R1 XXI | ,
25 7 HN-V Ρ*°γ PVV
<R,orP’> P’ <R,orP,)
VI 1 XX VII
30 * */ , R 'n'v ryVi R1 SCHEMA 3 35 1
Volgens Schema 3 kunnen de verbindingen met Formule I waarbij V benzyl gesubstitueerd met R5 en R6 is, en R1, R2, 1 0 3 0 0 io 34 R4, R7 en R8 zijn zoals hierboven beschreven worden bereid uit de geschikte verbindingen met Formule VI met behulp van de vakman bekende methoden; waaronder, bijvoorbeeld, de methoden beschreven voor het inbrengen van de Rx-sub- j 5 stituent bij de transformatie van de verbindingen met Formule III in de verbindingen met Formule IV.
Alternatief kan, volgens Schema 3, waar geschikt, als de functionaliteit bij R1 onverenigbaar is met de reactie om de verbinding met Formule I te vormen, dan de P1 be-10 schermende verbinding met Formule VI worden getransformeerd in de verbinding met Formule I door beschermings/ ontschermingsvolgorden en inbrengen van de gewenste sub-stituenten. Aldus wordt het amine met Formule VI behandeld met het geschikte reagens (b.v. voorloper van beschermende 15 groep, geactiveerd carbonaat (b.v. chloorformiaat, dicar-bonaat of carbonylimidazool)) in een polair oplosmiddel (bij voorkeur dichloormethaan) in aanwezigheid van een overmaat aminebase (bij voorkeur pyridine) bij een temperatuur tussen ongeveer -20°C en ongeveer 40°C (bij voor-2 0 keur omgevingstemperatuur) gedurende tussen 1 en 24 uur (bij voorkeur 12 uur) om de verbinding met Formule XX te geven.
Ook kunnen de verbindingen met Formule XX, waarbij P2 een beschermende groep is, worden verkregen zoals getoond 2 5 in Schema I voor de Formule VII verbindingen (met P1) .
De aminen met Formule XXI kunnen worden bereid uit de verbinding met Formule XX door selectieve ontscherming van P1. Als P1, bijvoorbeeld, t-butoxycarbonyl is, wordt de verbinding met Formule XXI geschikt bereid door behande-30 ling met een zuur (bij voorkeur trifluorazijnzuur) bij een ! temperatuur tussen ongeveer 0°C en 100°C (bij voorkeur kamertemperatuur) gedurende 0,1 tot 24 uur (bij voorkeur 1 uur) .
De verbindingen met Formule I of verbindingen met 35 Formule XXII kunnen worden bereid uit het overeenkomstige amine met Formule XXI (waarbij R4 of P2 respectievelijk aanwezig is) door diverse de vakman bekende aminereactie- 1030010 35 routes, bijvoorbeeld die beschreven in Schema I voor de transformatie van de verbinding met Formule III in de verbinding met Formule IV.
De aminen met Formule XXIII kunnen worden bereid uit 5 de verbindingen met Formule XXII door geschikte ontscher-ming. Als P2 bijvoorbeeld benzyloxycarbonyl is, wordt de verbinding met Formule XXIII bereid door behandeling met een overmaat van een hydridebron (b.v. cyclohexeen, waterstofgas of bij voorkeur ammoniumformiaat) in aanwezigheid 10 van 0,01 tot 2 equivalenten (bij voorkeur 0,1 equivalent) van een geschikte katalysator (bij voorkeur 10 % palladium op kool) in een polair oplosmiddel (bij voorkeur ethanol) bij een temperatuur tussen ongeveer 0°C en ongeveer 100°C (bij voorkeur kamertemperatuur) gedurende 0,1 tot 24 uur 15 (bij voorkeur 1 uur).
De verbinding met Formule I waarbij R4 is zoals hierboven beschreven kan worden bereid met behulp van de me- . thoden beschreven voor de omzetting van de verbinding met Formule VI in de verbinding met Formule I in Schema 3 20 hierboven.
SCHEMA 4 H .
W* OH O N.y R.^V
” ircX — ^ctX
Ri R, Ri “ i v x*1' . XVII I 1
Y
o Λ OMe . n icü,- xd, R1
X XVI
SCHEMA 4 35
Volgens Reactieschema 4, kunnen de gewenste verbindingen I waarbij R1, R2, R4, R7 en Re zijn zoals hierboven 1030010 36 gedefinieerd, en V benzyl gesubstitueerd met R5 en R6 is zoals hierboven gedefinieerd, worden bereid als een mengsel van diastereo-isomeren uit de overeenkomstige verbindingen met Formule XVII door reactie met een verbinding 5 VNHR4 in aanwezigheid van een geschikte·, base zoals 1,8-diazobicyclo[5.4.0]undec-7-een, diisopropylethylamine, triethylamine of natriumhydride in een reactie inert oplosmiddel zoals N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitril of tolueen bij een temperatuur tussen 0°C tot 10 60°C, in het algemeen omgevingstemperatuur.
De gewenste verbindingen met Formule XVII met Schema 4 waarbij Q een vertrekkende groep is zoals chloor, broom, methaansulfonyloxy of p-tolueensulfonyloxy kunnen worden bereid als een mengsel van diastereo-isomeren uit de over-15 eenkomstige verbindingen met Formule XVIII door reactie met het geschikte reagens zoals methaansulfonylchloride of tolueensulfonylchloride in aanwezigheid van een geschikte base zoals diisopropylethylamine of triethylamine in een reactie inert oplosmiddel zoals Ν,Ν-dimethylformamide, di-20 methylsulfoxide, chloroform, methyleenchloride of tolueen bij een temperatuur tussen 0°C tot 60°C, in het algemeen omgevingstemperatuur. Andere geschikte reagentia voor vorming van de verbindingen met Formule XVII omvatten fosfor (III) chloride, fosfor (III)bromide en thionylchloride 25 eventueel in een reactie inert oplosmiddel zoals chloroform, methyleenchloride, pyridine of tolueen bij een temperatuur tussen 0°C tot 60°C, in het algemeen omgevingstemperatuur. De gewenste verbindingen met Formule XVIII van Schema 4 kunnen worden bereid als een mengsel van dia-30 stereo-isomeren uit de overeenkomstige verbindingen met Formule XVI door reductie van de carbonylgroep met behulp van de vakman algemeen bekende methoden en reagentia, zoals kunnen worden gevonden in L.A. Paquette (red), Ency-clopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and 35 Sons, Chichester, Engeland, 1995, bijvoorbeeld met behulp j van natriumboorhydride in een alcoholoplosmiddel zoals me thanol of ethanol bij een temperatuur tussen 0°C tot 60°C, 1030010 - ---------- 37 in het algemeen omgevingstemperatuur of met behulp van kalium- tri -sec -butylboorhydride (K-Selectride®) in een reactie inert oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of diethy-lether bij een temperatuur tussen -78°C tot 25PC, in het 5 algemeen 0°C.
In een alternatieve procedure kunnen de gewenste ver- bindingen met Formule XVIII worden verkregen door behandeling van de overeenkomstige verbindingen met Formule V met natriumnitriet in aanwezigheid van een zuur, bij voorkeur 10 azijnzuur, gevolgd door hydrolyse met een geschikte base zoals lithium-, natrium- of kaliumhydroxide, bij voorkeur natriumhydroxide in een geschikt hydroxyloplosmiddel zoals ethanol om de gewenste verbindingen met Formule XVIII te geven. Methoden voor de bereiding van Formule V verbindin-15 gen worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 6197786 en internationale aanvrage WO 0140190.
De gewenste verbindingen met Formule XVI van Schema 4 waarbij R1 een alkoxycarbonylgroep is kunnen worden bereid uit de overeenkomstige 4-methoxychinolineverbindingen met 20 Formule X door behandeling met een organomagnesiumderivaat van de R2-groep samen met een acyleringsmiddel zoals ethylchloorformiaat bij een temperatuur tussen -100°C tot 70°C, in het algemeen -78°C in een reactie inert oplosmiddel zoals tetrahydrofuran gevolgd door verwarmen tot een 25 temperatuur tussen 0°C en ongeveer 70°C (bij voorkeur omgevingstemperatuur) gedurende tussen 0,1 en 24 uur, bij voorkeur 1 uur, gevolgd door hydrolyse in waterig zuur, bij voorkeur 1 N chloorwaterstofzuur om de gewenste verbindingen met Formule IX te geven, zoals beschreven in 30 Amerikaans octrooischrift 6197786.
In een alternatieve procedure kunnen de gewenste verbindingen met Formule XVI worden verkregen door oxidatie van de overeenkomstige verbindingen met Formule XVIII met behulp van een verscheidenheid aan de vakman algemeen be-35 kende methoden en reagentia, zoals kunnen worden gevonden in L.A. Paquette (red), Encyclopedia of Reagents formule Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, Enge- 1030010 38 land, 1995, bijvoorbeeld pyridiniumchloorchromaat en waterig natriumhydrochloriet in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid 2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxy (TEMPO) vrij radicaal en katalytisch kaliumbromide in een 5 geschikt reactie inert oplosmiddel zoals·· methyleenchlori-de, of alternatief azijnzuuranhydride en dimethylsulfoxide .
Als een aanvankelijke opmerking wordt, bij de bereiding van verbindingen, opgemerkt dat sommige van de berei-10 dingsmethoden toepasbaar voor de bereidingen van de hierin beschreven verbindingen bescherming van veraf gelegen functionaliteit (b.v. primair amine, secundair amine, car-boxyl in tussenproducten) kan vereisen. De noodzaak voor een dergelijke bescherming zal variëren afhankelijk van de 15 aard van de veraf gelegen functionaliteit en de omstandigheden van de bereidingsmethoden. De behoefte aan een dergelijke bescherming wordt gemakkelijk bepaald door de vakman. De toepassing van dergelijke beschermings/ontscher-mingsmethoden is ook binnen de vaardigheid in de techniek. 20 Voor een algemene beschrijving van beschermende groepen en de toepassing ervan, zie T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Bijvoorbeeld bevatten, in de reactieschema's, bepaalde verbindingen primaire aminen of carbonzuurfunctionali-25 teiten welke kunnen interfereren met reacties op andere plaatsen van het molecuul indien onbeschermd gelaten. Dienovereenkomstig kunnen dergelijke functionaliteiten worden beschermd door een geschikte beschermende groep welke kan worden verwijderd in een daarop volgende stap. 30 Geschikte beschermende groepen voor amine en carbonzuurbe-scherming omvatten die beschermende groepen gebruikelijke toegepast in peptidesynthese (zoals N-t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, en 9-fluorenylmethyleenoxycarbonyl voor aminen en lagere alkyl- of benzylesters voor carbonzuren) 35 welke in het algemeen niet chemisch reactief zijn onder de beschreven reactieomstandigheden en in het algemeen kunnen 1030010 ι 39 worden verwijderd zonder andere functionaliteit in de verbinding chemisch te veranderen.
Prodrugs van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid volgens de vakman bekende 5 methoden. Illustrerende werkwijzen worden hieronder beschreven.
Prodrugs volgens deze uitvinding waar een carboxyl-groep in een carbonzuur van de verbindingen wordt vervangen door een ester kunnen worden bereid door het carbon-10 zuur te combineren met het geschikte alkylhalogenide in aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbonaat in een inert oplosmiddel zoals dimethylformamide bij een temperatuur van ongeveer 0 tot 100°C gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 24 uur. Alternatief wordt het zuur gecombineerd met 15 een geschikte alcohol als oplosmiddel in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid zuur zoals geconcentreerd zwavelzuur bij een temperatuur van ongeveer 20 tot 100°C, bij voorkeur bij koken onder terugvloeikoeling, gedurende ongeveer 1 uur tot ongeveer 24 uur. Een andere methode is 20 de reactie van het zuur met een stoïchiometrische hoeveelheid van de alcohol in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid zuur in een inert oplosmiddel zoals tolueen of tetrahydrofuran, met bijkomende verwijdering van het water dat wordt geproduceerd met behulp van fysische (b.v. Dean-25 Stark-val) of chemische (b.v. moleculaire zeven) middelen.
Prodrugs volgens deze uitvinding waar een alcohol-functie is gederivatiseerd als een ether kunnen worden bereid door de alcohol te combineren met het geschikte alkylbromide of -jodide in aanwezigheid van een base zoals 30 kaliumcarbonaat in een inert oplosmiddel zoals dimethyl-formamide bij een temperatuur van ongeveer 0 tot 100°C gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 24 uur. Alkanoylaminome-thylethers kunnen worden verkregen door reactie van de alcohol met een bis-(alkanoylamino)methaan in aanwezigheid 35 van een katalytische hoeveelheid zuur in een inert oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, volgens een methode beschreven in US 4.997.984. Alternatief kunnen deze verbindingen 1030010 40 worden bereid met behulp van de methoden beschreven door Hoffman c.s. in J. Org. Chem. 1994, 59, 3530.
Glycosiden worden bereid door reactie van de alcohol en een koolhydraat in een inert oplosmiddel zoals tolueen 5 in aanwezigheid van zuur. In het algemeen, wordt het bij de reactie gevormde water verwijderd als dit wordt gevórmd zoals hierboven beschreven. Een alternatieve procedure is de reactie van de alcohol met een geschikt beschermd gly-cosylhalogenide in aanwezigheid van base gevolgd door ont-10 sche rilling.
N-(1-Hydroxyalkyl)amiden, N-(1-hydroxy-l-(alkoxycar-bonyl)methyl)amiden kunnen worden bereid door de reactie van het oorspronkelijke amide met het geschikte aldehyde onder neutrale of basische omstandigheden (b.v. natriume-15 thoxide in ethanol) bij temperaturen tussen 25 en 70°C. N-Alkoxymethyl- of N-l-(alkoxy)alkylderivaten kunnen worden verkregen door reactie van de N-ongesubstitueerde verbinding met het noodzakelijke alkylhalogenide in aanwezigheid van een base in een inert oplosmiddel.
20 De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen ook worden toegepast samen met andere farmaceutische middelen (b.v. LDL-cholesterol verlagende middelen, triglyceride verlagende middelen) voor de behandeling van de hierin beschreven ziekte/aandoeningen. Bijvoorbeeld kunnen deze 25 worden toegepast in combinatie met een HMG-CoA-reductase-remmer, een cholesterolsyntheseremmer, een cholesterolab-sorptieremmer, een andere CETP-remmer, een MTP/Apo B-uit-scheidingsremmer, een PPAR-modulator en andere cholesterol verlagende middelen zoals een fibraat, niacine, een ionen-30 wisselaarhars, een antioxidant, een ACAT-remmer, en een galzuursequestrant. Andere farmaceutische middelen zouden ook de volgende omvatten: een galzuurheropnameremmer, een ileale galzuurtransporteurremmer, een ACC-remmer, een an-tihogebloeddrukmiddel (zoals NORVASC®), een selectieve 35 oestrogeenreceptormodulator, een selectieve androgeenre-ceptormodulator, een antibioticum, een antidiabeticum (zoals metformin, een PPARy-activator, een sulfonylureum, in- 1 0 3 0 0 1 0 ..
41 suline, een aldosereductaseremmer (ARI) en een sorbitolde-hydrogenaseremmer (SDI)), en aspirine (acetylsalicylzuur of een stikstofoxide afgevend aspirine). Een langzame af-giftevorm van niacine is verkrijgbaar en is bekend als Ni-5 aspan. Niacine kan ook worden gecombineerd met andere therapeutische middelen zoals statinen, d.w.z. lovastatine, dat een HMG-CoA-reductaseremmer is en verder hieronder beschreven. Deze combinatietherapie is bekend als ADVICOR® (Kos Pharmaceuticals Ine.). In combinatietherapiebehande-10 ling worden zowel de verbindingen volgens deze uitvinding als de andere geneesmiddeltherapieën toegediend aan,zoogdieren (b.v. mensen, mannelijke of vrouwelijke) met behulp van conventionele methoden.
Elke HMG-CoA-reductaseremmer kan worden toegepast in 15 het combinatieaspect van deze uitvinding. De term HMG-CoA-reductaseremmer betreft verbindingen die de bio-omzetting van hydroxymethylglutaryl-co-enzym A naar mevalonzuur gekatalyseerd door het enzym HMG-CoA reductase remmen. Dergelijke remming wordt gemakkelijk door de vakman bepaald 20 volgens standaard assays (b.v. Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509 en daarin aangehaalde referenties). Een verscheidenheid aan deze verbindingen worden hieronder beschreven en aangehaald maar andere HMG-CoA-reductase-remmers zullen de vakman bekend zijn. Amerikaans octrooi-25 schrift nr. 4.231.938 (waarvan de beschrijving hierdoor door verwijzing wordt opgenomen) beschrijft bepaalde verbindingen geïsoleerd na kweek van een micro-organisme behorend tot het genus Aspergillus, zoals lovastatine. Ook beschrijft Amerikaans octrooischrift nr. 4.444.784 (waar-30 van de beschrijving hierdoor door verwijzing wordt opgenomen) synthetische derivaten van de hiervoor genoemde verbindingen, zoals simvastatine. Ook beschrijft Amerikaans octrooischrift nr. 4.739.073 (waarvan de beschrijving door verwijzing wordt opgenomen) bepaalde gesubstitueerde indo-35 len, zoals fluvastatine. Ook beschrijft Amerikaans oc-trooischrift nr. 4.346.227 (waarvan de beschrijving door verwijzing wordt opgenomen) ML-236B-derivaten, zoals pra- 1030010 42 vastatine. Ook beschrijft EP-491226A (waarvan de beschrijving door verwijzing wordt opgenomen) bepaalde pyridyldi-hydroxyhepteenzuren, zoals cerivastatine. Bovendien beschrijft Amerikaans octrooischrift nr. 5.273.995 (waarvan 5 de beschrijving door verwijzing wordt opgenomen) bepaalde 6-[2-(gesubstitueerde-pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-onen zoals atorvastatine en elke farmaceutisch aanvaardbare vorm daarvan (d.w.z. LIPITOR®). Additionele HMG-CoA-reductase-remmers omvatten rosuvastatine en pitivastatine. Statinen 10 omvatten ook zulke verbindingen als rosuvastatine beschreven in U.S. RE37.314 E, pitivastatine beschreven in EP 304063 BI en US 5.011.930/ mevastatine, beschreven in U.S. 3.983.140, welke hierin door verwijzing wordt opgenomen; velostatine, beschreven in U.S. 4.448.784 en U.S. 15 4.450.171, welke beide hierin door verwijzing worden opge nomen, compactine, beschreven in U.S. 4.804.770, welke hierin door verwijzing wordt opgenomen; dalvastatine, beschreven in Europese octrooiaanvrage publicatienr. 738510
Al; fluïndostatine, beschreven in Europese octrooiaanvrage 20 publicatienr. 363934 Al; en dihydrocompactine, beschreven in U.S. 4.450.171, welke hierin door verwijzing wordt op-: genomen.
I Elke PPAR-modulator kan worden toegepast in het com- binatieaspect van deze uitvinding. De term PPAR-modulator 25 betreft verbindingen die peroxisoomproliferatoractivator-receptor (PPAR) activiteit moduleren bij zoogdieren, in het bijzonder mensen. Een dergelijke modulatie wordt gemakkelijk door de vakman bepaald volgens in de literatuur standaard assays. Er wordt aangenomen dat dergelijke ver-30 bindingen, door het moduleren van de PPAR-receptor, transcriptie van sleutelgenen betrokken bij lipide en glucose-metabolisme regelen zoals die in vetzuuroxidatie en ook die betrokken hoge dichtheid lipoproteïne (HDL) samenstellen (bijvoorbeeld apolipoproteïne AI-gentranscriptie), 35 hetgeen dienovereenkomstig geheel lichaamsvet verlaagt en HDL-cholesterol verhoogt. Dankzij hun activiteit verminderen deze verbindingen ook plasmaniveaus van triglyceriden, 1030010 43 VLDL-cholesterol, LDL-cholesterol en de verbonden bestanddelen ervan zoals apolipoproteïne B bij zoogdieren, in het bijzonder mensen, alsmede verhogend van HDL-cholesterol en apolipoproteïne AI. Derhalve zijn deze verbindingen nuttig 5 voor de behandeling en correctie van de diverse dyslipide-mieën waargenomen verbonden te zijn met de ontwikkeling en het optreden van atherosclerose en cardiovasculaire ziekte, waaronder hypoalfalipoproteïnemie en hypertriglyceri-demie. Een verscheidenheid van deze verbindingen worden 10 beschreven en hieronder aangehaald, maar andere zullen de vakman bekend zijn. Internationale publicatie nrs. WO 02/064549 en 02/064130 en Amerikaanse octrooiaanvrage 10/720942, ingediend op 24 november 2003; Amerikaanse octrooiaanvrage 11/012139 ingediend op 16 december 2004 en 15 Amerikaanse octrooiaanvrage 11/065774 ingediend op 24 februari 2005 (waarvan de beschrijvingen hierdoor door verwijzing worden opgenomen) beschrijven bepaalde verbindingen die PPARa-activatoren zijn.
Elke andere PPAR-modulator kan worden toegepast in 20 het combinatieaspect van deze uitvinding. In het bijzonder kunnen modulator van PPARP en/of PPARy nuttig zijn in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. Een voorbeeld PPAR-remmer wordt beschreven in US 2003/0225158 als {5-methoxy-2-methyl-4-(4-(4-trifluor- | 25 methyl-benzyloxy)-benzylsulfanyl]-fenoxy}-azijnzuur.
Elke MTP/Apo B (microsomaal triglycerideover-drachtsproteïne en/of apolipoproteïne B) uitscheidingsrem-mer kan worden toegepast in het combinatieaspect. van deze uitvinding. De term MTP/Apo B-uitscheidingsremmer betreft 30 verbindingen die de uitscheiding van triglyceriden, cho- lesterylester en fosfolipiden remmen. Een dergelijke rem- 1 ming wordt gemakkelijk door de vakman bepaald volgens standaard assays (b.v. Wetterau, J.R. 1992; Science 258:999). Een verscheidenheid aan deze verbindingen wordt 35 hieronder beschreven en verwezen maar andere MTP/Apo B-uitscheidingsremmers zullen de vakman bekend zijn, waaronder imputapride (Bayer) en additionele verbindingen zoals 1 0 3 0 0 1 0 44 die beschreven in WO 96/40540 en WO 98/23593, (twee illustrerende publicaties).
Bijvoorbeeld zijn de volgende MTP/Apo B-uitschei-dingsremmers bijzonder nuttig: 5 4 '-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzu\ir- [2- (1H- [1,2, 4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6- yl)-amide; ' 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[2-(2-acetyl-amino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl]-amide; 10 2-{6-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino)- 3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl}-ethy1)-carbamine zuur-methylester; 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[2-(lH-imida-zol-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl]-15 amide; 41-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[2-(2,2-di-fenyl-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl]-amide; 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[2-(2-ethoxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl]-amide; 20 (S)-N-{2-[benzyl(methyl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl}-1- methyl-5-[4'-trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-carboxamido]-1H-indool-2-carboxamide; (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)-amino]-chinoline-6-carbonzuur-(pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)-25 amide; 1H-indool-2-carboxamide, 1-methyl-N-[(IS)-2-[methyl-(fenylmethyl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl]-5-[ [ [4 '-trifluormethyl) [1, 1 1 -bifenyl] -2-yl] carbonyl] amino] ; en N-[(IS)-2-(benzylmethylamino)-2-oxo-l-fenylethyl)-Ι-ΙΟ methyl-5-[[[4'-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]carbonyl]-amino]-1H-indool-2-carboxamide.
Elke HMG-CoA-synthaseremmer kan worden toegepast in het combinatieaspect van deze uitvinding. De term HMG-CoA-synthaseremmer betreft verbindingen die de biosynthese van 35 hydroxymethylglutarylco-enzym A uit acetyl-co-enzym A en acetoacetyl-co-enzym A, gekatalyseerd door het enzym HMG-CoA synthase. remmen. Een dergelijke remming wordt gemakke- 1030010 45 lijk door de vakman bepaald volgens standaard assays (Meth Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 en daarin aangehaalde referenties). Een verscheidenheid aan deze verbindingen wordt hieronder beschreven en aange-5 haald, maar andere HMG-CoA-synthaseremmers zullen de vakman bekend zijn. Amerikaans octrooischrift nr. 5.120.729 (waarvan de beschrijving hierdoor door verwijzing wordt opgenomen) beschrijft bepaalde bèta-lactamderivaten. Amerikaans octrooischrift nr. 5.064.856 (waarvan de beschrij-10 ving hierdoor door verwijzing wordt opgenomen) beschrijft bepaalde spiro-lactonderivaten bereid door kweken van een micro-organisme (MF5253) . Amerikaans octrooischrift nr.
4.847.271 (waarvan de beschrijving hierdoor door verwijzing wordt opgenomen) beschrijft bepaalde oxetaanverbin-15 dingen zoals 11-(3-hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetayl)-3,5,7-trimethyl-2,4-undeca-dieenzuurderivaten.
Elke verbinding die HMG-CoA-reductase-genexpressie vermindert kan worden toegepast in het combinatieaspect van deze uitvinding. Deze middelen kunnen HMG-CoA-reduc-2 0 tasetranscriptieremmers zijn die de transcriptie van DNA blokkeren of translatieremmers die translatie van mRNA coderend voor HMG-CoA-reductase naar proteïne voorkomen of verminderen. Dergelijke verbindingen kunnen hetzij transcriptie of translatie direct beïnvloeden, hetzij kunnen 25 worden gebiotransformeerd in verbindingen die de hiervoor genoemde activiteiten hebben door één of meer enzymen in de cholesterol biosynthetische cascade of kunnen leiden tot de ophoping van een isopreen metaboliet dat de hiervoor genoemde activiteiten heeft. Dergelijke verbindingen 30 kunnen dit effect veroorzaken door het verminderen van niveaus van SREBP (sterolreceptorbindingsproteïne) door remmen van de activiteit van plaats-1 protease (SIP) of het agoniseren van de oxygenale receptor of SCAP. Een dergelijke regeling wordt gemakkelijk door de vakman bepaald 35 volgens standaard assays (Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19). Verscheidene verbindingen worden hieronder beschreven en aangehaald, maar andere remmers van HMG-CoA-reductase-gen- i 1030010 46 expressie 'zullen de vakman bekend zijn. Amerikaans oc-trooischrift nr. 5.041.432 (waarvan de beschrijving door verwijzing wordt opgenomen) beschrijft bepaalde 15-gesub-stitueerde lanosterolderivaten. Andere geoxygeneerde ste-5 rolen die synthese van HMG-CoA-reductase remmen worden besproken door E.I. Mercer (Prog. Lip. Res. 1993; 32:357- 416) .
Elke verbinding met activiteit als een CETP-remmer j kan dienen als de tweede verbinding in het combinatiethe- 10 rapieaspect van de onderhavige uitvinding. De term CETP-remmer betreft verbindingen die het cholesterylesterover-drachtsproteine (CETP) gemedieerde transport van verscheidene cholesterylesters en triglyceriden van HDL naar LDL en VLDL remmen. Een dergelijke CETP remmende activiteit 15 wordt gemakkelijk bepaald door de vakman volgens standaard assays (b.v. Amerikaans octrooischrift nr. 6.140.343). Een verscheidenheid aan CETP-remmers zal de vakman bekend zijn, bijvoorbeeld die beschreven in gemeenschappelijk toegewezen Amerikaans octrooischrift nr. 6.140.343 en ge-20 meenschappelijk toegewezen Amerikaans octrooischrift nr. 6.197.786. CETP-remmers beschreven in deze octrooischrif-ten omvatten verbindingen, zoals [2R, 4S]-4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonzuurethyl-25 ester, dat ook bekend is als torcetrapib. CETP-remmers worden ook beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 6.723.752, dat een aantal CETP-remmers omvat, waaronder (2R)-3-{[3-(4-chloor-3-ethyl-fenoxy)-fenyl)-t[3-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy)-fenyl]-methyl]-amino}-l,1,1-trifluor-2-30 propanol. Bovendien worden hierin opgenomen CETP-remmers ook beschreven in Amerikaanse octrooiaanvrage nr. 10/807838 ingediend op 23 maart 2004. Amerikaans octrooischrift nr- 5.512.548 beschrijft bepaalde polypeptidederi-vaten met activiteit als CETP-remmers, terwijl bepaalde 35 CETP-remmende rosenonolactonderivaten en fosfaat bevattende analogen van cholesterylester worden beschreven in J.
1 0 3 0 0 1 0 i 47
Antibiot., 49(8):815-816 (1996), en Bioorg. Med. Chem.
Lett.; 6:1951-1954 (1996), respectievelijk.
Elke squaleensynthetaseremmer kan worden toegepast in het combinatieaspect van deze uitvinding. De term squa-5 leensynthetaseremmer betreft verbindingen.welke de condensatie van 2 moleculen farnesylpyrofosfaat om squaleen te vormen, gekatalyseerd door het enzym squaleensynthetase, remmen. Een dergelijke remming wordt gemakkelijk bepaald door de vakman volgens standaard assays (Meth. Enzymol.
10 1969; 15:393-454 en Meth. Enzymol. 1985? 110:359-373 en daarin aanwezige referenties) . Een verscheidenheid van deze verbindingen worden hieronder beschreven en aangehaald maar andere squaleensynthetaseremmers zullen de vakman bekend zijn. Amerikaans octrooischrift nr. 5.026.554 (waar-15 van de beschrijving door verwijzing wordt opgenomen) beschrijft fermentatieproducten van het micro-organisme MF5465 (ATCC 74011) waaronder zaragozinezuur. Een samenvatting van andere geoctrooieerde squaleensynthetaseremmers is samengesteld (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-20 4) .
Elke squaleenepoxidaseremmer kan worden toegepast in het combinatieaspect van deze uitvinding. De term squaleenepoxidaseremmer betreft verbindingen die de bio-omzetting van squaleen en moleculaire zuurstof tot squaleen-2,3-25 epoxide, gekatalyseerd door het enzym squaleenepoxidase, remmen. Een dergelijke remming wordt gemakkelijk bepaald door de vakman volgens standaard assays (Biochim. Biophys.
Acta 1984; 794:466-471). Een verscheidenheid van deze verbindingen wordt hieronder beschreven en aangehaald, maar 30 andere squaleenepoxidaseremmers zullen de vakman bekend zijn. Amerikaanse octrooischriften nrs. 5.011.859 en 5.064.864 (waarvan de beschrijvingen door verwijzing worden opgenomen) beschrijven bepaalde fluoranalogen van squaleen. EP-publicatie 395.768 A (waarvan de beschrijving 35 door verwijzing wordt opgenomen) beschrijft bepaalde gesubstitueerde allylaminederivaten. PCT-publicatie WO 9312069 A (waarvan de beschrijving hierdoor door verwij- iMnnio 48 zing wordt opgenomen) beschrijft bepaalde aminoalcoho1derivaten. Amerikaans octrooischrift nr. 5.051.534 (waarvan de beschrijving hierdoor door verwijzing wordt opgenomen) beschrijft bepaalde cyclopropyloxy-squaleenderivaten.
5 Elke squaleencyclaseremmer kan worden toegepast als het tweede bestanddeel in het combinatieaspect van deze uitvinding. De term squaleencyclaseremmer betreft verbindingen die de bio-omzetting van squaleen-2,3-epoxide in lanosterol, gekatalyseerd door het enzym squaleencyclase, 10 remmen. Een dergelijke remming wordt gemakkelijk door de vakman bepaald volgens standaard assays (FEBS Lett.1989; 244:347-350). Bovendien zijn de hieronder beschreven en aangehaalde verbindingen squaleencyclaseremmers, maar andere squaleencyclaseremmers zullen ook de vakman bekend 15 zijn. PCT-publicatie W09410150 (waarvan de beschrijving hierdoor door verwijzing wordt opgenomen) beschrijft bepaalde 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8(bèta)-trimethyl-6-isochinolineaminederivaten, zoals N-trifluoracetyl- 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-2-allyl-5,5,8 (bèta)-trimethyl-20 6(bèta)-isochinolineamine. Franse octrooipublicatie 2697250 (waarvan de beschrijving hierdoor door verwijzing wordt opgenomen) beschrijft bepaalde bèta, bèta-dimethyl- 4-piperidine-ethanolderivaten zoals 1-(1,5,9-trimethyl- decyl)-bèta,bèta-dimethyl-4-piperidine-ethanol.
25 Elke gecombineerde squaleenepoxidase/squaleencyclase- remmer kan worden toegepast als het tweede bestanddeel in het combinatieaspect van deze uitvinding. De term gecombineerde sqaleenepoxidase/squaleencyclaseremmer betreft verbindingen die de bio-omzetting van squaleen in lanosterol 30 via squaleen-2,3-epoxide tussenproduct remmen. In sommige gevallen is het niet mogelijk te onderscheiden tussen squaleenepoxidaseremmers en sqaleencyclaseremmers, maar deze assays worden herkend door de vakman. Derhalve wordt remming door gecombineerde squaleenepoxidase/squaleen-35 cyclaseremmers gemakkelijk bepaald door de vakman volgens de hiervoor genoemde standaard assays voor squaleencyclase- of squaleenepoxidaseremmers. Een verscheidenheid aan 1030010 49 j deze verbindingen wordt hieronder beschreven en aangehaald, maar andere squaleenepoxidase/squaleencyclaserem-mers zullen de vakman bekend zijn. Amerikaanse octrooi-schriften nrs. 5.084.461 en 5.278.171 (waarvan de be-5 schrijvingen door verwijzing worden opgenomen) beschrijven bepaalde azadecalinederivaten. EP-publicatie 468.434 (waarvan de beschrijving door verwijzing wordt opgenomen) beschrijft bepaalde piperidylether- en thio-etherderivaten zoals 2-(1-piperidyl)pentylisopentylsulfoxide en 2-(l-pi-10 peridyl)ethylethylsulfide. PCT-publicatie WO 9401404 (waarvan de beschrijving hierdoor door verwijzing wordt opgenomen) beschrijft bepaalde acyl-piperidirten zoals 1-(l-oxopentyl-5-pentylthio)-4-(2-hydroxy-1-methyl)-ethyl) -piperidine. Amerikaans octrooischrift nr. 5.102.915 (waar-15 van de beschrijving hierdoor door verwijzing wordt opgenomen) beschrijft bepaalde cylcopropyloxy-squaleenderivaten.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook worden toegediend in combinatie met natuurlijk voorkomende verbindingen die werken om plasmacholesterol-20 niveaus te verlagen. Deze natuurlijk voorkomende verbindingen worden gewoonlijk nutraceutica genoemd en omvatten, bijvoorbeeld, knoflookextract en niacine. Een langzame-afgiftevorm van niacine is beschikbaar en is bekend als Niaspan. Niacine kan ook worden gecombineerd met andere 25 therapeutische middelen zoals lovastatine, of een ander is een HMG-CoA-reductaseremmer. Deze combinatietherapie met lovastatine is bekend als ADVICOR™ (Kos Pharmaceuticals Ine.).
Elke cholesterolabsorptieremmer kan worden toegepast 3 0 als een additionele in het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding. De term cholesterolabsorptieremmer betreft het vermogen van een verbinding om cholesterol aanwezig in het lumen van de darm te voorkomen binnen te gaan in de intestinale cellen en/of doorgaan van binnen de in-35 testinale cellen in het lymfesysteem en/of in de bloedstroom. Dergelijke cholesterolabsorptie remmende activiteit wordt gemakkelijk bepaald door de vakman volgens 1030010 50 standaard assays (b.v., J. Lipid Res. (1993) 34:377-395).
Cholesterolabsorptieremmers zijn de vakman bekend en worden bijvoorbeeld beschreven in PCT WO 94/00480. Een voorbeeld van een recent toegelaten cholesterolabsorptieremmer 5 is ZETIA™ (ezetimibe) (Schering-Plough/Merck).
Elke ACAT-remmer kan worden toegepast in het combina-tietherapieaspect van de onderhavige uitvinding. De term ACAT-remmer betreft verbindingen die de intracellulaire verestering van dieetcholesterol door het enzym acyl-10 CoA:cholesterolacyltransferase, remmen. Een dergelijke remming kan gemakkelijk voor de vakman bepaald volgens standaard assays/ zoals de methode van Heider c.s., beschreven in Journal of Lipid Research, 24:1127 (1983). Een verscheidenheid van deze verbindingen zijn de vakman be-15 kend, bijvoorbeeld beschrijft Amerikaans octrooischrift nr. 5.510.379 bepaalde carboxysulfonaten, terwijl WO 96/26948 en WO 96/10559 beide ureumderivaten met ACAT remmende activiteit beschrijven. Voorbeelden van ACAT-remmers omvatten verbindingen zoals Avasimibe (Pfizer), CS-505
20 (Sankyo) en Eflucimibe (Eli Lilly en Pierre Fabre). I
Een lipaseremmer kan worden toegepast in het combina- j tietherapieaspect van de onderhavige uitvinding. Een lipaseremmer is een verbinding die de metabole splitsing van dieet-triglyceriden of piasmafosfolipiden tot vrije vetzu-25 ren en de overeenkomstige glyceriden (b.v. EL, HL, enz.) remt. Onder normale fysiologische omstandigheden treedt lipolyse op via een tweestaps proces dat acylering van een geactiveerd serinedeel van het lipase-enzym betreft. Dit leidt tot de productie van een vetzuur-lipasehemiacetaal 30 tussenproduct, dat vervolgens wordt gesplitst om een diglyceride af te geven. Volgend op verdere deacylering wordt het lipase-vetzuur tussenproduct gesplitst, resulterend in vrij lipase, een glyceride en vetzuur. In de darm worden de resulterende vrije vetzuren en monoglyceriden 35 opgenomen in galzuur-fosfolipide-micellen, welke vervolgens worden geabsorbeerd op het niveau van de borstelgrens van de dunne darm. De micellen gaan uiteindelijk de peri- 1030010 51 fere circulatie binnen als chylomicrons. Een dergelijke lipase remmende activiteit wordt gemakkelijk door de vakman bepaald volgens standaard assays (b.v. Methods Enzy-mol. 286:190-231).
5 Pancreaslipase medieert de metabole splitsing van vetzuren van triglyceriden op de 1- en 3-koolstofposities.
De primaire plaats van het metabolisme van ingenomen vetten is in het duodenum en proximale jejunum door pancreaslipase, dat gewoonlijk wordt uitgescheiden in grote 10 overmaat van de hoeveelheden noodzakelijk voor de afbraak van vetten in de bovenste dunne darm. Omdat pancreaslipase het primaire enzym is vereist voor de absorptie van dieet-triglyceriden, hebben remmers nut bij de behandeling van zwaarlijvigheid en de andere verwante aandoeningen. Een 15 dergelijke pancreaslipaseremmingsactiviteit wordt gemakkelijk door de vakman bepaald volgens standaard assays (b.v.
Methods Enzymol. 286:190-231).
Maaglipase is een immunologisch ander lipase dat verantwoordelijk is voor ongeveer 10 tot 40 % van de verte-20 ring van dieetvetten. Maaglipase wordt uitgescheiden in
reactie op mechanische stimulering, inname van voedsel, de I
aanwezigheid van een vette maaltijd of door sympathetische middelen. Maaglipolyse van ingenomen vetten is van fysiologisch belang bij het verschaffen van vetzuren noodzake-25 lijk om pancreaslipaseactiviteit in de darm te activeren en is ook van belang voor vetabsorptie in een verscheidenheid aan fysiologische en pathologische aandoeningen verbonden met pancreasinsufficiëntie. Zie, bijvoorbeeld, C.K.
Abrams, c.s., Gastroenterology, 92, 125 (1987). Dergelijke 30 maaglipase remmende activiteit wordt gemakkelijk door de vakman bepaald volgens standaard assays. (b.v. Methods Enzymol . 286:190-231) .
Een verscheidenheid aan maag- en/of pancreaslipase-remmers zijn de vakman bekend. Lipaseremmers die de voor-35 keur hebben zijn die remmers die worden gekozen uit de groep bestaande uit lipstatine, tetrahydrolipstatine (or-listat), valilacton, esterastine, ebelacton A en ebelacton 1030010 52 B. De verbinding tetrahydrolipstatine heeft bijzondere voorkeur. De lipaseremmer, N-3-trifluormethylfenyl-N'-3-chloor-4'-trifluormethylfenylureum, en de diverse daaraan ureumderivaten, worden beschreven in Amerikaans octrooi-5 schrift nr. 4.405.644. De lipaseremmer, esteracine, wordt beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 4.189.438 en 4.242.453. De lipaseremmer, cyclo-0,0'-[(l,6-hexaan-diyl)-bis-(iminocarbonyl)]dioxim, en de diverse daaraan verwante bis(iminocarbonyl)dioximen kunnen worden bereid 10 zoals beschreven in Petersen c.s., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949).
Een verscheidenheid aan pancreaslipaseremmers wordt hieronder beschreven. De pancreaslipaseremmers lipstatine, (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-methyl-valeryloxy]-15 2-hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadecaanzuurlacton, en tetrahydrolipstatine (orlistat), (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-formamido-4- methyl-valeryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadecaan-l, 3-zuurlacton, en de diverse gesubstitueerde N-formylleucine-derivaten en stereo-isomeren daarvan, worden beschreven in 20 Amerikaans octrooischrift nr. 4.598.089. Bijvoorbeeld wordt tetrahydrolipstatine bereid zoals beschreven in, b.v., Amerikaanse octrooischriften nrs. 5.274.143; 5.420.305; 5.540.917; en 5.643.874. De pancreaslipaseremmer, FL-386, 1-[4-(2-methylpropyl)cyclohexyl]-2-[(fenyl- 25 sulfonyl)oxy]-ethanon, en de daaraan verwante uiteenlopend gesubstitueerde sulfonaatderivaten, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.452.813. De pancreaslipa-seremmer, WAY-121898, 4-fenoxyfenyl-4-methylpiperidin-l-yl-carboxylaat, en de daaraan verwante diverse carbamaat-30 esters en farmaceutisch aanvaardbare zouten, worden beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 5.512.565; 5.391.571 en 5.602.151. De pancreaslipaseremmer, valilact-on, en een werkwijze voor de bereiding daarvan door de mi-crobiële kweek van Actinomycetes stam MG147-CF2, worden 35 beschreven in Kitahara, c.s., J. Antibiotics, 40(11), 1647-1650 (1987). De pancreaslipaseremmers, ebelacton A en ebelacton B, en een werkwijze voor de bereiding daarvan 53 door de microbiële kweek van Actinomycetes stam MG7-G1, worden beschreven in Umezawa, c.s., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). De toepassing van ebelactonen A en B bij de onderdrukking van monoglyceridevorming wordt beschreven 5 in Japanse Kokai 08-143457, gepubliceerd op 4 juni 1996.
Andere verbindingen die op de markt worden gebracht voor hyperlipidemie, waaronder hypercholesterolemie en j i welke zijn bedoeld atherosclerose te helpen voorkomen of ! behandelen omvatten galzuursequestranten, zoals Welchol®, j 10 Colestid®, LoCholest® en Questran®; en fibrinezuurderiva- j ten, zoals Atromid®, Lipid® en Tricor®.
Diabetes kan worden behandeld door toedienen aan een patiënt met diabetes (in het bijzonder Type II), insuline-resistentie, verslechterde glucosetolerantie, metabool 15 syndroom, of dergelijke, of elk van de diabetische complicaties zoals neuropathie, nefropathie, retinopathie of cataracten, van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding in combinatie met andere middelen (b.v. insuline) die kunnen wor-20 den toegepast om diabetes te behandelen. Dit omvat de hierin beschreven categorieën van anti-diabetische middelen (en specifieke middelen).
Elke glycogeenfosforylaseremmer kan worden toegepast als het tweede middel in combinatie met een verbinding 25 volgens de onderhavige uitvinding. De term glycogeenfosforylaseremmer betreft verbindingen die de bio-omzetting van glycogeen in glucose-l-fosfaat welke wordt gekatalyseerd door het enzym glycogeenfosforylase remmen. Een dergelijke glycogeenfosforylase remmende activiteit wordt ge-30 makkelijk door de vakman bepaald volgens standaard assays (b.v. J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938). Een verscheidenheid aan glycogeenfosforylaseremmers zijn de vakman bekend waaronder die beschreven in WO 96/39385 en WO 96/39385.
Elke aldosereductaseremmer kan worden toegepast in 35 combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. De term aldosereductaseremmer betreft verbindingen die de bio-omzetting van glucose in sorbitol, welke 1030010 54 wordt gekatalyseerd door het enzym aldosereductase, remmen. Aldosreductaseremming wordt gemakkelijk door de vakman bepaald volgens standaard assays (b.v. J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980). "Red Cell Sorbitol, an Indicator 5 of Diabetic Control"). Een verscheidenheid aan aldosere-ductaseremmers zijn de vakman bekend, zoals die beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 6.579.879, welke 6-(5-chloor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on , onrvat.
10 Elke sorbitoldehydrogenaseremmer kan worden toegepast in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. De term sorbitoldehydrogenaseremmer betreft verbindingen die de bio-omzetting van sorbitol in fructose welke wordt gekatalyseerd door het enzym sorbitoldehydro-15 genase remmen. Een dergelijke sorbitoldehydrogenaseremmer-activiteit wordt gemakkelijk bepaald door vakman volgens standaard assays (b.v. Analyt. Biochem (2000) 280:329- 331) . Een verscheidenheid aan sorbitoldehydrogenaseremmers zijn bekend, bijvoorbeeld beschrijven Amerikaanse octrooi-20 schriften nrs. 5.728.704. en 5.866.578 verbindingen en een werkwijze voor het behandelen of voorkomen van diabetische complicaties door het remmen van het enzym sorbitoldehy-drogenase.
Elke glucosidaseremmer kan worden toegepast in combi-25 natie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. Een glucosidaseremmer remt de enzymatische hydrolyse van ingewikkelde koolhydraten door glycosidehydrolases, bijvoorbeeld amylase of maltase, in biobeschikbare eenvoudige suikers, bijvoorbeeld glucose. De snelle metabole 30 werking van glucosidases, in het bijzonder volgend op de inname van hoge niveaus aan koolhydraten, resulteert in een toestand van voedingshyperglycemie welke, bij adipose of diabetische patiënt, leidt tot verhoogde uitscheiding van insuline, verhoogde vetsynthese en een vermindering in 35 vetafbraak. Volgend op dergelijke hyperglycemieën, treedt hypoglycemie dikwijls op, ten gevolge van de verhoogde niveaus aan aanwezig insuline. Bovendien is het bekend dat 1030010 55 chym achterblijvend in de maag de productie van maagsap bevordert, dat de ontwikkeling van gastritus of duodenale zweren initieert of begunstigt. Dienovereenkomstig zijn glucosidaseremmer bekend nut te hebben bij het versnellen 5 van de doorgang van koolhydraten door de. maag en het remmen van de absorptie van glucose uit de darm. Verder wordt de omzetting van koolhydraten naar lipiden van het vet-weefsel en de daarop volgende opname van voedingsvet in vetweefselafzettingen dienovereenkomstig verminderd of 10 vertraagd, met het bijkomende voordeel van het verminderen of voorkomen van de schadelijke abnormaliteiten die daaruit resulteren. Een dergelijke glucosidaseremmingsactivi-teit wordt gemakkelijk door de vakman bepaald volgens standaard assays (b.v. Biochemistry (1969) 8:4214).
15 Een glucosidaseremmer die in het algemeen de voorkeur heeft omvat een amylaseremmer. Een amylaseremmer is een glucosidaseremmer die de enzymatische afbraak van zetmeel of glycogeen in maltose remt. Dergelijke amylaseremmings-activiteit wordt gemakkelijk bepaald door de vakman vol-20 gens standaard assays (b.v. Methods Enzymol. (1955) 1:149). De remming van dergelijke enzymatische afbraak is gunstig bij het verminderen van hoeveelheden biobeschikba-re suikers, waaronder glucose en maltose, en de bijkomende schadelijke aandoeningen die daaruit resulteren.
25 Een verscheidenheid aan glucosidaseremmers zijn de vakman bekend en voorbeelden worden hieronder verschaft. Glucosidaseremmers die de voorkeur hebben zijn die remmers die worden gekozen uit de groep bestaande uit acarbose, adiposine, voglibose, miglitol, emiglitaat, camiglibose, 30 tendamisaat, trestatine, pradimicine-Q en salbostatine. De glucosidaseremmer, acarbose, en de diverse daaraan verwante aminosuikerderivaten worden respectievelijk beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 4.062.950 en 4.174.439. De glucosidaseremmer, adiposine, wordt beschre-35 ven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.254.256. De glucosidaseremmer, voglibose, 3,4-dideoxy-4-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)ethyl]amino]-2-C-(hydroxymethyl)-D- 1030010 56 epi-inositol, en de diverse daaraan verwante N-gesubstitu-eerde pseudo-aminosuikers, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.701.559. De glucosidaseremmer, migli-tol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)- 5 3,4,5-piperidinetriol, en de diverse daaraan verwante 3,4,5-trihydroxypiperidinen, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.639.436. De glucosidaseremmer, emiglitaat, ethyl-p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidino]ethoxy]-benzoaat, de diverse 10 daaraan verwante derivaten en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 5.192.772. De glucosidaseremmer, MDL-25637, 2,6-didedoxy-7-0-P~D-glucopyrano-syl-2,6-imino-D- glycero-L-gluco-heptitol, de diverse daaraan verwante ho-15 modisacchariden en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.634.765. De glucosidaseremmer, camigli-bose, methyl-6-deoxy-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidino]-oc-D-glucopyranosidesesquihy-20 draat, de daaraan verwante deoxy-nojirimycinederivaten, de diverse farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan en synthetische werkwijzen voor de bereiding daarvan, worden beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 5.157.116 en 5.504.078. De glycosidaseremmer, salbostatine en de diver-25 se daaraan verwante pseudosacchariden, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 5.091.524.
Een verscheidenheid aan amylaseremmers zijn de vakman bekend. De amylaseremmer, tendamistat en de diverse daaraan verwante cyclische peptiden, worden beschreven in Ame-30 rikaans octrooischrift nr. 4.451.455. De amylaseremmer AI-3688 en de diverse daaraan verwante cyclische polypeptiden worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
4.623.714. De amylaseremmer, trestatine, bestaande uit een mengsel van trestatine A, trestatine B en trestatine C en 35 de diverse daaraan verwante trehalose bevattende aminosui- J kers worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
| 4.273.765.
1030010 57
Additionele anti-diabetische verbindingen, die kunnen worden toegepast als het tweede middel in combinatie met , een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, omvat ten, bijvoorbeeld, de volgende: biguaniden (b.v. metformi-5 ne), insulinesecretagogen (b.v. sulfonylureums en gli-niden), glitazonen, niet-glitazon PPARy-agonisten, PPARP-agonisten, remmers van DPP-IV, remmers van PDE5, remmers van GSK-3, glucagonantagonisten, remmers van f-l,6-BPase (Metabasis/Sankyo), GLP-l/analogen (AC 2993, ook bekend 10 als exendine-4) , insuline en insulinenabootsers (Merck na-tural products). Andere voorbeelden zouden PKC-P-remmers en AGE-brekers omvatten.
i
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegepast in combinatie met anti-zwaarlij-15 vigheidsmiddelen. Elk anti-zwaarlijvigheidsmiddel kan worden toegepast als het tweede middel in dergelijke combinaties en voorbeelden worden hierin verschaft. Een dergelijke anti-zwaarlijvigheidsactiviteit wordt gemakkelijk bepaald door de vakman volgens in de techniek bekende stan-20 daard assays.
Geschikte anti-zwaarlijvigheidsmiddelen omvatten fe-nylpropanolamine, efedrine, pseudo-efedrine, fentermine, P3-adrenergische receptoragonisten, apolipoproteïne-B-uitscheiding/microsomale triglycerideoverdrachtsproteïne 25 (apo-B/MTP) remmers, MCR-4-agonisten, cholecystokinine-A (CCK-A) agonisten, monoamineheropnameremmers (b.v. si-butramine), sympathomimetische middelen, serotoninergische middelen, cannabinoidereceptor (CB-1) antagonisten (b.v. rimonabant beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
30 5.624.941 (SR-141.716A), purineverbindingen, zoals die be schreven in Amerikaanse octrooipublicatie nr. 2004/ 0092520; pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazineverbindingen, zoals die beschreven in Amerikaanse niet-voorlopige octrooiaanvrage nr. 10/763105 ingediend op 21 januari 2004; en bicy-35 clische pyrazolyl- en imidazolylverbindingen, zoals die beschreven in Amerikaanse voorlopige aanvrage nr.
60/518280 ingediend op 7 november 2003), dopamineagonisten 1 0 3 0 0 1 0 58 (b.v. bromocriptine), melanocyt-stimulerend hormoon recep-toranalogen, 5HT2c-agonisten, melanine concentrerend hormoon agonisten, leptine (het OB-proteïne), leptineanalo-gen, leptinereceptoragonisten, galanineantagonisten, lipa-5 seremmers (b.v. tetrahydrolipstatine, d.w.z. orlistat), bombesineagonisten, anorectische middelen (b.v. een borabe-sineagonist), Neuropeptide-Y-antagonisten, thyroxine, thy-romimetische middelen, dehydro-epiandrosteronen of analo-gen daarvan, glucocorticoïde receptoragonisten of antago-10 nisten, orexinereceptorantagonisten, urocortinebindings-proteïneantagonisten, glucagon-achtige peptide-l-receptor-antagonisten, ciliaire neurotrofe factoren (b.v. Axoki-ne™), menselijke agouti-verwante proteïnen (AGRP), ghreli-nereceptorantagonisten, histamine 3-receptorantagonisten 15 of inverse agonisten, neuromedine U-receptoragonisten, en dergelijke.
Rimonabant (SR141716A ook bekend onder de handelsnaam Acomplia™) verkrijgbaar bij Sanofi-Synthelabo) kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 20 5.624.941. Andere geschikte CB-1-antagonisten omvatten die beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 5.747.524, 6.432.984 en 6.518.264/ Amerikaanse octrooipublicatie nrs. US2004/0092520, US2004/0157839, US2004/0214855 en US2004/0214838; Amerikaanse octrooiaanvrage serienr. 25 10/971599 ingediend op 22 oktober 2004; en PCT-octrooi- publicaties nrs. WO 02/076949, WO 03/075660, W004/048317, W004/013120 en WO 04/012671.
Apolipoproteïne-B-uitscheiding/microsomaal triglyce-rideoverdrachtsproteïne (apo-B/MTP) remmers die de voor-30 keur hebben voor toepassing als anti-zwaarlijvigheids-middelen zijn darm-selectieve MTP-remmers, zoals dirlota-pide beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 6.720.351; 4- (4-(4-(4-((2-((4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3- ylthio)methyl)-2-(4-chloorfenyl)-1,3-dioxolan-4-yl)-35 methoxy)fenyl)piperazin-l-yl)fenyl)-2-sec-butyl-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on (R103757) beschreven in Amerikaanse octrooischrif ten nrs. 5.521.186 en 5.929.075; en implitapide 1 0 3 0 0 1 0 59 (ΒΑΥ 13-9952) beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 6.265.431. Zoals hierin gebruikt, betekent de term "darm-selectief" dat de MTP-remmer een hogere blootstelling heeft aan de gastro-intestinale weefsels tegen systemische 5 blootstelling.
Elk thyromimeticum kan worden toegepast als het tweede middel in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. Een dergelijke thyromimetische activiteit wordt gemakkelijk door de vakman bepaald volgens 10 standaard assays (b.v. Atherosclerosis (1996) 126:53-63).
Een verscheidenheid aan thyromimetische middelen zijn de vakman bekend, bijvoorbeeld die beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 4.766.121; 4.826.876; 4.910.305; 5.061.798; 5.284.971; 5.401.772; 5.654.468; en 5.569.674.
15 Andere anti-zwaarlijvigheidsmiddelen omvatten sibutramine dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.929.629, en bromocriptine dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 3.752.814 en 3.752.888.
20 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook worden toegepast in combinatie met andere anti-hogebloeddrukmiddelen. Elk antihogebloeddrukmiddel kan worden toegepast als het tweede middel in dergelijke combinaties en voorbeelden worden hierin verschaft. Een der-25 gelijke antihogebloeddrukactiviteit wordt gemakkelijk bepaald door de vakman volgens standaard assays (b.v. bloed-drukmetingen) .
Voorbeelden van momenteel op de markt gebracht producten die antihogebloeddrukmiddelen bevatten omvatten 30 calciumkanaalblokkers, zoals Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Su-lar®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Nor-vasc® en Plendil®; angiotensine omzettend enzym (ACE) remmers, zoals Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Ma-35 vik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® en Zes-tril®.
1030010 60
Amlodipine en verwante dihydropyridineverbindingen worden beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
4.572.909, dat hierin door verwijzing wordt opgenomen, als krachtige anti-ischemische en antihogebloeddrukmiddelen.
5 Amerikaans octrooischrift nr. 4.879.303, dat hierin door verwijzing wordt opgenomen, beschrijft amlodipinebenzèen-sulfonaatzout (ook amlodipinebesylaat genoemd). Amlodipine en amlodipinebesylaat zijn krachtige en lang werkende cal-ciumkanaalblokkers. Als zodanig hebben amlodipine, amlodi-10 pinebesylaat, amlodipinemaleaat en andere farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van amlodipine nut als an- ί tihogebloeddrukmiddelèn en als anti-ischemische middelen. Amlodipinebesylaat wordt momenteel verkocht als Norvasc®.
Amlodipine heeft de formule 15
H
CH3 .N-v^CH2OCH2CH2NH2 CHi°^V^C0^CH3 20 0 25 Calciumkanaalblokkers die binnen de omvang van deze uitvinding zijn omvatten, maar zijn niet beperkt tot: be-pridil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.962.238 of U.S. Heruitgave nr.
30.577; clentiazem, dat kan worden bereid zoals beschreven 30 in Amerikaans octrooischrift nr. 4.567.175; diltiazem, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi-schrift nr. 3.562, fendiline, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.262.977; gallopamil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Ame-35 rikaans octrooischrift nr. 3.261.859; mibefradii, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi-schrift nr. 4.808.604; prenylamine, dat kan worden bereid 1030010 61 zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.152.173; semotiadil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.786.635; tero-diline, dat kan worden bereid zoals beschreven in Ameri-5 kaans octrooischrift nr. 3.371.014; verapamil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.261.859; aranipine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.572.909; barnidipine, dat kan worden bereid zoals be-10 schreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.220.649; beni-dipine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Europese octrooiaanvrage publicatienr. 106.275; cilnidipine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.672.068; efonidipine, dat kan worden bereid 15 zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
4.885.284; elgodipine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.952.592; felo-dipine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.264.611; isradipine, dat kan 20 worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi schrift nr. 4.466.972; lacidipine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
4.801.599; lercanidipine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.705.797; mani-25 dipine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.892.875; nicardipine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi schrift nr. 3.985.758; nifedipine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
30 3.485.847; nilvadipine, dat kan worden bereid zoals be schreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.338.322; nimo-dipine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.799.934; nisoldipine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi- 35 schrift nr. 4.154.839; nitrendipine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
3.799.934; cinnarizine, dat kan worden bereid zoals be- 1030010 i 62 schreven in Amerikaans octrooischrift nr. 2.882.271; flu-narizdne, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans' octrooischrift nr. 3.773.939; lidoflazine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi -5 schrift nr. 3.267.104; lomerizine, dat ]can worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
4.663.325; bencyclaan, dat kan worden bereid zoals beschreven in Hongaars octrooischrift nr. 151.865; etafenon, dat kan worden bereid zoals beschreven in Duits octrooi-10 schrift nr. 1.265.758; en perhexiline, dat kan worden bereid zoals beschreven in Engels octrooischrift nr.
1.025.578. De beschrijven van al dergelijke Amerikaanse octrooischriften worden hierin door verwijzing opgenomen.
Angiotensine omzettend enzymremmers (ACE-remmers) 15 welke binnen de omvang van deze uitvinding zijn omvatten, maar zijn niet beperkt tot: alacepril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
4.248.883; benazepril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.410.520; cap-20 topril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 4.046.889 en 4.105.776; ce-ronapril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.452.790; delapril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift 25 nr. 4.385.051; enalapril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.374.829; fosi-nopril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.337.201; imadapril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi-30 schrift nr. 4.508.727; lisinopril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
4.555.502; moveltopril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Belgisch octrooischrift nr. 893.553; perindo-pril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans 35 octrooischrift nr. 4.508.729; quinapril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
4.344.949; ramipril, dat kan worden bereid zoals beschre- 1030010 63 ven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.587.258; spirapril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.470.972; temocapril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
5 4.699.905; en trandolapril, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.933.361; De beschrijvingen van al dergelijke Amerikaanse octrooi-schriften worden hierin door verwijzing opgenomen.
Angiotensine-II-receptorantagonisten (A-II-antagonis-10 ten) welke binnen de omvang van deze uitvinding zijn, omvatten, maar zijn niet beperkt tot: candesartan, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 5.196.444; eprosartan, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
15 5.185.351; irbesartan, dat kan worden bereid zoals be schreven in Amerikaans octrooischrift nr. 5.270.317; lo-sartan, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 5.138.069; en valsartan, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi- 20 schrift nr. 5.399.578. De beschrijvingen van al dergelijke Amerikaanse octrooischriften worden hierin door verwijzing opgenomen.
Bèta-adrenergische receptorblokkers (bèta- of β-blok-kers) welke binnen de omvang van deze uitvinding zijn, om- 25 vatten, maar zijn niet beperkt tot: acebutolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi schrift nr. 3.857.952; alprenolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Nederlandse octrooiaanvrage nr. 6.605.692; amosulalol, dat kan worden bereid zoals be- 30 schreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.217.305; aro-tinolol, dat kan worden bereid zoals beschreven iri Amerikaans octrooischrift nr. 3.932.400; atenolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.663.607 of 3.836.671; befunolol, dat kan worden be-35 reid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.853.923; betaxolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.252.984; bevanto- 1 0 3 0 0 1 0 64 lol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.857.981; bisoprolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.171.370; bopindolol, dat kan worden bereid zoals be-5 schreven in Amerikaans octrooischrift nr., 4.340.541; bucu-molol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.663.570; bufetolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi-schrift nr. 3.723.476; bufuralol, dat kan worden bereid 10 zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.929.836; bunitrolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 3.940,489 en 3.961.071; buprandolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.309.406; buti-15 ridinehydrochloride, dat kan worden bereid zoals beschreven in Frans octrooischrift nr. 1.390.056; butofilolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans oc-trooischrift nr. 4.252.825; carazolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Duits octrooischrift nr. 20 2.240.599; carteolol, dat kan worden bereid zoals beschre ven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.910.924; carvedi-lol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.502.067; celiprolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 25 4.034.009; cetamolol, dat kan worden bereid zoals beschre ven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.059.622; clorano-lol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Duits octrooischrift nr. 2.213.044; dilevalol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Clifton c.s., Journal of Medici-30 nal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Europese octrooipublicatie aanvrage nr. 41.491; indenolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.045.482; la-betalol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Ameri-35 kaans octrooischrift nr. 4.012.444; levobunolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.463.176; mepindolol, dat kan worden bereid 1030010 65 zoals beschreven in Seeman c.s., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241; metipranolol, dat kan worden bereid zoals be schreven in Tsjechoslovaakse octrooiaanvrage nr. 128.471; metoprolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Ame-5 rikaans octrooischrift nr. 3.873.600; moprolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi- schrift nr. 3.501.7691; nadolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.935.267; nadoxolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Ame-10 rikaans octrooischrift nr. 3.819.702; nebivalol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi schrift nr. 4.654.362; nipradilol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.394.382; oxprenolol, dat kan worden bereid zoals be- 15 schreven in Engels octrooischrift nr. 1.077.603; perbuto-lol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.551.493; pindolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Zwitserse octrooischriften nrs.
469.002 en 472.404; practolol, dat kan worden bereid zoals 20 beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.408.387; pronethalol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Engels octrooischrift nr. 909.357; propanolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse octrooischrif-ten nrs. 3.337.628 en 3.520.919; sotalol, dat kan worden 25 bereid zoals beschreven in Uloth c.s., Journal of Medici-nal Chemistry, 1966, 9, 88; sufinalol, dat kan worden be reid zoals beschreven in Duits octrooischrift nr. 2.728.641; talindol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 3.935.259 en 30 4.038.313; tertatolol, dat kan worden bereid zoals be schreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.960.891; tili-solol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.129.565; timolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift 35 nr. 3.655.663; toliprolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.432.545; en xibenolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Ame- 1030010 66 rikaans octrooischrift nr. 4.018.824. De beschrijvingen van al dergelijke Amerikaanse octrooischriften worden hierin door verwijzing opgenomen.
Alfa-adrenergische receptorblokkers (alfa- of a-5 blokkers) welke binnen de omvang van deze. uitvinding zijn, omvatten, maar zijn niet beperkt tot: amosulalol, dat'kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.217.307; arotinolol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 10 3.932.400; dapiprazool, dat kan worden bereid zoals be schreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.252.721; doxa-zosine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.188.390; fenspiride, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi-15 schrift nr. 3.399.192; indoramine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
3.527.761; labetolol; naftopidil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
3.997.666; nicergoline, dat kan worden bereid zoals be-20 schreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.228.943; pra-zosine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.511.836; tamsulosine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.703.063; tolazoline, dat kan worden bereid 25 zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
2.161.938; trimazosine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.669.968; en yohimbine, dat kan worden geïsoleerd uit natuurlijke bronnen volgens de vakman algemeen bekende methoden. De be-30 schrijvingen van al dergelijke Amerikaanse octrooischrif-ten worden hierin door verwijzing opgenomen.
De term "vaatverwijder", waar hierin gebruikt, is bedoeld cerebrale vaatverwijders, coronaire vaatverwijders en perifere vaatverwijders te omvatten. Cerebrale vaatver-35 wijders binnen de omvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: bencyclaan; cinnarizine; citi-coline, dat kan worden geïsoleerd uit natuurlijke bronnen 1030010 67 zoals beschreven in Kennedy c.s., Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250 of gesynthetiseerd zoals beschreven in Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185; cyclandelaat, dat kan worden bereid zoals 5 beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.663.597; ci-clonicaat, dat kan worden bereid zoals beschreven in Düits octrooischrift nr. 1.910.481; diisopropylaminedichloorace-taat, dat kan worden bereid zoals beschreven in Engels octrooischrif t nr. 862,248; eburnamonine, dat kan worden be-10 reid zoals beschreven in Hermann c.s., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540; fasudil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrif t nr. 4.678.783; fenoxedil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 15 3.818,021; flunarizine, dat kan worden bereid zoals be schreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.773.939; ibu-dilast, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.850.941; ifenprodil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi-20 schrift nr. 3.509.164; lomerizine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.663.325; nafronyl, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.334.096; nicame-taat, dat kan worden bereid zoals beschreven in Blicke 25 c.s., Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722; nicergoline, dat kan worden bereid zoals hierboven beschreven; nimodipine, dat kan worden bereid zoals be schreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.799.934; papa-verine, dat kan worden bereid zoals gerecenseerd in Gold-30 berg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371; pentifylline, dat kan worden bereid zoals beschreven in Duits octrooischrift nr. 860.217; tinofedrine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.563.997; vincamine, dat kan worden bereid zoals beschre-35 ven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.770.724; vinpoceti-ne, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.035.750; en viquidil, dat kan worden 1 0 3 0 0 1 0 68 bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
2.500.444. De beschrijvingen van al dergelijke Amerikaanse octrooischriften worden hierin door verwijzing opgenomen.
Coronaire vaatverwijders binnen de omvang van deze 5 uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: amotri- feen, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.010.965; bendazol, dat kan worden be- i reid zoals beschreven in J. Chem. Soc. 1958, 2426; ben- furodilhemisuccinaat, dat kan worden bereid zoals beschre-10 ven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.355.463; benzioda- j ron, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans | octrooischrift nr. 3.012.042; cloracizine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Engels octrooischrift nr.
740.932; chromonar, dat kan worden bereid zoals beschreven 15 in Amerikaans octrooischrift nr. 3.282.938; clobenfural, dat kan worden bereid zoals beschreven in Engels octrooischrift nr. 1.160.925; clonitraat, dat kan worden bereid uit propaandiol volgens de vakman algemeen bekende methoden, b.v. zie Annalen, 1870, 155, 165; cloricromen, dat 20 kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.452.811; dilazep, dat kan worden bereid zoals beschreven in 3.532.685; dipyridamol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Engels octrooischrift nr.
807.826; droprenilamine, dat kan worden bereid zoals be-25 schreven in Duits octrooischrift nr. 2,521.113; efloxaat, dat kan worden bereid zoals beschreven in Engelse octrooischriften nrs. 803.372 en 824.547; erythrityltetranitraat, dat kan worden bereid door nitrering van erythritol volgens de vakman algemeen bekende methoden; etafenon, dat 30 kan worden bereid zoals beschreven in Duits octrooischrift nr. 1.265.758; fendiline, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.262.977; flo-redil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Duits octrooischrift nr. 2.020.464; ganglefeen, dat kan worden be-35 reid zoals beschreven in U.S.S.R. octrooischrift nr.
115.905; hexestrol, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 2.357.985; hexobendine, 1030010, 69 dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans oc-trooischrift nr. 3.267.103; itraminetosylaat, dat kan wor-. den bereid zoals beschreven in Zweeds octrooischrift nr. 1.68.308; khelline, dat kan worden bereid zoals beschreven 5 in Baxter c.s., Journal of the Chemical, Society, 1949, S 30; lidoflazine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.267.104; mannitolhexani-traat, dat kan worden bereid door de nitrering van manni-tol volgens de vakman algemeen bekende methoden; medibazi-10 ne, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.119.826; nitroglycerine; pentaery-thritoltetranitraat, dat kan worden bereid door de nitrering van pentaerythritol volgens de vakman algemeen bekende methoden; pentrinitrol, dat kan worden bereid zoals be-15 schreven in Duits octrooischrift nr. 638.422-3; perhexil-line, dat kan worden bereid zoals hierboven beschreven; pimefylline, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.350.400; prenylamine dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi-20 schrift nr. 3.152.173; propatylnitraat, dat kan worden bereid zoals beschreven in Frans octrooischrift nr. 1.103.113; trapidil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Oost-Duits octrooischrift nr. 55.956; tricromyl, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans oc-25 trooischrift nr. 2.769.015; trimetazidine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.262.852; trolnitraatfosfaat, dat kan worden bereid door nitrering van triethanolamine gevolgd door precipitatie met fosforzuur volgens de vakman algemeen bekende metho-30 den; visnadine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 2.816.118 en 2.980.699. De beschrijving van al dergelijke Amerikaanse octrooischrif ten worden hierin door verwijzing opgenomen.
Perifere vaatverwijders binnen de omvang van deze 35 uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: alumini-umnicotinaat, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 2.970.082; bamethan, dat kan 1030010 70 worden bereid zoals beschreven in Corrigan c.s., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894; bency- claan, dat kan worden bereid zoals hierboven beschreven; bètahistine, dat kan worden bereid zoals beschreven in 5 Walter c.s.; Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771; bradykinine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Hamburg c.s., Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252; brovincamine, dat kan worden bereid zoals be schreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.146.643; bufe-10 niode, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.542.870; buflomedil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.895.03 0,- butalamine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 15 3.338.899; cetiedil, dat kan worden bereid zoals beschre ven in Franse octrooischriften nrs. 1.460.571; cicloni-caat, dat kan worden bereid zoals beschreven in Duits octrooischrift nr. 1.910.481; cinepazide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Belgisch octrooischrift nr. 20 730.345; cinnarizine, dat kan worden bereid zoals hierbo ven beschreven; cyclandelaat, dat kan worden bereid zoals hierboven beschreven; diisopropylaminedichlooracetaat, dat kan worden bereid zoals hierboven beschreven, eledoïsine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Engels octrooi-25 schrift nr. 984.810; fenoxedil, dat kan worden bereid zoals hierboven beschreven; flunarizine, dat kan worden bereid zoals hierboven beschreven; hepronicaat, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.384.642; ifenprodil, dat kan worden bereid zoals 30 hierboven beschreven; iloprost, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.692.464; inositolniacinaat, dat kan worden bereid zoals beschreven in Badgett c.s., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907; isoxsuprine, dat kan worden bereid zoals 35 beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.056.836; kallidine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210; kallikreine, 1030010 71 dat kan worden bereid zoals beschreven in Duits octrooi-schrift nr. 1.102.973; moxisylyte, dat kan worden bereid zoals beschreven in Duits octrooischrift nr. 905.738; naf-ronyl, dat kan worden bereid zoals hierboven beschreven; 5 nicametaat, dat kan worden bereid zoals hierboven beschreven; nicergoline, dat kan worden bereid zoals hierboven beschreven; nicofuranose, dat kan worden bereid zoals beschreven in Zwitsers octrooischrift nr. 366.523; nylidri-ne, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse 10 octrooischriften nrs. 2.661.372 en 2.661.373; pentifylli-ne, dat kan worden bereid zoals hierboven beschreven; pen-toxyfylline, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.422.107; piribedil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi-15 schrift nr. 3.299.067; prostaglandine E1# dat kan worden bereid met behulp van elk van de werkwijzen gerecenseerd in de Merck Index, twaalfde uitgave, Budaveri, red., New Jersey, 1996, p. 1353; suloctidil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Duits octrooischrift nr. 2.334.404; 20 tolazoline, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 2.161.938; en xanthinolniaci-naat, dat kan worden bereid zoals beschreven in Duits octrooischrift nr. 1.102.750 of Korbonits c.s., Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98. De beschrijvingen van al dergelijke 25 Amerikaanse octrooischriften worden hierin door verwijzing opgenomen.
De term "diureticum", wordt binnen de omvang van deze uitvinding bedoeld diuretische benzothiadiazinederivaten, diuretische organomercurial'en, diuretische purinen, diure-30 tische steroiden, diuretische sulfonamidederivaten, diuretische uracils en andere diuretica te omvatten zoals ama-nozine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Oostenrijks octrooischrift nr. 168.063; amiloride, dat kan worden bereid zoals beschreven in Belgisch octrooischrift nr. 35 639.386; arbutine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303; chlorazanil, dat kan worden bereid zoals beschreven in Oostenrijks oc- 1030010 ' 72 trooischrift nr. 168.063; ethacryninezuur, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.255.241; etozoline dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.072.653; hydracar-5 bazine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Engels octrooischrift nr. 856.409; isosorbide, dat kan worden' bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.160.641; mannitol; metochalcon, dat kan worden bereid zoals beschreven in Freudenberg c.s., Ber. , 1957, 90, 957; 10 muzolimine, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.018.890; perhexiline, dat kan worden bereid zoals hierboven beschreven; ticrynafen, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.758.506; triamtereen, dat kan worden bereid 15 zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.081.230; en ureum. De beschrijvingen van al dergelijke Amerikaanse octrooischriften worden hierin door verwijzing opgenomen.
Diuretische benzothiadiazinederivaten binnen de om-2 0 vang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: althiazide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Engels octrooischrift nr. 902.658; bendroflumethiazide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.265.573; benzthiazide, McManus c.s., 25 136* Am. Soc. Meeting (Atlantic City, september 1959), Ab stract of papers, pp. 13-0; benzylhydrochloorthiazide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.108.097; buthiazide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Engelse octrooischriften nrs. 861.367 30 en 885.078; chloorthiazide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse octrooischriften nrs. 2.809.194 en 2.937.169; chloorthalidon, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.055.904; cy-clopenthiazide, dat kan worden bereid zoals beschreven in 35 Belgisch octrooischrift nr. 587.225; cyclothiazide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Whitehead c.s., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814; epithiazide, 1 o 3 o o 10 ! 73 dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans oc-trooischrift nr. 3.009.911; ethiazide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Engels octrooischrift nr. 8.61.367; fenquizon, dat kan worden bereid zoals beschre-5 ven in Amerikaans octrooischrift nr. 3. §70.720; indapami-de, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.565.911; hydrochloorthiazide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooi -schrift nr. 3.164.588; hydroflumethiazide, dat kan worden 10 bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
3.254.076; methylclothiazide, dat kan worden bereid, zoals beschreven in Close c.s., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132; meticrane, dat kan worden bereid zoals beschreven in Franse octrooischriften nrs. M2790 en 15 1.365.504; metolazon, dat kan worden bereid zoals beschre ven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.360.518; parafluti-zide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Belgisch octrooischrift nr. 620.829; polythiazide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr.
20 3.009.911; quinethazon, dat kan worden bereid zoals be schreven in Amerikaans octrooischrift nr. 2.976.289; te-clothiazide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Close c.s., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132; en trichloormethiazide, dat kan worden be-25 reid zoals beschreven in deStevens c.s., Experientia, 1960, 16, 113. De beschrijvingen van al dergelijke Ameri kaanse octrooischriften worden hierin door verwijzing opgenomen .
Diuretische sulfonamidederivaten binnen de omvang van 30 deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: aceetazolamide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 2.980.679; ambuside, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.188.329; azosemide, dat kan worden bereid 35 zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.665.002; bumetanide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.634.583; buta- 1030010 ! ! 74 i I zolamide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Engels octrooischrift nr. 769.757; chlooraminofenamide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse octrooischrif ten nrs. 2.809.194, 2.965.655 en 2.965.656; clofena-5 mide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Olivier, Ree. Trav. Chim., 1918, 37, 307; clopamide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.459.756; clorexolon, dat kan worden bereid zoals beschreven in nr. 3.183.243; disulfamide, dat kan worden be-10 reid zoals beschreven in Engels octrooischrift nr. 851.287; ethoxolamide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Engels octrooischrift nr. 795.174; furosemide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.058.882; mefruside, dat kan worden be-15 reid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.356.692; methazolamide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 2.783.241; pire-tanide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.010.273; torasemide, dat kan 20 worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 4.018.929; tripamide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Japans octrooischrift nr. 73 05.585; en xipamide, dat kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift nr. 3.567.777. De beschrijvingen 25 van al dergelijke Amerikaanse octrooischriften worden hierin door verwijzing opgenomen.
Osteoporose is een systemische skeletziekte, gekenmerkt door lage botmassa en verslechtering van bptweefsel, met een daaruit volgende toename in botbreekbaarheid en 30 gevoeligheid voor breuk. In de Verenigde Staten tast de aandoening meer dan 25 miljoen mensen aan en veroorzaakt meer dan 1,3 miljoen breuken elk jaar, waaronder 500.000 ruggenwervel-, 250.000 heup- en 240.000 polsbreuken per jaar. Heupbreuken zijn de meest ernstige gevolgen van os-35 teoporose, waarbij 5-20 % van patiënten binnen één jaar sterven, en meer dan 50 % van de overlevenden worden geïnvalideerd.
1030010 75
De ouderen hebben het grootste risico voor osteoporose, en het probleem wordt derhalve voorspeld aanzienlijk toe te nemen met het verouderen van de populatie. Wereldwijd optreden van breuk wordt voorspeld drievoudig toe te 5 nemen gedurende de volgende 60 jaar, en één onderzoek heeft geschat dat er 4,5 miljoen heupbreuken wereldwijd zullen zijn in 2050.
Vrouwen lopen groter risico op osteoporose dan man-, nen. Vrouwen ervaren een scherpe versnelling van botver-10 lies tijdens de vijf jaar volgend op menopauze. Andere factoren die het risico verhogen omvatten roken, alcoholmisbruik, een zittende levensstijl en lage calciuminname.
De vakman zal inzien dat anti-resorptieve middelen (bijvoorbeeld progestinen, polyfosfonaten, bisfosfonaat 15 (bisfosfonaten), oestrogeenagonisten/antagonisten, oestro-geen, oestrogeen/progestine-combinaties, Premarin®, oes-tron, oestriol of 17a- of 17p-ethynyloestradiol) kunnen worden toegepast samen met de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding.
20 Illustrerende progestinen zijn verkrijgbaar uit commerciële bronnen en omvatten: algestonacetofenide, al- trenogest, amadinonacetaat, anagestonacetaat, chloormadin-onacetaat, cingestol, clogestonacetaat, clomegestonace-taat, delmadinonacetaat, desogestrel, dimethisteron, dy-25 drogesteron, ethyneron, ethynodioldiacetaat, etonogestrel, flurogestonacetaat, gestaclon, gestodeen, gestonoroncapro-aat, gestrinon, haloprogesteron, hydroxyprogesteroncapro-aat, levonorgestrel, lynestrenol, medrogeston, medroxypro-gesteronacetaat, melengestrolacetaat, methynodioldiace-30 taat, norethindron, norethindronacetaat, norethynodrel, norgestimaat, norgestomet, norgestrel, oxogestonfenpropio-naat, progesteron, quingestanolacetaat, quingestron en ti-gestol.
Progestinen die de voorkeur hebben zijn medroxypro-35 gestron, norethindron en norethynodrel.
Illustrerende botresorptie remmende polyfosfonaten omvatten polyfosfonaten van het type beschreven in Ameri- 1 n 7 η n 1 n 76 kaans octrooischrift 3.683.080, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen. Polyfosfonaten die de voorkeur hebben zijn geminale difosfonaten (ook aangeduid als bis-fosfonaten). Tiludronaatdinatrium is een po-5 lyfosfonaat dat bijzondere voorkeur heeft. Ibandronzuur is een polyfosfonaat dat bijzondere voorkeur heeft. Alendro-naat en resindronaat zijn polyfosfonaten die bijzondere voorkeur hebben. Zoledronzuur is een polyfosfonaat dat bijzondere voorkeur heeft. Andere polyfosfonaten die de 10 voorkeur hebben zijn 6-amino-l-hydroxy-hexylideen-bisfos- fonzuur en l-hydroxy-3(methylpentylamino)-propylideen-bis-fosfonzuur. De polyfosfonaten kunnen worden toegediend in de vorm van het zuur, of van een oplosbaar alkalimetaal-zout of aardalkalimetaalzout. Hydrolyseerbare esters van 15 de polyfosfonaten worden evenzo omvat. Specifieke voor beelden omvatten ethaan-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, me-thaandifosfonzuur, pentaan-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, me-thaandichloordifosfonzuur, methaanhydroxydifosfonzuur, ethaan-l-amino-1,1-difosfonzuur, ethaan-2-amino-l,1-difos-20 fonzuur, propaan-3-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, pro- paan-N,N-dimethyl-3-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, pro-paan-3,3-dimethyl-3-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonzuur, fe-nylaminomethaandifosfonzuur, N,N-dimethylaminomethaandi-fosfonzuur, N(2-hydroxyethyl)aminomethaandifosfonzuur, bu-25 taan-4-amino-l-hydroxy-1,l-difosfonzuur, pentaan-5-amino- l-hydroxy-1, 1-difosfonzuur, hexaan-6-amino-l-hydroxy-1,1- / difosfonzuur en farmaceutisch aanvaardbare esters en zouten daarvan.
In het bij zonder kunnen de verbindingen volgens deze 30 uitvinding worden gecombineerd met een zoogdieroestrogeen- agonist/antagonist. Elke oestrogeenagonist/antagonist kan worden toegepast in het combinatieaspect van deze uitvinding. De term oestrogeenagonist/antagonist betreft verbindingen die binden met de oestrogeenreceptor, botomkering 35 remmen en/of botverlies voorkomen. In het bijzonder worden oestrogeenagonisten hierin gedefinieerd als chemische verbindingen in staat tot binden aan de oestrogeenreceptor- 1030010 77 plaatsen in zoogdierweefsel, en het nabootsen van de werkingen van oestrogeen in één of meer weefsel. Oestrogee-nantagonisten worden hierin gedefinieerd als chemische verbindingen in staat tot binden aan de oestrogeenrecep- i 5 torplaatsen in zoogdierweefsel, en het blokkeren van de werkingen van oestrogeen in één of meer weefsels. Dergelijke activiteiten worden gemakkelijk bepaald door de vakman op het gebied van standaard assays waaronder oestro-geenreceptorbindingsassays, standaard bothistomorfometri-10 sche en densitometermethoden, en Eriksen E.F. c.s., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pagina 1-74; Grier S.J. c.s., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorp-tiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(l):50-62; Wah-ner H.W. en Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: 15 Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice,
Martin Dunitz Ltd., Londen 1994, pagina 1-296). Een verscheidenheid aan deze verbindingen worden hieronder beschreven en aangehaald.
Een andere oestrogeenagonist/antagonist die de voor-20 keur heeft is 3-(4-(1,2-difenyl-but-l-enyl)-fenyl)-acryl-zuur, dat wordt beschreven in Willson c.s., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911.
Een andere oestrogeenagonist/antagonist die de voorkeur heeft is tamoxifen: (ethanamine,2-(-4-(1,2-difenyl-l- 25 butenyl)fenoxy)-N,N-dimethyl, (Z)-2-,2-hydroxy-1,2,3-pro- paantricarboxylaat (1:1)) en verwante verbindingen die worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.536.516, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen .
30 Een andere verwante verbinding is 4-hydroxytamoxifen, welke wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.623.660, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
Een oestrogeenagonist/antagonist die de voorkeur 35 heeft is raloxifeen: (methanon, (6-hydroxy-2-(4-hydroxy- fenyl)benzo[b]thien-3-yl)(4-(2-(1-piperidinyl)ethoxy)-fenyl)-hydrochloride) welke wordt beschreven in Amerikaans 1Θ300104 78 octrooischrift 4.418.068, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
Een andere oestrogeenagonist/antagonist die de voorkeur heeft is toremifeen: (ethanamine, 2-(4-(4-chloor-l,2- 5 difenyl-l-butenyl)fenoxy)-N,N-dimethyl-, (Z)-,2-hydroxy- 1,2,3-propaantricarboxylaat (1:1) welke wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.996.225, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
Een andere oestrogeenagonist/antagonist die de voor-10 keur heeft is centrchroman: 1-(2-((4-(~methoxy-2,2-di- methyl-3-fenyl-chroman-4-yl)-fenoxy)-ethyl)-pyrrolidine, welke wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.822.287, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen. Ook heeft levormeloxifeen de voorkeur.
15 Een andere oestrogeenagonist/antagonist die de voorkeur heeft is idoxifeen: (E)-1-(2-(4-(1-(4-jood-fenyl)-2- fenyl-but-l-enyl)-fenoxy)-ethyl)-pyrrolidinon, welke wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.839.155, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
20 Een andere oestrogeenagonist/antagonist die de voor keur heeft is 2-(4-methoxy-fenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-fenoxy]-benzo[b]thiofen-6-ol welke wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 5.488.058, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
25 Een andere oestrogeenagonist/antagonist die de voor keur heeft is 6-(4-hydroxy-fenyl)-5-(4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)-benzyl)-naftalen-2-ol, welke wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 5.484.795, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
30 Een andere oestrogeenagonist/antagonist die de voor- ! keur heeft is (4-(2-(2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)- ethoxy)-fenyl)-(6-hydroxy-2-(4-hydroxy-fenyl)-benzo[b]-thiofen-3-yl)-methanon welke wordt beschreven, samen. met bereidingsmethoden, in PCT-publicatie nr. WO 95/10513 ver-35 leend aan Pfizer Iric.
1 0 3 0 0 10-4 79
Andere oestrogeenagonist/antagonisten die de voorkeur hebben omvatten de verbindingen, TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) en arazoxifeen.
I Een andere oestrogeenagonist/antagonisten die de i 5 voorkeur hebben omvatten verbindingen zoals beschreven in gemeenschappelijk toegewezen Amerikaans octrooischrift 5.552.412, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen. Verbindingen met bijzondere voorkeur die daarin zijn beschreven zijn: 10 cis-6-(4-fluor-fenyl)-5-(4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)- fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol (ook bekend als lasofoxifeen); 15 cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; cis-1-(6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl)-2-fenyl-6- j hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftaleen; 1-(41-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4"-fluorfenyl)-6-20 hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-(4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy) -fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ol; en 1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinoline.
25 Andere oestrogeenagonist/antagonisten worden beschre ven in Amerikaans octrooischrift 4.133.814 (waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen). Amerikaans octrooischrift 4.133.814 beschrijft derivaten van 2-fenyl-3-aroyl-benzothiofeen en 2-fenyl-3-aroylbenzothio-30 feen-1-oxide.
Andere anti-osteoporosemiddelen, die kunnen worden toegepast als het tweede middel in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding omvatten, bijvoorbeeld, de volgende: parathyroide hormoon (PTH) (een 35 bot anabool middel); parathyroide hormoon (PTH) secretago-gen (zie, b.v. Amerikaans octrooischrift nr. 6.132.774), 1030010 so in het bijzonder calciumreceptorantagonisten; calcitroni-ne; en vitamine D en vitamine D-analogen.
Elke selectieve androgeenreceptormodulator (SARM) kan worden toegepast in combinatie met een verbinding volgens 5 de onderhavige uitvinding. Een selectieve androgeenreceptormodulator (SARM) is een verbinding die androgene activiteit bezit en die weefsel-selectieve effecten uitoefent. SARM-verbindingen kunnen fungeren als androgeenreceptora-gonisten, gedeeltelijke agonisten, gedeeltelijke antago-10 nisten of antagonisten. Voorbeelden van geschikte SARMs omvatten verbindingen zoals cyproteronacetaat, chl.oorma-dinon, flutamide, hydroxyflutamide, bicalutamide, niluta-mide, spironolacton, 4-(trifluormethyl)-2(1H)-pyrrolidino-[3,2-g]chinolinederivaten, 1,2-dihydropyridino[5,6-g]chi-15 nolinederivaten en piperidino[3,2-g)chinolinederivaten.
Cypteron, ook bekend als (lb,2b)-6-chloor-l,2-dihydro-17-hydroxy-3'H-cyclopropa[1,2]pregna-1,4,6-trieen- 3,20-dion wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.234.093. Chloormadinon, ook bekend als 17-(acetyloxy)-6-20 chloorpregna-4,6-dieen-3,20-dion, in de acetaatvorm ervan, werkt als een anti-androgeen en wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.485.852. Nilutamide, ook bekend als 5,5-dimethyl-3-[4-nitro-3-(trifluormethyl)fenyl))-2,4-imidazolidinedion en met de handelsnaam Nilandron® wordt 25 beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.097.578. Flutamide, ook bekend als 2-methyl-N-[4-nitró-3-(trifluor-methyl)fenyl]propaanamide en de handelsnaam Eulexin® wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.847.988. Bicalutamide, ook bekend als 4'-cyano-a',a',a'-trifluor-3-(4-30 fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluïdide en de handelsnaam Casodex® wordt beschreven in EP-100172. De enantiomeren van biclutamide worden beschreven door Tucker en Chesterton, J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887. Hy-droxyflutamide, een bekende androgeenreceptorantagonist in 35 de meeste weefsels, is gesuggereerd te fungeren als een SARM voor effecten op IL-6-productie door osteoblasten zoals beschreven in Hofbauer, c.s. J. Bone Miner. Res. 1999, 1 0 3 0 0 1 0 81 14, 1330-1337. Additionele SARMs zijn beschreven in Amerikaans octrooischrift 6.017.924; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, Amerikaanse octrooiaanvrage publicatienr. US 2002/0099096, Amerikaanse 5 octrooiaanvrage publicatienr. US 2003/0022868, WO 03/011302 en WO 03/011824. Alle bovenstaande referenties worden hierdoor door verwijzing opgenomen.
De uitgangsmaterialen en reagentia voor de hierboven beschreven verbindingen zijn ook gemakkelijk verkrijgbaar 10 of kunnen gemakkelijk worden gesynthetiseerd door de vakman met behulp van conventionele methoden van organische synthese. Bijvoorbeeld zijn veel van· de hierin gebruikte verbindingen verwant aan, of worden afgeleid van verbindingen waarin er een grote wetenschappelijke interesse en 15 commerciële behoefte is, en dienovereenkomstig zijn vele dergelijke verbindingen commercieel verkrijgbaar of worden gerapporteerd in de literatuur of worden gemakkelijk bereid uit andere gebruikelijk verkrijgbare substanties met behulp van methoden die worden gerapporteerd in de litera-20 tuur.
Sommige van de verbindingen volgens deze uitvinding of tussenproducten in de synthese ervan hebben asymmetrische koolstofatomen en zijn derhalve enantiomeren of dia-stereomeren. Diastereomere mengsels kunnen worden geschei-25 den in hun afzonderlijke diastereomeren op basis van hun fysisch-chemische verschillen met behulp van op zichzelf algemeen bekende methoden, bijvoorbeeld door chromatogra-fie en/of fractionele kristallisatie. Enantiomeren kunnen bijvoorbeeld worden gescheiden met behulp van chirale 30 HPLC-methoden of omzetten van het enantiomere mengsel in een diastereomeer mengsel door reactie met een geschikte . optisch actieve verbinding (b.v. alcohol), scheiden van de diastereomeren en omzetten (b.v. hydrolyseren) van de afzonderlijke diastereomeren in de overeenkomstige zuivere 35 enantiomeren. Ook kan een enantiomeer mengsel van de verbindingen of een tussenproduct in de synthese ervan dat een zuur of basisch deel bevat worden gescheiden in hun 1 0 3 0 0 1 0 82 overeenkomstige zuivere enantiomeren door vormen van een diastereomeer zout met een optisch zuivere chirale base of zuur (b.v. 1-fenyl-ethylamine, dibenzyltartraat of wijnsteenzuur) en het scheiden van de diastereomeren door 5 fractionele kristallisatie gevolgd door.. neutralisatie om het zout te breken, hetgeen aldus de overeenkomstige zuivere enantiomeren verschaft. Al dergelijke isomeren, waaronder diastereomeren, enantiomeren en mengsels daarvan worden beschouwd als deel van deze uitvinding voor alle 10 van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, waaronder de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. Ook zijn sommige van de verbindingen volgens deze uitvinding atropisomeren (b.v. gesubstitueerde biarylen) en worden beschouwd als deel van deze uitvinding.
15 Meer specifiek kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding worden verkregen in enantiomeer verrijkte vorm door oplossen van het racemaat van de uiteindelijke verbinding of een tussenproduct in de synthese ervan, toepassen van chromatografie (bij voorkeur hoge druk vloeistof-20 chromatografie [HPLC]) op een asymmetrische hars (bij voorkeur Chiralcel™ AD of OD (verkregen bij Chiral Technology, Exton, Pennsylvania)) met een mobiele fase bestaande uit een koolwaterstof (bij voorkeur heptaan of hexaan) die tussen 0 en 50 % isopropanol (bij voorkeur tussen 2 en 20 25 %) en tussen 0 en 5 % van een alkylamine (bij voorkeur 0,1 % diethylamine) bevat. Concentratie van de product bevattende fracties levert de gewenste materialen.
Sommige van de verbindingen volgens deze uitvinding zijn zuur en deze vormen een zout met een farmaceutisch 30 aanvaardbaar kation. Sommige van de verbindingen volgens deze uitvinding zijn basisch en deze vormen een zout met een farmaceutisch aanvaardbaar anion. Al dergelijke zouten zijn binnen de omvang van deze uitvinding en deze kunnen worden bereid met behulp van conventionele methoden zoals 35 combineren van de zure en basische entiteiten, gewoonlijk in een stoichiometrische verhouding, in hetzij een waterig, niet-waterig, hetzij gedeeltelijk waterig medium, zo- 1030010 83 als geschikt. De zouten worden gewonnen hetzij door filtratie, door precipitatie met een niet-oplosmiddel gevolgd door filtratie, door verdamping van het oplosmiddel, of, in het geval van waterige oplossingen, door lyofilisatie, 5 zoals geschikt. De verbindingen kunnen in kristallijne vorm worden verkregen door oplossen in een geschikt oplosmiddel (geschikte oplosmiddelen) zoals ethanol, hexanen of water/ethanolmengsels.
Bovendien zijn, als de verbindingen volgens deze uit- j 10 vinding hydraten of solvaten vormen, deze ook binnen de omvang van de uitvinding. 1
De verbindingen volgens deze uitvinding, de prodrugs ! ervan en de zouten van dergelijke verbindingen en prodrugs zijn alle geschikt voor therapeutisch gebruik als middelen ; 15 die cholesterolesteroverdrachtproteïneactiviteit remmen j bij zoogdieren, in het bijzonder mensen. Derhalve verhogen j de verbindingen volgens de uitvinding plasma HDL-chole- j sterol, de verbonden bestanddelen ervan, en de functies ; uitgevoerd daardoor bij zoogdieren, in het bijzonder men-20 sen. Dankzij hun activiteit, verminderen deze middelen ook j
plasmaniveaus van triglyceriden, VLDL-cholesterol, Apo-B, I
LDL-cholesterol en hun verbonden bestanddelen bij zoogdieren, in het bijzonder mensen. Bovendien zijn deze verbindingen nuttig bij het in evenwicht brengen van LDL-25 cholesterol en HDL-cholesterol. Derhalve zijn deze verbindingen nuttig voor de behandeling en correctie van de diverse dyslipidemieën waargenomen verbonden te zijn met de ontwikkeling en het optreden van atherosclerose en cardiovasculaire ziekte, waaronder coronaire slagaderziekte, co-30 ronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, perifere vasculaire ziekte, hypoalfalipoproteinemie, hyperbètali-poproteinemie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, familiaire hypercholesterolemie, laag HDL en verbonden bestanddelen, verhoogd LDL en verbonden bestanddelen, ver-35 hoogd Lp(a), verhoogde kleine dichte LDL, verhoogd VLDL en verbonden bestanddelen en post-prandiale lipemie.
1030010 84
Verder resulteert inbrengen van een functioneel CETP-gen in een dier dat CETP ontbeert (muis) in verminderde HDL-niveaus (Agellon, L.B., c.s.: J. Biol. Chem. (1991) 266:10796-10801) en verhoogde gevoeligheid voor 5 atherosclerose. (Marotti, K.R., c.s.: Nature (1993) 364:73-75). Ook verhoogt remming van CETP-activiteit met een remmend antilichaam HDL-cholesterol bij de hamster (Evans, G.F., c.s.: J. of Lipid Research (1994) 35:1634- 1645) en het konijn (Whitlock, M.E., c.s.: J. Clin. In- 10 vest. (1989) 84:129-137). Onderdrukking van verhoogd plas ma CETP door intraveneuze injectie met antisense oligode-oxynucleotiden tegen CETP mRNA verminderde atherosclerose bij cholesterol-gevoede konijnen (Sugano, M., c.s.: J. of Biol. Chem. (1998) 273:5033-5036). Belangrijk, bezitten 15 menselijke patiënten deficiënt in plasma CETP, ten gevolge van een genetische mutatie, aanzienlijk verhoogde plasma HDL-cholesterolniveaus en apolipoproteïne A-I, het belangrijkste apoproteinebestanddeel van HDL. Bovendien demonstreren de meeste aanzienlijk verlaagde plasma LDL-20 cholesterol en apolipoproteïne B (het grootste apolipopro-teïnebestanddeel van LDL. (Inazu, A., Brown, M.L., Hesler, C.B., C.S.: N. Engl. J. Med. (1990) 323:1234-1238).
Gegeven de negatieve correlatie tussen de niveaus van HDL-cholesterol en HDL verbonden lipoproteïnen, en de po- . 25 sitieve correlatie tussen triglyceriden, LDL-cholesterol en hun verbonden apolipoproteïnen in bloed met de ontwikkeling van cardiovasculaire, cerebrale vasculaire en perifeer vasculaire ziekten, zijn de verbindingen volgens deze uitvinding, de prodrugs ervan en de zouten van dergelijke 30 verbindingen en prodrugs, dankzij hun farmacologische werking, nuttig voor de preventie, het tot staan brengen en/of de regressie van atherosclerose en de verbonden ziektetoestanden. Deze omvatten cardiovasculaire aandoeningen (b.v. angina, ischemie, hartischemie en myocardiaal 35 infarct), complicaties ten gevolge van cardiovasculaire ziektetherapieën (b.v. reperfusieletsel en angioplastische restenose), hoge bloeddruk, verhoogd cardiovasculair risi- 1030010 85 co verbonden met hoge bloeddruk, beroerte, atherosclerose verbonden met orgaantransplantatie, cerebrovasculaire ziekte, cognitieve disfunctie (waaronder, maar niet beperkt tot, dementie secundair tot atherosclerose, voorbij -! 5 gaande cerebrale ischemische attaques, neurodegeneratie, neuronaal deficiënt, en vertraagd begin of voortgang van de ziekte van Alzheimer), verhoogde niveaus van oxidatieve stress, verhoogde niveaus van C-reactief proteïne, meta-bool syndroom en verhoogde niveaus van HbAlC.
10 Vanwege de gunstige effecten breed verbonden met ver hoogde HDL-niveaus, verschaft een middel dat CETP-activi-teit remt bij mensen, dankzij het HDL verhogende vermogen ervan, ook waardevolle wegen voor therapie ook in een aantal andere ziektegebieden.
15 Derhalve, gegeven het vermogen van de verbindingen van deze uitvinding, de prodrugs ervan en de zouten van dergelijke verbindingen en prodrugs om lipoproteïnesamen-stelling te veranderen via remming van cholesterolester-overdracht, zijn deze van nut bij de behandeling van vas-20 culaire complicaties verbonden met diabetes, lipoproteïne-abnormaliteiten verbonden met diabetes en seksuele dis-functie verbonden met diabetes en vasculaire ziekte. Hy-perlipidemie is aanwezig bij de meeste patiënten met diabetes mellitus (Howard, B.V. 1987. J. Lipid. Res. 28, 25 613). Zelfs in aanwezigheid van normale lipideniveaus, er varen diabetische patiënten een groter risico van cardiovasculaire ziekte (Kannel, W.B. en McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2, 120). CETP-gemedieerde cholesterylesterover-dracht is bekend abnormaal verhoogd te zijn bij zowel in-30 suline-afhankelijke (Bagdade, J.D., Subbaiah, P.V. en Rit-ter, M.C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161) en niet-insuline afhankelijke diabetes (Bagdade, J.D., Ritter, M.C., Lane, J. en Subbaiah. 1993, Atherosclerosis 104, 69) . Er is gesuggereerd dat de abnormale toename in cho-35 lesteroloverdracht resulteert in veranderingen in lipopro-teïnesamenstelling, in het bijzonder voor VLDL en LDL, die meer atherogeen zijn (Bagdade, J.D., Wagner, J.D., Rudel, 1030010 86 L.L. en Clarkson, T.B. 1995. J. Lipid. Res. 36, 759). Deze veranderingen zouden niet noodzakelijkerwijs worden waargenomen tijdens routine lipidescreening. Derhalve zal de onderhavige uitvinding nuttig zijn bij het verminderen van 5 het risico van vasculaire complicaties als resultaat van de diabetische aandoening.
De beschreven middelen zijn nuttig bij de behandeling van zwaarlijvigheid en verhoogd cardiovasculair risico verbonden met zwaarlijvigheid. Bij zowel mensen (Radeau, 10 T., Lau, P. , Robb, M. , McDonnell, M., Ailhaud, G. en McP-herson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36 (12).:2552- 61) en niet-menselijke primaten (Quinet, E., Tall, A., Ra-makrishnan, R. en Rudel, L., 1991. Journal of Clinical In-vestigation. 87(5):1559-66) wordt mRNA voor CETP op hoge 15 niveaus tot expressie gebracht in adipose weefsel. De adi-pose boodschap neemt toe met vet voeden (Martin, L.J.,
Connelly, P.W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z.J., Magui- i re, G., Quinet, E. , Tall, A.R., Marcel, Y.L. en McPherson, R. , 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3):437-46), en 20 wordt getranslateerd in functioneel overdrachtsproteine en draagt door uitscheiding aanzienlijk bij aan plasma CETP-niveaus. Bij menselijke adipocyten wordt het grootste gedeelte cholesterol verschaft door plasma LDL en HDL (Fong, B.S. en Angel, A. , 1989. Biochimica et Biophysica Acta.
25 1004(1):53-60). De opname van HDL-cholesterylester is in grote mate afhankelijk van CETP (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R en McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272(38):23572-7). Dit vermogen van CETP om HDL-cholesterylopname te stimuleren, 30 gekoppeld met de verhoogde binding van HDL aan adipocyten bij zwaarlijvige patiënten (Jimenez, J.G., Fong, B., Juli-en, P., Despres, J.P., Rotstein, L. , en Angel, A., 1989. International Journal of Obesity. 13(5):699-709), suggereert een rol voor CETP, niet alleen bij het genereren van 35 het laag HDL-fenotype voor deze patiënten, maar in de ontwikkeling van zwaarlijvigheid zelf door het bevorderen van cholesterolophoping. Remmers van CETP-activiteit die dit 4 Λ 7 η n 4 n 87 proces blokkeren dienen derhalve als nuttige adjuvanten aan dieettherapie bij het veroorzaken van gewichtsvermin-dering.
CETP-remmers zijn nuttig bij de behandeling van ont-5 steking ten gevolge van Gram-negatieve sepsis en septische shock. Bijvoorbeeld is de systemische toxiciteit van Gram-negatieve sepsis grotendeels het gevolg van endotoxine, een lipopolysaccharide (LPS) uitgescheiden uit het buitenoppervlak van de bacteriën, dat een uitgebreide ontste-10 kingsreactie veroorzaakt. Lipopolysaccharide kan complexen vormen met lipoproteïnen (Ulevitch, R.J., Johnston, A.R. en Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37). In vitro onderzoeken hebben gedemonstreerd dat binding van LPS aan HDL de productie en afgifte van mediatoren van 15 ontsteking aanzienlijk vermindert (Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24). In vivo onderzoeken tonen dat transgene muizen die menselijk apo-AI en verhoogde HDL-niveaus tot expressie brengen worden beschermd tegen septische shock (Levine, D.M., Parker, 20 T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M., en Rubin, A.L. 1993.
Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). Belangrijk resul teerde toediening van opnieuw gevormd HDL aan mensen uitgedaagd met endotoxine in een verminderde ontstekingsreac-tie (Pajkrt, D., Doran, J.E., Koster, G., Lerch, P.G., Ar-25 net, B., van der Poll, T. , ten Cate, J.W. , en van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08). De CETP-remmers verzwakken, dankzij het feit dat deze HDL-niveaus verhogen, de ontwikkeling van ontsteking en .. septische shock.
30 Het nut van de verbindingen volgens de uitvinding, de prodrugs ervan en de zouten van dergelijke verbindingen en prodrugs als medische middelen bij de behandeling van de hierboven beschreven ziekte/aandoeningen bij zoogdieren (b.v. mensen, mannelijk of vrouwelijk) wordt gedemon-35 streerd door de activiteit van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding in conventionele assays en de hieronder beschreven in vivo assay. De in vivo assay (met ge- Λ * Λ Λ 4 Λ .1 δδ schikte modificaties binnen de vaardigheid in de techniek) kan worden toegepast om de activiteit van andere lipide of triglyceride regelende middelen alsmede de verbindingen volgens deze uitvinding te bepalen. Dergelijke assays ver-5 schaffen ook een middel waardoor de activiteiten van de verbindingen volgens deze uitvinding, de prodrugs ervan en de zouten van dergelijke verbindingen en prodrugs (of de andere hierin beschreven middelen) kunnen worden vergeleken met elkaar en met de activiteiten van andere bekende 10 verbindingen. De resultaten van deze vergelijkingen zijn nuttig voor het bepalen van doseringsniveaus bij zoogdieren, waaronder mensen, voor de behandeling van dergelijke ziekten.
De volgende protocollen kunnen vanzelfsprekend door 15 de vakman worden gevarieerd.
De hyperalfacholesterolemische activiteit van de verbindingen kan worden bepaald door vaststellen van het effect van deze verbindingen op de werking van cholesteryl-esteroverdrachtsproteine door het meten van de relatieve 20 overdrachtsverhouding van radio gelabelde lipiden tussen lipoproteïnefracties, in hoofdzaak zoals eerder beschreven door Morton in J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 en door Di-as in Clin. Chem. 3_4, 2322, 1988.
25 CBTP IN VITRO ASSAY
Het volgende is een beknopte beschrijving van assays van cholesterylesteroverdracht in 97 % (vol) of verdund menselijk plasma (in vitro) en dierlijk plasma (ex vivo): 30 CETP-activiteit in aanwezigheid of afwezigheid van geneesmiddel wordt bepaald door het bepalen van de overdracht van 3H-gelabeld cholesteryloleaat (CO) uit exogene tracer HDL of LDL naar de niet-HDL of HDL-lipoproteinefractie in menselijk plasma, respectievelijk, of van 3H-gelabeld LDL 35 naar de HDL-fractie in dierlijk plasma. Gelabelde menselijke lipoproteïnesubstraten worden bereid vergelijkbaar met de methode beschreven door Morton waarbij de endogene 1030010 89 CETP-activiteit in plasma wordt toegepast om 3H-CO over te dragen van fosfolipideliposomen naar alle lipoproteïne-fracties in plasma. 3H-gelabeld LDL en HDL worden vervolgens geïsoleerd door achtereenvolgende ultracentrifugering 5 bij de dichtheidsfracties van 1,019-1,063 en 1,10-1,21 g/ml, respectievelijk.
Voor de 97 % of geheel-plasma-activiteitassay wordt 3H-gelabeld HDL toegevoegd aan plasma bij 10-25 nmol CO/ml en de monsters 2,5-3 uur bij 37°C geïncubeerd. Niet-HDL-10 lipoproteïnen worden vervolgens geprecipiteerd door toevoegen van een gelijk volume 20 % (gew/vol) polyethyleen-glycol 8000 (Dias) . De monsters worden 750 g x 20 minuten gecentrifugeerd en de radioactiviteit aanwezig in de HDL-bevattende bovenstaande vloeistof bepaald door vloeistof-15 scintillatietellen. Inbrengen van variërende hoeveelheden van de verbindingen volgens deze uitvinding als een oplossing in dimethylsulfoxide in menselijk plasma, voorafgaande aan toevoeging van het radio gelabelde cholesterylole-aat, en vergelijken van de hoeveelheden radiolabel overge-20 bracht vergeleken met incubaties die geen remmerverbindin-gen bevatten maakt mogelijk dat de cholesterylesterover-dracht remmende activiteiten worden bepaald.
Als een meer gevoelige assay gewenst is, wordt een in vitro assay met behulp van verdund menselijk plasma toege-25 past. Voor deze assay wordt 3H-gelabeld LDL toegevoegd aan plasma bij 50 nmol CO/ml en de monsters 7 uur bij 37°C ge-incubeerd. Niet-HDL-lipoproteïnen worden vervolgens geprecipiteerd door de toevoeging van kaliumfosfaat tot 100 mM eindconcentratie gevolgd door mangaanchloride tot 20 mM 30 eindconcentratie. Na zwenken worden de monsters 750 g x 20 minuten gecentrifugeerd en de radioactiviteit aanwezig in de HDL-bevattende bovenstaande vloeistof bepaald door vloeistofscintillatietellen. Inbrengen van variërende hoeveelheden van de verbindingen volgens deze uitvinding als 35 een oplossing in dimethylsulfoxide in verdund menselijk plasma, voorafgaande aan toevoegen van het radio-gelabelde cholesteryloleaat, en vergelijken van de hoeveelheden 1 0 ί π n 1 η 90 overgebracht radiolabel vergeleken met incubaties die geen remmerverbindingen bevatten maken mogelijk dat de choles-teryloverdracht remmende activiteiten worden bepaald. Deze assay is aangepast om te worden uitgevoerd in microtiter-5 plaatformaat met vloeistofscintillatietellen bewerkstel-! ligd met behulp van een Wallac-plaatlezer.
CETP IN VIVO ASSAY
10 Activiteit van deze verbindingen in vivo kan worden bepaald door de hoeveelheid middel vereist om te worden toegediend, ten opzichte van controle, om cholesteryles-teroverdrachtsactiviteit te remmen met 50 % op diverse tijdspunten ex vivo of om HDL-cholesterol te verhogen met 15 een gegeven percentage in een CETP-bevattende diersoort. Transgene muizen die zowel menselijk CETP als menselijke apolipoproteïne AI tot expressie brengen (Charles River, Boston, MA) kunnen worden toegepast om verbindingen in vivo te bepalen. De te onderzoeken verbindingen worden toe-2 0 gediend door orale gavage in een emulsievehikel dat 20 % (v:v) olijfolie en 80 % natriumtaurocholaat (0,5 %) bevat. Bloed wordt genomen van muizenretro-orbitaal voorafgaande aan doseren, als een bloedmonster-voordosis gewenst is. Op diverse tijden na doseren, variërend van 4 uur tot 24 uur, 25 worden de dieren opgeofferd, bloed verkregen door hart-punctie, en lipideparameters gemeten, waaronder totaal cholesterol, HDL- en LDL-cholesterol, en triglyceriden. CETP-activiteit wordt bepaald met behulp van een methode vergelijkbaar met die hierboven beschreven behalve dat 3H-30 cholesteryloleaat bevattend LDL wordt toegepast als de do-norbron in tegenstelling tot HDL. De waarden verkregen voor lipiden en overdrachtsactiviteit worden vergeleken met die verkregen voorafgaande aan doseren en/of met die uit muizen die alleen vehikel ontvingen.
35 1030010 91
PLASMALIPIDENASSAY
De activiteit van deze verbindingen kan ook worden gedemonstreerd door bepalen van de hoeveelheid middel ver-5 eist om plasmalipideniveaus, bijvoorbeeld.HDL-cholesterolniveaus, LDL-cholesterolniveaus, VLDL-cholesterolniveaus of triglyceriden, te veranderen in het plasma van bepaalde zoogdieren, bijvoorbeeld zijdeaapjes die CETP-activiteit bezitten en een piasmalipoproteineprofiel vergelijkbaar 10 met dat van mensen (Crook c.s. Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Volwassen zijdeaapjes worden toegewezen aan behandel ingsgroepen zodat elke groep een vergelijkbaar gemiddelde ± SD voor totaal, HDL- en/of LDL-plasmacholesterol-concentraties heeft. Na groeptoewijzing worden zijdeaapjes 15 dagelijks gedoseerd met verbinding als een dieetmengsel of door intragastrische intubering gedurende één tot achtereenvolgens dagen. Controlezijdeaapjes ontvangen slechts het doseringsvehikel. Plasma totaal, LDL-, VLDL- en HDL-cholesterolwaarden kunnen worden bepaald op elk punt gedu-20 rende het onderzoek door het afnemen van bloed uit een an-tecubitale ader en het scheiden van piasmalipoproteïnen in hun afzonderlijke subcategorieën door dichtheidgradiênt centrifugeren, en door meten van cholesterolconcentratie zoals eerder beschreven (Crook c.s. Arteriosclerosis 10, 25 625, 1990) .
IN VIVO ATHEROSCLEROSEASSAY
Anti-atherosclerotische effecten van de verbindingen 30 kunnen worden bepaald door de hoeveelheid verbinding vereist om de lipideafzetting in konijnenaorta te verminderen. Mannelijke Nieuw-Zeeland witte konijnen worden een dieet gevoed dat 0,2 % cholesterol en 10 % kokosnootolie bevat gedurende 4 dagen (maaltijd-gevoed eenmaal per dag). 35 Konijnen worden gebloed uit de marginale oorader en totale plasmacholesterolwaarden worden bepaald uit deze monsters. De konijnen worden vervolgens toegewezen aan behandelings- 1 0 3 0 0 1 0 92 groepen zodat elke groep een vergelijkbaar gemiddelde ± SD heeft voor totale plasmacholesterolconcentratie, HDL-cholesterolconcentratie, triglycerideconcentratie en/of cholesteryloverdrachtsproteïneactiviteit. Na groeptoewij-5 zing worden konijnen dagelijks gedoseerd met verbinding gegeven als een dieetmengsel of op een klein stukje gelatine gebaseerde snoep. Controlekonijnen ontvingen slechts het doseringsvehikel, zijnde het voedingsmiddel of het gelat inesnoepje. Het cholesterol/kokosnootoliedieet wordt 10 voorgezet samen met de toediening van de verbinding door het gehele onderzoek. Plasmacholesterolwaarden en choles-terylesteroverdrachtsproteïneactiviteit kunnen worden bepaald op elk punt gedurende het onderzoek door het afnemen van bloed uit de marginale oorader. Na 3-5 maanden worden 15 de konijnen opgeofferd en worden de aorta's verwijderd uit | de thoraxboog naar de vertakking van de darmbeenslagade ren. De aorta's worden gereinigd van toevallige verontreinigingen, in de lengterichting geopend en vervolgens ongekleurd of gekleurd met Sudan IV geanalyseerd zoals be-20 schreven door Holman c.s. (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47).
Het percentage van het beschadigde oppervlak wordt gekwan-i tificeerd door densitometrie met behulp van een Optimas
Image Analyzing System (Image Processing Systems). Verminderde lipideafzetting wordt aangegeven door een verminde-25 ring in het percentage beschadigd oppervlak in de verbinding ontvangende groep in vergelijking met de controlekoni jnen.
ANTI-ZWAARLIJVIGHEIDSPROTOCOL 30
Het vermogen van CETP-remmers om gewichtsverlies te veroorzaken kan worden vastgesteld bij zwaarlijvige menselijke patiënten met lichaamsmassa-index (BMI) > 30 kg/m2. Doses remmer worden voldoende toegediend om te resulteren 35 in een toename van > 25 % in HDL-cholesterolniveaus. BMI en lichaamsvetverdeling, gedefinieerd als middel (W) tot heup (H) verhouding (WHR), worden gevolgd tijdens het ver- 1030010 93 loop van de 3-6 maanden onderzoeken, en de resultaten voor behandelingsgroepen vergeleken met die die placebo ontvingen.
5 IN VIVO SEPSISASSAY
In vivo onderzoeken tonen dat transgene muizen die menselijk apo-AI en verhoogde HDL-niveaus tot expressie brengen worden beschermd tegen septische shock. Derhalve 10 kan het vermogen van CETP-remmers om te beschermen tegen septische shock worden gedemonstreerd bij transgene muizen die zowel menselijk apo-AI als menselijke CETP-transgenen tot expressie brengen (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnel-ly, T.M., Walsh, A.M. en Rubin, A.L., 1993. Proc. Natl. 15 Acad. Sci. 90, 12040-44) . LPS afgeleid van E. coli wordt toegediend met 30 mg/kg via i.p. injectie aan dieren welke een CETP-remmer zijn toegediend in een geschikte dosis om te resulteren in verhoging van HDL. Het aantal overlevende muizen wordt bepaald op tijden tot 48 uur na LPS-injectie 20 en vergeleken met die muizen die alleen vehikel (minus CETP-remmer) werd toegediend.
IN VIVO BLOEDDRUKASSAY
25 In vivo konijnenmodel
Methoden: Nieuw-Zeelandse witte mannelijke konijnen (3-4 kg) worden geanesthetiseerd met natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v.) en een chirurgisch vlak van anesthesie wordt gehandhaafd door een continue infusie van natriumpentobar-30 bital (16 mg/kg/uur) via een ooraderkatheter. Een tracheotomie wordt uitgevoerd door een ventrale middenlijn cer-vixincisie en de konijnen worden geventileerd met 100 % zuurstof met behulp van een positieve druk ventilator. Lichaamstemperatuur wordt op 38,5°C gehouden met behulp van 35 een verwarmingskussen verbonden aan een YSI-temperatuur-regelaar model 72 (Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, MD) . Vloeistof-gevulde katheters worden in de 1 0 3 0 0 1 0 -u 94 rechterhalsader geplaatst (voor intraveneuze geneesmiddel-toediening) en in de rechter carotide slagader voor volgen van de slagaderdruk en voor bloedgasanalyse met behulp van een model 248 bloedgasanalysator (Bayer Diagnostics, Nor-5 wood, MA) . De ventilator wordt bijgesteld zoals noodzakelijk om bloed pH en pC02 binnen normale fysiologische trajecten voor konijnen te houden. Slagaderdruk wordt gemeten met behulp van een spanningsmetertransducer (Spectromed, Oxnard, CA) , vooraf gekalibreerd met behulp van een kwik-10 manometer, gepositioneerd op het niveau van het hart en verbonden met de slagaderkatheter. Slagaderdruksignalen worden gedigitaliseerd met 500 Hz, en geanalyseerd met behulp van een Po-Ne-Mah Data Acquisition System (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) om gemiddelde slagader-15 druk en hartslagwaarden te verkrijgen. Basislijnwaarden worden verzameld als gemiddelde slagaderdruk en hartslag zijn gestabiliseerd. De testverbinding wordt vervolgens toegediend hetzij als een subcutane (SC) bolus hetzij als een intraveneuze (IV) infusie. Voor subcutane (SC) dose-20 ring kan de testverbinding worden opgelost in een geschikt vehikel zoals 5 % ethanol in water (5 % EtOH:95 % H20) , terwijl voor intraveneuze dosering de testverbinding kan worden opgelost in een geschikt vehikel zoals 0,9 % normale zoutoplossing. Slagaderdruk en hartslag worden continu 25 gevolgd gedurende 4 uur volgend op doseren van de testverbinding of gedurende de duur van een continue 4 uur infusie van de testverbinding. Bloed wordt bemonsterd na doseren of tijdens de infusie van de testverbinding om plasma-concentraties van de testverbinding te bepalen.
30
In vivo primaatmodel
Methoden: Volwassen M. fascicularis primaten (6-8 kg) die vooraf zijn geïnstrumenteerd met subcutane vasculaire toegangspoorten in de afdalende thoraxaorta en geconditio-35 neerd om stil te zitten in speciaal ontworpen primaat vasthoudende stoelen worden gebruikt. Alle primaten worden 12-18 uur gevast voorafgaande aan het experiment. Op de 10300101 95 dag van het experiment, met de primaten vastgehouden in de stoelen, wordt een spanningsmeter-druktransducer (Spectro-med, Oxnard, CA) , vooraf gekalibreerd met behulp van een kwikmanometer, gepositioneerd op het niveau van het hart 5 en verbonden met de vasculaire toegangspoort om slagader-druk te meten. De primaten laat men acclimatiseren aan de stoel gedurende ten minste één uur. Slagaderdruksignalen worden gedigitaliseerd met 500 Hz, en continu vastgelegd door het gehele experiment en geanalyseerd met behulp van 10 een Po-Ne-Mah gegevensacquisitiesysteem (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) om de metingen van gemiddelde slagaderdruk en hartslag te verkrijgen. Basislijnwaarden worden verzameld als de primaten kalm zitten en als gemiddelde slagaderdruk en hartsnelheid zijn gestabiliseerd. De 15 testverbinding wordt vervolgens toegediend als een subcu-tane (SC) bolus van een oplossing van de testverbinding in een geschikt vehikel zoals 5 % ethanol in water (5 %
EtOH:95 % H20). De oplossing van testverbinding of vehikel wordt gefiltreerd door een 0,22 micron filter voorafgaande 20 aan injectie en een typerend doseervolume is 0,2 ml/kg. Slagaderdruk en hartslag worden continu gevolgd gedurende 4 uur volgend op doseren van de testverbinding en worden opgenomen op geselecteerde tijdstussenpozen voor gegevens-vergelijking (vehikel tegen testverbinding). Bloedmonsters 25 (1,5 ml) worden genomen om plasmaconcentraties van de testverbinding te bepalen en afgenomen bloed wordt onmiddellijk vervangen door 0,9 % steriele zoutoplossing om bloedvolume te handhaven.
Toediening van de verbindingen volgens deze uitvin-30 ding kan zijn via elke methode die een verbinding volgens deze uitvinding systemisch en/of lokaal aflevert. Deze methoden omvatten orale routes, parenterale, intraduodenale routes, enz. In het algemeen worden de verbindingen volgens deze uitvinding oraal toegediend, maar parenterale 35 toediening (b.v. intraveneuze, intramusculaire, subcutane of intramedullaire) kan worden toegepast, bijvoorbeeld 1030010 96 waar orale toediening ongeschikt is voor het doel of waar de patiënt niet in staat is het geneesmiddel in te nemen.
In het algemeen wordt een hoeveelheid van een verbinding volgens deze uitvinding toegepast die voldoende is om ! 5 het gewenste therapeutische effect te be.reiken (b.v. HDL-verhoging).
In het algemeen is een effectieve dosering voor de verbindingen volgens deze uitvinding ongeveer 0,001 tot 100 mg/kg/dag van de verbinding, een prodrug daarvan, of 10 een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding of van genoemde prodrug. Een dosering met bijzondere voorkeur is ongeveer 0,01 tot 10 mg/kg/dag van de verbinding, een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van genoemde verbinding of van genoemde prodrug. 15 Een dosering van de combinatie farmaceutische midde len die moeten worden toegepast samen met de CETP-remmers wordt toegepast die effectief is voor de indicatie die wordt behandeld.
Bijvoorbeeld is in het algemeen een effectieve dose-20 ring voor HMG-CoA-reductaseremmers in het traject van 0,01 tot 100 mg/kg/dag. In het algemeen is een effectieve dosering voor een PPAR-modulator in het traject van 0,01 tot 100 mg/kg/dag.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding 25 worden in het algemeen toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat, omvattende ten minste een van de verbindingen volgens deze uitvinding samen met een farmaceutisch aanvaardbaar vehikel, verdunningsmiddel, of drager zoals hieronder beschreven. Derhalve kunnen de verbindin-30 gen volgens deze uitvinding afzonderlijk of samen in elke conventionele orale, parenterale, rectale of transdermale doseringsvorm worden toegediend.
Voor orale toediening kan een farmaceutisch preparaat de vorm aannemen van oplossingen, suspensies, tabletten, 35 pillen, capsules, poeders, en dergelijke. Tabletten die diverse excipiënten bevatten zoals natriumcitraat, calci-umcarbonaat en calciumfosfaat worden toegepast samen met 1030010 97 diverse desintegratiemiddelen zoals zetmeel en bij voorkeur aardappel- of tapiocazetmeel en bepaalde complexe silicaten, samen met bindmiddelen zoals polyvinylpyrrolidon, sucrose, gelatine en acacia. Bovendien zijn smeermiddelen 5 zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk dikwijls zeer nuttig voor tabletteerdoeleinden. Vaste preparaten van een vergelijkbaar type worden ook toegepast als vulmiddelen in zachte en hard-gevulde gelatinecapsules; voorkeursmaterialen in dit verband omvatten ook lactose of 10 melksuiker alsmede hoogmoleculaire polyethyleenglycolen.
Een voorkeursformulering is een oplossing of suspensie in een olie, bijvoorbeeld een plantaardige olie, zoals olijfolie; triglyceriden zoals die op de markt gebracht onder de naam, Miglyol™; of mono- of diglyceriden zoals die op 15 de markt gebracht onder de naam, Capmul™, bijvoorbeeld, in een zachte gelatinecapsule. Antioxidanten kunnen worden toegevoegd om afbraak op lange termijn te voorkomen zoals geschikt. Als waterige suspensies en/of elixers gewenst zijn voor orale toediening, kunnen de verbindingen volgens 20 deze uitvinding worden gecombineerd met diverse zoetmidde-len, smaakmiddelen, kleurmiddelen, emulgeermiddelen en/of suspendeermiddelen, alsmede zulke verdunningsmiddelen als water, ethanol, propyleenglycol, glycerine en diverse dergelijke combinaties daarvan.
25 Farmaceutische preparaten die een vaste amorfe dis persie van een cholesterylesteroverdrachtsproteïne (CETP) remmer en een concentratie verhogend polymeer omvatten worden beschreven in internationale publicatie nr. WO 02/11710, welke hierdoor door verwijzing wordt opgenomen.
30 Zelf-emulgerende formuleringen van cholesterylesterover-drachtsproteïne (CETP) remmers worden beschreven in internationale publicatie nr. WO 03/000295, welke hierdoor door verwijzing wordt opgenomen. Werkwijzen voor het afzetten I
van kleine geneesmiddelkristallen op excipiënten worden 35 vermeld in de literatuur, zoals in J. Pharm. Farmacol.
1987, 39:769-773, welke hierin door verwijzing wordt opgenomen. Bovendien omvat de onderhavige uitvinding formule- 1030010 98 ringen van een CETP-remmer en een substraat met hoog oppervlak, waarbij de CETP-remmer en het substraat worden gecombineerd om een adsorbaat te vormen.
Vaste amorfe dispersie, waaronder dispersies gevormd 5 door een sproeidroogwerkwijze, zijn ook een voorkeursdose-ringsvorm voor de slecht oplosbare verbindingen volgens de uitvinding. Met "vaste amorfe dispersie" wordt bedoeld een vast materiaal waarin ten minste een gedeelte van de slecht oplosbare verbinding in de amorfe vorm is en gedis-10 pergeerd in een polymeer. Met "amorf" wordt bedoeld dat de slecht oplosbare verbinding niet kristallijn is.. Met "kristallijn" wordt bedoeld dat de verbinding orde over een lang traject in drie dimensies vertoont van ten minste 100 herhalende eenheden in elke dimensie. Derhalve is de 15 term amorf bedoeld om niet alleen materiaal te omvatten dat in hoofdzaak geen orde heeft, maar ook materiaal dat enige geringe mate van orde heeft, maar de orde in minder dan drie dimensies is en/of slechts over korte afstanden is. Amorf materiaal kan worden gekenmerkt door in de tech-20 niek bekende technieken zoals poederröntgendiffractie (PX-RD) kristallografie, vaste toestand NMR, of thermische technieken zoals differentiële scanning calorimetrie (DSC). Ten minste een groot gedeelte (d.w.z. ten minste ongeveer 60 gew.%) van de slecht oplosbare verbinding in 25 de vaste amorfe dispersie is amorf. Bij voorkeur is ten minste 75 gew.% van het geneesmiddel en met meer voorkeur ten minste 90 gew.% van het geneesmiddel in de vaste amorfe dispersie amorf.
De verbinding kan voorkomen binnen de vaste amorfe 30 dispersie in relatief zuivere amorfe domeinen of gebieden, als een vaste oplossing van de verbinding homogeen verdeeld door het polymeer of elke combinatie van deze toestanden of die toestanden die daar onmiddellijk tussenin liggen. Bij voorkeur zijn ten minste een gedeelte van het 35 geneesmiddel en polymeer aanwezig als een vaste oplossing. Bij voorkeur is de vaste amorfe dispersie in hoofdzaak homogeen zodanig dat de amorfe verbinding zo homogeen moge- 1 0 3 o n i n ! 99 lijk door het gehele polymeer is gedispergeerd. Zoals hierin gebruikt, betekent "in hoofdzaak homogeen" dat de fractie van de verbinding die aanwezig is in relatief zuivere amorfe domeinen of gebieden binnen de vaste amorfe 5 dispersie relatief klein is, in de orde van kleiner dan 20 gew.%, en bij voorkeur kleiner dan 10 gew.% van de totale hoeveelheid geneesmiddel. Dergelijke in hoofdzaak homogene vaste amorfe dispersies worden soms in de techniek aangeduid als vaste oplossingen of moleculaire dispersies.
10 Polymeren geschikt voor toepassing in de vaste amorfe dispersies dienen inert te zijn, in de zin dat deze niet chemisch reageren met de slecht oplosbare verbinding op een nadelige manier, farmaceutisch aanvaardbaar zijn, en ten minste enige oplosbaarheid in waterige oplossing heb-15 ben bij fysiologisch relevante pHs (b.v. 1-8) . Het poly meer kan neutraal of ioniseerbaar zijn, en dient een wa-teroplosbaarheid van ten minste 0,1 mg/ml te hebben over ten minste een gedeelte van het pH-traject van 1-8.
Polymeren geschikt voor toepassing met de onderhavige 20 uitvinding kunnen celluloseachtig of niet-celluloseachtig zijn. De polymeren kunnen neutraal of ioniseerbaar zijn in waterige oplossing. Van deze hebben ioniseerbare en cellu-loseachtige polymeren de voorkeur, waarbij ioniseerbare celluloseachtige polymeren meer voorkeur hebben.
25 Illustrerende polymeren omvatten hydroxypropylmethyl- celluloseacetaatsuccinaat (HPMCAS), hydroxypropylmethyl-cellulose (HPMC), hydroxypropylmethylcelluloseftalaat (HPMCP), carboxymethylethylcellulose (CMEC), celluloseace-taatftalaat (CAP), celluloseacetaattrimellitaat (CAT), po-30 lyvinylpyrrolidon (PVP), hydroxypropylcellulose (HPC), me- thylcellulose (MC), blokcopolymeren van ethyleenoxide en propyleenoxide (PEO/PPO, ook bekend als poloxameren), en mengsels daarvan. Polymeren met bijzondere voorkeur omvatten HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, poloxameren, 35 en mengsels daarvan. De meeste voorkeur heeft HPMCAS. Zie
Amerikaanse Gepubliceerde Octrooiaanvrage Publicatienr.
1030010 100 2002/0009494, waarvan de beschrijving hierin door verwijzing wordt opgenomen.
De vaste amorfe dispersies kunnen worden bereid volgens elke werkwijze voor het vormen van vaste amorfe dis-5 persies die erin resulteert dat ten minste een groot gedeelte (ten minste 60 %) van de slecht oplosbare verbinding in de amorfe toestand is. Dergelijke werkwijzen omvatten mechanische, thermische en oplosmiddelwerkwijzen. Illustrerende mechanische werkwijzen omvatten malen en ex-10 trusie; smeltwerkwijzen omvatten hoge temperatuur smelten, oplosmiddel-gemodificeerd smelten en smelt-stolwerkwijzen; en oplosmiddelwerkwijzen waaronder niet-oplösmiddel preci-pitatie, sproeibekleden en sproeidrogen. Zie, bijvoorbeeld, de volgende Amerikaanse octrooischriften, waarvan 15 de betreffende beschrijvingen hierin door verwijzing worden opgenomen: nrs. 5.456.923 en 5.939.099, welke het vormen van dispersies door extrusiewerkwijzen beschrijven; nrs. 5.340.591 en 4.673.564, welke het vormen van dispersie door maalwerkwijzen beschrijving; en nrs. 5.707.646 en 20 4.894.235, welke het vormen van dispersies door smelt- stolwerkwijzen beschrijven. In een voorkeurswerkwijze wordt de vaste amorfe dispersie gevormd door sproeidrogen, zoals beschreven in Amerikaanse octrooiaanvrage publica-tienr. 2005/0031692. In deze werkwijze worden de verbin-25 ding en het polymeer opgelost in een oplosmiddel, zoals aceton of methanol, en wordt het oplosmiddel vervolgens snel verwijderd uit de oplossing door sproeidrogen om de vaste amorfe dispersie te vormen.
De vaste amorfe dispersies zijn in het algemeen in de 30 vorm van kleine deeltjes. De deeltjes zijn dikwijls kleiner dan 500 micron, en kunnen kleiner dan 200 micron, of zelfs kleiner dan 100 micron zijn.
De vaste amorfe dispersies kunnen worden bereid om tot ongeveer 99 gew.% van de verbinding te bevatten, b.v.
35 1 gew.%, 5 gew.%, 10 gew.%, 25 gew.%, 50 gew.%, 75 gew.%, 95 gew.%, of 98 gew.% van de verbinding zoals gewenst. In ! het algemeen hebben vaste amorfe dispersies met 5 gew.% 1030010 I___ _________ 101 tot 75 gew.% van de verbinding de voorkeur, en 10 gew.% tot 50 gew.% heeft meer voorkeur.
De vaste amorfe dispersiedeeltjes bestaan van hoofdzakelijk geneesmiddel en polymeer, met eventuele toevoeg-5 middelen zoals oppervlakteactieve stoffen in geringe hoeveelheden. Het geneesmiddel en polymeer vormen collectief ten minste 50 gew.% van de vaste amorfe dispersie, en kunnen ten minste 60 gew.%, ten minste 75 gew.%, of zelfs ten minste 90 gew.% van de vaste amorfe dispersie vormen. In 10 één uitvoeringsvorm bestaat de vaste amorfe dispersie in hoofdzaak uit het geneesmiddel en polymeer.
In een andere uitvoeringsvorm omvat de doseringsvorm een adsorbaat van amorfe verbinding geadsorbeerd op een substraat met hoog oppervlak. Ten minste een groot gedeel-15 te (d.w.z. ten minste ongeveer 60 gew.%) van de slecht oplosbare verbinding in de vaste amorfe dispersie is amorf. Bij voorkeur is ten minste 75 gew.% van het geneesmiddel en met meer voorkeur ten minste 90 gew.% van het geneesmiddel in de vaste amorfe dispersie amorf.
20 Het adsorbaat omvat ook een substraat met hoog opper vlak. Het substraat kan elk materiaal zijn dat inert is, hetgeen betekent dat het substraat niet nadelig in wisselwerking treed met het geneesmiddel tot een onaanvaardbaar hoge mate en dat het farmaceutisch aanvaardbaar is. Het 25 substraat heeft ook een hoog oppervlak, hetgeen betekent dat het substraat een oppervlak van ten minste 20 m2/g, bij voorkeur ten minste 50 m2/g, met meer voorkeur ten minste 100 m2/g, en met de meeste voorkeur 180 m2/g heeft. Het oppervlak van het substraat kan worden gemeten met be-30 hulp van standaardprocedures. Eén illustrerende methode is door lage temperatuur stikstofadsorptie, gebaseerd op de Brunauer, Emmett, en Teller (BET) methode, algemeen bekend in de techniek. Derhalve kunnen effectieve substraten oppervlakken hebben tot 200 m2/g, tot 400 m2/g en tot 600 35 m2/g of meer. Het substraat dient ook in de vorm te zijn van kleine deeltjes variërend in grootte van 10 nm tot 1 μπι, bij voorkeur variërend in grootte van 20 nm tot 100 1030010, 102 nm. Deze deeltjes kunnen op hun beurt agglomeraten vormen die in grootte variëren van 10 nm tot 100 μιη. Het substraat is ook onoplosbaar in het procesmilieu toegepast om het adsorbaat te vormen. Dat wil zeggen, waar het adsor-5 baat wordt gevormd door oplosmiddel-verwerken, los het substraat niet op in het oplosmiddel. Waar het adsorbaat wordt gevormd door een smelt- of thermische werkwijze, heeft het adsorbaat een voldoende hoog smeltpunt dat dit niet smelt.
10 Illustrerende materialen die geschikt zijn voor het substraat omvatten oxiden, zoals Si02, Ti02, Zn02,. ZnO, A1203, MgAlSilicaat, calciumsilicaat (Zeodor™ en Zeo-pharm®), AlOH2, magnesiumoxide, magnesiumtrisilicaat, si-liciumdioxide (Cab-O-Sil® of Aerosil®), zeolieten, en an-15 dere anorganische moleculaire zeven; anorganische materialen zoals silica, gerookte silica (zoals Aeroperl® en Aerosil® van Degussa, Parsippany, New Jersey) , dibasisch calciumfosfaat, calciumcarbonaat, magnesiumhydroxide, en talk; kleien, zoals kaolien (gehydrateerd aluminiumsili-20 caat) , bentoniet (gehydrateerd . aluminiumsilicaat) , hecto- riet en Veegum®; Na-, Al- en Fe-montmorilloniet; water onoplosbare polymeren, zoals verknoopt celluloseacetaatfta-laat, verknoopt hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsucci-naat, verknoopt polyvinylpyrrolidinon, (ook bekend als 25 crosspovidon), microkristallijne cellulose, polyethy- 1een/polyvinylalcoholcopolymeer, polyethyleenpolyvinylpyr-rolidoncopolymeer, verknoopt carboxymethylcellulose, na-triumzetmeelglycolaat, verknoopt polystyreendivinylben-zeen; en actieve kolen, waaronder die gemaakt door verko-30 ling van polymeren zoals polyimiden, polyacrylonitril, fenolharsen, celluloseacetaat, geregenereerde cellulose, en rayon. Zeer poreuze materialen zoals calciumsilicaat en siliciumdioxide hebben de voorkeur.
In één uitvoeringsvorm kan het adsorbaat verder een 35 polymeer omvatten. Polymeren geschikt voor opname in het adsorbaat omvatten die geschikt voor toepassing in een λ ft * η n 1 π 103 vaste amorfe dispersie. Een voorkeurspolymeer is polyvi-nylpyrrolidon.
Het adsorbaat kan worden bereid volgens elke werkwijze voor het vormen van adsorbaten die erin resulteert dat 5 ten minste een groot gedeelte (ten minste 60 %) van dè slecht oplosbare verbinding in de amorfe toestand is. Dergelijke werkwijzen omvatten mechanische, thermische en oplosmi ddelwerkwij zen. Illustrerende methoden worden beschreven in Amerikaanse gepubliceerde octrooiaanvrage nr. 10 2003/0054037.
Het adsorbaat kan worden bereid om tot ongeveer 99 gew.% van de verbinding te bevatten, b.v. 1 gew.%, 5 gew.%, 10 gew.%, 25 gew.%, 50 gew.%, 75 gew.%, 95 gew.%, of 98 gew.% van de verbinding zoals gewenst. In het alge-15 meen hebben adsorbaten met 5 gew.% tot 75 gew.% van de verbinding de voorkeur, en hebben 10 gew.% tot 50 gew.% meer voorkeur.
De adsorbaten bestaan uit hoofdzakelijk geneesmiddel en substraat, met eventuele toevoegmiddelen zoals hierbo-20 ven beschreven polymeren of oppervlakteactieve stoffen in geringe hoeveelheden. Het geneesmiddel en substraat vormen collectief ten minste 50 gew.% van het adsorbaat, en kunnen ten minste 60 gew.%, ten minste 75 gew.%, of zelfs ten minste 90 gew.% van het adsorbaat vormen. In één uitvoe-25 ringsvorm bestaat het adsorbaat in hoofdzaak uit het geneesmiddel en substraat. Voor die uitvoeringsvormen die een polymeer omvatten, kan het adsorbaat tot 50 gew.% polymeer omvatten.
Voor doeleinden van parenterale toediening, kunnen 30 oplossingen in sesam- of pindaolie of in waterige propy-leenglycol worden toegepast, alsmede steriele waterige oplossingen van de overeenkomstige wateroplosbare zouten. Dergelijke waterige oplossingen kunnen geschikt gebufferd zijn, indien noodzakelijk, en het vloeibare verdunnings-35 middel eerst isotoon gemaakt met voldoende zout of glucose. Deze waterige oplossingen zijn bijzonder geschikt voor intraveneuze, intramusculaire, subcutane en intraperitone- 1030010
104 I
ale injectiedoeleinden. In die verbinding zijn de toegepaste steriele waterige media gemakkelijk verkrijgbaar met behulp van de vakman algemeen bekende standaardtechnieken. j
Voor doeleinden van transdermale (b.v. topische) toe- I
5 diening, worden verdunde steriele, waterige of gedeeltelijke waterige oplossingen (gewoonlijk in 0,1 % tot 5 % concentratie) , anderszins vergelijkbaar met de bovenstaande parenterale oplossingen, bereid.
Werkwijzen voor het bereiden van diverse farmaceuti-10 sche preparaten met een bepaalde hoeveelheid actief ingrediënt zijn de vakman bekend, of zullen duidelijk worden in het licht van deze beschrijving. Voor voorbeelden van methoden voor het bereiden van farmaceutische preparaten, | zie Remmington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing 15 Company, Easter, Pa; 15e uitgave (1975).
Farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen 0,1 %-95 % van de verbinding (en) volgens deze uitvinding bevatten, bij voorkeur 1 %-70 %. In elk geval zal het toe te dienen preparaat of de toe te dienen formulering 20 een hoeveelheid van een verbinding (verbindingen) volgens de uitvinding bevatten in een hoeveelheid effectief om de ziekte/aandoening van de patiënt die wordt behandeld, b.v. atherosclerose, effectief te behandelen.
Omdat de onderhavige uitvinding een aspect heeft dat 25 de behandeling van de hierin beschreven ziekte/aandoe-ningen betreft met een combinatie van actieve ingrediënten | die afzonderlijk kunnen worden toegediend, betreft de uit vinding ook het combineren van afzonderlijke farmaceutische preparaten in pakketvorm. Het pakket omvat twee af-30 zonderlijke farmaceutische preparaten: een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, een prodrug daarvan of een zout van een dergelijke verbinding of prodrug en een tweede verbinding zoals hierboven beschreven. Het pakket omvat middelen voor het bevatten van de afzonderlijke preparaten 35 zoals een houder, een verdeelde fles of een verdeeld fo-liepakket. In het algemeen omvat het pakket aanwijzingen voor de toediening van de afzonderlijke bestanddelen. De 1 0 Λ Ω Ω 1 n 105 pakketvorm is bijzonder voordelig als de afzonderlijke bestanddelen bij voorkeur worden toegediend in verschillende doseringsvormen (b.v. oraal en parenteraal) , worden toegediend op verschillende doseringstussenpozen, of als titra-5 tie van de afzonderlijke bestanddelen van de combinatie gewenst wordt door de voorschrijvend arts.
Een voorbeeld van een dergelijke pakket is een zogenaamde doordrukverpakking. Doordrukverpakkingen zijn alge-, meen bekend in de verpakkingsindustrie en worden breed 10 toegepast voor het verpakken van farmaceutische eenheids-doseringsvormen (tabletten, capsules, en dergelijke). Doordrukverpakkingen bestaan in het algemeen uit een laag relatief stijf materiaal bedekt met een folie van een bij voorkeur transparant kunststofmateriaal. Tijdens de ver-15 pakkingswerkwijze worden inkepingen gevormd in de kunststof folie. De inkepingen hebben de afmeting en vorm van de te verpakken tabletten of capsules. Vervolgens worden de tabletten of capsules in de inkepingen geplaatst en wordt het vel relatief stijf materiaal afgesloten tegen de 20 kunststof folie op het vlak van de folie dat tegenover de richting is waarin de inkepingen werden gevormd. Als resultaat worden de tabletten of capsules afgesloten in de inkepingen tussen de kunststof folie en het vel. Bij voorkeur is de sterkte van het vel zodanig dat de tabletten of 25 capsules uit de doordrukverpakking kunnen worden verwijderd door het handmatig aanbrengen van druk op de inkepingen waardoor een opening wordt gevormd in het vel op de plaats van de inkeping. De tablet of capsule kan vervolgens via genoemde opening worden verwijderd.
30 Het kan gewenst zijn om een geheugenhulpmiddel op het pakket te verschaffen, b.v. in de vorm van getallen naast de tabletten of capsules waarbij de getallen overeenkomen met de dagen van het regiem waarop de aldus gespecificeerde tabletten of capsules dienen te worden ingenomen. Een 35 ander voorbeeld van een dergelijk geheugenhulpmiddel is een kalender gedrukt op de kaart, b.v. als volgt "eerste week, maandag, dinsdag, ...enz.... tweede week, maandag, 1030010i
/ I
i 106 dinsdag, ..." enz. Andere variaties van geheugenhulpmidde-len zullen gemakkelijk duidelijk zijn. Een "dagelijkse dosis" kan een enkelvoudige tablet of capsule zijn of verscheidene pillen of capsules die op een gegeven dag moeten 5 worden genomen. Ook kan een dagelijkse dosis van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaan uit één tablet of capsule terwijl een dagelijkse dosis van de tweede verbinding kan bestaan uit verscheidene tabletten of capsules en omgekeerd. Het geheugenhulpmiddel dient dit 10 te weerspiegelen.
In een andere specifieke uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt een dosëerapparaat ontworpen om de dagelijkse doses een voor een te doseren in de volgorde van hun bedoelde gebruik verschaft. Bij voorkeur is het doseerap-15 paraat uitgerust met een geheugenhulpmiddel, om verder volgzaamheid met het regiem te vergemakkelijken. Een voorbeeld van een dergelijk geheugenhulpmiddel is een mechanische teller die het aantal dagelijkse doses dat is toegediend aangeeft. Een ander voorbeeld van een dergelijk ge-20 heugenhulpmiddel is een door een batterij aangedreven mi-crochipgeheugen gekoppeld met een vloeibaar kristal uitle-zing, of hoorbaar herinneringssignaal dat, bijvoorbeeld, de datum uitleest dat de laatste dagelijkse dosis is genomen en/of iemand herinnert als de volgende dosis moet wor-2 5 den genomen.
De verbindingen volgens deze uitvinding hetzij alleen hetzij in combinatie met elkaar of andere verbindingen zullen in het algemeen in een gemakkelijke formulering worden toegediend. De volgende formuleringvoorbeelden zijn 30 slechts illustratief en zijn niet bedoeld de omvang van de onderhavige uitvinding te beperken.
In de formuleringen die volgen, betekent "actief ingrediënt" een verbinding volgens deze uitvinding.
1030010 107
Formulering 1: Gelatinecapsules
Harde gelatinecapsules worden bereid met behulp van het volgende:_
Ingrediënt__Hoeveelheid (mg/capsule)
Actief ingrediënt 0,25-100
Zetmeel, NF 0-650
Zetmeel vloeibaar poeder 0-50
Siliconevloeistof 350 centistokes 0-15_ 5 .
Een tabletformulering wordt bereid met behulp van de onderstaande ingrediënten:
Formulering 2: Tabletten_
Ingrediënt_Hoeveelheid (mg/tablet)
Actief ingrediënt 0,25-100
Cellulose, microkristallijn 200-650
Siliciumdioxide, gerookt 10-650
Stearinezuur_5-15_ 10
De bestanddelen worden gemengd en geperst om tabletten te vormen.
Alternatief worden tabletten die elk 0,25-100 mg actieve ingrediënten bevatten als volgt opgemaakt: 15
Formulering 3: Tabletten_
Ingrediënt_Hoeveelheid (mg/tablet)
Actief ingrediënt 0,25-100
Zetmeel 45
Cellulose, microkristallijn 35
Polyvinylpyrrolidon (als 10 % op- 4 lossing in water)
Natriumcarboxymethylcellulose 4,5
Magnesiumstearaat 0,5
Talk_1_ 4 Π 7 Λ Λ 4 Λ 108 !
De actieve ingrediënten, zetmeel en cellulose worden gevormd door een nr. 45 mesh U.S. zeef en innig gemengd.
De oplossing van polyvinylpyrrolidon wordt gemengd met de resulterende poeders welke vervolgens door een nr. 14 mesh 5 U.S. zeef worden gevoerd. De aldus geproduceerde granules worden bij 50°-60°C gedroogd en gevoerd door een nr.· 18 mesh U.S. zeef. De natriumcarboxymethylzetmeel, magnesi-umstearaat en talk, eerder gevoerd door een nr. 60 U.S. zeef, worden vervolgens aan de granules toegevoegd welke, 10 na mengen, worden geperst op een tabletmachine om tabletten te geven.
Suspensies die elk 0,25-100 mg actief ingrediënt per 5 ml dosis bevatten worden als volgt gemaakt: 15 Formulering 4: Suspensies_
Ingrediënt__Hoeveelheid (mg/5 ml)_
Actief ingrediënt 0,25-100 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Stroop 1,25 mg
Benzoëzuuroplossing 0,10 ml
Smaakstof q.v.
Kleurstof q.v.
Gezuiverd water tot_5 ml_
Het actieve ingrediënt wordt gevoerd door een nr. 45 mesh U.S. zeef en gemengd met de natriumcarboxymethylcellulose en stroop om gladde pasta te vormen. De benzoëzuur-20 oplossing, smaakstof en kleurstof worden verdund met iets van het water en, onder roeren, toegevoegd. Voldoende water wordt vervolgens toegevoegd om het vereiste volume te produceren.
Een aërosoloplossing wordt bereid die de volgende in-25 grediënten bevat: 10300104 109
Formulering 5: Aërosol____
Ingrediënt_Hoeveelheid (gew.%)
Actief ingrediënt 0,25
Ethanol 25,75
Drijfmiddel 22 (chloordifluormethaan) 70,00_'
Het actieve ingrediënt wordt gemengd met ethanol en 5 het mengsel toegevoegd aan een gedeelte van het drijfmiddel 22, afgekoeld tot 30°C, en overgebracht naar een vul-inrichting. De vereiste hoeveelheid wordt vervolgens gevoed aan een roestvrijstalen houder en verdund met het overblijvende drijfmiddel. De afsluitereenheden worden 10 vervolgens op de houder gemonteerd.
Zetpillen worden als volgt bereid:
Formulering 6: Zetpillen_____
Ingrediënt_Hoeveelheid (mg/zetpil)_
Actief ingrediënt 250
Verzadigde vetzuurglyceriden_2000_ / 15 Het actieve ingrediënt wordt gevoerd door een nr. 6 mesh U.S. zeef en gesuspendeerd in de verzadigde vetzuurglyceriden vooraf gesmolten met behulp van de minimaal noodzakelijke warmte. Het mengsel wordt vervolgens in een zetpilvorm van nominaal 2 g capaciteit gegoten en men laat 20 dit afkoelen.
Een intraveneuze formulering wordt als volgt bereid:
Formulering 7: Intraveneuze oplossing_
Ingrediënt_Hoeveelheid_
Actief ingrediënt opgelost in ethanol 1 % 20 mg
Intralipid™ emulsie_1000 ml_ 25 De oplossing van de bovenstaande ingrediënten wordt intraveneus aan een patiënt toegediend met een debiet van ongeveer 1 ml per minuut, 1030010 110
Zachte gelatinecapsules worden bereid met behulp van de volgende:
Formulering 8: Zachte gelatinecapsule met olieformulering
Ingrediënt_Hoeveelheid (mg/capsule)
Actief ingrediënt 10-500
Olijfolie of Miglyol™ olie_500-1000_ 5
Het bovenstaande actieve ingrediënt kan ook een combinatie van middelen zijn.
ALGEMENE EXPERIMENTELE PROCEDURES
10
De volgende voorbeelden worden gegeven om de vakman te voorzien van een onthulling en beschrijving hoe de verbindingen, preparaten en werkwijzen waarvoor hierin rechten worden gevraagd worden gemaakt en geëvalueerd, en zijn 15 bedoeld zuiver illustrerend te zijn voor de uitvinding en zijn niet bedoeld om de omvang van wat de uitvinders als hun uitvinding beschouwen te beperken. Tenzij anderszins aangegeven, is procent gewichtsprocent gegeven het bestanddeel en het totale gewicht van het preparaat, is tem-20 peratuur in°C of is bij omgevingstemperatuur, en is druk op of nabij atmosferisch.
Commerciële reagentia werden toegepast zonder verdere zuivering. Kamer- of omgevingstemperatuur betreft 20-25°C. Alle niet-waterige reacties werden uitgevoerd onder een 25 stikstofatmosf eer voor het gemak en om opbrengsten te maximaliseren. Concentratie onder vacuüm betekent dat een roterende verdamper werd gebruikt. De namen voor de verbindingen van de uitvinding werden gecreëerd door de Auto-nom 2.0 PC batchversie van Beilstein Informationssysteme 30 GmbH (ISBN 3-89536-076-4) . De afgebeelde chemische structuren kunnen slechts illustrerend zijn voor de algemene structuur of van beperkte isomeren, en omvatten geen specifieke stereochemie zoals aangehaald in de chemische naam.
1 ft ^ ft fH ft 111 NMR-spectra werden opgenomen op een Varian Unity 400 (Varian Co. , Palo Alto, CA) NMR-spectrometer bij omgevingstemperatuur. Chemische verschuivingen worden uitgedrukt in delen per miljoen (5) ten opzichte van een uit-5 wendige standaard (tetramethylsilaan). De piekvormen worden als volgt aangeduid: s, singlet; d, doublet, t, tri plet, q, kwartet, m, multiplet waarbij het voorvoegsel br een verbreed signaal aangeeft. De gegeven koppelingscon-stante (J) gegevens hebben een maximale fout van + 0,41 10 Hz, ten gevolge van de digitalisering van de spectra die worden opgenomen. Massaspectra werden verkregen door (1) atmosferische druk chemische ionisatie (APCI) in afwisselend positieve en negatieve ionmodus met behulp van een Fisons platform II spectrometer of een Micromass MZD spec-15 trometer (Micromass, Manchester, UK) of (2) elektrospray-ionisatie in afwisselend positieve en negatieve ionmodus met behulp van een Micromass MZD spectrometer (Micromass, Manchester, UK) met een Gilson LC-MS interface (Gilson Instruments, Middleton, WI) of (3) een QP-8000 massaspectro-20 meter (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) werkend in positieve of negatieve enkelvoudige ionvolgmodus, met behulp van elektrospray-ionisatie of atmosferische druk chemische ionisatie. Waar de intensiteit van chloor- of broom-bevat-tende ionen worden beschreven, werd de verwachte intensi-25 teitsverhouding waargenomen (ong. 3:1 voor 35Cl/37Cl-bevat-tende ionen en 1:1 voor 79Br/81Br-bevattende ionen) en de positie van slechts het ion met lagere massa wordt gegeven .
Kolomchromatografie werd uitgevoerd met hetzij Baker 30 silicagel (40 μπι) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) hetzij Silicagel 60 (40-63 μιη) (EM Sciences, Gibbstown, N.J.). Flashchromatografie werd uitgevoerd met behulp van een Flash 12 of Flash 40 kolom (Biotage, Dyar Corp., Charlot-tesville, VA). Radiale chromatografie werd uitgevoerd met 35 behulp van een chromatotron Model 7924T (Harrison Research, Palo Alto, CA) . Preparatieve HPLC-zuivering werd uitgevoerd op een Shimadzu 10A preparatief HPLC-systeem 1 0 3 0 0 1 0 112 i
J
(Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) met behulp van een model SIL-10A automatisch bemonsteringsapparaat en model 8A HPLC-pompen. Preparatieve HPLC-MS werd uitgevoerd op een identiek systeem, gemodificeerd met een QP-8000 massa-5 spectrometer werkend in positieve of negatieve enkelvoudige ionvolgmodus, met behulp van elektrospray-ionisatie of atmosferische druk chemische ionisatie. Elutie werd uitgevoerd met behulp van water/acetonitrilgradiënten die hetzij 0,1 % mierenzuur hetzij ammoniumhydroxide als een mo-10 dificator bevatten. In zure modus omvatten algemeen toegepaste kolommen Waters Symmetry C8, 5 μιη, 19 x 50 mm. of 30 x 50 mm, Waters XTerra C18, 5 μτη, 50 x 50 (Waters Corp,
Milford, MA) of Phenomenex Synergi Max-RP 4 μπι, 50 x 50 mm (Phenomenex Ine., Torrance, CA). In basismodus werden de 15 Phenomenex Synergi Max-RP 4 μιτι, 21,2 x 50 mm of 30 x 50 mm kolommen (Phenomenex Ine., Torrance, CA) toegepast.
Optische rotaties werden bepaald met behulp van een Jasco P-1020 polarimeter Jasco Ine., Easton, MD).
Dimethylformamide ("DMF"), tetrahydrofuran ("THF"), 20 tolueen en dichloormethaan ("DCM") waren de watervrije kwaliteit geleverd door Aldrich Chemical Company (Milwau-kee, WI). Tenzij anderszins gespecificeerd, werden reagentia gebruikt zoals verkregen uit commerciële bronnen. De termen "geconcentreerd" en "drooggedampt" betreffen ver-25 wijdering van een oplosmiddel bij 1-200 mm kwikdruk op een roterende verdamper met een badtemperatuur lager dan 45eC. De afkorting "min" betekent "minuten" en "h" of "hr" betekent "uren". De afkorting "gm" of "g" betekent grammen. De afkorting "μΐ" of "μΏ" betekent microliter.
30 10300101 113
Bereiding 1: (2R,4S)-[4-(4-Benzyloxycarbonylamino-2-ethyl- 6-trifluormethyI-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclohexylj-azijnzuurethylester oAC^ COjEt 15 (2R,4S)-(2-Ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro- chinolin-4-yl)-carbaminezuurbenzylester (4,0 g, 10,6 tnmol) (zie US 6.706.881 voor bereidingsinformatie) werd toegevoegd aan een droge rondbodemkolf uitgerust met een magnetische roerstaaf. Methyleenchloride (25 ml) werd aan de 20 kolf toegevoegd gevolgd door pyridine (2,5 g, 31,8 mmol). Aan deze oplossing werd (4-chloorcarbonyl-cyclohexyl)-azijnzuurethylester (2,5 g, 21,2 mmol) in 5 ml methyleenchloride druppelsgewijs bij 20°C tot 30°C toegevoegd. Na 24 uur werd het reactiemengsel geblust met 1,0 N HCl en 25 werd de organische laag opgevangen. De organische laag werd tweemaal gewassen met NaHC03-oplossing en eenmaal met een pekeloplossing. De organische lagen werden opgevangen, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt en verschaften de titelverbinding (5,70 g) welke voort 30 werd gevoerd zonder verdere zuivering. MS: 575 [M+H]4 aH-NMR (CDC13) δ: 7,65 (m, 2H) , 7,40 (d, 5H) , 7,25 (br s, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 4,99 (d, 1H), 5,8 (br s, 1H) , 5,65 (br s, 1H) , (q, 2H), 3,90 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,10-2,21 (d, 2H), 1,2 (t, 3H), 0,95 (t, 3H).
35 1 0 3 0 0 1 0 114
Bereiding 2: (2R,4S)-[4-(4-Amino-2-ethyl-6-trifluormethvl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclohexyl]-azijn-zuurethylester 5 NHj 10
OOjEI
15 (2R, 4S) - [4- (4-Benzyloxycarbonylamino-2-ethyl-6-tri- fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclohexyl] -azijnzuurethylester uit bereiding 1 (0,63 g, 1,11 mmol) werd toegevoegd aan een droge rondbodemkolf uitgerust met een magnetische roerstaaf. Methanol (5 ml) werd 20 aan de kolf toegevoegd gevolgd door NH4CO2H (0,21 g, 3,33 mmol, 3,0 eq) . Na roeren onder stikstof werd Pd/C (0,03, 0,03 mmol, 0,03 eq) toegevoegd en werd de reactie 5 uur verwarmd tot 45°C. Het reactiemengsel werd geblust met water en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organi-25 sche lagen werden opgevangen, gedroogd boven natriumsul-faat, gefiltreerd en drooggedampt en verschaften de titel-verbinding (0,46 g) welke voort werd gevoerd zonder verdere zuivering. MS: 441 [M+H]+ 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,95 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,25 (brs, -30 1H) , 4,86 (q, 2H) , 3,90 (m, 1H) , 2,60 (m, 2H) , 2,10-2,21 (d, 2H), 1,2 (m, 3H), 0,95 (m, 3H).
1 0 3 0 0 1 0
Bereiding 3: (2R, 4S)-[4-(4-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl- amino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline- 1-carbonyl)-cyclohexyl]-azijnzuurethylester 115 5 ,CF3 COzEt 15 Aan een oplossing van (2R,4S)-[4-(4-amino-2-ethyl-6- trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclohexyl]-azijnzuurethylester uit bereiding 2 (1,0 g, 2,3 minol) in xnethyleenchloride (20 ml) werd 3,5-bis(trifluor-methyl)benzaldehyde toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij 20 30°C geroerd. Op dit tijdstip werd vast natriumtriacetoxy- boorhydride (2,4 g, 11,4 inmol) toegevoegd en werd de reactie 12 uur geroerd. De reactie werd geblust met 2 N KOH en verdund met water. De organische laag werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd, drooggedampt en 25 verschafte een ruwe olie welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie met behulp van silica om de titelver-binding te leveren. MS: 667 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDC13) δ: 7,89 (s, 2H), 7,83 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,20 (bd, 1H) , 4,74 (q, 2H) , 4,1 (m, 4H) , 30 3,46 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H) , 2,54 (m, 1H) , 2,11 (d, 2H) , 1,9-1,3 (m, 12H), 1,22 (t, 3H), 0,83 (t, 3H).
i 1 A τ η n 4 n i 116 ι
Voorbeeld 1: (2R,4S)-[4-(4-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl- cyanamide)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclohexyl]-azijnzuurethylester ' v.
10 Λα, C02Et .15 Aan een oplossing van (2R,4S)-[4-(4-(3,5-bis-tri- fluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclohexyl]-azijnzuurethylester uit bereiding 3 (1,0 g, 21,66 iranol) in methanol (10 ml) werd-NaOAc en BrCN toegevoegd. Het mengsel werd 12 uur 20 bij 30°C geroerd. Op dit tijdstip werd het oplosmiddel verwijderd, en werd de rest opgenomen in ethylacetaat, gewassen met 500 ml water, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt en verschafte de titelverbin-ding die zonder verdere zuivering werd gebruikt. MS: 692 25 [M+H]+ gevonden ^-NMR (CDCI3) 5: 7,93 (s, 1H) , 7,84 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,28 (br d, 1H) , 4,70 (br s, 1H) , 4,65 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,10 (q, 3H), 3,69 (m, IR),. 2,69 (m, 1H) , 2,49 (m, 1H), 2,12 (d, 2H) , 1,9-1,3 (m, 12H) , 1,23 30 (t, 3H), 0,84 (t, 3H).
| 1030010 117
Voorbeeld 2:_(2R, 4S)-4-{4-[(3,5-Bis-trifluormethyl- benzyl)-(2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-azijnzuurethylester 5 ά,-Λ' CFs ' 15 C02Et 1
Aan een oplossing van (2R,4 S)-[4-(4-(3,5-bis-tri-fluormethyl-benzylcyanamide)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-20 dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclohexyl]-azijnzuur- . ethylester uit voorbeeld 1 (0,400 g, 0,58 inmol) in tolueen (15 ml) werd toegevoegd aan een kolf van 6 ml die een magnetische roerbaar en terugvloeikoeler bevatte. Aan deze oplossing werden natriumazide en triethylamidehydrochlori-25 de toegevoegd. Het mengsel werd 24 uur bij 100°C geroerd.
Op dit tijdstip werd de reactie afgekoeld tot 30°C. Het oplosmiddel werd verwijderd, en de rest werd opgenomen in . ethylacetaat, gewassen met 500 ml water, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt en leverde 30 de titelverbinding die zonder verdere zuivering werd gebruikt. MS: 735 [M+H]+ gevonden 1H-NMR (CDC13) 6: 7,80 (bs, 3H) , 7,59 (br d, 1H) , 7,29 (br d, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,25 (br s, 1H) , 4,8 (br s, 1H) , 4,10 (q, 2H), 2,60 (br s, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,30 (t, 3H), 35 0,96 (t, 3H).
4 Λ T Λ Λ Λ A
118
Voorbeelden 3 en 4: Trans-(2R,4S)- en Cis-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzy!)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]- 2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbo-nyl)-cyclohexyl)-azijnzuurethylester 5
Me f Λ n'N'',n CF; N-"N --
VA fV
10 F»cvvS CF, F5CvCO^CFï 0 Cl COjEt 15
Aan op oplossing van (2R,4S)-(4-{4-[(3,5-bis-tri-fluormethyl-benzyl)-(2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclo-. hexyl)-azijnzuurethylester uit voorbeeld 2 (0,250 mg) in 20 DMSO (20 ml) werd K2C03 (1,0 g) toegevoegd gevolgd door me-thyljodide (2,0 ml). Het mengsel werd 24 uur bij 30°C geroerd. Op dit tijdstip werd de reactie geblust met 50 ml water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd opgevangen, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefil-25 treerd en drooggedampt en verschafte een ruw mengsel dat werd gezuiverd met behulp van chromatografie met behulp van silica en leverde de titelverbinding. als een grootste (trans-cyclohexaan) en kleinste isomeer (ci.s-cyclohexaan) .
Trans-cyclohexaanisomeer: (2R,4S)-(4-{4-[(3,5-Bis- 30 trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]- 2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbo-nyl]-cyclohexyl)-azijnzuurethylester MS: 749 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDC13) δ: 7,78 (bs, 3H), 7,56 (br d, 1H), 7,27 (br d, 1H), 7,17 (s, 1H) , 5,12 (br d, 1H), 4,75 (br s, 35 1H), 4,63 (br s, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 2,54 (br ' s, 1H), 2,44 (br s, 1H) , 2,13 (d, 2H),1,23 (t, 3H), 0,78 (t, 3H).
1030010 119
Cis-cyclohexaanisomeer: (2R,4S)-(4-{4-[(3,5-Bis-tri- fluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbo-nyl}-cyclohexyl)-azijnzuurethylester MS: 749 [M+H]+ gevon- 5 den. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,78 (bs, 3H) , 7,56.. (br d, 1H) , 7,27 (br d, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 5,13 (br d, 1H) , 4,74 (br s, 1H), 4,63 (br s, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 2,75 (br s, 1H), 2,44 (br s, 1H), 2,35 (br s, 1H), 2,12 (br s, 1H), 1,24 (t, 3H), 0,78 (t, 3H).
10 In een alternatieve procedure werd aan een oplossing van trans-(2R,4S)-(4-(4-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl-' amino)-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-1-carbonyl)-cyclohexyl]-azijnzuurethylester (500 mg) en natriumacetaat (185 mg) in 5 ml methanol 500 μΐ 3 M cyano-15 geenbromide in dichloormethaan toegevoegd. Het reactie-mengsel liet men bij omgevingstemperatuur roeren tot uitgangsmateriaal was geconsumeerd. Het reactiemengsel werd verdund met 10 ml 2-methyltetrahydrofuran en 10 ml water. De lagen werden gescheiden en de bovenste productrijke or-20 ganische fase werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en in de volgende stap zonder verdere zuivering gebruikt .
Aan de reactieoplossing uit de vorige stap werd 500 μΐ triethylamine en 200 μΐ azidotrimethylsilaan toege-25 voegd. Het reactiemengsel werd bij omgevingstemperatuur geroerd totdat het uitgangsmateriaal was geconsumeerd. Di-methylformamide (1,0 ml) en 90,0 μΐ methyljodide werden aan het reactiemengsel toegevoegd, gevolgd door roeren bij omgevingstemperatuur totdat het uitgangsmateriaal was ge-30 consumeerd. Het ruwe reactiemengsel werd vervolgens verdund met 10 ml water en de lagen werden gescheiden. De bovenste procedurerijke organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd, en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en leverde 480 mg van een 95:5 mengsel 35 van trans-(2R,4S)-(4-(4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3 ,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)- 120 azijnzuurethylester:trans-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(l-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-azijnzuurethylester (90 %) .
5
Voorbeelden 5 en 6: Trans-(2R,4S)- en Cis-(4-{4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbo-nyl}-cyclohexyl)-azijnzuur 10 n
Me Me i j ij : N-\ F!°XXX/ cf= 3 CF' : ¾ ; ; co2h co2h 20
Aan een oplossing van (2R,4S)-(4-{4-[(3,5-bis-tri-fluormethyl-benzyl) - (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) -amino] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbo-nyl}-cyclohexyl)-azijnzuurethylester uit voorbeeld 3 25 (0,200 mg) in ethanol (5 ml) werd 4,0 N kaliumhydroxide (5 ml) toegevoegd en de reactie werd 2 uur bij 60°C geroerd.
Op dit tijdstip werd het oplosmiddel verwijderd en werd de rest opgenomen in water en geëxtraheerd met ether. De waterige laag werd aangezuurd met citroenzuur (1 M) en geëx-30 traheerd in ethylacetaat. De organische extracten werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en droogge-dampt en verschaften een titelverbinding als een. witte vaste stof die zonder verdere zuivering werd gebruikt.
Trans-cyclohexaanisomeer: (2R,4S)-(4-{4-[(3,5-Bis- 35 trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-azijnzuur MS: 722 [M+H]+ gevonden.
1030010 121 1H-NMR (CDC13) δ: 7,78 (bs, 3H) , 7,56 (br d, 1H) , 7,27 (br d, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 5,12 (br d, 1H) , 4,75 (br s, 1H) , 4,63 (br s, 1H) , 4,17 (s, 3H) , 2,55 (br s, 1H) , 2,44 (br s, 1H), 2,19 (d, 2H), 0,78 (t, 3H).
5 Cis-cyclohexaanisomeer: (2R,4S)-(4-{4-[(3,5-Bis-tri-
fluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbo-nyl}-cyclohexyl)-azijnzuur MS: 722 [M+H]+ gevonden. ^H-NMR
(CDCI3) δ: 7,78 (bs, 3H) , 7,56 (br d, 1H) , 7,27 (brd, 1H) , 10 7,17 (s, 1H) , 5,12 (br d, 1H) , 4,75 (br s, 1H) , 4,63 (br s, 1H) , 4,17 (s, 3H) , 2,76 (br s, 1H) , 2,44 (br s, 1H), 2,41 ((d, 2H), 0,78 (t, 3H).
Voorbeelden 7-10 werden bereid op een analoge wijze met de bovenstaande Voorbeelden met behulp van de geschik-15 te uitgangsmaterialen.
Voorbeeld 7: Trans-(2R,4S)-4-{4-[(3,5-Bis-trifluormethyl- benzyl) -methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclohexyl)-azijnzuur 20 O pr
Uw-(! jTvf 3 lil·· CF, 25 /
Ad,
CCLH
30 MS: 697 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDC13) δ: 7,79 (bs, eH) , 3,78 (S, 3H), 0,63 (t, 3H).
1 Οίίΐη ia
Voorbeeld 8: (2R,4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl) - (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) -amino] -2-ethyl-6-trifluor- methyl-3,4-dïhydro-2H-chinoline-l-carbonzuurisopropylester 122 C Me
5 I
>k 10 1 . *** cA0
A
15 MS: 639 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,79 (bs, 3H) , 7,61 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,12 (br s, 1H), 5,03 (hept, 1H), 4,50 (br m, 2H) , 4,63 (br s, 1H) , 4,17. (s, 3H), 2,76 (br s, 1H) , 2,44 (br s, 1H), 2,41 (d, 2H), 0,78 (t, 3H).
20
Voorbeeld 9: Trans- (2R, 4S)-4-{4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-- benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexaancarbonzuurmethylester 25 Mg ! / _AF3 30 3 T^AL CF3
o^^VA
^^’"C02Me i 35 MS: 721 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDC13) δ: 7,79 (bs, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,12 (br d, 1H), 1 ft * η n * λ 123 4,75 (m, 1H), 4,6 (m, 1H) , 4,17 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 2,59 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 0,78 (t, 3H).
Voorbeeld 10: Trans-(2R,4S)-4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-5 benzyl) - (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) -amino,].-2-ethyl-6-tri-fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclo-hexaancarbonzuur
Me 10 V·^ ^/ïa/CF3
Vyvk 'λ II J 1 ,CF,.
15 ^^‘‘όο2η ; MS: 707 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDC13) δ: 7,75 (bs, 3H) , 20 7,54 (br d, 1H) , 7,24 (br d, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 5,10 (br d, 1H) , 4,73 (m, 1H) , 4,6 (m, 1H) , 4,14 (s,. 3H) , 2,56 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 0,75 (t, 3H).
1030010; 124
Voorbeeld 11: (2R, 4S)-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-carbonzuurethylester
Me 5 vyvS· λ 10 j CT'o V .
(2R,4S)-4-Chloor-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-di-15 hydro-2H-chinoline-l-carbonzuurethylester (200 mg) en (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amine (220 mg) werden gecombineerd in 5 ml DM F en afgekoeld in een ijswaterbad terwijl natriumhexamethyldisi-lazide (0,78.ml van een 1,0 M oplossing in THF) langzaam 20 werd toegevoegd. Na 30 min roeren werd het koelbad verwij- derd en liet men het mengsel opwarmen tot kamertempera tuur. Na 30 min werd de reactie geblust met een verzadigde waterige ammoniumchlorideoplossing en geëxtraheerd met j ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden ge-25 droogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatogra-fie over silica eluerend .met een ethylacetaat-hexanen-mengsel om de titelverbinding te leveren.
MS: 625 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDC13) δ: 7,80 (d, 1 , 30 7, 68 (s, 1H) , .7,54 (s, 2H) , 7,39 (d, 1H), 7,27 (s, ,1H) , 5,70 (dd, 1H), 4,68 (m, 1H) , 4,54 (d, 1H) , 4,3 (m, 3H) , ' 4,20 (s, 3H), 2,29 (m, 1H) , 2,12 (m, 1H) , 1,55 (m, 2H) , 1,35 (t, 3H), 0,92 (t, 3H) .
1 ή % η n 1 n w 125
Voorbeeld 12: Trans-(2R,4S)-2-(4-{4-Γ(3,5-bis-trifluor- methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-aceetamide 5 ch3 /N-v
N\\J
•VÖ' 'Xc!x> 0Λη , c O^^NHj .
10
Trans-(2R, 4S)-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-azijnzuur (1,0 g) werd opgelost in 0,5 ml thionylchloride, 20 3 uur geroerd bij omgevingstemperatuur, de vluchtige stof fen onder verminderde druk verwijderd, en de rest opgelost in 20 ml THF. De resulterende oplossing werd afgekoeld in een droogijs/acetonbad terwijl gasvormig ammoniak in het mengsel werd gecondenseerd tot dit verzadigd was. Na ver-25 warmen tot kamertemperatuur werd het resulterende reactie-mengsel behandeld met 5 ml 1 N HC1 en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverde het ruwe product, dat werd gezuiverd met 30 behulp van silicagelchromatografie, eluerend met ethylacetaat, om de titelverbinding te leveren. MS: 721 [M+H]+ gevonden. XH-NMR (CDCI3) 5: 7,78 (s, 1H) , 7,7.6 (s, 2 , 7,55 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,39 (br s, 1H), 5,36 (br s, 1H) , 5,10 (br d, 1H) , 4,74 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 35 4,16 (s, 3H), 2,51 (m, 1H) , 2,42 (m, 1H) , 2,04 (d, 2H), 0,76 (t, 3H) .
10300fo I -----
Voorbeeld 13: Trans-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-bis-trifluor- methyl-benzyl) -methoxycarbonyl-arnino] -2-ethyl-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclohexyl)-azijnzuurethylester 5 o p F λ "O'
O
15
Aan een oplossing van trans-(2R,4S)-[4-.(4-(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino)-2-ethyl-6-trifluor-methyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclohexyl-azijnzuur-ethylester uit bereiding 3 (0,5 g) in dichloormethaan (10 20 ml) werd pyridine (1,0 ml) en methylchloorformiaat (1,0 ml) toegevoegd. Na 18 uur werd het reactiemengsel behandeld met 1 N HC1 en geëxtraheerd met dichloormethaan. De gecombineerde organische fasen werden gedroogd boven mag-nesiumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt en verschaften 25 het ruwe mengsel, dat werd gezuiverd met behulp van chro-matografie over silica eluerend met 5-10 % ethylacetaat in hexanen om de titelverbinding te verschaffen (400 mg).
MS: 725 [M+H]+ gevonden.
j i 10300101 i.................
127
Voorbeeld_14j_Trans- (2R, 4S) - (3,5-bis-trifluormethyl- benzyl) - [1— (4-carbamoylmethyl-cyclohexaancarbonyl) -2-ethyl-6-trifluormethyl-l, 2, 3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl]-carbaminezuurmethylester 5
FF F
F
JL
n^ch, v H2N~/ o 15
Trans-(2R,4S)-{4—{4 —[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-azijnzuur (100 mg) werd opgelost in tetrahydrofuran (5 ml) en behandeld 20 met 1,0 ml thionylchloride. Nadat het reactiemengsel 3 uur bij omgevingstemperatuur was geroerd, werden de vluchtige stoffen onder verminderde druk verwijderd, en de rest opgelost in 15 ml THF. De resulterende oplossing werd afgekoeld in een droogijs/acetonbad terwijl gasvormige ammoni-25 ak in het mengsel werd gecondenseerd tot dit verzadigd was. Na opwarmen tot kamertemperatuur gedurende 2 uur werd het resulterende reactiemengsel behandeld met 5 ml 1 N HC1 en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven MgS04, gefiltreerd en on-30 der vacuüm geconcentreerd en leverden het ruwe product, dat werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie, eluerend met ethylacetaat, om 78 mg van de titelverbinding te leveren. MS: 696 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,7 9 (s, 1H), 7,72 {s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,22 35 (br s, 2H).
1 n 3 o o 1 o ‘i 128
Voorbeeld 15-17: Trans-(2R,4S)-(4-[(3,5-bis-trifluor- methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)—[4-(2-hydroxy-ethyl)-cyclohexyl]-methanon 5 H,e. F\
N-N
10 -¾ • \
HO
15
Trans-(2R,4S)-2-(4-(4-[ (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinolin-l-ylmethyl)-cyclohexyl)-ethanol 2 0 H,C, \ aÏÓCv/ 25 --CH,
Q
HO—^ 1030010 129
Trans-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3.4- dihydro-2H-chinolin-l-ylmethyl)-cyclohexyl)-azijn-zuurethylester
5 ρ I
h3c. \
N—N X~F
b h3c-n / o 15
Trans-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl) -(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-azijnzuurethylester (Voorbeeld 3) (720 mg) in 10 ml THF
20 werd bij kamertemperatuur behandeld met boraandimethylsulfide (1,5 ml van een 2 M oplossing) . Na 3 dagen werd het reactiemengsel onder vacuüm geconcentreerd en de resulterende rest geblust met 5 ml ethylalcohol. Het resulterende mengsel werd verdund met water en geëxtraheerd met ethyla-25 cetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd, en onder verminderde druk geconcentreerd en leverden het mengsel van producten. Het productmengsel werd gescheiden met behulp van chroma-tografie over silicagel eluerend met 15 % ethylacetaat in 30 hexanen en leverde de titelverbindingen.
Trans-(2R,4S)-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3.4- dihydro-2H-chinolin-l-yl}—[4-(2-hydroxy-ethyl)-cyclohexyl] -methanon. MS: 707 [M+H]+ gevonden. Hi-NMR (CDC13) δ: 35 7,78 (s, 2H) , 7,57 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 5,12 (br d, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,66 (t, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 0,78 (t, 3H).
1030010 130
Trans-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-ehinolin-l-ylmethyl}-cyclohexyl)-ethanol. MS: 693 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDC13) δ: 7,75 (s, 1H) , 5 7,70 (s, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,96 (s, 1#.) , 6,67 (d, 1H) , 4,76 (d, 2H) , 4,45 (m, 1H) , 4,20 (s, 3H), .3,68 (t, 2H) , 3,55 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 0,75 (t, 3H) . Trans-(2R,4S)—(4—{4—[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-10 3,4-dihydro-2H-chinolin-l-ylmethyl)-cyclohexyl)-azijnzuur- ethylester. MS: 735 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDCI3) δ,: 7,74 (s, 1H), 7,70 (s, 2H) , 7,29 (d, ' 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,67 (d, 1H), 4,76 (d, 2H] , 4,45 (m, 1H) , 4,19 (s, 3H) , 4,11 (q, 2H), 3,55 (m, 1H) , 3,41 (dd, 1H) , 2,96 (dd, 1H) , 2,16 15 (d, 2H), 1,24 (t, 3H), 0,75 (t, 3H).
Voorbeeld 18:_Trans-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-bis-trifluor- methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-ylmethyl}-20 cyclohexyl)-azijnzuur 25 'iXxir HO-^ 30 °
Trans-(2R, 4S)-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-ylmethyl)-cyclohexyl)-35 azi jnzuurethylester (150 mg) werd opgelost in 5 ml ethylalcohol en in reactie gebracht met 2 equivalenten natriumhydroxide als een 4 N waterige oplossing. Na 2 uur * 3 0 0 1 0 il 131 roeren bij 60°C werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd, verdund met 10 ml water, zuur gemaakt met een 1 N citroenzuuroplossing, geëxtraheerd met ethyla-cetaat, de gecombineerde organische lagen gedroogd boven 5 magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt om de titelverbinding te leveren. MS: 707 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDC13) δ: 7,75 (s, 1H), 7,70 (s, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,67 (d, 1H), 4,76 (d, 2H) , 4,45 (m, 1H) , 4,19 (s, 3H) , 4,11 (q, 2H) , 3,55 (m, 10 1H), 3,42 (dd, 1H) , 2,96 (dd, 1H) , 2,23 (d, 2H), 0,75 (t, 3H) .
Voorbeeld 19: Trans-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-bis-trifluor- methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-15 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-ylmethyl}-cyclohexyl)-aceetamide _ H3Cx \
N-N A-F
F,
20 F“^"F
b 25 J} 1 o
Trans- (2R, 4S) - (4-{4-[ (3,5-bis-trifluormethyL-^benzyl) - ; (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluor-30 methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-ylmethyl}-cyclohexyl)- azijnzuur wordt in reactie gebracht om de titelverbinding te leveren met behulp van standaardmethoden voor het omzetten van een carbonzuur in een primair amide.
132
Voorbeeld 20: Trans-(2R,4S)-2-(4-(4-[ (3,5-bis-trifluor- methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexaancarbonzuuraceetamide 5 HA \
N—N A-P
10 F
o=^ ^NH2 o 15
Trans-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexaan-carbonzuuraceetamide werd in reactie gebracht zoals voor 20 Voorbeeld 19 om de titelverbinding te verschaffen. MS: 706 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDC13) δ: 7,79 (s, 1H) , 7,77 (s, 2H), 7,57 (d, 1H) , 7,27 (br d, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,47 (br s, 1H) , 5,35 (br s, 1H) , 5,12 (br (d, 1H) , 4,75 (m, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 4,17 (s, 3H) , 2,64 (τη, 1H) , 2,43 (m, 1H) , 25 2,20 (m, 1H), 0,78 (t, 3H).
133
Voorbeeld 21: Trans-(2R,4S)-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl- benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-tri-fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl}—[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-cyclohexyl]-methanon 5 H3C. F\
V
λΓΟΗ h3c ch3 15
Trans-(2R,4S)-4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexaan-carbonzuurmethylester (Voorbeeld 9) (500 mg) in 5 ml wa- 20 tervrije tetrahydrofuran werd behandeld met methylmagnesi-umbromide (1,0 ml van een 1,4 M oplossing) bij kamertemperatuur. Na 18 uur werd het reactiemengsel' behandeld met een verzadigde waterige ammoniumhydröchlorideoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische 25 lagen werden gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van chromatografie over silica-gel eluerend met 20 tot .30 % ethylacetaat in hexanen en leverde 450 mg van de titelverbinding. MS: 721 [M+H]+ ge-30 vonden. 1H-NMR (CDC13) δ: 7,79 (s, 1H), 7,78 (s, 2H) , 7,58 (d, 1H), 7,27 (br d, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 5,13 (br d, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,65 (m, 1H) , 4,17 (s, 3H), .2,54 (m, 1H) , 2,44 (m, 1H), 1,13 (2, 6H) , 0,78 (t, 3H).
Voorbeelden 22 en 23 werden bereid via een procedure 35 analoog aan Voorbeeld 21 met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
io ; 134
Voorbeeld 22: Trans-(2R,4S)-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl- benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-tri-fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)—[4-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-cyclohexyl]-methanon
5 F
H,C \ N—N λ-ρ
F
10 0=^ HO—p—CH3 I CH3 15 MS: 735 [M+H] + gevonden. ^-NMR (CDC13) δ: 7,78 (s, 1H) , 7,76 (s, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,25 (br d, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,10 (br d, 1H) , 4,76 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,20 (2, 6H), 0,76 (t, 3H).
20
Voorbeeld 23: Trans-(2R,4S)-(4-(4-[(3,5-bis-trifluor- methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl- 6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-ylmethyl)-cyclohexyl)-methanol 25 c H3C. \
N-N A^F
30 t o \ i 7
HO
35 MS: 679 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDC13) δ: 7,75 (s, 1H) , 7,70 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,71 (br d, 1H), 1930010-, 4,76 (d, 1Η) , 4,45 (m, 1H) , 4,19 (s, 2H) , 3,66 (m, 1H) , 3/44 (m, 3H), 2,98 (dd, 1H), 0,76 (t, 3H).
135
Bereiding 4: synthese van trans-4-(carbethoxymethyl)cyclo-5 hexaancarbonzuur (Tussenproduct F) volgens Schema 5
Schema 5 o o
Tussenproduct A
, _ OH O
- -¾.
Tussenproduct B Tussenproduct C
20
O O
---- O — H0'^V^Ss] O
25 Tussenproduct D Tussenproduct E
—- H°-V^ X
30
Tussenproduct F
Stappen a en b) Synthese van 4-Hydroxy-cyclohex-3-een- 1,1,3-tricarbonzuur, triethylester (Tussenproduct B) .
35
Natriumethoxide (303 g, 4,45 mol, 2,25 eq) werd opgelost in watervrije ethanol (3200 ml) onder stikstof. Onder 1 0 3 0 0 1 0 136 koelen in een ijsbad werd diethylmalonaat (300 ml, 317 g, 1,98 mol, 1 eq) toegevoegd, gevolgd door ethylacrylaat (428 ml, 396 g, 3,95 mol, 2 eq) met een debiet waarbij de reactietemperatuur tussen 22-34°C bleef. Na de toevoeging 5 werd het ijsbad verwijderd en werd het reactiemengsel gedurende de nacht geroerd. De volgende ochtend werd het reactiemengsel opgewarmd en na 30 minuten koken onder terug-vloeikoeling werd de verwarmingsmantel verwijderd en liet men afkoelen tot 35°C. Het reactiemengsel werd afgekoeld 10 tot 5°C in een ijsbad en 350 ml geconcentreerde chloorwa-terstofzuuroplossing werd druppelsgewijs toegevoegd. De gevormde vaste stoffen werden verwijderd door filtratie en nadat het filtraat onder verminderde druk was geconcentreerd, werd 4-hydroxy-cyclohex-3-een-l,1,3-tricarbonzuur, 15 triethylester (634 g) als een oranje olie verkregen. Deze werd voort gevoerd zonder verdere zuivering, ‘‘ή NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,08 (s, 1H) , 4,17 (q, 1H) , 4,10 (q, 4H) , 2,27 (m, 2H) , 2,19 (m, 1H) , 2,07 (m, 2H) , 2,01 (m, 1H) , 1,22 (t, 3H) , 1,13 (t, 6H) . 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) δ 20 172,0, 171,0, 170,8, 170,7, 95,4, 62,0, 61,9, 61,2, 52,9, 28,1, 26,7, 26,4, 14,8, 14,7, 14,5.
Stap c) Synthese van 4-oxo-cyclohexaancarbonzuur (Tussen-product C) 25 4-Hydroxy-cyclohex-3-een-1,1,3-tricarbonzuur, triethylester (634 g, 2,02 mol) werd 19 uur onder terugvloei- koeling gekookt in een mengsel van geconcentreerd chloor- i waterstofzuur (600 ml) en water (2900 ml). Een fractie op-30 losmiddel van 150 ml werd uitgedestilleerd onder atmosferische druk en de rest werd gefiltreerd door een Celite® bed. Het afgekoelde filtraat werd verzadigd met natrium-chloride en tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat (1000 ml) . De gecombineerde extracten werden gewassen met pekel 35 (1000 ml) , gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd door een Celite® bed en nadat oplosmiddel was verdampt, werd het ruwe product (239 g) verkregen als gele olie. Deze 1 U 3 0 0 1 0 u 137 werd verder gezuiverd door vacuümdestillatie, de fractie kokend tussen 120-245°C/1 mm Hg werd opgevangen leidend tot 142 g kleurloze vloeistof, welke stolde toen deze werd afgekoeld tot kamertemperatuur. Tenslotte werd 132 g van 5 het gedestilleerde materiaal gekristalliseerd uit 65 ml kokende tolueen leidend tot 4-oxo-cyclohexaancarbonzuur (63,4 g) als witte vaste stof. ^ NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,32 (s, 1H) , 2,68 (m, 1H) , 2,36 (m, 2H) , 2,22 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) . 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) δ 10 210,5, 176,3, 40,5, 40,0, 28,8.
Stap d) Synthese van 4-(carbo-ethoxymethyleen)cyclohexaan-carbonzuur (Tussenproduct D) 15 Werkend onder stikstofdruk werd 4-oxo-cyclohexaan carbonzuur (53,5 g, 376 mmol, 1 eq) opgelost in 535 ml wa-tervrije ethanol en 21 gew.% natriumethoxide in ethanol (146 ml, 30,7 g, 452 mmol, 1,2 eq) werd toegevoegd gevolgd door triethylfosfonoacetaat (82 ml, 92,8 g, 414 mmol, 1,1 20 eq) . Het reactiemengsel werd afgekoeld in een ijsbad tot 4°C en 21 gew.% natriumethoxide in ethanol (134 ml, 28,2 g, 414 mmol, 1,1 eq) werd met zodanige snelheid toegevoegd dat de temperatuur tussen 4-5°C bleef. Na de toevoeging werd het ijsbad verwijderd, en werd de reactie 1 uur ge-25 roerd. De reactie pH werd bijgesteld tot pH ~5 met ijsa-zijn (50 ml, 52,9 g, 866 mmol, 2,3 eq), oplosmiddelen werden verwijderd door verdampen en de overblijvende olie werd verdeeld tussen isopropylether (900 ml) en 1 M chloorwaterstofzuur (900 ml) . De organische fase werd af-30 gescheiden, gewassen met water (900 ml) , pekel (900 ml) , gedroogd met magnesiumsulfaat en gelijktijdig 30 min behandeld met 5,40 g actieve kool (Darco® KBB, BNL Fine Chemicals and Reagents). Vaste stof werd verwijderd door filtratie door een Celite® bed en na oplosmiddel verdampen 35 werden het ruwe product (80,6 g) verkregen als geelachtige vaste stof. Deze werd omgekristalliseerd uit 355 ml kokende heptanen waarbij 4-(carboxymethyleen)cyclohexaancarbon- 1030010 .I---| 138
zuur (62,6 g) werd teruggevoerd als witte vaste stof. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,17 (s, 1H) , 5,62 (s, 1H) , 4,02 (q, 2H) , 3,43 (m, 1H) , 2,47 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H) , 2,16 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,46 (m, 2H) , 1,15 (t, 3H) . 13C NMR
5 (100 MHz, DMSO-de) δ 176,5, 166,3, 162,2, 114,0, 59,8, 41,9, 35,8, 30,6, 29,9, 28,0, 14,8.
Stap e) Synthese van 4 - (carbethoxymethyl) cyclohexaan-carbonzuur (tussenproduct E) 10 4- (Carbethoxymethyleen)cyclohexaancarbonzuur (34,6 g, 163 Tnmol) werd opgelost in watervrije ethanol (350 ml) . Palladium 10 gew.% op actieve kool (Aldrich #20,569-9) (3,50 g) werd toegevoegd en verwarmd in een oliebad. Toen 15 de reactietemperatuur 30°C bereikte, werd ammoniumformiaat (25,6 g) toegevoegd en verwarmd tot 50°C. Na 45 minuten liet men de reactie afkoelen en werd de katalysator verwijderd door filtreren door een Celite® bed. Oplosmiddel werd verwijderd door verdampen en de olieachtige rest werd 20 verdeeld tussen isopropylether (350 ml) en 1 M chloorwa-terstofzuur (350 ml) . De organische fase werd afgescheiden, gewassen met water (350 ml) en pekel (350 ml) , gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd door een Celite® bed en na oplosmi ddel verdamping werd ruw 4- 25 (carbethoxymethyl)cyclohexaancarbonzuur (33,6 g) verkregen als een olie. Een GC-analyse gaf aan dat dit materiaal een 28:72 mengsel van cis- en trans-isomeren was.
Stap f) Synthese van trans-4-(carbethoxymethyl)cyclo-r 30 hexaancarbonzuur (Tussenproduct F)
Een 28:72 mengsel van cis- en trans-isomeren van 4-(carbethoxymethyl)cyclohexaancarbonzuur (33,6 g) werd verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling in 151 ml hexanen, 35 de verwarmingsmantel werd verwijderd en 6 uur geroerd. De gevormde vaste stof werd opgevangen door filtratie en 16 uur gedroogd in een droger (55°C) onder verminderde druk 1030010 139 en leverde trans-4-(carbethoxymethyl)cyclohexaancarbonzuur (17,6 g) als witte vaste stof. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11,60 (brs, 1H), 4,11 (q, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,17 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,00 (dd, 2H) , 1,83 (dd, 2H) , 1,76 (m, 1H) , 5 1,44 (m, 2H) , 1,24 (t, 3H) . 13C NMR (100 MHz., CDC13) 6 182,2, 173,0, 60,5, 42,9, 42,0, 34,3, 32,0, 28,6, 14,5.
In een alternatieve route voor Tussenproduct F werd Tussenproduct C bereid door het laten reageren van 4-oxocyclohexaancarboxylaat (1 equiv), ethanol (10 volumina) 10 en KOH-oplossing (2 equivs. opgelost in 1 volume water) onder het houden van de temperatuur onder 3 0°C. Na- voltooiing van reactie (ongeveer 15 minuten) werd geconcentreerde HCl (1 volume) geladen onder koelen om pottempera-tuur onder 20°C te houden. Het oplosmiddel werd verdampt 15 en de rest werd verdund met ethylacetaat (10 volumina) , 1 N HCl (10 volumina) en pekel (10 volumina), geroerd, men liet dit bezinken, en de organische laag scheidde af. De waterige laag werd gewassen met ethylacetaat (10 volumina) en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met 20 pekel (10 volumina). Het resulterende materiaal werd gedroogd boven natriumsulfaat en de vaste stof werd afgefil-treerd. De organische lagen, welke Tussenproduct C omvatten, werden tot laag volume geconcentreerd en geplaatst in ethanol (5 volumina) voor volgende stap (80 % opbrengst).
25 4-Oxocyclohexaancarbonzuur, uit vorige stap , (1 equiv) in 5 volumina ethanol, ethanol (5 volumina), 21 % NaOEt in ethanol (1,2 equivs) werden gemengd onder het houden van de temperatuur onder 25°C en vervolgens ongeveer 15 minuten geroerd onder koelen tot 15°C. Triethyl-30 fosfonoacetaat (1,1 equiv) werd geladen en de reactie af-gekoeld tot 5°C. Er werd 21 % NaOEt in ethanol (1,1 equivs) geladen onder het houden van temperatuur onder 10°C. De reactie werd verwarmd tot 20°C en 30-45 minuten geroerd. Na voltooiing van de reactie werd de reactie ge-35 blust met HOAc (2,3 equivs) onder het houden van temperatuur onder 25°C. Het mengsel werd tot laag volume geconcentreerd om ethanol te verwijderen en verdund met isopro- 1030010 140 pylether (15 volumina) , 1 N HC1 (15 volumina) . Het mengsel werd geroerd, men liet dit bezinken, en de organische laag werd afgescheiden. De organische laag werd gewassen met pekel (15 volumina) en gelijktijdig behandeld met Darco en 5 natriumsulfaat. De vaste stof werd afgefiltreerd. De organische lagen, welke Tussenproduct D omvatten, werden· tot laag volume geconcentreerd en in ethanol (5 volumina) geplaatst (80 % opbrengst).
4-((Ethoxycarbonyl)methyleen)cyclohexaancarbonzuur, 10 uit vorige stap, (1 equiv) in ethanol (5 volumina) , ethanol (5 volumina) en 10 % Pd/C (10 gew.%) werden gemengd en verwarmd tot 30°C. Aan het mengsel werd ammoniumformiaat (2,5 equivs) toegevoegd onder voortgaan met verwarmen tot 50°C. Het mengsel werd 45 minuten bij 50°C geroerd, afge-15 koeld tot 20-30°C en gefiltreerd over Celite. Het resulterende materiaal werd tot laag volume geconcentreerd om ethanol te verwijderen, en verdund met isopropylether {10 volumina) en 1 N HC1 (10 volumina) . Het mengsel werd geroerd, men liet dit bezinken, en de organische laag werd 20 afgescheiden. De organische laag werd gewassen met water (5 volumina) en pekel (10 volumina) en gedroogd boven na-triumsulfaat. De vaste stof werd afgefiltreerd. De organische lagen werden tot laag volume geconcentreerd en in hexanen gevoegd (5 volumina). Het resulterende materiaal 25 werd verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling om oplossing te bereiken en langzaam tot 15°C afgekoeld, vervolgens 1 uur bij 10 °C - 15 °C gegranuleerd. Tussenproduct F werd gefiltreerd en gedroogd bij 20°C onder verminderde druk. (Totale procesopbrengst - 25 %).
30 ! 1 0 3 o o 1 n 141
Bereiding 5: Synthese van trans-(4-chloorcarbonyl-cyclo- hexyl)-azijnzuurethylester C,1CUU : 10 Trans-4-ethoxycarbonylmethyl-cyclohexaancarbon2uur (Tussenproduct F) (0,82 g) werd opgelost in THF en bij kamertemperatuur geroerd terwijl thionylchloride (0,43 ml) werd toegevoegd. Na 3 uur werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en leverde de titelverbin-15 ding. ^-NMR (CDC13) δ: 4,12 (q, 2H) , 2,65 (tt, 2H), 2,20 (d, 2H), 2,19 (m, 2H) , 1/87 (br d, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,53 (br q, 2H) , 1,25 (t, 3H), 1,04 (br q, 2H) .
Voorbeeld 24: (2R,4S)-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-(2- 20 ethyl-6-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amine JL· f h3c.
25 XN {JTfF·
njYJF
' 30
H
(2R,4S)-1-{4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethoxy-35 3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-2,2,2-trifluor-ethanon (13,3 g) werd opgelost in watervrije tetrahydrofuran (30 ml) en bij kamertemperatuur geroerd terwijl lithiumhydroxidemono- 1 0300 10 i 142 hydraat (3,8 g), 10 ml water en 10 ml methanol werden toegevoegd. Nadat de reactie werd beoordeeld volledig te zijn volgens dunnelaagchromatografie, werden de vluchtige stoffen onder verminderde druk verwijderd en het resulterende 5 mengsel gecombineerd met ethylacetaat en .water. .De organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven natriums'ul-faat, gefiltreerd, en onder verminderde druk geconcentreerd en leverde het ruwe product, dat werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie eluerend met 10 % 10 ethylacetaat in hexanen om de titelverbinding te leveren (7,94 g).
MS: 569 [M+H]+ gevonden. ^-NMR (CDC13) δ: 7,72 (bs, 1H) , 7,68 (s, 2H) , 6,87 (br d, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,50 (br d, 1H) , 5,80 (br m, 1H) , 4,60 (br d, 1H) , 4,38 (br d, 1H) , 15 4,17 (s, 3H) , 3,37 (m, 1H) , 2,516 (br s, 1H) , 0,94 (t, 3H) .
Voorbeeld 25:_Trans-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-bis-trifluor- methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-20 6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)- cyclohexyl)-azijnzuurethylester
HaC iVfc 25 b'ti
F
O'-'CH,
Trans-(4-Chloorcarbonyl-cyclohexyl)-azijnzuurethylester verkregen uit de beschreven procedure werd opgelost 35 in 1 ml dichloormethaan en toegevoegd aan een oplossing van (2R,4S)-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-ethyl-6-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl)-(2- 1 0 3 0 0 1 0 143 methyl-2H-tetrazol-5-yl) -amine (1,0 g) en 0,5 ml pyridine in 1,0 ml dichloormethaan. Na roeren gedurende de nacht werd het reactiemengsel geblust met 2,0 ml van een 2 M waterige natriumhydroxideoplossing. Het mengsel werd geëx-5 traheerd met dichloormethaan, de gecombineerde organische lagen achtereenvolgens gewassen met 1 N HC1, verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing, en pekel. De organische fase werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd en leverde het 10 ruwe product, dat werd gezuiverd met behulp van chromato-grafie over silicagel eluerend met 10 % ethylacetaat in hexanen om 0,8 g van de titelverbinding te leveren.
MS: 765 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDC13) δ: 7,79 (bs, 1H) , 7,77 (s, 2H) , 7,16 (br s, . 2H) , 6,79 (s, 1H) , 5,10 (br (d, 15 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,63 (br s, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,10 (q, 2H) , 2,53 (br s, 1H) , 2,40 (br s, 1H) , 2,13 (d, 2H) , 1,23 (t, 3H), 0,78 (t, 3H).
Voorbeeld 26: Trans-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-bis-trifluor- 20 methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl- 6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclohexyl)-azijnzuur H,C // VTv
25 N-N F
N. X J
F ‘ntSt
Ut
OH
Trans-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-35 (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluor- methoxy-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-azijnzuurethylester (0,70 g) werd opgelost in 3 ml ft λ η π 1 n 144 ethylalcohol en behandeld met 4 N natriumhydroxide (0,15 ml) en verwarmd in een oliebad bij 60°C. Na 2 uur werd het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur, onder verminderde druk geconcentreerd, gecombineerd met een 1 N wa-5 terige citroenzuuroplossing (3,0 ml), en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd en leverden 0,60 g van de titel-verbinding. MS: 737 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,79 10 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,16 (br s, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,10 (br d, 1H) , 4,77 (br s, 1H) , 4,60 (br s, 1H) , 4,16 (s, 3H) , 2,53 (m, 1H) , 2,41 (m, 1H) , 2,18 (d, 2H) , 0,78 (t, 3H) .
Voorbeelden 27-77 werden bereid met behulp van de 15 hierboven beschreven analoge methoden met de geschikte uitgangszuurchloriden.
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge nomen massa __ (M+l) 27 (2R,4S)-(3,5-Bis- 568,0/ trifluormethyl- 569,0
benzyl)-(2-ethyl-6- f F
trif luormethoxy- h,cv
N|g H J I P
1,2,3,4-tetrahydro- n' "ft /38517 F
chinolin-4-yl) - (2- N
methyl-2H-tetrazol- °'vj—^ 1 5-yl)-amine —ch, h
__,___ 1____L__ I I
1Mo 00 104
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 145 nomen massa __.__(M+l) 28 (2R,4S)-{4-[(3,5- 668,2/
Bis-trifluormethyl- 669,5 benzyl)-(2-methyl- F f 2H-tetrazol-5-yl) - \ amino]-2-ethyl-6- λ-ν \=/
O \—( V ~\^F
trifluormethoxy-3,4- / dihydro-2H-chinolin- ' ^ j^ 1-yl}-oxo-azijn- f zuurethylester 29 (2R,4S)-4-{4-[(3,5- 682,2/
Bis-trifluormethyl- F 683,5 benzyl) - (2-methyl- Hc_ \_* \_„ 2H-tetrazol-5-yl) - \ ,/ \ tl^\_ / amino·]-2-ethyl-6- ° \_/ f''w'n^ch trifluormethoxy-3,4- o—J—f * dihydro-2H-chinolin- f 1-yl}-4-oxo-boterzuurethylester 30 (2R,4S)-{4-[ (3, 5- 664,2/
Bis-trifluormethyl- 665,6 benzyl)-(2-methyl- · 2H-tetrazol-5-yl) - F'yC.ir
HjC—/ F
amino]-2-ethyl-6- o y—v .—v \ /—N /···· N «—/ trifluormethoxy-3,4- —/ \__/ )=n
dihydro-2H-chinolin- \_/ ρ'"ν^^οη3 F
1-yl}-cyclopentyl- o—J—f methanon ! 1 0 3 0 0 1 0
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 146 nomen massa ___;_ (M+i) 31 (2R,4S)-7-{4-[(3,5- 738,-3/
Bis-trifluormethyl- 739,7
benzyl) - (2-methyl- *1 f F
2H-tetrazol-5-yl) - 'J~\
amino]-2-ethyl-6- I
trifluormethoxy-3, 4- 0 dihydro-2H-chinolin- Γ 1-yl}-7-oxo- / heptaanzuur- __ethylester___ 32 (2R,4S)-3-(4-[(3,5- 682,2/
Bis-trifluormethyl- 683,5 benzyl)-(2-methyl- p 2H-tetrazol-5-yl)- . o mc-, amino]-2-ethyl-6-trifluormethoxy-3,4- °’ dihydro-2H-chinolin- f N^p^) 1-yl}-3-oxo- f propionzuur-ethylester 33 (2R,4S)-5-{4-[(3,5- 696,2/
Bis-trifluormethyl- 697,6 benzyl) - (2-methyl-
2H-tetrazol-5-yl) - J—\ H£— jF~\F
H,C—O \ y—v y f \) amino]-2-ethyl-6- V-n V-j/ \=/ trifluormethoxy-3, 4- ° dihydro-2H-chinolin- \p i r ™ 1-yl}-5-oxo- f pentaanzuur- methylester 1030010
Voor- IÜPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 147 nomen massa ____.__(M+l) 34 (2R,4S)-8-{4-[(3,5- 738,3/
Bis-trifluormethyl- 739-,7 benzyl) - (2-methyl- |hjc o 2H-tetrazol-5-yl) - amino]-2-ethyl-6- /—fy trifluormethoxy-3,4- dihydro-2H-chinolin- (_) 1-yl} -8-oxo- o-f*
F
octaanzuur- methylester 35 (2R,4S)-{4-((3,5- 696,2/
Bis-trifluormethyl- 697,6
benzyl) - (2-methyl- F-s/F
H C /^F
2H-tetrazol-5-yl) - 03 \ amino]-2-ethyl-6- /""N\ Ντ=/ trifluormethoxy-3,4- \ / dihydro-2H-chinolin- ^ \ f N CHs
0-4—F
l-yl}-cyclohexyl- methanon 36 (2R,4S)-4-{4-[(3,5- 730,2/
Bis-trifluormethyl- 731,6 benzyl) - (2-methyl- h,cv o
2H-tetrazol-5-yl) - °CH» F>)C
amino]-2-ethyl-6- \=/ F
trifluormethoxy-3,4- °~") ^ dihydro-2H- \=^ f'Vn"ch, f /
chinoline-1- 0_T~F
carbonyl}-benzoë-zuurmethylester 1 0 3 0 0 1 n
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 148 nomen massa ___ (M+l) 37 (2R,4S)-6-{4-[(3,5- 710,2/
Bis-trifluormethyl- 711,6 benzyl)-(2-methyl- _ «ft p -r
2H-tetrazol-5-yl)- o-( FV
amino]-2-ethyl-6- . /—^~S
trifluormethoxy-3,4- \=N^^F| \ ? N ' F"p dihydro-2H-chinolin- \=( fV’S*,
1-yl}-6-OXO-. °~[~F
hexaanzuur- __methylester___ 38 (2R,4S)-10-{4-[(3,5- 766,3/
Bis-trifluormethyl- 767,7 benzyl) - (2-methyl- 2H-tetrazol-5-yl) - F f amino]-2-ethyl-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-chinolin- \3 1-yl}-10-oxo-decaanzuur- __methylester___ 39 (2R,4S)-5-{4-[(3,5- 818,2/
Bis-trifluormethyl-, 819,5 benzyl)- (2-methyl- h,c 2H-tetrazol-5-yl) - ' V0 ch, S/ amino] -2-ethyl-6- v F^ \ /)—N N \s=/
trifluormethoxy-3,4- Fo V-/ Y_N \^F
y N ^ F p dihydro-2H-chinolin- f''n"n"ch,
l-yl}-2,2,3,3,4, 4,- °T
hexafluor-5-oxo-pentaanzuur-ethylester ____ 1 o 3 0 o 1 0
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 149 nomen massa ________(M+l) 40 (2R,4S)-l-{4-[ (3,5- 678-,2/
Bis-trifluormethyl- 679,6 F ƒ benzyl)-(2-methyl- ^ 2H-tetrazol-5-yl) - amino]-2-ethyl-6- / N\ '““x^f
0 \ λ'Ν JK
trifluormethoxy-3, 4- v=< F
dihydro-2H-chinolin- o—|—f
1-yl}-6-cyclopentyl- F
ethanon 41 (2R,4S)-l-{4-[(3,5- 666,2/ .
Bis-trifluormethyl- 667,6 benzyl) - (2-methyl- h,c ch, fV,F · 2H-tetrazol-5-yl) - HjC\ ) k /Γ~\*
amino]-2-ethyl-6- N
o \—/ \ v^f trifluormethoxy-3, 4- (/ \ K/^f ρ^Λ \—/ f dihydro-2H-chinolin- \ f N CHs l-yl}-2-ethyl-butan- / 2-on 42 (2R,4S)-l-{4-[(3,5- 714,1/
Bis-trifluormethyl- 714,8 benzyl) - (2-methyl- _ f./f
2H-tetrazol-5-yl) - ei < F
Vu ;—v y // \ amino]-2-ethyl-6- α'>_Ν/ W\=/
Jf \ / \ \ F
trifluormethoxy-3,4- ° , .
dihydro-2H-chinolin- F''hTN^CH, F
1-yl} -2,2,2- °~hF
trichloor-ethanon F
10 3 0 0 1 Λ
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 150 nomen massa ___ (M+l) 43 (2R,4S)-l-{4-[(3,5- 708,3/
Bis-trifluormethyl- 709,7 benzyl) - (2-methyl- hjc-\ F f
2H-tetrazol-5-yl) - ^ rA
amino] -2-ethyl-6- trifluormethoxy-3,4- ° }~\ )=*} ρΛ
\ / F
dihydro-2H-chinolin- 1-yl}-nonan-l-on ,Γ 44 (2R,4S)-l-{4-[(3,5- 702,2/ ' Bis-trifluormethyl- 703,6 benzyl)-(2-methyl- __ _ jT\ f-v 2H-tetrazol-5-yl)- '\_/ Af \ "5° *··. ' \ , amino)-2-ethyl-6- \ /—γ /—\ /
y~n F
trifluormethoxy-3,4- o V-/ dihydro-2H-chinolin- \=^ fV^"^
l-yl}-2-fenoxy- ° j. F
ethanon 45 (2R,4S)-l-{4-[(3,5- 640,2/
Bis-trifluormethyl- 641,5 benzyl)-(2-methyl- f^/ 2H-tetrazol-5-yl) - ^ Η,ο-γ amino]-2-ethyl-6- °-^^Γ^ιηΗΓ-\=)^
trifluormethoxy-3,4- o fX
\ ƒ ^ F
dihydro-2H-chinolin- F'nx "chj
1-yl}-2-methoxy- 0 j F
ethanon 1030010 :
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 151 nomen massa ___._ (M+l) 46 (2R,4S)-l-{4-[(3,5- 666,2/
Bis-trifluormethyl- 667,6 benzyl)-(2-methyl- 2H-tetrazol-5-yl) - ch,
amino]-2-ethyl-6- H,c—1—\ ') r~\S
trifluormethoxy-3,4- CH=vr— \ '
dihydro-2H-chinolin- F
1-yl}-3,3-dimethyl- o—j—f butan-l-on 1 47 (2R,4S)-{4-[(3,5- 636,2/
Bis-trifluormethyl- - 637,5
benzyl) - (2-methyl- ( " F
2H-tetrazol-5-yl) - ^CH» amino] -2-ethyl-6- <U \_ trif luormethoxy-3,4- β—N ../···· K 'k=7\ f dihydro-2H-chinolin- ^ l-yl}-cyclopropyl- f\n^ ch3 methanon .· ° r , ·
F
48 (2R,4S)-l-{4- [ (3,5- 680,3/ .
Bis-trifluormethyl- 681,6 p
benzyl) - (2-methyl- ^ F>)C
2H-tetrazol-5-yl) - '""X ^c~\ amino]-2-ethyl-6- V-n . V-n ^=\ j-· o )—( V-n
trif luormethoxy-3,4- . \ V
dihydro-2H-chinolin-l-yl}-heptan-l-on f 1030010
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 152 nomen massa ___;_.__(M+l) 49 (2R,4S)-l-{4-[(3,5- 638,2/
Bis-trifluormethyl- 639,5 benzyl)-(2-methyl- 2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6- F / trifluormethoxy-3,4- chs
CH > \ F
dihydro-2H-chinolin- H^c_/ *')— $ \
1-yl}-2-methyl- F
° /F~\ H -xV' propan-l-on \ 7 n, n f f \=/ fVn"ch, __;__- F___' 50 (2R, 4S)-Adamantan-1- λ F's/F 730, 3/ yl-{4-[ (3,5-bis- \ECtK 131,1 trifluormethyl- \V/ t/~\ „\ / benzyl) - (2-methyl- \—/ )==^ p^C"F‘
2H-tetrazol-5-yl) - \_>/ p'*N^N"cH F
amino]-2-ethyl-6- O—j—F 1 trifluormethoxy-3,4- p dihydro-2H-chinolin-1-yl}-methanon 51 (2R,4S)-l-{4-[(3,5- 694,3/
Bis-trifluormethyl- 695,6 benzyl) - (2-methyl- 2H-tetrazol-5-yl) - ^ n,c-\ /—{y
amino]-2-ethyl-6- V~Nv^“‘\_uV_\'F
O H F F .
trifluormethoxy-3,4- \_/ fV'»!. i
dihydro-2H-chinolin- °f F
1-yl}-octan-l-on 1030010
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 153 nomen massa ___;__(M+l) 52 (2R,4S)-l-{4-[(3,5- 652,2/
Bis-trifluormethyl- . 653,6 benzyl)-(2-methyl- 2H-tetrazol-5-yl)- amino]-2-ethyl-6- c
Fs/1" trifluormethoxy-3,4- 9** H c l Γ dihydro-2H-chinolin- 3^-ch'y—.—# \ 1-yl}-2,2-dimethyl- Hs° \ /,,N\ ' f
propan-l-on ( ) N<. Ιζ F
X=Z F N
°+F
_____ F__ 53 (2R,4S)-l-{4-[(3,5- Fyf 638,2/
Bis-trifluormethyl- hjc\ h3c~~\ A λ 639,5
benzyl)-(2-methyl- n V-n F
2H-tetrazol-5-yl) - ° \ amino]-2-ethyl-6- ' j ^ CHj
trifluormethoxy-3,4- -F
dihydro-2H-chinolin-1-yl}-butan-l-on 54 (2R,4S)-{4-[(3,5- 662,2/
Bis-trifluormethyl- 663,5 benzyl)-(2-methyl-
2H-tetrazol-5-yl)- λ—/ F
O )—> /—(f \ amino]-2-ethyl-6- ^-n \_/ trif luormethoxy-3,4- r==\ \ ^
dihydro-2H-chinolin- tï!ï::/ \=/ fV^ch, F
1-yl}-furan-2-yl- °~}~1F
methanon F
1 n ^ π n 1 n
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 154 nomen massa ___._ (M+l) 55 (2R,4S)-Bicyclo- 688,2/ [2.2.1]hept-5-en-2- 689,6 yl-{4 —[3,5-bis- F Tf~
trifluormethyl- CH r—\F
benzyl) - (2-methyl- jr~Λ / \_) V—n )···ιιν '—( _ 2H-tetrazol-5-yl) - V—( )rsN s\-
amino]-2-ethyl-6- ^J/ \—/ F'%'n"ch3 F
trifluormethoxy-3,4- o—j—F
dihydro-2H-chinolin- F
1-yl}-methanon 56 (2R,4S)-{4-[(3,5- 650,2/
Bis-trifluormethyl- 651,5 benzyl)-(2-methyl- 2H-tetrazol-5-yl)- F /! CH. V : amino]-2-ethyl-6- / · _/ .F: trifluormethoxy-3, 4- /—\ /—~\_/
dihydro-2H-chinolin- n \fF
1-yl} -cyclobutyl- \Y F
methanon ______F_.__ 57 (2R,4S)-l-{4-[(3,5- ^ 1 652,2/
Bis-trifluormethyl- Hac> hjc~~\ F 653,6
benzyl) - (2-methyl- HjC n V«n F
2H-tetrazol-5-yl) - ° Ff: amino]-2-ethyl-6- "ch8
trifluormethoxy-3,4- F
dihydro-2H-chinolin-1-yl}-3-methyl-butan-l-on 1 0 3 o 0 1 0
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 155 nomen massa ____(M+l) .
58 (2R,4S)-l-{4-[ (3, 5- 692.,3/
Bis-trifluormethyl- 693,6 benzyl)-(2-methyl- 2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6- trifluormethoxy-3,4- pf dihydro-2H-chinolin- h3c—. * l-yl}-3-cyclopentyl- nY·-»/ S=/ f propan-l-on 0 \ \—ζ fV**CH,
O—-|—F
_________' _F _.__ 59 (2R,4S)-l-{4-[ (3,5- ' .692,3/
Bis-trif luormethyl- 693,6 benzyl) - (2-methyl- η"Ν\ /""N\ /J \ r'
2H-tetrazol-5-yl) - \_/ f'V^ch, F
amino]-2-ethyl-6- o—f
F
trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl}-pentan-l-on 60 . (2R,4S)-l-{4-[(3,5- 722,3/
Bis-trifluormethyl- 723,7 benzyl)-(2-methyl- 2H-tetrazol-5-yl) - f f amino]-2-ethyl-6- /T\ trifluormethoxy-3,4- dihydro-2H-chinolin- \3 ÏSi'N*, f
1-yl}-decan-l-on 0-j:"F
1030010 156
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge- ' nomen massa _____._.__(M+l) 61 (2R,4S)-l-{4-[(3,5- 694,3/
Bis-trifluormethyl- 695,6 benzyl)-(2-methyl- 2H-tetrazol-5-yl)- amino]-2-ethyl-6- f
CH, CH, CH
trifluormethoxy-3,4- \—\ £ f~\* dihydro-2H-chinolin- l-yl}-2-ethyl-hexan- ° )=^ 1-on __'T'·___ 62 (2R,4S)-l-{4-[ (3,5- ch, f>J 764,1/
F - / T^F
Bis-trif luormethyl- SKSs* ''' f~\ 7 65,5 benzyl)-(2-methyl- f^f^~n\_/!,"n\
2H-tetrazol-5-yl) - k \ n rF
amino]-2-ethyl-6- r\J_|_F * trifluormethoxy-3,4- f dihydro-2H-chinolin-1-yl}—2,2,3,3,4,4,4 — heptafluor-butan-1-on 63 (2R,4.S)-l-{4-[ (3,5- 670,2/
Bis-trif luormethyl- . 671,6 benzyl) - (2-methyl- 2H-tetrazol-5-yl)- '—y)—y /—ζ y amino] -2-ethyl-6- .o’-V-/ trifluormethoxy-3, 4- \=/ f'Vn^ch,
dihydro-2H-chinolin- °“I“F
l-yl)-3-methyl-sulfanyl-propan-l-on _____________;__ 1 rt X Λ Λ 4 Λ
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 157 nomen j massa __'_____(M+l) .64 (2R,4S)-{4-[ (3,5- 672,2/
Bis-trifluormethyl- 673,6 benzyl)-(2-methyl-
2H-tetrazol-5-yl)- F
amino]-2-ethyl-6- H.C—% A \ trifluormethoxy-3,4- o V-—«. j—\ / dihydro-2H-chinolin- /~~N\ /""N^ 1-yl}-fenyl-methanon w )> v y nn w f \-y \=/ f n" ch,
°-hF
__.__F__ 65 (2R,4S)-l-{4-[ (3,5- h,c 670,2/
Bis-trif luormethyl- ' V_!^C \^671,6 benzyl) - (2-methyl-
2H-tetrazol-5-yl) - \—/ f'Vn'ch, F
amino]-2-ethyl-6- o—)—f f trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl}-hexan-l-on 66 (2R,4S)-{4-[(3,5- 673,2/
Bis-trifluormethyl- 674,5 benzyl)-(2-methyl- F ƒ .
2H-tetrazol-5-yl) - ^CH’ /r amino]-2-ethyl-6- o. )—\ / \_y
trifluormethoxy-3,4- /=\ V—/ )=n ^^F
dihydro-2H-chinolin- V_^ \_y ρ''Ν'^"οΗ, F
l-yl}-pyridin-3-yl- o—J— F
methanon F
1 0 3 o n 1 n
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 158 nomen massa __ (M+l) 67 (2R,4S)-l-{4-[(3,5- 653,2/
Bis-trifluormethyl- 654,6 benzyl)-(2-methyl- 2H-tetrazol-5-yl)- amino] -2-ethyl-6- · trifluormethoxy-3,4- HsC\ /N~\ r~\ r~\_) ,
dihydro-2H-chinolxn- h,c N—( F
1-yl}-2-dimethyl- ' ν'Ί , v \=/ fV^ch,
amino-ethanon '0_LF
_ - . _ F__ 68 Trans- (2R, 4S) - {4- p_£F c 720, 0/ [ (3,5-bis-trifluor- 721,7
''N F
methyl-benzyl) - (2- * _J/ J
Fv N_ \ methyl-2H-tetrazol- F^T ¥ 5-yl)-amino]-2- ïT ] ethyl-6-trifluor- \ 0=ÏN-—s.
methoxy-3,4-dihydro- ΓΛ 2H-chinolin-l-yl}- ' (4-propyl-cyclo-hexyl)-methanon 69 (2R,4S)-3-{4-[(3,5- 654,2/
Bis-trifluormethyl- 653 benzyl)-(2-methyl- (M“l) 2H-tetrazol-5-yl) - o κ,ο—^ ff~~\ amino]-2-ethyl-6- hd\-u Y~r/f trifluormethoxy-3,4- ° \ f^f dihydro-2H-chinolin- 'k=\ f N CHs
o—t—F
1-yl}-3-oxo-propion- £ : zuur 1030010
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 159 nomen massa ____(M+l) 70 (2R, 4S) — 4 — { 4 — [ (3,5- 668;,2/
Bis-trifluormethyl-. 667 benzyl)-(2-methyl- (M-l) 2H-tetrazol-5-yl)- amino]-2-ethyl-6- trifluormethoxy-3, 4- c ƒ dihydro-2H-chinolin- ho—^ h,c—-s C *
1-yl)-4-oxo- F
boter zuur 0 \=/ fVn'ch,
O—J— F
_____F__ 71 (2R,4S)-5-{4-[ (3,5- 0 682,2/
Bis-trifluormethyl- ,H0' \_!^C / 681,3
benzyl) - (2-methyl- ϋ**)_( N)=n3cF
2H-tetrazol-5-yl) - \=y f'V^ch, f : amino]-2-ethyl-6- °“f“F ; F i trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl}-5-oxo-pentaanzuur 72 (2R,4S)-6-{4-[(3,5- 696,2/
Bis-trifluormethyl- 695 benzyl)-(2-methyl- o F (M-l) HO—
2H-tetrazol-5-yl) - \—^hjc—.. F
amino]-2-ethyl-6- \=J
trifluormethoxy-3,4- 0 Μ κ I
\=/ FXV^CH^ dihydro-2H-chinolin- o-(—f 1-yl]-6-oxo- F —- hexaanzuur 1 o 3 O Q 1 o -a
Voor- lUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 160 nomen massa _____._.__(M+l) 73 (2R,4S}-7-{4-[(3,5- 710,2/
Bis-trifluormethyl- 709,36 benzyl)-(2-methyl- (M-l) 2H-tetrazol-5-yl)- amino]-2-ethyl-6- trifluormethoxy-3,4- o . >.
dihydro-2H-chinolin- W^—^kc—v 1-yl}-7-oxo- j o )=N ·
I heptaanzuur W fVN*. F
O—f—F
F
74 (2R, 4S)-8-{4- [ (3,5- Lo-/ F f ' 724,2/
Bis-trifluormethyl- . h£—< /—< F 723,4 benzyl) - (2-methyl- ' : (M-l) 2H-tetrazol-5-yl) - 0 amino]-2-ethyl-6- ' o—|—f trifluormethoxy-3,4- f dihydro-2H-chinolin-1-yl}-8-oxo-octaanzuur 75 (2R,4S)-10-{4-[(3,5- 752,3/
Bis-trifluormethyl- _P 751,41 benzyl) - (2-methyl- f f' (M-l) 2H-tetrazol-5-yl) - amino]-2-ethyl-6- O >—( \s*\ trifluormethoxy-3,4- C=/ fV^o^f dihydro-2H-chinolin- o-|-f 1-yl}-10-oxo-decaanzuur 1 0 3 0 0 1 fl
Voor- IUPAC-naam Structuur Exacte/ beeld waarge 161 nomen massa __ (M+l) 76 (2R, 4S) — 5— { 4 — [ (3,5- 790,.1/
Bis-trifluormethyl- 789 benzyl)-(2-methyl- (M-l) 2H-tetrazol-5-yl)- amino]-2-ethyl-6- o OH CHj
trifluormethoxy-3,4- ^ yF { ff~y F
dihydro-2H-chinolin- ff-n V-n F
l-yl}-2,2,3,3,4,4- , f \ s
\_/ cVNsCH
hexafluor-5-oxo- · \ i *
O——F
_pentaanzuur__ f___ 77 (2R,4S)-5-{4-[ (3,5- f^z!f . .664,0/
Bis-trifluormethyl- H3CN J 665,4 n-n \ \V_S, benzyl) - (2-methyl- nk il ;
V p ^ P
2H-tetrazol-5-yl) -amino]-2-ethyl-6- :F ^f| ] _ρμ trifluormethoxy-3,4- J* ’*
dihydro-2H-chinolin- °y^’F
1-yl)-2,2,2- F
trifluor-1-oxo- __, ethaan__^__ 1030010 162
Voorbeeld 78: Trans-(2R,4S)-2-{4-{4-[(3,5-bis-trifluor- methyl-benzyl) - (2-jnethyl-2H-tetrazol-5-yl) -amino] -2-ethyl- 6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclohexyl)-aceetamide 5 H3C- f\
N—N
F
CF _ ï T TjL 1 10 °
Trans-(2R, 4S) - (4-{4-[ (3,5-bis-trifl.uormethyl-benzyl) -.15 (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethoxy-3, 4-dihydro~2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl) -azijnzuurethylester (50 mg) in 1,5 ml watervrije tetrahy-drofuran werd behandeld met thionylchloride (0,5 ml) bij kamertemperatuur. Na 3 uur werd het mengsel onder vermin-20 derde druk geconcentreerd en de rest opgelost in tetrahy-drofuran. De resulterende oplossing werd afgekoeld in een droogijs/acetonbad terwijl gasvormig ammoniak in het reactievat werd gecondenseerd. Na opwarmen tot kamertempera- i .
tuur werd het reactiemengsel behandeld met een waterige 1 25 N HCl-oplossing en vervolgens geëxtraheerd met ethylace-taat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd en leverden het ruwe product, dat werd gezuiverd via kolomchromatografie over silicagel eluerend 30 met ethylacetaat en leverde de titelverbinding (42 mg). MS: 736 [M+H]+ gevonden. 1H-NMR (CDC13) δ: 7,79 (s, 1H) , 7,76 (s, 2H) , 7,16 (br s, 2H) , 6,79 (s, 1H), 5,38 (br. s, 2H), 5,10 (br d, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,16 (s, 3H) , 2,53 (m, 1H) , .2,41 (m, 1H) , 2,05 (d, 2H) , 0,78 (t, 35 3H) .
1 0 3 0 0 1 o 163
Voorbeelden 79-87 werden bereid met behulp van een analoge procedure met die hierboven beschreven met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen.
5 Voorbeeld 79:_Trans-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-bis-trifluor- methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetra2ol-5-yl)-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-azijnzuurethylester 10 N'% cf3 F'eOTl °'· 15 20 MS: 735 [M+H]+ gevonden. XH NMR (CDC13) δ 0,80 (m, 1H), 0,95 (m, 1H) , 1,1 {d, 3H, CH3) , 1,22 (t, 3H, CH3), 1,4-2,0 (mm, 9H) , 2,13 (d, 2H, CH2) , 2,45 (m, 1H, CH) , 2,56 (m, 1H), CH), 4,15 (q, 2H, CH2) , 4,18 (s, 3H, NCH3) , 4,6 (bm, 1H, CH), 4,8 (m, 1H, CH) , 5,13 (d, 1H, CH) , 7,1 (s, 1H, 25 CH), 7,26 (m, 1H, CH) , 7,55 (d, 1H, CH) , 7,76 (s, 2H), 7,83 (s, 1H, CH) 1 Ω 3 n> n 1 λ 164
Voorbeeld 80: Trans-(2R,4S)-(4-{4-[(3-chloor-5-trifluor- methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-aminoj-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-azijnzuurethylester 5 Me io 3 Tii cf3 \^n^ch3 15 MS: 701 [M+H]+ gevonden. 1HNMR (CDC13) δ 0,80 (m, 1H, CH) , 0,95 (m, 1H, CH) , 1,14 (d, 3H, CH3) , 1,25 (t, 3H, CH3) , 1,25-1,95 (mm, 2H) , 2,13 (d, 2H, CH2) , 2,45 (m, 1H, CH) , 2,56 (m, 1H, CH) , 4,16 (q, 2H, CH2) , 4,18 (s, 3H, NCH3) , 20 4,81 (m, 1H, CH) , 5,05 (d, 1H, CH) , 7,16 (s, 1H, CH) , .
7,42-7,57 (m, 4H) 1030010 165
Voorbeeld 81: Trans-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-dichloor-benzyl)- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-methyl-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclohexyl)-azijnzuurethylester 5
Me W _0C| 10 α 15 MS: 667 [M+H]+ gevonden. ^NMR (CDC13) 6 0,80 (m, 1H, CH) , 0,95 (m, 1H, CH), .1,17 (d, 3H CH3) , 1,22 (t, 3H, CH3), 1,3- 1,93 (mm, 9H), 2,14 (d, 2H, CH2) , 2,47 (m, 1H, CH) , 2,57 (m, 1H, CH), 4,15 (q, 2H, CH2) , 4,18 (s, 3H, NCH3) , 4,80 20 (m, 1H, CH) , 5,0 (m, 1H, CH) , .7,18 (s, 2H) , 7,57 (d, 1H, CH) r 1 0 3 0 0 1 o 166
Voorbeeld 82: Trans-(2R,4S)-(4-{4-[(3,5-bis-trifluor- methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-azijnzuur 5
Me F _ N ,,N 'n-<
F F
0 cul 15 .
MS: 705 [M-H]- gevonden. 1HNMR (CDC13) δ 0,80 (m, 1H, CH) , 1,0 (m, 1H, CH) ,1,15 (d, 3H, CH3) , 1,55 (m, 1H, CH), 1,8 (m, 2H, CH2), 1.95 (m, 2H, CH2) , 2,20 (d, 2H, CH2) , 2,45 (m, 1H, CH), 2,60 (m, 1H, CH) , 4,19 (s, 3H, NCH3) , 4,6 (m, 20 1H, CH), 4,81 (m, 1H, CH) , 5,15 (d, 1H, CH) , 7,18 (s, 1H, CH), 7,58 (d, 1H, CH), 7,75 (s, 2H), 7,81 (s, 1H, CH) 1 0 30010 167
Voorbeeld 83: Trans-(2R,4S)-(4-{4-[ (3,5-dichloor-benzyl)- (2-methyl-2H-tetra2ol-5-yl)-amino]-2-methyl-6-trifluor-methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-azijnzuur 5
Me Ί IV F iXl ° cAr-'N o U-aoh 15 MS: 637 [M-H]- gevonden. 1HNMR (CDC13) δ 0,80 (m, 1H, CH), . 0,95 (m, 1H, CH), 1,17 (d, 2H, CH2) , 1,54 (bm, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,20 (d, 2H, CH2) , 2,45 (m, 1H, CH), 2,60 (m, 1H, CH) , 4,20 (s, 3H, NCH3) , 4,80 (m, 1H, 20 CH), 5,0 (m, 1H, CH) , 7,18 (s, 2H), 7,59 (d, 1H, CH)
i 6 3 0 0 1 (H
168
Voorbeeld 84: Trans-(2R,45)-(4-{4-[(3,5-chloor-5-trifluor-methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-azijnzuur 5
Me
pF
ο^'Λ o 15 MS: 671 [M-H]- gevonden. aHNMR (CD3OD) d 0,79 (m, 1H, CH), 1,0 (m, 1H, CH) , 1,8 (d, 2H, CH2) , 1,45 (bm, 1H, CH) , 1,7. (m, 2H) , 1,85 (d, 1H, CH) , 2,00 (m, 1H, CH, 2,15 (d, 2H, CH2), 2,5 (m, 1H, CH) , 2,65 (m, 1H, CH) , 4,19 (s, . 3H, 20 NCH3) , 4,75 (m, 2H) , 5,05 (d, 1H, CH) , 7,10 (s, 1H, CH) , 7,42 (d, 1H, CH), 7,5-7,7 (m, 3H) .
1030010 169
Voorbeeld 85: Trans-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-bis-trifluor- methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-aceetamide 5
Me
N ί F
N' 'N ' k-c o 15 MS: 706 [M+H]+ gevonden. 1HNMR (CDC13) δ 0,80 (m, 1H, CH), 1,0 (m, 1H, CH) , 1,15 (d, 3H, CH3) , 1,51 (bm, 2H) , 1,78 (m, 2H, CH2), 1,96 (m, 3H, CH2,. CH) 2,13 (d, 2H, CH2) , 2,45 (bm, 1H, CH), 2,57 (bm, 1H, CH) , 4,17 (s, 3H, NCH3) , 4,62 20 (bm, 1H, CH), 4,81 (bm, 1H, CH) , 5,13 (d, 1H, CH) , 6,53 (bs, 2H, CONH2), 7,15 (s, 1H, CH) , 7,24 (m, 1H, CH) , 7,55, (d, 1H,.CH), 7,78 (s, 1H, CH) ! 1030010 170
Voorbeeld_8_6j_Trans- (2R,4S)-2-(4-{4-[ (3,5-dichloor- benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}~ cyclohexyl)-aceetamide ^ Me i
,NV
Ά „N .ci
,s “VO
i° α
>^·Ν CHS
15 MS: 638 [M+H]+ gevonden. :HNMR (CD3OD) δ 0,80 (m, 1H, CH) , 1,15 (d, 3H, CH3), 1,4-1,9 (mm, 7H) , 2,0 (d, m, 3H, CH2, CH) , 2,50 (m, 1H, CH) , 2,65 (m, 1H, CH) , 4,18 (s, 3H, NCH3) , 4,67 (d, 1H, CH), 4,79 (m, 1H, CH) , 5,0 (d, 1H, 20 CH), 7,10 (s, 1H, CH) , 7,34 (d, s, 3H, CH, CH, CH) , 7,44.
(d, 1H, CH), 7,62 (d, 1H, CH) 1030010 171
Voorbeeld 87: Trans-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3-chloor-5-trifluor-methyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-2-methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-aceetamide 5 Me
U
10 1 ''
oJ"OJU
15 .
MS: 670 [M-H]- gevonden. 1HNMR (CD3OD) δ 0,79 (m, 1H, CH), 1,00 (m, 1H, CH) , 1,15 (d, 3H, CH3) , 1,38-1, 90 (mm, 7H), 2,10 (d, m, 3H, CH2, CH) , 2,50 (m, 1H, CH), 2,70 (m, 1H, CH, 4,18 (s, 3H, NCH3), 4,75 (m, 2H, CH, CH), 5,15 (d, 1H, 20 CH) , 7,10 (s, 1H, CH), 7,41 (d, 1H, CH), 7,6-7,75 (m, 4H, CH, CH, CH, CH)
Voorbeeld 88: Vorm A van trans-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-amino]-25 2-ethyl-6-trifluorniethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl)-aceetamide
Trans-(2R,4 S)-2-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol~5-yl)-amino]-2-ethyl-6-tri-30 fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}-cyclohexyl) -aceetamide (1,0 gram) werd opgelost in 5 ml ethanol voor het langzaam toevoegen van 10 ml water om een troebele oplossing te leveren. Na 4 uur roeren werd de resulterende gesuspendeerde vaste stof opgevangen door vacuümfil-35 tratie, liet men het monster drogen onder een stroom lucht gedurende de nacht, om het titelproduct te leveren als een kristallijne vaste stof, Vorm A (0,6 gram). Een monster i Ö 5 0 0 1 o ij - 172
van Vorm A werd toegevoegd aan siliconenolie en waargenomen onder kruis-gepolariseerd licht waarin werd bepaald dat het monster bestond uit materiaal met matige dubbel-brekendheid en een naaldmorfologie. Met behulp van elemen-5 tairanalyse werden de volgende resultaten verkregen: C
53,30; H 4,70; N 13,43 (theoretisch: C 53,41 H 4,73 N
13,63) .
Tenzij anderszins opgemerkt, zijn numerieke waarden die hierin worden beschreven en waarin hier rechten voor 10 worden gevraagd benaderd. Variatie binnen de waarden kan worden toegeschreven aan kalibratié' van uitrusting, fouten van uitrusting, zuiverheid van de materialen, kristal-grootte, en monstergrootte, onder andere factoren. Bovendien kan variatie mogelijk zijn, onder het nog altijd ver-15 krijgen van hetzelfde resultaat. Bijvoorbeeld zijn rönt-gendiffractiewaarden in het algemeen nauwkeurig tot binnen ± 0,2 graden 2-thêta, bij voorkeur tot binnen +0,2 graden 2-thèta. Vergelijkbaar zijn DSC-resultaten in het algemeen nauwkeurig tot binnen ongeveer 2°C, bij voorkeur tot bin-20 nen 1,5°C.
Om de kristalvorm te beschrijven, is Vorm A onderzocht met behulp van poederröntgendiffractie en differentiële scanning calorimetrie (DSC). Een bespreking van de theorie van róntgenpoederdiffractiepatronen kan worden ge-25 vonden in Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, MacMillan Co., New York, N.Y. (1968), welke door verwijzing in zijn geheel voor alle doeleinden wordt opgenomen. Kristallografische gegevens op een verzameling van poederkristallen verschaft poederröntgendif-30 fractie. Vorm A heeft een karakteristiek poederröntgendif-fractiepatroon, afgebeeld in Fig. 2 zoals uitgevoerd op een Bruker D5000 diffractometer met behulp van koperstra-ling (golflente: 1,54056 A) . Het buisvoltage en amperage werden respectievelijk ingesteld op 4 0 kV en 50 mA. De di-35 vergentie en verstrooiingssleuven werden ingesteld op 1 mm, en de ontvangende sleuf werd ingesteld op 0,6 mm. Af-gebogen straling werd gedetecteerd door een Kevex PSI- 1 n 7 λ ~ _ 173 detector. Een thèta-2 thèta continue scan met 2,4 °/min (1 sec/0,04° stap) van 3,0 tot 40° 2Θ werd toegepast. Een alumina standaard werd geanalyseerd om de oplijning van het instrument te controleren. Gegevens werden verzameld 5 en geanalyseerd met behulp van Bruker as-software Versie 7.0. Monster werden bereid door deze te plaatsen in een kwartshouder. Er dient te worden opgemerkt dat Bruker Instruments Siemens heeft gekocht; derhalve is Bruker D5000 instrument in hoofdzaak hetzelfde als een Siemens D5000.
10 In één aspect betreft de uitvinding kristallijne Vorm A gekenmerkt door het röntgenpoederdiffractiepatroon van Fig. 2 uitgedrukt in termen van de graden 20, d-afstanden en relatieve intensiteiten met een relatieve intensiteit van > 5,0 % gemeten op een Bruker D5000 diffractometer met 15 CuKa-straling in Tabel 1.
Tabel 1
Hoek (graden d (A) Relatieve inten- _20)___siteit >5,0 % 4.0 __22,1__38,4_ 7.0 __12,7__34,3_ 8.0 __11,0__12,9_ 10.0 __8_j_8__20,2_ 10.6 __8__13,9_ 11.5 __7/7__10,2_ 12,2__7J_3__25,3_ 14.0 __6/3__23,3_' 14.5 __6^1__18,1_ 15.1 __5/3__26,7_ 16.1 __E/6__31,3_ 16.7 __5/3__7_j_2_ 17.2 __E/2__34,5_ 17.6 __5/)__26,4_ 18,5__4/3__45,7_ 19.8 __4/>__32,8_ 20.2 4,4 24,0_ 1 0 3 0 0 1 0 174 :
Hoek (graden d (A) Relatieve inten- 2θ) siteit > 5,0 % 20,7__£j_3__84,3_ 2,13__4_j_2__100,0_ 22.0 __4,0__11,3 23.0 __3_j_9__9j_6_ .
23.3 __3j_B__17,3 _ 23.5 __3,8__23,8 24.3 __3,7 _38,8_ 24.6 __3,6__13,1 25,5__3_/5__16,7_ 26,2__3_j_4__22,1_ 28.1 __3_jJ__22,9_ 28.4 __3_JL__10,3_ 29.2 __3_j_l__7/2_ 29.7 __3_j_0__6/8_ 29,9__3_j_0__10,0_ 30.3 __2_j_9__5/D_ 30.7 __2/3__7/4_ 31.4 __2/8__5,6 _ 31.8 __2/3__5j_2_ 32,1__2/3__5j_5_ 32.5 __2/3__E/0_ 33.0 __2/7__E/_9_ 33.5 __2/7__7,5 _ 34.1 __2/>___6/3_ 34.8 __2/>__6/7_ 36.0 __2/5__8^2_ 37.0 __2^4__5/7_ 37.5 __2/1__8^4_ . 37,9__2_/__6^3_ 38,7 2,3 _5^2_ * De relatieve intensiteiten kunnen veranderen afhankelijk van de kristalgrootte en morfologie.
De poederröntgendiffractiepatronen vertonen hoge in-5 tensiteitpieken, welke nuttig zijn bij het identificeren 1030010 175 van een specifieke kristalvorm. De relatieve intensiteiten zijn echter afhankelijk van verscheidene factoren, waaronder, maar niet beperkt tot, kristalgrootte en morfologie. Als zodanig kunnen de relatieve intensiteitswaarden varië-5 ren van monster tot monster. De poederröntgendiffractie-waarden zijn in het algemeen nauwkeurig tot binnen ±0,2 graden 2-thèta, ten gevolge van geringe variaties van instrument en testomstandigheden. Het poederröntgendiffrac-tiepatroon of een collectief van de diffractiepieken ver-10 schaft een kwalitatieve test voor vergelijking tegen ongekarakteriseerde kristallen.
Differentiële scanning calorimetrie (DSC) analyse werd uitgevoerd op hetzij TA Instruments DSC2920 hetzij een Mettler DSC 821, gekalibreerd met indium. DSC-monster 15 werd bereid door 2-4 mg materiaal af te wegen in een aluminium pan met een speldengaatje. Het monster werd verwarmd onder stikstof, met een snelheid van 5eC per minuut van ongeveer 30°C tot ongeveer 300°C. De begintemperatuur van de smelt endotherm werd gerapporteerd als de smelttem-20 peratuur. Het differentiële scanning calorimetrie (DSC) thermogram voor Vorm A wordt getoond in Fig. 1. De begintemperatuur van de smeltendotherm is afhankelijk van de snelheid van verwarmen, de zuiverheid van het monster, kristalgrootte en monstergrootte, onder andere factoren. 25 In het algemeen zijn de DSC-resultaten nauwkeurig tot binnen ongeveer ± 2°C, bij voorkeur tot binnen ± 1,5°C. Vorm A vertoont één hoofdendotherm met een begintemperatuur van ongeveer 151,1°C.
30 Voorbeeld 89: Vaste amorfe dispersie die trans-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetra-zol-5-yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl)-cyclohexyl)-aceetamide "Verbinding A" bevat 35
Voorbeeld 89 bevatte 25 gew.% trans-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazol-5- 1030010, 176 yl)-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chino-line-l-carbonyl}-cyclohexyl)-aceetamide "Verbinding A" en 75 % hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat (HPMCAS; AQOAT "MG" kwaliteit, verkrijgbaar bij Shin Etsu, Tokio, 5 Japan) in een vaste amorfe dispersie. Voorbeeld 89 werd bereid door vormen van een sproeioplossing die 13,89 g Verbinding A, 41,67 g HPMCAS en 2721 g aceton bevatte. De sproeioplossing werd gepompt naar een drukwervelatomiseer-apparaat (Schlick #2 drukspuitstuk) gelokaliseerd in een 10 sproeidroogkamer. De sproeidroogkamer bestond uit drie secties: een topsectie, een rechtezijdesectie en een co nussectie. De topsectie had een diameter van 10,875 inch (27,6 cm) en was uitgerust met een drooggasinlaat en een sproeioplossinginlaat. De topsectie bevatte ook een boven-15 ste geperforeerde plaat en een onderste geperforeerde plaat voor het dispergeren van het drooggas binnen de sproeidroogkamer. De bovenste geperforeerde plaat strekte zich uit over de diameter van de topsectie en vormde een bovenkamer in de topsectie van de sproeidroogkamer. De bo-20 venste geperforeerde plaat bevatte gaten met een diameter van 0,0625 inch (0,16 cm) met een gelijkmatige afstand van 0,5 inch (1,27 cm). De onderste geperforeerde plaat bevatte gaten met een diameter van 0,0625 inch (0,16 cm) met een gelijkmatige afstand van 0,25 inch (0,64 cm). Het 25 drooggas kwam de bovenste kamer in de topsectie binnen door de drooggasinlaat, bij een temperatuur van ongeveer 110°C.
Het druk-wervelatomiseerapparaat werd vlak gemonteerd met de bodem van de onderste geperforeerde plaat. De 30 sproeioplossing werd op een druk van ongeveer 100 psig gebracht, met een debiet van ongeveer 26 g/min. De sproeioplossing werd vervolgens in de rechtezijdesectie van de sproeidroogkamer gesproeid. De rechtezijdesectie had een diameter van 10,5 inch (26,7 cm) en een lengte van 31,75 35 inch (80,6 cm). Het debiet van drooggas en sproeioplossing werden zodanig gekozen dat de geatomiseerde sproeioplossing voldoende droog was op de tijd dat dit de wanden van 1030010 177 de rechtezijdesectie bereikte dat deze niet aan de wanden kleefde. Het verdampte oplosmiddel en drooggas verliet de sproeidroger bij een temperatuur van 45eC.
De vaste deeltjes werden opgevangen in de conussectie 5 van de sproeidroogkamer. De conussectie had een hoek van 58 graden. De diameter van de conussectie aan de top was 10.5 inch (26,7 cm), en de afstand van de top van de conussectie tot de bodem was 8,625 inch (21,9 cm). De ge-sproeidroogde deeltjes, verdampt oplosmiddel, en drooggas 10 werden uit de sproeidroogkamer verwijderd door de 1 inch (2,54 cm) diameter uitlaatpoort en gezonden naar een cy-cloonscheider waar de gesproeidroogde deeltjes werden opgevangen. Het verdampte oplosmiddel en drooggas werden vervolgens naar een filter gezonden voor verwijdering van 15 . alle overblijvende deeltjes voorafgaande aan lozen.
De vaste amorfe dispersie gevormd met behulp van de bovenstaande procedure werd nagedroogd met behulp van een Gruenberg enkele-doorgang convectieschoteldroger werkend bij 40°C gedurende ongeveer 16 uur.
20
Concentratieversterking
In vitro microcentrifugeoplostests 25 Een in vitro oplostest werd toegepast om de oplos prestatie van de vaste amorfe dispersie van Voorbeeld 89 te bepalen. Voor deze test werd een voldoende hoeveelheid materiaal toegevoegd aan een microcentrifugereageerbuis zodat de concentratie van Verbinding A 200 μgA/ml zou zijn
30 geweest, als alles van de verbinding was opgelost. De test werd in duplo uitgevoerd. De buizen werden geplaatst in een 37°C temperatuurgeregelde kamer, en 1,8 ml PBS bij pH
6.5 en 290 mOsm/kg, die 7,3 mM natriumtaurocholinezuur en 1,4 mM l-palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-fosfocholine be- 35 vatte, werd aan elke respectievelijke buis toegevoegd. De monsters werden snel gemengd met behulp van een vortex-menger gedurende ongeveer 60 seconden. De monsters werden λ Λ. Λ Λ Λ [ 178 1 j 1 minuut bij 37°C bij 13.000 g gecentrifugeerd. De resulterende bovenstaande vloeistofoplossing werd vervolgens bemonsterd en verdund 1:5 (op volumebasis met methanol en geanalyseerd met behulp van hoge prestatie vloeistofchro-5 matografie (HPLC). HPLC-analyse werd uitgevoerd met behulp van Zorbax RX-C18 kolom. De mobiele fase bestond uit 30/70 0,15 % trifluorazijnzuur/acetonitril, met een debiet van 1,0 ml/min. UV-absorptie werd gemeten bij 254 nm. De ge-, haltes van elke buis werden gemengd op de vortex-menger en 10 men liet deze onverstoord staan bij 3 7°C totdat het volgende monster werd genomen. Monsters werden verzameld bij 4, 10, 20, 40, 90 en 1200 minuten.
Een vergelijkbare test werd uitgevoerd met kristal-lijne Verbinding A alleen, en een voldoende hoeveelheid 15 materiaal werd toegevoegd zodat de concentratie van verbinding 200 pgA/ml zou zijn, als alle verbinding was opgelost .
De concentraties van Verbinding A verkregen in deze monsters werden toegepast om de maximaal opgelost concen-20 tratie van Verbinding A ("MDC90") en het oppervlak onder de concentratie-tegen-tijdkromme ("AUC90") te bepalen gedurende de aanvankelijke 90 minuten. De resultaten worden getoond in Tabel 2.
25 Tabel 2___
Monster MDC9o AUC90 __^gA/ml)__(min*μgA/ml)
Voorbeeld 89 148 12.800 (2 5 % Verbinding A:HPMCAS)___
Kristallijne Verbinding A__13_ 800______
De dispersie verschafte een MDC9o die 11,4-voudig die was verschaft door kristallijn geneesmiddel alleen, en een AUCgo die 16,0-voudig die verschaft door kristallijn ge-30 neesmiddel alleen was.
1 0 3 0 0 1 0 179
Chemische stabiliteit
De dispersie van Voorbeeld 89 werd. opgeslagen gedurende 12 weken bij 5°C gesloten, 30°C/60% RH open, 40°C/25 5 % RH open, of 40°C/75 % RH open. "Gesloten" betreft hou ders uitgerust met een van schroefdraad voorziene kap {die blootstelling aan opslagomstandigheden beperkt). "Open" betreft houders los bedekt met geperforeerde aluminiumfolie (die blootstelling aan opslagomstandigheden mogelijk 10 maakte). Monsters werden geanalyseerd op Verbinding A af-braakproducten na 12 weken, met behulp van HPLC om de hoeveelheid afbraakproduct aanwezig in het monster te bepalen. Om de monsters te analyseren met behulp van HPLC, werd een monster van de dispersie opgelost in een oplos-15 sing dat 35-65 0,2 % H3P04/acetonitril bevatte. De monster-hoeveelheid werd zodanig bijgesteld dat de concentratie actief geneesmiddel in de oplossing ongeveer 5 mgA/ml was. De HPLC-methode paste twee mobiele fasen toe: mobiele fase A bestaande uit 0,2 % H3P04, en mobiele fase B bestaande 20 , uit acetonitril. De monsters werden geanalyseerd met behulp van een Waters Symmetry C8 kolom, met een oplosmid-deldebiet van 1,0 ml/min. Tabel 3 toont de toegepaste op-losmiddelgradiënt.
25 Tabel 3 ___
Tijd__% A__%_B_ _0__55__45_ 25__35__65_ 30__10__90_ 35__10__90_ 40__55__45_ 60 55__4 5
De UV-absorptie van Verbinding A en Verbinding A verontreinigingen werden gemeten bij een golflengte van 210 nm. De amidehydrolyseverontreiniging werd gekozen als de 30 basis voor vergelijking. Alle verontreinigingspiekopper- 1 fl 7 Λ Λ 4 Λ 180 vlakken werden opgeteld en de amidehydrolyseverontreini-ging als percentage van totaal piekoppervlak werd berekend om de mate van afbraak te geven. De resultaten worden hieronder in Tabel 4 getoond.
5
Tabel 4__ | Opslagomstandigheden_Afbraakproduct (%) ! aanvankel ij k__< LOQ*_ 5°C, gesloten__< LOQ_ 30°C/60 % RH__0,14_ 40°C/25 % RH_ 0,20_
40°C/75 % RH_[o,66_J
*< LOQ = kleiner dan limiet van kwantificeren
Afbraak ten gevolge van amidehydrolyse was kleiner 10 dan 1 % na 12 weken bij 40°C/75 % RH.
In vivo tests - honden
Monsters werden oraal gedoseerd als suspensies aan 3 15 mannelijke beagle honden in de gevaste toestand. Orale poeders voor samenstellen (OPC) werden bereid door toevoegen van 150 mg kristallijne Verbinding A aan 50 ml water dat 0,5 gew.% methylcellulose A bevatte, of 600 mg van de dispersie van Voorbeeld 1 aan 50 ml water dat 0,5 gew.% 20 methylcellulose A en 0,1 gew.% Tween 80 bevatte. Honden werden gedurende de nacht gevast en onbeperkt toegang tot water toegestaan. Op de ochtend van het onderzoek werd ongeveer 10 ml OPC-oplossing (3 mgA/kg) toegediend via orale gavage met 10 ml normale zoutoplossingspoeling.
25 Volbloedmonsters (3 ml Vacutainer-buizen met rode top zonder serumscheiders) werden genomen uit de halsader voorafgaande aan doseren en op 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 en 24 uur na doseren. Serum werd geoogst in cryoflesjes na centrifugeren bij 3000 rpm gedurende 10 minuten. De mon-30 sters werden bevroren en vervolgens op -20°C gehouden tot deze werden geanalyseerd met behulp van vloeistofchromato- 4 Λ % λ η 4 λ 181 grafie met tandem-massaspectrometrie (LC/MS/MS). De resultaten worden getoond in Tabel 5.
Tabel 5___
Parameter Voorbeeld 89 ·. Kristallijne __(25 % Verbinding A:HPMCAS) Verbinding A'
Cmax (ng/ml 192 5__186_ AUCo-inf 42.800 2693 (ng/ml-uur)___ 5
De relatieve biobeschikbaarheid (AUC van de testver-binding gedeeld door AUC van het kristallijne geneesmiddel) voor de vaste amorfe dispersie van Voorbeeld 1 was 15,9-voudig die van kristallijne Verbinding A alleen.
10
Voorbeeld 90: Vaste amorfe dispersie van Verbinding A
Voorbeeld 90 bevatte 25 gew.% Verbinding A en 75 gew.% hydroxypropylmethylcellulose (HPMC E3 Prem LV, ver-15 krijgbaar bij Dow Chemical Co., Midland, MI) in een vaste amorfe dispersie. Voorbeeld 90 werd bereid door vormen van een sproeioplossing die 25,0 mg Verbinding A, 75,0 mg HPMC, 9,0 g aceton en 1,0 g water bevatte. De oplossing werd in een "mini"sproeidroogapparaat gepompt via een Cole 20 Parmer 74900 reeks snelheidbeperkende injectiespuitpomp met een debiet van 0,65 ml/min. De geneesmid- del/polymeeroplossing werd geatomiseerd door een Spraying j
Systems Co. twee-vloeistof spuitstuk, Model nr. SU1A met behulp van een verwarmde stroom stikstof met een debiet 25 van 0,55 SCFM. De sproeioplossing werd in een roestvrijstalen kamer met een diameter van 11 cm gesproeid. Het verwarmde gas kwam de kamer binnen bij een inlaattemperatuur van 75°C en ging uit bij een uitlaattemperatuur van 22°C. De resulterende vaste amorfe dispersie werd opgevan-30 gen op filterpapier, onder vacuüm gedroogd, en opgeslagen in een exsiccator. De opbrengst was ongeveer 61 %.
i i 1030010 182
Voorbeeld 91: Vaste amorfe dispersie van Verbinding A
Voorbeeld 91 bevatte 25 gew.% Verbinding A, 60 gew.% gerookte silica (CAB-O-SIL, verkrijgbaar bij Cabot Corpo-5 ration, Tuscola, IL), en 15 gew.% polyvinylpyrrolidon (PVP, Plasdone K-15, verkrijgbaar bij ISP Technologies Ine., Wayne, NJ) in een vaste amorfe dispersie. Voorbeeld 91 werd bereid met behulp van de minisproeidroger zoals hierboven beschreven, met de volgende uitzonderingen. De 10 sproeioplossing bevatte 25,0 mg Verbinding A, 60,0 mg CAB- O-SIL, 15,0 mg PVP, en 9,9 g water, de inlaat temperatuur was 70eC, en de opbrengst was ongeveer 69 %.
Concentratieversterking 15
In vitro microcentrifugeoplostests
Een in vitro oplostest werd toegepast om de oplosprestatie van de formuleringen van Voorbeelden 90 en 91 te 20 bepalen. De tests werden uitgevoerd zoals hierboven beschreven voor Voorbeeld 89. Resultaten worden hieronder in Tabel 6 getoond. Kristallijne verbinding A (uit Tabel 2) wordt wederom getoond voor vergelijking.
25 Tabel 6___
Monster MDC$o AUC90 __(pgA/ml) (min*μgA/ml)
Voorbeeld 90 142 12.100 (25 % Verbinding A;HPMC)____
Voorbeeld 91 144 12.400 (25 % Verbinding A:CAB-O- SIL: PVP___
Kristallijne Verbinding A__13_ 800_
De dispersie van Voorbeeld 90 verschafte een MDC90 die 10,9-voudig die was, verschaft door kristallijn geneesmiddel alleen, en een AUC90 die 15,1-voudig die verschaft door 1030010 183 kristallijn geneesmiddel alleen was. Het geneesmiddel-substraatadsorbaat van Voorbeeld 91 verschafte een MDC90 die 11,1-voudig die verschaft door kristallijn geneesmiddel alleen was, en een AUC90 die 15,5-voudig die verschaft 5 door kristallijn geneesmiddel alleen was.. '
Voorbeeld 92 en 93: Vaste amorfe dispersies van Verbinding A
10 De vaste amorfe dispersies van Voorbeelden 92 en 93 werden bereid met behulp van de minisproeidroger zoals hierboven beschreven, met de volgende uitzonderingen. De sproeioplossing voor Voorbeeld 92 bevatte 23,0 mg Verbinding A, 23,0 mg HPMCAS (AQOAT "MG" kwaliteit, verkrijgbaar 15 bij Shin Etsu) , en 6,1 g aceton, de inlaattemperatuur was 70°C, en de opbrengst was ongeveer 62 %. De sproeioplossing voor Voorbeeld 93 bevatte 23,0 mg Verbinding A, 23,0 mg HPMCAS (AQOAT "HG" kwaliteit, verkrijgbaar bij Shin Etsu) en 6,1 g aceton, de inlaattemperatuur was 70°C, en de 20 opbrengst was ongeveer 67 %. De kwaliteit HPMCAS toegepast voor de dispersie van Voorbeeld 92 (AQOAT "MG") bevatte meer zure groepen per mol dan de kwaliteit HPMCAS toegepast voor de dispersie van Voorbeeld 93 (AQOAT "HG).
25 Chemische stabiliteit
Voorbeelden 89 tot en met 93 werden 6 weken opgeslagen bij 40°C/75 % RH. Monsters werden geanalyseerd op Verbinding A afbraakproducten na 6 weken, met behulp van een 30 tweede HPLC-methode om de hoeveelheid afbraakproduct aanwezig in het monster te bepalen. Om de monsters te analyseren met behulp van HPLC, werd een monster van de dispersie opgelost in een oplosmiddel dat 70/30 acetoni-tril/water bevatte. De monsterhoeveelheid werd zodanig 35 bijgesteld dat de concentratie aan actief geneesmiddel in j de oplossing ongeveer 0,25 mgA/ml was. De HPLC-methode paste twee mobiele fasen toe: mobiele fase A bestaande uit 1 0 3 0 0 1 0 184 0,1 % methaansulfonzuur, en mobiele fase B bestaande uit acetonitril. De monsters werden geanalyseerd met behulp van een Ace Ce kolom, met een oplosmiddeldebiet van 0,64 ml/min. Tabel 7 toont de toegepaste oplosmiddelgradiënt.
5
Tabel 7 ___
Tijd__% A % B
_0__70_30_ 15 _15__85_ 16 __70__30_ ! 20_[_70_j_30_
De UV-absorptie van Voorbeeld A en Verbinding A verontreinigingen werd gemeten bij een golflengte van 210 nm.
10 Alle verontreinigingspiekoppervlakken werden opgeteld en de amidehydrolyseverontreiniging als percentage van totaal piekoppervlak werd berekend om de mate van afbraak te geven. De resultaten worden hieronder in Tabel 8 getoond.
15 Tabel 8__
Monster_Afbraakproduct (%)
Voorbeeld 89 0,36 (25 % Verbinding A:HPMCAS)__
Voorbeeld 90 < LOQ
(2 5 % Verbinding A;HPMC)__
Voorbeeld 91 < LOQ
25 % Verbinding A:CAB-0- SIL:PVP)__
Voorbeeld 92 0,22 (50 % Verbinding A:HPMCAS)___
Voorbeeld 93 0,17 (50 % Verbinding AiHPMCAS)__ * < LOQ = kleiner dan limiet van kwantificering
Milli-equivalenten zure groepen (gebaseerd op poly-meeranalyse en geneesmiddelbelading in de formulering) 20 neemt toe in de volgende volgorde: Voorbeelden 90 en 91 > 1 n 7 Λ Λ 4 Λ 185
Voorbeeld 93 > Voorbeeld 92 > Voorbeeld 89. Dit komt overeen met de waargenomen hoeveelheid afbraakproducten.
Door deze hele aanvrage worden diverse publicaties aangehaald. De beschrijvingen van deze publicaties in hun 5 geheel worden hierdoor door verwijzing in deze aanvrage voor alle doeleinden opgenomen.
Het zal de vakman duidelijk zijn dat diverse modificaties en variaties kunnen worden gemaakt bij de onderhavige uitvinding zonder af te wijken van de omvang of geest 10 van de uitvinding. Andere uitvoeringsvormen van de uitvinding zullen de vakman duidelijk zijn uit beschouwen van de specificatie en uitvoeren van de hierin beschreven uitvinding. Er wordt bedoeld dat de specificatie en voorbeelden slechts worden beschouwd als illustreren, waarbij een 15 waardeomvang en geest van de uitvinding wordt aangegeven door de volgende conclusies.
| 1030010

Claims (15)

1.
2-(4-{4-[(3, 5-Bis-trifluormethylbenzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]-2—ethyl-6-trifluormethyl-3,4-di-hydro-2H-chinoline-l-carbonyl}cyclohexyl)aceetamide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 5 2. {2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)- j (2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]-2-ethyl-6-trifluor- methyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonylJcyclohexyl)- aceetamide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. I 10
3. Verbinding gekozen uit: Trans-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl) - (2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}cyclohexyl)-15 aceetamide en Cis-{2R,4S)- 2—(4 — {4—[ (3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}cyclohexyl)-aceetamide 20 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van deze ver bindingen.
4. Verbinding met formule III: 1030010 CH3 I An N N re, ' -cóS Λα o^h2
15 Formule III of een farmaceutisch aanvaarbaar zout daarvan.
5. Verbinding met formule IV:
20 CH3 Λ N N rp 3 30 Formule IV of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 35
6. Gebruik van een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan voor het behandelen van atherosclerose, coronaire slagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, perifere vasculaire ziekte, dyslipidemie, hyperbè-talipoproteïnemie, hypoalfalipoproteïnemie, hypercholeste-5 rolemie, hypertriglyceridemie, familiaire hypercholestero-lemie of myocardiaal infarct bij een zoogdier door aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft, een atherosclerose, coronaire slagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, perifere vasculaire 10 ziekte, dyslipidemie, hyperbètalipoproteïnemie, hypoalfa- lipoproteïnemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, familiaire hypercholesterolemie of myocardiaal infarct behandelende hoeveelheid de verbinding toe te dienen. 15
7. Farmaceutisch preparaat dat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 5 of een farmaceutisch aanvaarbaar zout daarvan en een farmaceutisch aanvaarbaar vehikel, farma- 20 ceutisch aanvaarbaar verdunningsmiddel of farmaceutisch aanvaarbare drager omvat.
8. Farmaceutische combinatiepreparaat omvattende: een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een samenstelling 25 omvattende een eerste verbinding, welke eerste verbinding een verbinding volgens een van de conclusie 1 tot 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is; ten minste één tweede verbinding, welke tweede ver- 30 binding een HMG-CoA-reductaseremmer, een MTP/Apo B- uitscheidingsremmer, een PPAR-modulator, een antihoge-bloeddrukmiddel, een galzuurheropnameremmer, een choleste-rolabsorptieremmer, een cholesterolsyntheseremmer, een fi-braat, niacine, niacine met langzame afgifte, een combina-35 tie van niacine en lovastatine, een combinatie van niacine en simvastatine, een combinatie van niacine en atorvasta-tine, een combinatie van amlodipine en atorvastatine, een i ionenwisselaarhars, een antioxidant, een ACAT-remmer of een galzuursequestrant of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van deze tweede verbinding is; en een farmaceutisch vehikel, verdunningsmiddel of 5 drager.
9. Farmaceutisch combinatiepreparaat volgens conclusie 8, waarbij de tweede verbinding een HMG-CoA-reduc-taseremmer, een PPAR-modulator of niacine is. 10
10. Farmaceutisch combinatiepreparaat volgens conclusie 9, waarbij de tweede verbinding fenofibraat, niacine, lovastatine, simvastatine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine, rivastatine, rosuvastatine of pitavastatine 15 is.
11. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7 of 8, waarbij ten minste een groot gedeelte van de verbinding volgens een van de conclusies 1 tot 5 amorf is, en het 20 farmaceutisch aanvaardbare vehikel, het farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddel of de farmaceutisch aanvaardbare drager ten minste één omvat van een polymeer en een substraat met een oppervlak van ten minste 20 m2/g.
12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11, waarbij de verbinding en het polymeer in de vorm zijn van een vaste amorfe dispersie, of de verbinding op het substraat is geadsorbeerd.
13. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 12, waarbij het polymeer hydroxypropylmethylcelluloseace-taatsuccinaat, hydroxypropylmethylcellulose of polyvinyl-pyrrolidon omvat.
14. Farmaceutische combinatiepreparaat omvattende: een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een samenstelling omvattende: l a) Trans - (2R,4S) - 2-(4-{4 - [ (3, 5-Bis-trif luormethylben-zyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]-2-ethyl-6-triflu-ormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}cyclohexyl)-aceetamide 5 b) een HMG-CoA-reductaseremmer of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
15. Farmaceutische combinatiepreparaat omvattende: een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een samenstelling omvattende: 10 a) Trans-(2R,4S)-2-(4 — {4 —[(3,5-Bis-trifluormethylben- zyl)- (2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]-2-ethyl-6-triflu-ormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonyl}cyclohexyl)-aceetamide b) atorvastatine of een farmaceutisch aanvaardbaar 15 zout daarvan. 1030010
NL1030010A 2004-09-23 2005-09-22 4-Amino-gesubstitueerde-2-gesubstitueerde-1,2,3,4- tetrahydrochinolineverbindingen. NL1030010C2 (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61286004P 2004-09-23 2004-09-23
US61286004 2004-09-23
US65870405P 2005-03-03 2005-03-03
US65870405 2005-03-03
US11/187,854 US20060063803A1 (en) 2004-09-23 2005-07-25 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
US18785405 2005-07-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1030010A1 NL1030010A1 (nl) 2006-03-27
NL1030010C2 true NL1030010C2 (nl) 2006-11-06

Family

ID=35431286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1030010A NL1030010C2 (nl) 2004-09-23 2005-09-22 4-Amino-gesubstitueerde-2-gesubstitueerde-1,2,3,4- tetrahydrochinolineverbindingen.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20060063803A1 (nl)
EP (1) EP1799648A1 (nl)
JP (1) JP2008513537A (nl)
KR (1) KR100857462B1 (nl)
AR (1) AR053094A1 (nl)
AU (1) AU2005286186A1 (nl)
BR (1) BRPI0515906A (nl)
CA (1) CA2581462A1 (nl)
CR (1) CR9012A (nl)
EA (1) EA200700479A1 (nl)
EC (1) ECSP077333A (nl)
GT (1) GT200500265A (nl)
IL (1) IL181722A0 (nl)
MA (1) MA28868B1 (nl)
MX (1) MX2007003441A (nl)
NI (1) NI200700080A (nl)
NL (1) NL1030010C2 (nl)
NO (1) NO20071510L (nl)
PA (1) PA8646101A1 (nl)
PE (1) PE20060820A1 (nl)
TN (1) TNSN07100A1 (nl)
TW (1) TW200616963A (nl)
WO (1) WO2006033002A1 (nl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003269327A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-04 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
US20060270675A1 (en) * 2005-03-10 2006-11-30 Groneberg Robert D Inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2007107843A1 (en) * 2006-03-22 2007-09-27 Pfizer Products Inc. Methods of treatment with cetp inhibitors
US20080085315A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
CN101910150B (zh) 2007-11-05 2013-09-18 诺瓦提斯公司 作为cetp抑制剂、可用于治疗疾病如高脂血症或动脉硬化的4-苄基氨基-1-羧基酰基哌啶衍生物
AU2012202172B2 (en) * 2007-11-05 2013-08-29 Novartis Ag 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
ES2375527T3 (es) * 2007-12-03 2012-03-01 Novartis Ag Derivados 1,2-disustituidos-4-bencilamino-pirrolidina como inhibidores cetp útiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis.
MX2014000342A (es) 2011-07-08 2014-05-01 Novartis Ag Metodo para tratar la aterosclerosis en sujetos con alto nivel de trigliceridos.
JP2019525947A (ja) 2016-06-01 2019-09-12 エムスリー・バイオテクノロジー・インコーポレイテッドＭ３ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． 化合物

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2882271A (en) * 1959-04-14 Xcixcxh
US3164588A (en) * 1965-01-05 Hjnsoj
US3262852A (en) * 1966-07-26 Vasodilator and anti-anginose com- pounds containing methoxy benzyl piperazines and method of using the same
US3108097A (en) * 1963-10-22 Ehnojs
US3254076A (en) * 1966-05-31 Sulfamyl hydro
US2937169A (en) * 1960-05-17 Toiutf alrtqn of h
US2809194A (en) * 1957-10-08 Thiadiazine type natriuretic agents
US2783241A (en) * 1957-02-26 S-acylimino-x-substituted-az-i
US3009911A (en) * 1961-11-21 Derivatives of j
US2161938A (en) * 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2357985A (en) * 1940-07-30 1944-09-12 Research Corp Synthesis of hexoestrol
US2500444A (en) * 1944-10-10 1950-03-14 Polaroid Corp Uramidohomomeroquinene
US2796289A (en) * 1954-02-25 1957-06-18 Tocchetto Virgil Dante Adjustable sun visors for motor vehicles
US2769015A (en) * 1954-10-06 1956-10-30 Lab Laroche Navarron Process of preparing 3-methyl-chromone
FR1165845A (fr) * 1955-05-28 1958-10-29 Philips Nv Amines secondaires portant des substituants et leur préparation
BE564542A (nl) * 1957-02-05
US3055904A (en) * 1957-11-04 1962-09-25 Geigy Chem Corp New isoindoline derivatives
US2980699A (en) * 1957-12-20 1961-04-18 S B Penick And Company Dihydropyranocoumarin derivatives and process for their production
NL238796A (nl) * 1958-05-07
US2970082A (en) * 1958-10-07 1961-01-31 Walker Lab Inc Aluminum nicotinate compositions for hypercholesteremia
US3058882A (en) * 1959-12-28 1962-10-16 Hoechst Ag N'-substituted-3-carboxy-6-halo-sulfanilamide and derivatives thereof
DE1102973B (de) * 1960-03-25 1961-03-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von hoch gereinigten Kallikrein-Praeparaten
NL291944A (nl) * 1960-05-04
US3081230A (en) * 1960-09-08 1963-03-12 Smith Kline French Lab Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines
DE1302648B (nl) * 1960-09-27
DE1170417B (de) * 1960-11-08 1964-05-21 Recip Ab Verfahren zur Herstellung eines Diphenyl-butylamins mit die Coronargefaesse erweiternder Wirkung
NL270803A (nl) * 1960-11-09
US3255241A (en) * 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
US3072653A (en) * 1961-03-06 1963-01-08 Warner Lamber Pharmaceutical C 5-amino derivatives of 4-thiazolidinones and process therefor
DE1154810B (de) * 1961-04-01 1963-09-26 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
FR1312427A (fr) * 1961-04-12 1962-12-21 Science Union Et Compagnie Soc Nouveaux dérivés de la pipérazine et leurs préparations
DE1158966B (de) * 1961-04-29 1963-12-12 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-1, 2ª‡-methylen-í¸-17ª‡-hydroxyprogesteronestern
GB979994A (en) * 1961-07-28 1965-01-06 May & Baker Ltd Isoindolinone derivatives
AT249885B (de) * 1961-10-05 1966-10-10 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung eines neuen Hexapeptids
DE1236523C2 (de) * 1962-02-15 1975-06-12 Sanol-Arzneimittel Dr. Schwarz Gmbh, 4019 Monheim Verfahren zur herstellung von basischen phenylaethern und deren salzen
US3262977A (en) * 1962-03-10 1966-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
BE629910A (nl) * 1962-03-22
US3188329A (en) * 1962-04-10 1965-06-08 Colgate Palmolive Co Diuretic anils
US3228943A (en) * 1962-06-11 1966-01-11 Lumilysergol derivatives
US3338899A (en) * 1962-07-09 1967-08-29 Aron Samuel 3-phenyl-5-amino-1, 2, 4-oxadiazole compounds
US3265573A (en) * 1962-07-27 1966-08-09 Squibb & Sons Inc Benzothiadiazinesulfonamide-1, 1-dioxide composition
NL300886A (nl) * 1962-11-23
NL301580A (nl) * 1962-12-11
NL142872C (nl) * 1963-03-28
US3282936A (en) * 1963-05-01 1966-11-01 Geigy Chem Corp Process for the conversion of cis-2-phenyl-3-methylmorpholine to trans-2-phenyl-3-methylmorpholine
GB1069343A (en) * 1963-09-10 1967-05-17 Ici Ltd Propanolamine derivatives
US3238215A (en) * 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
NL127996C (nl) * 1963-11-19
NL127065C (nl) * 1964-04-22
NL137318C (nl) * 1964-06-09
US3422107A (en) * 1964-09-05 1969-01-14 Albert Ag Chem Werke Certain oxoalkyldimethylxanthines and a process for the preparation thereof
GB1078852A (en) * 1964-09-30 1967-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
NL6514807A (nl) * 1964-11-18 1966-05-20
NL128191C (nl) * 1965-01-12
US3466325A (en) * 1965-04-30 1969-09-09 Haessle Ab 1-(ortho-alkenyl phenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanes and the salts thereof
DE1270544B (de) * 1965-06-19 1968-06-20 Beiersdorf Ag 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsaeure-(2', 6'-dimethyl)-anilid und dessen Alkali- oder Ammonium-Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE1545575C2 (de) * 1965-12-16 1970-09-10 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4812 Brackwede N, N'-Bis- eckige Klammer auf 3"(3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl eckige Klammer zu -homopiperazin
FR5733M (nl) * 1966-09-27 1968-01-22
US3961071A (en) * 1967-02-06 1976-06-01 Boehringer Ingelheim Gmbh Therapeutic compositions and method
US3940489A (en) * 1967-02-06 1976-02-24 Boehringer Ingelheim Gmbh Therapeutic compositions and method
US3563997A (en) * 1967-12-04 1971-02-16 Yoshitomi Pharmaceutical Certain thieno(2,3-c)pyridines
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
GB1203691A (en) * 1968-03-06 1970-09-03 Science Union & Cie New disubstituted n-amino indoline derivatives and process for preparing them
GB1218591A (en) * 1968-04-03 1971-01-06 Delalande Sa Derivatives of n-(3,4,5-trimethoxy cennamoyl) piperazine and their process of preparation
CH507249A (de) * 1968-05-31 1971-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin
CH510682A (de) * 1968-09-10 1971-07-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Dihalogentriazinderivaten
DE1815922C3 (de) * 1968-12-20 1979-04-26 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 5-Phenyltetrazol-Derivate
FR8120M (nl) * 1968-12-26 1970-08-03
GB1285038A (en) * 1969-02-21 1972-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US3836671A (en) * 1969-02-21 1974-09-17 Ici Ltd Alkanolamine derivatives for producing beta-adrenergic blockade
US3822287A (en) * 1969-04-17 1974-07-02 Rexall Drug Chemical Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans
US3663570A (en) * 1969-04-28 1972-05-16 Sankyo Co Coumarin derivatives
GB1262785A (en) * 1969-04-29 1972-02-09 Orsymonde Improvements in or relating to phloroglucinol derivatives
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
US3634583A (en) * 1969-07-24 1972-01-11 Leo Pharm Prod Ltd Pharmaceutical composition for the treatment of oedematous conditions and hypertension
BE757001A (fr) * 1969-10-10 1971-03-16 Cerpha Derives heterocycliques d'acides phenoxy acetique et leur preparation
US3935259A (en) * 1970-01-08 1976-01-27 Ciba-Geigy Corporation New amines and processes for their manufacture
GB1308191A (en) * 1970-04-06 1973-02-21 Science Union & Cie Thiochroman derivatives and a process for preparing them
US3663597A (en) * 1970-05-05 1972-05-16 American Home Prod Process for the purification of cyclandelate
FR2092133B1 (nl) * 1970-05-06 1974-03-22 Orsymonde
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
DE2130393C3 (de) * 1970-06-22 1981-02-26 E.R. Squibb & Sons Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) 6,7-Dihydroxy -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyaminopropanole und ihre Salze mit Säuren sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herzerkrankungen
FR2092895B1 (nl) * 1970-06-29 1973-07-13 Lafon Victor
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3910924A (en) * 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
ZA732937B (en) * 1972-05-05 1974-03-27 Maggioni & C Spa Non mercurial diuretics
GB1435139A (en) * 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives
US3980679A (en) * 1973-01-29 1976-09-14 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the manufacture of glycidyl ethers of monohydric or polyhydric phenols, having improved properties
US4521607A (en) * 1981-02-27 1985-06-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chromanyl glycines
US5985869A (en) * 1989-10-20 1999-11-16 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US6140342A (en) * 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US20050228016A1 (en) * 2002-06-13 2005-10-13 Enrique Michelotti Tetrahydroquinolines for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
MXPA05003456A (es) * 2002-10-04 2005-07-05 Millennium Pharm Inc Antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
AU2003269327A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-04 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydroquinoline derivatives as crth2 antagonists
WO2005007094A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-27 Tularik Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
UA90269C2 (ru) * 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005286186A1 (en) 2006-03-30
BRPI0515906A (pt) 2008-08-12
TNSN07100A1 (fr) 2008-06-02
NO20071510L (no) 2007-06-11
TW200616963A (en) 2006-06-01
KR100857462B1 (ko) 2008-09-08
PA8646101A1 (es) 2006-06-02
NL1030010A1 (nl) 2006-03-27
EA200700479A1 (ru) 2007-10-26
WO2006033002A1 (en) 2006-03-30
MA28868B1 (fr) 2007-09-03
NI200700080A (es) 2008-03-07
US20060063803A1 (en) 2006-03-23
GT200500265A (es) 2006-04-21
US20060247272A1 (en) 2006-11-02
EP1799648A1 (en) 2007-06-27
PE20060820A1 (es) 2006-09-06
IL181722A0 (en) 2007-07-04
CR9012A (es) 2007-04-24
ECSP077333A (es) 2007-04-26
AR053094A1 (es) 2007-04-25
MX2007003441A (es) 2007-05-23
KR20070045346A (ko) 2007-05-02
JP2008513537A (ja) 2008-05-01
CA2581462A1 (en) 2006-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1030010C2 (nl) 4-Amino-gesubstitueerde-2-gesubstitueerde-1,2,3,4- tetrahydrochinolineverbindingen.
KR101059274B1 (ko) Ｃｅｔｐ 억제제로서 디벤질 아민 유도체
US20090239865A1 (en) Dibenzyl amine compounds and derivatives
US20060122224A1 (en) Quinoline and quinoxaline compounds
HRP20050859A2 (en) 1,2,4-suptituted 1,2,3,4-tetrahydro-and 1,2 dihydro-quinoline and 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity
WO2006032987A1 (en) Indoline compounds and their use in the treatment of arteriosclerosis
US7919506B2 (en) Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2006033001A1 (en) Quinoline compounds
US20100130784A1 (en) Substituted 1,1,1-trifluoro-3-[(benzyl)-(pyrimidin-2-yl)-amino]-propan-2-ol compounds
WO2009027785A2 (en) 1, 3-oxazole derivatives as cetp inhibitors
WO2006033004A1 (en) Quinoline compounds as cetp inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060628

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20100401