DE1270544B - 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsaeure-(2', 6'-dimethyl)-anilid und dessen Alkali- oder Ammonium-Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

D07c

A 61k

120-16

30 h-2/36

P 12 70 544.1-42
19.Juni 1965
20. Juni 1968

Die Erfindung bezieht sich ~atrf ein neues, therapeutisch wertvolles Sulfamylsalicylsäureamid und dessen Alkali- oder Ammoniumsalze, die insbesondere als Diuretica wirksam sind und sich gegenüber bekannten diuretisch wirksamen Verbindungen durch eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit auszeichnen sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und deren Alkali- oder Ammoniumsalze.

Als Diuretica werden Mittel, wie 6-Chlor-7-sulfamyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd oder 6-Chlor-7-sulfamyl - 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin -1,1 -dioxyd angewendet, die jedoch nicht völlig frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind.

Auch wurden bereits 3-Sulfamid-benzoesäureamide beschrieben und zur Verwendung als diuretisch wirksame Verbindungen vorgeschlagen (deutsche Auslegeschrift 1 138 032).

Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung und Auffindung neuer diuretisch und saluretisch wirksamer Verbindungen, die neben einer guten diuretischen Wirkung frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind und eine hohe Verträglichkeit aufweisen.

Es wurde nunmehr ein neues 5-Sulfamylsalicylsäureamid, das 4 - Chlor - 5 - sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid der Formel

CH₃

H₂N

CH,

(D

OH

gefunden, das als solches oder in Form seiner Alkali- oder Ammoniumsalze frei von unerwünschten Nebenwirkungen ist, eine gute Verträglichkeit aufweist und das sich gegenüber den bekannten Verbindungen dieser Art durch eine besonders gute diuretische und saluretische Wirkung auszeichnet.

Das 4 - Chlor - 5 - sulfamylsalicylsäure - (2',6' - dimethyl)-anilid hat sich im Tierversuch hinsichtlich seiner diuretischen und saluretischen Wirkung nicht nur den beiden genannten Benzothiadiazinverbindungen, sondern auch — wie an Hand von sich über einen längeren Zeitraum erstreckenden Untersuchungen (Langzeitversuche) nachgewiesen werden konnte — dem konstitutionsähnlichen, ebenfalls diuretisch wirksamen 3 - Sulfamid - 4 - chlor - benzoesäure - (2',6' - dimethyl)-anilid (Verbindung VIII, Spalte 7 der deutsehen Auslcgeschrift 1 138 032) als deutlich überlegen erwiesen.

4-Chlor-5-sulfarnylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid und dessen Alkali- oder Ammonium-Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung

Anmelder:

Beiersdorf Aktiengesellschaft,

2000 Hamburg 20, Unnastr. 48

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Walter Liebenow,
2000 Hamburg

Zur Durchführung der Langzeitvergleichsversuche, deren Ergebnisse anschließend aufgeführt werden, wurden beide Substanzen (das neue 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure - (2',6' - dimethyl) - anilid und das 3 - Sulfamid - 4 - chlor - benzoesäure - (2',6' - dimethyl)-anilid als Vergleichssubstanz) in äquivalenten Dosen (100 mg/kg Körpergewicht) 6 Wochen lang täglich an hydratisierte männliche Wistar-Ratten peroral verabreicht.

Dabei zeigte sich, daß das neue 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid (bei der verabreichten Menge von 100 mg/kg Körpergewicht) die Entwicklung des Körpergewichts nur unwesentlich beeinflußt. Im Gegensatz dazu bewirkte die Vergleichssubstanz, in gleicher Menge verabreicht, eine deutliche Hemmung der Gewichtsentwicklung, wie aus der folgenden Tabelle im Vergleich zu unbehandelten Tieren (Kontrollgruppe) ersichtlich ist (P <; 0,01).

Statistischer Gewichtsvergleich

Substanz	Angaben
	in Gramm
4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-
(2',6'-dimethyl)-anilid	326 ± 18
S-Sulfamid^-chlor-benzoesäure-
(2',6'-dimethyl)-anilid	295 ±16
Kontrolle	334 ±14

809 560 515

Bezüglich der Natrium- und Kaliumionenausscheidung im Harn der männlichen Wistar-Ratten nach öwöchiger peroraler Verabreichung der beiden Substanzen wurden folgende Werte erhalten (die Bestimmung erfolgte auf flammenphotometrischem Wege):

werden, daß man 4-Chlor~5-suIfamylsalicylsäure der Formel

H₇N — O,S

	Na-Ausscheidung
Substanz	(mval Na+/kg KG)
	bei JOO mg
4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-
(2',6'-dimethyl)-anilid	14,1 ±2,6
3-Sulfamid-4-chlor-benzoesäure-
(2',6*-dimethyl)-anilid . „	10,7 ±1,9
Kontrolle	4,0 ±0,6

C-OH

OH

	K-Ausscheidung
Substanz	(mval K+/kg KG)
	bei 100 mg
4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-
(T,6'-dimethyl)-anilid	2,1 ±0,2
3-Sulfamid-4-chlor-benzoesäure-
(2',6'-dimethyl)-anilid	2,6 ± 02
Kontrolle	1,4 ±0,1

Aus der Aufstellung ist ersichtlich, daß sich hinsichtlich der Natriumausscheidung der 6-Wochen-Wert für das neue 4-Chlor-5-sulfamylsälicylsäure-(2',6'-dimelhyl)-anilid vorteilhaft von dem entsprechenden mit der Vergleichssubstanz erhaltenen Wert sowie dem der Kontrolle (P i£ 0,01) unterscheidet. Hinsichtlich der Kaliumausscheidung bestehen ebenfalls, wie die angegebenen Zahlenwerte zeigen, günstig liegende deutliche Unterschiede bei dem 6-Wochen-Wert, der mit der erfindungsgemäßen Verbindung erzielt werden konnte, gegenüber den entsprechenden Werten, die mit der Vergleichssubstanz und der Kontrollgruppe (P 5i 0,01) erhalten wurden.

Der besondere Vorteil des neuen 4-Chlor-5-sulfamyIsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilids liegt somit darin, daß bei Verabreichung dieser Substanz neben der gegenüber der Vergleichssubstanz erhöhten (gesteigerten) Natriumausscheidung die Kaliumausscheidung vermindert wurde. Dadurch bedingt liegt der Na/K-Quotient, der für die klinische Beurteilung von Diuretica bzw. Saluretica von großer Bedeutung ist, für das neue 4-Chlpr-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid besonders günstig, wie aus folgender Gegenüberstellung hervorgeht:

in an sich bekannter Weise mit 2,6-Dimethylanilin in Gegenwart eines Kondensationsmittels durch mehrstündiges Erhitzen in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chlorbenzol, umsetzt, wobei vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur des organischen Lösungsmittels erhitzt wird. Als Kondensationsmittel für diese Umsetzung haben sich Phosphorhalogenide, insbesondere Phosphortrichlorid, als besonders geeignet erwiesen.

Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes kann in üblicher Weise vorgenommen werden. Sie bietet keine besonderen Schwierigkeiten.

Das so erhaltene 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid kann nach Isolierung und Reinigung in bekannter Weise, z. B. durch Auflösen der Verbindung in wäßrigen oder alkoholischen Lösungen von Ammoniak oder eines Alkalimetallhydroxyds und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, in das Ammoniumsalz oder die Alkalisalze übergeführt werden.

Die als Ausgangsprodukt für das Verfahren dienende 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure der Formel II erhalt man vorteilhaft durch Chlorsulfonierung der 4-Chlorsalicylsäure und anschließende Umsetzung der so gebildeten 4-Chlor-5-chlorsulfonylsalJcyIsäure mit Ammoniak. Bei Ansäuern der ammoniakalischen Lösung fällt das gewünschte Ausgangsprodukt aus, das durch Umkristallisation aus Wasser gereinigt werden kann.

Das beschriebene Herstellungsverfahren für das erfindungsgemäße 4 - Chlor - 5 - sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid wird an Hand eines Beispiels näher erläutert.

Beispiel

Substanz	Na,K-Quotient
4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure- (2',6'-dimethyl)-amIid ........ 3-Sulfamid-4-chlor-benzoesäure- C',6'-dimethyl)-anilid Kontrolle .	6,7 4,1 2,9

Hieraus ergibt sich eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber der konstitutionsähiilichen Vergleichssubstanz.

Das 4 - Chlor - 5 - sulfamylsah'cylsäure - (2'.6' - dimethyl)-anilid kann beispielsweise dadurch erhalten 5,0 g 4 - Chlor - 5 - sulfamylsalicylsäure werden in 100 ml Chlorbenzol suspendiert und dieser Suspension bei Raumtemperatur unter Rühren nacheinander 2,43 g 2,6-Dimethylanilin und 0,9 ml Phosphortrichlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemiseh wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Chlorbenzol durch Dekantieren vom Bodensatz getrennt. Dieser wird anschließend auf einem Filter gesammelt, zunächst mit Chlorbenzol und nach dem Trocknen mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen. Aus Methanol—Wasser umkristallisiert, weist das erhaltene 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid einen Schmelzpunkt von 256^DC auf.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure kann in folgender Weise hergestellt werden:

a) 4-Chlor-5-chlorsulfonylsalicylsäure

Zu 275 ml Chlorsulfonsäure werden unter Rühren bei etwa —5~C portionsweise 100 g 4-Chlorsalicyl-

säure hinzugegeben. Dabei soll die Temperatur + 3° C nicht überschreiten. Nach Beendigung der Zugabe wird die gebildete Lösung 1 Stunde im Eisbad, dann 1 Stunde bei 20° C und anschließend 2¹J₂ Stunden bei 80° C ölbadtemperatur gerührt. Nunmehr wird die dunkelbraune Lösung nach erfolgtem Abkühlen unter kräftigem Rühren langsam auf Eis gegossen; der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol zeigt die erhaltene Verbindung einen Schmelzpunkt von 181 bis 183" C.

b) 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure

In 250 ml flüssigem Ammoniak werden unter Rühren portionsweise 40 g der gemäß a) erhaltenen 4-Chlor-5-chlorsulfonylsalicylsäure eingetragen. Anschließend läßt man den Ansatz 2 Stunden stehen, saugt dann den ausgefallenen Niederschlag ab und löst diesen in 500 ml Wasser. Die Lösung wird nitriert und das Filtrat so lange mit 2 n-Salzsäure versetzt, bis keine Fällung mehr erfolgt. Die dabei als Niederschlag ausgefällte 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure wird abfiltriert und anschließend aus Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt: 258 bis 260 C.

Berechnet:

C 33.41, H 2.40. Cl 14,09. N 5.57, S 12,74%;

gefunden:
C 32,21, H 2.53. Cl 13.80, N 5.88. S 12.64¹V₀.

Claims (2)

Patentansprüche:

1.4- Chlor - 5 - sulfamylsalicylsäure - (2'.6' - dimethy])-anilid der Formel H₇N-O₇S

^OH

und dessen Alkali- oder Ammoniumsalze.

2. Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure - (2',6' - dimethyl) - anilid oder dessen Alkali- oder Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure der Formel

H₂N-O₂S_x /^ /C-OH

in an sich bekannter Weise mit 2,6-Dimethylanilin in Gegenwart eines Kondensationsmittels durch mehrstündiges Erhitzen in einem polaren organischen Lösungsmittel umsetzt und das so erhaltene Kondensationsprodukt gegebenenfalls anschließend mit Basen in seine Alkali- oder Ammoniumsalze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 138 032;
Houben —Weyl. Methoden der organischen

Chemie. 4. Auflage, Bd. VIII, 1952, S. 655 und 656, und Bd. XI 2, 1958, S. 5, 6, 10 bis 12.

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