DE1281428B - 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsaeure-(2', 6'-dimethyl)-anilid und dessen Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C 07c

A61'k

120-16

30 h-2/36

P 12 81 428.7-42 (B 88422)

10. August 1966

31. Oktober 1968

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues, therapeutisch wertvolles Sulfamylsalicylsäureamid und dessen Salze, die insbesondere als Diuretica wirksam sind und sich gegenüber-bekannten diuretisch wirksamen Verbindungen durch eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit auszeichnen, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und deren Salze.

Als Diuretica werden Verbindungen wie 6-Chlor-7-sulfamyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,l -dioxyd oder 6 - Chlor - 7 -sulfamyl - 3,4 - dihydro -1,2,4 - benzothiadiazin-l,l-dioxyd angewendet, die jedoch nicht völlig frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind.

Auch wurden bereits 3-SuIfamid-benzoesäureamide beschrieben und zur Verwendung als diuretisch wirksame Verbindungen vorgeschlagen (deutsche Auslegeschrift i 138 032).

Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung neuer diuretisch und saluretisch wirksamer Verbindungen, die neben einer guten diuretischen Wirksamkeit frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind und eine hohe Verträglichkeit aufweisen.

Es wurde nunmehr ein neues 5-Sulfamylsalicylsäureamid, das i4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid der Formel

H₂N — O₂S

NO,

(D

gefunden, das als solches oder in Form seiner Salze frei von unerwünschten Nebenwirkungen ist. eine gute Verträglichkeit aufweist und das sich gegenüber den bekannten Mitteln dieser Art durch eine besonders gute diuretische und saluretische Wirkung auszeichnet.

Das neue 4-Ch^or-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid der Formel I gemäß der Erfindung hat sich im Tierversuch hinsichtlich seiner diuretischen und saluretischen Wirkung sowohl dem bekannten, oral anwendbaren 6-Chlor-7-sulfamyl-3.4 - dihydro -1.2.4 - benzothiadiazin -1.1- dioxyd als auch dem konstitutionsähnlicheren, ebenfalls diuretisch wirksamen 3-Sulfamid-4-chlor-benzoesäure- <2'.6'-dimethyl)-anilid (Verbindung VIII. Spalte 7 der deutschen Auslegeschrift 1 138 032) als deutlich überlesen erwiesen.

4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid und dessen Salze sowie
Verfahren zu deren Herstellung

Anmelder:

Beiersdorf Aktiengesellschaft,
2000 Hamburg 20, Unnastr. 48

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. W. Liebenow, 2000 Hamburg - -

Nach der Methode von L i ρ s c h i t z, H a d id i a η und Kerpezar (J. Pharmacol., 79, S. 97 bis 110 [1943]) an Ratten durchgeführte Versuche haben nämlich ergeben, daß bei peroraler Verabreichung von 100 mg Substanz bei Verwendung der erfindungsgemäßen neuen Verbindung die Ausscheidung einer größeren Harnmenge erfolgt als bei Verwendung von 6 - Chlor - 7 - sulfamyl - 3,4 - dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd einerseits und von 3 - Sulfamid - 4 - chlor - benzoesäure - (2',6' - dimethyl)-anilid andererseits.

So wurden jeweils bei peroraler Verabreichung von 100 mg Substanz folgende Ergebnisse der ausgeschiedenen Harnmenge erzielt:

4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicyl-

säure-(2',6'-dimethyl)-anilid 50,5 ml/kg

3-Sulfamid-4-chlor-benzoesäure-

(2\6'-dimethyl)-aniiid 38,7 ml/kg

Chlf

y
l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd . _t 20,5 ml/kg

Die Aufstellung zeigt, daß bei Verwendung der neuen Verbindung, dem 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure - (2',6' - dimethyl) - anilid, gegenüber der Vergleichssubstanz 3-Sulfamid-4-chlor-benzoesäure-(2',6'-dimethyl)-anilid eine Diuresesteigerung von etwa 30%, gegenüber dem bekannten 6-Chlor-7-sulfamyl - 3,4 - dihydro -1,2,4 - benzothiadiazin -1,1- dioxyd sogar eine solche von etwa 145% erzielt werden kann. Hieraus ergibt sich eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen neuen Verbindung gegenüber den Vergleichssubstanzen.

Dies Ergebnis ist um so überraschender, als die 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure als solche im Diuresetest keine Wirkung aufweist.

609 629 1460

Das erfindungsgemäße 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid kann sowohl als solches als auch in Form seiner Salze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von insbesondere peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten, Pillen oder Dragees, verwendet werden.

Das neue ^Chlor-O-nitro-S-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid der Formel I kann beispielsweise gemäß einem bevorzugten Herstellungsverfahren dadurch erhalten werden, daß man 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure der Formel

(Π)

in an sich bekannter Weise mit 2,6-Dimethylanilin in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels und gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt. Die so erhaltenen Kondensationsprodukte können gegebenenfalls anschließend mit Basen in ihre Salze überführt werden.

Als wasserabspaltende Mittel, die zweckmäßig in einer Menge von % bis ¹I₂ Mol, bezogen auf 1 Mol der 4 - Chlor - 3 - nitro - 5 - sulfamylsalicylsäure, eingesetzt werden, können bei diesem Verfahren beispielsweise anorganische Säurehalogenide, vorzugsweise Phosphortrichlorid, verwendet werden, das eine besonders hohe Ausbeute ergibt. Auch bei Verwendung von Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid lassen sich vorteilhafte Ergebnisse erzielen.

Die Umsetzung der 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure der Formel II mit' 2,6-Dimethylanilin in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels kann gemäß einer Ausführungsart der Erfindung durch mehrstündiges Erhitzen der Reaktionsmischung in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, wobei vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur des organischen Lösungsmittels erhitzt wird. Dabei wird das Molverhältnis der Reaktionspartner zweckmäßig 1:1 gewählt.

Die Reaktionsdauer beträgt bei dieser Ausführungsart etwa 3 bis 6 Stunden, und die Umsetzung wird vorteilhaft in einem Temperaturbereich von etwa 110 bis 18O⁰C, vorzugsweise bei etwa 130 bis 150°C, vorgenommen.

Als inerte organische Lösungsmittel für diese Umsetzung können sowohl polare, z. B. Chlorbenzol, als auch nicht polare organische Lösungsmittel, z. B. Toluol, verwendet werden. Chlorbenzol hat sich als besonders geeignet erwiesen. Gute Ergebnisse werden auch bei Verwendung von Dichlorbenzol, Xylol oder Nitrobenzol erhalten. Es können auch Gemische aus zwei oder mehreren Lösungsmitteln verwendet werden.

Das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch wird zweckmäßig in einer solchen Menge eingesetzt, daß bei der angewendeten höheren Temperatur eine vollständige Lösung der Reaktionspartner erfolgt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsart der Erfindung kann die Umsetzung der 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure der Formel II mit 2,6-Dimethylanilin in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels auch in einem Überschuß des 2,6-Dimethylanilins, wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel dient, vorgenommen werden. Dabei wird das Reaktionsgemisch, das bis zu etwa 11 Mol des aromatischen Amins, bezogen auf 1 Mol der Säure (d. h. einen Überschuß von etwa 10 Mol an 2,6-Dimethylanilin), enthalten kann, zweckmäßig mehrere Stunden, bei-. spielsweise etwa 3 bis 5 Stunden, im ölbad auf höhere Temperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 130 bis 150⁰C, erhitzt.

Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt in üblicher Weise und bietet keine technischen Schwierigkeiten. Sie kann beispielsweise so vorgenommen werden, daß das in Form eines Niederschlags erhaltene Reaktionsprodukt nach Abtrennung von der Reaktionslösung in verdünnter wäßriger Ammoniaklösung gelöst, die Lösung filtriert und das Endprodukt durch Zugabe von Säure ausgefällt und anschließend durch Umkristallisation gereinigt wird.

Das neue 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsaIicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid kann in bekannter Weise, z. B. durch Auflösen der Verbindung in wäßrigen oder alkoholischen Lösungen von Ammoniak oder eines Alkalimetallhydroxyds und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, in das Ammoniumsalz oder in die Alkalisalze übergeführt werden.

Die als Ausgangsprodukt für das Verfahren einzusetzende 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure der Formel II kann nach bekannten Methoden erhalten werden, z. B.

a) durch Nitrierung von 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure,

b) durch Sulfochlorierung der in 3-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten 4-Chlorsalicylsäure und anschließende überführung des erhaltenen Sulfochlorids in das entsprechende Sulfonamid durch Umsetzung mit Ammoniak oder

c) aus 4-Chlor-5-chlorsulfonylsalicylsäure durch Nitrierung und weitere Umsetzung der so erhaltenen, in 3-Stellung substituierten 4-Chlor-5-chlorsulfonylsalicylsäure mit Ammoniak zur 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure.

Die Herstellung des 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilids wird nachstehend beispielsweise näher erläutert.

Beispiel

24 g 2,6-Dimethylanilin werden bei Raumtemperatur mit 1 ml Phosphortrichlorid versetzt, 15 Minuten gerührt, und dieser Mischung werden dann 5,9 g 4 - Chlor - 3 - nitro -S- sulfamylsalicylsäure hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 3 Stunden auf etwa 140⁰C erhitzt. Dabei bildet sich eine Lösung, die nach dem Abkühlen durch Zusatz von 2n-Natron-■lauge deutlich alkalisch gemacht wird. Aus der Lösung wird durch Ausschütteln mit Methylenchlorid das überschüssige 2,6-Dimethylanilin entfernt, und die Lösung wird dann wiederum angesäuert. Der dabei gebildete Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung, , das

4 - Chlor - 3 - nitro - 5 - sulfamylsalicylsäure - (2',6' - dimethyl)-anilid, zeigt einen Schmelzpunkt von 265° C. Ausbeute: 41% der Theorie.

Claims (2)

Patentansprüche:

1.4- Chlor - 3 - nitro - 5 - sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)-anilid der Formel

H,N

(D

man 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure der Formel

H₂N — O₂S
Cl

C-OH
OH

(II)

NO₂

in an sich bekannter Weise mit 2,6-Dimethylanilin in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, vorzugsweise von Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise Chlorbenzol, umsetzt und die so erhaltenen Kondensationsprodukte gegebenenfalls anschließend mit Basen in ihre Salze überführt.

und dessen Salze. 20 In Betracht gezogene Druckschriften:

2. Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor- Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 138 032;

3 - nitro - 5 - sulfamylsalicylsäure - (2',6' - dimethyl)- Houben — Weyl, Methoden der organischen

anilid der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß Chemie, Bd. XI/2, 1958, S. 5 und 6.

809 629/1460 10.61 O Bundeidruckerel Berlin