DE1138032B

DE1138032B - Verfahren zur Herstellung von diuretisch wirksamen 3-Sulfamid-benzoesaeureamiden

Info

Publication number: DE1138032B
Application number: DEG26532A
Authority: DE
Inventors: Dr Wilfried Graf; Dr Erich Schmid; Dr Willy G Stoll
Original assignee: JR Geigy AG; National Starch and Chemical Investment Holding Corp
Current assignee: Novartis AG; National Starch and Chemical Investment Holding Corp
Priority date: 1958-03-04
Filing date: 1959-03-03
Publication date: 1962-10-18

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1138 032

G26532IVb/12o

ANMELDETAG: 3. MÄRZ 1959

BEKANNTMACHUN G
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 18. OKTOBER 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen diuretisch wirksamen 3-Sulfamidbenzoesäureamiden.

Es wurde gefunden, daß 3-Sulfamid-benzoesäureamide der allgemeinen Formel

H₂N-O₂S

in der Rj einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest, den Benzylrest oder einen gegebenenfalls durch Chloratome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest und X ein Halogenatom bedeutet, eine vorzügliche diuretische Wirksamkeit, z. B. bei peroraler Verabreichung, ausüben. Da sie sowohl eine erhöhte Ausscheidung von Natriumionen wie auch von Chlorionen bewirken, bleibt dabei das Elektrolytgleichgewicht des Körpers erhalten.

Im Vergleich zu dem bekannten, als Diureticum im Handel befindlichen Diphenylmethan-4,4'-disulfonamid bewirken die nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen beim Hund in der diuretischen Prüfung eine ungefähr zweieinhalb bis vierfach gesteigerte Natriumausscheidung bei ungefähr gleicher Toxizität.

Man stellt die oben gekennzeichneten Verbindungen nach einer ersten Verfahrensweise in an sich bekannter Weise her, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, besonders ein Halogenid oder einen Ester, einer substituierten 3-Sulfamid-benzoesäure der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von

diuretisch wirksamen
3-Sulfamid-benzoesäureamiden

Anmelder:
J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)

ίο Vertreter: Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und

Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 4. März 1958 (Nr. 56 601)

Dr. Wilfried Graf, Birsfelden, Dr. Erich Schmid und Dr. Willy G. Stoll, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

H₂N-O₂S

in der X die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel

Η —Ν

in der R₁ und R₂ die vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt.
Chloride und Bromide von 3-Sulfamid-benzoe-

säuren der allgemeinen Formel II lassen sich mit zahlreichen Aminen der allgemeinen Formel III in An- oder Abwesenheit geeigneter inerter organischer Lösungsmittel, wovon als Beispiele Chloroform, Äther und Benzol genannt seien, und säure-

bindender Mittel, z. B. überschüssiges Amin oder Pyridin, Trialkylamine, Alkali- und Erdalkalihydroxyde und -carbonate, leicht umsetzen. Ester, z.B. die Methylester oder Äthylester von Carbonsäuren der allgemeinen Formel Π, können beim

Erwärmen in An- oder Abwesenheit organischer Lösungsmittel ebenfalls mit den oben bezeichneten Aminen reagieren.

Carbonsäuren der allgemeinen Formel II erhält man in verschiedener Weise, beispielsweise durch Chlorsulfonierung von entsprechend substituierten Benzoesäuren, gefolgt von der Umsetzung der 3-Chlorsulfonyl-benzoesäuren mit Ammoniak oder durch die Nitrierung von entsprechend substituierten Benzoesäuren, Reduktion der erhaltenen substi-III 50 tuierten 3-Nitrobenzoesäuren, Diazotierung der er

haltenen substituierten 3-Aminobenzoesäuren, Zersetzung der Diazoniumchloride mit Schwefeldioxyd

209 677/325

II

in Gegenwart von Kupferchlorid und Umsetzung der erhaltenen 3-Chlorsulfonylbenzoesäuren mit Ammoniak. Als Beispiele substituierter 3-Sulfamidbenzoesäuren der allgemeinen Formel II seien die S-SulfarmcM-chlor-benzoesäuren, F. = 260⁰C, und die S-Sulfamid^-brom-benzoesäure, F. = 202⁰C, genannt.

Zur Umsetzung mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten der vorgenannten und weiterer 3-Sulfamid-benzoesäuren eignen sich als primäre Amine der allgemeinen Formel!!! Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sekundäres Butylamin, n-Amylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, Allylamin, Methallylamin, Anilin, o-, m- und p-Toluidin, p-Isopropylanilin, o-, m- und p-Anisidin, p-Phenetidin, o-, m- und p-Chloranilm, 2,4-Dichloranilin, 3,4-Dichloranilin, 2,5-Dichloranilin, Benzylamin und als sekundäre Amine, ζ. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Di-n-butylamin sowie N-Methyl-, N-Äthyl- und N-n-Butylderivate der vorgenannten primären aromatischen Amine und des Benzylamins.

Nach einer weiteren Verfahrensweise kann man die 3-Sulfamid-benzoesäureamide der allgemeinen Formel I auch herstellen, indem man in an sich bekannter Weise ein 3-Halogensulfonyl-benzoesäureamid der allgemeinen Formel

Ferner kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I auch herstellen, indem man in an sich bekannter Weise ein S-Sulfamid^-amino-benzoesäureamid der allgemeinen Formel

H₂N-O₂S

in ein Diazoniumchlorid oder -bromid oder ein anderes Diazoniumsalz überführt und dieses mit dem entsprechenden Kupferhalogenid und Wasser bis zur Abspaltung von 1 Mol Stickstoff zersetzt. Die Überführung der Verbindungen der Formel V in ein Diazoniumsalz kann in üblicher Weise, z. B. mit einem Alkalinitrit und einer verdünnten Mineralsäure, erfolgen.

Als Beispiele von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel V seien das 3-Sulfamid-4-amino-benzoesäurediäthylamid, -N-methylanilid und -N-äthyl-p-toluidid genannt.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen dieser Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen näher. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Hai — O₂S

in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Ri, R₂ und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt. Die 3-Sulfonsäurehalogenide der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel IV reagieren meist schon in der Kälte leicht mit Ammoniak, das sich dabei in wäßriger Lösung befinden kann, während das Säurechlorid z. B. in Chloroform, Äther oder Benzol gelöst sein kann. Gegebenenfalls kann noch ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie Alkohol oder Aceton, zugefügt werden.

Substituierte 3-Chlorsulfonyl-benzoesäureamide der allgemeinen Formel IV erhält man in verschiedener Weise, beispielsweise durch Chlorsulfonierung von in der Amidgruppe und im aromatischen Ring entsprechend substituierten Benzoesäureamiden sowie durch Nitrierung und Reduktion der auf diesem oder einem anderen Wege erhaltenen substituierten 3-Nitro-benzoesäureamide, gefolgt von Diazotierung und Zersetzung der Diazoniumchloride mit Schwefeldioxyd, ferner auch durch Sulfonierung entsprechend substituierter Benzoesäureamide und Umwandlung der erhaltenen substituierten 3-Sulfobenzoesäureamide in die Halogensulfonylverbindungen in bekannter Weise, z. B. mit Chlorsulfonsäure, Phosphoroxychlorid oder Phosphortribromid. Als Beispiele der nach dem Verfahren der Erfindung verwendbaren substituierten 3-Halogensulfonyl-benzoesäureamide der allgemeinen Formel IV seien die Dimethylamide und Diäthylamide der 3-Chlorsulfonyl-4-chlor-benzoesäure und 3-Chlorsulfonyl-4-brom-benzoesäure genannt.

Beispiel 1

23,6 Teile 4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäure werden mit 110 Teilen Thionylchlorid und 0,5 Teilen Pyridin 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wobei eine gelbe Lösung entsteht. Das überschüssige Thionylchlorid wird hierauf im Vakuum abdestilliert und der Rückstand nach Zugabe von 100 Volumteilen Chloroform nochmals zur Trockne eingedampft. Das als Ausgangsstoff dienende kristalline 4-Chlor-3-sulfamid-benzoylchlorid vom Schmelzpunkt 158 bis 160° wird in 70 Volumteilen warmem Chloroform gelöst und unter Außenkühlung in 120 Teile einer 40%igen wäßrigen Dimethylaminlösung eingetragen und das Ganze V2 Stunde gerührt. Das Chloroform und das überschüssige Dimethylamin werden im Vakuum abgedampft und das zuerst ölig abgeschiedene 4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäuredimethylamid aus Eisessig kristallisiert. Schmelzpunkt 144°.
In analoger Weise werden aus dem vorstehend genannten Säurechlorid und dem entsprechenden Amin hergestellt:

4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäurediäthylamid,

F. = 180° (aus Äthanol); 4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäureäthylamid,

F. = 210°, und
4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäure-n-butyIamid,

F. = 178°.

Beispiel 2

Das nach Beispiel 1. erhaltene rohe 4-Chlor-3-sulfamid-benzoyIchlorid wird in 100 Volumteilen Chloroform gelöst und bei 40° in 80 Teile Anilin

eingetropft. Nach 15 Minuten währendem Rühren bei 40° wird das Umsetzungsgemisch mit 160 Teilen 30%iger Salzsäure angesäuert und das kristallin abgeschiedene 4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäureanilid abfiltriert. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man es als farblose, bei 250° schmelzende Substanz.

In analoger Weise werden unter Verwendung desselben Säurechlorids mit dem entsprechenden Amin hergestellt:

4-Chlor-3-sulfamid-4'-chlor-benzoesäureanilid,

F. = 238°, und
4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäure-p-anisidid,

F. = 213°.

Beispiel 3

Eine Lösung von 25,7 Teilen 4-Chlor-3-sulfamidbenzoylchlorid in 100 Volumteilen warmem Chloroform wird unter Außenkühlung mit Eiswasser zu 100 Volumteilen wäßriger, 35%iger Methylaminlösung gegeben. Man erwärmt das Gemisch 15 Minuten auf 40° und dampft es anschließend im Vakuum zur Trockne ein. Das zurückbleibende rohe 4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäure-methylamid wird aus Butanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 232°.

Beispiel 4

Eine Lösung von 25,7 Teilen 4-Chlor-3-sulfamidbenzoylchlorid in 200 Volumteilen Chloroform wird unter Außenkühlung mit Eiswasser langsam zu einer Mischung von 10,2 Teilen n-Hexylamid und 12 Teilen Triethylamin in 100 Volumteilen Chloroform zugefügt, das Gemisch 15 Minuten auf 40° erwärmt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die Lösung angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und das Filtergut aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert. Das erhaltene 4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäure-n-hexylamid schmilzt bei 132° (aus 10% Essigsäure).

Beispiel 5

Eine Lösung von 25,7 Teilen 4-Chlor-3-sulfamidbenzoylchlorid in 200 Volumteilen warmem Chloroform wird langsam unter Außenkühlung mit Eiswasser zu einer Mischung von 40 Teilen Benzylamin und 60 Volumteilen Chloroform gegeben, das Gemisch 15 Minuten auf 40° erwärmt, und wie im Beispiel 9 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus 10%iger Essigsäure umkristallisiert, wobei man das 4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäure-benzylamid vom Schmelzpunkt 193° erhält.

Beispiel 6

25 Teile 4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäure-methylester werden mit 200 Volumteilen trockenem Diäthylamin versetzt, worauf das Gemisch im Druckgefäß 15 Stunden auf 70° erhitzt wird. Man läßt die Mischung abkühlen, konzentriert die entstandene Lösung im Vakuum und arbeitet das Diäthylamid in üblicher Weise auf. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das 4-Chlor-3 - sulfamid - benzoesäure - diäthylamid mit einem Schmelzpunkt von 178,5 bis 180,5°.

In analoger Weise lassen sich ebenfalls herstellen:

4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäure-allylamid,

F. = 198 bis 203°;
4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäure-isopropylamid,

F. = 224 bis 227°;
4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäure-tertiär-butyl-

amid, F. = 162 bis 165°;
4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäure-(2',6'-dimethyl)-

anilid, F. = 243 bis 245,5°;
4-Brom-3-sulfamid-benzoesäure-isopropylamid,

F. = 246 bis 249,5°, und
4-Brom-3-sulfamid-benzoesäure-anilid,

F. = 224 bis 226,5°.

Beispiel 7

27,1 Teile 3-Sulfamid-4-amino-benzoesäure-diäthylamid werden in 100 Teilen 37%iger Salzsäure aufgeschlämmt und durch Zugabe von 17,5 Teilen 40%iger Natriumnitritlösung bei 0 bis 10° diazotiert. Die so erhaltene Aufschlämmung der Diazoniumverbindung wird kalt in eine Kupfer(I)-chloridlösung von 0° eingetragen, die man in folgender Weise bereitet: Man löst 31 Teile kristallisiertes Kupfersulfat und 8 Teile Natriumchlorid in 100 Teilen heißem Wasser und versetzt die erhaltene Lösung innerhalb von 10 Minuten mit der Lösung von 6,6 Teilen Natriumbisulfit und 4,4 Teilen Natriumhydroxyd in 50 Teilen Wasser. Das beim Abkühlen ausfallende Kupfer(I)-chlorid wird durch Dekantieren von der wäßrigen Lösung getrennt, mit Wasser gewaschen und in 50 Teilen 28%iger Salzsäure gelöst. Die Mischung aus der Anschlämmung der Diazoniumverbindung und der Kupfer(I)-chloridlösung wird mehrere Stunden gerührt und nach dem Nachlassen der Stickstoffentwicklung noch etwa 1 Stunde auf 80° erwärmt, um die Umsetzung zu vervollständigen. Nach dem Erkalten wird das rohe 3-Sulfamid - 4 - chlor - benzoesäure - diäthylamid abgetrennt und aus Eisessig umkristallisiert, Schmelzpunkt 180°.

Beispiel 8

19,9 Teile 3-Amino-4-chlor-benzoesäure-dimethylamid werden in 26 Volumteilen 9,3 n-Salzsäure und 26 Teilen Wasser gelöst und bei 5 bis 10° unter Zugabe von Eis mit 15 Teilen 46%iger wäßriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die Lösung des Diazoniumsalzes wird innerhalb einer Minute in ein Gemisch von 150 Volumteilen einer 30%igen Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig, 8 Teilen Kupfer(II)-chlorid-dihydrat und 20 Teilen Wasser eingegossen. Die Temperatur steigt unter Gasentwicklung spontan auf etwa 25°. Nach 15 Minuten ist kein Diazoniumsalz mehr nachweisbar. Man gibt nun 500 Teile Wasser hinzu. Das sich abscheidende 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-benzoesäure-dimethylamid wird in 200 Volumteilen Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und hierauf in ein Gemisch von je 100 Volumteilen Äthanol und 25%iger wäßriger Ammoniaklösung eingegossen. Nach einer Stunde werden die Lösungsmittel und überschüssiges Ammoniak durch Einblasen von Dampf entfernt und die zurückbleibende wäßrige Lösung eingeengt. Dabei kristallisiert das 4-Chlor-3-sulfamid-benzoesäure-dimethylamid vom Schmelzpunkt 144°.

Die diuretische Prüfung der nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen erfolgte an weiblichen Hunden. Nach vollständiger Entleerung der Harn-

blase mit einem Dauerkatheder wurde die zu prüfende Verbindung in einer Menge von 5 mg je Kilogramm Körpergewicht als Natriumsalz intravenös ver- · abreicht und anschließend der Harn während sieben Versuchsperioden von je 30 Minuten gesammelt, wobei von jeder Harnprobe das Volumen festgestellt und der Natriumgehalt flammenphotometrisch bestimmt wurde. In der bei jedem Hund 8 Tage betragenden Zwischenzeit zwischen den Versuchen erhielten die Tiere zusätzlich 3 g Natriumchlorid je Tag.

In der untenstehenden Tabelle ist für jede Verbindung die ausgeschiedene Natriummenge in Milliäquivalent je Minute und das Harnvolumen in Kubikzentimeter je Minute im Durchschnitt der ganzen Versuchsdauer angegeben. Zum Vergleich sind in den obersten zwei Reihen der Tabelle die gleichen Ausscheidungswerte für unbehandelte und für die mit dem bekannten Diphenylmethan-4,4'-disulfonamid behandelten Tiere angegeben.

Verglichene Verbindungen

I Diphenylmethan-4,4'Hdisulfonamid

(bekannte Vergleichssubstanz), II S-Sulfamid^chlor-benzoesäure-methylamid,

III S-Sulfamid^-chlor-benzoesäure-äthylamid,

IV 3-Sulfamid-4-chlor-benzoesäure-n-butylamid, V 3-Suh°amid-4-chlor-benzoesäure-diäthylamid, VI S-Sulfamid^-chlor-benzoesäure-anilid, VII S-Sulfamid-^chlor-benzoesäure^'-chlor-

anilid,
VIII 3-Sulfamid-4-chlor-benzoesäure-2',6'-dimethyl-anilid,

IX 3-Sulfamid-4-cMor-benzoesäure-benzylamid, X S-Sulfamid-^chlor-benzoesäure-p-anisidid, XI S-Sulfamid^chlor-benzoesäure-allylamid, XII S-Sulfamid^-brom-benzoesäure-isopropylamid.

Verbindungen	Natriummenge Milliäquivalent je Minute	Harnvolumen Kubikzentimeter je Minute
Unbehandelt .. I II III rv V VI VII VIII IX X XI XII	0,0155 0,038 0,113 0,105 0,133 0,126 0,092 0,101 0,150 0,093 0,128 0,112 0,089*	0,147 0,157 0,419 0,440 0,558 0,540 0,440 0,437 0,748 0,321 0,488 0,464 0,338*

35

40

45

*) Diese Werte wurden durch perorate Verabreichung ermittelt (5 mg je Kilogramm p. o.).

55

60

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von diuretisch wirksamen 3-Sulfamid-benzoesäureamiden der allgemeinen Formel

H₂N-O₂S

in der R_t einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest, den Benzylrest oder einen gegebenenfalls durch Chloratome oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest und X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer substituierten .3-Sulfamid-benzoesäure der allgemeinen Formel

CO — OH II

H₂N-O₂S

in der X die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-N

III

R₂

in der Ri und R₂ die vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt oder

b) ein 3-Halogensulfonyl-benzoesäureamid der allgemeinen Formel

IV

HaI-O₂S

Aus der Tabelle geht hervor, daß die nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen eine 2,3-bis 4mal größere Natriumausscheidung als das im Handel befindliche Diphenylmethan-4,4'-disulfonamid bewirken.

in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Ri, R₂ und X die vorstehende Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt oder

c) ein 3-Sulfamid-4-amino-benzoesäureamid der allgemeinen Formel

ίο

mit dem entsprechenden Kupferhalogenid und

Wasser erhitzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
5 Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. VIII, Sauerstoffverin der Ri und R₂ die vorstehend genannte Be- bindungen III, 1952, S. 655 ff. und 658;
deutung haben, in ein Diazoniumhalogenid oder P. Karrer, Lehrbuch der organischen Chemie, ein anderes Diazoniumsalz überführt und dieses 12. Auflage, 1954, S. 421.

© 209 677/325 10.62