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Neue 3-substituierte 2-Oxo-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäurehydrazide
Die Erfindung betrifft neue 3-substituierte 2-Oxo-4-hydroxy-1,2,D,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäurehydrazide
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Es wurde gefunden, daß man neue 3-substituierte 2-Oxo-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäurehydrazide
erhält, wenn man Isatin-N-carbonsäureamide mit Hydrazin, Hydrazinhydrat oder organischen
Hydrazinderivaten im Temperaturbereich von -10° bis +1500C umsetzt.
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Bevorzugt wird im Temperaturbereich von etwa O° bis etwa 50°C, insbesondere
zwischen etwa 20° und etwa 40°C gearbeitet.
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Im allgemeinen kann man in dem erfindungsgemäßen Verfahren Hydrazin,
Hydrazinhydrat und organische Hydrazinderivate mit wenigstens einem an Hydrazin-Stickstoff
gebundenen Wasserstoff, nachstehend zusammenfassend als Hydrazine bzw.
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Hydrazin bezeichnet, verwenden, deren Dissoziationskonstante größer
als 10 10 ist. Derartige Hydrazine sind beispielsweise im Tabellenwerk von Landolt-Börnstein,
6. Auflage, II. Band, 7. Teil, Berlin 1960, Seiten 839 ff. , in der Tabelle 278,
insbesondere im Teil 278132 beschrieben.
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Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt;
es kann Jedoch auch ohne Lösungsmittel oder mit einem Überschuß eines der Ausgangsprodukte
als Lösungsmittel gearbeitet werden.
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Le A 14 912
Als Lösungsmittel kommen gegen Hydrazine
inerte Lösungsmittel infrage; insbesondere kommen in Betracht Wasser, niedere aliphatische
Alkohole wie Methanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Amylalkohol,
aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol,
Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Dichloräthan, Chlorbenzol, Ketone wie Aceton Ester wie Essigester, Äther wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther und Glykolmonomethylätheracetat, aber auch
andere Lösungsmittel wie Pyridin, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
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Salzbildende Lösungsmittel wie Ameisensäure, Essigsäure oder Schwefelsäure
sind im allgemeinen nicht geeignet.
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Im allgemeinen wird die Reaktion so durchgeführt, daß äquimolare Mengen
Isatin-N-carbonsäureamid und Hydrazin im Lösungsmittel zusammengegeben werden. In
vielen Fällen ist ein Erwärmen nicht notwendig, da die Reaktion exotherm verläuft.
Sie kann daher bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt
werden und ist im allgemeinen innerhalb kurzer Zeit beendet. Der Endpunkt läßt sth
im allgemeinen an dem Verschwinden der gelben Farbe der Isatin-N-carbonsäureamide
leicht erkennen.
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Die Auswahl des für die erfindungsgemäße Umsetzung Verwendung findenden
Lösungsmittels kann Je nach der Basizität des als Ausgangsmaterial Verwendung findenden
Hydrazins erfolgen.
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Bei entsprechender Basizität können Wasser und Alkohole verwendet
werden; bei geringerer Basizität des Verwendung findenden Hydrazins kann es vorteilhaft
sein, andere der vorgenannten Lösungsmittel zu verwenden.
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Die Reaktionszeit ist ebenso l allgemeinen von der Basizität des Hydrazins
abhängig, 3e basischer das Hydrazin ist, desto höher ist iu allgemeinen die Reaktionsgeschwindigkeit.
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Als Ausgangsstoffe können im allgemeinen die bekannten Isatin-N-carbonsäureamide
Verwendung finden. Außer Isatin-N-carbonsäureamiden können sowohl gegebenenfalls
substituierte 4,5-, 5,6- und 6,7-Benzo-isatin-N-carbonsäureamide als auch 11 Benzolkern
substituierte Isatin-N-carbonsäureamide Verwendung finden. Solche Isatin-N-carbonsäureamide
lassen sich in bekannter Weise durch Umsetzung von Isatin und substituierten Isatinen
und gegebenenfalls substituierten Benzoisatinen mit Monoisocyanaten auf bekannte
Weise erhalten. Im allgemeinen erfolgt diese Umsetzung in organischen Lösungsmitteln
wie Chloroform oder Dimethylformamid und in Gegenwart von Katalysatoren wie Triäthylendiamin,
Triäthylamin und Phenyldiazow methan (vgl. Chemische Berichte 101, 3678, 0968)).
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Als Isocyanate, die fUr diese Umsetzung Verwendung finden können,
seien beispielsweise genannt: Alkylisocyanate wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Dodecyl-, Stearyl-isocyanat; Alkylenisocyanate wie Allylisocyanat; Cycloalkyl-
und Arylisocyanate wie Cyclohexyl-, Phenyl-, « - oder B-Naphthylisocyanat.
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Selbstverständlich können auch substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-,
Aralkyl- und Arylisocyanate Verwendung finden, wie z.B. Cyanäthyliæocyanat, Isocyanatoessigester,
Methoxprethylisocyanat, Halogenphenyl- wie Fluor-, Chlor- oder Breiphenyl-, Dichlorphenyl-
und Trifluormethylphenyl-isocyanate. Weitere Isocyanats, die mit Isatinen zu Isatin-N-carbonsäureaiiden
umgesetzt werden können, sind beispielsweise in Annalen S , 75, (1949) und in Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Band 8, Seite 129, beschrieben.
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Als Isatine, die mit lsocyanaten zu den Iatin-N-carbonsäureamiden,
die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsprodukte Verwendung finden können,
umgesetzt werden können, seien beispielsweise genannt: im Benzolkern substituierte
Isatine wie Methyl-, Chlor-, Alkoxy-, Nitro-Isatine und/oder Isatinsulfone, Isatincarbonsäureester
und -amide.
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Nach vorstehendem können in dem erfindungsgemäßen Verfahren Isatin-N-carbonsäureamide
der allgemeinen Formel
in der R1 für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen,
araliphatischen oder aromatischen Rest steht und R2,R3,R4 und R5 gleich oder verschieden
sind und Wasserstoff oder beliebige gegenüber Hydrazinen nicht reaktive Substituenten
bedeuten, wobei R2 und R3 oder R3 und R4 oder R4 und R5 auch gemeinsam mit den durch
sie substituierten C-Atomen einen anellierten carbocyclischen Ring bilden können,
Verwendung finden.
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Als gegebenenfalls substituierte aliphatische Reste kommen geradkettige
oder verzweigte Alkyl- und Alkenylreste mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 12, insbesondere
bis zu 6 C-Atomen infrage. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Äthyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl; Dodecyl, Stearyl; Allyl.
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Als gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Reste kommen solche
mit bis zu 12, insbesondere mit 5 oder 6 C-Atomen infrage.
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Beispielsweise seien bevorzugt Cyclopentyl und Cyclohexyl genannt.
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Als gegebenenfalls substituierte araliphatische Reste kommen solche
mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 12, insbesondere bis zu 8 C-Atomen infrage, wobei
der aliphatische Teil bevorzugt bis zu 4 C-Atome enthält, während der aromatische
Teil bevorzugt Phenyl oder Naphthyl ist. Insbesondere seien genannt Benzyl und Phenyläthyl.
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Als gegebenenfalls substituierte aromatische Reste kommen bevorzugt
der Phenyl- und Naphthylrest infrage.
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Als Substituenten der vorgenannten gegebenenfalls substituierten Reste
kommen ebenso gegen Hydrazine nicht reaktive Reste infrage, wie sie nachstehend
für die Reste R2 ,R3,R4 und R5 genannt sind: Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Jod),
bevorzugt Chlor und Brom, die Cyano-, Nitro-, Hydroxy- und die gegebenenfalls mono-
oder disubstituierte Amino-Gruppe, wobei als Substituenten gegebenenfalls weiterhin
substituierte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische und aromatische Reste
infrage kommen;
Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Aralkoxy-, Aroxy-, Alkyl-
und Arylsulfon-, Carbonsäureester- und 8rbonsäureamid-Gruppen seien als Substituenten
ebenfalls genannt, wobei Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Aryl-Gruppen dieser Reste
bevorzugt den in vorstehendem für diese Reste genannten Bedeutungsumfang besitzen.
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Bevorzugt seien als Substituenten der gegebenenfalls substituierten
Reste R1 die folgenden genannt: Halogen, die Cyano-Gruppe, Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-,
Acyloxy-und Carbonssäureester-Gruppen, wobei die Alkylreste bevorzugt bis zu 12,
insbesondere bis zu 6 C-Atome haben und Aryl der Phenyl- oder Naphthylrest ist.
Alkoxygruppen haben bevorzugt bis zu 12, insbesondere bis zu 6 S-Atome und Acyloxy-Gruppen
enthalten als Acylgruppe bevorzugt die den vorstehenden Aminogruppen entsprechenden
Alkyl- und Arylcarbonyl-Rest.
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Bevorzugt seien als gegen Hydrazine nicht reaktive Reste (R2,R3,R4
und R5) genannt: Halogen, durch Halogen substituierte Alkylreste wie Trifluoralkyl,
gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Aryl-Reste in dem
im vorstehenden angegehenen Bedeutungsumfang.
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Hydrazine, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren
Verwendung finden können, sind in großer Anzahl bekannt.
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Zunächst seien Hydrazin und Hydrazinhydrat genannt.
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Weitere Hydrazine (Hydrazin-Derivate), die im erfindungsgemäßen Verfahren
Verwendung finden können, entsprechen im allgemeinen der Formel
in der a) R6,R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für einen gegebenenfalls
substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Rest stehen
und R6 und R8 auch Wasserstoff bedeuten können oder b) R6 und R8 Wasserstoff bedeuten
und R7 für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen
Rest steht oder c) R6 für Wasserstoff steht und R7 und R8 gemeinsam mit dem durch
sie substituierten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen
heterocyclischen Ring bilden.
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Beispielsweise seien genannt: a) Monomethylhydrazin, N,N-Dimethylhydrazin,
N,N-Dimethylhydrazin, Trimethylhydrazin; Hydrazin, in denen bis zu 3 Wasserstoffatome
durch gleiche oder verschiedene gegebenenfalls substituierte aliphatische Reste
substituiert sind, wie sie in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl.
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Band X/ 2, Seiten 5 bis 63 beschrieben sind; als aliphatische Reste
seien bevorzugt Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Dodecyl und Stearyl genannt.
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Als im aliphatischen Rest substituierte alkyl-substituierte Hydrazine
seien beispielsweise genannt: Fluoräthylhydratin, Hydroxyäthylhydrazin, Cyanäthylhydrazin,
Hydrazinoessigsäureamid, Benzylhydrazin und B-Phenyläthylhydrazin.
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Als cycloalkyl-substituiertes Hydrazin sei beispielsweise Cyclohexylhydrazin
genannt.
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b) Als aromatisch oder heterocyclisch substituierte Hydrazine seien
insbesondere Phenylhydrazin sowie dessen im Phenylkern durch Elektronen liefernde
Substituenten wie Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-Gruppen substituierte Derivate, « -
und -Naphthylhydrazin, die in gleicher Weise substituiert sein können, Pyridyl-
und Pyrimidyl-Hydrazine genannt, ebenso auch heterocyclische Hydrazin-Derivate,
deren heterocyclischern Ring ein Benzolring anelliert ist, wie 2-Hydrazino-benzimidazol.
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c) Als Beispiele für den Fall, daß R7 und R8 mit dem durch sie substituierten
Stickstoffatom eine heterocyclischen Ring bilden, seien genannt N-Aminc-piperidfn,
N-Amnno-morpholin-N-Methyl-N'-amino-piperazin.
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Unter b) und c) fallende Hydrazin sind weiterhin beschrieben in Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie. 4. Auf1., Band X/2, Seiten 177 bis 336 jzw, 336
bis 347.
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Am Beispiel der Umsetzung von tsa~in-N-carbonsaure-methylamid mit
Hydrazin sei das erfindungsgemäße Verfahren durch das nachstehende Formelschema
erläutert:
Die Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden können,
entsprechen im wesentlichen den allgemeinen Formeln
und
in denen R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7 und R8 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
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Verwendet man als Ausgangsstoffe der Formel II Verbindungen, der allgemeinen
Formel
in der R9 und R10 für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen
oder araliphatischen Rest stehen, so erhält man neue Verbindungen der allgemeinen
Formel
in der R1,R2,R3,R4,R5,R9 und RiO die oe angegebene Bedeutung besitzen.
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Bei dieser besonderen Ausffihrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
erfolgt die Acylierung des Hydrazins durch die 3-substituierte 2-Oxo-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonyl-Gruppe
im allgemeinen einheitlich am nicht substituierten Stickstoffatom des ydrazins.
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Verwendet man als Ausgangsstoffe der Formel II Verbindungen der allgemeinen
Formel R6 - NF - NH - ru IV in der R6 und R10 die angegebene Bedeutung besitzer.
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so erhält man neue Verbindungen der a%gemeinen Formeln
und/oder
in denen R1,R2,R3,R4,R5,R6 und R10 die oben angegebene Bedeutung
besitzen Bei dieser besonderen Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
erfolgt die Acylierung des Hydrazins durch die 3-substituierte 2-Oxo-4-hydroxy-1,2,D,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonyl-Gruppe
im allgemeinen am basischeren der beiden Stickstoffatome des Hydrazins; auch sterische
Faktoren können dabei eine Rolle spielen. Gegebenenfalls können auch die möglichen
Isomeren nebeneinander entstehen, wobei gegebenenfalls eines der beiden bevorzugt
entsteht.
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Verwendet man als Ausgangsstoffe der Formel II Verbindungen der allgemeinen
Formel 11 H2N - NH - R11 IX in der R11 für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen
oder heterocyclischen Rest steht, so erhält man neue Verbindungen der allgemeinen
Formel
in der R1,R2,R3,R4,R5 und R11 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
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Als Nebenreaktion kann bei dieser besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens die Bildung des entsprechenden Isatin-N-carbonsäureamid-hydrazons der
allgemeinen Formel
in der R1,R2,R3,R4,R5 und R11 die oben angegebene Bedeutung besitzen, eintreten.
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Die genannte Nebenreaktion wird bei Verwendung mineralsauren Arylhydrazins
zur Hauptreaktion; sie entspricht dem bekannten Verfahren zur Herstellung z.B. von
Phenylhydrazonen.
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Im Vergleich mit ihr zeigt sich, daß die flurchführbarkeit des erfindungsgemäßen
Verfahrens überraschend ist und nicht voraussehbar war.
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Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es, daß
in einfacher Weise und unter milden Reaktionsbedingungen Hydrazine durch die 3-substituierte
2-Oxo-4-hydroxy- 1 2,3, 4-tetrahydrochinazolin-4-carbonyl-Gruppe acyliert werden
können und zwar mit dem weiteren Vorteil, daß keine andere Gruppe abgespalten wird.
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Im Gegensatz zu den bekannten Verfahren, Hydrazide durch Kochen der
entsprechenden Ester mit einem Überschuß an Hydrazin zu erhalten, ist das erfindungsgemäße
Verfahren, das es gestattet, in einer Stufe von Isatin-N-carbonsäureamiden zu 3-substituierten
2-Oxo-4-hydroxy-1,2,D,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonyl-hydraziden zu gelangen,
besonders vorteilhaft und fortschrittlich; nach bekannten Verfahren Le A 14 912
müssen
nämlich zuerst die 3-substituierteli 2-Oxo-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäureester
durch Kochen mit Alkohol aus den entsprechenden Isatin-N-carbonsäureamiden hergestellt
werden, bevor sie in einer zweiten Stufe mit einem Überschuß an Hydrazin zu den
entsprechenden Hydrazinen umgesetzt werden können. Außerdem versagt das bekannte
Verfahren bei zahlreichen substituierten Hydrazinen. Demgegenüber ist das erfindungsgemäße
Verfahren einstufig und erfordert im allgemeinen nur kurze Reaktionszeiten.
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Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es, daß
in einfacher Weise und unter milden Reaktionsbedingungen Hydrazin und eine große
Zahl organischer Hydrazinderivate durch die 3-substituierte 2-Oxo-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonyl-Gruppe
acyliert werden kann und zwar mit dem weiteren Vorteil, daß keine andere Gruppe
abgespalten wird.
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Die neuen Hydrazide der allgemeinen Formeln III a und III b sind
vielseitig als Zwischenprodukte z.B. für Farbstoffe und selbst als solche verwendbar.
Sie können weiterhin zur Synthese von Heterocyclen und durch ihre Reaktionsfähigkeit
mit Carbonyl-Verbindungen zur selektiven Isolierung dieser verwendet werden.
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Die in den nachstehenden Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen
wurden insbesondere im Falle, daß als Reaktionsprodukte Isomere entstanden, spektroskopisch
analysiert und und auf Reinheit (Isomeren-Freiheit) geprüft.
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Beispiel 1 a) Zu einer Suspension von 20,4 g (0,1 Mol) Isatin-N-carbonsäure-methylamid
in 150 ml Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren 5 g (0,1 Mol)
Hydrazinhydrat.
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Unter leichter Erwärmung geht der suspendierte Feststoff mit hellgelber
Farbe in Lösung; nach kurzer Zeit beginnt ein farbloses Kristallisat auszufallen.
Nach 3 Stunden wird das Kristallisat abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen.
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Man erhält so 23,3 g (99 % d. Th.) enalysenreines 2-Oxo-3-methyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsSurehydrazid,
das in organischen Lösungsmitteln schwer löslich ist, sich dagegen in verdünnter
Salzsäure löst und bei etwa 2360C unter Zersetzung schmilzt.
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b) Arbeitet man wie unter a) beschrieben, verwendet jedoch anstelle
von Tetrahydrofuran 150 ml Wasser als Lösungsmittel, so erhält man 21,3 g (90 %
d. Th.) 2-Oxo-3-methyl-4-hydroxy-1 2,3 ,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäurehydrazid,
das bei etwa 2350C unter Zersetzung schmilzt.
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c) Ebenso erhält man 2-Oxo-3-methyl-4-hydroxy-i,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäurehydrazid
durch 1 Ostilndiges Kochen von 35,4 g 2-Oxo-3-methyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäure-methylester
in 500 ml Äthylalkohol mit einem dreifach molaren Überschuß an Hydrazinhydrat.
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Beispiel 2 Zu einer Lösung von 7 g (0,14 Mol) Hydrazinhydrat in 200
ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren bei Zimmertemperatur 26,6 g (0,1 Mol) Isatin-N-carbonsäure-anilid,
wobei die Temperatur auf 36 0C steigt. Dabei entsteht ein helles Kristallisat, ohne
daß das zugegebene Isatin-N-carbonsäure-anilid
zwischendurch in
Lösung geht. Man erhält 29,5 g (99 , d. Th.) 2-Oxo-3-phenyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäure-
hydrazid.
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Zur Reinigung wird das erhaltene Rohprodukt aus einer Mischung von
2 Teilen Äthanol und 1 Teil Wasser umkristallisiert.
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Die so erhaltene reine Verbindung kristallisiert mit einem halben
Mol Kristallwasser und zersetzt sich bei etwa 2260C.
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Beispiel 3 In eine Mischung von 6,5 g (0,13 Mol) Hydrazinhydrat und
300 ml Methylenchlorid trägt man unter. Rühren 23,4 g (0,1 Mol) Isatin-N-carbonsäure-methoxymethylamid
portionsweise ein, wobei die Temperatur von 200 auf 32 0C ansteigt. Nach 2 Stunden
saugt man das entstandene farblose Kristallisat ab und wäscht es mit Methylenchlorid
und Petroläther. Das in nahezu quantitativer Ausbeute anfallende Rohprodukt wird
aus Äthanol umkristallisiert; das reine 2-Oxo-3-methoxymethyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäurehydrazid
zersetzt sich bei etwa 180°C.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete Isatin-N-carbonsäuremethoxymethylamid
wurde wie folgt hergestellt: zu einer Lösung von 58,8 g Isatin (0,4 Mol) in 200
ml Dimethylformamid, der 1 g Triäthylendiamin als Katalysator zugefügt wurde, tropft
man unter gelindem Kühlen bei 200C 34,8 g Methoxyinethylisocyanat (0,4 Mol). Nach
kurzer Zeit beginnt ein gelbes Kristallisat auszufallen. Nach Beendigung der Umsetzung
läßt man 4 Stunden stehen und saugt dann das Kristallisat ab und wäscht mit Äther.
Die Ausbeute beträgt 70,4 g 5 X d. Th.); Schmelzpunkt 150°C (unter Zersetzung).
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Beispiel 4 Zu einer Lösung von 2,2 g (0,065 Mol) wasserfreiem Hydrazin
in 200 ml Chloroform gibt man unter Rühre 17,3 g (0,05 Mol) 5-Bromisatin-N-carbonsäure-anilid.
Nach 2 Stunden wird das entstandene helle Kristallisat abgesaugt und mit Chloroform
gewaschen. Man erhält so eine Rohausbeute von 18,3 g (97 % d. Th.).6-Brom-2-oxo-3-phenyl-4-hydroxy-1,2,3}4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäure-hydrazid.
Das Rohprodukt wurde aus einer Mischung von 250 ml Äthanol und 150 ml Wasser umkristallisiert;
die dadurch erhaltenen fasrigen farblosen Kristalle schmolzen bei etwa 233°C unter
Zersetzung.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete Bromisatin-N-carbonsäuieanilid
wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 90,5 g 5-Bromisatin (0,4 Mol) in
500 ml Dimethylformamid, der 2 g Triäthylendiamin als Katalysator zugefügt wurde,
tropft man unter gelindem Kühlen bei 20°C 47,6 g Phenylisocyanat (0,4 Mol). Nach
kurzer Zeit beginnt ein gelbes Kristallisat auszufallen. Nach Beendigung der Umsetzung
läßt man 4 Stunden stehen und saugt dann das Kristallisat ab und wäscht mit Äther.
Die Ausbeute beträgt 78,2 g (57 , d. Ph.); Schmelzpunkt 1560C (unter Zersetzung).
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Beispiel 5 In eine Lösung von 6 g (0,12 Mol) Hydrazinhydrat in 300
ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 28,3 g (0,1 Mol) 5-Bromisatin-N-carbonsäure-methylamid
eingetragen. Der eingetragene Feststoff ging kurzzeitig in Lösung und bald darauf
kristallisierte das Reaktionsprodukt aus. Es wurde abgesaugt, und mit Tetrahydrofuran
und Petroläther gewaschen; so wurden 23 g (73 X d.Th.) analysenreines 6-Brom-2-oxo-3-methyl-4-hydroxy-1
2,3, 4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäurehydrazid erhalten.
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Die Verbindung ist in warmem Dimethylformamid löslich und kann mit
Diäthyläther wieder ausgefällt werden, sie schmilzt bei etwa 238 0C unter Zersetzung.
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Le A 14 912
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Bromisatin-N-carbonsäuremethylamid
wurde analog dem 5-Bromisatin-N-carbonsäure-anilid des Beispiels 4 hergestellt,
indem anstelle von Phenylisocyanat 22,8 g Methylisocyanat (0,4 Mol) verwendet wurden.
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Die Ausbeute betrug 85,5 g (76 % d.Th.); Schmelzpunkt 2000 bis 2200C
unter Zersetzung.
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Beispiel 6 Zu einer Lösung von 5,1 g (0,11 Mol) Methylhydrazin in
150 ml Tetrahydrofuran fügt man portionsweise 20,4 g (0,1 Mol) Isatin-N-carbon8äure-methylamid
unter Rühren zu. Der Feststoff geht unter Entfärbung und Erwärmung der Reaktionsmischung
von 200 auf 370kr in Lösung. Nach etwa 10 Minuten fällt ein Kristallisat aus, das
isoliert und mit Tetrahydrofuran gewaschen wird. Man erhält 17,3 g rohes N-Methyl-N-(2-oxo-3-methyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonyl)-hydrazin,
das nach Umkristallisieren aus Äthanol oder Dioxan bei etwa 178°C unter Zersetzung
schmilzt.
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Durch Eindampfen der abfiltrierten Reaktionslösung erhält man weitere
5,8 g eines Rohproduktes, das außerdem das isomere N-Methyl-N'-(2-oxo-3-methyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonyl)-hydrazin
enthält.
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Beispiel 7 20,4 g (0,1 Mol) Isatin-N-carbonsäure-methylamid werden
in 150 ml Dioxan gelöst. Man tropft bei Raumtemperatur unter Rühren 6,6 g (0,11
Mol) N,N-Dimethylhydrazin ein. Die entstehende Reaktionslösung färbt sich nach kurzer
Zeit dunkel, wird bald wieder heller und ein Kristallisat fällt aus. Nach 30 Minuten
wird das Kristallisat abgesaugt und mit Dioxan und Petroläther gewaschen. Man erhält
20,8 g (85 % d. Th.) 2-Oxo-3-methyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäure->X-dimethylhydrazid,
das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei etwa 2100C unter Zersetzung schmilzt.
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Beispiel 8 In eine Lösung von 20,4 g (0,2 Mol) N-Aminomorpholin in
200 ml Essigester trägt man bei 200C unter Rühren 20,4 g (0,1 Mol) Isatin-N-carbonsäure-methylamid
ein. Das anfallende Kristallisat (18,5 g) wird abgesaugt. Durch Umkristallisieren
aus einer Mischung von 200 ml Alkohol und 150 ml Wasser erhält man das reine farblose
2-Oxo-3-methyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetra hydrochinazolin-4-carbonsäure-N-aminomorpholid,
das bei etwa 2240C unter Zersetzung schmilzt; Anstelle von Essigester können auch
200 ml Dioxan oder 150 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet werden.
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Beispiel 9 Entsprechend Beispiel 8 setzt man N-Aminomorpholin mit
der halben molaren Menge Isatin-N-carbonsäure-phenylamid um.
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Das erhaltene gelbliche Rohprodukt wird in 1250C warmem Dimethylformamid
gelöst; die Lösung wird dann auf 700C abgekühlt und mit Methanol versetzt. Dabei
fällt das 2-Oxo-3-phenyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäure-N-aminomorpholid
als farbloses Kristallisat aus Die Verbindung schmilzt bei etwa 223°C unter Zersetzung.
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Beispiel 10 In eine Mischung von 26,9 g (0,22 Mol) Benzylhydrazin
und 500 ml Tetrahydrofuran trägt man bei Raumtemperatur 55,2 g (0,2 Mol) feingepulvertes
Isatin-N-carbonsäureanilid ein und engt die entstandene Lösung anschließend vorsichtig
auf etwa die Hälfte ihres Volumens ein. Das dabei ausfallende Kristallisat wird
abfiltriert und aus einer Mischung von 2 Teilen Äthanol und einem Teil Wasser umkristallisiert.
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Man erhält 33.8 g (44 X d.Th.) des reinen isomerenfreien N-Benzyl-N'-(2-oxo-3-phenyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonyl)-hydrazin
der Formel
das bei 191 0C unter Zersetzung schmilzt.
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Beispiel 11 Entsprechend Beispiel 1 erhält man aus 0,2 Mol feingepulvertem
Isatin-N-carbonsäureanilid und 0,22 Mol 2-(Hydrazinoäthyl)-pyridin durch Umkristallisieren
des erhaltenen Rohproduktes aus wäßrigem Methanol reines N-i2-(2'-Pyridyl)-äthyl-N'
(2-oxo-3-phenyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonyl)-hydrazin der
Formel
das bei 192°C unter Zersetzung schmilzt.
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Beispiel 12 Durch Zusammengeben von 7,8 g (0,08 Mol) N,N-Dimethylhydrazin
und 16,7 g (0,05 Mol) Isatin-N-carbonsäure-4-trifluormethylphenylamid in 200 ml
Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur erhält man zunächst eine helle Lösung, aus der
sich bald farblose Kristalle abscheiden, die nach einiger Zeit abfiltriert und mit
Tetrahydrofuran und Petroläther gewaschen werden.
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Man erhält so reines 2-Oxo-3-(4'-trifluormethyl-phenyl)-4--trifluormethyl-phenyl)-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäure-##-dimethylhydrazid
in einer Ausbeute von 13 g (66 % d.Th.), das bei etwa 2000 bis 20100 unter Zersetzung
schmilzt.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete Isatin-N-carbonsäure-4-trifluormethylamid
wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 165 g (1,12 Mol) Isatin in 600
ml Dimethylformamid, der 3 g Triäthylendiamin als Katalysator zugefügt wurde, tropft
man unter gelindem Kühlen bei 3000 210 g (1,12 Mol) 4-Trifluor-methyl-phenylisocyanat.
Nach kurzer Zeit beginnt ein gelbes Kristallisat auszufallen, das nach 5 Stunden
abgesaugt und mit Äther gewaschen wird.
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Die Ausbeute beträgt 254 g (68 6 d. Th.); Schmelzpunkt ca. 16500 unter
Zersetzung.
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Beispiel 13 Durch Zusammengeben von 7,8 g (0,08 Mol) N,N-Dimethylhydrazin
und 18,5 g (0,05 Mol) Isatin-N-carbonsäure-3-chlor-4-trifluormethyl-phenylamid in
200 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur erhält man zunächst eine helle Lösung,
aus der sich bald ein farbloses Kristallisat abscheidet, das nach einiger Zeit abfiltriert
und mit Tetrahydrofuran gewaschen wird. Man erhält so das reine 2-OKo-3-(3'-chlor-4'-trifluor-methylphenyl)-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsäure-W-dimethylhydrazid
in einer Ausbeute von 12,7 g (59 % d.Th.), das bei etwa 197°C unter Zersetzung schmilzt.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete Isatin-N-carbonsäure-3 -chlor-4-trif
luorme thyl-phenylamid wurde sie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 162 g (1,1
Mol) Isatin in 600 ml t)imethylformamid, der 3 g Triäthylendiamin als Katalysator
zugefügt wurde, tropft man unter gelindem Kühlen bei 300C 247 g (1,1 Mol) 3-Chlor-4-trifluor-methyl-phenylisocyanat.
Das sofort ausgefallene gelbe Kristallisat wird nach 2 Stunden abgesaugt und gut
mit Äther gewaschen. Die Ausbeute beträgt 324 g (79 % d.Th.); Schmelzpunkt ca. 180
0C unter Zersetzung
Beispiel 14 In eine Mischung von 10 g (0,2
Mol) Hydrazinhydrat in 400 ml Tetrahydrofuran trägt man bei Raumtemperatur unter
Rühren 30 g (0,1 Mol) Isatin-N-carbonsäure-4-chlorphenylamid ein, wobei die Temperatur
von 200 auf 30 0C steigt. Das ausfallende farblose Kristallisat wird nach 2 Stunden
abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Man erhält so 32,1 g (97 % d.Th.) rohes
2-Oxo-3-(4'-chlorphenyl)-4-hydr6xy-1 2,3 ,4-tetrahydro chinazolin-4-carbonsäure-hydrazid.
Das Rohprodukt wird in wenig Dimethylformamid kalt gelöst und bis zur Trübung mit
Wasser versetzt. Die ausgefallene reine Verbindung wird abgesaugt und getrocknet;
sie schmilzt dann bei etwa 2160C unter Zersetzung.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete Isatin-N-carbonsäure-4-chlorphenylamid
wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 147 g (1 Mol) Isatin in 800 ml
Dimethylformamid wurden 3 g Triäthylendiamin zugegeben und anschließend eine Lösung
von 153,5 g (1 Mol) 4-Chlorphenyl-isocyanat in 200 ml Toluol bei Raumtemperatur
zugetropft. Dabei stieg die Temperatur der Reaktionsmischung auf 420 an und das
Reaktionsprodukt schied sich in Form gelber Kristalle ab, die nach 3 Stunden abgesaugt
und gut mit Äther gewaschen wurden.
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Es wurden 220 g ( 73 , d. Th.) Isatin-N-carbonsäure-4-chlorphenylamid
erhalten, das bei etwa 187 0C unter Zersetzung schmolz; auch nach dem Umkristallisieren
aus Dimethylformamid besaß die Verbindung den gleichen Zersetzungspunkt.
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Beispiel 15 In eine Lösung von 26 g (0,24 Mol) Phenylhydrazin in 600
ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 40,8 g (0,2 Mol)
Isatin-N-carbonsäuremethylamid
eingetragen; dabei stieg die Temperatur der Reaktionsmischung von etwa 200 auf etwa
27 0C an. Nach etwa 2 Stunden begann das Reaktionsprodukt auszukristallisieren.
Am folgenden Tag wurde das Kristallisat abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen.
Dieses gelbliche Rohprodukt (25,3 g) wurde in 150 ml Dimethylformamid bei 600C gelöst.
Auf Zugabe von 150 ml Methanol kristallisierten 22,3 g des reinen schwach gelben
N-Phenyl-N'-t2-oxo-3-methyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonyl)-hydrazins
der Formel
aus. Die Verbindung färbt sich beim Erhitzen bei etwa 2200C orange und zersetzt
sich bei etwa 255°C.
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Das durch Abfiltrieren des Kristallisats aus der Reaktionsmischung
erhaltene Filtrat wird bis auf etwa 2/3 des Volumens eingeengt, dabei kristallisieren
5,5 g eines Substanzgemisches aus, das abfiltriert, aber nicht aufgearbeitet wurde.
Beim weiteren Einengen des Filtrates bis fast zur Trockene wurden 17 g eines eigelben
Rückstandes erhalten, der mit Methanol verrieben und anschließend abgesaugt wurde.
Nach Umkristallisieren dieses RUckstandes aus Alkohol wurde das Isatin-N-carbonsäuremethylamid-ß-phenylhydrazon
in Form voluminöser gelber Nadeln vom Schmelzpunkt 131O bis 132 0C erhalten.
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Beispiel 16 In eine Lösung von 8,4 g Hydrazinoäthanol (0,011 Mol)
in 200 ml Tetrahydrofuran werden 20,4 g Isatin-N-carbonsäuremethylamid (0,1 Mol)
bei Raumtemperatur eingetragen, wobei die Temperatur ansteigt und etwa 360C erreicht.
Aus der zunächst klaren Lösung fällt ein Kristallisat aus, das abgetrennt wird.
Durch Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von wenig Wasser erhält man 9,1
g (3 % d. Th.) des Hydrazids der Formel
das bei 2100C erweicht und sich bei 221um zersetzt.