DD150463A1

DD150463A1 - Verfahren zur herstellung von benzo-1.2.4-triazin-3-ylessigsaeurederivaten

Info

Publication number: DD150463A1
Application number: DD20854178A
Authority: DD
Inventors: Horst Wilde; Siegfried Hauptmann; Gerhard Mann; Ruth Obracaj; Silvia Grosser; Peter Mager
Original assignee: Horst Wilde; Siegfried Hauptmann; Gerhard Mann; Ruth Obracaj; Silvia Grosser; Peter Mager
Priority date: 1978-10-19
Filing date: 1978-10-19
Publication date: 1981-09-02

Abstract

Das Verfahren zur Herstellung von Benzo-1.2.4-triazin-3-ylessigsaeurederivaten hat die Aufgabe, einen technisch leicht zu beherrschenden Syntheseweg fuer diese Verbindungen anzugeben.Die Aufgabe wird durch Umsetzen von 3-Imido-3-ethoxy-propansaeureester mit o-Nitrophenylhydrazin, Hydrieren des Reaktionsproduktes und anschlieszendes Einwirken von Braunstein geloest. Die erfindungsgemaesz hergestellten Stoffe haben antimikrobielle Eigenschaften.

Description

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von Benzo-1. 2.4-triazin-3-·ylessigsäurederivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzo-1.2«4-triazin-3-ylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Halogen-,

Cyano-, Rhodano-, Azido-, Semicarbazid-, Thiosemicarbazid-, Guanidin-, substituierte Alkylsulfonyl- oder SuIfonamidgruppe bzw. eine basische Gruppierung vom Typ der Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Arylamino-, Amido-, Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe bedeutet.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Es ist bereits bekannt, Benzo-1.2.4-triazine herzustellen. In der Fachliteratur ist die säurekatalysierte Dehydratisierung einer Amino- und einer Acylhydrazinogruppe, die an einem aromatischen Ring orthoständig sind, beschrieben (Bischler, A. Ber, dtsch. ehem. Ges. 22, 2801, (1889)). Ferner ist der basenkatalysierte Ringschluß von o-Nitrophenylguanidinen bekannt (Arndt, F., Ber. dtsch. ehem. Ges. 46, 3522, (1913)).

Die intramolekulare Kondensation von Alkoxymethylenhydrazino~ verbindungen, die in ortho-Position eine Aminogruppe besitzen, führt ebenfalls zu Benso-1.2_e4-triazinen (Biffin, M.E.C, Brown, D.J. Tetrahedron Letters 1968, 2505).

Benzo-1.2.4-triazin-3~ylessigsäurederivate sind bisher nicht beschrieben worden. Die Ursache für das Fehlen dieser Verbindungsklasse in der Palette der Benzotriazinderivate ist darin zu sehen, daß nach den bekannten Verfahren die Einführung einer Carboxymethylgruppierung in die 3-Stellung entweder prinzipiell nicht möglich ist oder präparativ sehr aufwendig erscheint.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, einen Synthesev/eg anzugeben, nach dem Benso-1_o2.4-triazin~3~ylessigsäurederivate erhalten werden können, die aufgrund ihrer analgetischen und antimikrobiellen Eigenschaften von Interesse sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung hat die Aufgabe, in technisch einfacher und leicht zu beherrschender Weise die Synthese der bisher nicht bekannten Benzo-1,2.4~triazin-3-ylessigsäurederivate zu ermöglichen.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß zunächst 3-Imido~3-ethoxypropansäureester mit einer äquimolaren Menge von o-Iiitrophenylhydrazin in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels wie Ethanol ο. dgl. in der Siedehitze umgesetzt wird. Die sich bildende Verbindung der Formel II

NH-N=C

II

in der R² eine Amino- und R* eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet _f wird separiert. Eine Reinigung kann in an sich bekannter Weise, z* B. durch fraktionierte Kristallisation erfolgen,

" "³" 2

Der so erhaltene 3~Amino-3-(o-nitrophenylhydrazono)propansäureester wird in einem organischen Lösungsmittel wie Ethanol o. dgl. gelöst und mit einem Metallkatalysator oder einem Metallk&talysatorengemisch bei einer Temperatur von 20 - 70 ⁰C "bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck hydriert. Der Katalysator wird anschließend abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform o„ dgl. aufgenommen. Es wird aktivierter Braunstein zugefügt und 4-6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Peststoffe werden abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in an sich bekannter Weise durch z. B¹. fraktionierte Kristallisation gereinigt.

Es ist zweckmäßig, als Metallkatalysator Platinoxid oder Raney-Nickel zu verwenden.

Der 3~Imido-3-ethoxypropansäureethylester kann ebenfalls mit o-Nitrophenylhydrazin-Hydrochlorid umgesetzt werden, wobei

2 die Verbindung der Formel II mit R = Ethoxy erhalten wird.

Es ist vorteilhaft, das Reaktionsgemisch aus 3-Imido-3-ethoxypropansäureethylester und o-Nitrophenylhydrazin sowie Lösungsmittel ca 4 Stunden am Rückfluß zu kochen.

Der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren anfallende Benzo-1.2.4-triazin-3~yl-essigsäureester läßt sich in an sich bekannter Weise in entsprechende Derivate überführen, wie die Tabelle zeigt.

R¹ F (⁰C) Ausbeute (% d. Th.)

82 82 60 64 42 47

70 84

OW	O	I	b	115	- 118
	I	C	204	- 207
Nff.NH₂	I	d	75	- 76
N₃	I	e	201	- 204
NH₂	I	f	118	-119
N(CH₃)2	I		181	- 183
NHC₆H₅	I	h	149	- 150
	I	i	143	- 144
N

Die Erfindung soll nachstehend an 6 Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

1,53 g (0,01 inol) o-Nitrophenylhydrazin und 1,59 g (0,01 mol) 3~Imido-3~ethoxypropansäureethyle'ster werden in 25 ml Ethanol 4 Std. unter Rückfluß erhitzt. Fach dem Abkühlen kristallisiert 3-Amirio-3-(o-nitrophenylhydrazono)propansäureethyl-

ester (R²^NH₂, R^=C₂H₅) in Form tiefroter Nadeln vom Pp. . 110 - 111 ⁰C in 84 proz«. Ausbeute.

Beispiel 2

1,59 g (0,01 mol) 3~Imidp~3~ethoxypropansäureethylester v/erden in 20 ml Ethanol in der Siedehitze gelöst und mit 1,90 g (0,01 mol) o-Nitrophenylhydrazinhydrochlorid 10 Min. am Rückfluß erhitzt. Man filtriert die heiße Lösung vom ausgefallenen Ammoniumchlorid ab und erhält nach dem Abkühlen 3-Ethoxy-3-(o-nitrophenylhydrazono)propansäureethylester in Form oranger Nadeln vom Pp.. 76 - 77 ⁰C in 70 proz. Ausbeute. ^{2 3}

Beispiel 3

5» 9 g (0,02 mol) 3-Ethoxy-3--(o-nitrophenylhydrazono)propansäureethylester werden in 200 ml Ethanol mit Platinoxid als Katalysator bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 1,4 1 Wasserstoff schlägt die Farbe von orange nach gelbgrün um. Der Katalysator wird abfiltriert, das Ethanol unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 300 ml Chloroform aufgenommen und mit 10 g aktiviertem Braunstein 5 Std. bei 20 ⁰C gerührt. Nach Entfernung von Braunstein und Lösungsmittel und fraktionierter Kristallisation aus Petrolether erhält man Imzo-1 «^^-triazin-^-ylessigsäureethylester (R = OC₂H₅) als gelbe Nadeln.vom Fp. 60-62 ⁰C in 75 proz. Ausbeute(I a).

Beispiel 4.

0,87 g (0,004 mol) I a werden mit 20 ml 2 proz. NaOH versetzt. Die Suspension wird bei 20 ⁰C gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Es wird einmal ausgeethert, um Nebenprodukte zu entfernen. Man säuert die wäßrige Lösung mit Salzsäure an und erhält durch Ausethern Benzo-1.2.4-triazin-

3-ylessigsäure in Form gelber Kristalle.

Beispiel 5

Zu 0,5 g (0,0023 mol) I a in 15 ml Methanol gibt man 15 ml 35 proz. Ammoniak und rührt 3 Std. bei 20 ⁰C. Anschließend kühlt man auf 0 C ab und erhält Benzo-1 .H^-triazin-O-ylessigsäureamid (R sNH«) als gelbe Kristalle.

Beispiel6

0,22 g (O₉OOI mol) I e, werden in 2 η Salzsäure gelöst und mit 20 ml Ether überschichtet. Man kühlt auf 5 °C ab und gibt unter Rühren und Kühlen 0,068 g (0,001 mol) Natriumnitrat zu«, Aus der Etherschicht wird Benzo-1«2.4-triazin-3~ylessigsäureazid in Form gelber Kristalle,isoliert.

Claims

^ ä?* R*' if!

Erfindung s an ap rüche

1_e Verfahren zur Herstellung von Benzo-1.2„4~triazin-3-ylessigsäurederivaten, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Imido-3-ethoxypropansäureester mit einer äquimolaren Menge von o-Mitrophenylhydrazin in einem organischen Lösungsmittel v/ie Ethanol o. dgl. in der Siedehitze umgesetzt wird, der entstandene 3-Amirio-3-(o-nitrophenylhydrazono)propansäureester in Anwesenheit von ffietallkötalysatoren hydriert wird, das Reaktionsgemisch vom Katalysator befreit wird und das Lösungsmittel abgezogen wird, der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform o. dgl. aufgenommen wird, mit aktiviertem Braunstein bei Raumtemperatur mehrere Stunden gerührt wird, die Feststoffe separiert v/erden, das Lösungsmittel abgezogen wird und der entstandene Ester gereinigt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß der 3-Imido-3-ethoxypropansäureethylester mit o-Nitrophenylhydrazin~Hydrochlorid umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus äquimolaren Mengen von 3-Imido-3-ethoxypropansäureethylester sowie Lösungsmittel 4 Stunden am Rückfluß gekocht wird. .
4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallkatalysator Platinoxid oder Raney-Mckel eingesetzt wird.