DE2940464A1

DE2940464A1 - 3',4',7-substituierte 1-aryl-3- methyl-4-aethyl-6h-2-benzopyran-6-onderivate und deren saeureaddukte und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2940464A1
Application number: DE19792940464
Authority: DE
Inventors: Jeno Dr Koroesi; Tibor Dr Lang; Geb Czibula Gabriella Szabo
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1978-10-05
Filing date: 1979-10-05
Publication date: 1980-04-24
Also published as: CH643253A5; FR2438043B1; FR2438043A1; JPS5566575A; FI793079A; GB2031424B; HU176786B; GB2031424A

Description

Die Erfindung betrifft als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wertvollen neuen Verbindungen verwendbare neue 3´,4´,7-substituierte 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6H-2-benzopyran-6-onderivate und deren Säureaddukte 3´,4´,7-substituierte 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-2-benzopyriliumsalzderivate und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Als einziges 5H-2,3-Benzodiazepinderivat ist das 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin bekannt und im Handel. Diese Verbindung hat eine neuartige psychovegetativ regelnde Wirkung und kann gemäß der ungarischen Patentschrift 155 572 auch aus 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6,7-dimethoxy-2-benzopyriliumsalzen hergestellt werden.

Ferner sind das 6H-2-Benzopyran-6-onderivat 1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-hydroxy-6H-2-benzopyran-6-on der Formel

Ia und dessen Addukte mit Salzsäure beziehungsweise Schwefelsäure der Formel IVa,

worin X für ein Chlorid- oder Bisulfatanion (Cl[hoch]- beziehungsweise HSO[tief]4[hoch]-) steht (Monatshefte für Chemie 96 [1965], 369) bekannt. Diese wurden aus 2-(1´´-Äthylacetonyl)-4´,5-diacetoxy-3´,4-dimethoxybenzophenon der Formel

IIa

in Eisessig bei 240°C hergestellt. Dieses Verfahren hat jedoch den erheblichen Nachteil, daß es nur bei hoher Temperatur und unter hohem Druck durchführbar ist. Ferner ist es bei ihm nachteilig, daß es nicht generell zur Herstellung von in ihren 3´,4´,7-Stellungen beliebig durch Hydroxygruppen beziehungsweise Methoxyreste substituierten 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6H-2-benzopyran-6-onderivaten geeignet ist, da unter den Reaktionsbedingungen nur 1 der beiden Methoxygruppen abgespalten wird.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wertvollen neuen 5H-2,3-Benzodiazepinderivaten verwendbare neue 3´,4´,7-substituierte 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6H-2-benzopyran-6-onderivate und deren Säureaddukte 3´,4´,7-substituierte 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-2-benzopyriliumsalzderivate und ein Verfahren zur Herstellung derselben und von 1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-hydroxy-6H-2-benzopyran-6-on und dessen Säureaddukten 1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6,7-dihydroxy-2-benzopyriliumsalze vorzusehen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind 3´,4´,7-substituierte 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6H-2-benzopyran-6-onderivate der allgemeinen Formel I, worin

R, R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff beziehungsweise Methylreste stehen,

mit der weiteren Maßgabe, daß,

im Falle daß

R und R[tief]2 für Wasserstoff stehen,

R[tief]1 nur Wasserstoff bedeuten kann,

und deren Säureaddukte 3´,4´,7-substituierte 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-2-benzopyriliumsalzderivate der allgemeinen Formel IV, worin R, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind, und X[hoch]- für ein Halogen-, Bisulfat-, Nitrat-, Chlorat- oder Perchloratanion steht.

Wie es aus der obigen Formel I hervorgeht, können die erfindungsgemäßen 3´,4´,7-substituierten 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6H-2-benzopyran-6-onderivate der allgemeinen Formel I in 2 Formen (in der 6H-2-Benzopyran-6-onform und in der 2-Benzopyrilium-6-oxydform) dargestellt werden, jede derselben ist jedoch für sie kennzeichnend.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und IV sind wie bereits erwähnt wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von überlegen pharmakologisch wirksamen 5H-2,3-Benzodiazepinderivaten, und zwar solchen der allgemeinen Formel V, worin

R[tief]4 für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Alkylaminorest mit 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminorest mit 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere Chloratome, Hydroxygruppen, Acyloxyreste, insbesondere solche mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Methylreste, Trifluormethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen, Methylendioxyreste, Alkoxyreste mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen und/oder Aralkoxyreste, insbesondere Phenylalkoxyreste, ganz besonders solche mit 1 bis 4, beispielsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, substituierten, Arylrest, insbesondere Phenylrest, einen Styrylrest oder einen Phenylalkylrest mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome aufweisenden heterocyclischen Rest, insbesondere Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-, Piperidino-, Pyridino-, Pyryl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidyl-, Furyl-, Oxazolyl-, Thiazyl- beziehungsweise Pyranylrest, steht,

R[tief]5 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen, einen Hydroxymethylrest, einen Formylrest, eine Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest, insbesondere einen solchen mit 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, einen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere Chloratome, Hydroxygruppen, Acyloxyreste, insbesondere solche mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Methylreste, Trifluormethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen, Methylendioxyreste, Alkoxyreste mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen und/oder Aralkoxyreste, insbesondere Phenylalkoxyreste, ganz besonders solche mit 1 bis 4, beispielsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, substituierten, Arylrest, insbesondere Phenylrest, oder einen heterocyclischen Rest, insbesondere Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-, Piperidino-, Pyridino-, Pyryl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidyl-, Furyl-, Oxazolyl-, Thiazyl- beziehungsweise Pyranylrest, bedeutet,

R[tief]6 Wasserstoff, einen, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere Chloratome, Hydroxygruppen, Acyloxyreste, insbesondere solche mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Methylreste, Trifluormethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen, Methylendioxyreste, Alkoxyreste mit

1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen und/oder Aralkoxyreste, insbesondere Phenylalkoxyreste, ganz besonders solche mit 1 bis 4, beispielsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, substituierten, Arylrest, insbesondere Phenylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, einen Alkylaminorest mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen oder einen Dialkylaminorest mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil darstellt und

R[tief]7 und R[tief]8 zusammen einen Methylendioxyrest oder einen Kohlensäurerest (Carbonyldioxyrest) darstellen

oder

R[tief]7 und R[tief]8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Acyloxyreste, insbesondere solche mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Alkylreste mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch einen beziehungsweise je einen Dialkylaminorest mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder einen beziehungsweise je einen Carbalkoxyrest (Alkoxycarbonylrest) mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil substituierte, Alkoxyreste mit 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen, Dialkylamino- alkylreste, vorzugsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, beziehungsweise, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatome, insbesondere Chloratome, substituierte, Aralkoxyreste, insbesondere Phenylalkoxyreste, ganz besonders solche mit 1 bis 4, beispielsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen, stehen,

welche mit Ausnahme derjenigen Verbindung, bei welcher

R[tief]4 für einen 3,4-Dimethoxyphenylrest steht,

R[tief]5 einen Methylrest bedeutet,

R[tief]6 einen Äthylrest darstellt und

R[tief]3 und R[tief]4 für Methoxyreste stehen,

neu sind, und ihren Salzen mit Säuren, wobei die ersteren die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen der letzteren neuen sind. Diese Verbindungen haben vor allem bedeutende Wirkungen auf das Zentralnervensystem. So verringern sie zum Beispiel die spontane motorische Aktivität (SMA) und wirken narkosepotenzierend.

In Tierversuchen gewonnene allgemeine Verhaltensbeobachtungen sowie die ED[tief]50-Werte der Untersuchung des Konfliktverhaltens beziehungsweise Streitverhaltens ("Fighting behaviour") {die letztere wurde nach der von Tedeschi und Mitarbeitern (J. Pharm. Exp. Ther. 25 [1959], 28) beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt} mit aus erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I beziehungsweise IV herstellbaren neuen 5H-2,3-Benzodiazepinderivaten und 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin [Grandaxin] als Vergleichssubstanz sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

Fortsetzung der Tabelle 1

Die Untersuchung der narkosepotenzierenden Wirkung wurde an Mäusen, denen aus erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I beziehungsweise IV herstellbare neue 5H-2,3-Benzodiazepinderivate und 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin [Grandaxin] als Vergleichssubstanz in Dosen von 12,5, 25, 50 beziehungsweise 100 mg/kg 30 Minuten vor der Messung peroral verabreicht wurden, vorgenommen. Es wurde festgestellt, um wieviel Prozent die Verbindungen die mit 50 mg/kg intravenös verabreichten Natriumsalz der 5-(1´-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure [Hexobarbital-Na] hervorgerufene Narkose verlängerten.

Als Blindversuch beziehungsweise Kontrollversuch dienten nur mit dem Natriumsalz der 5-(1´-Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure [Hexobarbital-Na] behandelte Tiere. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Fortsetzung der Tabelle 2

Aus den obigen Tabellen 1 und 2 geht eindeutig die Überlegenheit der aus erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I beziehungsweise IV herstellbaren neuen 5H-2,3-Benzodiazepinderivate gegenüber der Vergleichssubstanz hervor.

Die 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel V können in der Weise hergestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I beziehungsweise IV mit Hydrazin, Hydrazinhydrat oder einem Salz von Hydrazin mit einer Carbonsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der 1- bis 5-fachen äquimolaren Menge umgesetzt werden und gegebenenfalls die so erhaltenen 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel V, insbesondere durch Alkylieren, Aralkylieren, Acylieren mit gegebenenfalls anschließendem Hydrolysieren, Reduzieren und/oder Oxydieren, in andere 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel V überführt werden; gegebenenfalls können in an sich bekannter Weise die erhaltenen 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel V mit Säuren in Salze überführt werden und/oder die erhaltenen Salze der 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel V in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel V oder in andere Salze überführt werden. Zweckmäßig wird die Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I beziehungsweise IV in polaren Lösungsmitteln, insbesondere Wasser, Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dioxan, Dimethylformamid oder Pyridin oder Gemischen dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Vorzugsweise wird bei Temperaturen von -20 bis +120°C, insbesondere 60 bis 100°C, gearbeitet. Im Falle der Verwendung der erfindungsgemäßen 3´,4´,7-substituierten 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-2-benzopyriliumsalzderivate für diese Umsetzung können vorteilhaft

Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate oder organische Basen, insbesondere Pyridin oder Triäthylamin, als säurebindende Mittel eingesetzt werden. Ein Beispiel für das Überführen von 5H-2,3-Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel V in andere solche Verbindungen ist das in an sich bekannter Weise durchführbare Alkylieren, Aralkylieren oder Acylieren der 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel V, bei welchen R[tief]7 und/oder R[tief]8 für eine Hydroxygruppe steht beziehungsweise Hydroxygruppen stehen und/oder R[tief]4 einen durch 1 oder mehr Hydroxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet. Vorteilhaft kann die etwaige Reinigung der erhaltenen 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel V über deren gut kristallisierende Salze, insbesondere die mit Rhodanwasserstoffsäure oder Salzsäure, erfolgen. Bevorzugt dienen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I beziehungsweise IV zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei welchen

R[tief4 für einen substituierten Phenylrest der allgemeinen Formel VI, in welchletzterer

R[tief]9 und R[tief]10, die mit der obigen Einschränkung gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff beziehungsweise Methylreste bedeuten,

steht,

R[tief]5 einen Methylrest bedeutet,

R[tief]6 einen Äthylrest darstellt und

R[tief]7 und R[tief]8, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff beziehungsweise Methoxyreste stehen.

In diesem letzteren Fall erfolgt nur die Umsetzung mit dem Hydrazin, Hydrazinhydrat oder Salz von Hydrazin mit der Carbonsäure mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Ferner wurde überraschenderweise festgestellt, daß die Ätherbindungen der 4´,5-substituierten 3´,4-Dimethoxy-2-(1´´-äthylacetonyl)-benzophenonderivate und entsprechenden 4´,7-substituierten 1-[3´-(Methoxy)-aryl]-3-methyl-4-äthyl-6-methoxy-2-benzopyriliumderivate der allgemeinen Formeln II

beziehungsweise

III,

in welchen Formeln R[tief]3 für Wasserstoff, einen Methylrest oder einen Acetylrest steht, und X[hoch]- ein Halogen-, Bisulfat-, Nitrat-, Chlorat- oder Perchloratanion bedeutet, mit einer wäßrigen Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure nicht nur vollständig, sondern auch partiell gespalten werden können. Überraschenderweise ist bei den 4´,7-substituierten 1-[3´-(Methoxy)-aryl]-3-methyl-4-äthyl-6-methoxy-2-benzopyriliumderivaten der allgemeinen Formel III, bei welchen R[tief]3 für einen Methylrest steht, die Spaltungsgeschwindigkeit der Ätherbindungen verschieden. Am leichtesten kann der Methoxyrest in der 6-Stellung angegriffen werden, darauf folgen die Methoxyreste in den 3´- und 4´-Stellungen und am schwersten wird der in der

7-Stellung befindliche Methoxyrest abgespalten. Damit wurde ein vorteilhaftes Verfahren festgestellt, mit dem nicht nur die oben erwähnte bekannte Verbindung 1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-hydroxy-6H-2-benzopyran-6-on der Formel Ia beziehungsweise dessen Säureaddukte der Formel IVa, sondern generell jedes der 3´,4´,7-substituierten 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6H-2-benzopyran-6-onderivate der allgemeinen Formel I und 3´,4´,7-substuierte 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-2-benzopyriliumsalzderivate der allgemeinen Formel IV hergestellt werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie von 1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-hydroxy-6H-2-benzopyran-6-on der Formel

Ia und dessen Säureaddukten 1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6,7-dihydroxy-2-benzopyriliumsalze der allgemeinen Formel IVa,

worin X[hoch]- für ein Halogen-, Bisulfat-, Nitrat-, Chlorat- oder Perchloratanion steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 4´,5-substituierte 3´,4-Dimethoxy-2-(1´´-äthylacetonyl)-benzophenonderivate der allgemeinen Formel

II,

worin R[tief]3 für Wasserstoff, einen Methylrest oder einen Acetylrest steht, oder aus diesem durch Säureeinwirkung sich bildende entsprechende 4´,7-substituierte 1-[3´-(Methoxy)-aryl]-3-methyl-4-äthyl-6-methoxy-2-benzopyriliumderivate der allgemeinen Formel

III,

worin R[tief]3 wie oben festgelegt ist und X[hoch]- wie vorstehend festgelegt ist, mit einer wäßrigen Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Eisessig, einer partiellen oder vollständigen Ätherspaltung zu den 3´,4´,7-substituierten 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-2-benzopyriliumsalzderivaten der allgemeinen Formel IV unterworfen wird und gegebenenfalls aus diesen die entsprechenden Anhydrobasen 3´,4´,7-substituierte 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6H-benzopyran-6-onderivate der allgemeinen Formel I freigesetzt werden sowie gegebenenfalls die letzteren mit Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Überchlorsäure, in andere 3´,4´,7-substituierte 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-2-benzopyriliumsalzderivate der allgemeinen Formel IV überführt werden und gegebenenfalls aus diesen wiederum die entsprechenden Anhydrobasen 3´,4´,7-substituierte 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6H-benzopyran-6-onderivate der allgemeinen Formel I freigesetzt werden.

Vorzugsweise wird die partielle oder vollständige Ätherspaltung mit einer 20 bis 38%-igen wäßrigen Salzsäure oder einer 40 bis 50%-igen Bromwasserstoffsäure bei Temperaturen von 80 bis 130°C durchgeführt.

Zweckmäßig wird das Freisetzen der 3´,4´,7-substituierten 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6H-2-benzopyran-6-onderivate der allgemeinen Formel I aus den 3´,4´,7-substituierten 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-2-benzopyriliumsalzderivaten der allgemeinen Formel IV in wäßrigen Medien mit Alkalicarbonaten oder Alkalibicarbonaten durchgeführt.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen 4´,5-substituierte 3´,4-Dimethoxy-2-(1´´-äthylacetonyl)-benzophenonderivate und 4´,7-substituierte 1-[3´-(Methoxy)-aryl]-3-methyl-4-äthyl-6-methoxy-2-benzopyriliumderivate der allgemeinen Formeln II beziehungsweise III ist in den folgenden Schrifttumsstellen beschrieben: Ber. Deut. Chem. Ges. 75 [1942], 891, 76 [1943], 855 und 77 [1944], 6 sowie J. Am. Chem. Soc. 72 [1950], 1 118 und ungarische Patentschrift 158 091.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

a) 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on

(Formel I mit R = R[tief]1 = R[tief]2 = jeweils Methylrest)

Es wurde ein Gemisch aus 231,6 g (0,6 Mol) 2-(1´´-Äthylacetonyl)-3´,4,4´,5-tetramethoxybenzophenon, 150 cm³ Eisessig und 66 cm³ einer 48%-igen wäßrigen Bromwasserstoffsäure unter Rühren beziehungsweise Schütteln 9 Stunden lang zum Sieden erhitzt (Innentemperatur: 105 bis 107°C). Nach 1 Stunde begannen sich orangefarbene Kristalle abzuscheiden. Dem Gemisch wurden weitere 66 cm³ der 48%-igen Bromwasserstoffsäure zugesetzt und es wurde noch 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Kristallbrei auf 15 bis 16°C gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert, 4-mal mit je 30 cm³ Eisessig und 5-mal mit je 50 cm³ 99,5%-igem eiskalten Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Es wurden 177,4 g rohes 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-7-methoxy-2-benzopyriliumbromid mit einem Zersetzungspunkt von 232 bis 235°C erhalten.

Zum Freisetzen der Anhydrobase 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on wurden die Kristalle in 210 cm³ Wasser suspendiert und mit insgesamt 40 g Natriumbicarbonat in Portionen versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C erwärmt. Zum Abtrennen der Base wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur mit 20 g Natriumchlorid vermischt und dann 1-mal mit 300 cm³ Chloroform und anschließend 5-mal mit je 50 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten chloroformischen Phasen wurden über wasserfreiem

Magnesiumsulfat getrocknet und die orangefarbene Lösung wurde eingedampft.

Der Rückstand wurde in 500 cm³ Äthylacetat zum Sieden erhitzt, gekühlt, filtriert und 3-mal mit je 50 cm³ Äthylacetat gewaschen. So wurden 120,7 g (57% der Theorie) gelbes kristallines 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-onprodukt mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182°C erhalten.

Eine ähnliche Ausbeute wurde erhalten, wenn als Ausgangssubstanz an Stelle des 2-(1´´-Äthylacetonyl)-3´,4,4´,5-tetramethoxybenzophenones 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6,7-dimethoxy-2-benzopyriliumbromid eingesetzt wurde oder wenn zur Ätherspaltung statt der 48%-igen Bromwasserstoffsäure konzentrierte Salzsäure verwendet wurde.

b) 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-7-methoxy-2-benzopyriliumbromid

(Formel IV mit R = R[tief]1 = R[tief]2 = jeweils Methylrest und X[hoch]- = Bromid)

Es wurde zu einer siedenden Lösung von 0,3 g wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben erhaltenem 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on in 1,2 cm³ Eisessig 0,1 cm³ einer 48%-igen Bromwasserstoffsäure zugegeben. Das Gemisch wurde sofort abgekühlt. Das reine 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-7-methoxy-2-benzopyriliumbromid schied sich in Form von orangefarbenen Kristallen ab. Diese wurden nach dem Filtrieren mit absolutem Äthanol gewaschen. Zersetzungspunkt des so erhaltenen 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-7-methoxy-2-benzopyriliumbromides

{[C[tief]21H[tief]23O[tief]5]Br}: 238 bis 240°C.

Das mit konzentrierter Salzsäure statt der 48%-igen Bromwasserstoffsäure entsprechend erhaltene Salzsäureaddukt 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-7-methoxy-2-benzopyriliumchlorid {[C[tief]21H[tief]23O[tief]5]Cl} hatte einen Zersetzungspunkt von 250 bis 252°C.

c) 1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on

(Formel I mit R = Methylrest und R[tief]1 = R[tief]2 = jeweils Wasserstoff)

Es wurden 3,54 g (0,01 Mol) wie im obigen Abschnitt a) beschrieben erhaltenes 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on in 10 cm³ einer 48%-igen Bromwasserstoffsäure 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und 4-mal mit je 2 cm³ Äthanol gewaschen. Es wurden 2,97 g rohes 1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-7-methoxy-2-benzopyriliumbromid mit einem Zersetzungspunkt von 255 bis 258°C erhalten. Dieses wurde in 15 cm³ Wasser bei 80°C mit 0,7 g Natriumbicarbonat behandelt und bei 25°C filtriert und der Niederschlag wurde in 7 cm³ Dimethylformamid bis zum Sieden erhitzt und bei 20°C abfiltriert. So wurden 1,98 g (61% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on) reine gelbe Anhydrobase 1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on mit einem Zersetzungspunkt von 302 bis 304°C erhalten. Am reinsten wurde das Produkt erhalten, wenn es aus Dimethylformamid umkristallisiert wurde.

Beispiel 2

1-(4´-Methoxy-3´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on

(Formel I mit R = R[tief]2 = jeweils Methylrest und R[tief]1 = Wasserstoff)

Es wurden 50 g (0,13 Mol) 2-(1´´-Äthylacetonyl)-3´,4,4´,5-tetramethoxybenzophenon in 110 cm³ einer 48%-igen Bromwasserstoffsäure unter Rühren beziehungsweise Schütteln 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Gemisch bei 50°C mit 200 cm³ Äthanol versetzt, gekühlt und filtriert. Die Kristalle werden 4-mal mit je 20 cm³ Äthanol gewaschen. Es wurden 45,7 g orangefarbenes Produkt mit einem Zersetzungspunkt von 240 bis 243°C erhalten. Aus diesem wurde in 450 cm³ Wasser mit 10 g Natriumbicarbonat die Anhydrobase 1-(4´-Methoxy-3´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on freigesetzt. Diese wurde abfiltriert und zunächst mit Äthanol und dann mit Dimethylformamid gewaschen. Es wurden 20,3 g Produkt, welches bei 260°C sich zu verfärben begann und bei 280 bis 286°C sich zersetzte, erhalten. 10 g dieses Rohproduktes wurden in 45 cm³ Dimethylformamid bis zum Sieden erhitzt und dann heiß filtriert. Es wurden 4,2 g rohes 1-(4´-Methoxy-3´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on erhalten. Dieses wurde zwecks Reinigung mit 12,6 cm³ Dimethylformamid bis zum Sieden erhitzt und heiß filtriert, dann 10 Minuten lang mit 25 cm³ absolutem Äthanol zum Sieden erhitzt und schließlich abgekühlt und erneut filtriert. Der Niederschlag wurde mit 3 cm³ absolutem Äthanol gewaschen. So wurden 2,8 g 1-(4´-Methoxy-3´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-onprodukt mit einem Schmelzpunkt von 280 bis 282°C (unter Zersetzung) erhalten.

Dieses 1-(4´-Methoxy-3´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-onprodukt konnte auch aus 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on oder dessen Bromwasserstoffsäureaddukt 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-7-methoxy-2-benzopyriliumbromid hergestellt werden, wobei die Zeit für die Ätherspaltung geringer war.

Das Bromwasserstoffsäureaddukt 1-(4´-Methoxy-3´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-7-methoxy-2-benzopyriliumbromid {[C[tief]20H[tief]21O[tief]5]Br} hatte einen Zersetzungspunkt von 237 bis 238°C.

Beispiel 3

1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on

(Formel I mit R = Methylrest und R[tief]1 = R[tief]2 = jeweils Wasserstoff)

Die Verfahrensweise des Beispieles 1, Abschnitt c) wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß von 2-(1´´-Äthylacetonyl)-3´,4,4´,5-tetramethoxybenzophenon oder 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6,7-dimethoxy-2-benzopyriliumbromid ausgegangen wurde, wobei die Zeitdauer der Ätherspaltung verlängert werden mußte. In einem 20 Stunden dauernden Versuch wurde eine Ausbeute von 30% der Theorie an 1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on sowie ferner aus der Mutterlauge methoxygruppenfreie Anhydrobase 1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-hydroxy-6H-2-benzopyran-6-on in einer Ausbeute von 13,7% erhalten.

Das Bromwasserstoffsäureaddukt 1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-7-methoxy-2-benzopyriliumbromid [C[tief]19H[tief]19O[tief]5]Br hatte einen Zersetzungspunkt von 269 bis 270°C und das Schwefelsäureaddukt 1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-7-methoxy-2-benzopyrilium [C[tief]19H[tief]19O[tief]5]HSO[tief]4 x 2 H[tief]2O hatte einen Zersetzungspunkt von 192 bis 195°C.

Beispiel 4

1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on

(Formel I mit R = Methylrest und R[tief]1 = R[tief]2 = jeweils Wasserstoff)

Es wurden 50 g (0,13 Mol) 2-(1´´-Äthylacetonyl)-3´,4,4´,5-tetramethoxybenzophenon in 110 cm³ einer 48%-igen Bromwasserstoffsäure unter Rühren beziehungsweise Schütteln 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann bei 50°C mit 200 cm³ Äthanol vermischt und nach dem Abkühlen wurde filtriert. Der Niederschlag wurde 4-mal mit je 20 cm³ Äthanol gewaschen. Es wurden 45,7 g eines orangegelben Produktes mit einem Zersetzungspunkt von 240 bis 243°C erhalten, aus welchem in 450 cm³ Wasser mit 10 g Natriumbicarbonat die Anhydrobase

1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on freigesetzt und dann mit Äthanol und anschließend mit Dimethylformamid gewaschen wurde. Es wurden 20,3 g Rohprodukt erhalten, das sich bei 260°C zu verfärben begann und sich bei 280 bis 286°C zersetzte. 10 g dieses Rohproduktes wurden in 45 cm³ Dimethylformamid bis zum Sieden erhitzt, heiß filtriert und 3-mal mit je 5 cm³ absolutem Äthanol gewaschen. So wurden 4,88 g 1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on mit einem Schmelzpunkt von 302 bis 304°C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 5

1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-hydroxy-6H-2-benzopyran-6-on

(Formel I mit R = R[tief]1 = R[tief]2 = jeweils Wasserstoff)

Es wurden 8,84 g (0,02 Mol) 2-(1´´-Äthylacetonyl)-4´,5-diacetoxy-3´,4-dimethoxybenzophenon mit 17,7 cm³ einer 48%-igen Bromwasserstoffsäure 20 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 45 cm³ Äthanol versetzt. Es wurden 5,27 g eines bräunlichroten Rohproduktes mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 166°C erhalten. Dieses wurde zunächst aus 60 cm³ 25%-igem Dimethylformamid und dann aus 7,5 cm³ Dimethylformamid umkristallisiert, wodurch 2,3 g (36,5% der Theorie) gelbe Anhydrobase 1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-hydroxy-6H-2-benzopyran-6-on mit einem Zersetzungspunkt von 288 bis 290°C, deren [hoch]1H-NMR-Spektrum keine Methoxyverunreinigung zeigte, erhalten wurden.

Das Bromwasserstoffsäureaddukt 1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6,7-dihydroxy-2-benzopyriliumbromid {[C[tief]18H[tief]17O[tief]5]Br} hatte einen Zersetzungspunkt von 261 bis 264°C.

Beispiel 6

1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-hydroxy-6H-2-benzopyran-6-on

(Formel I mit R = R[tief]1 = R[tief]2 = jeweils Wasserstoff)

Beispiel 6 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß von 2-(1´´-Äthylacetonyl)-3´,4,4´,5-tetramethoxybenzophenon oder von einem 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6,7-dimethoxy-2-benzopyriliumsalz ausgegangen und die Zeitdauer der Ätherspaltung auf 30 Stunden verlängert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Das von Methoxyverunreinigungen freie reine 1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-hydroxy-6H-2-benzopyran-6-on wurde in einer Ausbeute von 35 bis 50% der Theorie erhalten.

Beispiel 7

1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-hydroxy-6H-2-benzopyran-6-on

(Formel I mit R = R[tief]2 = jeweils Wasserstoff und R[tief]1 = Methylrest)

Es wurden 8,84 g (0,02 Mol) 2-(1´´-Äthylacetonyl)-4´,5-diacetoxy-3´,4-dimethoxybenzophenon mit 17,7 cm³ einer 48%-igen Bromwasserstoffsäure 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 45 cm³ Äthanol vermischt, wodurch 7,65 g rohes orangegelbes 1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6,7-dihydroxy-2-benzopyriliumbromid erhalten wurden. Aus diesem wurden mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung im Überschuß 6,64 g rohes 1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-hydroxy-6H-2-benzopyran-6-on mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 242°C freigesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 256 bis 257°C. Ausbeute: 5,47 g (84% der Theorie).

Das Bromwasserstoffsäureaddukt 1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6,7-dihydroxy-2-benzopyriliumbromid {[C[tief]19H[tief]19O[tief]5]Br} hatte einen Zersetzungspunkt von 253 bis 255°C.

Durch die folgenden Beispiele 8 bis 31 wird die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I beziehungsweise IV zur Herstellung der 5H-2,3-Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel V näher erläutert.

Beispiel 8

1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

a) Es wurden einer Lösung von 115 g (0,325 Mol) 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-methoxy-6H-2-benzopyran-6-on in 115 cm³ Eisessig bei 80 bis 100°C während 5 Minuten unter

Rühren beziehungsweise Schütteln 34,5 cm³ 98%-iges Hydrazinhydrat zugetropft. Die Lösung wurde 1 Stunde lang auf einem Wasserbad auf 95 bis 100°C gehalten und dann mit 140 cm³ einer 2%-igen Natronlauge verdünnt und abgekühlt. Das 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin fiel in Form von cremefarbenen Kristallen aus. Diese wurden abfiltriert, 4-mal mit je 50 cm³ Wasser gewaschen und dann getrocknet. Es wurden 111,7 g 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepinrohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 212°C erhalten. Zur Reinigung wurde dieses in 223 cm³ heißem Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde mit 2 g Aktivkohle geklärt. Nach dem Filtrieren wurde die Aktivkohle 3-mal mit je 50 cm³ Dimethylformamid gewaschen und die Waschflüssigkeit wurde der Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde mit 1 300 cm³ destilliertem Wasser verdünnt, wobei sich das reine 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepinprodukt (C[tief]21H[tief]24N[tief]2O[tief]4 [Molekulargewicht = 368,4]) kristallin abschied. Ausbeute = 110,35 g (92,3% der Theorie), Schmelzpunkt = 210 bis 212°C und gaschromatographisch gemessene Reinheit = über 99%. Das aus Isopropanol umkristallisierte 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid (C[tief]21H[tief]25N[tief]2O[tief]4Cl) hatte einen Zersetzungspunkt von 218 bis 220°C.

b) Es wurden einer auf 80 bis 100°C erwärmten

Suspension von 4,35 g (0,01 Mol) 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-7-methoxy-2-benzopyriliumbromid in 15 cm³ einer 50%-igen Essigsäure unter Rühren beziehungsweise Schütteln 1,2 cm³ 98%-iges Hydrazinhydrat zugetropft. Dann wurden dem Reaktionsgemisch bei 90 bis 100°C 200 cm³ einer 10%-igen Natriumchloridlösung zugesetzt, worauf das 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepinrohprodukt ausfiel. Es wurde zur Reinigung in Dimethylformamid oder Äthanol gelöst und dann mit Wasser gefällt. Die Ausbeute betrug 92 bis 95% der Theorie und der Schmelzpunkt war 210 bis 212°C. Die Substanz zeigte mit dem wie unter dem vorstehenden Abschnitt a) beschrieben hergestellten Produkt keine Schmelzpunktserniedrigung.

c) Es wurde wie unter dem obigen Abschnitt a) beschrieben gearbeitet, jedoch an Stelle des Eisessigs das 10-fache Volumen Methanol verwendet und die Lösung nach 1 Stunde langem Erhitzen zum Sieden eingedampft. Nach gegebenenfalls erfolgendem Behandeln des Rückstandes mit Wasser wurde er in der unter dem vorstehenden Abschnitt b) beschriebenen Weise aus seiner Lösung in Dimethylformamid mit Wasser gefällt. Ausbeute = 95% der Theorie und Schmelzpnkt = 210 bis 212°C.

In der im Beispiel 1, Abschnitte a) bis c) beschriebenen Weise wurden weitere Hydroxygruppen aufweisende erfindungsgemäße 5H-2,3-Benzodiazepinderivate hergestellt.

Beispiel 9

1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Formel C[tief]21H[tief]24N[tief]2O[tief]4, Molekulargewicht = 368,4 und Schmelzpunkt = 130 bis 132°C (aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser).

Beispiel 10

1-(4´-Methoxy-3´-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-methoxy-8-hydroxy-5H-2,3-benzodiazepin

Formel C[tief]20H[tief]22N[tief]2O[tief]4, Molekulargewicht = 354,4 und Schmelzpunkt = 143 bis 145°C (aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser).

Das aus Isopropanol umkristallisierte 1-(4´-Methoxy-3´-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-methoxy-8-hydroxy-5H-2,3-benzodiazepinperchlorat (C[tief]20H[tief]23N[tief]2O[tief]4ClO[tief]4) hatte einen Zersetzungspunkt von 196 bis 198°C.

Beispiel 11

1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Formel C[tief]20H[tief]22N[tief]2O[tief]4, Molekulargewicht = 354,4 und Schmelzpunkt = 210 bis 212°C [unter Zersetzung] (aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser).

Beispiel 12

1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Formel C[tief]19H[tief]20N[tief]2O[tief]4, Molekulargewicht = 340,4 und Zersetzungspunkt = 254 bis 255°C (aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser). Zersetzungspunkt des 1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepinhydrobromides = 206 bis 208°C.

Beispiel 13

1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dihydroxy-5H-2,3-benzodiazepin

Formel C[tief]19H[tief]20N[tief]2O[tief]4, Molekulargewicht = 340,4 und Zersetzungspunkt = 252 bis 253°C (aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser).

Das 1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dihydroxy-5H-2,3-benzodiazepinbisulfat (C[tief]19H[tief]21N[tief]2O[tief]4HSO[tief]4) hatte einen Zersetzungspunkt von 195 bis 198°C (aus Äthylacetat).

Beispiel 14

1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dihydroxy-5H-2,3-benzodiazepin

Formel C[tief]18H[tief]18N[tief]2O[tief]4, Molekulargewicht = 326,3 und Zersetzungspunkt = 250 bis 251°C (aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser).

Das aus Isopropanol umkristallisierte 1-(3´,4´-Dihydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dihydroxy-5H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid (C[tief]18H[tief]19N[tief]2O[tief]4Cl) hatte einen Zersetzungspunkt von 268 bis 270°C.

Beispiele 15 bis 20

Acetylierung von 1-Phenyl-5H-2,3-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I mit mindestens 1 phenolischen Hydroxygruppe

Es wurden 5 Millimol des 1 oder mehrere phenolische Hydroxygruppen aufweisenden wie in den obigen Beispielen 8 bis 14 beschrieben erhaltenen passenden 1-Phenyl-5H-2,3-benzodiazepinderivates der allgemeinen Formel I in 5 cm³ wasserfreiem Pyridin suspendiert. Zur Suspension wurde bei 20 bis 25°C die 1 ½-fache Menge Essigsäureanhydrid, bezogen auf die für die phenolische(n) Hydroxygruppe(n) erforderliche Menge, zugegeben. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich kaum und wurde schnell zu einer klaren Lösung. Diese wurde 5 bis 20 Stunden lang bei 20 bis 25°C stehengelassen und dann wurde das Acetylderivat mit 50 cm³ Wasser gefällt. Zweckmäßig wurde das Rohprodukt aus Isopropanol oder wäßrigem Isopropanol umkristallisiert. Statt Essigsäureanhydrid konnte auch Acetylchlorid verwendet werden und statt in Pyridin als Reaktionsmedium konnte auch in Triäthylamin oder in alkalicarbonathaltigem Benzol, Aceton oder Dimethylformamid gearbeitet werden.

Die einzelnen so erhaltenen Verbindungen werden im folgenden beschrieben.

Beispiel 15

1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-acetoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Schmelzpunkt = 175 bis 176°C.

Beispiel 16

1-(3´-Methoxy-4´-acetoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-methoxy-8-acetoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Schmelzpunkt = 178 bis 180°C.

Beispiel 17

1-(3´-Methoxy-4´-acetoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-acetoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin [1-(4´-Methoxy-3´-acetoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-acetoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin]

Schmelzpunkt = 168 bis 170°C.

Beispiel 18

1-(3´,4´-Diacetoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-acetoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Schmelzpunkt = 153 bis 155°C.

Beispiel 19

1-(3´-Methoxy-4´-acetoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-diacetoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Schmelzpunkt = 162 bis 164°C.

Beispiel 20

1-(3´,4´-Diacetoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-diacetoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Schmelzpunkt = 120 bis 122°C.

Beispiel 21

1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin [1-(4´-Methoxy-3´-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin]

Es wurde ein Gemisch aus 0,44 g wie im Beispiel 17 angegeben erhaltenem 1-(3´-Methoxy-4´-acetoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-acetoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin [1-(4´-Methoxy-3´-acetoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-acetoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin], 8 cm³ Äthanol, 8 cm³ Wasser und 0,4 g Kaliumhydroxyd 15 Minuten lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann wurden 50 cm³ einer 20%-igen Natriumchloridlösung und 0,6 g Ammoniumchlorid zugegeben. Der entstandene Niederschlag wurde abgetrennt und aus 7,5 cm³ 20%-igem wäßrigen Dimethylformamid umkristallisiert. So wurde 0,23 g reines 1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin [1-(4´-Methoxy-3´-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin] mit einem Zersetzungspunkt von 210 bis 212°C erhalten. Dieses Produkt war mit dem Produkt des Beispieles 11 identisch und zeigte mit diesem keine Schmelzpunktserniedrigung.

Beispiel 22

1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-formyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Es wurden zu einer Suspension von 19,1 g (0,05 Mol) analog wie im Beispiel 8 beschrieben erhaltenem 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin in 150 cm³ 80%-igem wasserhaltigen Dioxan bei einer Innentemperatur von 84 bis 87°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln während 90 Minuten 6,05 g Selendioxyd zugegeben. Das metallische Selen wurde durch Klären entfernt, die weingelbe Lösung wurde unter Vakuum eingedampft und der viskose Rückstand wurde mit 100 cm³ Wasser vermischt. Dabei fiel das 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-formyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinprodukt als gelbes Pulver aus. Es wurde 5-mal mit je 10 cm³ Wasser gewaschen und in einem Vakuumschrank getrocknet. So wurden 19,3 g (97,5% der Theorie) 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-formyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinrohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105°C erhalten.

Formel C[tief]22H[tief]24N[tief]2O[tief]5, Molekulargewicht = 396,45 und Schmelzpunkt = 108 bis 110°C (aus einem Gemisch aus Aceton und Cyclohexan).

Beispiele 23 bis 31

Aus dem wie im Beispiel 8 beschrieben erhaltenen 1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-hydroxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin wurden durch in an sich bekannter Weise vorgenommenes Alkylieren beziehungsweise Aralkylieren der phenolischen Hydroxygruppe die folgenden 5H-2,3-Benzodiazepinderivate hergestellt.

Beispiel 23

1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-n-butoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Formel C[tief]25H[tief]32N[tief]2O[tief]4, Molekulargewicht = 424,5 und Schmelzpunkt = 147 bis 150°C (aus Isopropanol).

Beispiel 24

1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-isopropoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Formel C[tief]24H[tief]30N[tief]2O[tief]4, Molekulargewicht = 410,5 und Schmelzpunkt = 109 bis 111°C (aus Isopropanol).

Beispiel 25

1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-(3´´-dimethylamino-n-propoxy)-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Formel C[tief]26H[tief]35N[tief]3O[tief]4, Molekulargewicht = 453,6 und Schmelzpunkt = 126 bis 128°C (aus Isopropanol).

Beispiel 26

1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-sek.-butoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Formel C[tief]25H[tief]32N[tief]2O[tief]4, Molekulargewicht = 424,5 und Schmelzpunkt = 130 bis 132°C (aus 50%-igem wäßrigen Äthanol).

Beispiel 27

1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-äthoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Formel C[tief]23H[tief]28N[tief]2O[tief]4, Molekulargewicht = 396,4 und Schmelzpunkt = 125 bis 127°C (aus 50%-igem wäßrigen Äthanol).

Beispiel 28

1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-n-propoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Formel C[tief]24H[tief]30N[tief]2O[tief]4, Molekulargewicht = 410,5 und Schmelzpunkt = 110 bis 112°C (aus 50%-igem wäßrigen Äthanol).

Beispiel 29

1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-(2´´-diäthylaminoäthoxy)-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepindihydrochlorid

Formel C[tief]27H[tief]39N[tief]3O[tief]4Cl[tief]2, Molekulargewicht = 540,5 und Zersetzungspunkt = 159 bis 162°C (aus Isopropanol).

Beispiel 30

1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-(2´´-chlorbenzyloxy)-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Formel C[tief]28H[tief]29N[tief]2O[tief]4Cl, Molekulargewicht = 493,0 und Schmelzpunkt = 150 bis 151°C (aus 80%-igem wasserhaltigen Äthanol).

Beispiel 31

1-(3´,4´-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7-carbäthoxymethoxy-8-methoxy-5H-2,3-benzodiazepin

Formel C[tief]25H[tief]30N[tief]2O[tief]6, Molekulargewicht = 454,5 und Schmelzpunkt = 141 bis 142°C (aus 50%-igem wäßrigen Äthanol).

Claims

1.) 3´,4´,7-Substituierte 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6H-2-benzopyran-6-onderivate der allgemeinen Formel

I, worin

mit der weiteren Maßgabe, daß,

im Falle daß

R und R[tief]2 für Wasserstoff stehen,

R[tief]1 nur Wasserstoff bedeuten kann,

und deren Säureaddukte 3´,4´,7-substituierte 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-2-benzopyriliumsalzderivate der allgemeinen Formel IV, worin R, R[tief]1 und R[tief]2 wie oben festgelegt sind, und

X[hoch]- für ein Halogen-, Bisulfat-, Nitrat-, Chlorat- oder Perchloratanion steht.

2.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 sowie von 1-(3´-Methoxy-4´-hydroxyphenyl)-3-methyl-4-äthyl-7-hydroxy-6H-2-benzopyran-6-on der Formel

worin X[hoch]- wie im Anspruch 1 festgelegt ist, dadurch gekennzeichnet, daß man 4´,5-substituierte 3´,4-Dimethoxy-2-(1´´-äthylacetonyl)-benzophenonderivate der allgemeinen Formel

II,

III,

worin R[tief]3 wie oben festgelegt ist und X[hoch]- wie im Anspruch 1 festgelegt ist, mit einer wäßrigen Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Eisessig, einer partiellen oder vollständigen Ätherspaltung zu den 3´,4´,7-substituierten 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-2-benzopyriliumsalzderivaten der allgemeinen Formel IV unterwirft und gegebenenfalls aus diesen die entsprechenden 3´,4´,7-substituierten 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6H-benzopyran-6-onderivaten der allgemeinen Formel I freisetzt sowie gegebenenfalls die letzteren mit

Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Überchlorsäure, in andere 3´,4´,7-substituierte 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-2-benzopyriliumsalzderivate der allgemeinen Formel IV überführt und gegebenenfalls aus diesen wiederum die entsprechenden 3´,4´,7-substituierten 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6H-benzopyran-6-onderivaten der allgemeinen Formel I freisetzt.

3.) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die partielle oder vollständige Ätherspaltung mit einer 20 bis 38%-igen wäßrigen Salzsäure oder einer 40 bis 50%-igen Bromwasserstoffsäure bei Temperaturen von 80 bis 130°C durchführt.

4.) Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Freisetzen der 3´,4´,7-substituierten 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6H-2-benzopyran-6-onderivate der allgemeinen Formel I aus den 3´,4´,7-substituierten 1-Aryl-3-methyl-4-äthyl-6-hydroxy-2-benzopyriliumsalzderivaten der allgemeinen Formel IV in wäßrigen Medien mit Alkalicarbonaten oder Alkalibicarbonaten durchführt.