DE2130311A1

DE2130311A1 - Neue Benzoesaeure-Derivate

Info

Publication number: DE2130311A1
Application number: DE19712130311
Authority: DE
Inventors: Tvaermose Nielsen Ole Bent; Dr Feit Peter Werner
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1970-06-18
Filing date: 1971-06-18
Publication date: 1971-12-30
Also published as: FR2100777B1; SE399422B; FR2100777A1; BE768701A; SE384500B; US3819692A; GB1317941A; LU63357A1; IE35244L; CA944766A; IE35244B1; NL7108190A

Description

München, den 18. -Juni 1971 M/11573

L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB 275Q, Ballerup, Dänemark

Neue Benzoesäure-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe neuer Verbindungen, Salze davon und Verfahren, zur Herstellung der Verbindungen. Die neuen Verbindungen haben die allgemeine

Formel ^v

O
R₂-C-H

NH-R-,

OOH

(D-

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BAD ORIGINAL

worin R^ ausgewählt ist unter Niedrigalkylresten mit 3 bis Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette und Aralkyl, einschließlich Benzyl, Phenyläthyl und einkernig heterocjrclisch substituierten Methyl- und Äthylresten, A ausgewählt ist unter unsubstituierten und substituierten Phenoxyresten, Phenylthioresten^ Benzoyl-, Benzyl-, und a-Hydroxy .benzylresten und . R_P ausgewählt ist unter Wasserstoff, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, _: unsubstituierten und mono- und disubstituierten Aminogruppen.

Insbesondere kann R-jf einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, beispielsweise einen Propyl-j, Isopropyl-«, «Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest oder einen der verschiedenen isomeren Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylreste, einen Alkenyl- oder Alkinylrest, beispielsweise einen Allyl- oder Propargylrest, bedeuten. Die aliphatischen Reste können außerdem Heteroatome, beispielsweise Sauerstoff oder Schwefel, enthalten, die die Kohlenstoffkette unterbrechen können, und sie Können weiterhin, beispielsweise mit Niedrigalkylresten, substituiert

sein. Wenn R₁ eine einkernig heterocyclisch substituierte Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, kann der Heterocyclus ' ein monocyclischer Rest sein, der ein Sauerstoff-, Schwefeloder -Stickstoffatom als Ringglied enthält, beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl oder -Thienyl.

Beispiele solcher mit einem einkernigen aromatischen Rest substituierter "Methyl- und Äthylgruppen sind Benzyl,·.'!- oder 2-Phenyläthyl, Furyl-methyl und die entsprechenden Äthylreste. ·

Der Benzolring des Substituenten A der Formel (I) kann in verschiedenen Stellungen mit verschiedenen Gruppen, wie

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Acf

mit einem oder mehreren Halogenatomen, beispielsweise Chlor- oder Bromatomen, Akyl-, Halogenalkyl-, beispielsweise Trifluormethyl-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carbamylresten, Di-niedrigalkylaminoresten, Hydroxygruppen, die veräthert oder verestert sein können, oder mit verätherten Mercaptogruppen substituiert sein.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmazeutisch verträgliche Salze und umfassen beispielsweise '. Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, .das Ammoniumsalz oder Aminsalze, die beispielsweise aus 'Mono- Di- oder Trialkylaminen oder Mono-, Di- oder Trialkanolaminen oder cyclischen Aminen gebildet werden.

Aufgrund von durchgeführten TieWersuchen wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsemäßen Verbindungen eine ausgeprägte diuretische und/oder saluretische Tiirkung haben, die im Hinblick auf die chemische Struktur und die Abwesenheit einer Sulfamylgruppe überraschend ist. Die niedrige Toxicität in Verbindung miteinem günstigen therapeutischen Index machen die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders wertvoll.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach oraler, enteraler oder parenteraler Verabreichung wirksam und können vorzugsweise in Form von beispielsweise Tabletten, die die" freie Säure oder ein Salz davon mit einer atoxischen Base, gemischt mit Trägern und/oder Hilfsmitteln,enthalten verodnet werden.

Sal::e, die in Wasser löslich sind, können vorteilhaft durch Injektion verabreicht 'werden. Die pharmazeutischen J)Iittel sind bei der Behandlung von Qedemen, beispielsweise Herz-, Leber-, Nieren- Lungen- und Gehirnoedemen oder Oedemzuständen während der Schwangerschaft und bei pathologischen Zuständen, die eine anomale Retentio der Elektrolyten des

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BAD ORIGINAL

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Körpers verursachen und bei der Behandlung von Hypertension nützlich.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die neuen, hochwirksamen Verbindungen der Formel I aus einem unwirksamen oder sehr schwach« wirksamen Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) /. '

(H)

^COOH

worin A und R-j_ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. · ■

Diese Verbindung kann durch Acylierung mit einer Säure der Formel RpCOOH, worin Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der in Frage stehenden Säure, beispielsweise einem Anhydrid, einem gemischten Anhydrid oder einem Säurehalogenid, vorzugsweise einem Säurechlorid einer Carbonsäure, wie

»Essigsäure, oder mit einem Carbamylhalogenid, wie Dimethylcarbamylchlorid, oder durch Umsetzung mit einem Alkylisocyanat oder Isocyansäure oder einem Alkylchlorcarbonat in eine erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt werden, wobei sich die Verbindung der Formel (I) ergibt. All diese Umsetzungen sind dem Fachmann bekannt.

Abhängig von den Reaktionsbedingungen erhält man die Verbindungen als freie Carbonsäuren, als Salze oder als Ester . davon. Im letzteren Fall wird der erhaltene Ester anschließend verseift.

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BAD ORiGINAL

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Die Ausgangsprodukte der Formel (II), bei denen die NH-R-^ Gruppe in 3-Stellung sitzt, können auf verschiedene Weise hergestellt werden. In einem Verfahren'werden 3-Amino-4-A-5-nitrobenzoesäuren an der 3-Aminogruppe alkyliert. , mit nachfolgender Reduktion der 5-Nitrogruppe zu einer 5-Aminogruppe. Die Alkylierungsverfahren and bekannt und in der Südafrikanischen Patentschrift 69/8615 'der Anmelderin beschrieben. ' j ·■

Die Reauktion der Nitrogruppe kann beispielsweise_durch eine katalytische Hydrierung oder durch Reduktion mit beispielsweise Dithionit- oder Ferrosalzen in geeigneten Lösungsmitteln, abhängig von der Bedeutung von A durchgeführt werden. Die 3-Amino-4-A-5-nitrobenzoesäuren sind neue Verbindungen, die aus den entsprechenden 4-A-3,5-Dinitrobenzoesäuren durch teilweise Reduktion, beispielsweise durch Zugabe von Natriumdithionit zu dem Pyridiniumsalz der in Frage stehenden Säure frei oder ungefähr bei Raumtemperatur hergestellt werden können.

Die 4-A-3,5-Dinitrobenzoesäuren sind teils bekannte Verbindungen und die unbekannten können nach Verfahren hergestellt werden, die in der chemischen Literatur für ähnliche Verbindungen beschrieben sind.' Beispielsweise werden die 4-Benzoylderivate nach folgender Umsetzung hergestellt:.

'COOCUH

D	SOCl₂	0 Il ^Ri
2)	Friedel-Crafts	( I
		O₂N

•NO

(III)

(IV)

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BAD ORIGINAL

·'*■■'

worin die Ausgangssubstanz der Formel III bekannt und in Chem. Ber. 26, Seite 2983 (1893) beschrieben isi:.

Die Produkte der Formel II, worin A Benzyl bedeutet, können aus den entsprechenden Benzoylderivaten durch eine Wolff-Kishner Reaktion als letzte Stufe hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Produkte,' in denen A einen a-Hydroxybenzylrest bedeutet, können aus den entsprechenden Benzoylderivaten, durch Reduktion, vorzugsweise mit'Natriumborhydrid, hergestellt werden. ' . '

Wenn A Phenoxy oder Phenylthio bedeutet, können die Verbindungen aus einer 4-Halogen-3,5-dinitrobenzoesaure durch Umsetzung dieser Verbindung' mit einer Verbindung der Formel A-H, das heißt, mit einem Phenol oder einem Thiophenol, vorzugsweise bei einem pH.Wert oberhalb 7 hergestellt werden. ^f!

Die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin die NH-R₁ Gruppe in 2-Stellung sitzt, und A Phenoxy oder Phenylthio bedeutet, können beispielsweise aus 2-NH-R2_-4-A~5-nitrobenzoesäuren durch Reduktion der Nitrogruppe durch bekannte Methoden hergestellt werden. Wie bereits oben erwähnt, hängt die bevorzugte Reduktionsmethode von der Bedeutung des Sub st:" tuen τ. en AaD. k Die 2-NH~R2~4-A~5-nitrobenzoesäuren können beispielsweise aus 2~Fluor-4-chlor-benzoesäure hergestellt werdenj welche durch Nitrierung in die 2-Fluor-4-chlor-5-nitrobenzoesäure umgewandelt wird, wonach das Fluoratom durch die NH-R^ Gruppe ersetzt wird und schließlich das Chloratom in der 4-Stellung durch die Gruppe A durch Umsetzung, vorzugsweise bei einem pH-Wert oberhalb 7, mit einer Verbindung der Formel AH, 'das heißt mit einem Phenol,' einem Thiophenol, ersetzt wird.

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BAD ORIGINAL

Die Ausgangsmaterialien der Formel II, in denen die NH-R₁ Gruppe in der·' 2-Stellung sitzt und A Benzoyl bedeutet, können aus dem bekannten 2-Amino-4-carboxy-5-nitro-toluol hergestellt werden, das nach Acylierung der Aminogruppe einer Friedel-Crafts Reaktion unterworfen wird, wodurch die Carboxygruppe in eine 4-Benzoylgruppe umgewandelt wird. Durch Oxydation in bekannter Weise" wird die Methylgruppe zu ,einer Carboxygruppe oxydiert und nach Entacylierung der. geschützten

Aminogruppe erhält man die 2-Amlno-4-benzoyl-5-nitro-benzoesäure. Durch Alkylierung der 2-Aminogruppe und nachfolgender Reduktion der 5-Nitrogruppe durch bekannte Verfahren erhält man die Verbindungen der Formel II, in denen A einen Benzoylrest bedeutet. Diese Verbindungen könne*! durch eine Reduktion, beispielsweise mit Natriumborhydrid, in die Verbindungen der Formel II, in welchen A a-Hydroxybenzyl bedeutet, und durch eine Wolff-Kishner Reduktion in die Verbindungen der Formel II, in denen A Benzyl bedeutet, umgewandelt werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie jedoch einzuschränken.

Beispiel

(A) 3 Araino-5-nitro-4-phenoxy-benzoesäure

Zu einer Suspension von 40 g 3,5-Dinitro-4-phenoxy-benzoesäure in 400 ml Wasser werden unter Rühren 60 ml Pyridin gegeben. Wenn die Bildung des Pyridinsalzes beendet·., ist, wird die Mischung auf 10°C gekühlt, und eine Lösung von 52 g 87 %igem Natriumdithionit in 400 ml Wasser wird während, 10 Minuten unter Rühren zugegeben, wobei man die Temperatur unterhalb 12⁰C hält. Die dann noch kalte Lösung wird filtriert und das Filtrat wird durch Zugeben von 220 ml 4 η Chlorwassersxoffsäure angesäuert. Nachdem man 8 Stunden gerührt hat

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wird die ausgefällte 3-Amino-5-nitro-4-phenoxy-benzoesäure durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. F= 231 bis 232⁰C.

(B) 3-Benzylamino-5-nitro-4-phenoxy-benzoesäureäthylester

Eine Mischung von 27,4 g 3-Am±no-5-ni"t:ro-4-phenoxy-benzoesäure, 43 g Benzylbromid .und.400 ml Äthanol wird 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Zusätzliche 24 g Benzylbromid werden¹ zugegeben und es wird weitere 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der ausgefäll'te 3-Benzylamino-5-nitro-4-phenoxybenzoesäureäthylester durch Filtrieren gesammelt. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man den Ester mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 102⁰C.

C.

(C) 3-Benzylamino-5-nitro-4-phenoxy-benzoesäure

Eine Mischung von 15 g 3-Öenzylamino-5-nitro-4-phenoxybenzoesäureäthylester, 225 ml Äthanol und 225 ml 1 η Natriumhydroxyd wird 30 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. 60 ml 4 η Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben und nach Abkühlen wird die ausgefällte 3-3enzylamino-5-nitro-4-phenoxybenzoesäure durch Filtrieren gesammelt. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man die Säure mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C.

(D) 5-Amino-3-benzylarflino-4-phenoxy-benzoesäure .

Zu einer Lösung von 26 g 87 /ί-igem Katriumdithicnio in I60 zil Wasser werden 80 ml 25 %-lge wässrige Ammoniaklösu:'^· und 13 g 3-3enzylamino-5-nitrp-4-phenoxy-benzoesäure uivcer Rühren zugegeben. Wach 15 Minuten wird die Reaktionsmisc-van^ 30 I-.'i.auten lang auf einem Dampfbad erhitzt. 320 ml 2 η CJ:lorv.^rasser^toffsäure werden zugegeben und man erhitzt weiter;,- 15 KiIiU^-Cer.. Nach Abkühlen wird die ausgefällte 5-Amino-3-benzyIc..r.i:.iü-4-

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BAD ORIGINAL

phenoxybenzoesäure durch Filtrieren gesammelt mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält die Verbindung mit einem Schmelzpunkt von '184 bis 185 C.

Beispiel

(A) 3,5-Dinitro-4-phenylthio-benzoesäure ■

¹ I ,

Eine Mischung von 24,6 g 4-Chlor-3,5-dinitro-benzoesäure, 11,3 ml Thiophenol, 20 g Natriumhydrogencarbonat und 200 ml Wasser wird stehen gelassen, bis die Entwicklung von Kohlendioxyd aufgehört hat. Dann wird die Reaktionsmischung eine Stunde lang auf 85°C erhitzt. Die heiße' Lösung wird anschließend filtriert und das Filtrat wird mit 4 η Chlorwasserstoff säure angesäuert. Nach Abkühlen wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält die 2,5-Dinitro-4-phenylthiobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198⁰C.

(B) 3-Amino-5-nitro-4i3henvlthio-benzoesäure

Eine Lösung von 50 g 3>5-Dinitro-4-phenylthio-benzoesäure ^Jin 900 ml 0,5 η Natriumhydrogencarbonat wird auf 7°C gekühlt und eine Lösung von 62 g 87 %igem Natriumdithionit in 500 ml Wasser wird während 12 Minuten unter'Rühren zugegeben, wobei man de Temperatur bei 7 bis 12⁰C hält. Nach Filtrieren werden 180 r;,l 4 η Chlorwasserstoff säure zu dem noch kalten Filtrat gegeben und nachdem man 8 Stunden gerührt hat, wird die kristallisierte 3-Amino-5-nitro-4-phenylthio-benzoesäure gO3arnn:olt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man c-rhäl'c die· Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217 C.

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BAD ORIGiNAt

(C) 3-B'enzylaroino-5-nitro-4-phenylthio-benzoesäureä4;hylester

■ Eine Mischung von 30g 3-Amino-5-nitro-4-phenylthio-benzoesäure, 48 g Benzylbromid und 450 ml wasserfreiem Äthanol wird 6 Stunden

.am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wird der ausgefällte 3-Benzylamino-5-nitro-4-phenylthiobenzoesäureäthylesi;er durch Filtrieren gesammelt und aus'Äthanol umkristallisiert. Man erhält die Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105⁰C,

(D) 3-Benzylamino-5-nitro-4-phenyithio-benzoesäure

Eine Mischung von 10 g 3-Benzylamino-5-nitro-4-phenylthiobenzoesäureäthylester, 150 ml 1 η Natriusahydroxyd und 150 ml ^: Wasser wird 1 Stunde lang ,auf einem Dampfbad erhitzt. Nach , Abkühlen werden 155 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure zugegeben,

der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und aus ^: wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält die 3-Benzylamino-5-nitro-4-phenylthio-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 176,5⁰C.

; (E). 5-Amino~3-benzylamino-4-phenylthio-benzoesäure

Unter Verwendung¹ von 6 g 3-Benzylamino~5-nitro-4-phenylthlobenzoesäure, 10,8 g Natriumdithionit, 3^ ml v/ässriger Ammoniak-

» lösung, 70 ml Wasser und loo ml 4 η Chlorwasserstoffsäure und unter Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel I'D erhält man die 5-Amino-3-benzylamiho-4~phenylthio-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C.

Beispiel 3 .

(A) 3-Amino-5-nitro-4-phenoxy-benzoesäure-n-Lu':-'-^r'I.es'^r;r-r Eine Mischung von 12,5 g 3-Amino-5-nitro-4-pli_;i/xo;-:y~bo.-:::;..,-

. - 10 -

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BAD ORIGINAL

A4

säure (Beispiel 1 (A)), 100 ml n-Butanol und konzentrierter Schwefelsäure wird 1,5 Stundem am Rückfluß gehalten. Dann werden 60 ml des Lösungsmittels abdestilliert und nach Abkühlen und Zugabe von 100 ml Petroläther wird der 3-Amino-5-nitro-4-phenoxy-benzcesäure-n-butylester ausgefällt. Der rohe Ester wird in 200 ml Wasser suspendiert und durch Zugeben von 1 η Natriumhydroxyd wird auf pH 7 eingestellt, wobei man den reinen 3-Amino-5-nitro-4-phenoxy-benzo.esäure-n-butyleste3T mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 81⁰C erhält. . ' '-. _:

(B) 3-n-Butylamino-4-r)henoxy-5-nitro-benzoesäure

Eine Mischung von 15 g S-Amino-S-nitro-^-phenoxy-benzoesäuren-butylester, 250 ml Toluol und 48 g Di-n-butylsulfat wird 60 Stunden lang leicht am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 100 ml 1 η Natriurnhydrogencarbonat und 100 ml Wasser extrahiert, wonach das Toluol im Vakuum entfernt wird. 160 ml 2 η Natriumhydroxyd und Äthanol werden zu dem Rückstand gegeben und die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Äthanol wird durch Destillieren entfernt. Nach Abkühlen und Einstellen des pH auf 1,5 wird die rohe Säure mit 500 "ml Diäthyläther extrahiert. Nach Eindampfen im Valiuum wird die rohe 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-nitro-benzoesäure zweimal aus Benzol u:r..;ristallisiert, wobei sich die reine ,Verbindung mix einem Schmelzpunkt von 130 bis 131⁰C ergibt.¹

(C) 5-A:::ino-3-n-'.ratylar.lno-4-p

7Am Lösung von 5,:~· g 3-ii-3utyZanii:io-4-phenoxy-5~nitro-. benzoeaäure in 15C ml 12,5 /oiger v/ässriger An::..oinaklc3ung wird bei 80°"" .:. tiner Losung von 60 g Eisen-II-sulfax (FeSO^, 7 Η£θ) ir. 240 :.:! ^T.."asser gegeben. Die Temperatur von 80⁰C v:ird IC Minute:; urrcer P.ühren beibehalten. Nach Abkühlen

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BAD ORIGINAL

wird die Reaktionsmischung filtriert. Durch Einstellen des Piltrats auf pH 3 durch Zugabe von 4 η Chlorwasserstoffsäure wird die 5-Amino-3-n-butylamino-4-phenoxy-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142°C ausgefällt.

Beispiel 4

(A) 4-Benzoyl-3,5-dinitro-benzoesäureäthylester . '^l'

Eine Mischung von 10,0 g 4-Carbäthoxy-2,6--dinitro-benzoesäure und 50 ml Thionylchlorid wird 1 Stünde am Rückfluß gehalten.

P Die sich ergebende Lösung wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende 4-Carbäthoxy-*2,6-dinitrobenzoylchlorid v/ird in 100 ml trockenem Benzol gelöst. 10 g was serfreies Aluminiurnchlorid werden dam anteilweise unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung weitere 18 Stunden gerührt und dann eine Stunde am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird darm auf eine Mischung von ungefähr 200 g Eis und 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure gegossen, das ausgefällte Kater_Lai wird durch Filtrieren gesammelt und dann in ungefähr 150 nl Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung v/ird mit ¥asser gewaschen, . über MgSO/ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand

k vrird mit 30 ml Äthanol verrieben, der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthanol und dann mit Petroläther govaocl-.on. Nach Trocknen erh'ält man rohen 4-Benzoyl-3,5-dinitrcberi-ioe:^ureäthylester mit einem Schmelzpunkt·von ungefähr 16C°C. Aus der Benzolschicht der'Kutterlaugen erhält man eine weitere-Fraktion mit dem gleichen Schmelzpunkt. Zweimalige Umkristailisaxion aus Methylcellosolve erhöht den Schmelzpunkt auf 172 bis • -73⁰C

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BAD ORIGINAL

(B) 4-Benzoyl-5 , 5-dinitro-benzoesäure

Zu einer heißen Lösung von 17 g 4-Benzoyl-3,5-dinitro-benzoesäureäthylester in 85 ml Methylcellosolve, werden 25 ml 4 η Natriumhydroxyd während 5 Minuten .In Anteilen gegeben. Die Lösung wird weitere 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit 27,5 ml 4 η Chlorwasserstoffsäur.e angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen'-«erhält man 4-Benzoyl-3,5-dinitro-benzoesäure mit e^nem Schmelzpunkt von ungefähr 245°C (Zers.). Umkristallisation aus 50 %-igem Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 248 bis 251°C (Zers.).

(C) 5-Amino-4-benzoyl-5-nitro-benzoesäure

Eine Lösung von 10,6 g 4-Benzoyl-3,5-dinitro-benzoesäure in einer Mischung von 21,5 ml Pyridin und 60 ml Wasser wird auf 15°C gekühlt. Zu der gerührten Lösung werden während 7 Minuten anteilsweise 14,0 g Natriumdithionit gegeben, wobei man die Temperatur bei 15 bis 17°C hält. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 7 Minuten bei 15⁰C.' Die sich ergebende rote Lösung wird vorsichtig mit 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert, wobei man die Temperatur unterhalb 20 C hält. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur-ungefähr 20 Stunden belassen. Das ausgefällte ,Material -wird dann' durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkriatallisation aus Acetonitril erhält man 3-Amino-4-benzoyl-5-riiöro-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 203 .bis 204⁰C (Zers.). " . \^%

(D) 4-Bunzoyl-3-benzylamino-5-nitro-benzoesäure

:^v;ine Lösung von 3,0 g 3-A.viino-4-benzoyl-5-nitro-benzoesäure und 3.0 ml Bunzylbromid in 15 ml Methylcellosolve wird 7 fJturidc-n auf einem Dampfbad erhitzt. 15 ml 4 η Natriumhydroxyd

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BAD ORIGINAL

werden zugegeben und man erhitzt weitere 30 Minuten. Nach Abkühlen wird die sich ergebende Lösung vorsichtig mit 20 ml 4 η Chlorwasserstoff säure angesäuert. Das ausgefällte öl kristallisiert, nachdem es über Nacht stehen gelassen worden ist. Das Material wird dann mit 25 ml Äthanol verrieben und. durch Filtrieren gesammelt. Nach Trocknen und Umkristallisation aus Äthanol erhält man 4-Benzoyl-3-benzylamino-5-nitrobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199 C (Zers.), . · · ·,. _t

(E) 5-Amino-4-benzoyl-3-benzvlamino-benzoesäure .

Zu··einer Lösung von 1,5 g 4-Benzoyl-3-benzylainino-5-nitro-P benzoesäure in einer Mischung von 7,5 ml Pyri-din und 7,5 ml Wasser werden anteilsweise* unter Rühren bei Raumtemperatur 3,5 g Natriumdithionit gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in ungefähr 20 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mi'c Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisation aus Äthanol erhält man 5-Amino-4-benzoyl-3-benzylaminobenzoesäure mit' einem Schmelzpunkt von ungefähr 192 bis 194°C (Zers.).

Beispiel 5 5-Amino-3-benzylamino-4-(a-hydroxyhenzyl)-benzoesäure

Zu einer gerührten Lösung von 3,5 g 5-Amino-4-benzoyl-3-b enzylaminob enzo e säure in 35 ml Methanol werden in kleinen Anteilen während 30 Minuten- 1,5 g Natriumborhydrid gegeben. Nachdem man 3 Stunden weitergerührt hat, wird die Lösung ait konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vorsichtig angesäuert und dann mit Wasser verdünnt, um 5-Amino-3-ben~;ylarr;ino-4-(re-hydroxybenzyl)-benzoesäure auszufällen.

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Beispiel

5-Amino-4-benzyl-3-t>enzylamino'benzoesäure

Eine Mischung von 3,5 g 5-Araino-4-benzoyl-3-'benzylaminobenzoesäure, 6,0 ml 80 ^iges.-Hydrazinhydratj-^jO g Kaliumhydroxyd., 6,0 ml Wasser und 25 ml Diäthylenglycol wird'bei 130 bis 140⁰C 3 Stunden lang gerührt. Die Temperatur wird , dann et-.^ra eine Stunde auf 215⁰C erhöht, wobei das flüchtige '■ Material c;odestilliert. Die sich ergebende Lösung wird schließlich bei 215 bis 220⁰C 3 bis 4 Stunden gerührt, bis die Stickstoffentv/lcklung aufgehört hat. Nach Abkühlen wird die Lösung mit 25 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ungesäuert. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich S-Amino^-benzyl^-benzylaminobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 213⁰C (Zers.) ergibt.

(A) 4-Chlor-2-fluor-5-nitro-benzoesäure

Zu eii'xvir Mischung von 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und δ ml 96 ;'wi_b-er Salpetersäure werden unter Rühren 20,9 g 4-Ch^or-2-fluor-be:izoesäure gegeben. Nachdem r.an 2 5-cunden weiter^erülirt hat wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und :.:it Wasser gewaschen. Nach Uokristallisation aus wässrigem Axlianol erhälx man die 4-Chlor-2-fluor-5-nitro-benzoesäure mit einem Scli^elzpunkt- von 149 bis 153⁰C.

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BAD

(B) 2-Benzylamino-4-chlor-5-nitro-benzoesäure

Eine Mischung von 15 g 4-Chlor-2-fluor-5-nitro-benzoesäure, 27,4 g Benzylamin und. 250 ml wasserfreiem Ätha...ol wird 24 Stunden "bei Raumtemperatur belassen. Das ausgefällte Benzylainmoniumsalz wird durch Filtrieren gesammelt, und mit Alkohol und Diäthyläther gewaschen. Das erhaltene Salz wird in 400 ;nl Wasser suspendiert und die Fischung wird durch Zugeben von 4 η Chlorwasserstoff säure· unter Rühren angesäuert. Die.· ausgefällte 2-Benzylamino-4-chlor-5-nitrobenzoesäure wird durch Filtrieren gesammelt, mit. Wasser gewaschen und getrocknet. F = 234 ois 236⁰C (Zers.).

w (C) 2-Benzvlamino-5-nitro-4-phenoxy-benzoesäure

Eine Mischung von 10 g 2-Benzylaiaino-4-chlor-5-ni"cro-benz_cesäure, 42 g Phenol und 11,4 g Natriumphenolat wird in einem Ölbad unter Rühren bei 140?C 4 Stunden lang erhitzt. Dann werden 500 ml Wasser zugegeben und der Phenolüoerschuß wird durch Wasserdampfdestillation aus der Reaktionsmischung entfernt. Nach Abkühlen wird das ausgefällte Natriumsalz von 2-Benzylamino~5-K.itro-4-phenoxy-benzoesäure durch Filtrieren gesammelt und mit- Wasser gewaschen. Dieses Natriumsalz wird dann in 200 ml warmem Wasser suspendiert und die Ki;; ohung vird durch Zugeben von 4 η Chlorwasserstoffsäure urLsr Rühren fc angesäuert;. Der Niederschlag wird abfiltriert, mix :atojr gewaschen und aus wässrigem Methanol umkristalÜGiert, wobei sich 2-Benzylamino-5-nitro-4-phenoxy-benzoesäure mix eir.e;:. Schmelzpunkt von 180 bis 186⁰C ergibt.

(D) 5-Amino-2-benz;/lamino-4-pheriOxy-benzcesäure

Zu einer Mischung von 5 g 2-Benzylamino-5~nitro-4-phenoxybenzoesäure, 125 ml 25 %iger wässriger Ammoniaklösung und 125 ml Wasser -wird eine Lösung von 10 g Natriundithionix in

- 16 - '. 109 8 63/2000

BAD ORfGINAt

50 ml Wasser gegeben und die'Reaktionsmischung wird 10 Minuten lang auf 45°C erhitzt,. Die sich ergebende Lösung läßt man auf Raumtemperatur abkühlen. Dann wird bis zu einem pH von 5,4 Essigsäure zugegeben und der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt. Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man die 5-Amino-2-benzylamino-4~phenoxybenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 151'bis 154°C (Zers.).

• . 'J

Beispiel 8 '■· - ^:

ι,

5-Acetamido-4-benzoyl-3-benzylamino-benzoesäure

Oj5 g 5~Amino-4-benzoyl-3-benzylaminobenzoesäure werden in 3 ml Essigsäureanhydrid gelöst* Die Mischung wird 30 Minuten belassen und der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, und mit kaltem Essigsäureanhydrid und Petroläther gewaschen. Nach Trocknen und Umkrist'allisation aus 'wässrigem Äthanol erhält man die 5-Acetamido-4-benzoyl-3-benzylaminobenzoesäure, kristallisierend mit 1/4 Mol Wasser, mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198⁰C.

Beispiel

5-Acetamido-3-benzylamino-4-phenoxy-^t-benzoesäure .;

2 g 5-Amino-3-benzylamino-4-phenoxy~benzoesäure werden unter Rühren zu 20 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Es wird 2 Stunden weitergerührt. Danach wird der Niederschlag durch 'Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält die 5-Acetamido-3-benzylamino-4-phen©xy-benzoesäure mit ettiem Schmelzpunkt von 235 bis 236⁰C.

- 17 -

109853/2000

BAD ORtQiNAL

JVA\0^r'O '

Beispiel 10
" 3~Benzylamino-4-phenoxy-5-propionamido-benzoesäure

Ersetzt man in Beispiel 9 Essigsäureanhydrid durch Propionsäureanhydrid, so erhält man 3-Benzyl'aminp-4-phenoxy-5-propionamidobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 215⁰C.

Beispiel 11 '■

- 5-Acetamido-3-benzylamino~4-phenylthio-benzoesäure

: 0,5 g 5-Amino™3-benzylamino-4-phönylthio-benzoesäure werden

- unter Rühren zu 5 ml Essigsaureanhydrid gegeben. Nachdem man 3 Stunden weitergerührt hat, wird die Mischung mit -50 ml

j Wasser verdünnt. Nachdem das Essigsäureanhydrid zerstört ist, ! wird der Niederschlag gesammelt und aus wässrigem Methyl-. cellosolve umkristallisiert. Man erhält die 5-Acetamido-3- ! benzylamino-4-phenylthio-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt ! von 256 bis 258⁰C.

! Beispiel 12 .^

: 3-Benzylamino-5-i"Ormamido»4~phenoxy-*benzoesäure , ^Λ'

Eine Lösung von .J, g 5-Amino-3-ben2ylamino-4-phenoxy-benzoe- ; säure in 10 ml Ameisensäure wird 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen und aus Ä'thsihol umkristallisiert, ' wobei sich 3-Benzylaminö-5-formamido-4-phenoxy-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 226°C ergibt.

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Beispiel 13 ■

3-Benzylamino-5-formamido-4-phenylthio-benzoesäure

Eine Lösung von 0,56 g 5-Amino~3-benzylamino-4-phenylthiobenzoesäure in 5,6 ml Ameisensäure wird 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen und anschließend 16 Stunden in einen Kühlschrank

gestellt. Durch'Zugabe von SO ml Wasser wird d^e Ausfällung vervollständigt. Nach Sammeln durch Filtrieren und_: Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhält man die 3-Benzylamino-5-formamido-4-phenylthio-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 215,5 bis 217⁰C.

' I

Beispiel 14 2-Benzylamino-5-formamido-,4-phenoxy-benzoesäure

Eine Lösung von 1 g S-Amino^-benzylamino^-phenoxy-benzoesäure in 10 ml Ameisensäure wird 24 Stunden belassen. Die Reaktionsmischung wird dann in 100 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei ' sich 2-Benzylamino-5-formamido-4-phenoxy-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 218°C (Zers.) ergibt, _t (

Beispiel 15

5-Acetamido-2-benzylamino-4-phenoxy-benzoesäure ■

Eine Mischung von 1 g 5-Amino-2-benzylamino-4-phenoxy-benzoesäure, 0,3 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Essigsäure wird 1 und 1/2 Stunde gerührt. Dann werden 100 ml Wasser zugegeben und der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit

- 19 - '

109853/2000

Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser erhält man dio 5-Aöetamido-2-benzylamino~4-plienGxy-benzoesäura mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 2l4°C (Zers.)·

Beispiel 16

¹ ' ', t

9 -

3-Benzylamino-4-phenoxy-5-n-propylureylen-benzoesäure

Eine Mischung von 1,67 g 5~Amino--3™benzylamino-4-phenoxybenzoesäure, 0,425 g n-Propylisocyanat und 25 ml Aceton wird 18 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach Abkühlen wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert» Man erhalt die 3-Benzylamino-4-phenoxy-5-n-propylureylen-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 211°C.

Beispiel 17
3-Benzylamino-4-phenoxy-5-ureido-benzoesäure

Eine Mischung von 3?35 g S-Amino-^-benzylamino-^-phenoxy- \ benzoesäure ρ 1 g Kaliusacyanat und'50 ml Essigsäure wird 5 Stunden bei Raumtemperatur belassen. 250 ml Wasser werden zugegeben, der Niederschlag wird durch 'Filtrieren gesammelt und .-21 15 ml" siedendem 1 η N-atriunihydrogencarbonat wieder gelöst;. !Jach Abkühlen wird das ausgefällte Natriumsalz der 3-Benzyl- -iraino-4-phenoxy,-5=ureido=benzoesäure gesammelt und mit Wasser gewaschen« Das Natriumsalz- wird dann in 80 ml siedendem Wasser gelöst, 5 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben und .-.lach Abkühlen wird die ausgefällte¹ 3-Benzylamino-4-phenoxy-T-ur-eido-benzoesäure durch Filtrieren gesammelt. Nach Umtrristallisation aus Äthanol erhält man die Verbindung mit .-■■-i'iem Schmelzpunkt, von 213 bis 214⁰C =

- 20 109853/2000

BAD ORIGINAL Beispiel 18

2-Benzylamino-4-phenoxy-5-ureido-benzoesäure .

Zu einer Mischung von Ig 5-Amino-2-benzylamino-4-phenoxybenzoesäure, 15 ml Essigsäure, und 4 ml Wasser, ,werdet 0,3 g Kaliumcyanat während 8 Minuten in kleinen Anteilen,gegeben und anschließend wird die Reaktionsmischung weitere 10 Minuten gerührt. Dann werden unter Rühren 50 ml Wasser· zugegeben, _; der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man die 2-Benzylaraino-4-phenoxy-5-ureido-"benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 215⁰C (Zers.).; ,

i s ρ i e 1 19 2-3enzylamino-5-carbäthoxyamino-4-phenoxy-benzoesäure

Zu einer eisgekühlten Mischung von 1 g 5-Amino-2-benzylamino-4-phenoxy-benzoesäure, 0,6 g Triäthylamin und 35 ml Wasser ,■-erden unter Rühren 0,25 ml Äthylchlorformiat gegeben. Man, rührt weitere 1 und 1/2 Stunde bei 2 bis 5^ÜC und 30 Minuten Lal Raumtemperatur. Nach Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure wird der Niederschlag durch Filtriere^ gesammelt und. mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser erhält man die 2-Benzylamino-5-carbäthoxyamino-4-phenoxybenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 194^Ο£. (Zers.)

Beispiel 20' , _y

3-Benzylamino-5-carbäthoxyamino-4-phenoxy-benzoesäure

Zu einer Mischung von 1,4 g 5-Amino-3-benzylamino-4-phenoxybenzoesäure, 50 ml Aceton und 50 ml Wasser wird 2 η Natrium-

- 21 -

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BAD

M/11573 *·* 2 1 ? Q 3 1 1

hydroxyd bis zu einem pH 7»5 gegeben. Dann w.ird su. der Reakti mischung während 30 -Minuten eine Lösung von Ch.65 g £th"X-chloröformat in 10 ml Aceton gegeben, wobei man die Temperatu bei 5 bis 10⁰C und den pH-Wert durch Verwendung einer automatischen Endpunktstitriervorrichtung bei 7,5 hält. Wenn der Basenverbrauch vernachlässigbar geworden ist, wird bis zu einem pH von 2,5 4 η Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Der Niedershlag wird durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 2-Benzylamino-5-carbäthoxy-4- , phenoxy-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von' 215^C (Zers.) ergibt. ι

Beispiel 21 '

5-n-Butylamino-4-phenoxy-5-ureido-benzoesäure

Eine Mischung von 0,4 g 5—Amino->3-n-butylamino-4-=phenoKy-' , benzoesäure, 15 ml Essigsäure und 0,3 g Kaliumcyanat wird 3 Stunden bei Raumtemperatur belassen.50 ml Wasser werden zugegeben und die ausgefällte 3-n-Butylamino-4-phenoxy~5-ureidobenzoesäure wird durch Filtrieren gesammelt» Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man die Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 204⁰C.

Beispiel 22 " ':.''. \.

3-Benzylamino-5.-methylureylen-4~phenoxy-benzo e säure'

Eine Lösung von 0,09 g'Methylisocyanat in 5 ml Aceton wird tropfenweise bei 5°C zu einer Lösung von 0,67 g 5-Amino-3-benzylamino-4-phenoxy-benzoesäure in'10 ml Aceton gegeben. Dann läßt man die Reaktionsmischung Zimmertemperatur erreichen und hält sie 22 Stunden bei dieser Temperatur. Nach Abkühlen

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BAD ORIGINAL

wird die ausgefällte 3-Benzylämino-5-methylureylen-4~ phenoxybenzoesäure durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält di'e Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 225°C.

B_ e i s ρ i e 1 23 ,· "...,-

5-Acetamino-3-benzylamino-4-(a—hVdroxybenzyl)-benzoesäure

Ersetzt man in Beispiel 8 die 5-Amino-4-benzoyl-3-benzylaminobenzoesäure durch 5-Amino-3-benzylam.ino-4-(a-hydroxy benzyl)-benzoesäure, so erhält man 5-Acetamino-3-benzylamino-4-(-'~hydroxybenzyl)-benzoesäure mit einem Schm'elzpunkt von 80 bis 181°C (Zers.). * *

Beispiel 24 ^!>
4-Benzyl-3-benzylamino-5-ureidot)enzoesäure

Zu einer gerührten heißen Lösung von 1,65 g 5-Amino-4-benzyl-3-benzylamino-benzoesäure in 35 ml Essigsäure und 1 ml Wasser ,/erden während 2 Minuten 0,41 g Kaliumcyanat anteilsweise zu begeben. Nachdem man 10 Minuten vreitergerührt hat, läßt man die Lösung über Nacht in einem Kühlschrank. Der sich> ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit kalter Essigsäure und mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, ■ach Umkristalüsation aus Methylcellosolve erhält man 4-Benzyl- ;-benzylamino-5-ureidobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von -.70 bis 275°C (Zers.). · \

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BApORIQINAtT

Claims

P atentanspr'üche

1. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I

• i * (D

COOH

worin R-, ausgewählt ist unter Niedriga!Lkylres'ten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette und Aralkyl, einschließlich Benzyl, Phenyläthyl, und einkernig heterocyclisch substituierten Methyl- und Äthylresten, A ausgewählt ist unter unsubstituierten und substituierten Phenoxyresten, Phenylthioresten, Benzoyl-, Benzyl- und a-Hydroxybenzylresten, und Rn ausgewählt ist unter Wasserstoff, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, unsubstituierten und mono- und disubstituierten Aminogruppen, und pharmazeutisch verträgliche Salze der Ver- · bindungen der Formel (i).

ψ 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1·, worin A Phenoxy bedeutet, R₁ unter Niedrigalkylresten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette und Aralkyl, einschließließlich Benzyl, Phenyl-. äthyl, und einkernig heterocyklisch substituiertem Methyl und Äthyl und R₂ unter Wasserstoff, Niedrigalkylgruppen', Niedrigalkoxygruppen und unsubstituierten, mono- und disubstituierten Aminogruppen ausgewählt sind, und*pharmazeutisch verträgliche Salze davon. · *

- 24 -

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BAD^fGfNAL

Μ/11573 Z I J U J I I

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin A Phenylthio bedeutet, R₁ unter Niedrigalkylresten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette und Aralkyl, einschließlich Benzyl, Phenyläthyl, und einkernig heterocyclisch substituiertem Methyl und Äthyl und R₂ unter Wasserstoff, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und unsubstituierten, mono-'und disubstituierten Aminogruppen ausgewählt sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. . . ,,

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin A Benzyl bedeutet, R₁ unter Niedrigalkylresten mit3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette, und Aralkyl, einschließlich Benzyl, Phenyläthyl^ und einkernig heterocyclisch substituiertem Methyl und Äthyl und R₂ unter Wasserstoff, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und unsubstituierten, mono- und disubstituierten Aminogruppen ausgewählt sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin A a-Hydroxybenzyl bedeutet, R₁ unter Niedrigalkylresten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette, und Aralkyl, einschließlich Benzyl, PhenyläthyH, und einkernig heterocyclisch substituiertem Methyl und Äthyl, und R₂ unter Wasserstoff, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und unsubstituierten, mono- und/disubstituierten Aminogruppen ausgewählt sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin A Benzoyl bedeutet, R₁ unter Niedrigalkylresten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette, und Aralkyl, einschließlich Benzyl, Phenyläthyl, und einkernig heterocyclisch substituiertem Methyl und Äthyl und R₂ unter Wasserstoff, Niedrigalkylgruppen,

- 25 - .
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BADiPRIGiKAl, ,·

Niedrigalköxygruppen und unsubstituierten, mono- und disubstituierten Aminogruppen ausgewählt sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

7'. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R₁ Kiedrigalkyl bedeutet, A unter unsubstituierten und substituierten Phenoxy-

resten, Phenylthior-esteh, Benzoyl-, Benzyl- und a-Hydroxybenzylresten, und R₂ unter Wasserstoff, Nieörigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und unsubstituierten, mono- und disubstituierten Aminogruppen ausgewählt sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. . "

j 8. Verbindungen gemäß Anspruch Ibis 7, worin die Gruppe j NH-Rj in 2-Stellung der Verbindung der Formel (I) sitzt.

9. Verbindungen gemäß Anspruch Ibis 7_f worin die Gruppe R^ in 3-Stellung· der Verbindung der Formel (I) sitzt.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R₁ Aralkyl bedeutet, '-. A unter unsubstituierten und substituierten Phenoxyresten, j Phenylthioresten, Benzoyl- Benzyl- und a-Hydroxybenzylresten

j Pi"

j und R₂ unter Wasserstoff, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, und unsubstituierten, mono- und disubstituierten \ Aminogruppen ausgewählt sind, und pharmazeutisch verträgliche ! Salze davon. ■· ;_%,

''■ 11. Verbindungen gemäß Anspruch* 1 und 10, worin die Gruppe j NH-R₁ in 2-Stellung der Verbindung der Formel (I) sitzt.

- 26

1Q9653/2000 BAD ORIGINAL

12. Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 10, worin die Gruppe NH-R₁ in 3-Stellung der Verbindung der Formel (i) sitzt.

13· 5-Acetamino-3-benzylamino-4-phenoxy-benz!oesäure und pharmazeutisch verträgliche äalze davon. ' ,

14. 3-Benzylamino-4-phenoxy-5-propionamido-rbenzoesäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

15. 3-Benzylamino-5-foi'mamido-4-phenoxy-benzoesäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

16. 3-Benzylamino-4-phenoxy-5-n-propylureylenbenzoesäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

17. 3-Benzylamino-4-phenoxy-5-ureido-benzoesäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

18. 3-Benzylamino-5-carbäthoxy-amino-4-phenoxy-benzoesäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. ^k

19· 3-Benzylamino-5-methylureylen-4-phenoxy-benzioesäüre und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

20. 5-Acetamido-2-benzylamino-4-phenoxy--benzoesäure Und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

.- 27 -

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M/11573

21. 2-Benzylamino-4-phenoxy-5-ureido-benzoesäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

22. 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-ureido-benzoesäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

23.· 5-Acetamido-3-benzylami.nb-4-phenylthio-ben£oesäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. '' \

24. · 5-Acetamino-4-benzoyl-3-benzylamino-benzbesäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.' '

25 · S-Acetamino-^-benzylamino-^- (oc-hydroxybenzyl) -benzoesäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

26. 4-Benzyl-3-benzylamino-5-ureidobenzoesäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der ¹^ ι Formel (I) · » .»

R₂-C-HN '

- 28 -

109853/2000

worin R₁ unter Niedrigalkylresten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette, und Aralkyl, einschließlich Benzyl, Phenyläthyl» und einkernig heterocyclisch substituiertem Methyl und Äthyl, A unter unsubstituierten und substituierten Phenoxyresten, Phenylthioresten, Benzoyl-, Benzyl- und a-Hydroxybenzylresten und R₂ unter Wasserstoff, Niedrigal,kyl,gruppen, Niedrigalkoxygruppen, unsubstituierten und mono- und. disubstituierten Aminogruppen ausgewählt sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (·₍ίΐ) '

NH-R₁ · ··

• , (ID COOH

worin A und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure der Formel RpCOOH, worin Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure, beispielsweise einem Anhydrid', einem gemischten Anhydrid oder einem Säurehalogenid, vorzugsweise einem Säurechlorid einer Carbonsäure, wie Essigsäure, oder'mit einem Carbamylhalogenid, wie Dimethylcarbamylchlorid, oder mit einem Alkylisocyanat oder Isocyansäure oder mit einem Alkylchlorcarbonat umsetzt, wobei sich die Verbindungen_Ader Formel I ergeben. ' ^v

28. Verbindungen der Formel II

NH-R₁

■ Cn) ■

COOH

- 29 109853/2000

worin R₁ unter Niedrigalkylresten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette, und Äralkyl, einschließlich Benzyl, Phenylethyl und einkernig heterocyclisch substituiertem ! Methyl und Äthyl und A unter unsubstituierten und substituierten ! Phenoxyresten, Phenylthioresten, Benzoyl, Benzylr- und a-Hydroxybenzylresten ausgewählt sind.

! _λ ■

¹ 29· 5-Amino-3-benzylamino-4-phenoxy-benzoesaure und

i pharamzeutisch verträgliche Salze davon."

■ 30. 5-AminO'2-benzylamino-4-phenoxy-benzoesäure und

rpharmazeutisch verträgliche.Salze davon.

j 31. 5-Amino-3-benzylami'no-4-phenylthiö-benzoesäure und

I pharmazeutisch verträgliche/Salze davon.

j 32. . 5-Amino-4-benzoyl-3rbenzylamino-benzoesäure und ' pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

»: 33. 5-Amino-4-beinzyl-3-bjenzylamino-benzoesäure und

j pharmazeutisch verträgliche Salze davon. »

j 34. 5-Amino-3-benzylaminp-4-(α-hydroxybenzyl)-benzoesäure

ί und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

- 30 -

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