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Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3, 4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicyl- säureanilidderivaten und deren Salzen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller 5-Sulfamylsalicylsäureanilidderivate und deren Salze, die insbesondere als Diuretica wirksam sind und sich gegenüber bekannten diuretisch wirksamen Verbindungen durch eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit auszeichnen.
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frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind.
Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung neuer diuretisch und saluretisch wirksamer Verbindungen, die neben einer guten diuretischen Wirkung frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind und eine hohe Verträglichkeit aufweisen.
Es wurden nunmehr neue, in 3, 4-Stellung disubstituierte 5-Sulfamylsalicylsäureanilidderivate der allgemeinen Formel
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worin X Chlor oder die Nitrogruppe und R eine durch Chloratome oder niedere Alkylgruppen monooder disubstituierte Phenylgruppe bedeuten, gefunden, die als solche oder in Form ihrer Salze frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind, eine gute Verträglichkeit aufweisen und die sich gegenüber den bekannten Verbindungen dieser Art durch eine besonders gute diuretische und saluretische Wirkung auszeichnen.
Die neuen, in 3, 4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicylsäureanilidderivate der allgemeinen Formel I können gemäss der Erfindung dadurch hergestellt werden, dass man eine in 3-Stellung substituierte 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure der allgemeinen Formel
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mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel H, N-R (III) in welchen Formeln X und R die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels umsetzt.
Unter der Bezeichnung "niedere Alkylgruppen" sollen solche Alkylgruppen verstanden werden, die 1-3 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe.
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Unter den am Phenylrest monosubstituierten Verbindungen der Formel I wird die o-Stellung gegen- über der p- und m-Stellung bevorzugt.
Als wasserabspaltende Mittel, die zweckmässig in einer Menge von bis Mol, bezogen auf 1 Mol der verwendeten Säure der Formel II, eingesetzt werden, können bei diesem Verfahren beispielsweise anorganische Säurehalogenide, vorzugsweise Phosphortrichlorid, verwendet werden, das eine besonders hohe Ausbeute ergibt. Auch bei Verwendung von Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid lassen sich vorteilhafte Ergebnisse erzielen.
Die Umsetzung der in 3-Stellung substituierten 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure der Formel II mit einem aromatischen Amin der Formel III in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels kann gemäss einer Ausführungsart der Erfindung durch mehrstündiges Erhitzen der Reaktionsmischung in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, wobei vorzugsweise auf die Rückflusstemperatur des organischen Lösungsmittels erhitzt wird. Dabei wird das Molverhältnis der Reaktionspartner zweckmässig 1 : 1 gewählt.
Die Reaktionsdauer beträgt bei dieser Ausführungsart etwa 3-6 h, und die Umsetzung wird vorteilhaft in einem Temperaturbereich von etwa 110-180 C, vorzugsweise zwischen 130 und 150 C, vorgenommen.
Als inerte organische Lösungsmittel für diese Umsetzung können sowohl polare, z. B. Chlorbenzol, als auch nicht polare organische Lösungsmittel, z. B. Toluol, verwendet werden. Chlorbenzol hat sich als besonders geeignet erwiesen. Gute Ergebnisse werden auch bei Verwendung von Dichlorbenzol, Xylol oder Nitrobenzol erhalten. Es können auch Gemische aus zwei oder mehreren Lösungsmitteln verwendet werden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsart der Erfindung kann die Umsetzung der in 3-Stellung substituierten 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure der Formel II mit einem aromatischen Amin der Formel III in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels auch in einem Überschuss des aromatischen Amins, wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel dient, vorgenommen werden. Dabei wird das Reaktionsgemisch, das bis zu etwa 11 Mol des aromatischen Amins, bezogen auf 1 Mol der Säure (d. h. einen Überschuss von etwa 10 Mol des aromatischen Amins der allgemeinen Formel III) enthalten kann, zweckmässig mehrere Stunden, beispielsweise etwa 3-5 h, im Ölbad auf höhere Temperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 130-150 C, erhitzt.
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Schwierigkeiten.
Sie kann beispielsweise so vorgenommen werden, dass das in Form eines Niederschlags erhaltene Reaktionsprodukt nach Abtrennung von der Reaktionslösung in verdünnter wässeriger Ammoniaklösung gelöst, die Lösung filtriert und das Endprodukt durch Zugabe von Säure ausgefällt und anschliessend durch Umkristallisation gereinigt wird.
Die neuen 5-Sulfamylsalicylsäureanilidderivate können nach Isolierung und Reinigung in bekannter Weise, z. B. durch Auflösen der Verbindungen in wässerigen oder alkoholischen Lösungen von Ammoniak oder eines Alkalimetallhydroxyds und anschliessendes Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, in das Ammoniumsalz oder in die Alkalisalze übergeführt werden.
Die als Ausgangsprodukt für das Verfahren gemäss der Erfindung einzusetzenden, in 3-Stellung substituierten 4-Chlor-5-sulfarnylsalicylsäuren der Formel II können nach bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise a) durch Chlorierung oder Nitrierung von 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure, b) durch Sulfochlorierung der in 3-Stellung durch ein Chloratom oder durch eine Nitrogruppe substituierten 4-Chlor-salicylsäure und anschliessende Überführung der erhaltenen Sulfochloride in die entsprechenden Sulfonamide durch Umsetzung mit Ammoniak oder
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entsprechenden 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen in 3, 4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicylsäureanilidderivate sind wertvolle Arzneimittel, die insbesondere als Diuretica verwendbar sind. Sie haben sich im Tierversuch hinsichtlich ihrer diuretischen und saluretischen Wirkung dem bekannten, oral anwendbaren 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzotbiadiazin-l, l-dioxyd als deutlich überlegen erwiesen, wie aus folgender Gegenüberstellung hervorgeht :
Bezüglich der diuretischen Wirkung an Ratten bei peroraler Verabreichung zeigen z. B. das 3, 4-Dichlor- 5-sulfamylsalicylsäure- (2'-methyl)-anilid eine EDg von 0, 062 mg/kg Körpergewicht und das 3, 4-Dichlor-5-
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gungen eine EDso von 0, 31 mgfkg ermittelt.
Weitere nach der Methode von Lipschitz, Hadidian und Kerpezar [J. Pharmacol. 79, 97-110 (1943)] an Ratten durchgeführte Versuche haben ergeben, dass bei peroraler Verabreichung von 100 mg Substanz bei Verwendung der erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen die Ausscheidung einer grösseren Harnmenge erfolgt als bei Verwendung von 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1- dioxyd. So wurden jeweils bei peroraler Verabreichung von 100 mg Substanz z.
B. mit 4-Chlor-3-nitro-5- sulfamylsalicylsäure- (2', 6'-dimethyl)-anilid eine Harnmenge von 50, 5 ml/kg, mit 3, 4-Dichlor-5-sulfamyl-
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salicylsäure- (2', 4'-dichlor)-anilid eine solche von 32, 8 ml/kg und mit 3, 4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure- (2'-äthyl)-anilid eine solche von 26, 1 ml/kg erzielt, gegenüber einer Harnmenge von 20, 5 ml/kg bei Ver-
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gangsmaterial dienenden, in 3-Stellung durch Chlor oder durch die Nitrogruppe substituierten 4-Chlor-5- sulfamylsalicylsäuren (3, 4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure, 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure) im Diuresetest keine Wirkung aufweisen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte können sowohl als solche als auch in Form ihrer Salze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von insbesondere peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten, Pillen oder Dragees, verwendet werden.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von nicht beschränkenden Beispielen näher erläutert : Beispiel I : 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure- (2', 6'-dimethyl) -anilid :
24 g 2, 6-Dimethylanilin werden bei Raumtemperatur mit l ml Phosphortrichlorid versetzt und 15 min gerührt, worauf dieser Mischung 5, 9 g 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure hinzugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 3 h auf etwa 140 C erhitzt. Dabei bildet sich eine Lösung, die nach dem Abkühlen durch Zusatz von 2n-Natronlauge deutlich alkalisch gemacht wird. Aus der Lösung wird durch Ausschütteln mit Methylenchlorid das überschüssige 2, 6-Dimethylanilin entfernt und die Lösung dann wiederum angesäuert. Der dabei gebildete Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert.
Die erhaltene Verbindung, das 4-Chlor-3-nitro-5- sulfamylsalicylsäure- (2', 6'-dimethyl) -anilid, zeigt einen Schmelzpunkt von 2650 C. Ausbeute : 41% der Theorie.
Zur Herstellung des Kaliumsalzes werden 4 g des erhaltenen Anilids, in 80 ml Methanol gelöst, unter Rühren in der Wärme zu einer Lösung von 1, 12 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Methanol hinzugegeben.
Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingeengt. Das dabei als Rückstand anfallende Kaliumsalz. des 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure- (2', 6'-dimethyl)-anilids wird getrocknet und kann ohne weitere Reinigung zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden.
In völlig analoger Weise kann unter Verwendung äquivalenter Mengen von Ammoniumhydroxyd an Stelle von Kaliumhydroxyd auch das entsprechende Ammoniumsalz erhalten werden.
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Phosphortrichlorid in 10 ml Chlorbenzol versetzt. Nach Zugabe der letzten Anteile der Phosphortrichloridlösung wird noch 15 min bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter ständigem Rühren 5 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das gelb gefärbte Rohprodukt unter vermindertem Druck abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dann in wässerigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird filtriert und anschliessend bis zur deutlich sauren Reaktion mit konz.
Salzsäure versetzt. Das dabei als Niederschlag ausgefällte 3, 4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure- (2'-methyl)- anilid wird abfiltriert und gewaschen. Aus Äthanol umkristallisiert, zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 231 0 C. Ausbeute : 32, 1% der Theorie.
Analog den in den vorstehenden Beispielen erläuterten Arbeitsweisen können die folgenden neuen, in 3, 4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicylsäureanilidderivate der Formel I hergestellt werden :
3,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-chlor)-anilid (umkristallisiert aus Methanol), F. 2480 C,
3,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2',4'-dichlor)-anilid (umkristallisiert aus Methanol), F. 263 C,
3,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-äthyl)-anilid (umkristallisiert aus Methanol), F. 211 C,
3,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-isopropyl)-anilid (umkristallisiert aus Benzol/Cyclohexan),
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F. 270 C.
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