BRPI0708753A2 - derivados de dibenzil amina como inibidores de cetp - Google Patents

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Ravi Shanker Garigipati
Bruce Allen Lefker
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Abstract

DERIVADOS DE DIBENZIL AMINA COMO INIBIDORES DE CETP. Composto de dibenzil amina e derivados, composições farmacêuticas contendo tais compostos e o uso de tais compostos para elevar certos níveis de lipídeo de plasma, incluindo lipoproteina-colesterol de alta densidade e para reduzir certos outros níveis de lipídeo de plasma, tal como coesterol LDL e triglicerídeos e conseqúentemente para tratar doenças que ão exacerbadas por baixos níveis de colesterol HDL e/ou níveis elevados e colesterol LDL e triglicerídeos, tal como aterosclerose e doenças cardiovasculares em alguns mamíferos, incluindo humanos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE DIBENZIL AMINA COMO INIBIDORES DE CETP".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se aos compostos de dibenzil amina e deri-vados, composições farmacêuticas contendo tais compostos e seu uso paraelevar certos níveis de lipídeo de plasma, incluindo (HDL)-colesterol de Iipo-proteína de alta densidade e para reduzir certos outros níveis de lipídeo deplasma, tal como colesterol-(LDL) de lipoproteína de baixa densidade e trigli-cerídeos e conseqüentemente para tratar doenças que são afetadas por bai-xos níveis de colesterol HDL e/ou níveis elevados de colesterol LDL e trigli-cerídeos, tal como aterosclerose e doenças cardiovasculares em certosmamíferos (isto é, aqueles que têm CETP em seu plasma), incluindo humanos.
Aterosclerose e sua doença arterial coronariana associada(CAD) é a causa indutora de mortalidade no mundo industrializado. A des-peito de tentativas para modificar fatores de risco secundários (fumo, obesi-dade, ausência de exercício) e tratamento de dislipidemia com a modificaçãode dieta e terapia de fármaco, a doença cardíaca coronariana (CHD) perma-nece a causa mais comum de morte nos Estados Unidos, onde a doençacardiovascular é responsável por 44% de todas as mortes, com 53% destasassociadas com doença cardíaca coronariana aterosclerótica.
Risco de desenvolvimento desta condição foi mostrado estarfortemente correlacionado com certos níveis de lipídeo de plasma. Ao mes-mo tempo que o LDL-C elevado pode ser a forma mais reconhecida de disli-pidemia, ele não é de modo algum o único contribuiror associado com lipí-deo significante para CHD. HDL-C baixo é também um fator de risco conhe-cido para CHD (Gordon, D.J., e outro,: "High-density Lipoprotein Colesterol eDoença cardiovascular", Circulation, (1989), 79: 8-15).
Os níveis de colesterol LDL e triglicerídeo elevados estão positi-vãmente correlacionados, enquanto níveis elevados de Colesterol HDL es-tão negativamente correlacionados com o risco de desenvolver doençascardiovasculares. Desse modo,dislipidemia não é um perfil de risco unitáriode CHD, porém pode ser compreendido de uma ou mais aberrações de lipídeo.
Entre os muitos fatores os níveis de plasma de controle destesprincípios dependentes de doença, a atividade de proteínade transferênciade éster de colesterila (CETP) afeta todos três. O papel destes 70,000 dal-tons de glicoproteína de plasma encontrados em diversas espécies animal,incluindo humanos, é transferir éster de colesterila e triglicerídeo entre partí-culas de lipoproteína, incluindo lipoproteínas de alta densidade (HDL), Iipo-proteínas de baixa densidade (LDL), muitas lipoproteínas de baixa densida-de (VLDL), e quilomícrons. O resultado líquido de atividade de CETP é umaredução de colesterol HDL e um aumento em colesterol LDL. Este efeitosobre o perfil de lipoproteína é acreditado ser pró-aterogênico, especialmen-te em indivíduos cujo perfil de lipídeo constitui um risco aumentado deCHD.
Nenhumaterapia de elevação do HDL satisfatória está no meca-do atualmente. A nicacina pode significantemente aumentar o HDL, porémtem sérios resultados de tolerância que reduzem a submissão. Fibratos e osinibidores de HMG CoA redutase elevam o HDL-C, porém em alguns pacien-tes, o resultado é um aumento de proporções modestas (-10-12%). Comoum resultado, existe uma necessidade médica não atendida de um agenteterapêutico aprovado que eleve os níveis de HDL de plasma, desse modo revertendo ou tornando mais lento o progresso de aterosclerose.
Desse modo, embora exista uma variedade de terapias anti-aterosclerose, existe uma necessidade contínua e uma necessidade contí-nua neste campo da técnica de terapias alternativas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção é direcionada a compostos de acordo com Fórmu-
<formula>formula see original document page 3</formula>
Fórmula Iou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto; em que
A é -COO(Ci-C4)alquila, ciano, -CHO, -CONH2, -CO(Ci-C4)alquila ou Q em que Q é um anel de cinco ou seis membros totalmentesaturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado em que cadaátomo de anel, exceto para o átomo conectado ao N de Fórmula I, pode sersubstituído por um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que cadaátomo de anel pode opcionalmente ser substituído por ciano, uma cadeialinear ou ramificada totalmente saturada, parcialmente insaturada ou total-mente insaturada tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um anel totalmentesaturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado tendo 3 a 8 áto-mos de carbono, em que cada átomo de carbono da referida cadeia ou anelé opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado de nitrogênio,oxigênio e enxofre, e o referido átomo de carbono da referida cadeia ou anelé opcionalmente mono-, di- ou tri-substituído com amino, halo, ciano, hidróxi,oxo, carboxila, (C-i-C6)alcoxicarbonila, ((CrCe)alquila opcionalmente substi-tuído com um a nove halos ou uma ou duas hidroxilas), ((CrC6)alcóxi op-cionalmente substituído com um a nove halos ou uma ou duas hidroxilas), ou((Ci-C6)alquiltio opcionalmente substituído com um a nove halos ou uma ouduas hidroxilas), e o referido átomo de nitrogênio da referida cadeia ou anelé opcionalmente mono- ou dissubstituído com ciano, oxo, (C1-C6)alcoxicarbonila ou ((CrC6)alquila opcionalmente substituído com um anove halos ou uma ou duas hidroxilas), o referido átomo de enxofre da refe-rida cadeia ou anel é substituído com um ou dois oxo, um a cinco flúores ouamino, e a referida cadeia ou anel é opcionalmente mono-, di- ou trisubstitu-ido com um grupo V em que V é um anel de três a seis membros totalmentesaturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado contendo zero aquatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e op-cionalmente substituído por um a cinco grupos selecionados de hidrogênio,halo, ciano, hidróxi, oxo, carboxila, (CrC6)alcoxicarbonila, ((C^CeJalquilaopcionalmente substituído com um a nove halos ou uma ou duas hidroxilas),((Ci-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um a nove halos ou uma ouduas hidroxilas), ou ((CrC6)alquiltio opcionalmente substituído com um anove halos ou uma ou duas hidroxilas);
B é -NR15R16 ou um heterociclo de 3 a 8 membros tendo 1 ou 2heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o re-ferido heterociclo é ligado a YY em um heteroátomo, e em que o referidoheterociclo é opcionalmente mono- ou di-substituído com R20;
X é C ou N, em que se X for N1 R4 é ausente;
Y é-CR11R12;
R1, R2, R31 R41 R5, R6, e R7 são cada qual independentementehidrogênio, halo, ciano, hidróxi, nitro, ((CrC6)alquila opcionalmente substitu-ido com um a nove halos, uma ou duas hidroxilas, um ou dois (CrC6)alcóxi,um ou dois amino, um ou dois nitros, ciano, oxo, ou carbóxi), ((CrC6)alcóxiopcionalmente substituído com um a nove halos, uma ou duas hidroxilas, ouciano), ou ((CrC6)alquiltio opcionalmente substituído com um a nove halos,uma ou duas hidroxilas, ou ciano), ou
R1 e R2 ou R2 e R3 são empregados juntos para formar um anelde 5 a 7 membros parcialmente insaturado ou totalmente insaturado em quecada átomo de carbono do referido anel é opcionalmente substituído comum átomo de oxigênio, em que os átomos de oxigênio não são conectadosum ao outro, em que o referido anel é opcionalmente mono-, di-, tri- ou te-tra-substituído com halo, e opcionalmente mono- ou di-substituído com hi-dróxi, amino, nitro, ciano, oxo, carbóxi, ((C1C6)alquila opcionalmente substi-tuído com um a nove halos, uma ou duas hidroxilas, um ou dois (C1-C6)alcóxi, um ou dois amino, um ou dois nitros, ciano, oxo, ou carbóxi), ou((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um a nove halos, uma ou duashidroxilas, ou ciano);
cada R8, R9, R10, R13, e R14 são independentemente hidrogênio,arila ou (CrC6)alquila opcionalmente substituído com um a nove halos;
R11 é hidrogênio, arila, ((C3-C6)cicloalquila opcionalmente substi-tuído com arila, uma a três (C1-C6)alquila, um a três (C1-C6)alcóxi, uma a três(C1-C6)haloalquila, um a três (C1-C6)haloalcóxi, uma ou duas hidroxilas, ouum a nove halos) ou ((C1-C6)alquila em que a referida (C1-C6)alquila é op-cionalmente substituída com arila, um a três (C1-C6)alcóxi, uma a três (C16)haloalquila, um a três (C1-C6)haloalcóxi, uma ou duas hidroxilas, ou um anove halos);
R12 é hidrogênio;
cada R15 e R16 são cada qual independentemente hidrogênio, -(C1-C6)alquil-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-OR10, -(C1-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-O-R10, -(C1-C6)alquil-NR13-(Co-C6)alquil-CO-R141 -(C1-C6)alquil-NR13-(Co-C6)alquil-S02-R1°, -(C1-C6)alquil-0-C0-NR8R9, -(C2-C6)alquenil-C0-0-R10, -(Co-C6)alquil-arila, -(Co-C6)alquil-heteroarila, -(C1-C6)alquil-0-arila, -(C1-C6)alquil-0-heteroarila, -(Co-C6)alquil-heterociclo, -(C0-10 C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquenila, (C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C1-C6)alquila, ciano, ou -CO-(C1-C6)alquila,em que os referidos substituintes de arila, heteroarila, heterociclo, cicloal-quenila, cicloalquila, alquinila, alquenila, e alquila são cada qual opcional-mente substituídos independentemente com um a nove halos, um ou doishidróxi, uma a três (C1-C6)alquila, uma a três (C1-C6)haloalquila, um a três(Ci-Ce)alcóxi, um a três (C1-C6)haloalcóxi, um ou dois amino, um ou doisnitro, ciano, oxo, ou carbóxi; e
cada R20 é independentemente -(C0-C6)alquil-NR8R9, -(C0-C6JaIquiI-CO-NR8R91 -(C0-C6)alquil-CO-OR10, -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-C0-0-R1°, -(C0-C6)alquil-NR13-(Co-C6)alquil-CO-R14, -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-SO2-R10, -(C0-C6)alquil-O-CO-NR8R9, -0-(C1-C6)alquil-C0-OR10, halo, -(C2-C6)alquenil-C0-0-R1°, -(C0-C6)alquil-arila, -(C0-C6)alquil-heteroarila, -(C0-C6)alquil-O-arila, -(C0-C6)alquil-O-heteroarila, -(C0-C6)alquil-heterociclo, -(Co-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, -(C0-C6)alquil-(C3- C6)cicloalquenila, (C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, oxo, ciano, ou -CO-(C1-C6)alquila, em que os referidos substituin-tes de arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquenila, cicloalquila, alquinila, al-quenila, e alquila são cada qual opcionalmente substituídos independente-mente com um a nove halos, um ou dois hidróxi, um ou dois (C1-C6)alquila, um ou dois (C1-C6)haloalquila, um ou dois (C1-C6)alcóxi, um ou dois (C1-C6)haloalcóxi, um ou dois amino, um ou dois nitro, ciano, oxo, ou carbóxi.
Além disso, a presente invenção fornece composições farma-cêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da presente invenção, ou uma forma farmaceuticamente aceitáveldo referido composto e um veículo, diluente ou portador farmaceuticamenteaceitável.
Além disso, a presente invenção fornece composições farma-cêuticas para o tratamento de aterosclerose, doença arterial coronariana,doença cardíaca coronariana, doença vascular coronariana, doença vascularperiférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia,hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar ou in-farto do miocárdio em um mamífero que compreendem uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou uma formafarmaceuticamente aceitável do referido composto e um veículo, diluente ouportador farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a presente invenção fornece composições de com-binação farmacêutica compreendendo: uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição compreendendo
um primeiro composto, o referido composto sendo um compostoda presente invenção, ou uma forma farmaceuticamente aceitável do referi-do composto;
um segundo composto, o referido segundo composto sendo uminibidor de HMG CoA redutase, um inibidor de secreção de MTP/Apo B, ummodulador de PPAR, um inibidor de recaptação de ácido bile, um inibidor deabsorção de colesterol, um inibidor de síntese de colesterol, um fibrato, nia-cina, um anti-hipertensivo, uma combinação de niacina e lovastatina, umaresina de permuta de íon, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um se-questrante de ácido bile (preferivelmente um inibidor de HMG-CoA redutase,um modulador de PPAR, fenofibrato, genfibrozil, lovastatina, sinvastatina,pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, rosuvastatina ou pitavas-tatina); e
um veículo, diluente ou portador farmacêutico. Esta composi-ção pode ser utilizada para tratar as doenças anteriormente mencionadas,incluindo aterosclerose.Além disso, a presente invenção fornece um Kit para obtençãode um efeito terapêutico em um mamífero compreendendo embalado emassociação um primeiro agente terapêutico compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido compostoou do referido pró-fármaco e um veículo farmaceuticamente aceitável, umsegundo agente terapêutico compreendendo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um inibidor de HMG CoA redutase, um modulador de PPAR,um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de síntese de colesterol,um fibrato, niacina, uma combinação de niacina e lovastatina, uma resina depermuta de íon, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um sequestrantede ácido bile e um veículo farmaceuticamente aceitável e instruções para aadministração dos referidos primeiro e segundo agentes para obter o efeitoterapêutico.
Deve ser entendido que tanto a descrição geral anterior quanto aseguinte descrição detalhada são exemplares e explanatórias apenas e nãosão restritivas da invenção, como reivindicado.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A figura 1 reflete uma estrutura refinada de cristal de sal de me-silato de Exemplo 213 r(N-r3.5-bis(trífluorometil)benzill-N-r2-((1 R)-1 -Γ4-(etoximetil)-4-fluoropiperidin-1-in-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)benzil1-2-metil-2H-tetrazol-5-amina)1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção pode ser entendidas mais facilmente porreferência à seguinte descrição detalhada de modalidades exemplares dainvenção e os Exemplos incluídos nelas.
Antes dos presentes compostos, composições e métodos seremdivulgados e descritos, deve ser entendido que esta invenção não está limi-tada aos métodos sintéticos específicos de preparação que podem de fatovariar. Deve também ser entendido que a terminologia utilizada aqui é parao propósito de descrição das modalidades particulares apenas e não se des-tina a ser limitante.A presente invenção também se refere aos sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção. Os ácidos quesão utilizados para preparar os sais de adição deácido farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos de base anteriormente mencionados desta inven-ção são aqueles que formam sais de adição deácido não-tóxicos, (isto é.sais contendo ânions farmaceuticamente aceitáveis, tal como os sais de clo-ridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, acidfosfato, acetato, lactato, citrato, citrato de ácido, tartarato, bitartarato, sucina-to, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, e-tanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é.1.1 '-metileno-bis-(2-hidróxi-3- naftoato)).
A invenção também refere-se aos sais de adição de base doscompostos da presente invenção. As bases químicas que podem ser utiliza-das como reagentes para preparar sais de base farmaceuticamente aceitá-veis daqueles compostos da presente invenção que são de natureza acídicasão aquelas que formam sais de base não-tóxicos com tais compostos. Taissais de base não-tóxicos incluem, potém não estão limitados àqueles deri-vados de tais cátions farmaceuticamente aceitáveis tal como cátions de me-tal de álcali (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metal alcalino ter-roso (por exemplo, cálcio e magnésio), sais de adição de amina solúveis emágua ou amônio tal como N-metilglucamina-(meglumina), e o alcanolamônioinferior e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente acei-táveis.
O químico de conhecimento ordinário reconhecerá que certoscompostos desta invenção conterá um ou mais átomos que podem estar emuma configuração estereoquímica ou geométrica particular, dando origemaos estereoisômeros e isômeros configuracionais. Todos os tais isômeros emisturas destes são incluídas nesta invenção. Hidratos e solvatos dos com-postos desta invenção são também incluídos.
Onde os compostos da presente invenção possuem dois oumais centros estereogênicos e a estereoquímica absoluta ou relativa é dadano nome, as designações ReS referem-se respectivamente a cada centroestereogênico em ordem numérica ascendente (1, 2, 3, etc.) de acordo comos esquemas de número IUPAC convencionais para cada molécula. Ondeos compostos da presente invenção possuem um ou mais centros estereo-gênicos e nenhuma estereoquímica é fornecida no nome ou estrutura, éentendido que o nome ou estrutura destina-se a abranger todas as formasdo composto, incluindo a forma racêmica.
Os compostos desta invenção podem conter ligações duplassemelhantes a olefina. Quando tais ligações estão presentes, os compostosda invenção existem como configurações eis e trans e as misturas destas.
O termo "eis" refere-se à orientação de dois substituintes com referência umao outro e o plano do anel (ou ambos "para cima" ou ambos "para baixo").
Analogamente, o termo "trans" refere-se à orientação de dois substituintescom referência um ao outro e o plano do anel (os substituintes estando emlados opostos do anel).
Alfa e Beta referem-se à orientação de um substituinte com refe-rência ao plano do anel. Beta é acima do plano do anel e Alfa é abaixo doplano do anel.
Esta invenção também inclui compostos isotopicamente rotula-dos, que são idênticos àqueles descritos por Fórmula I, exceto para o fato deque um ou mais átomos são substituídos por um ou mais átomos tendo nú-meros de massa ou massas atômica específicos. Exemplos de isótopos quepodem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos dehidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, flúor, e cloro tal como 2H,3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 18F, e 36Cl respectivamente. Compostos da pre-sente invenção, pró-fármacos destes, e sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos ou dos pró-fármacos que contêm os isótopos anteriormentemencionados e/ou outros isótopos de outros átomos incluem-se no escopodesta invenção. Certos compostos isotopicamente rotulados da presenteinvenção, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos tal como 3He 14C estão incorporados, são úteis nos ensaios de distribuição de tecidosubstrato e/ou fármaco. Tritiado(isto é, 3H), e carbono-14 (isto é, 14C), isó-topos são particularmente preferidos para sua facilidade de preparação edetectabilidade. Além disso, substituição com isótopos mais pesados talcomo deutério (isto é, 2H), pode fornecer certas vantagens terapêuticas re-sultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivoaumentada ou requisitos de dosagem reduzida e, portanto, pode ser preferi-da em algumas circunstâncias. Compostos desta invenção isotopicamenterotulados e pró-fármacos destes podem de modo geral ser preparados porrealização dos procedimentos descritos nos esquemas e/ou nos Exemplosabaixo, substituindo um reagente isotopicamente rotulado facilmente dispo-nível para um reagente não-isotopicamente rotulado.
Nesta especificação e nas reivindicações que seguem, referên-cia será feita a diversos termos que devem ser definidos ter os seguintessignificados:
Como usado aqui na especificação, "um, uma (a)" ou "um, uma(an)" pode significar um ou mais. Como aqui empregado na(s) reivindica-ção(ções), quando usado em conjunto com a palavra "compreendendo", aspalavras "um, uma (a)" ou "um, uma (an)" pode significar um ou mais do queum. Como usado aqui "outro" pode significar pelo menos um segundo oumais.
O termo "cerca de" refere-se a um termo relativo denotando umaaproximação de mais ou menos 10% do valor nominal a que ele refere-se,em uma modalidade, a mais ou menos 5%, em outra modalidade, a mais oumenos 2%. Para o campo desta descrição, este nível de aproximação éaproximado a menos que o valor seja especificamente estabelecido requeruma faixa mais estreita.
Como aqui utilizado, o termo mamíferos é entendido referir-se atodos os mamíferos que contêm CETP em seu plasma, por exemplo, coe-lhos e primatas tal como macacos e humanos, incluindo machos e fêmeas.Certos outros mamíferos por exemplo, cães, gatos, gado vacum, cabras,ovelhas e cavalos não contêm CETP em seu plasma e então não são incluí-dos aqui.
O termo "tratando", "tratar" ou "tratamento" como usado aquiinclui tratamento preventivo (por exemplo, profilático) e paliativo.Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se que o veículo,diluente, excipientes, e/ou sal deve ser compatível com os outros ingredien-tes da formulação, e não deletério ao receptor desta.
"Compostos" quando utilizado aqui inclui qualquer derivado far-maceuticamente aceitável ou variação, incluindo isômeros conformacionais(por exemplo, isômeros eis e trans) e todos os isômeros óticos (por exem-plo, enantiômeros e diastereômeros), racêmicos, diastereoméricos e outrasmisturas de tais isômeros, bem como solvatos, hidratos, isomorfos, polimor-fos, tautômeros, ésteres, formas de sal, e pró-fármacos. Por "tautômeros"entende-se compostos químicos que podem existir em duas ou mais formasde estrutura diferente (isômeros) em equilíbrio, as formas diferindo, geral-mente, na posição de um átomo de hidrogênio. Vários tipos de tautomeris-mo podem ocorrer, incluindo tautomerismo ceto-enol, anel-cadeia e anel-anel. A expressão "pró-fármaco" refere-se a compostos que são precurso-res de fármaco que após a administração, liberam o fármaco in vivo pormeio de algum processo químico ou fisiológico (por exemplo, um pró-fármaco sendo trazido para o pH fisiológico ou por meio da ação de enzimaé convertido para a forma de fármaco desejada). Pró-fármacos exemplaresem clivagem liberam o correspondente ácido livre, e tais resíduos formado-res de éster hidrolizável dos compostos da presente invenção incluem porémnão estão limitados àqueles tendo uma porção carboxila em que o hidrogê-nio livre é substituído por (CrC4)alquila, (C2-C7)alcanoiloximetila, 1-(alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)-etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos decarbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono,N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(CrC2)alquilamino(C2-C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetil), carbamoil-(CrC2)alquila, N,N-di(CrC2)alquilcarbamoil-(Ci-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2-C3)alquila.Os seguintes parágrafos descrevem anel(is) exemplares para asdescrições de anel genérico contidas aqui.
Por "halo" ou "halogênio" entende-se cloro, bromo, iodo, ou fluoro.
Por "alquila" entende-se hidrocarboneto saturado de cadeia line-ar ou hidrocarboneto saturado de cadeia ramificada. Exemplos de tais gru-pos alquila (A admissão do comprimento designado abrange o exemplo par-ticular) são metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, butila terciária,isobutila, pentila, isopentila, neopentila, pentila terciária, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, hexila, isoexila, heptila e octila.
"Alquenila" referida aqui pode ser linear ou ramificada, e elaspodem também ser cíclicas (por exemplo, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-exenila) ou bicíclicas ou Conter grupos cíclicos. Elas contêm 1 a 3 ligaçõesduplas carbono-carbono, que podem ser eis ou trans.
Por "alcóxi" entende-se alquila saturada de cadeia linear ou al-quila saturada de cadeia ramificada ligada por meio de um óxi. Exemplos detais grupos alcóxi (A admissão do comprimento designado abrange o exem-plo particular) são metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, tertiarybutóxi, pentóxi, isopentóxi, neopentóxi, pentóxi terciário, hexóxi, isoexóxi,heptóxi e octóxi.
O termo "arila" significa um sistema aromático carbocíclico con-tendo um, dois ou três anéis em que tais anéis podem ser fundidos. Se osanéis forem fundidos, um dos anéis deve ser totalmente insaturado e o(s)anel(is) fundido(s) podem ser totalmente saturados, parcialmente insatura-dos ou totalmente insaturados. O termo "fundido" significa que um segundoanel está presente (isto é, ligado ou formado) tendo dois átomos adjacentesem comum (isto é, compartilhado) com o primeiro anel. O termo "fundido" éequivalente ao termo "condensado". O termo "arila" abrange radicais aromá-ticos tais como fenil, naftila, tetraidronaftila, indano e bifenila.
O termo "heteroarila" significa um sistema aromático carbocíclicocontendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados independen-temente de oxigênio, nitrogênio e enxofre e tendo um, dois ou três anéis emque tais anéis podem ser fundidos. O termo "fundido" significa que um se-gundo anel está presente (isto é, ligado ou formado) tendo dois átomos ad-jacentes em comum (isto é, compartilhado) com o primeiro anel. O termo"fundido" é equivalente ao termo "condensado". O termo "heteroarila" a-brange radicais aromáticos tais como quinolinila, benzofuranila, benzodioxa-nila, pirazinila, piridinila, isoxazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazoli-Ia1 oxadiazolila, isoxazolila, pirazolila, tiazolila e tiadiazolila.
O termo "heterociclo" significa um sistema carbocíclico não-aromático contendo um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados in-dependentemente de oxigênio, nitrogênio e enxofre e tendo um, dois ou trêsanéis em que tais anéis podem ser fundidos, em que fundido é definido aci-ma. O termo "heterociclo" inclui porém não está limitado às lactonas, Iac-tams, éteres cíclicos e aminas cíclicas, incluindo os seguintes sistemas deanel exemplares: epóxido, tetraidrofurano, tetraidropirano, dioxano, aziridi-nas, pirrolidina, piperidina, e morfolina.
Deve ser entendido que se uma porção carbocíclica ou heterocí-clica pode ser ligada ou de outro modo ligada a um substrato designado pormeio de átomos de anel divergentes sem denotar um ponto específico deligação, em seguida todos os pontos possíveis sãso pretendidos, seja pormeio de um átomo de carbono ou, por exemplo, um átomo de nitrogêniotrivalente. Por exemplo, o termo "piridila" significa 2-, 3- ou 4-piridila, o ter-mo "tienila" significa 2- ou 3-tienila, e assim em diante.
Como aqui utilizado, as expressões "solvente de reação inerte" e"solvente inerte" refer a um solvete ou uma mistura deste que não interagecom materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma ma-neira que afeta adversasmente a produção do produto desejado.
Em uma modalidade dos compostos da presente invenção, X éC.
Em outra modalidade, Q é<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>
em que cada R0 é independentemente hidrogênio, (CrC3)alquila, (CrC3)alcóxi, hidróxi, ou halo, em que a alquila ou alcóxi é opcio-nalmente independentemente substituído com um a nove halos ou hidróxi.
Em outra modalidade, Q é
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em outra modalidade, Q é<formula>formula see original document page 17</formula>
Em outra modalidade, A é -COOCH2CH3, -COOCH3, ciano, -CHO, -CONH2-COCH2CH3, ou -COCH3.
Em outra modalidade, A é -COO(CrC4)alquila, -CO(CrC4)alquila ou Q em que Q é um anel de cinco ou seis membros totalmenteinsaturado em que cada átomo de anel, exceto para o átomo conectado aoN de Fórmula I, pode ser substituído por um átomo de nitrogênio, oxigênioou enxofre, e em que cada átomo de anel pode opcionalmente ser substitu-ído por ciano, uma cadeia linear ou ramificada totalmente saturada, parcial-mente insaturada ou totalmente insaturada tendo 1 a 6 átomos de carbono,ou um anel totalmente saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insa-turado tendo 3 a 8 átomos de carbono, em que cada átomo de carbono dareferida cadeia ou anel é opcionalmente substituído por um heteroátomo se-lecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e o referido átomo de carbonoda referida cadeia ou anel é opcionalmente mono-, di- ou tri-substituído comamino, halo, ciano, hidróxi, oxo, carboxila, (C1-C6)alcoxicarbonila, ((C1-C6)alquila opcionalmente substituído com um a nove halos ou uma ou duashidroxilas), ou ((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um a nove ha-los ou uma ou duas hidroxilas), e o referido átomo de nitrogênio da referidacadeia ou anel é opcionalmente mono- ou dissubstituído com (C1-C6)alcoxicarbonila ou ((C1-C6)alquila opcionalmente substituído com um anove halos ou uma ou duas hidroxilas), o referido átomo de enxofre da refe-rida cadeia ou anel é substituído com um ou dois oxo; R1 e R6 são cada qualhidrogênio; R4 é ausente ou é hidrogênio;e R2, R3, R5, e R7 são cada qualindependentemente hidrogênio, ciano, (CrC6)alquila ou (Ci-C6)alcóxi emque os referidos substituintes de alquila e alcóxi são cada qual opcionalmen-te substituídos independentemente com um a nove flúores.
Em outra modalidade, X é C; e R2, R3, R5, e R7 são cada qual hi-drogênio, metila, ciano, ou CF3.Em outra modalidade, X é C; R1, R4 e R6 são cada qual hidrogê-nio; R2, R3, R5, e R7 são cada qual hidrogênio, metila, ciano, ou CF3; e A é -COOCH2CH3, -COOCH3, ciano, -CHO, -CONH2-COCH2CH3, -COCH3, ouQ e Q é
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que cada R0 é independentemente hidrogênio, halo, ((C1-C6)alquila op-cionalmente substituído com um ou dois oxo, uma ou duas hidroxilas ou uma nove halos), hidróxi, ((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um oudois oxo, uma ou duas hidroxilas ou um a nove halos), amino, amido , ciano,oxo, carboxamoíla, carbóxi, ou ((C1-C6)alquiloxicarbonila opcionalmente in-dependentemente substituída com um ou dois oxo, uma ou duas hidroxilasou um a nove halos).
Em outra modalidade, B é um heterociclo de 4 a 7 membros ten-do 1 ou 2 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, emque B é opcionalmente mono- ou di-substituído com R20 e cada R20 é inde-pendentemente -(C0-C6)alquil-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-OR10, -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-O-R10, -(Co-C6)alquil-NR13-(Co-C6)alquil-CO-R14, -(C1-C6)alquil-0-C0-NR8R9, -0-(C1-C6)alquil-C0-0-R10, halo, (C1-C6)alquila, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, -(C0-C6)alquil-heterociclo, -(C0-C6)alquil-heteroarila, -(Co-C6)alquil-arila, (C1-C6)alcóxi, halo, oxo, ciano, ou -CO-(C1-C6)alquila, em que os referidos substituintes de alquila e alcóxi cada qualopcionalmente substituído independentemente com um a quatro flúores, umou dois hidróxi, ou um ou dois (C1-C6)alcóxi.
Em outra modalidade, B é -NR15R16 em que R15 e R16 são cadaqual independentemente hidrogênio, -(C1-C6)alquil-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-OR10, -(C1-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-O-R10, -(C1-C6)alquil-0-C0-NR8R9, (C1-C6)alquila, -(C0-C6)alquil-heterociclo, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, -(C0-C6)alquil-heteroarila, -(C0-C6)alquil-arila, ciano, ou -CO-(C1-C6)alquila, em que os referidos substituintes alquila são cada qual opcio-nalmente substituídos independentemente com um a quatro flúores, uma ouduas hidroxilas, ou um ou dois (C1-C6)alcóxi; e said heterociclo, heteroarilaou arila substituents são cada qual opcionalmente substituído com (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, hidróxi, ou halo, em que os referidos substituintes de alquila e alcóxi cada qual opcionalmente substituído independentementecom um a quatro flúores, uma ou duas hidroxilas, ou um ou dois (C1-C6)alcóxi.
Em outra modalidade, R11 é (C1-C6)alquila opcionalmente substi-tuído com um a nove halos e R12 é hidrogênio,
Em outra modalidade, B é um heterociclo opcionalmente substi-tuído selecionado do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 19</formula>
cada R20 é independentemente -(C0-C6)alquil-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-OR10, -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-0-R10, -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-R14, -(C1-C6)alquil-0-C0-NR8R9, -0-(C1-C6)alquil-C0-0-R1°,halo, (C1-C6)alquila, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, -(C0-C6)alquil-heterociclo, -(C0-C6)alquil-heteroarila, -(C0-C6)alquil-arila, (C1-C6)alcóxi, halo,oxo, ciano, ou -CO-(C1-C6)alquila, em que os referidos substituintes de alqui-la e alcóxi cada qual opcionalmente substituído independentemente com uma quatro flúores, um ou dois hidróxi, ou um ou dois (C1-C6)alcóxi.
Em outra modalidade, R20 é hidrogênio, halo, -COOH, ou (C1-C6)alquila em que os referidos substituintes alquila são cada qual opcional-mente substituídos independentemente com um a quatro flúores, uma ouduas hidroxilas, ou um ou dois (C1-C6)alcóxi.
Em uma modalidade do método da presente invenção, ateros-clerose é tratada.
Em outra modalidade do método da presente invenção, doençavascular periférica é tratada.Em outra modalidade do método da presente invenção, dislipi-demia é tratada.
Em outra modalidade do método da presente invenção, hiperbe-talipoproteinemia é tratada.
Em outra modalidade do método da presente invenção, hipoalfa-lipoproteinemia é tratada.
Em outra modalidade do método da presente invenção, hiperco-lesterolemia familiar é tratada.
Em outra modalidade do método da presente invenção, doençaarterial coronariana é tratada.
Em outra modalidade do método da presente invenção, infartodo miocárcio é tratado.
Em uma modalidade da combinação ou Kit da presente inven-ção, o segundo composto é um inibidor de HMG-CoA redutase ou um modu-lador de PPAR.
Em outra modalidade da combinação ou Kit da presente inven-ção, o segundo composto é fenofibrato, genfibrozil, lovastatina, sinvastatina,pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, rosuvastatina ou pitavas-tatina.
Em outra modalidade da combinação ou Kit da presente inven-ção, a combinação também compreendendo um inibidor de absorção de co-lesterol, em que o inibidor de absorção de colesterol pode ser ezetimibe.
Em geral, os compostos desta invenção podem ser preparadospor processos que incluem processos análogos àqueles conhecidos nastécnicas químicas, particularmente considerando a descrição contida aqui.Certos processos para as fabricação dos compostos desta invenção são for-necidos também como aspectos da invenção e são ilustrados pelos seguin-tes esquemas de reação. Outros processos podem ser descritos na seçãoexperimental.
Processos análogos são descritos nas seguintes Patentes dosEstados Unidos, que são pelo presente incorporadas por referência aqui emsua totalidade para todos os propósitos: Patente dos Estados Unidos6.140.342; Patente dos Estados Unidos 6.362.198; Patente dos Estados U-nidos 6.147.090; Patente dos Estados Unidos 6, 395.751; Patente dos Esta-dos Unidos 6.147..089; Patente dos Estados Unidos 6.310.075; Patente dosEstados Unidos nQ 6.197.786; Patente dos Estados Unidos 6.140.343; Pa-tente dos Estados Unidos 6.489.478; e Publicação Internacional n9 WO00/17164 e Pedido de Patente Internacional n° PCT/IB2005/003500.
Os Esquemas de Reação aqui descritos são destinados a forne-cer uma descrição geral da metodologia empregada na preparação de mui-tos dos exemplos fornecidos. Entretanto, ficará evidente a partir das descri-ções detalhadas fornecidas na seção Experimental que os modos de prepa-ração empregados estendem-se além dos procedimentos garais descritosaqui. Em particular, observou-se que os compostos preparados de acordocom estes Esquemas podem ser modificados além de fornecer novos E-xemplos dentro do escopo desta invenção. Por exemplo, uma funcionali-dade de éster pode ser reagida além de empregar procedimentos bem co-nhecidos por aqueles versados na técnica para fornecer outro éster, umaamida, um carbinol ou uma cetona.
<formula>formula see original document page 21</formula>
ESQUEMA 1
De acordo com o Esquema de reação 1, Hal é um halogênio, eX, R1, R2, R3, e R4 são como acima descrito. Os compostos intermediáriosdesejados de Fórmulas 4, 6 e 7 podem ser preparados de compostos deFórmulas 1, 2 e 5. Compostos de Fórmulas 2 e 6 podem ser preparados decompostos de Fórmula 1 por métodos conhecidos por aqueles versados natécnica tal como por química de metalação direcionada e captura com umeletrófilo adequado tal como dióxido de carbono, dimetil formamida (DMF),ou N-formilmorfolina.
Mais especificamente, tratamento de compostos de Fórmula 1com 1-lítio-2.2.6.6-tetrametilpiperidina e saciamento com dióxido de carbono(F.Mongin, O.Desponds, M.Schlosser Tetrahedron Letters, 1996, 37, 2767-2770) ou dimetilformamida em baixa temperatura, preferivelmente entre -100°C e -78°C, em um solvente de reação inerte e tal como éter ou tetrai-drofurano (THF), preferivelmente THF a -100°C, produz compostos de Fór-mulas 2 e 6 respectivamente. Alternativamente, o composto de Fórmula 2pode ser preparado por hidrólise acídica ou básica de Composto de acordocom a Fórmula 5, por exemplo, com um ácido adequado tal como ácido sul-fúrico. O composto de Fórmula 6 pode também ser preparado dos compos-tos da Fórmula 5 por redução parcial, por exemplo, com um reagente de hi-dreto de alumínio tal como hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL) em um sol-vente de reação adequado inerte e tal como THF em uma temperatura entre-78°C e 25°C.
Como mostrado no Esquema 1, compostos de Fórmula 3 podemser preparados por redução dos compostos de Fórmula 2 com um agente deredução adequado tal como hidreto de alumínio de lítio (LAH), ou complexode borano-tetraidrofurano em um solvente de reação inerte e tal como dio-xano, éter dietílico ou THF. Um agente de redução preferido para redução decompostos de Fórmula 2 é complexo de borano-tetraidrofurano, e o solventepreferido THF em uma temperatura entre -78 e IOO0C preferivelmente a 0 -50°C. Alternativamente, compostos de Fórmula 6 podem ser reduzidos paracompostos de Fórmula 3 utilizando boroidreto de sódio para o qual o solven-te preferido é etanol em uma temperatura entre 0 e 100°C, preferivelmente0 a 50°C.
Como mostrado no Esquema 1, compostos de Fórmula 4 podemser preparados reagindo compostos de Fórmula 3 utilizando um reagenteadequado tal como tribrometo de fósforo ou a combinação de tetrabrometode carbono e trifenilfosfina em um solvente de reação inerte e tal como clore-to de metileno, THF, ou dioxano. O reagente preferido é uma combinaçãode tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina, e o solvente preferido é cloretode metileno em uma temperatura entre -78°C e 100°C, preferivelmente -10°C-20°C.
Como mostrado no Esquema 1, compostos de Fórmula 7 podemser preparados por redução de compostos de Fórmula 5 utilizando um agen-te de redução adequado tal como LAH, ou no caso específico quando Hal éF ou Cl, por hidrogenação na presença de um catalisador de hidrogenaçãoadequado tal como paládio sobre carbono ou hidróxido de paládio em umsolvente de reação inerte e tal como metanol, etanol ou ácido acético. Umagente de redução de escolha é LAH em um solvente adequado tal comoTHF, cloreto de metileno, ou dioxano. Um solvente de escolha é THF emuma temperatura entre -78°C e 68°C, preferivelmente -78°C - 40°C.
<formula>formula see original document page 23</formula>
ESQUEMA 2
De acordo com o Esquema de reação 2, Hal é um halogênio e A,X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11 e R12 são como acima descrito. Os com-postos desejados representados como Fórmula 15 no Esquema 2, podemser preparados por alquilação de compostos de Fórmula 10 com compostosde Fórmula 4 com uma base adequada tal como hidreto de sódio, potássio-terc-butóxido ou hexametildisilazina de potássio em um solvente polar ade-quado tal como THF, dimetilformamida, ou N-metilpirrolidinona. Uma basede escolha é potássio-terc-butóxido, e um solvente preferido é THF em umatemperatura entre O0C e 67°C, preferivelmente 20°C - 67°C.
Compostos de Fórmula 10 podem ser preparados por aminaçãoredutiva de compostos de aldeídos de Fórmula 8 com aminas de Fórmula 9e um agente de redução adequado tal como boroidreto de sódio, triacetoxi-boroidreto de sódio, ou cianoboroidreto de sódio, em um solvente adequadotal como THF, cloreto de metileno, dioxano, ou tolueno. O método de esco-lha é a formação de imina na presença de peneiras moleculares 4Á em to-lueno em uma temperatura entre 20°C e 111°C, seguido por remoção dosolvente, dissolução do resíduo em um solvente polar, preferivelmente eta-nol, em seguida a adição de um agente de redução adequado, preferivel-mente boroidreto de sódio, em uma temperatura entre O0C e 78°C, preferi-velmente 20°C - 50°C.
Alternativamente, compostos de Fórmula 15 podem ser prepara-dos de compostos de Fórmula 13 por uma variedade de métodos bem co-nhecidos por aqueles versados nas técnicas. Por exemplo, no caso onde Aé um anel aromático opcionalmente substituído é freqüentemente possívelutilizar o derivado de halogênio apropriado da e desloca o halogênio com aamina secundária do composto de Fórmula 13 geralmente na presença deuma base. Freqüentemente estas reações são facilitadas pela utilização deum catalisador de paládio como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ5.576.460; Publicação Internacional nQ WO 98/15515; Publicação Internacio-nal nQ W000/02887; Publicação Internacional nQ W004/052939; PublicaçãoEuropéia η5 EP3009560.8; e Publicação Européia nQ EP99933785.0; todosos quais estão incorporados aqui em suas totalidades para todos os propósi-tos. Em outro Exemplo quando A é um grupo 2-piridila, 2- ou 4-pirimidinilaou 2-pirazinila opcionalmente substituído, esta reação pode ser conseguidasem a utilização de um catalisador pela utilização da correspondente 2-halopiridina, 2- ou 4-halopirimidina ou 2-pirazina respectivamente em umsolvente de reação adequado inerte e tal como dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona ou Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiluréia utilizando uma base adequadatal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, ou carbona-to de sódio. Uma base preferida é diisopropiletilamina em um solvente ade-quado inerte tal como THF1 cloreto de metileno, ou dioxano. um solventepreferido é cloreto de metileno em uma temperatura entre -40°C e 160°C,preferivelmente 20°C - 140 0C.
Em ainda outra alternativa, compostos de Fórmula 15 podem serpreparados por alquilação de compostos de Fórmula 21 com um haleto dealquila de Fórmula 12 utilizando uma base adequada tal como trietilamina,diisopropiletilamina, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou potassiumterc-butóxido, preferivelmente terc-butóxido de potássio em um solvente dereação adequado inerte e tal como THF, cloreto de metileno ou dioxano, pre-ferivelmente THF, em uma temperatura entre -40°C e 40°C, preferivelmente0 - 30°C.
Compostos de Fórmula 21 podem ser preparados por aminaçãoredutiva de compostos de aldeídos de Fórmula 6 com aminas de Fórmula 9e um agente de redução adequado tal como boroidreto de sódio, triacetoxi-boroidreto de sódio, ou cianoboroidreto de sódio, em um solvente adequadotal como THF, cloreto de metileno, dioxano ou tolueno. A reação prosseguepor meio da formação de uma imina o que pode ser facilitado por um agentede desidratação tal como peneiras moleculares 4Á em tolueno em uma tem-peratura entre 20°C e 111°C, preferivelmente 100°C - 111°C, seguido porremoção do solvente. Alternativamente um composto de titânio, preferivel-mente tetraisopropóxido de titânio, pode ser empregado preferivelmente naausência de um solvente em temperatura ambiente. A imina é em seguidareduzida em um solvente de reação adequado inerte, preferivelmente etanol,com um agente de redução de hidreto adequado, preferivelmente boroidretode sódio, em uma temperatura entre O0C e 80°C, preferivelmente 20°C-50°C.
Compostos de Fórmula 13 podem ser preparados por aminaçãoredutiva de compostos de Fórmula 6 e compostos de Fórmula 11 com umagente de redução adequado tal como boroidreto de sódio, triacetoxiboroi-dreto de sódio, ou cianoboroidreto de sódio. Um agente de redução preferí-vel é boroidreto de sódio em um solvente adequado tal como etanol, THF,cloreto de metileno, dioxano, ou tolueno. um solvente preferido é etanol emuma temperatura de -78°C e 67°C preferivelmente 0 a 50 °C.
Alternativamente compostos de Fórmula 13 podem ser prepara-dos por alquilação de compostos de Fórmula 7 com um haleto de alquila deFórmula 12 utilizando uma base adequada tal como trietilamina, diisopropile-tilamina, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou potassium terc-butóxido,preferivelmente terc-butóxido de potássio em um solvente de reação ade-quado inerte e tal como THF, cloreto de metileno ou dioxano, preferivelmen-te THF, em uma temperatura entre -40°C e 40°C, preferivelmente 0-30°C.
Compostos de Fórmula 17 em que R11 e R12 são como definidoacima podem ser preparados de compostos de Fórmula 16 pela adição deum reagente Grignard R11MgBr tal como etila ou brometo de magnésio deisopropila em um solvente de reação adequado inerte e tal como tolueno ouTHF seguido por saciamento com metanol. A imina intermediária dessemodo obtida é em seguida tratada com um agente de redução adequado talcomo boroidreto de sódio em metanol para fornecer o composto de Fórmula17. O nitrilo de Fórmula 16 podem ser preparados do haleto de Fórmula 15,preferivelmente um brometo, por reação com cianeto de cobre(l) em um sol-vente de reação adequado inerte e tal como dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona, preferivelmente DMF, em uma temperatura entre 100°C e170°C, preferivelmente 170°C.
Compostos de Fórmula 18 podem ser preparados por reduçãodos nitrilos de Fórmula 16 com DIBAL-H em um solvente adequado tal comodiclorometano em uma temperatura entre -40°C e 40°C, preferivelmente-20°C.<formula>formula see original document page 27</formula>
ESQUEMA 3
De acordo com o Esquema de reação 3, A, Β, Χ, Υ, Z, R11 R2,R3, R4, R51 R6, R71 R11 e R12 são como acima descrito. Os compostos deFórmula I desejados em que pode ser preparado de compostos 17 ou 18 portransformações sintéticas conhecidas por aqueles versados na técnica. Emparticular aqueles compostos de Fórmula I em que B é NR15R16 e Y é CHR11podem preferivelmente ser preparados de compostos de Fórmula 17 poruma série de reações que inclui, porém não está limitada a, alquilação, aci-lação e aminação redutiva para adicionar seqüencialmente os substituintesR15 e R16 desejados. Em alguns casos o composto de Fórmula 17 podeser reagido com um reagente bifuncional tal como cloreto de 2-cloroetoxiacetila ou bis(cloroetil)éter para fornecer Composto de acordo coma Fórmula I em que B é um grupo cíclico.
Em outro aspecto desta invenção composto de acordo com aFórmula I em que R12 é H pode ser obtido de composto de acordo com aFórmula 18A pela adição de um reagente Grignard tal como etila ou brometode magnésio de isopropila em um solvente adequado inerte tal como tolue-no. O composto de Fórmula 18A é preparado do composto de Fórmula 18por reação com a amina apropriada BH e benzotriazol em um solvente polar,preferivelmente etanol (Katritzky, A. R.; Yannakopoulou, K.; Lue, P.; Rasala,D.; Urogdi, L. J. Chem. Soe. Perkin Trans. /, 1989, 2, 225-233).
Adicionalmente, compostos de Fórmula I podem ser preparadospor conversão de aldeídos de Fórmula 18 nos compostos correspondentesde Fórmula 18B em que Z é OH1 por reação com reagentes GrignardR11MgBr tal como brometo de magnésio isopropila ou etila, ou f Iuoroalquilsi-Ianos na presença de uma fonte de fluoreto, seguido por oxidação para acorrespondente cetona de Fórmula 18C e subseqüente aminação redutivacom as amina BH desejada sob condições facilmente determinadas por al-guém versado na técnica. Em um procedimento alternativo os compostos deFórmula 18B em que Z é OH podem ser ativados por exemplo, por reaçãocom cloreto de metanossulfonila em um solvente de reação inerte e tal comocloreto de metileno na presença de uma base adequada tal como trietilaminapara fornecer Composto de acordo com a Fórmula 18B em que Z é mesilóxi.
Alternativamente a ativação pode ser obtida por conversão nos haletos cor-respondentes por uma variedade de agentes de halogenação bem conheci-dos por aqueles versados na técnica (por exemplo, como descrito em L.A.Paquette (Ed), Enciclopédia of Reagentes for Organic Svnthesis. John Wileye Sons, Chichester, Inglaterra, 1995), por exemplo, usando um agente debrominação adequado tal como tribrometo de fósforo ou a combinação detetrabrometo de carbono e trifenilfosfina em um solvente de reação inerte talcomo cloreto de metileno, THF, ou dioxano. Um reagente preferido é umacombinação de tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina, e o solvente prefe-rido é cloreto de metileno em uma temperatura entre -78°C e IOO0C, prefe-rivelmente -10°C-20°C, para fornecer composto de acordo com a Fórmula18B em que Z é Br. Estes compostos ativados de Fórmula 18B podem serreagidos com as aminas BH desejadas em temperaturas entre 20°C e140°C, preferivelmente 50°C e 120°C, em um solvente de reação adequadoinerte e tal como acetonitrilo.<formula>formula see original document page 29</formula>
ESQUEMA 4
De acordo com o Esquema 4, A, Β, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7e R11 são como acima descrito e R12 é H. Os compostos desejados de Fór-mula 1 podem ser obtidos do correspondente composto de Fórmula 28 poruma série de reações no grupo aldeído exatamente análogas àquelas des-critas no Esquema 2. Alternativamente,procedimentos padrão podem serempregados para converter o aldeído em um grupo aminometila ou bromo-metila, tal como pode ser encontrado em L.A. Paquette (Ed), Enciclopédia ofReaqentes for Orqanic Svnthesis. John Wiley e Sons, Chichester, Inglaterra,1995, a fim de empregar rotinas alternativas aos compostos de Fórmula 1como descrito no Esquema 2.
Os compostos de Fórmula 28 são preparados do dioxolano deFórmula 27 por hidrólise acídica, por exemplo, na presença de ácido tolue-nossulfônico em um solvente adequado tal como acetona em uma tempera-tura entre 0°C e refluxo.preferivelmente temperatura ambiente.
Compostos de Fórmula 27 são preparados dos correspondentescompostos de Fórmula 26 por reação com um reagente organometálico, talcomo um reagente Grignard, em um solvente de reação adequado inerte etal como THF ou tolueno ou preferivelmente uma mistura destes solventesem uma temperatura entre 0°C e 60°C, preferivelmente temperatura ambiente.
Compostos de Fórmula 26 são preparados dos correspondentesaldeídos de Fórmula 25 por reação com uma combinação da desejada ami-na BH e benzotriazol em um solvente de reação adequado inerte e tal comoetanol em uma temperatura entre O0C e 60°C, preferivelmente temperaturaambiente. Compostos de Fórmula 25 são preparados das correspondentesamidas de Fórmula 24 por redução com um reagente de hidreto de alumínio,preferivelmente o complexo "ato" formado por pré-adição de n-butil lítio aohidreto de diisobutilalumínio, em um solvente de reação adequado inerte etal como THF em uma temperatura entre O0C e 30°C, preferivelmente tempe-ratura ambiente.
Compostos de Fórmula 24 são preparados dos correspondentesbenzaldeído de Fórmula 23 por reação com etileno glicol sob condições dereação padrão conhecidas por aqueles versados na técnica tais como, prefe-rivelmente sob condições de reação Dean Stark em um solvente de reaçãoadequado inerte e tal como tolueno na presença de um catalisador ácidopreferivelmente ácido toluenossulfônico.
Compostos de Fórmula 23 são preparados das correspondentesamidas de Fórmula 22 por reação com uma base forte, tal como lítio tetra-metilpiperidida ou sec butil lítio na presença de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina, em um solvente de reação adequado inerte e tal como THF emuma temperatura entre -IOO0C e -60°C, preferivelmente -78°C, seguido poradição de um doador de carboxaldeído tal como dimetilformamida (DMF) ouN-formilmorfolina como referenciado acima.<formula>formula see original document page 31</formula>
ESQUEMA 5
De acordo com o Esquema de reação 5, Hal é um halogênio, X éC1 e R11 R21 R31 R41 R51 R6 e R7 são como acima descrito. Os compostos de-sejados representados como Fórmula 41 no Esquema 5, podem ser prepa-rados de compostos de Fórmulas 7 e 40 por hidrólise de ácido, por exemplo,na presença de ácido toluenossulfônico em um solvente adequado tal comoacetona, tolueno, THF, ou cloreto de metileno, preferivelmente tolueno, emuma temperatura entre O0C e refluxo, preferivelmente temperatura ambiente.
Compostos de Fórmula 13 podem ser preparados hidratando aligação dupla de Fórmula 41 por reação com um agente de redução tal comoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, ou cianoboroidreto de só-dio em um solvente adequado tal como etanol. A reação prossegue em umatemperatura entre 0°C e 78°C, preferivelmente entre 20°C e 50°C.
Compostos de Fórmula 42 podem ser preparados reagindo aamina de Fórmula 13 em uma base adequada tal como sodium acetato e umsolvente adequado tal como diclorometano, e/ou etanol com um agente decianação, tal como brometo de cianogênio ou N-cianoimidazol em tempera-tura ambiente. Quando a reação for julgada completa, é purificado em umóleo.
Compostos de Fórmula 43 podem ser preparados reagindo ocomposto de ciano-amino de acordo com a Fórmula 42 com uma fonte deazida tal como azida de sódio, azida de tri-n-butilestanho ou trimetilsililazidaem um solvente tal como tolueno, THF, ou cloreto de metileno, preferivel-mente tolueno em uma temperatura de 20°C a 80°C
Uma mistura dos compostos de tetrazol-amina metilados tendoas Fórmulas 44 e 45 são produzidos por alquilação do composto de Fórmula43 com um agente de alquilação tal como sulfato de dimetila em um solventetal como 2-metila THF, DMF e DMAc em uma temperatura de cerca de 20°Ca 80°C.
5-aminotetrazol de metila pode ser produzido por hidrogenaçãoda mistura dos compostos de Fórmulas 44 e 45 utilizando um catalisador dehidrogenação tal como paládio sobre carbono ou hidróxido de paládio sobuma atmosfera de hidrogênio de 2.46 a 4.92 Kg/cm2, preferivelmente 2.81Kg/cm2 em um solvente de reação inerte e tal como metanol, etanol ou ácidoacético temperatura de -78° a 70°C, preferivelmente -78°C a 40°C. Alémdisso métodos para produzir este composto são publicados nos pedidos depatente PCT n9s W02006/056854 e W02006/03302, que estão incorpora-dos aqui.
Como uma nota inicial, na preparação de compostos, observa-se que alguns dos Métodos de Preparação úteis para a preparação doscompostos descritos aqui podem requerer proteção de funcionalidade remo-ta (por exemplo, amina primária, amina secundária, carboxila em intermediá-rios). A necessidade de tal proteção variará dependendo da natureza dafuncionalidade remota e das condições dos Métodos de Preparação. A ne-cessidade de tal proteção é facilmente determinada por alguém versado natécnica. O uso de tais métodos de proteção/desproteção inclui-se tambémna experiência na técnica. Para uma descrição geral de grupos de proteçãoe seu uso, veja T.W. Greene, Protective Groups em Orqanic Svnthesis. JohnWiley & Sons, Nova Iorque, 1991.Por exemplo, nos esquemas de reação, certos compostos con-têm funcionalidades de aminas primárias ou ácido carboxílico que podeminterferir com reações em outros sítios da molécula se deixada desprotegida.
Conseqüentemente, tais funcionalidades podem ser protegidas por um grupode proteção apropriado que pode ser removido em uma etapa subseqüente.Grupos de proteção adequados para proteção de amina e ácido carboxílicoincluem aqueles grupos de proteção comumente utilizados em síntese depeptídeo (tal como N-t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e 9-fluorenilmetilenoxicarbonila para ésteres de benzílicos ou aminas e alquilainferior para ácidos carboxílicos) que são geralmente não quimicamente rea-tivos sob as condições de reação descritas e podem tipicamente ser removi-dos sem quimicamente alterar outra funcionalidade no composto.
Pró-fármacos dos compostos da presente invenção podem serpreparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados natécnica, processos exemplares são descritos abaixo.
Pró-fármacos desta invenção onde um grupo carboxila em umácido carboxílico dos compostos é substituído por um éster podem ser pre-parados combinando-se o ácido carboxílico com o haleto de alquila apropri-ado na presença de uma base tal como carbonato de potássio em um sol-vente inerte tal como dimetilformamida em uma temperatura de cerca de 0 a100°C durante cerca de 1 a cerca de 24 horas. Alternativamente o ácido écombinado com um álcool apropriado como solvente na presença de umaquantidade catalítica de ácido tal como ácido sulfúrico concentrado em umatemperatura de cerca de 20 a 100°C, preferivelmente em um refluxo, durantecerca de 1 hora a cerca de 24 horas. Outro método é a reação do ácidocom uma quantidade estequiométrica do álcool na presença de uma quanti-dade catalítica de ácido em um solvente inerte tal como tolueno ou tetraidro-furano, com concomitante remoção da água que está ssendo produzida pormétodos físicos (por exemplo, armadilha Dean Stark) ou químicos (por e-xemplo, peneiras moleculares).
Pró-fármacos desta invenção onde uma função de álcool foi de-rivatizada como um éter podem ser preparadoscombinando o álcool com obrometo ou iodeto de alquila apropriado na presença de uma base tal comocarbonato de potássio em um solvente inerte tal como dimetilformamida emuma temperatura de cerca de 0 a IOO0C durante cerca de 1 a cerca de 24horas. Éteres de alcanoilaminometila podem ser obtidos por reação do ál-cool com um bis-(alcanoilamino)metano na presença de uma quantidadecatalítica de ácido em um solvente inerte tal como tetraidrofurano, de acordocom um método descrito na US 4.997.984. Alternativamente, estes compos-tos podem ser preparados pelos métodos descritos por Hoffman e outro, emJ. Org. Chem. 1994, 59, 3530.
Glicosídeos são preparados por reação do álcool e um carboi-drato em um solvente inerte tal como tolueno na presença de ácido. Tipi-camente a água formada na reação é removida quando ela está sendo for-mada como descrito acima. Um procedimento alternado é a reação do ál-cool com um haleto de glicosila adequadamente protegido na presença debase seguido por desproteção.
N-(1 -hidroxialquil) amidas, N-(1-hidróxi-1-(alcoxicarbonil)metil)amidas podem ser preparadospela reação da amida origem com o aldeídoapropriado sob condições neutras ou básicas (por exemplo, etóxido de sódioem etanol) em temperaturas entre 25 e 70°C. Derivados de N-alcoximetilaou N-1-(alcóxi)alquila podem ser obtidos por reação do composto N-substituído com o necessário haleto de alquila na presença de uma base emum solvente inerte.
Os compostos desta invenção podem também ser utilizados emconjunto com outros agentes farmacêuticos (por exemplo, agentes de redu-ção de colesterol LDL, agentes de redução de triglicerídeo) para o tratamen-to das doenças/condições descritas aqui. Por exemplo, eles podem serutilizados em combinação com um inibidor de HMG-CoA redutase, um inibi-dor de síntese de colesterol, um inibidor de absorção de colesterol, outroinibidor de CETP, um inibidor de secreção de MTP/Apo B, um modulador dePPAR e outros agentes de redução de colesterol tal como um fibrato, niaci-na, uma resina de permuta de íon, um antioxidante, um inibidor de ACAT, ea bile acid sequestrant. Outros agentes farmacêuticos também incluiriam oseguinte: um inibidor de recaptação de ácido bile, um inibidor de transporta-dor de ácido bile ileal, um inibidor de ACC1 um anti-hipertensivo (tal comoNORVASC®), um modulador de receptor de estrogênio seletivo, um modu-lador de receptor de androgênio seletivo, um antibiótico, um antidiabético (talcomo metforminaa, um ativador de PPARy, uma sulfoniluréia, insulina, uminibidor de aldose redutase (ARI) e um inibidor de sorbitol desidrogenase(SDI)), e aspirina (aspirina de liberação de ácido acetilsalicílico ou um óxidonítrico). Como aqui utilizado, "niacina" inclui todas as formas disponíveis talcomo niacina de liberação imediata, liberação lenta, liberação prolongada ebaixa estilulação. A niacina que pode também ser combinada com outrosagentes terapêuticos tais como prostaglandinas e/ou estatinas, isto é, Iovas-tatina ou sinvastatina, que são inibidores de HMG-CoA redutase e descritostambém abaixo. Esta terapia de combinação é conhecida ADVICOR® (KosPharmaceuticals Inc.) Em tratamento por terapia de combinação, ambos oscompostos desta invenção e as outras terapias de fármaco são administra-dos a mamíferos (por exemplo, humanos, masculinos ou femininos) por mé-todos convencionais.
A conversão de 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)em mevalonato é uma etapa precoce e Iimitante da taxa na série de reaçãobiossintética de colesterol. Esta etapa é catalizada pela enzima HMG-CoAredutase. As estatinas inibem HMG-CoA redutase de catalisar esta conver-são. As estatinas exemplares incluem lovastatina, sinvastatina, pravastatina,fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, ácido(3R.5R)-7-(4-(benzilcarbamoíla)-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1H-imidazol-1-il)-3.5-diidroxieptanóico; ácido (3R.5R)-7-(4-((4-metilbenzil)carbamoíla)-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-1-il)-3.5-diidroxieptanóico; e ácido (3R, 5R)-7-(4-((3-fluorobenzil)carbamoíla)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)-3.5-diidroxieptanóico, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Cálcio de atorvastatina (isto é, atorvastatina hemicalcium), des-crita na Patente dos Estados Unidos nQ 5.273.995, que é incorporada aquipor referência, é atualmente vendida como Lipitor® e tem a fórmula<formula>formula see original document page 36</formula>
Cálcio de atorvastatina é um inibidor competitivo, seletivo deHMG-CoA. Como tal, cálcio de atorvastatina é um potente composto redutorde lipídeo. A forma de ácido carboxílico livre de atorvastatina existe predo-minantemente como a Iactona da fórmula
<formula>formula see original document page 36</formula>
e é descrita na Patente dos Estados Unidos n- 4.681.893, que é incorporadaaqui por referência.
As estatinas incluem tais compostos como rosuvastatina descri-ta na U.S. RE37.314 E, pitivastatina descrita na EP 304063 B1 e US5.011.930, sinvastatina, descrita na U.S. 4.444.784, que é incorporada aquipor referência; pravastatina, descrita na U.S. 4.346.227 que é incorporadaaqui por referência; cerivastatina, descrita na U.S. 5.502.199, que é incorpo-rada aqui por referência; mevastatina, descrita na U.S. 3.983.140, que é in-corporada aqui por referência; velostatina, descrita na U.S. 4.448.784 e U.S.4.450,171, ambas as quais são incorporadas aqui por referência; fluvastati-na, descrita na U.S. 4.739.073, que é incorporada aqui por referência; com-pactina, descrita na U.S. 4.804.770, que é incorporada aqui por referência;lovastatina, descrita na U.S. 4.231.938, que é incorporada aqui por referên-cia; dalvastatina, descrita na Publicação de Pedido de Patente Européia No.738510 A2; fluindostatina, descrita na Publicação de Pedido de Patente Eu-ropéia No. 363934 A1; atorvastatina, descrita na Patente dos Estados Uni-dos nQ 4.681.893, que é incorporada aqui por referência; cálcio de atorvasta-tina (que é o sal de hemicálcio de atorvastatina), descrita na Patente dosEstados Unidos nQ 5.273.995, que é incorporada aqui por referência; e dii-drocompactina, descrita na U.S. 4.450,171, que é incorporada aqui por refe-rência.
Também os inibidores de HMG CoA redutase são descritos nasPublicações Internacionais nQs WO 2005/105079; e PCT/IB2005/003461 de-positados em 14 de novembro de 2005 (as descrições dos quais são pelopresente incorporadas por referência) incluindo ácido (3R.5R)-7-(4-(benzilcarbamoíla)-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1 H-imidazol-1 -il)-3.5-diidroxieptanóico; ácido (3R.5R)-7-(4-((3-fluorobenzil)carbamoíla)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1-il)-3.5-diidroxieptanóico; e ácido(3R.5R)-7-(4-((4-metilbenzil)carbamoíla)-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1H-pirazol-1-il)-3.5-diidroxieptanóico e sais farmaceuticamente aceitáveis dosreferidos compostos.
Qualquer modulador de PPAR pode ser utilizado no aspecto dedesta invenção. O termo O modulador de PPAR refere-se aos compostosque modulam a atividade de receptor de ativador de proliferador de peroxis-soma (PPAR) em mamíferos, particularmente humanos. Tal modulação éfacilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com en-saios padrão conhecidos na literatura. Acredita-se que tais compostos, pormodulação do receptor o receptor de PPAR, regulam a transcrição de geneschave envolvidos em metabolismo de lipídeo e glicose tal como aqueles emoxidação de ácido graxo e também aqueles envolvidos em montagem delipoproteína de alta densidade (HDL) (Por exemplo, a transcrição de gene deapolipoproteína Al), conseqüentemente reduzindo a gordura corporal total eaumentando o colesterol HDL. Em virtude de sua atividade, estes compos-tos também reduzem os níveis de plasma de triglicerídeos, colesterol VLDL,colesterol LDL e seus componentes associados tal como apolipoproteína Bem mamíferos, particularmente humanos, bem como aumentando o coleste-rol HDL e apolipoproteína Al. Portanto, estes compostos são úteis para otratamento e correção das várias dislipidemias observadas estarem associa-das com o desenvolvimento e incidência de aterosclerose e doença cardio-vascular, incluindo hipoalfalipoproteinemia e hipertrigliceridemia. Uma varie-dade destes compostos é descrita e referenciada abaixo, entretanto, outrosserão conhecidos por aqueles versados na técnica. Publicações Internacio-nais nQs WO 2004/048334; WO 2005/092845; e WO 2006/003495 (as des-crições dos quais são pelo presente incorporadas por referência) descrevemcertos compostos que são ativadores de PPARaIfa incluindo éster de 3-trifluorometil-benzila de ácido 3-[3-(1-carbóxi-1-metil-etóxi)-fenil]-piperidina-1-carboxílico; ester de 4-trifluorometil-benzila de ácido 3-[3-(1-carbóxi-1-metil-etóxi)-fenil]-piperidina-1-carboxílico ; ácido 5-[4-(4-etil-benzilsulfanil)-fenilsulfamoíl]-2-metil-benzóico; e ácido 5-{2-[4-(3.4-difluoro-fenóxi)-fenil]-etilsulfamoil}-2-metil-benzóico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos refe-ridos compostos.
Qualquer outro modulador de PPAR pode ser utilizado no aspec-to de combinação desta invenção. Em particular, moduladores de PPARpe/ou PPARy podem ser úteis em combinação com compostos da presenteinvenção. Inibidores de PPAR exemplares são descritos na Publicação In-ternacional n5 WO 2003/084916 como ácido {5-metóxi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benzilóxi)-benzilsulfanil]-fenoxi}-acético e ácido {5-metóxi-2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzilsulfanil]-fenóxi}-acético; e saisfarmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos.
Qualquer inibidor de secreção de MTP/Apo B (proteína de trans-ferência de triglicerídeo microssômica e/ou apolipoproteína B) pode ser utili-zado no aspecto de combinação desta invenção. O termo inibidor de secre-ção de MTP/Apo B refere-se aos compostos que inibem a secreção de trigli-cerídeos, éster de colesterila, e fosfolipídeos. Tal inibição é facilmente de-terminada por aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão(por exemplo, Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999). Uma variedade des-tes compostos é descrita e referenciada abaixo entretanto outros inibidoresde secreção de MTP/Apo B serão conhecidos por aqueles versados na téc-nica, incluindo implitapide (Bayer) e compostos adicionais tal como aquelesdescritos nas WO 96/40640 e WO 98/23593, (duas publicações exempla-res).
Por exemplo, os seguintes inibidores de secreção de MTP/Apo Bsão particularmente úteis:
[2-(1 H-[1.2.4,]triazol-3-ilmetil)-1.2.3.4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
[2-(2-acetilamino-etil)-1.2.3.4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-amida deácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
éster metílico de ácido (2-{6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3.4-diidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-carbâmico;
[2-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1.2.3.4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-amidade ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
[2-(2.2-difenil-etil)-1.2.3.4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-amida de áci-do 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
[2-(2-etóxi-etil)-1.2.3.4-tetraidro-isoquinolin-6-il]-amida de ácido- 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico;
(S)-N-{2-[benzil(metil)amino]-2-oxo-1-feniletil}-1-metil-5-[4'-(trifluorometil)[1.1 '-bifenil]-2-carboxamido]-1H-indol-2-carboxamida;
(pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida de ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico;
- 1 H-indol-2-carboxamida-1 -metil-N-[(1 S)-2-[metil(fenilmetil)amino]-2-oxo-1 -feniletil]-5-[[[4'-(trifluorometil)[1.1'-bifenil]-2-il]carbonil]amino]; e
N-[(1 S)-2-(benzilmetilamino)-2-oxo-1 -feniletil]-1 -metil-5-[[[4'-(trifluorometil)bifenil-2-il]carbonil]amino]-1/-/-indol-2-carboxamida.
Qualquer inibidor de HMG-CoA sintase pode ser utilizado no as-pecto de combinação desta invenção. O termo inibidor HMG-CoA sintaserefere-se a compostos que inibem a biossíntese de hidroximetilglutaril-coenzima A de acetila-coenzima A e acetoacetil-coenzima A, catalisada pelaenzima HMG-CoA sintase. Tal inibição é facilmente determinada por aquelesversados na técnica de acordo com ensaios padrão (Meth Enzymol. 1975;35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26 e References citadas nesseparticular). Uma variedade destes compostos é descrita e referenciada abai-xo, entretanto outros inibidores de HMG-CoA sintase serão conhecidos poraqueles versados na técnica. A Patente dos Estados Unidos n- 5.120.729(a descrição da qual é pelo presente incorporada por referência) descrevecertos derivados de beta-lactam. A Patente dos Estados Unidos ns5.064.856 (a descrição da qual é pelo presente incorporada por referência)descreve certos derivados de espiro-lactona preparados cultivando um mi-croorganismo (MF5253). A Patente dos Estados Unidos n- 4.847.271 (adescrição da qual é pelo presente incorporada por referência) descreve cer-tos compostos de oxetano tais como derivados de ácido 11 -(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail)-3.5.7-trimetil-2.4-undeca-dienóico.
Qualquer composto que diminui a expressão de gene de HMG-CoA redutase pode ser utilizado no aspecto de combinação desta invenção.Estes agentes podem ser Inibidores de transcrição de HMG-CoA redutaseque bloqueiam a transcrição de DNA ou inibidores de translação que previ-nem ou diminuem a translação de codificação de mRNA para HMG-CoA re-dutase em proteína. Tais compostos podem ou afetar a transcrição ou trans-lação diretamente, ou podem ser biotransformados em compostos que têmas aatividades anteriormente mencionadas por uma ou mais enzimas nacascaata biossintética de colesterol ou podem induzir ao acúmulo de um me-tabólito de isopreno que tem as atividades anteriormente mencionadas. Taiscompostos podem causar este efeito diminuindo os níveis de SREBP (prote-ína de ligação de receptor de esterol) inibindo as atividade de protease desítio-1 (S1P) ou agonizando o receptor oxzgenal ou SCAP. Tal regulação éfacilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo comensaios padrão (Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19). Diversos compostos sãodescritos e referenciados abaixo, entretanto outros inibidores da expressãode gene de HMG-CoA redutase serão conhecidos por aqueles versados natécnica. A Patente dos Estados Unidos n- 5.041.432 (a descrição da qual éincorporada por referência) descreve certos derivados de Ianosterol 15-substituídos. Outros esteróis oxigenados que suprimem a síntese de HMG-CoA redutase são descritos por E.l. Mercer (Prog.Lip. Res. 1993; 32:357-416).Qualquer composto adicional tendo atividade como um inibidorde CETP pode servir como o segundo composto no aspecto da terapia decombinação da presente invenção. O termo inibidor de CETP refere-se aoscompostos que inibem o transporte mediado por proteína de transferência deéster de colesterila (CETP) de vários ésteres de colesterila e triglicerídeos deHDL para LDL e VLDL. Tal atividade de inibição de CETP é facilmente de-terminada por aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão(por exemplo, a Patente dos Estados Unidos n- 6.140.343). Uma variedadede Inibidores de CETP é conhecida por aqueles versados na técnica, porexemplo, aqueles descritos na comumente designada Patente dos EstadosUnidos Número 6.140.343 e comumente designada Patente dos EstadosUnidos Número 6.197.786. Inibidores de CETP descritos nestas patentesincluem compostos, tal como éster etílico de ácido [2R.4S] 4-[(3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3.4-diidro- 2H-quinolina-1-carboxílico, que é também conhecido como torcetrapib. Ini-bidores de CETP são também descritos na Patente dos Estados UnidosNúmero 6.723.752, que inclui diversos inibidores de CETP incluindo (2R)-3-{[3-(4-Cloro-3-etil-fenóxi)-fenil]-[[3-(1.1.2.2-tetrafluoro-etóxi)-fenil]-metil]-amino}-1.1.1-trifluoro-2-propanol. Além disso, inibidores de CETP incluídosaqui são também descritos no Pedido de Patente dos Estados Unidos Nú-mero 10/807838 depositado em 23 de março de 2004. A Patente dos Esta-dos Unidos Número 5.512.548 descreve certos derivados de polipeptídeotendo atividade como inibidores de CETP, enquanto certos derivados de ro-senonolactona inibidores de CETP e análogos contendo fosfato de éster decolesterila são descritos em J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996), e Bioorg.Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respectivamente.
Inibidores exemplares de CETP incluem éster etílico de ácido[2R.4S]-4-[(3.5-Bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3.4-diidro-2H-quinolina-1 -carboxílico; cis-(2R.4S)- 2-(4-{4-[(3.5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3.4-diidro-2H-quinoljna-1-carbonil}-cicloexil)-acetamida; (2R)-3-{[3-(4-cloro-3-etil-fenóxi)-fenil]-[[3-(1.1.2.2-tetrafluoro-etóxi)-fenil]-metil]-amino}-1.1.1-trifluoro-2-propanol; e éster isopropílico de ácido (2R, 4R, 4aS)-4-[amino-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-metil]-2-etil-6-trifluorometil-3.4-diidro-2H-quinolina-1-carboxílicoou um sal farmaceuticamente aceitável dos referidoscompostos.
Qualquer inibidor de esqualeno sintetase pode ser utilizado noaspecto de combinação desta invenção . O termo inibidor de esqualeno sin-tetase refere-se aos compostos que inibem a condensação de 2 moléculasde farnesilpirofosfato para formar esqualeno, catalisada pela enzima esqua-leno sintetase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles versadosna técnica de acordo com ensaios padrão (Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 e Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373 e References contidas aqui).Uma variedade de estes compostos são descritos e referenciados abaixoentretanto outros inibidores de esqualeno sintetase serão conhecidos poraqueles versados na técnica. A Patente dos Estados Unidos n9 5.026.554 (adescrição da qual é incorporada por referência) descreve produtos de fer-mentação do microorganismo MF5465 (ATCC 74011) incluindo ácido zara-gózico. Um sumário de outros inibidores de esqualeno sintetase patentea-dos foi compilado (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4).
Qualquer inibidor de esqualeno epoxidase pode ser utilizado noaspecto de combinação desta invenção . O termo inibidor de esqualeno epo-xidase refere-se aos compostos que inibem a bioconversão de esqualeno eoxigênio molecular em esqualeno-2.3-epóxido, catalisada pela enzima es-qualeno epoxidase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles ver-sados na técnica de acordo com ensaios padrão (Biochim. Biophys. Acta1984; 794:466-471). Uma variedade destes compostos é descrita e referen-ciada abaixo, entretanto outros inibidores de esqualeno epoxidase serão co-nhecidos por aqueles versados na técnica. As Patentes dos Estados UnidosnQs 5.011.859 e 5.064.864 (as descrições das quais são incorporadas porreferência) descrevem certos análogos de flúor de esqualeno. PublicaçãoEP 395.768 A (a descrição da qual é incorporada por referência) descrevecertos derivados de alilamina substituída. Publicação PCT WO 9312069 A(a descrição da qual é pelo presente incorporada por referência) descrevecertos derivados de amino álcool. A Patente dos Estados Unidos n95.051.534 (a descrição da qual é pelo presente incorporada por referência)descreve certos derivados de ciclopropilóxi-esqualeno.
Qualquer inibidor de esqualeno ciclase pode ser utilizado como osegundo componente no aspecto da combinação desta invenção . O termoinibidor de esqualeno ciclase refere-se aos compostos que inibem a biocon-versão de esqualeno-2.3-epóxido em lanosterol, catalisada pela enzima es-qualeno ciclase. Tal inibição é facilmente determinada por aqueles versadosna técnica de acordo com ensaios padrão (FEBS Lett. 1989;244:347-350.).
Além disso, os compostos descritos e referenciados abaixo são inibidoresde esqualeno ciclase, entretanto outros inibidores de esqualeno ciclase se-rão também conhecidos por aqueles versados na técnica. Publicação PCTW09410150 (a descrição da qual é pelo presente incorporada por referên-cia) descreve certos derivados de 1.2.3.5.6.7.8.8a-octaidro-5.5.8(beta)-trimetil-6-isoquinolinaamina, tal como N-trifluoroacetil-1.2.3.5.6.7.8.8a-octaidro-2-allil-5.5.8(beta)-trimetil-6(beta)-isoquinolinaamina. Publicação depatente francesa 2697250 (a descrição da qual é pelo presente incorporadapor referência) descreve certos beta, beta-dimetil-4-piperidina etanol deriva-dos tal como 1-(1.5.9-trimetildecil)-beta,beta-dimetil-4-piperidinaetanol
Qualquer inibidor de esqualeno epoxidase / esqualeno ciclasecombinados pode ser utilizado como o segundo componente no aspecto dacombinação desta invenção. O termo inibidor de esqualeno epoxidase /esqualeno ciclase refere-se aos compostos que inibem a bioconversão deesqualeno em lanosterol por meio de um intermediário de esqualeno-2.3-epóxido. Em alguns ensaios não é possível distingüir entre inibidores de es-qualeno epoxidase e inibidores de esqualeno ciclase, entretanto, estes en-saios são reconhecidos por aqueles versados na técnica. Desse modo, ainibição por inibidores de esqualeno epoxidase / esqualeno ciclase combina-dos é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordocom os ensaios padrão anteriormente mencionados para inibidores de es-qualeno ciclase ou esqualeno epoxidase. Uma variedade destes compostosé descrita e referenciada abaixo, entretanto outros inibidores de esqualenoepoxidase/esqualeno ciclase serão conhecidos por aqueles versados natécnica. As Patentes dos Estados Unidos nQs 5.084.461 e 5.278.171 (asdescrições das quais são incorporadas por referência) descrevem certosderivados de azadecalina. Publicação EP 468.434 (a descrição da qual éincorporada por referência) descreve certos derivados de piperidil éter e tio-éter tal como sulfóxido de 2-(1-piperidil)pentil isopentila e sulfeto de 2-(1-piperidil)etil etila. Publicação PCT WO 9401404 (a descrição da qual é pelopresente incorporada por referência) descreve certos acil-piperidinas tal co-mo 1-(1-oxopentil-5-feniltio)-4-(2-hidróxi-1-metil)-etil)piperidina. A Patentedos Estados Unidos ns 5.102.915 (a descrição da qual é pelo presente in-corporada por referência) descreve certos derivados de ciclopropilóxi-esqualeno.
Os compostos da presente invenção podem também ser adminis-trados em combinação com compostos de ocorrência natural que atuam pa-ra reduzir os níveis de colesterol de plasma. Estes compostos de ocorrêncianatural são comumente chamados nutracêuticos e incluem, por exemplo,extrato gárlico e niacina. Uma forma de liberação lenta de niacina está dis-ponível e é conhecida como Niaspan. A niacina que pode também ser com-binada com outros agentes terapêuticos tal como lovastatina, ou outro é uminibidor de HMG-CoA redutase. Esta terapia de combinação com lovastati-na é conhecida como ADVICOR™ (Kos Pharmaceuticals Inc.).
Qualquer inibidor de absorção de colesterol pode ser utilizadocomo um adicional no aspecto da combinação da presente invenção. Otermo inibição de absorção de colesterol refere-se à capacidade de um com-posto impedir o colesterol contido no lúmen do intestino de entrar nas célu-las intestinais e/oupassar de dentro das células intestinais para dentro dosistema linfático e/ou para dentro da corrente sangüínea. Tal atividade deinibição de absorção de colesterol é facilmente determinada por aquelesversados na técnica de acordo com ensaios padrão (por exemplo, J. LipidRes. (1993) 34: 377-395). Inibidores de absorção de colesterol são conhe-cidos por aqueles versados na técnica e são descritos, por exemplo, noPCT WO 94/00480. Um exemplo de um inibidor de absorção de colesterolrecentemente aprovado é ZETIA ™ (ezetimibe) (Schering-Plough/Merck).
Qualquer inibidor de ACAT pode ser usado no aspecto da tera-pia de combinação da presente invenção. O termo inibidor de ACAT refere-se aos compostos que inibem a esterificação intracelular de colesterol dieté-tica pela enzima acil CoA: colesterol aciltransferase. Tal inibição pode serdeterminada facilmente por alguém versado na técnica de acordo com en-saios padrão, tal como o método de Heider e outro, descrito no Journal ofLipid Research., 24:1127 (1983). Uma variedade de estes compostos é co-nhecida por aqueles versados na técnica, por exemplo, Patente dos Esta-dos Unidos nQ 5.510.379 descreve certos carboxisulfonatos, enquanto queWO 96/26948 e WO 96/10559 ambas descrevem derivados de uréia tendoatividade inibidora de ACAT. Exemplos de inibidores de ACAT incluemcompostos tais como Avasimibe (Pfizer), CS-505 (Sankyo) e Eflucimibe (EliLilly e Pierre Fabre).
Um inibidor de Iipase pode ser utilizado no aspecto da terapia decombinação da presente invenção. Um inibidor de Iipase é um compostoque inibe a clivagem metabólica de triglicerídeos dietéticos ou fosfolipídeosde plasma nos ácidos graxos livres e os glicerídeos correspondentes (porexemplo, EL, HL, etc.). Sob condições fisiológicas normais, lipólise ocorrepor meio de um processo de duas etapas que envolve acilasção de umaporção de serina ativada da enzima lipase. Isto induz à produção de um in-termediário de hemiacetal de ácido graxo-lipase, que é em seguida clivadopara liberar um diglicerídeo. Seguindo todavia a desacilação, o intermediá-rio de lipase-ácido graxo é clivado, resultando em lipase livre, um glicerídeoe ácido graxo. No intestino, os resultantes ácidos graxos livres e monoglice-rídeos estão incorporados em micelas de ácido graxo-fosfolipídeo, que sãosubseqüentemente absorvidas no nível da borda da escova do intestino pe-queno. As micelas eventualmente entram na circulação periférica como qui-lomícrons. Tal atividade de inibição de lipase é facilmente determinada poraqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão (por exemplo,Métodos Enzymol. 286: 190-231).
A lipase pancreática media a clivagem metabólica de ácidosgraxos de triglicerídeos nas posições de carbono 1 e 3. O sítio primário dometabolismo de gorduras ingeridass é no duodeno e jejuno proximal por Ii-pase pancreática, que é geralmente secretado em excesso vasto das quan-tidades necessárias para o esgotamento de gorduras no intestino pequenosuperior. Porque a Iipase pancreática é a enzima primária requerida para aabsorção de triglicerídeos dietéticos, inibidores têm utilidade no tratamentode obesidade e as outras condições relacionadas. Tal atividade de inibiçãode Iipase pancreática é facilmente determinada por aqueles versados na téc-nica de acordo com ensaios padrão (por exemplo, Métodos Enzymol. 286:190-231).
A Iipase gástrica é uma Iipase imunologicamente distinta que éresponsável por aproximadamente 10 a 40% da digestão de gorduras dieté-ticas. A Iipase gástrica é secretada em resposta à estimulação mecânica,ingestão de alimento, a presença de uma refeição gordurosa ou por agentessimpáticos. A lipólise gástrica de gorduras ingeridas é de importância fisioló-gica na provisão de ácido graxos necessários para disparar a atividade deIipase pancreática no intestino e é também de importância para absorção degordura em uma variedade de condições fisiológicas e patológicas associa-das com insuficiência pancreática. Veja, por exemplo, C.K. Abrams, e ou-tro, Gastroenterology, 92.125 (1987). Tal atividade de inibição de Iipase gás-trica é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordocom ensaios padrão (por exemplo, Métodos Enzymol. 286: 190-231).
Uma variedade de inibidores de Iipase gástrica e/ou pancreáticaé conhecida por alguém versado na técnica. Inibidores de Iipase preferidossão aqueles inibidores que são selecionados do grupo que consiste em Iips-tatina, tetraidrolipstatina (orlistat), valilactona, esterastina, ebelactona A, eebelactona Β. O composto tetraidrolipstatina é especialmente preferido. Oinibidor de lipase, N-3-trifluorometilfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfeniluréia, eos vários derivados de uréia relacionados a ele , são descritos na Patentedos Estados Unidos n9 4.405.644. O inibidor de lipase, esteracina, é descri-ta nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.189.438 e 4.242.453. O inibidorde lipase, ciclo-0,0'-[(1.6-hexanodiil)-bis-(iminocarbonil)]dioxima, e as váriasbis(iminocarbonil)dioximas relacionadas com ele podem ser preparadas co-mo descrito em Petersen e outro, Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949).
Uma variedade de inibidores de Iipase pancreática é descritaaqui abaixo. Os inibidores de Iipase pancreática lipstatina, Iactona de ácido(2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valerilóxi]-2-hexil-3-hidróxi-7.10-hexadecanóico, e tetraidrolipstatina (orlistat), lactona de 1.3 ácido (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valerilóxi]-2-hexil-3-hidróxi-hexadecanóico, e os derivados de N-formilleucina variadamente substituídose estereoisômeros destes, são descritos na Patente dos Estados Unidos No.4.598.089. Por exemplo, tetraidrolipstatina é preparada como descrito aqui,por exemplo, Patente dos Estados Unidos Nos. 5.274.143; 5.420.305;5..540.917; e 5.643.874. O inibidor de Iipase pancreática, FL-386, 1-[4-(2-metilpropil)cicloexil]-2-[(fenilsulfonil)óxi]-etanona, e os derivados de sulfonatovariadamente substituído relacionados com ele, são descritos na Patentedos Estados Unidos n- 4.452.813. O inibidor de Iipase pancreática, WAY-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1-il-carboxilato , e os vários ésteres decarbamato e sais farmaceuticamente aceitáveis relacionados com eles, sãodescritos nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 5.512.565; 5.391.571 e5.602.151. O inibidor de Iipase pancreática, valilactona, e um processo paraa preparação destes pelo cultivo microbiano de cepa de actinomicetosMG147-CF2, são descritos em Kitahara, e outro, J. Antibiotics, 40 (11),1647-1650 (1987). O inibidor de Iipase pancreáticas, ebelactona A e ebe-lactona B, e um processo para a preparação destes pelo cultivo microbianode cepa de actinomicetos MG7-G1, são descritos em Umezawa, e outro, J.Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). A utilização de ebelactonas A e B na su-pressão de formação de monoglicerídeo é descrita na Japãoese Kokai 08-143457, publicada em 4 de junho de 1996.
Outros compostos que são comercializados para hiperlipidemia,incluindo hipercolesterolemia e que se destinam a ajudar a prevenir ou trataraterosclerose incluem sequestrantes de ácido bile, tal como Welchol®, Co-lestid®, LoColest® e Questran®; e fibric acid derivados, tal como Atromid®,Lopid® e Tricor®.47
Diabetes pode ser trratada administrando-se a um paciente ten-do diabetes (especialmente Tipo II), resistência à insulina, tolerância à glico-se prejudicada, síndrome metabólica, ou os similares, ou qualquer das com-plicações diabéticas tal como neuropatia, nefropatia, retinopatia ou catara-tas, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presenteinvenção em combinação com outros agentes (por exemplo, insulina) quepode ser utilizado para tratar diabetes. Isto inclui as classes de agentes anti-diabéticos (e agentes específicos) descritos aqui.
Qualquer inibidor de glicogênio fosforilase pode ser utilizadocomo o segundo agente em combinação com um composto da presenteinvenção. O termo inibidor de glicogênio fosforilase refere-se aos compostosque inibem a bioconversão de glicogênio em glucose-1-fosfato que é catali-sada pela enzima glicogênio fosforilase. Tal atividade de inibição de glico-gênio fosforilase é facilmente determinada por aqueles versados na técnicade acordo com ensaios padrão (por exemplo, J. Med. Chem. 41 (1998)2934-2938). Uma variedade de inibidores de glicogênio fosforilase é co-nhecida por aqueles versados na técnica incluindo aqueles descritos no WO96/39384 e WO 96/39385.
Qualquer inibidor de aldose redutase podeser utilizada em com-binação com um composto da presente invenção. O termo inibidor de aldo-se redutase refere-se aos compostos que inibem a bioconversão de glucoseem sorbitol, que é catalisada pela enzima aldose redutase. A inibição dealdose redutase é facilmente determinada por aqueles versados na técnicade acordo com ensaios padrão (por exemplo, J. Malone, Diabetes, 29:861- 864 (1980). "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Uma vari-edade de inibidores de aldose redutase é conhecida por aqueles versadosna técnica, tal como aqueles descritos na Patente dos Estados Unidos n96.579.879, que inclui 6-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
Qualquer inibidor de sorbitol desidrogenase pode ser utilizadoem combinação com um composto da presente invenção. O termo inibidorde sorbitol desidrogenase refere-se aos compostos que inibem a bioconver-são de sorbitol em fructose que é catalisada pela enzima sorbitol desidroge-nase. Tal atividade de inibidor de sorbitol desidrogenase é facilmente de-terminada por aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão(por exemplo, Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331). Uma variedade deinibidores de sorbitol desidrogenase são conhecidos, por exemplo, Patentesdos Estados Unidos Nos. 5.728.704 e 5.866.578 descrevem compostos emétodo para tratar ou prevenir complicações diabéticas inibindo a enzimasorbitol desidrogenase.
Qualquer inibidor de glicosidase pode ser utilizado em combina-ção com um composto da presente invenção. Um inibidor de glicosidaseinibe a hidrólise enzimática de carboidratos complexos por glicosídeo hidro-lases, por exemplo, amilase ou maltase, em açúcaares simples biodisponí-veis, por exemplo, glicose. A rápida ação metabólica de glicosidases, parti-cularmente seguindo a ingestão de níveis elevados de carboidratos, resultaem um estado de hiperglicemia alimentar que, em adipose ou indivíduos di-abéticos, induz à secreção realçada de insulina, síntese de gordura aumen-tada e a redução em degradação de gordura. Seguindo tais hiperglicemias,a hipoglicemia freqüentemente ocorre, devido aos níveis aumentados deinsulina presente. Adicionalmente, é conhecido quime que permanece noestômago promove a produção de suco gástrico, que inicia ou favorece odesenvolvimento de gastrite ou úlceras duodenais. Conseqüentemente, osinibidores de glicosidase são conhecidos terem utilidade na aceleração dapassagem de carboidratos através do estômago e inibindo a absorção deglicose do intestino. Além disso, a conversão de carboidratos em lipídeos dotecido graxo e a subseqüente incorporação de gordura alimentar em depósi-tos de tecido graxo é conseqüentemente reduzida ou retardada, com o con-comitante benefício de reduzir ou prevenir as anormalidades deletérias resul-tantes disso. Tal atividade de inibição deglicosidase é facilmente determi-nada por aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão (porexemplo, Biochemistry (1969) 8: 4214).
Um inibidor de glicosidase geralmente preferido inclui um inibidorde amilase. Um inibidor de amilase inhibitor é um inibidor de glicosidase queinibe a degradação enzimática deamido ou glicogênio em maltose. Tal ativi-dade de inibição de amilase é facilmente determinada por aqueles versadosna técnica de acordo com ensaios padrão (por exemplo, Métodos Enzymol.(1955) 1: 149). A inibição de tal degradação enzimática é benéfica na redu-ção de quantidades de açúcares biodisponíveis, incluindo glicose e maltose,e as concomitantes condições deletérias resultantes disso.
Uma variedade de inibidores de glicosidase é conhecida por al-guém versado na técnica e exemplos são fornecidos abaixo. Inibidores deglicosidase preferidos são aqueles inibidores que são selecionados do grupo consistindo em acarbose, adiposina, voglibose, miglitol, emiglitato, camigli-bose, tendamistato, trestatina, pradimicin-Q e salbostatina. O inibidor deglicosidase, acarbose, e os vários derivados de amino açúcar relacionadascom ele são descritos nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.062.950 e4.174.439 respectivamente. O inibidor de glicosidase, adiposina, é descritona Patente dos Estados Unidos nQ 4.254.256. O inibidor de glicosidase, vo-glibose, 3.4-dideóxi-4-[[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol, e os vários pseudo-aminoaçúcares N-substituídos relaciona-dos com ele, são descritos na Patente dos Estados Unidos ng 4.701.559. Oinibidor de glicosidase, miglitol, (2R.3R.4R.5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3.4.5-piperidinatriol, e as várias 3.4.5-triidroxipiperidinas rela-cionadas com ele, são descritos na Patente dos Estados Unidos nQ4.639.436. O inibidor de glicosidase, emiglitate, etila p-[2-[(2R.3R.4R.5S)-3.4.5-triidróxi-2-(hidroximetil)piperidino]etóxi]-benzoato, os vários derivadosrelacionados com ele e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá- veis destes, são descritos na Patente dos Estados Unidos nQ 5.192.772. Oinibidor de glicosidase, MDL-25637, 2.6-dideóxi-7-0-p-D-glucopirano-sil-2.6-imino-D-glicero-L-gluco-heptitol, os vários homodissacarídeos relacionadoscom ele e os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes,são descritos na Patente dos Estados Unidos n9 4.634.765. O inibidor de glicosidase, camiglibose, sesquiidrato de 6-deóxi-6-[(2R.3R.4R.5S)-3.4.5-triidróxi-2-(hidroximetil)piperidino]-a-D-glucopiranosídeo de metila, os deri-vados de deóxi-nojirimicina relacionados com ele, os vários sais farmaceuti-camente aceitáveis destes e métodos sintéticos para a preparação destes,são descritos nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 5.157.116 e 5.504.078.
O inibidor de glicosidase, saíbostatina e os vários pseudossacarídeos rela-cionados com ele, são descritos na Patente dos Estados Unidos nõ5.091.524.
Uma variedade de inibidores de amilase é conhecida por alguémversado na técnica. O inibidor de amilase, tendamistat e os vários peptídeoscíclicos relacionados com ele, são descritos na Patente dos Estados Unidosng 4.451.455. O inibidor de amilase AI-3688 e os vários polipeptídeos cícli-cos relacionadas com ele são descritos na Patente dos Estados Unidos n94.623.714. O inibidor de amilase, trestatina, consistindo em uma mistura detrestatina A, trestatina B e trestatina C e os vários aminoaçúcares contendotrealose relacionados com ele são descritos na Patente dos Estados UnidosnQ 4.273.765.
Compostos anti-diabéticos adicionais, que podem ser utilizadoscomo o segundo agente em combinação com um composto da presente in-venção, incluem, por exemplo, os seguintes: biguanidas (por exemplo, met-formina), secretagogos de insulina(por exemplo, sulfoniluréias e glinidas),glitazones, agonistas de PPARy de não-glitazona, agonistas de PPARp, ini-bidores de DPP-IV, inibidores de PDE5, inibidores de GSK-3, antagonistasde glicagon, inibidores de f-1.6-BPase(Metabasis/Sankyo), GLP-1/análogos(AC 2993, também conhecido como exendina-4), insulina e miméticos deinsulina (produtos naturais Merck). Outros Exemplos incluem inibidores dePKC-β e rompedores de AGE.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados emcombinação com agentes anti-obesidade. Qualuer agente anti-obesidadepode ser utilizado como o segundo agente em tais combinações e Exemplossão fornecidos aqui. Tal atividade anti-obesidade é facilmente determinadapor aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão conhecidona técnica.
Agentes anti-obesidade adequados incluem fenilpropanolamina,efedrina, pseudoefedrina, fentermina, agonistas de receptor β3 adrenérgico,inibidores de secreção de apolipoprotein-B / proteína de transferência detriglicerídeo microssômico (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas decolecistocinina-A (CCK-A), inibidores de recaptação de monoamina (por e-xemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agentes serotoninérgicos,agonistas de receptor canabinóide (CB-1) (por exemplo, rimonabant descritona Patente dos Estados Unidos n9 5.624.941 (SR-141.716A), compostos depurina, tais como aqueles descritos na Publicação da Patente dos EstadosUnidos No. 2004/0092520; compostos de pirazolo[1.5-a][1.3.5]triazina, taiscomo aqueles descritos no Pedido de Patente Não-Provisório dos EstadosUnidos No. 10/763105 depositado em 21 de janeiro de 2004; e pirazolila bicí-clica e imidazolila compostos, tal como aqueles descritos no U.S. Provisio-nal Application No. 60/518280 depositado em Novembro 7, 2003), agonistasde dopamina (por exemplo, bromocriptine), análogos de receptor de hormô-nio de estimulação de melanócito, agonistas de 5HT2c, antagonistas dehormônio de concentração de metanina, Ieptina (a proteína OB), análogosde leptina, agonistas de receptor de leptina, antagonistas de galanina, inibi-dores de Iipase (por exemplo, tetraidrolipstatina, isto é, orlistat), agonistas debombesina, agentes anoréticos (por exemplo, um agonista de bombesina),antagonistas de neuropeptídeo-Y, tiroxina, agentes tiromiméticos, desidropi-androsteronas ou análogos destas, agonistas ou antagonistas de receptor deglicocorticóide, antagonistas de receptor de orexina, antagonistas de proteí-na de ligação de urocortina, agonistas de receptor de peptídeo-1 semelhanteao glicagon, fatores neurotróficos ciliares (por exemplo, Axokine™), proteí-nas relacionadas com aguti humano (AGRP), antagonistas de receptor degrelina, antagonistas ou agonistas inversos de receptor de histamina 3, ago-nistas de receptor de neuromedina U, e os similares.
Rimonabant (SR141716A também conhecido sob o nome co-mercial Accomplia™ disponibilizado por Sanofi-Synthelabo) pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 5.624.941. Outrosantagonistas CB-1 adequados incluem aqueles descritos nas Patentes dosEstados Unidos Nos. 5.747.524, 6.432.984 e 6.518.264; Patentes dos Esta-dos Unidos PubIication Nos. US2004/0092520, US2004/0157839,US2004/0214855, e US2004/0214838; Pedido de Patente dos Estados Uni-dos Ne de Série 10/971599 depositado em 22 de outubro de 2004; e Publi-cação de Patente PCT Nos. WO 02/076949, WO 03/075660, W004/048317,W004/013120, e WO 04/012671.
Inibidores de proteína de secreção de apolipoproteína-B / trans-ferência de triglicerídeo microssômico (apo-B/MTP) para uso como agentesanti-obesidade são inibidores de MTP seletivos do intestino, tal como dirlota-pide descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 6.720.351; 4-(4-(4-(4-((2-((4-metil-4H-1.2.4-triazol-3-iltio)metil)-2-(4-clorofenil)-1.3-dioxolan-4-il)metóxi)fenil)piperazin-1 -il)fenil)-2-sec-butil-2H-1.2.4-triazol-3(4H)-ona(R103757) descrito no Patente dos Estados Unidos Nos. 5.521.186 e5.929.075; e implitapide (BAY 13-9952) descrito na Patente dos Estados U-nidos n9 6.265.431. Como aqui utilizado, o termo "selectivo do intestino"significa que o inibidor de MTP tem uma exposição maior aos tecidos gastro-intestinais versus exposição sistêmica.
Qualquer tiromimético pode ser utilizado como o segundo agenteem combinação com um composto da presente invenção. Tal atividade ti-romimética é facilmente determinada por aqueles versados na técnica deacordo com ensaios padrão (por exemplo, Aterosclerose (1996) 126: 53-63).Uma variedade de agentes tiromiméticos é conhecida daqueles versados natécnica, por exemplo, aqueles descritos nas Patente dos Estados UnidosNos. 4.766.121, 4.826.876, 4.910.305, 5.061.798, 5.284.971, 5.401.772,5.654.468, e 5.569.674. Outros agentes antiobesidade incluem sibutraminaque pode ser preparada como descrito na Patente dos Estados Unidos n94.929.629. e bromocriptina que podem ser preparados como descrito nasPatentes dos Estados Unidos Nos. 3.752.814 e 3.752.888.
Os compostos da presente invenção podem também ser utiliza-dos em combinação com outros agentes anti-hipertensivos. Qualquer agen-te anti-hipertensido pode ser utilizado como o segundo agente em tais com-binações e Exemplos são fornecidos aqui. Tal atividade anti-hipertensiva éfacilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com en-saios padrão (por exemplo, medições de pressão sangüínea).Exemplos de produtos atualmente comercializados contendoagentes anti-hipertensivos incluem bloqueadores de canal de cálcio, tal co-mo Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®·Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®' Nor-vasc®, e Plendil®; inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE),tal como Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prini-vil®, Univasc®, Vasotec® e Zestril®.
Anlodipina e Compostos de diidropiridina relacionados são des-critos na Patente dos Estados Unidos n- 4.572.909, que é incorporada aquipor referência, como potentes agentes antiisquêmicos e anti-hipertensivos.Patente dos Estados Unidos No. 4.879.303, que é incorporada aqui por refe-rência, descreve sal de benzenossulfonado anlodipina (também denominadobesilato de anlodipina). Anlodipina e besilato de anlodipina são bloqueado-res de canal de cálcio potentes e de longa duração. Como tal, anlodipina,besilato de anlodipina, maleato de anlodipina e outros sais de adição de áci-do farmaceuticamente aceitáveis de anlodipina têm utilidade como agentesanti-hipertensivos e como agentes antiisquêmicos. besilato de anlodipina éatualmente vendido como Norvasc®. Anlodipina tem a fórmula
<formula>formula see original document page 54</formula>
Bloqueadores de canal de cálcio que se incluem no escopo des-ta invenção incluem, porém não estão limitados a: bepridil, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 3.962.238 ouU.S. Reissue No. 30.577; clentiazem, que pode ser preparado como descritona Patente dos Estados Unidos ns 4.567.175; diltiazem, que pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 3.562, fendilina, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ3.262.977; gallopamil, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos η9 3.261.859; mibefradil, que pode ser preparado como des-crito na Patente dos Estados Unidos n9 4.808.605; prenilamina, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n- 3.152.173; se-motiadil, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados U-nidos n9 4.786.635; terodilina, que pode ser preparado como descrito na Pa-tente dos Estados Unidos n9 3.371.014; verapamil, que pode ser preparadocomo descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.261.859; aranipina, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n94.572.909; barnidipina, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 4.220.649; benidipina, que pode ser preparado comodescrito na Publicação de Pedido de Patente Européia No. 106.275; cilnidi-pina, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidosn9 4.672.068; efonidipina, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos No. 4.885.284; elgodipina, que pode ser preparado co-mo descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.952.592; felodipina, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n94.264.611; isradipina, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 4.466.972; lacidipina, que pode ser preparado como des-crito na Patente dos Estados Unidos n9 4.801.599; lercanidipa, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.705.797; ma-nidipina, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados U-nidos n9 4.892.875; nicardipina, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 3.985.758; nifedipina, que pode ser prepara-do como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.485.847; nilvadipina,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n94.338.322; nimodipina, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 3.799.934; nisoldipina, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.154.839; nitrendipina, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.799.934;cinarizina, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos n9 2.882.271; flunarizina, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 3.773.939; lidoflazina, que pode ser prepara-do como descrito na Patente dos Estados Unidos n- 3.267.104; lomerizina,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n94.663.325; benciclano, que pode ser preparado como descrito na PatenteHúngara No. 151.865; etafenona, que pode ser preparado como descrito naPatente Alemã No. 1.265.758; e perhexilina, que pode ser preparado comodescrito na Patente Britânica No. 1.025.578. As descrições de todas as taisPatentes dos Estados Unidos estão incorporadas aqui por referência.
Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina (Inibidores deACE) que se incluem no escopo desta invenção incluem, porém não estãolimitados a: alacepril, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 4.248.883; benazepril, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.410.520; captopril, que podeser preparado como descrito nas Patentes dos Estados Unidos Nos.4.046.889 e 4.105.776; ceronapril, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 4.452.790; delapril, que pode ser preparadocomo descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.385.051; enalapril, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n94.374.829; fosinopril, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 4.337.201; imadapril, que pode ser preparado como des-crito na Patente dos Estados Unidos n6 4.508.727; Iisinopril1 que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.555.502; mo-veltopril, que pode ser preparado como descrito na Patente Bélgica No.893.553; perindopril, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 4.508.729; quinapril, que pode ser preparado como des-crito na Patente dos Estados Unidos n9 4.344.949; ramipril, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ns 4.587.258; spi-rapril, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidosn9 4.470.972; temocapril, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 4.699.905; e trandolapril, que pode ser preparadocomo descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.933.361. As descriçõesde todas as tais Patentes dos Estados Unidos estão incorporadas aqui porreferência.Antagonistas de receptor de angiotensina-ll (Antagonistas A-II)que se incluem no escopo desta invenção incluem, porém não estão limita-dos a: candesartan, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 5.196.444; eprosartan, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 5.185.351; irbesartan, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 5.270.317;losartan, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados U-nidos n9 5.138.069; e valsartan, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 5.399.578. As descrições de todas as taisPatentes dos Estados Unidos estão incorporadas aqui por referência.
Bloqueadores de receptor beta-adrenérgico (beta- ou β-bloqueadores) que se incluem no escopo desta invenção incluem, porémnão estão limitados a: acebutolol, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 3.857.952; alprenolol, que pode ser prepara-do como descrito nos Pedido de Patente dos Países Baixos No. 6.605.692;amosulalol, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos n9 4.217.305; arotinolol, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 3.932.400; atenolol, que pode ser preparadocomo descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.663.607 ou 3.836.671;befunolol, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos n9 3.853.923; betaxolol, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 4.252.984; bevantolol, que pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.857.981; bisoprolol,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n94.171.370; bopindolol, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 4.340.541; bucumolol, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.663.570; bufetolol, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.723.476;bufuralol, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.929.836; bunitrolol, que pode ser preparado como descrito nasPatentes dos Estados Unidos Nos. 3.940.489 e 3.961.071; buprandolol, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.309.406; cloridrato de butiridina, que pode ser preparado como descrito naPatente Francesa No. 1.390.056; butofilolol, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.252.825; carazolol, que podeser preparado como descrito na Patente Alemã No. 2.240.599; carteolol, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.910.924; carvedilol, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 4.503.067; celiprolol, que pode ser preparado como des-crito na Patente dos Estados Unidos n9 4.034.009; cetamolol, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 4.059.622; clo-ranolol, que pode ser preparado como descrito na Patente Alemã No.2.213.044; dilevalol, que pode ser preparado como descrito na Clifton e ou-tro, Journal of Medicinal Chemistry, 1982. 25, 670; epanolol, que pode serpreparado como descrito no Pedido de Publicação de Patente Européia No.41.491; indenolol, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 4.045.482; labetalol, que pode ser preparado como des-crito na Patente dos Estados Unidos n9 4.012.444; levobunolol, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.463.176; me·pindolol, que pode ser preparado como descrito na Seeman e outro, Helv.Chim. Acta, 1971. 54, 241; metipranolol, que pode ser preparado como des-crito no Pedido de Patente Tcheco-Eslovaquiano No. 128.471; metoprolol,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.873.600; moprolol, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 3.501.7691; nadolol, que pode ser preparado como descri-to na Patente dos Estados Unidos n9 3.935, 267; nadoxolol, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.819.702; nebi-valol, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidosn9 4.654.362; nipradilol, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 4.394.382; oxprenolol, que pode ser preparado comodescrito na Patente Britânica No. 1.077.603; perbutolol, que pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.551.493; pindolol,que pode ser preparado como descrito nas Patentes Suíças Nos. 469.002 e472.404; practolol, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos η- 3.408.387; pronetalol, que pode ser preparado como des-crito na Patente Britânica No. 909.357; propranolol, que pode ser preparadocomo descrito nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 3.37.628 e 3.520.919;sotalol, que pode ser preparado como descrito por Uloth e outro, Journal ofMedicinal Chemistry, 1966. 9, 88; sufinalol, que pode ser preparado comodescrito na Patente Alemã No. 2.728.641; talindol, que pode ser preparadocomo descrito nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 3.935.259 e4.038.313; tertatolol, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 3.960.891; tilisolol, que pode ser preparado como descritona Patente dos Estados Unidos ne 4.129.565; timolol, que pode ser prepara-do como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.655.663; toliprolol,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.432.545; e xibenolol, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos nQ 4.018.824. As descrições de todas as tais Patentesdos Estados Unidos estão incorporadas aqui por referência.
Bloqueadores de receptor alfa-adrenérgico (alfa- ou a-bloqueadores) que se incluem no escopo desta invenção incluem, porémnão estão limitados a: amosulalol, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 4.217.307; arotinolol, que pode ser prepara-do como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.932.400; dapiprazol,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ns4.252.721; doxazosin, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n- 4.188.390; fenspirida, que pode ser preparado como des-crito na Patente dos Estados Unidos nQ 3.399.192; indoramin, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.527.761; Iabe-tolol; naftopidil, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Esta-dos Unidos n9 3.997.666; nicergolina, que pode ser preparado como descritona Patente dos Estados Unidos n9 3.228.943; prazosin, que pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.511.836; tamsulo-sin, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidosn9 4.703.063; tolazolina, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 2.161.938; trimazosin, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos ne 3.669.968; e yohimbina, que po-dem ser isolados de fontes naturais de acordo com métodos bem conheci-dos por aqueles versados na técnica. As descrições de todas as tais Paten-tes dos Estados Unidos estão incorporadas aqui por referência.
O termo "vasodilator," onde aqui empregado, destina-se a incluirvasodilatadores cerebrais, Vasodilatadores coronarianos e vasodilatadoresperiféricos. Os vasodilatadores cerebrais dentro do escopo desta invençãoincluem, porém não estão limitados a: benciclano; cinarizina; citicolina, quepodem ser isolados de fontes naturais como descrito no Kennedy e outro,Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250 ou sintetizadoscomo descrito no Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956. 222, 185;cyclandelate, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos n9 3.663.597; ciclonicato, que pode ser preparado como descrito naPatente Alemã No. 1.910.481; dicloroacetato de diisopropilamina, que podeser preparado como descrito na Patente Britânica No. 862.248; eburnamoni-na, que pode ser preparado como descrito na Hermann e outro, Journal ofthe American Chemical Society, 1979, 101, 1540; fasudil, que pode ser pre-parado como descrito na Patente dos Estados Unidos ns 4.678.783; fenoxe-dil, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ3.818.021; flunarizina, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos ne 3.773.939; ibudilast, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos nõ 3.850.941; ifenprodil, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos ne 3.509.164;lomerizina, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos nQ 4.663.325; nafronil, que pode ser preparado como descrito na Pa-tente dos Estados Unidos nQ 3.34.096; nicametato, que pode ser preparadocomo descrito na Blicke e outro, Journal of the American Chemical Society,1942. 64, 1722; nicergolina, que pode ser preparado como descrito acima;nimodipina, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos nõ 3.799.934; papaverina, que pode ser preparado as revisado porGoldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954. 17, 371; pentifillina, que podeser preparado como descrito na Patente Alemã No. 860.217; tinofedrina, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.563.997; vincamina, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos ns 3.770.724; vinpocetina, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.035.750; e viquidil, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 2.500.444.As descrições de todas as tais Patentes dos Estados Unidos estão incorpo-radas aqui por referência.
Vasodilatadores coronarianos dentro do escopo desta invençãoincluem, porém não estão limitados a: amotrifeno, que pode ser preparadocomo descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.010.965; bendazol, quepode ser preparado como descrito na J. Chem. Soe. 1958, 2426; hemissuci-nato de benfurodil, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 3.355.463; benziodarona, que pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.012.042; cloracizina, que podeser preparado como descrito na Patente Britânica No. 740.932; cromonar,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.282.938; clobenfural, que pode ser preparado como descrito na PatenteBritânica No. 1.160.925; clonitrato, que pode ser preparado de propanodiolde acordo com métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, veja Annalen, 1870, 155, 165; cloricromen, que pode ser pre-parado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.452.811; dilazep,que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.532.685; dipiridamol, que pode ser preparado como descrito na PatenteBritânica No. 807.826; droprenilamina, que pode ser preparado como descri-to na Patente Alemã No. 2.521.113; efloxato, que pode ser preparado comodescrito na Patente Britânica Nos. 803.372 e 824.547; tetranitrato de eritritila,que pode ser preparado por nitração de eritritol de acordo com métodos bemconhecidos por aqueles versados na técnica; etafenona, que pode ser pre-parado como descrito na Patente Alemã No. 1.265.758; fendilina, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.262.977;floredil, que pode ser preparado como descrito na Patente Alemã No.2.020.464; ganglefeno, que pode ser preparado como descrito na PatenteU.S.S.R. No. 115.905; hexestrol, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 2.357.985; hexobendina, que pode ser pre-parado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.267.103; tosilatode itramina, que pode ser preparado como descrito na Patente Sueca No.168.308; khellin, que pode ser preparado como descrito na Baxter e outro,Journal of the Chemical Society1 1949, S 30; Iidoflazina1 que pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.267.104; manitolhexanitrato, que pode ser preparado pela nitração de manitol de acordo commétodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica; medibazina, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.119.826; nitroglicerina; tetranitrato de pentaeritritol, que pode ser prepara-do pela nitração de pentaeritritol de acordo com métodos bem conhecidospor aqueles versados na técnica; pentrinitrol, que pode ser preparado comodescrito na Patente Alemã No. 638.422-3; perhexilina, que pode ser prepa-rado como descrito acima; pimefilina, que pode ser preparado como descritona Patente dos Estados Unidos n9 3.350.400; prenilamina, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.152.173; nitra-to de propatil, que pode ser preparado como descrito na Patente FrancesaNo. 1,103.113; trapidil, que pode ser preparado como descrito na PatenteAlemã Oriental No. 55.956; tricromil, que pode ser preparado como descritona Patente dos Estados Unidos n9 2.769.015; trimetazidina, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.262.852; fos-fato de trolnitrato, que pode ser preparado por nitração de trietanolaminaseguido por precipitação com ácido fosfórico de acordo com métodos bemconhecidos por aqueles versados na técnica; visnadina, que pode ser prepa-rado como descrito nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 2.816.118 e2.980.699. As descrições de todas as tais Patentes dos Estados Unidos es-tão incorporadas aqui por referência.
Vasodilatadores periféricos dentro do escopo desta invençãoincluem, porém não estão limitados a: nicotinato de alumínio, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 2.970.082; ba-metan, que pode ser preparado como descrito na Corrigan e outro, Journalof the American Chemical Society, 1945. 67, 1894; benciclano, que pode serpreparado como descrito acima; betahistina, que pode ser preparado comodescrito na Walter e outro; Journal of the American Chemical Society, 1941,63, 2771; bradicinina, que pode ser preparado como descrito na Hamburg eoutro, Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252; brovincamina, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.146.643; bu-fenioda, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Uni-dos nQ 3.542.870; buflomedil, que pode ser preparado como descrito na Pa-tente dos Estados Unidos n9 3.895.030; butalamina, que pode ser preparadocomo descrito na Patente dos Estados Unidos n- 3.38.899; cetiedil, que po-de ser preparado como descrito nas Patentes Francesas Nos. 1.460.571;ciclonicato, que pode ser preparado como descrito na Patente Alemã No.1.910.481; cinepazida, que pode ser preparado como descrito na PatenteBélgica No. 730.345; cinarizina, que pode ser preparado como descrito aci-ma; cyclandelate, que pode ser preparado como descrito acima; dicloroace-tato de diisopropilamina, que pode ser preparado como descrito acima; ele-doisina, que pode ser preparado como descrito na Patente Britânica No.984.810; fenoxedil, que pode ser preparado como descrito acima; flunarizina,que pode ser preparado como descrito acima; hepronicato, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n- 3.384.642; ifen-prodil, que pode ser preparado como descrito acima; iloprost, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 4.692.464; inosi-tol niacinate, que pode ser preparado como descrito por Badgett e outro,Journal of the American Chemical Society, 1947. 69, 2907; isoxsuprina, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.056.836; calidina, que pode ser preparado como descrito na Biochem. Bio-phys. Res. Commun., 1961, 6, 210; calicreína, que pode ser preparado comodescrito na Patente Alemã No. 1,102.973; moxisilita, que pode ser preparadocomo descrito na Patente Alemã No. 905.738; nafronil, que pode ser prepa- rado como descrito acima; nicametato, que pode ser preparado como descri-to acima; nicergolina, que pode ser preparado como descrito acima; nicofu-ranose, que pode ser preparado como descrito na Patente SuíçaNo.366.523; nilidrina, que pode ser preparado como descrito nas Patentes dosEstados Unidos Nos. 2.661.372 e 2.661.373; pentifillina, que pode ser prepa-rado como descrito acima; pentoxifillina, que pode ser preparado como des-crito na Patente dos Estados Unidos n- 3.422.107; piribedil, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n- 3.299.067; pros-taglandina E1, que pode ser preparado por qualquer dos métodos referenci-ados no Merck Index, Vigésima Edição, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, p.1353; suloctidila, que pode ser preparado como descrito na Patente AlemãNo. 2.34.404; tolazolina, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 2.161.938; e niacinato de xantinol, que pode ser pre-parado como descrito na Patente Alemã No. 1,102.750 ou Korbonits e outro,Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98. As descrições de todas as tais Patentesdos Estados Unidos estão incorporadas aqui por referência.
O termo "diurético," dentro do escopo desta invenção , destina-se a incluir diurético de derivados de benzotiadiazina, diurético organomer-cúricos, diurético purinas, diurético esteróides, diurético de derivados de sul-fonamida, diurético uracilas e outros diuréticos tal como amanozina, quepode ser preparado como descrito na Patente Austríaca No. 168.063; amilo-rida, que pode ser preparado como descrito na Patente Bélgica No. 639.386;arbutina, que pode ser preparado como descrito por Tschitschibabin, Anna-len, 1930, 479, 303; clorazanila, que pode ser preparado como descrito naPatente Austríaca No. 168.063; ácido etacrínico, que pode ser preparadocomo descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.255.241; etozolina, quepode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n93.072.653; hidracarbazina, que pode ser preparado como descrito na Paten-te Britânica No. 856.409; isossorbida, que pode ser preparado como descritona Patente dos Estados Unidos n9 3.160.641; manitol; metocalcona, que po-de ser preparado como descrito por Freudenberg e outro, Ber., 1957, 90,957; muzolimina, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Es-tados Unidos ne 4.018.890; perhexilina, que pode ser preparado como des-crito acima; ticrinafeno, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 3.758.506; trianterenoque pode ser preparado comodescrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.081.230; e uréia. As descri-ções de todas as tais Patentes dos Estados Unidos estão incorporadas aquipor referência.
Diurético de derivados de benzotiadiazina dentro do escopo des-ta invenção incluem, porém não estão limitados a: altiazida, que pode serpreparado como descrito na Patente Britânica No. 902.658; bendroflumetia-zida, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidosn- 3.265.573; benztiazida, McManus e outro, 136th Am. Soe. Meeting (Atlan-tic City, Setembro de 1959), Abstract of papers, pp 13-0; benzilhidrocloroti-azida, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Uni-dos n9 3.108.097; butiazida, que pode ser preparado como descrito na Pa-tente Britânica Nos. 861.367 e 885.078; clorotiazida, que pode ser preparadocomo descrito nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 2.809.194 e2.937.169; clortalidona, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 3.055.904; ciclopentiazida, que pode ser preparadocomo descrito na Patente Bélgica No. 587.225; ciclotiazida, que pode serpreparado como descrito por Whitehead e outro, Journal of Organic Chemis-try, 1961. 26, 2814; epitiazida, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 3.009.911; etiazida, que pode ser preparadocomo descrito na Patente Britânica No. 861.367; fenquizona, que pode serpreparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.870.720; in-dapamida, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos n9 3.565.911; hidroclorotiazida, que pode ser preparado como descri-to na Patente dos Estados Unidos n9 3.164.588; hidroflumetiazida, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.254.076;meticlotiazida, que pode ser preparado como descrito por Close e outro,Journal of the American Chemical Society, 1960. 82, 1132; meticrano, quepode ser preparado como descrito nas Patentes Francesas Nos. M2790 e1.365.504; metolazona, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos n9 3.360.518; paraflutizida, que pode ser preparado co-mo descrito na Patente Bélgica No. 620.829; politiazida, que pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.009.911; quinetazo-na, que pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidosn- 2.976.289; teclotiazida, que pode ser preparado como descrito por Closee outro, Journal of the American Chemical Society, 1960. 82, 1132; e tric-hlormetiazida, que pode ser preparado como descrito em deStevens e outro,Experientia, 1960. 16, 113. As descrições de todas as tais Patentes dos Es-tados Unidos estão incorporadas aqui por referência.
Diurético de derivados de sulfonamida dentro do escopo destainvenção incluem, porém não estão limitados a: acetazolamida, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 2.980.679;ambusida, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos ng 3.188.329; azosemida, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos ne 3.665.002; bumetanida, que pode ser prepa-rado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.634.583; butazola-mida, que pode ser preparado como descrito na Patente Britânica No.769.757; cloraminofenamida, que pode ser preparado como descrito nasPatentes dos Estados Unidos Nos. 2.809.194, 2.965.655 e 2.965.656; clofe-namida, que pode ser preparado como descrito por Olivier, Rec. Trav. Chim.,1918. 37. 307; clopamida, que pode ser preparado como descrito na Patentedos Estados Unidos ns 3.459.756; clorexolone, que pode ser preparado" co-mo descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.183.243; disulfamida, quepode ser preparado como descrito na Patente Britânica No. 851.287; etoxo-lamida, que pode ser preparado como descrito na Patente Britânica No.795.174; furosemida, que pode ser preparado como descrito na Patente dosEstados Unidos n9 3.058.882; mefrusida, que pode ser preparado como des-crito na Patente dos Estados Unidos n9 3.356.692; metazolamida, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 2.783.241;piretanida, que pode ser preparado como descrito na Patente dos EstadosUnidos n9 4.010.273; torasemida, que pode ser preparado como descrito naPatente dos Estados Unidos n9 4.018.929; tripamida, que pode ser prepara-do como descrito na Patente Japonesa No. 73 05.585; e xipamida, que podeser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos n9 3.567.777.As descrições de todas as tais Patentes dos Estados Unidos estão incorpo-66radas aqui por referência.
Osteoporose é uma doença esqueletal sistêmica, caracterizadapor baixa massa óssea e deterioração de tecido ósseo, com um conseqüen-te aumento em fragilidade óssea e suscetibilidade à fratura. Nos EstadosUnidos, a condição afeta mais do que 25 milhões de pessoas e causa maisdo que 1,3 milhões de fraturas todo ano, incluindo 500.000 fraturas de espi-nha dorsal, 250.000 de quadril e 240.000 de pulso anualmente. As fraturasde quadril são as de conseqüência mais séria de osteoporose, com 5 a 20%de pacientes morrendo em um ano, e acima de 50% de sobreviventes fican- do incapacitados.
Os idosos estão em maior risco de osteoporose, e o problema éportanto prognosticado aumentar significantemente com o envelhecimentoda população. A incidência de fratura mundialmente é prognosticada aumen-tar três vezes durante os próximos 60 anos, e um estudo estimou que existi-rão 4,5 milhões de fraturas de quadril mundialmente em 2050.
As mulheres estão em maior risco de osteoporose do que oshomens. As mulheres experimentam uma aceleração pronunciada de perdaóssea durante os cinco anos que se seguem à menopausa. Outros fatoresque aumentam o risco incluem fumo, abuso de álcool, um estilo de vida se-dentário e baixa ingestão de cálcio.
Aqueles versados na técnica reconhecerão que agentes anti-reabsortivos (for Exemplo progestinas, polifosfonatos, bisfosfonato(s), ago-nistas/antagonistas de estrogênio, estrogênio, combinações de estrogê-nio/progestina, Premarin®, estrona, estriol ou estradiol de 17a- ou 17β-etinila) pode ser utilizados em conjunto com os compostos da presente in-venção.
Progestinas exemplares são disponibilizadas de fontes comerci-ais e incluem: afetofenida dealgestona, altrenogest, acetato de amadinona,acetato de anagestona, acetato de clormadinona, cingestol, acetato de clo-gestona, acetato de clomegestona, acetato de delmadinona, desogestrel,dimetisterona, didrogesterona, etinerona, diacetato deetinodiol, etonogestrel,acetato de flurogestona, gestaclona, gestodeno, caproato de gestonorona,gestrinona, haloprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, Ievonorges-trel, lynestrenol, medrogestone, medroxiprogesterona acetato, melengestrolacetato, mdiacetato de etinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, no-retinodrel, norgestimato, norgestomet, norgestrel, fenpropionato de oxoges-tona, progesterona, acetato de quingestanol, quingestrona, e tigestol.
Progestinas preferidas are medroxiprogestrona, noretindrona enoretinodrel.
Polifosfonatos de inibição de reabsorção óssea exemplar inclu-em polifosfonatos do tipo descrito na Pâtente dos Estados Unidos 3.683.080,a descrição da qual é incorporada aqui por referência. Polifosfonatos prefe-ridos são difosfonatos geminais (também referidos como bis-fosfonatos).
Dissódio de tiludronato é um polifosfonato especialmente preferido. Ácidoibandrônico é um polifosfonato especialmente preferido. Alendronato e Re-sindronato são polifosfonatos especialmente preferidos. Ácido zoledrônico éum polifosfonato especialmente preferido. Outros polifosfonatos preferidossão ácido 6-amino-1-hidróxi-hexilideno-bisfosfônico e ácido 1-hidróxi-3(metilpentilamino)-propilideno-bisfosfônico. Os polifosfonatos podem seradministrados na forma do ácido, ou de um sal demetal de álcali solúvel ousal de metal alcalino terroso. Esteres hidrolizáveis dos polifosfonatos sãoigualmente incluídos. Exemplos específicos incluem ácido etano-1-hidróxi-1,1-difosfônico, ácido metano difosfônico, ácido pentano-1-hidróxi-1.1-difosfônico, ácido metano dicloro difosfônico, ácido metano hidroxi difosfôni-co, ácido etano-1-amino-1,1 -difosfônico, ácido etano-2-amino-1.1-difosfônico, ácido propano-3-amino-1-hidróxi-1,1 -difosfônico, ácido propano-N,N-dimetil-3-amino-1-hidróxi-1.1-difosfônico, ácido propano-3.3-dimetil-3-amino-1-hidróxi-1.1-difosfônico, ácido fenil amino metano difosfônico,ÁcidoΝ,Ν-dimetilamino metano difosfônico, Ácido N(2-hidroxietil) amino metanodifosfônico, ácido butano-4-amino-1-hidróxi-1.1 -difosfônico, ácido pentano-5-amino-1 -hidróxi-1.1 -difosfônico, ácido hexano-6-amino-1 -hidróxi-1.1 -difosfônico e ésteres farmaceuticamente aceitáveis e sais destes.
Em particular, os compostos desta invenção podem ser combi-nados com um agonista/antagonista de estrogênio mamífero. Qualquer a-gonista/antagonista de estrogênio pode ser utilizado no aspecto de combina-ção desta invenção. O termoagonista/antagonista de estrogênio refere-seaos compostos que se ligam com o receptor de estrogênio, inibem a renova-ção óssea e/ou impedem a perda óssea. Em particular, agonistas de estro-gênio são aqui definidos como compostos químicos capazes de ligar-se aossítios receptores de estrogênio em tecido mamífero, e imitar as ações deestrogênio em um ou mais tecidos. Antagonistas de estrogênio são aqui de-finidos como compostos químicos capazes de ligar-se aos sítios de receptorde estrogênio em tecido mamífero, e e bloquear as ações de estrogênio emum ou mais tecidos. Tais atividades são facilmente determinadas por aque-les versados na técnica de ensaios padrão incluindo ensaios de ligação dereceptor de estrogênio,métodos histomorfométricos e densitômetro de ossopadrão, e Eriksen E.F. e outro, Bone Histomorfometry, Raven Press, NovaIorque, 1994, páginas 1-74; Grier S.J. e outro, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animais, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; WahnerH.W. e Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-RayAbsorptiometry em Clinicai Practice., Martin Dunitz Ltd., Londres 1994, pági-nas 1-296). Uma variedade destes compostos é descrita e referenciada a-baixo.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o ácido 3-(4-(1.2-difenil-but-1-enila)-fenil)-acrílico, que é descrito por Willson e outro,Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o tamoxife-no: (etanamina.2-(-4-(1.2-difenil-1-butenila)fenóxi)-N,N-dimetila, (Z)-2-, 2-hidróxi-1.2.3-propanotricarboxilato (1:1)) e compostos relacionados que sãodescritos na Patente dos Estados Unidos 4.536.516, a descrição da qual éincorporada aqui por referência.
Outro composto relacionado é o 4-hidróxi tamoxifeno, que édescrito pela Patente dos Estados Unidos 4.623.660, a descrição da qual éincorporada aqui por referência.
Um agonista/antagonista de estrogênio preferido é o raloxifeno:(metanona, (6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il)(4-(2-(1-piperidinil)etóxi)fenil)-cloridrato) que é descrito pela Patente dos Estados U-nidos 4.418.068, a descrição da qual é incorporada aqui por referência.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o toremife-no: (etanamina, 2-(4-(4-cloro-1,2-difenil-1-butenila)fenóxi)-N,N-dimetil-, (Z)-, 2-hidróxi-1.2.3-propanotricarboxilato (1:1) que é descrito pela Patente dosEstados Unidos 4.996.225, a descrição da qual é incorporada aqui por refe-rência.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o centcro-mano: 1 -(2-((4-(-metóxi-2.2, dimetil-3-fenil-chroman-4-il)-fenóxi)-etil)-pirrolidina, que é descrito pela Patente dos Estados Unidos 3.822.287, adescrição da qual é incorporada aqui por referência. Também preferido é olevormeloxifeno.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o idoxifeno:(E)-1 -(2-(4-(1 -(4-iodo-fenil)-2-fenil-but-1 -enila)-fenóxi)-etil)-pirrolidinona, queé descrito pela Patente dos Estados Unidos 4.839.155, a descrição da qual éincorporada aqui por referência.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o 2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etóxi)-fenóxi]- benzo[b]tiofen-6-ol que édescrito pela Patente dos Estados Unidos n9 5.488.058, a descrição da qual é incorporada aqui por referência.
Outro agonista/antagonista de estrogênio preferido é o 6-(4-hidróxi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etóxi)-benzil)-naphthalen-2-ol, que é descri-to pela Patente dos Estados Unidos 5.484.795, a descrição da qual é incor-porada aqui por referência.
Outro agonista/antagonista de estrogenio preferido é o (4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etóxi)-fenil)-(6-hidróxi-2-(4-hidróxi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanona que é descrito, juntamente com métodos depreparação, na Publicação PCT n9 WO 95/10513 designada por Pfizer Inc.
Outros agonista/antagonistas de estrogênio preferidos incluemos compostos, TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) e aroxifeno.
Outros agonistas/antagonistas de estrogênio preferidos incluemcompostos como descrito em comumente designada Patente dos EstadosUnidos 5.552.412, a descrição da qual é incorporada aqui por referência. Oscompostos especialmente preferidos descritos aqui são :
c/s-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etóxi)-fenil)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-ol;
(-)-c/'s-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-ol (também conhecido como lasofoxifeno);
c/'s-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-ol;
eis-1 -(e^pirrolodinoetóxi-S^piridiO^-fenil-e-hidróxi-l .2.3.4-tetraidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidróxi-1.2.3.4-tetraidroisoquinolina;
c/s-6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etóxi)-fenil)-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-ol; e
1 -(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidróxi-1.2.3.4-tetraidroisoquinolina.
Outros agonistas/antagonistas de estrogênio são descritos naPatente dos Estados Unidos 4.133.814 (a descrição da qual é incorporadaaqui por referência). Patente dos Estados Unidos 4.133.814 descreve deri-vados de 2-fenil-3-aroil-benzotiofeno e 2-fenil-3-aroilbenzotiofeno-1 -oxido.
Outros agentes anti-osteoporose, que podem ser utilizados co-mo o segundo agente em combinação com um composto da presente inven-ção, incluem, por exemplo, o seguinte: hormônio paratireóide (PTH) (um a -gente anabólico de osso); secretagogo de hormônio paratireóide (PTH) ( Ve-ja, por exemplo, Patente dos Estados Unidos nQ 6.132.774), particularmenteantagonistas de receptor de cálcio; calcitonina; e vitamina D e análogos devitamina D.
Qualquer modulador de receptor de androgênio seletivo (SARM)pode ser utilizado em combinação com um composto da presente invenção.um modulador de receptor de androgênio seletivo (SARM) é um compostoque possui atividade androgênica e que exerce efeitos seletivos de tecido.
Os compostos SARM podem funcionar como agonistas de receptor de an-drogênio, agonistas parciais, antagonistas parciais ou antagonistas. Exem-plos de SARMs adequados incluem compostos tais como acetato de ciprote-rona, clormadinona, flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamida,espirolactona, derivados de 4-(trifluorometil)-2(1H)-pirrolidino[3.2-g] quinoli-na, derivados de 1,2-diidropiridino [5.6-g]quinolina e piperidino[3,2-g]quinolinona.
Cipterona, também conhecido como (1b,2b)-6-cloro-1,2-diidro-17-hidróxi-3'H-ciclopropa[1,2]pregna-1,4,6-trieno-3,20-diona é descrita naPatente dos Estados Unidos 3.234.093. Clormadinona, também conhecidocomo 17-(acetilóxi)-6-cloropregna-4,6-dieno-3,20-diona, em sua forma deacetato, age como um anti-androgênio e é descrita na Patente dos EstadosUnidos 3.485.852. Nilutamida, também conhecido como 5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-2.4-imidazolidinediona e pelo nome comercialNilandron® é descrita na Patente dos Estados Unidos 4.097.578. Flutamida,também conhecido como 2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] propanami-da e o nome comercial Eulexin® é descrita na Patente dos Estados Unidos3.847.988. Bicalutamida, também conhecido como 4'-ciano-a',a',a'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metilpropiono-m-toluidida e o nome co-mercial Casodex® é descrita na EP-100172. Os enantiômeros de biclutami-da são descritos por Tucker e Chesterton, J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887.Hidroxiflutamida, um conhecido antagonista de receptor de androgênio namaioria dos tecidos, tem sido sugerido funcionar como um SARM para efeitosobre a produção de IL-6 por osteoblastos como descrito na Hofbauer e ou-tro, J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 1330-1337. SARMs adicionais foram des-critos nas Patentes dos Estados Unidos 6.017.924; WO 01/16108, WO01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, Publicação de Pedi-do de Patente dos Estados Unidos No. US 2002/0099096, Publicação dePedido de Patente dos Estados Unidos No. US 2003/0022868, WO03/011302 e WO 03/011824. Todas as referências acima são pelo presenteincorporadas aqui por referência.
Os materiais de partida e reagentes para os compostos acimadescritos, são também facilmente disponíveis e podem ser facilmente sinteti-zados por aqueles versados na técnica utilizando métodos convencionais desíntese orgânica. Por exemplo, muitos dos compostos utilizados aqui, sãorelacionados com, ou são derivados dos compostos em que existe um gran-de interesse científico e necessidade comercial, e conseqüentemente, mui-tos tais compostos são comercialmente disponíveis ou são reportados naliteratura ou são facilmente preparados de outras substâncias comumentedisponíveis por métodos que são reportados na literatura.
Some dos compostos desta invenção ou intermediários em suasíntese têm átomos de carbono assimétricos e, portanto, são enantiômerosou diastereômeros. Misturas diastereoméricas podem ser separadas emseus diastereômeros individuais com base em suas diferenças químicas físi-cas por métodos conhecidos £>er se, por exemplo, por cromatografia e/oucristalização fracional. Enantiômeros podem ser separados por exemplo, pormétodos HPLC quirais ou convertendo a mistura enantiomérica em uma mis-tura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropri-ado (por exemplo, álcool), separando os diastereômeros e convertendo (porexemplo, hidrolizando) os diastereômeros individuais para os enantiômerospuros correspondentes. Além disso, uma mistura enantiomérica dos com-postos ou um intermediário em sua síntese que contêm uma porção acídicaou básica pode ser separada em seus correspondentes enantiômeros purosformando um sal diastereômico com uma base ou ácido quiral oticamentepuro (por exemplo, 1-fenil-etil amina, tartarato de dibenzila ou ácido tartárico)e separando os diastereômeros por cristalização fracional seguido por neu-tralização para romper o sal, desse modo fornecendo os correspondentesenantiômeros puros. Todos os tais isômeros, incluindo diastereômeros, e-nantiômeros e misturas destes são considerados como parte desta invençãofor ali dos compostos da presente invenção, incluindo os compostos da pre-sente invenção. Além disso, alguns dos compostos desta invenção are atro-pisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como par-te desta invenção .
Mais especificamente, os compostos desta invenção pode po-dem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida por resolução doracemato do composto final ou um intermediário em sua síntese, empre-gando cromatografia (preferivelmente cromatografia líquida de alta pressão[HPLC]) ou uma resina assimétrica (preferivelmente Chiralcel™ AD ou OD(obtido de Chiral Technologies, Exton, Pennsilvania)) com uma fase móvelconsistindo em um hidrocarboneto (preferivelmente heptano ou hexano) con-tendo entre O e 50% isopropanol (preferivelmente entre 2 e 20 %) e entre 0 e5% de uma alquil amina (preferivelmente 0,1% de dietilamina). Concentra-ção do produto contendo frações fornece os materiais desejados.
Some dos compostos desta invenção são acídicos e eles for- mam um sal com um cátion farmaceuticamente aceitável. Alguns dos com-postos desta invenção são básicos e eles formam um sal com um ânion far-maceuticamente aceitável. Todos os tais sais incluem-se no escopo destainvenção e eles podem ser preparados por métodos convencionais tal comocombinando as entidades acídicas e básicas, geralmente em uma relação estequiométrica, em um meio aquoso, não-aquoso ou parcialmente aquoso,como apropriado. Os sais são recuperados ou por filtração, por precipitaçãocom um não-solvente seguido por filtração, por evaporação do solvente ou,no caso de soluções aquosas, por liofilização, como apropriado. Os com-postos podem ser obtidos em forma cristalina por dissolução em um solven- te(s) apropriado(s) tal como etanol, hexanos ou misturas de água/etanol.
Além disso, quando os compostos desta invenção formam hidra-tos ou solvatos, eles incluem-se também no escopo da invenção.
Os compostos desta invenção, seus pró-fármacos e os sais detais compostos e pró-fármacos são todos adaptados ao uso terapêutico co- mo agentes que inibem a atividade de proteína de transferência de éster decolesterol em mamíferos, particularmente humanos. Desse modo, os com-postos desta invenção elevam o colesterol HDL de plasma, seus componen-tes associados, e as funções realizadas por eles em mamíferos, particular-mente humanos. Em virtude de sua atividade,seus componentes associa- dos, e as funções realizadas por eles triglicerídeos, VLDL colesterol, Apo-B,colesterol LDL e seus componentes associados em mamíferos, particular-mente humanos. Além disso, estes compostos são úteis na equalização deColesterol LDL e colesterol HDL. Portanto, estes compostos são úteis parao tratamento e correção das várias dislipidemias observadas estarem asso-ciadas com o desenvolvimento e incidência de aterosclerose e doença car-diovascular, incluindo doença arterial coronariana, doença cardíaca corona-riana, doença vascular coronariana, doença vascular periférica, hipoalfalipo-proteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterole-mia, hipercolesterolemia familiar, baixo HDL e componentes associados,LDL elevado e componentes associados, Lp(a) elevado, LDL denso pequenoelevado, VLDL elevado e componentes associados e Iipemia pós-prandial.
Além disso, a introdução de um gene CETP funcional em umanimal com ausência de CETP (mouse) resulta em níveis de HDL reduzidos(Agellon, L.B., e outro: J. BioL Chem. (1991) 266: 10796-10801.) e suscetibi-lidade aumentada à aterosclerose.(Marotti, K.R., e outro: Nature (1993) 364:73-75.). Além disso, a inibição de atividade de CETP com um anticorpo inibi-tórioeleva o colesterol HDL em hamster (Evans, G.F., e outro: J. of Lipid Re-search (1994) 35: 1634-1645.) e Coelho (Whitlock, M.E., e outro: J. Clin. In-vest. (1989) 84: 129-137). A supressão de CETP de plasma aumentada porinjeção intravenosa com oligodeoxinucleotídeos anti-sentido contra mRNAde CETP reduziu a aterosclerose em coelhos alimentados com colesterol(Sugano, M., e outro: J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036.) De modoimportante, indivíduos humanos deficientes em CETP de plasma, devido auma mutação genética possuem níveis de Colesterol HDL de plasma nota-velmente elevados e apolipoproteína A-I1 o maior componente de apoproteí-na de HDL. Além disso, a maioria demonstra colesterol LDL de plasma eapolipoproteína B notavelmente diminuídos (o maior componente de apoli-poproteína de LDL. (Inazu, A., Brown, M.L., Hesler, C.B., e outro: N. Engi J.Med. (1990) 323: 1234-1238.)
Devido à correlação negativa entre os níveis de colesterol HDL elipoproteínas associadas com HDL, e a correlação positiva entre triglicerí-deos, colesterol LDL, e suas apolipoproteínas associadas em sangue com odesenvolvimento de doença cardiovascular, vascular cerebral e vascular pe-riférica, os compostos desta invenção, seus pró-fármacos e os sais de taiscompostos e pró-fármacos, em virtude de sua ação farmacológica, são úteispara a prevenção, interrupção e/ou regressão de aterosclerose e seus esta-dos de doença associados. Estes incluem distúrbios cardiovasculares (porexemplo, angina, isquemia, isquemia cardíaca e infarto do miocárdio), com-plicações devido às terapias de doença cardiovascular (por exemplo, angio-plastia de dano de reperfusão e restenose), hipertensão, risco cardiovascularelevado associado com hipertensão, acidente vascular cerebral, aterosclero-se associada com transplante de órgão, doença cerebrovascular, disfunçãocognitiva (incluindo, porém não limitada a, demência secundária à ateroscle-rose, ataques isquêmicos cerebrais transitórios, neurodegeneração, defici-ência neuronal, e início retardado ou prosseguimento de Doença de Alzhei-mer), níveis elevados de tensão oxidativa, níveis elevados de Proteína C-Reativa, Síndrome metabólica e níveis elevados de HbA1C.
Por causa dos efeitos benéficos amplamente associados comníveis de HDL elevados, um agente que inibe a atividade de CETP em hu-manos, em virtude de sua capacidade de aumentar o HDL, também forneceavenidas valiosas para terapia em diversas outras áreas de doença também.
Desse modo, devido à capacidade dos compostos desta inven-ção, seus pró-fármacos e os sais de tais compostos e pró-fármacos paraalterar a composição de lipoproteína po meio da inibição de transferência deéster de colesterol, eles são de uso no tratamento de complicações associa-das com diabetes, anormalidades de lipoproteína associadas com diabetes edisfunção sexual associada com diabetes e doença vascular. Hiperlipidemiaestá presente na maioria dos indivíduos com diabetes melito (Howard, B.V.1987. J. Lipid Res. 28, 613). Mesmo na presença de níveis de lipídeo nor-mais, indivíduos diabéticos experimentam um risco maior de doença cardio-vascular (Kannel, W.B. e McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2, 120). Transfe-rência de éster de colesterila mediada por CETP é conhecida ser anormal-mente aumentada tanto em diabetes insulino-dependente (Bagdade, J.D.,Subbaiah, P.V. e Ritter, M.C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161) , quantonão-insulino-dependente (Bagdade. J.D., Ritter, M.C., Lane, J. e Subbaiah.1993. Aterosclerose 104, 69). Foi sugerido que o aumento anormal emtransferência de colesterol resulta em alterações em composição de Iipopro-teína, particularmente para VLDL e LDL, que são mais aterogênicos (Bagda-de, J.D., Wagner, J.D., Rudel, L.L., e Clarkson, T.B. 1995. J. Lipid Res. 36,759). Essas alterações não seriam necessariamente observadas durante avaliação de lipídeo de rotina. Desse modo a presente invenção será útil naredução do risco de complicações vasculares como um resultado da condi-ção diabética.
Os agentes descritos são úteis no tratamento de obesidade erisco cardiovascular elevado associado com obesidade. Tanto em humanos (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonneII, M., Ailhaud, G. e McPherson, R.,1995. Journal of Lipid Research. 36 (12):2552-61) quanto primatas não hu-manos (Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. e Rudel, L., 1991. Journal ofClinicai Investigation. 87 (5):1559-66) mRNA para CETP é expresso em ní-veis elevados em tecido de adipose. A mensagem de adipose aumenta com alimenteação gordurosa (Martin, L. J., Connelly, P. W., Nancoo, D., Wood,N., Zhang, Z. J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A. R., Mareei, Y. L. e McPher-son, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3):437-46), e é transladada pa-ra dentro de proteína de transferencia funcional e através de secreção con-tribui significantemente para níveis de CETP de plasma. Em adipócitos hu- manos a carga de colesterol é fornecida por LDL e HDL de plasma(Fong, B.S., e Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1):53-60). A cap-tação de éster de colesterila de HDL é dependente em grande parte deCETP (Benoist, F., Lau, P., McDonneII, M., Doelle, H., Milne, R. e McPher-son, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38):23572-7). Esta ca-pacidade de CETP para estimular a captação de colesterila de HDL, acopla-da com a ligação realçada de HDL aos adipócitos em indivíduos obesos (Ji-menez, J. G., Fong, B., Julien, P., Despres, J. P., Rotstein, L., e Angel, A.,1989. International Journal of Obesidade. 13 (5):699-709), sugere um papelpara CETP, não apenas na geração do fenótipo de baixo HDL para estes indivíduos, porém no desenvolvimento da própria obesidade promovendo oacúmulo de colesterol. Inibidores de atividade de CETP que bloqueiam esteprocesso portanto, servem como adjuvantes úteis para terapia dietética pararesultar em redução depeso.
Inibidores de CETP são úteis no tratamento de inflamação devi-do à Sépsis Gram-negativa e choque séptico. Por exemplo, a toxicidadesistêmica de Sépsis Gram-negativa é em grande parte devido à endotoxina,um lipopolissacarídeo (LPS) liberada da superfície externa das bactérias,que causa uma resposta inflamatória extensiva. O lipopolissacarídeo podeformar complexos com lipoproteínas (Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., e Weins-tein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37). Estudos in vitro demonstraramque a ligação de LPS a HDL reduz substancialmente a produção e liberaçãode mediadores de inflamação (Ulevitch, R.J., Johhston, A.R., 1978. J. Clin.Invest. 62, 1313-24). Estudos in vivo mostram que camundongos transgê-nicos expressando apo-AI humano e níveis de HDL elevados são protegidosde choque séptico (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M.,e Rubin, A.L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sei. 90, 12040-44). De modo importan-te, a administração de HDL reconstituído a humanos desafiados com endo-toxina resultou em uma resposta inflamatória diminuída (Pajkrt, D., Doran,J.E., Koster, F., Lerch, P.G., Arnet, B., van der Poli, T., ten Cate, J.W., e vanDeventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08). Os inibidores de CETP,em virtude do fato de que eles elevam os níveis de HDL, atenuam o desen-volvimento de inflamação e choque séptico. Estes compostos também seri-am úteis no tratamento de endotoxemia, doenças autoimunes e outras indi-cações de doença sistêmica, rejeição ao transplante de órgão ou tecido ecâncer.
A utilidade dos compostos da invenção, seus pró-fármacos e ossais de tais compostos e pró-fármacos como agentes médicos no tratamentodas doenças/condições acima descritas em mamíferos (por exemplo, huma-nos, masculinos ou femininos) é demonstrada pela atividade dos compostosdesta invenção em ensaios convencionais e o ensaio in vitro descrito abai-xo. O ensaio in vivo (com modificações apropriadas dentro da experiÊN-CIA na técnica) pode ser utilizado para determinar a atividade de outrosagentes de controle de lipídeo ou triglicerídeo bem como os compostos des-ta invenção. Tais ensaios também fornecem um recurso pelo qual as ativi-dades dos compostos desta invenção, seus pró-fármacos e os sais de taiscompostos e pró-fármacos (ou os outros agentes descritos aqui) podem sercomparados um ao outro e com as atividades de outros compostos conheci-dos. Os resultados destas comparações são úteis para determinar os níveisde dosagem em mamíferos, incluindo humanos, para o tratamento de taisdoenças.
Os seguintes protocolos podem de fato ser variados por aquelesversados na técnica.
A atividade hiperalfacolesterolêmica dos compostos pode serdeterminada por avaliação do efeito destes compostos sobre a ação de pro-teína de transferência de éster de colesterila avaliando-se a relação detransferência relativa de lipídeos radiorrotulados entre frações de lipoproteí-na, essencialmente como previamente descrito por Morton em J. Biol. Chem.256. 11992, 1981 e por Dias em Clin. Chem. 34, 2322, 1988.
ENSAIO IN VITRO DE CETP
O seguinte é uma breve descrição de ensaios de transferênciade éster de colesterila em 97% (total) ou plasma humano diluído (in vitro) eplasma animal (ex vivo): Atividade de CETP na presença ou ausência defármaco é ensaiada determinando-se a transferência de oleato de colesterila(CO) rotulado por 3H de traçador exógeno HDL ou LDL para a fração de Ii-poproteína de não-HDL ou HDL em plasma humano, respectivamente, ou deLDL rotulado por 3H para a fração HDL em plasma animal. Substratos delipoproteína humana rotulada são preparados similarmente ao método des-crito por Morton em que a atividade endógena de CETP em plasma é em-pregada para transferir 3H-CO de Iipossomas de fosfolipídeo para todas asfrações de lipoproteína em plasma. LDL e HDL rotulados por 3H são subse-qüentemente isolados por ultracentrifugação seqüencial nos cortes de den-sidade de 1,019-1,063 e 1,10-1,21 g/ml, respectivamente.
Para o ensaio de atividade de plasma de 97% ou total, HDL rotu-lado por 3H é adicionado ao plasma a 10-25 nmoles CO/ml e as amostrasincubadas a 37°C durante 2,5 a 3 horas. Lipoproteínas de não-HDL são emseguida precipitadas pela adição de um volume igual de 20% (peso/vol) poli-etileno glicol 8000 (Dias). As amostras são centrifugadas 750 g χ 20 minutose a radioatividade contina no sobrenadante contendo HDL determinada porcontagem de cintilação líquida. A introdução de quantidades variáveis doscompostos desta invenção como uma solução em dimetilsulfóxido em plas-ma humano, antes da adição do oleato de colesterila radiorotulado, e com-paração das quantidades de radiorrótulo transferidas comparadas às incu-bações não contendo nenhum composto inibidor permite a transferência deatividades inibitórias de éster de colesterila ser determinada.
Quando um ensaio mais sensitivo é desejável, umensaio in vitroutilizando plasma humano diluído é utilizado. Para este ensaio, LDL rotuladopor 3H é adicionado ao plasma a 50 nmoles CO/ml e as amostras incubadasa 37° C durante 7 hrs. Lipoproteíns não-HDL são em seguida precipitadaspela adição de fosfato de potássio a 100 mM de concentração final seguidopor cloreto de manganês a 20 mM de concentração final. Após vortexação,as amostras são centrifugadas 750 g χ 20 minutos e a radioatividade conti-nua no sobrenadante contendo HDL determinada por contagem de cintilaçãolíquida. A introdução de quantidades variáveis dos compostos desta inven-ção como uma solução em dimetilsulfóxido em plasma humano diluído, an-tes da adição do oleato de colesterila radiorotulado, e comparação das quan-tidades de radiorrótulo transferidas comparadas às incubações não contendonenhum composto inibidor permite a transferência de atividades inibitóriasde éster de colesterila ser determinada. Este ensaio foi adaptado para fun-cionar em formato de placa de microlitro com contagem de cintilação líquidarealizada utilizando uma leitora de placa Wallac.
Alternativamente, a atividade inibitória de CETP de compostospode ser determinada utilizando ensaios de transferência fluorescente combase em placa de microtítulo onde a transferência dependente de CETP deum análogo de éster de colesterila de auto-saciamento (Bodipy-CE) de partí-culas de emulsão contendo ApoAI humano para as lipoproteínas endógenasem plasma é monitorada.
Doadores de Bodipy-CE fluorescentes são preparados por seca-gem 14 mg de PC, 1,6 mg de trioleína e 3,5 mg de BODIPY-CE a 60°C emum forno a vácuo e em seguida hidratando os lipídeos a 80°C em 12 mL dePBS por tratamento com som de sonda ( a 25% de fixação de força total)durante 2 minutos sob uma corrente de N2. A mistura de lipídeo é em se-guida resfriada para 45°C e 5 mg (0,125 M) de apolipoproteína Al humana(from Biodesign, Saco ME) são adicionados, e novamente tratados com som(a 25% de força total) durante 20 minutos a 45°C, pausando após cada mi-nuto para permitir a sonda esfriar. A emulsão resultante é centrifugada du-rante 30 minutos a 3000 χ g para remover fragmentos de sonda de metal eem seguida ajustada para 1,12 gm/ml com brometo de sódio e colocada emcamadas sob uma solução de NaBr 1,10 g/ml (16 ml) e submetida à ultra-centrifugação gradiente de densidade durante 24 horas a 50.000-x g pararemover apolipoproteína Al não incorporada e pequenas partículas densasque permanecem na base do gradiente. As partículas de emulsão mais flu-tuantes são coletadas do topo do gradiente e dializadas em 6 litros (2 altera- ções) de PBS / 0,02% de azida, e diluídas para as concentrações apropria-das antes do uso.
A transferência dependente de CETP de análogo de CE fluores-cente é monitorada em incubações contendo as partículas doadoras conten-do a apolipoproteína Al humana fluorescente, e uma fonte de CETP e Iipo-proteínas aceptoras que nestes casos estão presentes em plasma humanodiluído. Fluorescência de Bodipy CE nas partículas doadoras nas partículasdoadoras não incubadas é saciada, e a transferência de Bodipy CE depen-dente de CETP para as partículas aceptoras resulta em um aumento em flu-orescência.
Quando um ensaio de alta sensibilidade é desejado, compostosem sulfóxido de dimetila a 100% são testados em um ensaio de placa demicrotítulo de 384 cavidades de plasma a 2,5%. Um microlitro de compos-to em 100% sulfóxido de dimetila é adicionado às cavidades contendo 20 ulde 3,75% plasma humano (diluído com PBS) usando um dispositivo de transferência de solução clonemaster. Transferência é iniciada por meio daadição de 10 ul de 7.5% de doadores (also diluído com PBS). Seguindo amistura, cada placa é tampada ou colocada empilhadora de placa Matripresspara evitar a evaporação e incubada durante a noite em temperatura ambi-ente. (16 a 20 horas). A fluorescência é determinada em uma leitora de pla-ca fluorescente, filtros de 485/530 nm, filtro dicróico de 505 nm. Observeque dependendo das capacidades de manipulação de líquido as diluiçõesintermediárias de plasma e doadores fluorescentes e o tamanho da alíquotadaquelas diluições pode ser ajustada quando necessário.
Quando um ensaio de menor sensibilidade é desejado, compos-tos são testados em um ensaio de plasma a 20% que é conceitualmentesimilar ao ensaio a 2,5%. Dois microlitros de composto são adicionados pa-ra às placas de microtítulo de meia-área, secas seguido por 48 ul de 40% deplasma humano (diluído em PBS) e 50 ul de 40% de solução doadora. Aintensidade fluorescente é monitorada após 3 horas de incubação em tem-peratura ambiente. No caso de ou o ensaio a 2,5% ou a 20%, a inibiçãopercentual de transferência de CE por composto é calculada comparando-seàs cavidades contendo doadores fluorescentes e plasma, porém nenhumcomposto.
ENSAIO IN VIVO DE CETP
A atividade destes compostos in vivo pode ser determinada pelaquantidade de agente requerida para ser administrada, com relação ao con-trole, para inibir a transferência de atividade de éster de colesterila em 50%em vários momentos do tempo ex vivo ou para elevar o colesterol HDL emuma determinada percentagem em uma espécie animal contendo CETP.Camundongos transgênicos expressando tanto CETP humana quanto apoli-poproteína Al humana (Charles River, Boston, MA) podem ser utilizadospara avaliar in vivo. Os compostos a serem examinados são administradospor gavagem oral em um veículo de emulsão contendo 20% (v:v) azeite deoliva e 80% de taurocolato de sódio (0.5%). O sangue é tirado de camun-dongos retroorbitalmente antes da dosagem, se a amostra de sangue depré-dose for desejável. Em vários momentos após a dosagem, variando de4h a 24h, os animais são sacrificados, o sangue obtido por punção cardíaca,e os parâmetros de lipídeo avaliados, incluindo colesterol total, colesterolHDL e LDL, e triglicerídeos. Atividade de CETP é determinada por um mé-todo similar àquele descrito acima, exceto que LDL contendo oleato de 3H-colesterila é utilizado como a fonte doadora quando em oposição a HDL. Osvalores obtidos para lipídeos e atividade de transferência são comparadosàqueles obtidos asntes da dosagem e/ou àqueles de camundongos rece-bendo apenas o veículo.
ENSAIO DE LIPÍDEOS DE PLASMA
A atividade destes compostos pode também ser demonstradadeterminando-se a quantidade de agente requerida para alterar os níveis delipídeo de plasma, por exemplo, os níveis de colesterol HDL, os níveis decolesterol LDL, os níveis de colesterol VLDL ou triglicerídeos, no plasma decertos mamíferos, por exemplo, sagüis que possuem atividade de CETP eum perfil de lipoproteína de plasma similar àquele de humanos (Crook e ou-tro, Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Sagüis adultos são designados paragrupos de tratamento de modo que cada grupo tenha uma média ±SD simi-lar para concentrações de colesterol de plasma total, HDL, e/ou LDL. Apósas designações de grupo, os sagüis são dosados diariamente com compostocomo uma mistura dietética ou por intubação intragástrica durante de um aoito dias. Os sagüis de controle recebem apenas o veículo de dosagem. Osvalores de colesterol total, LDL VLDL e HDL de plasma podem ser determi-nados em qualquer ponto durante o estudo obtendo-se o sangue de umaveia antecubital e separando as lipoproteínas de plasma em suas subclas-ses individuais por centrifugação gradiente de densidade, e avaliando-se aconcentração de colesterol como previamente descrito (Crook e outro, Arte-riosclerosis 10, 625, 1990).
ENSAIO DE ATEROSCLEROSE EM VIVO
Os efeitos anti-ateroscleróticos dos compostos podem ser de-terminados pela quantidade de composto requerida para reduzir a deposiçãode lipídeo na aorta do coelho. Coelhos New Zealand Brancos Machos sãoalimentados com uma dieta contendo 0,2% de colesterol e 10% de óleo decoco durante 4 dias (refeição alimentada uma vez por dia). Os coelhos sãosangrados da veia da orelha marginal e os valores de colesterol de plasmatotais são determinados destas amostras. Os coelhos são em seguida de-signados para grupos de tratamento de modo que cada grupo tenha similarmédia ±SD para a concentração de colesterol de plasma total, Concentraçãode colesterol HDL1 concentração de triglicerídeo e/ou proteína de transferên-cia de atividade de éster de colesterila. Após as designações de grupo, oscoelhos são dosados diariamente com o composto dado como uma misturadietética ou em um pequeno pedaço de confecção com base em gelatina.Os coelhos de controle recebem apenas o veículo de dosagem, seja ele oalimento ou a confecção de gelatina. A dieta de colesterol/óleo de coco écontinuada juntamente com a administração do composto durante todo oestudo. Os valores de colesterol de plasma e proteína de transferência deatividade de éster de colesterila podem ser determinados em qualquer pontodurante o estudo obtendo-se o sangue da veia da orelha marginal. Após 3 a5 meses, os coelhos são sacrificados e as aortas são removidas do arco to-rácico para a ramificação das artérias ilíacas. As aortas são limpas de ad-ventícias, abertas longitudinalmente e em seguida analisadas não mancha-das ou manchadas com Sudan IV como descrito por Holman e outro (Lab.Invest. 1958, 7, 42-47). O percentual da área de superfície Iesionada équantificado por densitometria utilizando um Optimas Image Analyzing Sys-tem (Image Processing Systems). A deposição de lipídeo reduzida é indica-da por uma redução no percentual de área de superfície Iesionada no gruporecebendo o composto em comparação com os coelhos de controle.
PROTOCOLO ANTIOBESIDADE
A capacidade de inibidores de CETP para causar perda de pesopode ser avaliada em indivíduos humanos obesos com índice de massa cor-poral (BMI) > 30 kg/m2. As doses de inibidor são administradas suficientespara resultar em um aumento de > 25% em níveis de colesterol HDL. BMI edistribuição de gordura corporal, definidas como a relação da cintura (W)para quadril (H) (WHR)1 são monitoradas durante o curso dos estudos de 3as 6 meses, e o resultado para os grupos de tratamento comparados àque-les recebendo placebo.
ENSAIO DE SÉPSIS IN VIVO
Estudos in vivo mostram que camundongos transgênicos ex-pressando apo-Al humana e níveis de HDL elevados são protegidos de cho-que séptico. Desse modo a capacidade de inibidores de CETP para prote-ger de choque séptico pode ser demonstrada em camundongos transgêni-cos expressando tanto apo-AI humana quanto transgenes de CETP huma-nos (Levine, D. M., Parker, T.S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M. e Rubin, A.L.,1993. Proc. Natl. Acad. Sei. 90, 12040-44). LPS derivado de E. coli é admi-nistrado a 30 mg/kg por injeção i.p. a animais que foram administrados comum inibidor de CETP em uma dose apropriada para resultar em elevação deHDL. O número de camundongos sobreviventes é determinado em temposaté 48h após injeção de LPS e inibidor de CETP negativo) apenas.
ENSAIO DE PRESSÃO SANGÜÍNEA IN VIVO
Modelo de coelho in vivo
Métodos: Coelhos machos New Zealand Brancos (3-4 kg) são anestesiadoscom pentobarbital de sódio (30 mg/kg, i.v.) e um plano cirúrgico de anestesiaé mantido por uma infusão contínua de pentobarbital de sódio (16 mg/kg/hr)por meio de um catéter da veia da orelha. A traqueotomia é realizada atra-vés de uma incisão cervical mediana ventral e os coelhos são ventiladoscom 100% de oxigênio utilizando um ventilador de pressão positiva. A tem-peratura corporal é mantida a 38,5°C utilizando uma almofada de aqueci-mento conectada a um controlador de temperatura YSI modelo 72 (YellowSprings Instruments, Yellow Springs, MD). Os catéteres carregados com ofluído são colocados na veia jugular direita (para administração de fármacointravenosa) e na artéria carótida direita para monitoração da pressão arteri-al e para análisse de gás sangüínea utilizando um analisador de gás san-güíneo modelo 248 (Bayer Diagnostics, Norwood, MA). O ventilador é ajus-tado quando necessário para manter o pH do sangue e pC02 dentro de fai-xas fisiológicas normais para coelhos. A pressão arterial é medida utilizandoum transdutor de calibre de tensão (Spectromed, Oxnard, CA), previamentecalibrado utilizando um manômetro de mercúrio, posicionado no nível do co-ração e conectado ao catéter arterial. Os sinais de pressão arterial são digi-talizados a 500 Hz e analisados utilizando um Po-Ne-Mah Data AcquisitionSystem (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) para obter os valoresde pressão arterial médios e freqüência cardíaca. Os valores de referênciasão coletados quando a pressão arterial média e a freqüência cardíaca esta-bilizaram. O composto teste é em seguida administrado ou como um bolosubcutâneo ou como uma infusão intravenosa (IV). Para dosagem subcu-tânea (SC) o composto teste pode ser dissolvido em um veículo apropriadotal como 5% etanol em água (5% EtOH : 95% H2O), enquanto que para do-sagem intravenosa o composto teste pode ser dissolvido em um veículo a-propriado tal como salina normal a 0,9%. A pressão arterial e freqüênciacardíaca são monitoradas continuamente durante 4 horas seguindo a dosa-gem do composto teste ou para a duração de uma infusão de 4 horas contí-nua do composto teste. O sangue é amostrado após dosagem ou durante ainfusão do composto teste para determinar as concentrações de plasma doscompostos teste.
Modelo de primata in vivo
Métodos: Primatas M. fascicularis adultos (6 a 8 kg) que foram previamenteinstrumentados com portas de acesso vascular subcutâneas na aorta toráci-ca descendente e condicionadas para ajustar-se silenciosamente em cadei-ras para reprimir primata especialmente designadas são utilizadas. Todosos primatas são jejuados durante 12 a 18 horas antes do experimento. Nodia do experimento, com os primatas reprimidos nas cadeiras, um transdutorde pressão de calibre de tensão (Spectromed, Oxnard, CA), previamentecalibrado utilizando um manômetro de mercúrio, é posicionado no nivelo docoração e conectado à porta de acesso vascular para avaliaar a pressãoarterial. Os primatas são deixados aclimatarem-se à cadeira durante pelomenos uma hora . Os sinais de pressão arterial são digitalizados a 500 Hze continuamente registrados em todo o experimento e analisados utilizandoum Po-Ne-Mah Data Acquisition System (Gould Instrument Systems, ValleyView1 OH) para obter as medições de pressão arterial média e frequüênciacardíaca. Os valores de referência são coletados quando os primaatas es-tão sentando-se calmamente e quando a pressão arterial média e freqüênciacardíaca tiverem estabilizadas. O composto teste é em seguida administra-do como um bolo subcutâneo de uma solução do composto teste em umveículo apropriado tal como 5% etanol em água (5% EtOH : 95% H2O). Asolução de composto teste ou veículo é filtrada por meio de um filtro de 0,22mícrons antes da injeção e um volume de dosagem típico é de 0.2 ml/kg. Apressão arterial e freqüência cardíaca são monitoradas continuamente du-rante 4 horas seguindo a dosagem do composto teste e são registradas emintervalos de tempo selecionados para comparação de dados (veículo ver-sus composto teste). Amostras de sangue (1,5 ml) são retiradas para de-terminar as concentrações de plasma do composto teste e o sangue retiradoé imediatamente substituído com 0,9% de salina estéril para manter o volu-me do sangue.
A administração dos compostos desta invenção pode ser pormeio de qualquer método que libera um composto desta invenção sistemi-camente e/ou localmente. Estes métodos incluem rotinas orais, rotinas pa-renterais, intraduodenais, etc. Geralmente, os compostos desta invençãosão administrados oralmente, porém a administração parenteral (por exem-plo, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intramedular) podem ser uti-lizadas, por exemplo, onde a administração oral é imprópria para o alvo ouonde o paciente é incapaz de ingerir o fármaco.
Em geral uma quantidade de um composto desta invenção éutilizada aquela que é suficiente para obter o efeito terapêutico desejado,(por exemplo, elevação de HDL).
Em geral uma dosagem eficaz para os compostos desta inven-ção é de cerca de 0.001 a 100 mg/kg/dia do composto, um pró-fármaco des-te, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto ou do refe-rido pró-fármaco. Uma dosagem especialmente preferida é de cerca de0,01 a 10 mg/kg/dia do composto, um pró-fármaco deste, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do referido composto ou do referido pró-fármaco.
A dosage dos agentes farmacêuticos de combinação a seremutilizados em conjunto com os inibidores de CETP é utilizada aquela que éeficaz para a indicação que está sendo tratada.
Por exemplo, tipicamente uma dosagem eficaz para inibidoresde HMG-CoA redutase é na faixa de 0.01 a 100 mg/kg/dia. Em geral umadosagem eficaz para um modulador de PPAR é na faixa de 0,01 a 100mg/kg/dia.
Os compostos da presente invenção são geralmente administra-dos na forma de composição farmacêutica compreendendo pelo menos umdos compostos desta invenção juntamente com um veículo, diluente ou por-tador farmaceuticamente aceitável como descrito abaixo. Desse modo, oscompostos desta invençãopodem sser administrados individualmente ou jun-tos em qualquer forma de dosagem oral, parenteral, retal ou transdérmica.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode tomara forma de soluções, suspensões, comprimidos, pós, e os similares. Com-primidos contendo vários excipientes tais comocitrato de sódio, carbonato decálcio e fosfato de cálcio são empregados juntamente com vários desinte-grantes tal como amido e preferivelmente amido de batata ou tapioca e cer-tos silicatos complexos, juntamente com agentes de ligação tais como polivi-nilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrifi-cantes tais como estearato de magnésio, Iauril sulfato de sódio e talco sãofreqüentemente muito úteis para os propósitos de tabletagem. Composiçõessólidas de um tipo similar são também empregadas como cargas em cápsu-las de gelatina carregadas macias e duras; os materiais preferidos nestecontexto também incluem Iactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular. Uma formulação preferida é uma solução oususpensão em um óleo, por exemplo, um óleo vegetal, tal como azeite deoliva; triglicerídeos tal como aqueles comercializados sob o nome, Miglyol™;ou mono- ou diglicerídeos tal como aqueles comercializados sob o nome,Capmul™, por exemplo, em uma cápsula de gelatina macia. Antioxidantespodem ser adicionados para impedir a degradação a longo prazo como a -propriado. Quando suspensões aquosas e/ou elixires são desejados paraadministração oral, os compostos desta invenção podem ser combinadoscom vários agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes,agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão, bem como tais diluentescomo água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias combinações similaresdestes.Composições farmacêuticas compreendendo uma dispersãoamorfa sólida do inibidor de proteína de transferência de éster de colesterila(CETP) e um polímero de realce da concentração são descritos na Publica-ções Internacionais n°s WO 02/11710 e WO 03/000238, que são pelo pres-sente incorporadas aqui por referência. Formulações auto-emulsificantesde inibidores de proteína de transferência de éster de colesterila (CETP) sãodescritas na Publicação Internacional n9 WO 03/000295, que é pelo presenteincorporada aqui por referência. Métodos para depositar pequenos cristaisde fármaco sobre excipientes são mencionados na literatura, tal como em J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39:769-773, que é pelo presente incorporada aquipor referência.
Para os propósitos deadministração parenteral, soluções em ó-Ieo de sézamo ou amendoim ou em propileno glicol aquosa podem ser em-pregadas, bem como soluções aquosas estéreis dos correspondentes sais solúveis em água. Tais soluções aquosas podem ser adequadamente tam-ponadas, se necessário, e o diluente líquido primeiro tornou-se isotônicocom suficiente salina ou glicose. Estas soluções aquosas são especialmenteadequadas para os propósitos de injeção intravenosa, intramuscular, subcu-tânea e intraperitoneal. Neste contexto, os meios aquosos estéreis empre- gados são todos facilmente obteníveis por técnicas padrão bem conhecidaspor aqueles versados na técnica.
Para os propósitos de administração transdérmica (por exemplo,tópica), soluções estéreis, aquosas ou parcialmente aquosas diluídas (ge-ralmente em concentração de cerca de 0,1% a 5%), de outro modo similares às soluções parenterais acima, são preparadas.
Métodos de preparar várias composições farmacêuticas comuma certa quantidade de ingrediente ativa são conhecidos, ou ficarão evi-dentes considserando esta descrição, para aqueles versados nesta técnica.Para exemplos de métodos de preparar composições farmacêuticas , veja Reminqton1S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter,Pa., 15ã Edição (1975).
Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podemconter 0,1%-95% do composto(s) desta invenção, preferivelmente 1%-70%.
Em qualquer evento, a composição ou formulação a ser administrada conte-rá uma quantidade do(s) composto(s) de acordo com a invenção em umaquantidade eficaz para tratar a doença/condição do indivíduo que está sendotratado, por exemplo, aterosclerose.
Uma vez que a presente invenção tem um aspecto que diz res-peito ao tratamento das doenças/condições descritas aqui com uma combi-nação de ingredientes ativos que podem ser administrados separadamente,a invenção também diz respeito à combinação de composições farmacêuti-cas separadas em forma de Kit. O Kit compreende duas composições far-macêuticas separadas: um composto da presente invenção, um pró-fármacodeste ou um sal de tal composto ou pró-fármaco e um segundo compostocomo descrito acima. O Kit compreende recursos para conter as composi-ções separadas tal como um recipiente, um frasco dividido ou uma embala-gem de folha de metal dividida. Tipicamente o Kit compreende orientaçõespara a administração dos componentes separados. A forma de Kité particu-larmente vantajosa quando os componentes separados são preferivelmenteadministrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e paren-teral), são administrados em diferentes intervalos de dosagem, ou quando atitulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médi-co prescrevente.
Um exemplo de um tal Kit é uma assim chamada embalagemde empola. As embalagens de empola são bem conhecidas na indústria deempacotamento e estão sendo amplamente utilizadas para o empacotamen-to de formas de dosagem unitária farmacêuticas (Comprimidos, cápsulas, eos similares). Embalagens de empola geralmente consistem na lâmina dematerial relativamente duro revestido com uma folha de metal do materialplástico preferivelmente transparente. Durante o processo de empacota-mento reentrâncias são formadas na folha de plástico. As reentrâncias têmo tamanho e forma dos comprimidos ou cápsulas a serem empacotadas.
Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados nas reentrâncias ea lâmina de material relativamente duro é selada contra a folha de plásticona face da folha de metal que está em oposição à direção em que as reen-trâncias foram formadas. Como um resultado, os comprimidos ou cápsulassão seladas nas reentrâncias entre a folha de plástico e a lâmina. Preferi-velmente a resistência da lâmina é tal que os comprimidos ou cápsulas pos-sam ser removidas da embalagem de empola manualmente aplicando-sepressão sobre as reentrâncias por meio da qual uma abertura é formada nalâmina no local da reentrância. O comprimido ou cápsula pode em seguidaser removido através da referida abertura.
Pode ser desejável fornecer um auxiliar de memória no Kit, porexemplo, na forma de números próximos aos comprimidos ou cápsulas, peloque os números correspondem com os dias do regime que os comprimidosou cápsulas assim especificados devem ser ingeridos. Outro exemplo deum tal auxiliar de memória é um calendário impresso sobre o cartão, por e-xemplo, como segue "Primeira semana, Segunda-feira, Terça-feira.....etc....Segunda semana, Segunda-feira, Terça-feira, ,..." etc. Outras variações deauxiliares de memória ficarão facilmente evidentes. Uma "dose diária" podeser um único comprimido ou Cápsula ou diversas pílulas ou cápsulas a se-rem tomadas em um determinado dia. Além disso, uma dose diária doscompostos da presente invenção pode consistir em um comprimido ou cáp-sula enquanto que a dose diária do segundo composto pode consistir emdiversos comprimidos ou cápsulas e vice versa. O auxiliar de memória deverefletir isto.
Em outra modalidade específica da invenção, é fornecido umdistribuidor designado para distribuir as doses diárias um de cada vez naordem de seu uso pretendido. Preferivelmente, o distribuidor é equipado comum auxiliar de memória, a fim de também facilitar a submissão ao regime.Um exemplo de um tal auxiliar de memória é uma registradora mecânica queindica o número de doses diárias que foram distribuídas. Outro exemplo deum tal auxiliar de memória é uma memória de micro-chip movido à bateriaacoplado com uma leitora de cristal líquido, ou sinal lembrete audível que,por exemplo, lê a data em que a última dose diária foi tomada e/ou lembraalguém quando a próxima dose deve ser tomada.Os compostos desta invenção ou sozinho ou em combinação umcom o outro ou outros compostos geralmente serão administrados em umaformulação conveniente. Os seguintes exemplos de formulação apenas sãoilustrativos e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção.
Nas formulações que seguem, "Ingrediente ativo" significa umcomposto desta invenção.
Formulação 1: Cápsulas de Gelatina
Cápsulas de gelatina duras são preparadas utilizando o seguinte:
<table>table see original document page 92</column></row><table>
A formulação de comprimido é preparada utilizado os ingredien-tes abaixo:
Formulação 2: Comprimidos
<table>table see original document page 92</column></row><table>
Os componentes são misturados e prensados para formar com-primidos.
Alternativamente, os comprimidos, cada qual contendo 0,25 -100 mg de ingredientes ativos são preparados como segue:
Formulação 3: Comprimidos
<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table>
Os ingredientes ativos, amido , e celulose são passados atravésdse uma peneira U.S. de malha de ng 45 e misturados cuidadosamente. Asolução de polivinilpirrolidona é misturada aacom os pós resultantes que sãoem seguida passados através de uma peneira U.S. de malha ne 14. Os grâ-nulos desse modo produzidos são secados a 50° - 60°C e passados atravésde uma peneira U.S. de malha n- 18. O amido de carboximetila de sódio,Estearato de magnésio, e talco, anteriormente passados através de umapeneira U.S. n- 60, são em seguida adicionados aos grânulos que, após mis-tura, são prensados em uma máquina de comprimido para produzir comprimidos.
As suspensões, cada qual contendo 0,25- 100 mg de ingredien-te ativo por dose de 5 ml são preparadas como segue :
Formulação 4: Suspensões
<table>table see original document page 93</column></row><table>
O ingrediente ativo é passado através de uma peneira U.S. demalha nQ 45 e misturado com a carboximetil celulose de sódio e xarope paraformar pasta macia. A solução de ácido benzóico, sabor, e cor é diluídacom um pouco da água e adicionada, com agitação. Água suficiente é emseguida adicionada para produzir o volume requerido.
Uma solução aerossol é preparada contendo os seguintes ingre-dientes:
<table>table see original document page 94</column></row><table>
O ingrediente ativo é misturado com etanol e a mistura adiciona-da a uma porção do propelente 22, resfriada para 30°C, e transferida paraum dispositivo de carregamento. A quantidade requerida é em seguida ali-mentada para um recipiente de aço inoxidável e diluída com o propelenterestante. As unidades de válvula são em seguida ajustadas ao recipiente.
Os supositórios são preparados como segue :
Formulação 6: Supositórios
<table>table see original document page 94</column></row><table>
O ingrediente ativo é passado através uma peneira U.S. de ma-lha n- 60 e suspenso nos glicerídeos graxos de ácido saturado previamentefundido utilizando o aquecimento necessário mínimo. A mistura é em segui-da vertida dentro de um molde de supositório de capacidade de 2 g nominaise deixada resfriar.
Uma formulação intravenosa é preparada como segue:Formulação 7: Solução intravenosa
<table>table see original document page 94</column></row><table>
A solução dos ingredientes acima é intravenosamente adminis-trada a um paciene em uma taxa de cerca de 1 mL por minuto.
As cápsulas macias de gelatina são preparadas utilizando o se-guinte:
Formulação 8: Cápsula de gelatina macia com formulação de Óleo<table>table see original document page 95</column></row><table>
Os ingredientes ativos acima podem também ser uma combina-ção de agentes.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS GERAIS
Os seguintes exemplos são estabelecidos a fimde prover aque-Ies versados na técnica com uma divulgação e descrição de como os com-postos, composições, e métodos reivindicados aqui são preparados e avali-ados, e são destinados a ser puramente exemplos da invenção e não sedestinam a limitar o escopo do que os inventores consideram como sua in-venção. A menos que de outro modo indicado, o percentual é percentual empeso devido o componente e o peso total da composição, temperatura serem 0C ou é em temperatura ambiente, e a pressão está em ou próxima daatmosférica. Os reagentes comerciais foram utilizados sem outra purifica-ção. A temperatura ambiente refere-se a 20-25 °C. Todas as reações não-aquosas foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio para conveniên-cia e para maximizar as produções. Concentração em vácuo significa queum evaporador rotatório foi adicionado. Os nomes para os compostos dainvenção foram criados pelo Autonom versão 2.0 PC-batch de Beilstein In-formationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4) ou by Chemdraw® Ultra,CambridgeSoft Corporation, Cambridge MA. As estruturas químicas repre-sentadas podem ser apenas exemplares da estrutura geral ou de isômeroslimitados, e não incluem a estereoquímica específica como citado no nomequímico. Alguns dos exemplos são preparados em uma forma racêmica eum procedimento para resolução do racemato em enantiômeros individuais édescrito. Em certos casos a estereoquímica absoluta destes enantiômerosnão é determinada, entretanto ambos incluem-se no escopo desta invenção.
Nestes casos a ordem de apresentação das estruturas enantioméricas nãoimplica qualquer ligação a sua ordem cromatográfica de separação.
Os espectros de RMN foram registrados em um espectrômetrode RMN Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, CA) em temperatura ambi-ente. Os deslocamentos químicos são expressos em partes por milhão (δ)com relação a um padrão externo (tetrametilsilano). As formas de pico sãodenotadas como segue: s, singleto; d, dubleto, t, tripleto, q, quarteto, m, mul-tipleto com o prefixo br indicando um sinal amplificado. Os dados de cons-tante de acoplamento (J) dados têm um erro máximo de ± 0,41 Hz devido àdigitalização dos espetros que são adquiridos. Os espectros de massa foramobtidos por (1) ionização química de pressão atmosférica (APCI) em modode íon positivo e negativo alternantes utilizando um Espectrômetro FisionsPlatform II ou Espectrômetro Micromass MZD (Micromass, Manchester, UK)ou (2) ionização por eletrovaporização em modo de íon positivo e negativoalternantes utilizando Espectrômetro Micromass MZD (Micromass, Manches-ter, UK) com uma interface LC-MS Gilson (Gilson Instruments, Middleton,Wl), (3) um espectrômetro de massa QP-8000 (Shimadzu Corporation, Kyo-to, Japão) operando em modo de monitoração de íon simples positivo ounegativo, utilizando ionização por eletrovaporização ou ionização química depressão atmosférica ou (4) uma cromatografiade gás Hewlett PackardHP6890(Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA) acoplada a um Espec-trômetro de massa quádruplo de impacto de elétron Hewlett PackardHP5973. Onde a intensidade de íons contendo cloro ou bromo são descri-tos, a relação de intensidade esperada foi observada (aproximadamente 3:1para íons contendo 35CI/37CI e 1:1 para íons contendo 79Br/81 Br) e a posiçãoapenas do menor íon demassa é dada, a menos que de outro modo estabe-lecido.
Cromatografia de coluna foi realizada com ou Baker Sílica gel(40 Mm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) ou Sílica gel 60 (40-63 pm)(EM Sci-ences, Gibbstown, N.J.). Cromatografia flash foi realizada utilizando umacoluna flash 12 ou flash 40 (Biotage, Dyar Corp., Charlottesville, VA) ou umsistema Combi flash Companion utilizando colunas de sílica RediSep (Te-ledyne Isco, Teledyne Technologies Company, Lincoln, NE). Cromatografiaradial foi realizada utilizando um chromatotron Modelo 7924T (Harrison Re-search, Palo Alto, CA). Purificação por HPLC Preparativa foi realizada emum sistema de HPLC preparativa Shimadzu 10A (Shimadzu Corporation,Kyoto, Japão) utilizando um autoamostrador a Modelo SIL-10A e Bombasde HPLC Modelo 8A.
Purificação de HPLC Preparativa foi realizada em sistema Wa-ters Fractionlynx LC/MS/UV (Waters Corporation; Milford1 MA1 USA) equi-pado com injetor / coletor Modelo 2767, bomba binária de alto fluxo Modelo2525 modificada por uma bomba de baixo fluxo Modelo 515, uma bomba debaixo fluxo Modelo 515 para caraterização do fluxo, Fracionador Modelo GS,espectrômetro de massa quad simples Modelo ZQ no lado de baixo fluxo,Detector de UV de disposição de fotodiodo Modeo 996 no lado de alto fluxoem configuração de pré-coletor, e um detector de UV dual Modelo 2487 nolado de alto fluxo em configuração pós-coletor. A inicialização da fração érealizado pelo detector ZQ em modode ionização positiva de eletrovaporiza-ção (ESI+) operando em inicialização demassa simples. Métodos de croma-tografia são ou 0,05% de ácido trifluoroacético ou 0,10,1% de gradientes deacetonitrilo-água modificados por amônia. No caso de gradientes modifica-dos por ácido Waters Symmetry C8 ou C18 (19 χ 50 mm; 5 um) são tipica-mente utilizados em condições básicas Waters Xterra MS C8 ou MS C18 (19χ 50 mm; 5 um).
Reações assistidas por microonda foram conduzidas em um E-mrys Optimizer de Personal Chemistry (Uppsala, Suécia) ou um IniciadorBiotage da Biotage Biotage (Uppsala, Suécia).
Reações óticas foram determinadas utilizando um PolarímetroJasco P-1020 (Jasco Inc., Easton, MD)
Dimetilformamida ("DMF"), tetraidrofurano ("THF"), tolueno ediclorometano ("DCM") foram o grau anidroso fornecido por Aldrich Chemi-cal Company (Milwaukee, Wl). A menos que de outro modo especificado,reagentes foram utilizados como obtidos de fontes comerciais. Os termos"concentradas" e "evaporadas" refere-se à remoção de solvente a 1 -200 mmde pressão de mercúrio em um evaporador rotatório com uma temperaturade banho menor do que 45°C. A abreviação "min" significa "minutos" e "h"ou "hr" significa "horas." A abreviação "gm" ou "g" significa gramas. A abre-viação "μΙ" ou "pL" significa microlitros.Preparação 1: ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzóico
<formula>formula see original document page 98</formula>
A uma solução de n-BuLi (26.7 mL de solução a 2.5 M em tetrai-drofurano (THF), 66.7 mmol) em THF (130 mL) a -78°C foi adicionado2.2.6.6-tetrametilpiperidina (22.5 mL, 133.4 mmol). A mistura foi agitada a -78°C durante 30 minutos e em seguida cuidadosamente reduzida para -100°C utilizando nitrogênio líquido. 1-bromo-4-(trifluorometil)benzeno puro(15 g, 66.7 mmol) foi adicionado. A mistura foi mantida a -100°C durante 6horas e vertida sobre gelo seco recentemente esmagado. A mistura resultan-te foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente resíduofoi removido por evaporação. Água (150 mL) foi adicionada e a mistura foiextraída com éter dietílico (3 χ 50 mL). A camada aquosa foi acidificada uti-lizando ácido hidroclórico concentrado (HCI), extraída com cloreto de metile-no (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com clo-reto de sódio saturado (NaCI) (75 ml), secadas com sulfato de magnésio(MgSO4), filtradas e concentradas para produzir o composto título como umsólido branco (5.41 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) □ 7.7 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz,1 H) 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 8.3 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). MS (ES+) Calculada:267.93, Encontrada: 266.7 (M-1).
Preparação 2: (2-Bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol
<formula>formula see original document page 98</formula>
A uma solução resfriada com gelo de ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzóico (5.16 g, 19 mmol) em THF (50 mL) foi adicionadocomplexo de borano-tetraidrofurano (70 mL de solução a 1 M em THF, 70mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16horas. A mistura reacional foi saciada com metanol. O solvente foi removi-do. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (3 χ 40 mL) e 1 M de bicar-bonato de sódio (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom NaCI saturado (50 mL), secadas (MgSO4) e concentradas para produziro composto título como um óleo (4.85 g). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 4.8(s, 2 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (d, J = 8.2 Hz1 1 H) 7.8 (d, J = 1.6 Hz1 1 H).
Preparação 3: 1-Bromo-2-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno
<formula>formula see original document page 99</formula>
A uma solução de (2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol (4.7 g,18 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) a -10°C foi adicionado tetrabrome-to de carbono (CBr4) (7.17 g, 21.6 mmol). A mistura resultante foi agitada a -10°C durante 15 minutos . Trifenilfosfina (5.61 g, 21.4 mmol) foi então len-tamente adicionada porção a porção. Esta mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante 16 horas. A mistura foi dividida entre cloreto de amô-nio saturado (NH4CI) (50ml) e cloreto de metileno (2 χ 50 mL). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com NaCI saturado (50 mL), secadas(MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash(sílica gel) (eluído com 3:1 hexanos - acetato de etila) para produzir o com-posto título como um sólido branco (4.01 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ4.6 (s, 2 H) 7.5 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H).
Preparação 4: 2-Metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimen-tos descritos em J. Am. Chem. Soe. 1954, 76, 923.
Preparação 5: N-(3.5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura de 3.5-bis(trifluorometil)benzaldeído (4 g, 16.5mmol), 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (1.96 g, 19.8 mmol) e peneiras molecula-res (contas 5-10Á) em tolueno (50 mL) foi aquecida ao refluxo durante 4 ho-ras, tempo após o qual o solvente foi removido. Etanol (50 mL) e boroidretode sódio (1.25 g, 33 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agi-tada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida divididaentre NH4CI saturado (50 mL) e acetato de etila (2 χ 50 mL). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com NaCI saturado (50 mL), secadas(MgSO4), filtradas e concentradas para produzir o composto título como umsólido branco (4.7 g). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 4.2 (s, 3 H) 4.7 (s, 1 H)4.7 (s, 1 H) 5.0 (t, J = 6.0 Hz1 1 H) 7.8 (s, 1 H) 7.9 (s, 2 H). MS (ES+) Calcu-lada: 325.08, Encontrada: 325.8 (M+1).
Preparação 6: (3.5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 100</formula>
A uma solução de N-(3.5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (3.9 g, 12 mmol) em THF (50 mL) em temperatura ambientefoi adicionado terc-butóxido de potássio (KOtBu) (13.2 mL de solução a 1M,13.2 mmol) seguido por 1-bromo-2-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno (4g, 12.6 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16horas. KOtBu adicional em THF (13.2 mL de solução a 1M, 13.2 mmol) foiadicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.A mistura reacional foi dividida entre água (50 mL) e acetato de etila (3 χ 50mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI saturado(50 mL), secadas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado porcromatografia flash (sílica gel) (eluído com 3:1 hexano - acetato de etila)para produzir o composto título (4.72 g). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 4.2 (s,3 H) 4.8 (s, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 7.4 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1 H) 7.5 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.7 (m, 3 H) 7.8 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 561.02, Encontrada: 561.7(M+1).
Preparação 7: 2-(r(3.5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-in-amino1-metil)-4-trifluorometil-benzonitrilo<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma solução de (3.5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (6 g, 10.6 mmol) emDMF (20 ml_) em temperatura ambiente foi desoxigenada borbulhando gásde nitrogênio através da solução durante 10 minutos. Cianeto de cobre(CuCN) (1.14 g, 12.8 mmol) foi adicionado a uma mistura reacional e ela foiaquecida para 170°C durante 16 horas. A reação foi resfriada para a tempe-ratura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadaduas vezes com solução de cloreto de amônio aquosa saturada e em segui-da lavada com salmoura. Ela foi secada sobre sulfato de sódio e concentra-da. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, 320g) (eluídoem um gradiente de 5 - 25% acetato de etila e hexano) para fornecer 2.59 g(95%) do composto título como óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ4.2 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 7.6 (dd, 1 H) 7.7 (s.2 H) 7.8(s.2H) 7.8(dd, 1 H). MS (ES+) Calculada: 508.1, Encontrada: 509.2 (M+1).
Preparação 8: 2-(r(3.5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino1-metil)-4-trifluorometil-benzaldeído
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma solução de 2-{[(3.5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzonitrilo (5.45 g, 10.7 mmol) emdiclorometano foi resfriada para -20°C com um banho de acetona/gelo seco.
A esta solução 7.5 ml_ de uma solução a 1.5 M de hidreto de diisobutilalumí-nio (DIBAL-H) (11.25 mmol) em tolueno foram adicionados gota a gota. Amistura reacional foi agitada durante 4 horas enquanto o banho de gelo a-quecido para a temperatura ambiente. A reação foi resfriada para 0°C embanho de gelo e gelo sólido (aprox. 8 g) foi cuidadosamente adicionado àmistura reacional, que foi em seguida agitada vigorosamente durante 12 ho-ras ao mesmo tempo que aquecendo para temperatura ambiente. Dicloro-metano foi adicionado à mistura. A camada orgânica foi secada sobre sulfa-to de sódio e em seguida concentrada para fornecer um óleo amarelo. Oproduto cru foi absorvido sobre sílica gel (120g) e purificado por cromatogra-fia flash de fase normal (Gradiente ISCO 5 - 25 % de acetato de etila / he-xano) para fornecer 4.4 g (80%) do composto título como um óleo amarelo.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4.2 (s, 3 H) 4.8 (s, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.5 (s, 1 H)7.7 (s, 2 H) 7.78 (m, 1 H) 7.9 (dd, 1 H). MS (ES+) Calculada: 511.1, Encon-trada: 512.2 (M+1).
Exemplo 1: N-r3.5-Bis(trifluorometil)benzil1-N-r2-r(dimetilamino)metil1-5-(trifluorometil)benzill-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de 2-{[(3.5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldeído (0.025 g, 0.048 mmo-les) em dicloroetano (5 mL) foi adicionado dimetila amina (0.008 g, 0,195mmoles) e triacetoxiboroidreto de tetrametilamônio (0.038 g, 0,146 mmoles)sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambientedurante 14 horas. LC-MS indicou a formação do produto desejado (M+1 =541.0). A reação foi dividida entre água e diclorometano. A camada orgâni-ca foi separada e concentrada, em seguida diluída com sulfóxido de dimetila(DMSO) e purificada em HPLC preparativa (Shimadzu, 30x50 C18, Básica,30 - 95%, 0,1% de hidróxido de sódio (NaOH), gradiente de 8 minutos, 220UV) para fornecer 14.4 mg (54%) do composto título. 1H RMN (400 MHz,CDCI3) δ 2.1 (s, 6 H) 3.4 (s, 2 H) 4.2 (s, 3 H) 4.7 (s, 2 H) 4.98 (s, 2 H) 7.3 (s,1 H) 7.4 (dd, 1 H) 7.5 (dd, 1 H) 7.6 (s, 2 H) 7.7 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada:540.4, Encontrada: 541.0 (M+1).Exemplo 2: N-r3.5-Bis(trifluorometil)benzil1-2-metil-N-r2-(morfolin-4-ilmetil)-5-(trifluorometil)benzil1-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 103</formula>
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, morfolina(8.5 mg, 0.0977 mmoles) em dicloroetano foi adicionado. A reação foi pre-parada e purificada como descrito no Exemplo 1 para fornecer 16.6 mg(58%) do composto título. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 2.4 (s, 2 H) 3.4 (s, 2H) 3.6 (s, 2 H) 4.2 (s, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 7.4 (s, 1 H) 7.4 (dd, 1 H)7.5 (dd, 1 H) 7.6 (s, 2 H) 7.7 (s, 1 H). MS (ES+) Calculada: 582.4, Encontra-da: 583.0 (M+1).
Exemplo 3: N-r3,5-Bis(trifluorometil)benzill-2-metil-N-r2- (1-morfolin-4-il-propil)-5- (trifluorometil)benzil1-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma solução de benzotriazol (25,6 mg, 0,215 mmol) em etanol(2 mL) foi adicionado morfolina (18,7 mg, 0,215 mmol) e a mistura reacionalfoi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. Uma solução de2-{[ (3,5-bis-trifluorometil-benzil)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldeído (100 mg, 0,195 mmol) em etanol (2 mL) foi adicio-nada e a mistura reacional foi também agitada durante 16 horas. MS indicoua formação do intermediário imina MH+ = 581,4. O etanol foi evaporado e oresíduo foi dissolvido em tolueno (3 mL). Brometo de magnésio de etila(0,19 mL, 0,586 mmol de uma solução a 3 M em éter) foi adicionado e a mis-tura reacional foi aquecida em 50°C durante 2 horas. LC-MS indicou a for-mação do produto desejado. A mistura reacional foi diluída com acetato deetila em seguida lavada com solução de NH4CI aquosa saturada seguida porsolução de NaOH a 1 Ν. A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia flash fsílica gel, 40 g) (eluído em um gradientede 5-30-50% de acetato de etila e hexano) para fornecer o composto títulocomo óleo claro, 91 mg (76%). 1H RMN (CDCI3) δ 7,79 (1H, s), 7,65 (2H, s),7,46 (2H,m), 7,25 (1H, s), 4,85 (2H, m), 4,68 (2H, s), 4,20 (3H, s), 3,60 (2H,m), 3,55 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,50 (2H, m), 2,25 (2H, m), 1,80 (2H, m), 0,85(3H, t). MS (ES+) Calculada: 610,5, Encontrada: 611,2 (M+1).
Exemplo 4: N-r3,5-Bis(trifluorometil)benzin-2-metil-N-í2-( 1 -morfolin-4-iletil)-5-(trifluorometil)benzil1-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução de benzotriazol (12,8 mg, 0,1075 mmol) em eta-nol (2 mL) foi adicionado morfolina (9,4 mg, 0,1075 mmol) e a reação foi agi-tada durante 10 minutos. Uma solução de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldeído (50 mg,0,0977 mmol) em etanol (1 mL) foi adicionada a uma mistura reacional e foitambém agitada durante 16 horas. O fragmento imina foi observado MH+ =581,4. Ion origem para o intermediário não foi encontrado. O etanol foi eva- porado e o produto cru foi empregado na próxima etapa. Metade do cru foidissolvida em tolueno e brometo de magnésio de metila (97 μί, 0,2916 mmolde uma solução a 3 M em éter) foi adicionado. A mistura reacional foi aque-cida ao refluxo durante 2 horas. LC-MS indicou a formação de produto. Osolvente foi evaporado da mistura reacional. Solução de NaOH a 1 N foiadicionada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camadaorgânica foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DMSO e purificadosobre HPLC preparativa (Shimadzu, 30 χ 50 C18, Básica, 30-95%, NaOH a0,1%, gradiente de 8 minutos, 220 UV) para produzir 8,2 mg (28%) do com-posto título como óleo claro. MS (ES+) Calculada: 596,4, Encontrada: 597,2(M+1).
Exemplo 5: N-r3,5-Bis(trifluorometil)benzin-2-metil-N-f2-(2-metil-1 -morfolin-4-ilpropil)-5-(trifluorometil)benzill-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 105</formula>
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4, ao com-plexo de benzotriazol cru (34,0 mg, 0,0486 mmol) em tolueno, foi adicionadobrometo de magnésio de isopropila (300 μί, 0,2916 mmol de uma solução a1 M em THF). A reação foi preparada e purificada como descrito no Exem-plo 4, para produzir 4,2 mg (13%) do composto título como óleo claro. MS(ES+) Calculada: 624,5, Encontrada: 625,2 (M+1).
Os enantiômeros do composto título foram resolvidos como se-gue. A mistura racêmica (189 mg) foi dissolvida em metanol (2 mL), injetadaem uma coluna Chiralpak AD (10 cm χ 50 cm) (Chiral Tech Inc. Westchester,PA, USA) e eluída utilizando-se heptano / 2-propanol (95:5, 420 mL/min).Enantiômero 1 (76,1 mg, 97,5% ee) eluído em 12 minutos. Enantiômero 2(83,5 mg, 94,9% ee) eluído em 18 minutos.
Exemplo 6: N-r3,5-Bis(trifluorometil)benzil1-2-metil-N-r2-( 1 -piperidin-1 -ilpropil)-5-(trifluorometil)benzil1-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 105</formula>A uma solução de benzotriazol (12,8 mg, 0,1075 mmol) em eta-nol (2,5 mL) foi adicionada piperidina (9,2 mg, 0,1075 mmol) e a reação foiagitada durante 10 minutos. 2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldeído (50 mg, 0,0977 mmol)foi adicionado a uma mistura reacional e foi também agitado durante 16 ho-ras. O fragmento imina foi observado MH+= 579,4. Ion origem para o inter-mediário não foi encontrado. Etanol foi evaporado e o produto cru foi em-pregado na próxima etapa. Ao produto cru em tolueno (2 mL) foi adicionadobrometo de magnésio de etila (97 μΙ_, 0,2916 mmol de uma solução a 3 Mem éter). A mistura reacional foi aquecida em 50°C durante 2 horas. LC-MS indicou a formação de produto. A mistura reacional foi diluída com ace-tato de etila (2 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NH4CIaquosa saturada seguida por solução de NaOH a 1 Ν. A camada orgânicafoi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado sobre HPLCpreparativa (Shimadzu, 30 χ 50 C18, Básica, 30-95%, NaOH a 0,1%, gradi-ente de 8 minutos, 220 UV) para produzir o composto título como óleo claro13,8 mg (23%). MS (ES+) Calculada: 608,5, Encontrada: 609,1 (M+1).
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6 utilizan-do-se aminas correspondentes e reagentes Grignard, os Exemplos 7 a 18foram preparados:
<table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>
Exemplo 19: N-f3.5-Bis(trifluorometil)benzin-2-metil-N-f2-(1 -rmetil(piridin-4-ilmetil)amino1propil)-5-(trifluorometil)benzil1-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 109</formula>
Soluções a 0,132 M de benzotriazol (790 mg/50 mL), trietilamina(0,83 ml/50 mL) e aldeído de Preparação 8 (3 g/50 mL) em etanol foram pre-5 paradas.
À solução de amina (60 mmol) em etanol foi adicionada soluçãode benzotriazol (450 uL, 54 mmoles), solução de trietilamina (450 uL, 54mmols), e a solução de aldeído (450 uL, 54 mmoles) por meio da TECAN(Modelo: Genesis RSP 150 TECAN US1 Durham, NC1 USA). Misturas rea-cionais foram agitadas em temperatura ambiente durante 14 horas. Solven-tes orgânicos foram evaporados sobre Genevac HT-24 (Barnstead Genevac,Valley Cottage, NY1 USA). Tolueno (1500 uL) foi adicionado seguido por 3M de brometo de magnésio de etila em éter (80 uL, 240 mmol) por meio daTECAN. A mistura reacional foi aquecida para 80°C durante 2 horas. A mis-tura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila (2 mL), saciada comNH4CI aquoso saturado (2 mL) em seguida agitada. A camada aquosa foiremovida. A camada orgânica foi evaporada. O resíduo foi diluído em 1 mlde DMSO, filtrado e purificado. MS (ES+) Calculada: 645,2, Encontrada:646,3 (M+1).
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 19 utilizan-do-se aminas correspondentes e reagentes Grignard1 os compostos 20 a 78foram preparados:
<table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table>
Exemplo 79: N-2-(1-[2-({[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil]propil}-N-2-metilglicinamida
<formula>formula see original document page 123</formula>
ETAPA A: Preparação de N-[2-{1-[benzil(metil)amino]propil}-5-(trifluorometil)-benzil]-N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 123</formula>
A uma solução de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldeído (200,0 mg, 0,391mmol) em etanol (3,0 mL) foi adicionado N-metil benzilamina (61 μL, 0,469mmol) e benzotriazol (56 mg, 0,469 mmol) e a mistura reacional foi agitadaem temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi concen-trada para remover etanol e o resíduo foi apreendido em tolueno (6,0 mL),resfriada para O0C e cloreto de magnésio de etila (0,78 mL, 1,564 mmol deuma solução a 2 M em éter) foi adicionado. A reação foi deixada aquecerpara a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura reacionalfoi saciada com NH4CI aquoso saturado. Éter foi adicionado e a mistura foiagitada durante 5 minutos. A uma mistura foi adicionado 1 N de NaOH paraobter pH de 10. A camada aquosa foi extraída com éter e a camada orgâni-ca combinada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecerum óleo amarelo. O produto cru foi purificado utilizando-se cromatografia desílica gel sobre o sistema ISCO Combi flash (Teledyne ISCO, Lincoln, NE,USA) com um gradiente de 1 -3% de metanol em diclorometano para produ-zir o composto título (242,7 mg, 96% de produção) como óleo amarelo claro.MS (ES+) Calculada: 608,5, Encontrada: 609,1 (M+1).
ETAPA B: Preparação de N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-N-{2-[1-(metil-amino)propil]-5-(trifluorometil)benzil}-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 124</formula>
A um frasco Parr foi adicionado Pd(OH)2 a 20% sobre carbono(23,2 mg) seguido por adição de metanol (22 mL). A esta suspensão foi adi-cionada uma solução de N-[2-{1-[benzil(metil)amino]-propil}-5-(trifluorometil)benzil]-N-[3,5-Bis(trifluorometil)-benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (298,7 mg, 0,463 mmol) em metanol. A mistura reacional foi agitadasob hidrogênio (pressão = 1,033 kg/cm2) em temperatura ambiente durante 9horas. A mistura reacional foi filtrada através de Celita1 lavada com metanol,concentrada sob vácuo para fornecer 279,8 mg (100%) do composto títulocomo óleo amarelo. MS (ES+) Calculada: 608,5, Encontrada: 609,1 (M+1).
ETAPA C: Preparação de N-2-{1-[2-({[3,5-Bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluorometil)fenil]propil}-N-2-metilglicinamida<formula>formula see original document page 125</formula>
A uma solução de N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-N-{2-[1-(metil-amino)propil]-5-(trifluorometil)benzil}-2H-tetrazol-5-amina (40,0 mg,0,0721 mmol) em acetonitrilo (0,72 ml_) foi adicionado 2-bromoacetamida(11,0 mg, 0,086 mmol) e a mistura reacional foi refluxada em 83°C durante18 horas. A mistura reacional foi filtrada, lavada com acetonitrilo, concentra-da sob vácuo. O produto cru foi purificado utilizando-se TLC preparativa uti-lizando-se 45% de acetona em hexano como fase móvel para fornecer 32,0mg (73%) do composto título.
De acordo com um procedimento análogo àquele descrito noExemplo 79 utilizando-se brometos de alquila apropriados, os compostos 80a 84 foram preparados:
<table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>
Exemplo 85: N-r3,5-Bis(trífluorometil)benzil1-2-metil-N-r2-( 1 -r(piridin-3-ilmetil)amino1propil)-5-(trifluorometinbenzill-2H-tetrazol-5-amina<formula>formula see original document page 127</formula>
ETAPA A: Preparação de N-[2-(1-aminopropil)-5-(trifluorometil)benzil]-N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma solução de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzonitrilo (Preparação 7) (300,0 mg, 0,590 mmol) em tolueno (1,2 ml_) foi adicionado brometo de magnésiode etila (0,59 mL, 1,77 mmol de uma solução a 3 M em éter) gota a gota emtemperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante 2,5 horas. Areação foi saciada por adição de metanol (0,98 mL) gota a gota com agita-ção até metanol e tolueno serem cuidadosamente misturados. A esta mistu-ra boroidreto de sódio (22,3 mg, 0,590 mmol) foi adicionado em uma porçãoe a reação agitada durante 1,5 hora. Uma solução de ácido cítrico aquoso a10% (1,5 mL) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente até o bor-bulhamento ser interrompido. A mistura reacional foi tornada básica para pH10 com 1 N de solução de NaOH. A camada orgânica foi secada sobre sul-fato de sódio, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado utilizando-se resina de permuta de cátion (Cartucho de Extração LP de 500 mg WatersOasis MCX 6CC, Waters, Milford, MA, USA) para produzir o composto título(278,4 mg, 87% de produção) como goma amarela. MS (ES+) Calculada:608,5, Encontrada: 609,1 (M+1).
ETAPA B: Preparação de N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-N-[2-{1-[(piridin-3-ilmetil)amino]propil}-5-(trifluorometil)benzil]-2H-tetrazol-5-amina<formula>formula see original document page 128</formula>
A uma solução de N-[2-(1-aminopropil)-5-(trifluorometil)benzil]-N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (60,0 mg, 0,01mmol) em etanol (0,85 mL) foi adicionado 3-piridinacarboxaldeído (26,0 mg,0,122 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente du-rante 18 horas. A mistura reacional foi resfriada para O0C e boroidreto desódio (10,0 mg, 0,133 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura rea-cional foi agitada em banho de gelo durante 2 horas e em seguida em tem-peratura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada pararemover etanol e o resíduo foi apreendido em acetato de etila e água. Acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (2X) e a camada orgânicacombinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e con-centrada. O produto cru foi purificado utilizando-se cromatografia de sílicagel sobre o sistema ISCO Combi flash com um gradiente de 1-9% de meta-nol em diclorometano para produzir o composto título (54,6 mg, 78% de pro-dução) como goma incolor. MS (ES+) Calculada: 608,5, Encontrada: 609,1(M+1).
De acordo com um procedimento análogo àquele descrito noExemplo 85 utilizando-se aldeído apropriado, o composto 86 foi preparado:
<table>table see original document page 128</column></row><table>Exemplo 87: {1 -M -(2-(r(3,5-Bis-trifluorometil-benzin-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-aminol-metil)-4-trifluorometil-fenil)-propil1-4-fluoro-piperidin-4-il)-metanol
<table>table see original document page 129</column></row><table>
A uma solução de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzonitrilo (Preparação 7) (2,1 g,4,1 mmol), em tolueno (30 mL) foi adicionada uma solução etérea a 3 M debrometo de magnésio de etila (4,13 mL) e a solução resultante foi aquecidaem um microondas durante 30 minutos em 60°C. A solução foi saciada comHCI a 1 N gelado e o pH foi ajustado para 7. A solução resultante foi extraí-da com acetato de etila e o extrato foi secado. Evaporação do solvente epurificação sobre sílica gel produziram a etil cetona. MS (ES+) Calculada:539,4, Encontrada: 540,5 (M+1).
A uma solução da etilcetona obtida acima (3,4 g, 6,3 mmol) emMeOH (25 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (0,46 g, 12,6 mmol) emO0C e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A solução foi concen-trada e purificada sobre sílica gel para fornecer 3,4 gramas do álcool deseja-do. MS (ES+) Calculada: 541,4, Encontrada: 542,5 (M+1).
A uma solução do álcool acima (2,7 g, 5 mmol) em DCM (60 mL)foi adicionado trifenilfosfina (5,2 g, 19,9 mmol) seguido por N-bromossucinimida (3,54 g, 19,9 mmol) em O0C e a mistura resultante foi agi-tada durante a noite. Concentração da mistura reacional e purificação sobresílica gel produziram o brometo desejado (3,01 g, 90%). MS (ES+) Calcula-da: 604,32, Encontrada: 605,4 (M+1).
A uma solução deste brometo (0,15 g, 0,25 mmol) em acetonitri-Io (2 mL) foi adicionado diisopropiletil amina (0,13 mL, 0,74 mmol), iodeto depotássio (0,062 g, 0,372 mmol) seguido por 4-fluoro-4-hidroximetil piperidina(0,105 g, 0,62 mmol). A solução resultante foi agitada em 80°C durante 12horas. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente e foi concentra-da. Purificação do produto cru forneceu o composto alvo (0,123 g, 75%).
MS (ES+) Calculada: 656,57, Encontrada: 657,7 (M+1).
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 87 e Litili-zando-se a amina apropriada, os compostos dos Exemplos 88-204 forampreparados:
<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table>
Preparação 9: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-[2-(2-metil-1 -morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-benzil]-(5-morfolin-4-il-pirazin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 159</formula>
A uma solução de (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirazin-2-il)-[2-(2-metil-1-morfolin-4-il^ropil)-5-trifluorometil-benzil]-amin^ (28 mg,0,040 mmol) em tolueno (0,5 ml_) foram adicionados morfolina (0,01, 0,048mmol), BINAP (5 mg, 0,004 mmol), t-butóxido de sódio (6 mg, 0,056 mmol),e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (4 mg, 0,002 mmol). A mistura foi a-quecida em 80°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para atemperatura ambiente, diluída com acetato de etila e filtrada sobre uma al- mofada de sílica gel. Líquido mãe é concentrado. O resíduo foi purificadopor cromatografia flash (sílica gel) (eluindo com 10-50% de acetato de etilaem hexanos) para fornecer o composto título como uma goma laranja ama-relada (20 mg, 0,04 mmol).
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 7,79 (d, J = 1,66 Hz, 1H) 7,78(s, 1H) 7,68 (s, 2H) 7,53 (bS, 2H) 7,50 (d, J = 1,24, 1H) 7,30 (s, 1H) 4,83 (s,2H) 4,8 (d, J = 17,2, 1H) 4,72 (d, J = 17,2, 1H) 3,85 (t, J = 4,98, 4H) 3,64 (t, J= 4,15 Hz, 4H) 3,42 (d, J = 7,47 Hz, 1H) 3,36 (t, J = 4,7 Hz, 4H) 2,37 (m, 5Η) 0,88 (d, J = 6,64, 3Η) 0,75 (d, J = 6,64, 3H). MS (ES+) Calculada: 705,66,Encontrada: 706,1 (M+1).
Preparação 10: (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(5-bromo-pirazin-2-il)-[2-(2-metil-1-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-benzil]-amina
<formula>formula see original document page 160</formula>
A um frasco carregado com (5-Bromo-pirazin-2-il)-[2-(2-metil-1-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-benzil]-amina (94 mg, 0,198 mmol) foi adi-cionado THF (2 mL) seguido por t-butóxido de potássio (28 mg, 0,249 mmol).Após 4 minutos, brometo de 3,5-Bis(trifluorometil)benzila (0,05 mL; 0,272mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante2 horas. A mistura reacional foi saciada com água e diluída com acetato deetila. A mistura foi lavada com 2 N de HCI. A camada aquosa foi basificadacom 1 N de NaOH e extraída com acetato de etila (2X). As camadas orgâni-cas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas econcentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel)(eluindo com 10-40% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o com-posto título (111 mg, 0,159 mmol).
1H RMN (400 M Hz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,23 (d, J = 1,24 Hz, 1H)7,82 (s, 1H) 7,66 (s, 2H) 7,59 (s, 1H) 7,56 (s, 2H) 7,18 (s, 1H) 4,9 (s, 2H)4,85 (d, J = 17,43, 1H) 4,78 (d, J = 17,01, 1H) 3,64 (t, J = 3,74, 3,73, 4H)3,37 (d, J = 7,05, 1H) 2,41 - 2,32 (m, 5H) 0,88 (d, J = 6,64 Hz, 3H) 0,77 (d, J= 6,64 Hz, 3H).
MS (ES): Calculada: 699,46, Encontrada: 699,4 (M, isótopo 79Br).
Exemplo 205: (5-Bromo-pirazin-2-ilH2-(1 -morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-benzill-amina<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de 2-(2-Metil-1-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-benzaldeído (126 mg, 0,418 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicio-nado 2-amino-5-bromopirazina (81 mg, 0,465 mmol) seguido por isopropóxi-do de titânio (0,2 uL; 0,675 mmol). A mistura resultante foi agitada em 70°Cdurante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambi-ente e diluída com MeOH (0,5 mL). A esta foi adicionado boroidreto de só-dio (20 mg, 0,528 mmol). A mistura resultante é agitada em temperaturaambiente durante 16 horas. Acetato de etila e água foram adicionados eagitados durante 15 minutos . Reação é vertida sobre uma almofada de celi-ta e sílica gel. O líquido mãe é lavado com água (2X) e salmoura. A cama-da orgânica é secada com sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel) (eluindo com 10-50 % de acetato de etila / hexanos) para fornecer o composto título (97 mg,0,205 mmol).
1H RMN (400 M Hz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,08 (d, J = 1,65, 1H) 7,64(s, 1H) 7,56 (s, 1H) 7,51 (d, J = 8,71 Hz, 1H) 7,47 (d, J = 7,88 Hz, 1H) 4,72(bS, 1H), 4,6 (m, 2H) 3,62 (S, 4H) 3,48 (d, J = 7,46 Hz, 1H) 2,40 (m, 2H) 2,3(m, 3H) 0,88 (d, J = 6,64 Hz, 3H) 0,71 (d, J = 6,64, 3H).
MS (ES+) Calculada: 473,342, Encontrada: 473,3 (M, isótopo79Br).
Exemplo 206: (1 -(1 -r2-((í3.5-Bis(trifluorometil)benzil1(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenin-2-metilpropil)azetidina-3-carbonitrilo)
<formula>formula see original document page 161</formula>A uma solução de 1 -[1 -(2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-azetidin-3-ol (Exemplo 14) (0,26 mg, 0,43 mmol) em 1,2-dicloroetano (DCE) (5 ml_) foiadicionado Ν,Ν-diisopropiletilamina (DIEA) (0,15 ml_) e a mistura foi resfriadaem um banho gelado, seguido por metanossulfonilcloreto (40 μΙ_). A soluçãoresultante foi agitada durante 1 hora e foi diluída com água e DCE. A cama-da orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada e evaporada parafornecer o mesilato cru que foi utilizado na próxima etapa sem qualquer puri-ficação. O mesilato cru foi apreendido em sulfóxido de dimetila (DMSO) (5mL) e cianeto de sódio (NaCN) (0,055 g, 1,1 mMol) foi adicionado a ele. Amistura foi aquecida em 80-C durante 18 horas e foi diluída com acetato deetila (EtOAc) e água. A camada orgânica foi separada e lavada cuidadosa-mente com salmoura, secada e evaporada. O produto cru foi purificado porcromatografia flash para fornecer o composto título. (0,24 g, 65%) 1H RMN(400 MHz1 CDCI3) δ 7,80 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (m, 1H),7,30 (s, 1H), 4,95 (dd, 2H), 4,45 (dd, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,6 (brs, 1H), 3,5 (t,1H), 3,2 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,0 (t, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,95 (t, 3H), 0,75 (t,3H). MS (ES+) Calculada 619,53, Encontrada 620,4 (M+1)
Exemplo 207: (Ν-Γ3, 5-Bis(trifluorometil)benzin-N-(2-n-(3.3-difluoroazetidin-1-il)-2-metilpropil1-5-(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina)
<formula>formula see original document page 162</formula>
A uma solução de 1-[1-(2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-azetidin-3-ol (Exemplo 14) (0,468 mg, 0,76 mMol) em diclorometano (10 mL) foi adicio-nado Reagente Dess-martin (0,65 g, 1,1 mMol) e a solução foi agitada du-rante 1 hora. A reação foi saciada com soluções de carbonato de sódio esulfeto de sódio saturadas (5 mL cada) e foi agitada durante 10 minutos. Amistura foi extraída com clorofórmio e o extrato orgânico foi secado, concen-trado e purificado por cromatografia flash para fornecer a cetona corres-pondente (0,31 g, 65%). A uma solução da cetona em diclorometano (10 mL)foi adicionado Desoxoflúor [(CH3OCH2CH2)2NSf3] (0,2 mL, 1,1 mMol) em0-C e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi concen-trada e purificada por cromatografia flash para fornecer (0,21 g, 68%) docomposto alvo. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,60(s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,63 (d, 1H),4,50 (br, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,63 (br, 1H), 3,25 (td, 4H), 1,90 (m, 1H), 0,95 (t,3H), 0,75 (t, 3H). MS (ES+) Calculada 630,50, Encontrada 631,3 (M+1)
Exemplo 208: (Ν-Γ3. 5-Bis(trifluorometil)benzill-N-(2-ri-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropil1-5-(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina)
<formula>formula see original document page 163</formula>
A uma solução de 1-[1-(2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-azetidin-3-ol (Exemplo 14) (0,056 g, 0,09 mMol) em diclorometano (1 mL) foi adiciona-do Desoxoflúor (18 μL) em 0-C, e a solução foi agitada durante 1 hora. Amistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia flash parafornecer o composto título (30 mg, 53%). 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,80(s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,0 (tq, 2H), 4,65(dd, 2H), 4,2, (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,25 (quinteto, 1H), 3,0 (md, 1H), 2,65,(md, 1H), 1,85, (m, 1H), 0,75 (dd, 3H). MS (ES+) Calculada 612,51, Encon-trada 613,3 (M+1)
Exemplo 209: ácido (1-(1-r2-({f3,-5-Bis(trifluorometil)benzill(2-metil-2H-tetrazol-5-inamino)metil)-4-(trifluorometil)fenil1propil)-3-(cianometil)azetidina-3-carboxílico<formula>formula see original document page 164</formula>
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 87 e utili-zando-se etil-3-(clorometil)azetidina-3-carboxilato, 1 -(1 -(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)propil)-3-(clorometil)azetidina-3-carboxilato de etila foipreparado. Este composto foi tratado com cianeto de sódio (2 equivalentes)em DMSO para fornecer o cianoéster correspondente, e foi saponificado sobcondições padrão para fornecer o composto título. 1HNMR (400 MHz, CD-CI3) δ 7,80 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,17(d, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,76 (br, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,80 (br, 1H),3015 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,65 (t, 3H). MS (ES+) Calculada663,54, Encontrada 664,5 (M+1)
Exemplo 210: (N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil1-N-r2-{1 -r3-(etoximetil)-3-fluoroazetidin-1-il1-2-metilpropil^5-(trifluorometil)benzil1-2-metil-2H-tetrazol-5-amina)
<formula>formula see original document page 164</formula>
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5, 1-(1-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpropil)-3-((hidroximetóxi)metil)azetidin-3-ol foi pre-parado do aldeído e azetidina correspondentes. Este composto foi fluorinadopor utilização de Desoxoflúor utilizando-se um procedimento similar àqueledo Exemplo 208. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,55(s, 1 Η), 7,45 (d, 1 Η), 7,25 (s, 1Η), 4,90 (dd, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,20 (s, 3H),3,80 (m, 6H), 3,05 (m, 2H), 2,70 (m, 1), 1,90 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), 0,70 (dd,6H). MS (ES+) Calculada 670,59, Encontrada 671,6 (M+1).
Exemplo 211: (N-r3.5-Bis(trifluorometil)benzill-N-(2-n-(4-fluoropiperidin-1-il)-2-metilpropil1-5-(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 165</formula>
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5, (N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-N-{2-[1-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metilpropil]-5-(trifluorometil)benzil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina foi preparado de 4-hidroxipiperidina. A uma solução deste álcool (0,51 mg, 0,8 mMol) em diclo-rometano (2 mL) foi adicionado Desoxoflúor (0,19 g, 0,88 mMol) em OqC e asolução foi agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e pu-rificada por cromatografia flash para fornecer o composto título (0,41 g,81%) 1HNMR (400MHz. CDCI3) δ 7,80 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,50 (d, 1H),7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,65 (dd, 2H), 4,50 (brd, 2H), 4,20 (s,3H), 3,40 (d, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 1,80 (m, 3H), 0,9 (d, 3H), 0,6(d, 3H). MS (ES+) Calculada 640,57, Encontrada 641,6 (M+1).
Exemplo 212: (N-r3,5-Bis(trifluorometil)benziH-N-(2-ri -(4.4-difluoropiperidin-1-il)-2-metilpropil1-5-(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 165</formula>
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5, (N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-N-{2-[1 -(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-metilpropil]-5-(trifluorometil)benzil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina foi preparado de 4-hidroxipiperidina. A uma solução deste álcool (0,083 g, 0,13 mMol) em diclo-rometano (2 mL) foi adicionado Reagente Dess-martin (0,114 g, 0,268 mMol)em O0C, e a solução resultante foi agitada durante 3 horas em temperaturaambiente. A reação foi saciada com soluções de carbonato de sódio e sulfe-to de sódio saturadas (5 mL cada) e foi agitada durante 10 minutos. A mistu-ra foi extraída com clorofórmio e o extrato orgânico foi secado, concentradoe purificado por cromatografia flash para fornecer a cetona correspondente(0,052 g, 62%). A uma solução da cetona (0,263 g, 0,42 mMol) em dicloro-metano (5 mL) foi adicionado Desoxoflúor (0,17 mL, 0,92 mMol) em OqC e amistura foi agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada epurificada por cromatografia flash para fornecer (0,258 g, 92%) do compos-to alvo. 1HNMR (400 MHz1 CDCI3) δ 7,80 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (d, 1H),7,40 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,70 (q, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,20 (s,13H), 3,80 (d, 1H), 2,50 (br, 4H), 2,20 (s, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,90 (d, 3H), 0,80(d, 3H). MS (ES+) Calculada 658,56, Encontrada 659,6 (M+1)
Exemplo 213: (N-r3.5-Bis(trifluorometinbenzill-N-f2-((1 R)-1 -f4-(etoximetil)-4-fluoropiperidin-1-ill-2-metilpropil^5-(trifluorometil)benziΠ-2-metil-2H-tetrazol-5-amina)
<formula>formula see original document page 166</formula>
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5, (N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-N-[2-{(1 R)-1 -[4-(etoximetil)-4-hidroxipiperidin-1 -il]-2-metilpropil}-5-(trifluorometil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amina) foi preparadodo aldeído correspondente e 4-(etoximetil)-4-hidroxipiperidina em 82% deprodução (2 mMol de escala). O álcool resultante foi fluorinado utilizando-seo procedimento descrito para o Exemplo 211. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ7,80 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (dd, 2H), 5,20 (d, 1H), 4,80 (dd, 2H), 4,70 (m,2Η), 4,50 (d, 1 Η), 4,45 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,50 (m, 3H), 3,30(d, 1H), 2,75, (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,20 (t, 2H), 2,10 (t, 1H), 1,75 (m, 2H),1,15, (t, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,60 (d, 3H). MS (ES+) Calculada 698,65, Encon-trada 699,7 (M+1). Este composto foi submetido à cromatografia quiral parafornecer (N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-N-[2-{(1 R)-1-[4-(etoximetil)-4-fluoropiperidin-1-il]-2-metilpropil}-5-(trifluorometil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amina). Este composto foi convertido em seu sal de mesilato, que foi cris-talizado de tolueno/hexano. Ponto de Fusão 95°C.
Análise de Raio X de Cristal Simples. Um cristal representativo foi exami-nado e um grupo de dados de 1 Á (maximum sin []/λ=0,5) foi coletado emum difractômetro Bruker APEX I l/R. Pares Friedel foram coletados a fim defacilitar a determinação da configuração absoluta. Fatores de dispersão a-tômicos foram obtidos a partir das Tabelas Internacionais para Cristalografia(International Tables for Crystallography, Vol. C, páginas 219,500, KluwerAcademic Publishers,1992). Todos os cálculos cristalográficos foram facili-tados pelo sistema SHELXTL (Versão 5.1, Bruker AXS,1997). Todos os da-dos difractômetros foram coletados em temperatura ambiente. Cristal perti-nente, Coleta de dados, e refinamento são resumidos na Tabela 213 -1.
Uma estrutura experimental foi obtida por métodos diretos. Estaestrutura experimental refinada rotineiramente até um ponto. As estruturascontinham duas moléculas de sal por unidade assimétrica. Ao todo, existiamseis grupos CF3 - todos desordenados. A desordem foi ajustada utilizando-se seis átomos de flúor por grupo CF3. Os seis foram dispostos em doisgrupos idealizados com populações correspondentes que foram deixadasrefinar. Um mapa de diferença revelou duas moléculas de tolueno de crista-lização. Estes grupos foram desordenados e tiveram de ser idealizados.Refinamento indicou que as moléculas de tolueno tiveram parâmetros térmi-cos muito grandes que levaram à suspeita de que elas não estavam presen-tes com ocupação total. Posições de hidrogênio foram calculadas em qual-quer caso que possível. Os metil hidrogênios foram localizados por técnicasFourier de diferença e em seguida idealizados. Os hidrogênios sobre nitro-gênio foram localizados por técnicas Fourier de diferença e deixados refinar.Os parâmetros de hidrogênio foram adicionados aos cálculos de fator deestrutura porém não foram refinados. Os deslocamentos calculados nosciclos finais de refinamento de quadrados mínimos foram todos menos doque 0,1 dos desvios padrão correspondentes. O índice R final foi 6,17%.Uma Fourier de diferença final não revelou nenhuma densidade de elétronmal localizada ou ausente.
A estrutura refinada foi plotada utilizando-se o pacote de plota-gem SHELXTL (Figura 1). A configuração absoluta foi determinada pelo mé-todo de Flack (H. D. Flack, Acta Crvstalloqr.. A39, 876, 1983). Coordena-das, fatores de temperatura anisotrópicos, distâncias e ângulos são disponi-bilizados como material suplementar (Tabelas 213-1 a 213-5).
Tabela 213-1. Dados de cristal e refinamento de estrutura para cristal desal de mesilato do Exemplo 213.
<table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table>
Tabela 213-2. Coordenadas atômicas (χ 104) e parâmetros de deslocamen-to isotrópicos equivalentes (Á^x 1θ3) para cristal de sal de mesilato do E-xemplo 213. U (eq) é definido como um terço do traço do tensor Uij ortoqo-nalizado.
<table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table>Tabela 213-3. Comprimentos de ligação [Á] e ângulos [°] para cristal de salde mesilato do Exemplo 213. Transformações de simetria utilizadas paragerar átomos equivalentes.
<table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table>Tabela 213-4. Parâmetros de deslocamento anisotrópico (Á2 χ 103) paracristal de sal de mesilato do Exemplo 213. O expoente de fator de desloca-
<table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table>
Tabela 213-5. Coordenadas de hidrogênio (χ 104) e parâmetros de deslo-camento isotrópico (Á2 χ 10 3) para cristal de sal de mesilato do Exemplo 213.
<table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table>
Exemplo 214: (N-r3.5-Bis(trifluorometil)benzil1-N-{2-n-(3.3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropin-5-(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina)
<table>table see original document page 188</tableEste composto foi preparado de 3-hidroxipirrolidina e do aldeídocorrespondente utilizando-se o procedimento descrito acima para o Exemplo212. 1HNMR (400 MHz1 CDCI3) δ 7,80 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,50 (d, 1H),7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,80 (m, 3H), 4,20 (s, 3H), 2,80 (m,2H), 2,60 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 0,8 (brd, 6H). MS (ES+) Calcu-lada 644,53, Encontrada 645,5 (M+1).
Exemplo 215: Ácido (1 R)-(-1-f2-((f3.5-Bis(trifluorometil)benzin(2-metil-2H-
tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil1-2-metilpropil)piperidina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 189</formula>
A uma solução de 2-{[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldeído (13,87 g, 27,1 mMol)em etanol (200 mL) foi adicionado 4-hidroximetilpiperidina (3,75 g, 32,5mMol). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos e benzotrizol (3,88g, 32,5 mMol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistu- ra reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi azeotropado duas ve-zes com tolueno. O resíduo foi em seguida apreendido em 100 mL de tolue-no anidroso, colocado sob gás nitrogênio e resfriado em um banho gelado.
A esta solução foram adicionados 54,2 mL de uma solução a 2 M de cloretode isopropilmagnésio /éter. A reação foi agitada durante 1 hora em O0C, eem seguida aquecida para a temperatura ambiente. Após agitação durante1 hora em temperatura ambiente, a reação foi cuidadosamente saciada comcloreto de amônio saturado e a mistura extraída com acetato de etila. O ex-tratos foram lavados com salmoura e secados sobre sulfato de magnésio. Oresíduo foi apreendido em acetato de etila e lavado três vezes com bicarbo-nato de sódio saturado, em seguida 5 vezes com carbonato de dissódio sa-turado e a camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio e concen-trada em vácuo para fornecer o produto cru (14,44 g). Este material foi purifi-cado por cromatografia quiral para fornecer os dois enantiômeros corres-pondentes.
Em 60 mL de DCM anidroso sob gás nitrogênio foi dissolvido1,02 mL de cloreto de oxalila. A solução foi resfriada em um banho de geloseco/acetona e foi tratada com 1,66 mL de DMSO. A reação foi agitada du-rante 10 minutos em -78°C e 5,07 gm (7,7 mMol) de ((R)-1-{1-[2-({[3,5-Bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropil}piperidin-4-il)metanol em 120 mL de diclo-rometano foram adicionados gota a gota durante um período de 15 minutos.Após agitação durante 10 minutos em -78°C, a reação foi tratada com 8,12mL de diisopropiletilamina. A reação foi agitada durante 1 hora em -78°C emseguida aquecida para a temperatura ambiente. Após 1 hora em temperatu-ra ambiente, TLC mostra reação completa. A reação foi lavada com água ecombinada com duas lavagens a contra-corrente de diclorometano. Os or-gânicos foram lavados com salmoura e secados sobre sulfato de magnésio.O aldeído resultante foi empregado na próxima etapa sem outra purificação.
O aldeído cru foi dissolvido em 10 mL de dimetilformamida ani-drosa sob gás nitrogênio. A esta solução foram adicionados 5,41 gm de o-xona. A reação foi agitada em temperatura ambiente, agitada durante 6 ho-ras. A mistura foi vertida em 100 mL de água e extraída com acetato de eti-la. O extratos foram lavados com salmoura e secados sobre sulfato demagnésio. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir 4,1g do produto (75%) 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (s, 1H), 7,60 (s, 2H),7,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,0 (d, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,50 (m,3H), 4,20 (s, 3H), 3,55 (m, 2 H), 3,0 (m, 2H), 2,70 (brm, 2H), 2,50 (brm, 4H),2,20 (brm, 4H), 0,8 (d, 6H), MS (ES+) Calculada 666,59, Encontrada 667,5(M+1).
Exemplo 216: (R)-1 -{1 -[2-({[3,5-Bis(trífluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropil)piperidina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 190</formula>A uma solução de ácido (R)-1-{-1-[2-({[3,5-Bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropil}piperidina-4-carboxílico (0,510 g, 0,76 mMol)em THF (5 mL) foi adicionado dicarbonato de diterc-butila (0,21 g, 0,99mMol) e carbonato de amônio (0,078 g, 0,99 mMol) em O0C. A esta soluçãofoi adicionado piridina (0,037 mL) e a mistura foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em bicarbonato desódio saturado e extraída com acetato de etila. O extratos foram lavadoscom solução saturada de sulfato de hidrogênio de sódio e salmoura. O ex-trato orgânico foi secado e purificado por cromatografia flash para fornecero produto (0,314 g, 65%) 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (s, 1H), 7,60 (d,2H), 7,50 (m, 1H), (7,20, m, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,20 (m, 2H), 4,90 (d, 1H),4,70 (dd, 2H), 4,50 (dd, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,60 (d, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,80 (m,1H), 2,20 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 0,8 (d, 3H), 0,6 (d, 3H). MS(ES+) Calculada 665,60, Encontrada 666,7 (M+1).
Exemplo 217: (R)-1 -(1 -r2-((r3.5-Bis(trífluorometinbenzil1(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenin-2-metilpropil)piperidina-4-carbonitrilo
<formula>formula see original document page 191</formula>
A uma solução de (R)-1-{1-[2-({[3,5-Bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropil}piperidina-4-carboxamida em THF (92 mL) foi adicionado ácidotrifluoroacético (0,125 mL) em O0C e a mistura foi agitada durante 2 horas. Amistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente e foi diluída comacetato de etila e foi lavada com bicarbonato de sódio. O extrato orgânicofoi secado, concentrado em vácuo e purificado com cromatografia flash pa-ra fornecer o nitrilo requerido (0,19 g, 85%) 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,80(s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), (7,20, m, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,90 (d, 1H),4,70 (dd, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,55 (d, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,40 (m,1 Η), 2,10 (m, 3Η), 1,20 (m, 1Η), 0,80 (d, 3Η), 0,5 (d, 3H). MS (ES+) Calcula-da 647,59, Encontrada 648,6 (M+1).
Exemplo 218: ácido 1-(1-r2-((f3.5-Bis(trifluorometil)benzin(2-metil-2H-tetrazol-5-N)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil1-2-metilpropil)piperidin-4-il)acético
<formula>formula see original document page 192</formula>
Este composto foi preparado utilizando-se um procedimentodescrito acima para 1-ácido {1-[2-({[3,5-Bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropil}piperidina-4-carboxílico, utilizando-se 2-(piperidin-4-il)etanol. 1HNMR (400 MHz1 CDCI3) δ7,80 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 ( S, 1H), 4,90 (dd,2H), 4,70 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,0(m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,20 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,60 (m, 2H),0,8 (d, 3H), 0,60 (d, 3H). MS (ES+) Calculada 680,61, Encontrada 681,6(M+1)
Exemplo 219: ácido 1-(1-r2-((r3,5-Bis(trifluorometil)benzill(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil1propil)-4-fluoropiperidina-4-carboxílico
2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluorometil)fenil]propil}-4-fluoropiperidina-4-carboxilato de metila (Exemplo 204) (0,23 g, 0,33 mMol) em metanol foi adi-cionado 1 N de hidróxido de sódio (1,8 ml_.) e a solução foi tratada com mi-croondas durante 30 minutos em 100°C. A mistura reacional foi diluída comágua e o pH foi ajustado para 3 e foi extraída com diclorometano. O extratoorgânico foi secado, concentrado e purificado por cromatografia flash parafornecer o composto título (0,9 g, 40%). 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 (t,1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (m, 3H) 7,15 (m, 1H), 4,70 (dd, 4H), 4,6 (m, 2H), 4,40(m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,40 (m, 2H),2,15 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 0,5 (t, 3H). MS (ES+) Calculada670,55, Encontrada 671,4 (M+1)
Exemplo 220: 2-(1-(1-(2-(((3.5-Bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)propil)piperidin-4-il)acetamida
<formula>formula see original document page 193</formula>
Este composto foi preparado utilizando-se um procedimento si-milar àquele do 1-ácido {1-[2-({[3,5-Bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropil}piperidina-4-carboxílico (Exemplo 215) 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 (m, 2H), 7,60(m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,80 (q, 2H), 4,65 (q, 2H), 4,20 (s, 3H),4,10 (br, 1H), 3,60 (br, 1H), 2,90 (br, 1H), 2,50 (br, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,80(m, 6H), 1,50 (t, 3H) MS (ES+) Calculada 652,56, Encontrada 653,5 (M+1).Exemplo 221: (N-r3,5-Bis(trifluorometil)benzil1-N-(2-ri -(3-fluoroazetidin-1 -il)propil1-5-(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina)
<formula>formula see original document page 193</formula>
Este composto foi preparado utilizando-se um procedimento si-milar àquele do (N-[3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-N-{2-[1-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropil]-5-(trifluorometil)benzil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina) (Exemplo208) 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,75 (s, 1 Η), 7,65, (s, 2Η), 7,55 (m, 1 Η),7,45 (d, 1 Η), 5,10 (quinteto, 1Η), 4,90 (d, 2Η), 4,70 (dd, 4Η), 4,20 (s, 3H),3,60 (quinteto, 1H) 3,55 (m, 1H), 3,30 (quinteto, 1H), 3,05 (d de quintetos,1H) 2,80 (d de quintetos 1H), 1,65 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,6 (t, 3H). 13CNMR(100 MHz1 CDCI3) δ 169,14, 104,14, 135,84, 132,32, 132,00, 129,64, 128,26,124,83, 124,65, 121,90, 82,8, 80,8, 60,79, 60,59, 60,53, 60,32, 51,63, 49,73,39,72, 26,84, 9,50. MS (ES+) Calculada 598,48, Encontrada 599,4 (M+1)
Preparação 11: (3.5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-bromo-5-trifluorometil-benzilH2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina
<formula>formula see original document page 194</formula>
Etapa A: Preparação 2: Sal de ácido 2-bromo-5-trifluorometil-benzilaminametanossulfônico
<formula>formula see original document page 194</formula>
Boroidreto de sódio (NaBH4) (225 g, 5,96 mol) foi carregado emum frasco de 22 L seguido por THF (6,8 L, anid.). A mistura foi resfriada emum banho de água gelada. Ácido trifluoroacético (TFA) (518 mL) foi adicio-nado a THF (1,4 L) e esta solução foi também resfriada em um banho deágua gelada. A solução de TFA foi adicionada à suspensão de NaBH4 du-rante 2,5 horas. O banho de água gelada foi removido e a mistura resultantefoi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. 2-Bromo-5-trifluorometil-benzonitrilo (678 g, 2,71 mol) foi dissolvido em THF (1,2 L). Amistura de TFA/NaBH4 foi novamente resfriada em um banho de água gela-da e a solução de nitrilo foi adicionada durante 1,5 hora. A mistura foi deixa-da alcançar a temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando durante16 horas. Análise de LC de uma alíquota revelou reação completa. A mistu-ra foi resfriada em um banho gelado e metanol (2 L) foi adicionado durante 1hora. Os voláteis foram removidos em vácuo e etilacetato (4 L) foi adiciona-do. Esta mistura foi lavada com água (3 L) contendo tartarato de potássio desódio (1 Kg). A camada aquosa foi lavada com etilacetato (2 L) e os orgâni-cos combinados foram lavados com salmoura (2 L), secados sobre sulfatode sódio, filtrados, e concentrados. O resíduo foi dissolvido em THF (3 L) eresfriado em um banho de água gelada. Ácido metanossulfônico (195 mL)foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas. O sólido resultante foifiltrado e secado em vácuo (676 g, 71% de produção). 1H-RMN (CD3OD) δ7,92 (d, 8,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (d, 8,3 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,66 (s,3H). Espectrometria de Massa (ESI): M+1 = 255,9.
Etapa B: Preparação de (3,5-Bis-trifluorometil-benzilH2-bromo-5-trifluorometil-benziD-amina
<formula>formula see original document page 195</formula>
Ao produto de etapa A (640 g) em metil terc-butil éter (4,3 L) foiadicionado 1 N de hidróxido de sódio (3,4 L). A mistura foi agitada até 2 ca-madas claras formarem-se. Os orgânicos foram lavados com salmoura, se-cados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados para a amina livre(460 g). A amina livre (460 g, 1,81 mol) foi apreendida em 1,1-dicloroeteno(4,3 L) e 3,5-Bis(trifluorometil)benzaldeído (438 g, 1,81 mol) foi adicionado.
A mistura foi resfriada em um banho de água gelada e NaBH(CH3CO2)3 (767g, 3,62 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 16 horas em cujoponto a análise de LC revelou reação completa. Carbonato de potássio a-quoso saturado foi adicionado até pH 8 ser alcançado. Água adicionada (1L) e filtrados sais não dissolvidos. As camadas foram separadas e a cama-da aquosa foi lavada com 1,1-dicloroeteno (2 L). Os orgânicos combinadosforam lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados, econcentrados (880 g de produto, >95% de produção). 1H-RMN de sal deHCI (CD3OD) δ 8,23 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (d, 8,3 Hz, 1H),7,67 (d, 8,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,56 (s, 2H). Espectrometria de Massa(ESI): M+1= 480,1Etapa C: Preparação de (2-bromo-5-(trifluorometil)benzil)(3.5-Bis(trifluorometil)benzil)cianamida
<formula>formula see original document page 196</formula>
Ao produto de etapa B (873g, 1,82 mol) em etanol(4,6L)foiadicionado acetato de sódio (452 g, 5,46 mol). A mistura resultante foi agi-tada durante 20 minutos e em seguida brometo de cianogênio (386 g, 3,64mol) foi adicionado. Esta mistura foi agitada durante 2 horas em cujo pontoa reação foi concluída como evidenciado por análise de LC. Água (4 L) foiadicionada e os voláteis foram removidos em vácuo. Tolueno (4 L) foi adi-cionado e a mistura foi agitada atél 2 camadas claras formarem-se. As ca-madas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com tolueno (2 L).Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 L), secados sobresulfato de sódio, filtrados, e concentrados (produzidos 910 g). 1H-RMN(CDCI3) δ 7,83 (s, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,54 (d, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, 2,1 Hz,8,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,34 (s, 2H). Espectrometria de Massa (ESI): M+1=505,0
Etapa D: Preparação de N-(2-bromo-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3.5-Bis(trifluorometil)benzil)-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 196</formula>
Ao produto de etapa C (909g, 1,80 mol) em metil terc-butil eter(9 L) foi adicionado trietilamina (2,5 L, 18 mol) seguido por trimetilsililazida(415 g, 3,60 mol). A mistura resultante foi aquecida para 50 0C durante 8horas. Uma alíquota foi checada por HPLC e o material de partida estavaainda presente. A mistura foi resfriada e trimetilsililazida (50 g) foi adiciona-do. A mistura foi novamente aquecida para 50 0C e agitada 3 horas. Apósresfriamento, 1 N de hidróxido de sódio (9 L) foi adicionado. As camadasforam separadas (adicionados 150 ml de etanol para facilitar a separação).Os orgânicos foram lavados com solução de ácido cítrico a 10% aquosa (8L, em seguida 2 L) até as lavagens ficarem acídicas. Os orgânicos foramsecados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. O sólido resultan-te tornou-se branco em repouso (976 g, 99% de produção). 1H-RMN(CD3OD) δ 7,47 (m, 3H), 7,64 (d, 8,3 Hz, 1H), 7,44 (d, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd,2,1 Hz, 8,3 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,86 (s, 2H). Espectrometria de Massa(ESI): M+1= 548,0
Etapa E: Preparação de N-(2-bromo-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3.5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 197</formula>
Ao produto de etapa D (500 g, 0,912 mol) em 2-metil THF (9 L)foi adicionado carbonato de sódio (386 g, 3,65 mol), dimetilformamida (4 L),e sulfato de dimetila (156 ml, 1,7 eq). A mistura resultante foi aquecida para50°C durante 16 horas em cujo ponto a análise de LC revelou conclusão.Após resfriamento, água (9 L) foi adicionada e as camadas foram separadas.A camada orgânica foi lavada com hidróxido de amônio concentrado (6,5 L).Salmoura foi adicionada para facilitar a separação da camada. A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resí-duo foi aquecido em hexanos e filtrado quente para obter um sólido branco(229 g). O líquido mãe foi combinado com o líquido mãe de outra batelada(460 g de tetrazol) e purificado sobre um sistema Biotage® 150M (Uppsala,Sweden) (eluído com 5-10% de acetato de etila em hexanos). O compostotítulo foi isolado como um sólido branco (729 g, 74% de produção). 1H-RMN(CDCI3) δ 7,71 (s, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,41 (d, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, 2,1 Hz,8,3 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,18 (s, 3H). Espectrometria de Mas-sa (ESI): M+1= 562,0
Preparação 12: (3.5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-cloro-5-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina<formula>formula see original document page 198</formula>
Etapa A: N-(3.5-Bis(trifluorometinbenzilideno)(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)metanamina
A um frasco de base redonda de 100 mL, equipado com umaArmadilha Dean Start foram carregados 50 mL de tolueno, 5,0 gm de 2-cloro-5-trifluorometil benzil amina e 5,8 gm de 3,5-Bis(trifluorometil)benzaldeído e 50 mg de para-toluenossulfonamida. A rea-ção foi aquecida até não ter mais nenhuma água destilada durante cerca de3 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente e o solvente re-movido em vácuo. O produto cru foi utilizado diretamente na próxima etapasem outra purificação. 10,0 gm.
Etapa B: N-(2-cloro-5-(trifluorometil)benzil)(3.5-Bis(trifluorometil)fenil) meta-namina
A uma solução do composto de etapa A em etanol foram adicio-nados 4 gm de boroidreto de sódio e a reação foi deixada agitar durante anoite em temperatura ambiente. A reação foi saciada com 50 mL de metanoldiluído com 100 mL de água e 100 mL de metil terc-butil éter. As camadasforam separadas e a camada orgânica secada sobre sulfato de magnésio,filtrada e concentrada para um óleo. 10 gm de amina desejada foram cole-tadas as quais foram utilizadas na próxima etapa sem outra purificação. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) 7,84 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (s, 2H),7,47 (s, 4H), 13C RMN (400 MHz, CDCI3) δ 142,6, 183,3, 130,4, 128,4, 127,1,127,0,125,6,121,4,52,4.
Etapa C: (2-cloro-5-(trifluorometil)benzil)(3.5-Bis(trifluorometil)benzil)ciana-mida
À mistura do composto de etapa B (10 gm), 5,6 gm de acetatode sódio, 100 mL de etanol foram adicionados durante 15 minutos, 15,5 mLde 3 M de brometo de cianogênio em diclorometano. A mistura reacional foiagitada em temperatura ambiente até conclusão da reação. Quando a rea-ção foi julgada completa, ela foi diluída com 200 mL de tolueno e 200 mL dehidróxido de sódio. As camadas foram separadas e a camada orgânica se-cada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para um óleo.
7,8 gm (74 % de produção). O produto foi utilizado na próxima etapa semoutra purificação. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) 7,84 (s, 2H), 7,56 (s, 3H), 7,66(m, 4 H), 7,48 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,36 (s, 2H)
Etapa D: N-(2-cloro-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3.5-Bis(trifluorometil)benzil)-1 H-tetrazol-5-amina
<formula>formula see original document page 199</formula>
Uma solução de 5 gm do composto de etapa C, 50 mL de 2-metilTHF, 5 mL de trietanolamina e 2,5 mL de trimetil silil azida foi aquecida em50°C até conclusão da reação. Quando a reação foi julgada completa, amistura reacional foi resfriada e 50 mL de 1 N de hidróxido de sódio adicio-nados. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com 50mL de ácido cítrico a 10%. A camada orgânica foi concentrada e trituradacom hexano para produzir 4,6 do composto desejado. 85 % de produção.1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,84 (s, 2H), 7,74 (m, 3H), 4,90 (s, 4H) C, Η, N,Calculada, (encontrada) 42,92 (42,98), 2,20 (1,97), 13,90 (13,54).
Etapa E: N-(2-cloro-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
A uma suspensão do composto de etapa D 2,5 gm, 2,0 gm decarbonato de sódio, 50 mL de 2-metil THF e 2,5 mL de DMF foi adicionado1,0 gm de sulfato de dimetila. A mistura reacional foi aquecida em 40°C atéa reação ser julgada completa. Quando a reação foi julgada completa a mis-tura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e 12,4 mL de hidró-xido de amônio a 5 % adicionados. A mistura foi deixada agitar durante 30minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica foi removida, secadasobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para um óleo para recupe-rar 2,2 gm do tetrazol metilado desejado. 88 % de produção. 1H RMN (400MHz, CDCI3) 7,70 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,24 (2, 2H), 4,21, (s,2H), 4,20 (s, 2H). C, Η, N Calculada (encontrada) 44,07 (44,10) 2,53 (2,13),13,53(13,41)Preparação 13: 5-Amino-2-metil 2H-tetrazol
<formula>formula see original document page 200</formula>
Etapa A: Dibenzilcianamida
A um frasco de base redonda de 2 L seco, equipado com umagitador aéreo, carregou-se: acetato de sódio (120 gm), 1 dibenzil amina(100 gm) e 600 mL de etanol. A esta suspensão em temperatura ambiente,foi adicionada uma solução a 3 M de brometo de cianogênio em cloreto demetileno durante 30 minutos (340 mL). A suspensão foi deixada agitar emtemperatura ambiente até a conclusão da reação ser observada por meio deHPLC. A mistura reacional foi diluída com 1 L de tolueno e 1 N de hidróxidode sódio foi adicionado durante 15 minutos. A mistura reacional foi agitadadurante 1 hora e as camadas separadas. A camada orgânica foi secadasobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para um óleo que se solidifi-cou em repouso. Recristalização de uma mistura de 2 L de 1:1 de I-PE/Heptanos forneceu 101 g (89 %) de produto. 1H RMN (400 MHz,CD3OD) 7,42 - 7,15 (m, 10H), 1,31 (s, 4H). 13C RMN (400 MHz, CD3OD) δ135,1, 128,8, 128,7, 128,5, 118,0, 54,6. C, Η, N Calculada (encontrada)81,05 (80,71), 6,35 (6,52), 12,60 (12,65)
Etapa B: N,N-dibenzil-1H-tetrazol-5-amina
Produto de etapa A (50 g) foi dissolvido em 500 mL de tolueno e150 mL de trietil amina e trimetil silil azida (60 mL) foram adicionados gota agota durante 15 minutos. A mistura reacional foi aquecida para 50°C e man-tida nesta temperatura até a reação ser concluída como observado por H-PLC. Após resfriamento para a temperatura ambiente, 500 mL de hidróxidode sódio a 1 M e 500 mL de cloreto de metileno foram adicionados. A solu-ção bifásica foi agitada durante 1 hora e as camadas separadas. A camadaorgânica inferior foi concentrada e redissolvida em acetato de etila. A cama-da de acetato de etila foi em seguida tratada com 200 mL de ácido cítrico a10% e agitada durante 30-60 minutos. As camadas foram separadas e acamada de produto foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentradapara um óleo. O óleo foi cristalizado de IPE para fornecer 46 gm, (77 %) deproduto. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,38 - 7,24 (m, 10H), 4,60 (s, 4H). 13CRMN (400 MHz, CDCI3) δ 159,2, 136,3, 129,1, 128,4, 55,0. C, Η, N Calcula-da (encontrada) 67,90 (67,73), 5,70 (5,53), 26,40 (26,01)
Etapa C: N.N-dibenzil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
Produto de etapa B (25 g) foi dissolvido em 250 mL de 2-metilTHF e 25 mL de DMF. A este foram adicionados carbonato de sódio (40gm) e sulfato de dimetila (18 mL) durante 15 minutos. A mistura reacional foiaquecida para 459C e mantida nesta temperatura até a reação ser concluídacomo observado por HPLC. Após resfriamento para a temperatura ambien-te, 250 mL de cloreto de amônio a 5% foram adicionados e a solução bifási-ca foi deixada agitar durante pelo menos 30 minutos. As camadas foram emseguida separadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradaspara um óleo (26 gm). Análise de HPLC do óleo mostrou uma mistura de9:1 de regioisômeros 2-metila para 1-metila. Os dois isômeros foram sepa-rados por cromatografia flash , eluindo com 9:1 de Hexano/EtOAc, para for-necer 21,2 gm (77 %) do derivado 2-metila desejado, N,N-dibenzil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,34 - 7,22 (m, 10H), 4,61(s, 4H). 13C RMN (400 MHz, CDCI3) δ 159,2, 136,3, 129,1, 128,4, 55,0 1HRMN (400 MHz, CDCI3) 7,34 - 7,22 (m, 10H), 4,63 (s, 4H), 4,15 (s, 3H) I3CRMN (400 MHz, CDCI3) δ 170, 137,6, 128,7, 128,2, 127,6, 51,3, 39,6 e 1,6 g(10 %) do derivado 1-metila, N,N-Dibenzil-1-metil-1H-tetrazol-5-amina. Re-cristalização por evaporação lenta de éter dietílico forneceu cristais de quali-dade de raio-X boa. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,34 - 7,22 (m, 10H), 4,47(s, 4H), 3,74 (s 3H) 13C RMN (400 MHz, CDCI3) δ 159,2, 136,3, 129,1, 128,4, 55,0.
Etapa D: 2-metil-2H-tetrazol-5-amina
A um reator de aço inoxidável limpo adicionou-se hidróxido depaládio (1 g), 10 gm de N,N-dibenzil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina de etapa C(10 g) e etanol (100 mL). A reação foi carregada com hidrogênio e aquecidapara 50°C e a pressão foi mantida em 3,51 kg/cm2 de hidrogênio durante 16horas. Quando a captação de hidrogênio foi cessada, a reação foi purgadacom nitrogênio e o catalisador removido por filtração. A almofada foi lavadacom 25 mL de etanol e combinada com o filtrado e concentrada para um só-lido não totalmente branco para fornecer 2,7 gm (73%) de produto. Umaamostra analítica foi preparada por recristalização de isopropanol. 1H RMN(400 MHz, DMSO-de) 5,94 (s 2H), 4,03 (s 3H) 13C RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 167,8, 40,52, C, Η, N Calculada (encontrada) 68,79 (68,54), 6,13(6,41), 25,07 (24,83).
Alternativamente, empregando-se uma mistura de regioisôme-ros: a um reator de aço inoxidável limpo adicionou-se hidróxido de paládio(1,4 g), 14 g de uma mistura de 9:1 de N,N-dibenzil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina e N,N-Dibenzil-1-metil-1H-tetrazol-5-amina de etapa C, e etanol (140mL). A reação foi carregada com hidrogênio e aquecida para 50°C e a pres-são foi mantida em 3,51 kg/cm2 de hidrogênio durante 16 horas. Quando acaptação de hidrogênio cessou, a reação foi purgada com nitrogênio e o ca-talisador removido por meio de filtração. A almofada foi lavada com 50 mLde etanol e combinada com o filtrado e concentrada para um sólido não to-talmente branco para fornecer 5,1 gm (mistura quantitativa de 1-metil-2H-tetrazol-5-amina e 2-metil-2H-tetrazol-5-amina). A mistura reacional crua foiapreendida em cloreto de metileno e o isômero indesejado filtrado. A cama-da de cloreto de metileno foi deslocada com isopropanol para fornecer 3,8gm do produto desejado.
Em todo este pedido, várias publicações são referenciadas. Asdescrições destas publicações em suas totalidades são aqui incorporadaspor referência neste pedido para todos os propósitos.
Será evidente para aqueles versados na técnica que várias mo-dificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem afastar-sedo escopo ou espírito da invenção. Outras modalidades da invenção serãoevidentes para aqueles versados na técnica de consideração da especifica-ção e prática da invenção descrita aqui. Pretende-se que a especificação eexemplos sejam considerados como exemplares apenas, com um espírito eescopo verdadeiros da invenção sendo indicados pelas seguintes reivindicações.

Claims (15)

1. Composto de acordo com a Fórmula I<formula>formula see original document page 203</formula>Fórmula Iou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto; em queA é -COO(Cr-C4)alquila, ciano, -CHO, -CONH2, -CO(C1-C4alquila ou Q em que Q é um anel de cinco ou seis membros totalmentesaturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado em que cadaátomo de anel, exceto para o átomo conectado ao N de Fórmula I, pode sersubstituído por um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que ca-da átomo de anel pode opcionalmente ser substituído por ciano, uma cadeialinear ou ramificada totalmente saturada, parcialmente insaturada ou total-mente insaturada tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um anel totalmentesaturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado tendo 3 a 8 áto-mos de carbono, em que cada átomo de carbono da referida cadeia ou anelé opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado de nitrogênio,oxigênio e enxofre, e o referido átomo de carbono da referida cadeia ou anelé opcionalmente mono-, di- ou tri-substituído com amino, halo, ciano, hidróxi,oxo, carboxila, (C1-C6)alcoxicarbonila, ((C1-C6)alquila opcionalmente substi-tuída com um a nove halos ou uma a duas hidroxilas), ((C1-C6)alcóxi opcio-nalmente substituído com um a nove halos ou uma a duas hidroxilas), ou((C1-C6)alquiltio opcionalmente substituído com um a nove halos ou uma aduas hidroxilas), e o referido átomo de nitrogênio da referida cadeia ou anelé opcionalmente mono- ou dissubstituído com ciano, oxo, (C1-C6)alcoxicarbonila ou ((C1-C6)alquila opcionalmente substituída com um anove halos ou uma a duas hidroxilas), o referido átomo de enxofre da referi-da cadeia ou anel é substituído com um ou dois oxo, um a cinco flúores ouamino, e a referida cadeia ou anel é opcionalmente mono-, di- ou trisubstitu-ido com um grupo V em que V é um anel de três a seis membros totalmentesaturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado contendo zero aquatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e op-cionalmente substituído por um a cinco grupos selecionados de hidrogênio,halo, ciano, hidróxi, oxo, carboxila, (C1-C6)alcoxicarbonila, ((C1-C6)alquilaopcionalmente substituída com um a nove halos ou uma a duas hidroxilas),((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um a nove halos ou uma a du-as hidroxilas), ou ((C1-C6)alquiltio opcionalmente substituído com um a novehalos ou uma ou duas hidroxilas);B é -NR15R16 ou um heterociclo de 3 a 8 membros tendo 1 ou 2heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o re-ferido heterociclo é ligado a YY em um heteroátomo, e em que o referidoheterociclo é opcionalmente mono- ou di-substituído com R20;X é C ou N, em que se X for N, R4 é ausente;Y é-CR11R12;R1, R2, R3, R4, R5, R61 e R7 são cada qual independentementehidrogênio, halo, ciano, hidróxi, nitro, ((C1-C6)alquila opcionalmente substitu-ído com um a nove halos, uma ou duas hidroxilas, um ou dois (C1-C6)alcóxi,um ou dois amino, um ou dois nitros, ciano, oxo, ou carbóxi), ((C1-C6)alcóxiopcionalmente substituído com um a nove halos, uma ou duas hidroxilas, ouciano), ou ((Ci-C6)alquiltio opcionalmente substituído com um a nove halos,uma ou duas hidroxilas, ou ciano), ouR1 e R2 ou R2 e R3 são empregados juntos para formar um anelde 5 a 7 membros parcialmente insaturado ou totalmente insaturado em quecada átomo de carbono do referido anel é opcionalmente substituído comum átomo de oxigênio, em que os átomos de oxigênio não são conectadosum ao outro, em que o referido anel é opcionalmente mono-, di-, tri- ou te-tra-substituído com halo, e opcionalmente mono- ou di-substituído com hi-dróxi, amino, nitro, ciano, oxo, carbóxi, ((C1-C6)alquila opcionalmente substi-tu ido com um a nove halos, uma ou duas hidroxilas, um ou dois (C1-C6)alcóxi, um ou dois amino, um ou dois nitros, ciano, oxo, ou carbóxi), ou((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um a nove halos, uma ou duashidroxilas, ou ciano);cada R81 R91 R10, R131 e R14 são independentemente hidrogênio,arila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituído com um a nove halos;R11 é hidrogênio, arila, ((C3-C6)cicloalquila opcionalmente substi-tuído com arila, um a três (C1-C6)alquila, um a três (C1-C6)alcóxi, um a três(C1-C6)haloalquila, um a três (C1-C6)haloalcóxi, uma ou duas hidroxilas, ouum a nove halos) ou ((C1-C6)aIquiIa em que a referida (C1-C6)alquila é op-cionalmente substituída com arila, um a três (C1-C6)aIcoxi, um a três (C1-C6)haloalquila, um a três (C1-C6)haloalcóxi, uma ou duas hidroxilas, ou um anove halos);R12 é hidrogênio;cada R15 e R16 são cada qual independentemente hidrogênio, -(C1-C6)alquil-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-OR10, -(C1-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-O-R10, -(C1-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-R14, -(C1-C6)alquil-NR13-(Co-C6)alquil-S02-R10, -(C1-C6)alquil-0-C0-NR8R9, -(C2-C6JaIqueniI-CO-O-R10, -(C0-C6)alquil-arila, -(C0-C6)alquil-heteroarila, -(C1-C6)alquil-0-arila, -(CrCeJalquil-O-heteroarila, -(C0-C6)alquil-heterociclo, -(C0-C6Jalquil-(C3-C6)CiCloaIquiIa1 -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquenila, (C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (CrC6)alquila, ciano, ou -CO-(CrC6)alquila,em que os referidos substituintes arila, heteroarila, heterociclo, cicloalqueni-la, cicloalquila, alquinila, alquenila, e alquila são cada qual opcionalmentesubstituídos independentemente com um a nove halos, um ou dois hidróxi,um a três (C1-C6)aIquiIa, um a três (C1-C6)haloalquila, um a três (C1-C6)alcóxi, um a três (C1-C6JhaIoaIcc)Xi, um ou dois amino, um ou dois nitro,ciano, oxo, ou carbóxi; ecada R20 é independentemente -(C0-C6)alquil-NR8R9, -(C0-C6JaIquiI-CO-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-OR10, -(C0-C6Jalquil-NR13-(C0-C6JaIquiI-CO-O-R10, -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-R14, -(C0-C6JaIquiI-NR13-(C0-C6)alquil-SO2-R10, -(Co-C6JaIquiI-O-CO-NR8R9, -0-(CrC6)alquil-C0-OR10, halo, -(C2-C6JaIqueniI-CO-O-R10, -(C0-C6)alquil-arila, -(C0-C6JaIquiI-heteroarila, -(C0-C6)alquil-O-arila, -(C0-C6Jalquil-O-heteroarila, -(C0-C6JaIquiI-heterociclo, -(C0-C6)alquil-(C3-C6Jcicloalquila, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquenila, (C2-C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, oxo, ciano, ou -CO-(C1-C6)alquila, em que os referidos substituin-tes arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquenila, cicloalquila, alquinila, alque-nila, e alquila são cada qual opcionalmente substituídos independentementecom um a nove halos, um ou dois hidróxi, um ou dois (C1-C6)alquila, um oudois (C1-C6)haloalquila, um ou dois (C1-C6)alcóxi, um ou dois (C1-C6)haloalcóxi, um ou dois amino, um ou dois nitro, ciano, oxo, ou carbóxi.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é -COO(C1-C4)alquila, -CO(C1-C4)alquila ou Q em que Q é um anel de cinco ouseis membros totalmente insaturado em que cada átomo de anel, excetopara o átomo conectado ao N de Fórmula I, pode ser substituído por umátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que cada átomo de anel po-de opcionalmente ser substituído por ciano, uma cadeia linear ou ramificadatotalmente saturada, parcialmente insaturada ou totalmente insaturada ten-do 1 a 6 átomos de carbono, ou um anel totalmente saturado, parcialmenteinsaturado ou totalmente insaturado tendo 3 a 8 átomos de carbono, em quecada átomo de carbono da referida cadeia ou anel é opcionalmente substitu-ído por um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e oreferido átomo de carbono da referida cadeia ou anel é opcionalmente mo-no-, di- ou tri-substituído com amino, halo, ciano, hidróxi, oxo, carboxila,(C1-C6)alcoxicarbonila, ((C1-C6)alquila opcionalmente substituída com um a novehalos ou uma a duas hidroxilas), ou ((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituídocom um a nove halos ou uma a duas hidroxilas), e o referido átomo de nitro-gênio da referida cadeia ou anel é opcionalmente mono- ou dissubstituídocom (C1-C6)alcoxicarbonila ou ((C1-C6)alquila opcionalmente substituída comum a nove halos ou uma a duas hidroxilas), o referido átomo de enxofre dareferida cadeia ou anel é substituído com um ou dois oxo;R1 e R6 são cada qual hidrogênio;R4 é ausente ou é hidrogênio; eR2, R3, R5, e R7 são cada qual independentemente hidrogênio,ciano, (C1-C6)alquila ou (C1-C6)alcóxi em que os referidos substituintes alqui-la e alcóxi são cada qual opcionalmente substituídos com um a nove flúores.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é C; eR21 R3, R5, e R7 são cada qual hidrogênio, metila, ciano, ou CF3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que X é C; R11R4 e R6 são cada qual hidrogênio; R21 R31 R51 e R7 são cada qual hidrogênio,metila, ciano, ou CF3; e A é -COOCH2CH3, -COOCH3, ciano, -CHO, -CONH2,-COCH2CH3,-COCH3, ou Q e Q é<formula>formula see original document page 207</formula>em que cada R0 é independentemente hidrogênio, halo, ((C1-C6)alquila op-cionalmente substituído com um ou dois oxo, uma ou duas hidroxilas ou uma nove halos), hidróxi, ((C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um oudois oxo, uma ou duas hidroxilas ou um a nove halos), amino, amido, ciano,oxo, carboxamoíla, carbóxi, ou ((C1-C6)alquiloxicarbonila opcionalmente in-dependentemente substituída com um ou dois oxo, uma ou duas hidroxilasou um a nove halos).
5. Composto de acordo com a Fórmula I<formula>formula see original document page 207</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto; em queA é -COOCH2CH3, -COOCH3, ciano, -CHO, -CONH2,-COCH2CH3,-COCH3, ouQeQé<formula>formula see original document page 207</formula>em que cada R0 é independentemente hidrogênio, halo, ((C1-C6)alquila op-cionalmente substituído com um ou dois oxo, uma ou duas hidroxilas ou uma nove halos), hidróxi, ((Ci-C6)alcóxi opcionalmente substituído com um oudois oxo, uma ou duas hidroxilas ou um a nove halos), amino, amido , ciano,oxo, carboxamoíla, carbóxi, ou ((CrC6)alquiloxicarbonila opcionalmente in-dependentemente substituída com um ou dois oxo, uma ou duas hidroxilasou um a nove halos);B é um heterociclo de 4 a 7 membros tendo 1 ou 2 heteroátomosselecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que B é opcionalmentemono- ou di-substituído com R20 e cada R20 é independentemente -(C0-C6)alquil-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-OR10, -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-O-R10, -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-R14, -(C1-C6)alquil-0-C0-NR8R9, -0-(C1-C6)alquil-C0-0-R10, halo, (C1-C6)alquila, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, -(C0-C6)alquil-heterociclo, -(C0-C6)alquil-heteroarila, -(C0-C6)alquil-arila, (CrC6)alcóxi, halo, oxo, ciano, ou -CO-(C1-C6)alquila, em que os referidos substituintes alquila e alcóxi são cada qual opcionalmente subs-tituídos independentemente com um a quatro flúores, um ou dois hidróxi, ouum ou dois (C1-C6)alcóxi;Y é-CR11R12;R1, R4 e R6 são cada qual hidrogênio;R2, R3, R5, e R7 são cada qual hidrogênio, metila, ciano, ou CF3;cada R8, R9, R10, R13, e R14 são independentemente hidrogênio,arila ou (Ci-C6)alquila opcionalmente substituído com um a nove halos;R11 é hidrogênio, arila, ((C3-C6)cicloalquila opcionalmente substi-tuído com arila, um a três (C1-C6)alquila, um a três (C1-C6)alcóxi, um a três(C1-C6)haloalquila, um a três (C1-C6)haloalcóxi, uma ou duas hidroxilas, ouum a nove halos) ou ((C1-C6)alquila em que a referida (C1-C6)alquila é op-cionalmente substituída com arila, um a três (C1-C6)alcóxi, um a três (C1-C6)haloalquila, um a três (C1-C6)haloalcóxi, uma ou duas hidroxilas, ou um a nove halos); eR12 é hidrogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em que B é-NR15R16 em que R15 e R16 são cada qual independentemente hidrogênio, -(C1-C6)alquil-NR8R9, -(C0-C6)alquil-CO-OR10, -(C1-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-C0-0-R1°, -(C1-C6)alquil-0-C0-NR8R9, (C1-C6)alquila, -(C0-C6)alquil-heterociclo, - (C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, -(C0-C6)alquil-heteroarila, -(C0-C6)alquil-arila, ciano, ou -CO-(C1-C6)alquila, em que os refe-ridos substituintes alquila são cada qual opcionalmente substituídos inde-pendentemente com um a quatro flúores, uma ou duas hidroxilas, ou um oudois (C1-C6)alcóxi; e os referidos substituintes heterociclo, heteroarila ou ari-la são cada qual opcionalmente substituído com (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, hidróxi, ou halo, em que os referidos substituintes alquila e alcóxicada qual opcionalmente substituído independentemente com um a quatroflúores, uma ou duas hidroxilas, ou um ou dois (C1-C6)alcóxi.
7. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em que R11é (C1-C6)alquila opcionalmente substituído com um a nove halos.
8. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que B é umheterociclo opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 209</formula>ρ é O, 1 ou 2 ecada R20 é independentemente -(C0-C6)alquil-NR8R9, -(Co-C6)alquil-CO-OR10, -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-0-R10, -(C0-C6)alquil-NR13-(C0-C6)alquil-CO-R14, -(C1-C6)alquil-0-C0-NR8R9, -0-(C1-C6)alquil-C0-0-R1°, halo, (C1-C6)alquila, -(C0-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquila, -(C0-C6)alquil-heterociclo, -(C0-C6)alquil-heteroarila, -(C0-C6)alquil-arila, (C1-C6)alcóxi, halo, oxo, ciano, ou -CO-(C1-C6)alquila, em que os referidos subs-tituintes alquila e alcóxi cada qual opcionalmente substituído independente-mente com um a quatro flúores, um ou dois hidróxi, ou um ou dois (C1-C6)alcóxi.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R20 é ha-lo, -COOH, ou (CrC6)alquila em que os referidos substituintes alquila sãocada qual opcionalmente substituídos independentemente com um a quatroflúores, uma ou duas hidroxilas, ou um ou dois (CrCeJalcóxi.
10. Composto selecionado do grupo que consiste em:N-[3.5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-N-[2-(1-morfolin-4-il-propil)-5-(trifluorometil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amina;(R)-N-[3.5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-N-[2-(1-morfolin-4-il-propil)-5-(trifluorometil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amina;(S)-N-[3.5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-N-[2-(1-morfolin-4-il-propil)-5-(trifluorometil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amina;N-[3.5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-N-[2-(2-metil-1 -morfolin-4-ilpropil)-5-(trifluorometil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amina;(R)-N-[3.5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-N-[2-(2-metil-1-morfolin-4-ilpropil)-5-(trifluorometil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amina;(S)-N-[3.5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-N-[2-(2-metil-1-morfolin-4-ilpropil)-5-(trifluorometil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amina;N-[3.5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-N-[2-(1 -piperidin-1 -ilpropil)-5-(trifluorometil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amina;(R)-N-[3.5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-N-[2-(1-piperidin-1-ilpropil)-5-(trifluorometil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amina;(S)-N-[3.5-Bis(trifluorometil)benzil]-2-metil-N-[2-(1 -piperidin-1 -ilpropil)-5-(trifluorometil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amina;N-(3.5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-[2-(1-pirrolidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-benzil]-amina;(R)-N-(3.5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-[2-(1-pirrolidin-1 -il-propil)-5-trifluorometil-benzil]-amina;(S)-N-(3.5-Bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-[2-(1-pirrolidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-benzil]-amina;(N-[3.5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[2-{1-[4-(etoximetil)-4-fluoropiperidin-1-il]-2-metilpropil}-5-(trifluorometil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol--5-amina);(N-[3.5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[2-{(1 R)-1-[4-(etoximetil)-4-fluoropiperidin-1-il]-2-metilpropil}-5-(trifluorometil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol--5-amina);(N-[3.5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[2-{(1S)-1-[4-(etoximetil)-4-fluoropiperidin-1-il]-2-metilpropil}-5-(trifluorometil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol^-5-amina);ácido {1-[2-({[3.5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropil}piperidina-4-carboxílico;ácido (1 R)-{1-[2-({[3.5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropil}piperidina-4-carboxílico;ácido (1 S)-{1 -[2-({[3.5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropil}piperidina-4-carboxílico;ácido {1-[2-({[3.5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluorometil)fenil]-propil}piperidina-4-carboxílico;ácido (1 R)-{1-[2-({[3.5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluorometil)fenil]-propil}piperidina-4-carboxílico;ácido (1 S)-{1 -[2-({[3.5-bis(trifluorometil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluorometil)fenil]-propil}piperidina-4-carboxílico;N-(2-(1 -(3-fluoroazetidin-1 -il)-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3.5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina;(R)-N-(2-(1 -(3-fluoroazetidin-1 -il)-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3.5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina;(S)-N-(2-(1 -(3-fluoroazetidin-1 -il)-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3.5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina;-1-(1-(2-(((3.5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpropil)piperidina-4-carbonitrilo;(R)-1-(1-(2-(((3.5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpropil)piperidina-4-carbonitri^(S)-1-(1-(2-(((3.5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-m-1-(1-(2-(((3.5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpropil)azetidina-3-carbonitrilo;(R)-1 -(1 -(2-(((3.5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5--il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpropil)azetidina-3-carbonitri(S)-1-(1-(2-(((3.5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpropil)azetidina-3-carbonitrNN-(2-(1 -(3.3-difluoroazetidin-1 -il)-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3.5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5--amina;(R)-N-(2-(1 -(3.3-difluoroazetidin-1 -il)-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)benzil)-N-(3.5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina;(S)-N-(2-(1-(3.3-difluoroazetidin-1 -il)-2-metilpropil)-5--(trifluorometil)benzil)-N-(3.5-bis(trifluorometil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina;-1-(1-(2-(((3.5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpropil)piperidina-4-carboxami^(R)-1 -(1-(2-(((3.5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5--il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpropil)piperidina-4-carboxami(S)-1-(1-(2-(((3.5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fen^^(3.5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[1-(4-etoximetil-4-fluoro-piperidin--1-il)-propil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina;(R)-(3.5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[1-(4-etoximetil-4-fluoro-piperidin-1-il)^ropil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5Hl)-amin(S)-(3.5-Bis-trifluorometil-benzil)-{2-[1-(4-etoximetil-4-fluoro-piperidin-1-il)^ropil]-5-trifluorometil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amm-2-(1-(1-(2-(((3.5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5--il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpropil)piperidin-4-il)etanol;(R)-2-(1 -(1 -(2-(((3.5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol--5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpropil)piperidin-4-il)etano(S)-2-( 1 -(1 -(2-(((3.5-bis(trif luorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-metilpropil)piperidin-4-il)etanou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto .
11. Método para tratar aterosclerose, doença arterial coronaria-na, doença cardíaca coronariana, doença vascular coronariana, doença vas-cular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteine-mia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar ouinfarto do miocárdio em um mamífero administrando a um mamífero em ne-cessidade de tal tratamento uma quantidade de um composto de acordocom a reivindicação 1 ou 10 ou um sal farmacaeuticamente aceitável do re-ferido composto para tratar aterosclerose, doença arterial coronariana, do-ença cardíaca coronariana, doença vascular coronariana, doença vascularperiférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia,hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar ou in-farto do miocárdio.
12. Composição farmacêutica que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1ou 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto e umveículo, diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.
13. Composição de combinação farmacêutica compreendendo:uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composiçãocompreendendoum primeiro composto, o referido composto sendo um compostode acordo com a reivindicação 1 ou 10, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do referido composto;um segundo composto, o referido segundo composto sendo uminibidor de HMG CoA redutase, um inibidor de secreção de MTP/Apo B, ummodulador de PPAR, um inibidor de recaptação de ácido bile, um inibidor deabsorção de colesterol, um inibidor de síntese de colesterol, niacina, umacombinação de niacina e lovastatina, uma combinação de niacina e sinvasta-tina, uma combinação de niacina e atorvastatina, uma combinação de anlo-dipina e atorvastatina, uma resina de permuta de íon, um antioxidante, uminibidor de ACAT ou um sequestrante de ácido de bile; eum veículo, diluente ou portador farmacêutico.
14. Composição de combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 13 em que o segundo composto é um inibidor de HMG-CoAredutase, um modulador de PPAR, ou niacina.
15. Composição de combinação farmacêutica de acordo com areivindicação 14, em que o segundo composto é fenofibrato, genfibrozil, Io-vastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina,rosuvastatina ou pitavastatina.
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