KR101058312B1 - 디벤질 아민 화합물 및 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 디벤질 아민 화합물 및 유도체, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 고밀도 지단백질-콜레스테롤을 비롯한 특정 혈장 지질 수준을 상승시키고, 다른 특정 혈장 지질 수준, 예컨대 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 하강시키고, 이로써 인간을 비롯한 몇몇 포유동물에서 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤 및/또는 높은 수준의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드에 의해 악화되는 질환, 예컨대 아테롬성경화증 및 심혈관 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
디벤질 아민 화합물, 아테롬성경화증, 심혈관 질환

Description

디벤질 아민 화합물 및 유도체 {DIBENZYL AMINE COMPOUNDS AND DERIVATIVES}
본 발명은 디벤질 아민 화합물 및 유도체, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 고밀도 지단백질 (HDL)-콜레스테롤을 비롯한 특정 혈장 지질 수준을 상승시키고, 다른 특정 혈장 지질 수준, 예컨대 저밀도 지단백질 (LDL)-콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 하강시키고, 이로써 인간을 비롯한 특정 포유동물 (즉, 혈장에 CETP를 보유하는 포유동물)에서 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤 및/또는 높은 수준의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드에 의해 악화되는 질환, 예컨대 아테롬성경화증 및 심혈관 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
아테롬성경화증 및 그의 관련 관상 동맥 질환 (CAD)은 산업화 세계에서 사망의 선두 요인이다. 2차적 위험 인자 (흡연, 비만, 운동 부족)를 변화시키려는 시도 및 이상지혈증을 식이 변화 및 약물 치료법으로 치료함에도 불구하고, 관상 심장 질환 (CHD)은 미국 내 가장 보편적인 사망 원인으로 남아 있으며, 여기서 심혈관 질환은 모든 사망의 44%에 해당하고, 이들 중 53%가 아테롬성경화성 관상 심장 질환과 관련된다.
상기 질환의 발전에 대한 위험은 특정 혈장 지질 수준과 강하게 연관되어 있다고 밝혀졌다. 상승된 LDL-C가 이상지혈증의 가장 인지된 형태일 수 있지만, 이 것이 CHD에 대한 유일한 의미있는 지질 관련 기여자인 것은 아니다. 낮은 HDL-C는 또한 CHD에 대한 공지된 위험 인자이다 (Gordon, D.J., et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, 79: 8-15).
높은 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준은 심혈관 질환의 발전 위험과 양의 상관관계가 있는 반면, 높은 수준의 HDL-콜레스테롤은 이와 음의 상관관계가 있다. 따라서, 이상지혈증은 CHD에 대한 유일한 위험 프로파일이 아니라, 하나 이상의 지질 이상으로 이루어질 수 있다.
이러한 질환 의존성 원칙의 혈장 수준을 제어하는 많은 인자 중에서, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 활성은 세가지 모두에 영향을 준다. 인간을 비롯한 수많은 동물 종에서 발견되는 상기 70,000 달톤의 혈장 당단백질의 역할은 고밀도 지단백질 (HDL), 저밀도 지단백질 (LDL), 초저밀도 지단백질 (VLDL) 및 암죽미립을 비롯한 지단백질 입자 사이에 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세라이드를 전달하는 것이다. CETP 활성의 전체적 결과는 HDL 콜레스테롤의 저하 및 LDL 콜레스테롤의 증가이다. 지단백질 프로파일에서의 이러한 효과는, 특히 지질 프로파일이 CHD에 대한 위험 증가를 가져오는 대상에서 친-아테롬형성성인 것으로 여겨진다.
오늘날 완전히 만족스러운 HDL-상승 치료제는 시판되고 있지 않다. 니아신은 HDL을 현저히 증가시킬 수 있지만, 순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제를 갖고 있다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-C를 상승시키지만, 몇몇 환자에서, 결과는 소소한 비율의 증가 (약 10-12%)이다. 그 결과, 혈장 HDL 수준 을 상승시켜 아테롬성경화증의 진행을 역전시키거나 늦추는 승인된 치료제에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.
따라서, 다양한 항아테롬성경화증 치료제가 존재함에도 불구하고, 당업계에서는 대안의 치료제에 대한 지속적인 요구가 있고 이를 지속적으로 조사하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112008063844478-pct00001
상기 식에서,
A는 -COO(C1-C4)알킬, 시아노, -CHO, -CONH2, -CO(C1-C4)알킬 또는 Q이고, 여기서 Q는 5 또는 6원 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리이고, 화학식 I의 N에 연결된 원자를 제외한 각각의 고리 원자는 질소, 산소 또는 황 원자로 대체될 수 있고, 각각의 고리 원자는 옥소, 시아노, 탄소 원자수 1 내지 6의 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 직쇄 또는 분지쇄, 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리로 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 쇄 또는 고리의 각각의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 쇄 또는 고리의 상기 탄소 원자는 아미노, 할로, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복실, (C1-C6)알콕시카르보닐, (1 내지 9개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬), (1 내지 9개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시), 또는 (1 내지 9개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬티오)로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 상기 쇄 또는 고리의 상기 질소 원자는 시아노, 옥소, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 (1 내지 9개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬)로 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 쇄 또는 고리의 상기 황 원자는 1 또는 2개의 옥소, 1 내지 5개의 불소 또는 아미노로 치환되고, 상기 쇄 또는 고리는 V 기로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 여기서 V는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복실, (C1-C6)알콕시카르보닐, (1 내지 9개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬), (1 내지 9개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시), 또는 (1 내지 9개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬티오)로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 치환될 수 있는 3 내지 6원 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 고리 이고;
B는 -OR17 또는 -S(O)nR18이고,
X는 C 또는 N이고, 여기서 X가 N이면, R4는 존재하지 않고;
Y는 -CR11R12이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, (1 내지 9개의 할로, 1 또는 2개의 히드록실, 1 또는 2개의 (C1-C6)알콕시, 1 또는 2개의 아미노, 시아노, 옥소, 또는 카르복시로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬), (1 내지 9개의 할로, 1 또는 2개의 히드록실, 또는 시아노로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시), 또는 (1 내지 9개의 할로, 1 또는 2개의 히드록실, 또는 시아노로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬티오)이거나,
R1 및 R2 또는 R2 및 R3은 함께 5 내지 7원 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리의 각각의 탄소 원자는 산소 원자로 대체될 수 있고, 산소 원자는 서로 연결되지 않고, 상기 고리는 할로로 일-, 이-, 삼- 또는 사치환될 수 있고, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (1 내지 9개의 할로, 1 또는 2개의 히드록실, 1 또는 2개의 (C1-C6)알콕시, 1 또는 2개의 아미노, 1 또는 2개의 니트로, 시아노, 옥소, 또는 카르복시로 치환될 수 있는 (C1-C6) 알킬), 또는 (1 내지 9개의 할로, 1 또는 2개의 히드록실, 또는 시아노로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시)로 일- 또는 이치환될 수 있고;
각각의 R8, R9, R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 아릴 또는 (1 내지 9개의 할로로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬)이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 2의 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 쇄, 또는 탄소 원자수 3 내지 10의 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노- 또는 바이시클릭 고리이고, 여기서 상기 고리는 바이시클릭일 수 있고, 상기 고리의 각각의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 쇄 또는 고리의 상기 탄소 원자는 R19로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, R11 및 R12는 헤테로원자에서 Y의 탄소에 부착되지 않고, R11 및 R12이 둘 다 수소인 것은 아니거나,
R11 및 R12는 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 보유할 수 있는 3 내지 8원 완전 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 R19로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR8R9, -(C0-C6)알킬-CO-NR8R9, -(C0-C6)알킬-CO-OR10, -(C1-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-CO-O-R10, -(C1-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-CO-R14, -(C1-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-SO2-R10, -(C1-C6)알킬-O-CO-NR8R9, -(C2-C6)알케닐-CO-O-R10, -(C0-C6)알킬-아릴, -(C0-C6)알킬-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬-O-아릴, -(C1-C6)알킬-O-헤테로아릴, -(C0-C6)알킬-헤테로사이클, -(C0-C6)알킬-(C3-C6)시클로알킬, -(C0-C6)알킬-(C3-C6)시클로알케닐, (C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 또는 -CO-(C1-C6)알킬이고, 상기 R17 및 R18에서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알케닐, 시클로알킬, 알키닐, 알케닐 및 알킬 기는 각각 독립적으로 1 내지 9개의 할로, 1 또는 2개의 히드록시, 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 (C1-C6)할로알킬, 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시, 1 내지 3개의 (C1-C6)할로알콕시, 1 또는 2개의 아미노, 1 또는 2개의 니트로, 시아노, 옥소, 또는 카르복시로 치환될 수 있으나, 단, 여기서 R17이 아릴 또는 헤테로아릴인 경우는 아니고;
각각의 R19는 독립적으로 -(C0-C6)알킬-NR8R9, -(C0-C6)알킬-CO-NR8R9, -(C0-C6)알킬-CO-OR10, -(C0-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-CO-O-R10, -(C0-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-CO-R14, -(C0-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-SO2-R10, -(C0-C6)알킬-O-CO-NR8R9, -O-(C1-C6) 알킬-CO-O-R10, -(C2-C6)알케닐-CO-O-R10, -(C0-C6)알킬-아릴, -(C0-C6)알킬-헤테로아릴, -O-(C0-C6)알킬-아릴, -O-(C0-C6)알킬-헤테로아릴, -(C0-C6)알킬-O-아릴, -(C0-C6)알킬-O-헤테로아릴, -(C0-C6)알킬-헤테로사이클, -O-(C0-C6)알킬-헤테로사이클, -(C0-C6)알킬-(C3-C6)시클로알킬, -O-(C0-C6)알킬-(C3-C6)시클로알킬, -(C0-C6)알킬-(C3-C6)시클로알케닐, 할로, (C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 니트로, 시아노, 옥소, 또는 -CO-(C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알케닐, 시클로알킬, 알키닐, 알케닐, 알킬 및 알콕시 기는 각각 독립적으로 1 내지 9개의 할로, 1 또는 2개의 히드록시, 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 (C1-C6)할로알킬, 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시, 1 내지 3개의 (C1-C6)할로알콕시, 1 또는 2개의 아미노, 1 또는 2개의 니트로, 시아노, 옥소, 또는 카르복시로 치환될 수 있고;
n은 0, 1 또는 2이다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 형태 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 형태 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유 동물에서 아테롬성경화증, 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 관상 혈관 질환, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증 또는 심근경색증을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 형태인 제1 화합물; 및
HMG CoA 환원효소 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, PPAR 조절제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 항고혈압제, 니아신과 로바스타틴의 조합물, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 결합제 (바람직하게는 HMG-CoA 환원효소 억제제, PPAR 조절제, 페노피브레이트(fenofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil), 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 리바스타틴(rivastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 피타바스타틴(pitavastatin))인 제2 화합물
을 포함하는 조성물의 치료 유효량; 및
제약 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조합 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 아테롬성경화증을 비롯한 상기 언급된 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제1 치료제와 함께 포장된 치료 유효량의 HMG CoA 환원효소 억제제, PPAR 조절제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신과 로바스타틴의 조합물, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 결합제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제2 치료제 및 치료 효과를 달성하기 위한 상기 제1 및 제2 치료제의 투여용 설명서를 포함하는, 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트를 제공한다.
상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명 모두 단지 예시적이고 설명을 위한 것이며, 청구된 바와 같은 본 발명을 제한하지 않음을 이해할 것이다.
본 발명은 하기 본 발명의 예시적 실시양태의 상세한 설명 및 거기에 포함된 실시예를 참고로 보다 쉽게 이해될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 개시하고 기재하기 전에, 본 발명은 당연히 변화될 수 있는 구체적인 제조 합성 방법에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 기재하기 위한 목적일 뿐 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 본 발명의 상기 언급된 염기 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하기 위해 사용되는 산은 비독성 산 부가염 (즉, 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 히드로요오다이드, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트))를 형성하는 산이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염기 부가염에 관한 것이다. 본래 산성인 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용할 수 있는 화학 염기는 상기 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 이러한 비독성 염기 염으로는 약리학상 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온 (예를 들면, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들면, 칼슘 및 마그네슘)으로부터 유도된 것, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 제약상 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
통상적 기술을 가진 화학자는 본 발명의 화합물이, 특정 입체화학적 또는 기하학적 배위로 존재하여 입체이성질체 및 배위 이성질체를 야기할 수 있는 하나 이상의 원자를 함유할 것임을 인식할 것이다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물도 또한 포함된다.
본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체생성 중심을 갖고, 절대적 또는 상대적 입체화학이 명칭에 나타나는 경우, 호칭 R 및 S는 각각 각각의 입체생성 중심을 각각의 분자에 대한 통상의 IUPAC 숫자 체계에 따라 숫자의 오름순 (1, 2, 3 등)으로 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 입체생성 중심을 갖고, 입체화학이 명칭 또는 구조상에 나타나지 않은 경우, 명칭 또는 구조는 라세미체 형태를 비롯하여 화합물의 모든 형태를 포함하는 것을 의도함을 이해한다.
본 발명의 화합물은 올레핀형 이중 결합을 함유할 수 있다. 이러한 결합이 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배위 및 이들의 혼합물로 존재한다. 용어 "시스"는 고리 평면 및 서로에 대한 2개의 치환기의 배향 (둘 다 "상위" 또는 둘 다 "하위")을 의미한다. 유사하게, 용어 "트랜스"는 고리 평면 및 서로에 대한 2개의 치환기의 배향 (치환기가 고리의 반대 쪽에 존재함)을 의미한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 특정 원자질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자로 대체된 것을 제외하고는 화학식 I로 기재된 것과 동일한, 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시킬 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F 및 36Cl가 포함된다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 동위원소로 표지된 본 발명의 특정 화합물, 예를 들면 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 포함된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 제조 용이성 및 검출성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 높은 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로 인한 특정 치료학적 장점을 가지므로, 몇몇 경우에 바람직할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약으로 치환하여, 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 과정을 수행함으로써 제조할 수 있다.
본 명세서 및 후술되는 청구항에서, 하기 의미를 갖는다고 정의될 수 있는 수많은 용어들이 언급될 것이다:
본원 명세서에서 사용된 "부정관사"는 하나 이상을 의미한다. 본원 청구항(들)에서 사용된 경우, "포함하는"이라는 단어와 함께 사용하였을 때, "부정관사"는 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 본원에 사용된 "또다른"은 두번째 또는 그 이상을 의미할 수 있다.
용어 "약"은 그것이 지칭하는 명칭값의 ±10%의 근사값을 나타내는 상대적 용어를 의미하며, 한 실시양태에서 ±5%, 또다른 실시양태에서 ±2%를 의미한다. 본 기재의 분야에서, 값이 특별히 더 좁은 범위를 요구한다고 기재되어 있지 않은 한, 상기 근사값의 수치가 적절하다.
본원에 사용된 포유동물이라는 용어는 혈장에 CETP를 함유하는 모든 포유동물, 예를 들면 토끼 및 영장류, 예컨대 원숭이 및 인간 (남성 및 여성을 포함함)을 나타내는 것을 의미한다. 특정 다른 포유동물, 예를 들면, 개, 고양이, 소, 염소, 양 및 말은 이들의 혈장에 CETP를 함유하지 않으므로 여기에 포함되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 방지적 (예를 들면, 예방적) 및 완화적 치료를 포함한다.
"제약상 허용되는"은 담체, 희석제, 부형제, 및/또는 염이 제제의 다른 성분과 상용성이며 수용자에게 해로워서는 안됨을 의미한다.
본원에 사용된 "화합물"은 형태 이성질체 (예를 들면, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 라세미체, 부분입체이성질체 및 이러한 이성질체의 다른 혼합물을 포함하는 임의의 제약상 허용되는 유도체 또는 변이체 뿐만 아니라 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 호변이성질체, 에스테르, 염 형태 및 전구약물을 포함한다. "호변이성질체"는 평형 상태에서 보통 수소 원자의 위치 면에서 상이한 2개 이상의 상이한 구조의 형태로 존재할 수 있는 화학적 화합물 (이성질체)을 의미한다. 케토-에놀, 고리-쇄 및 고리-고리 호변이성질체화를 비롯한 다양한 형태의 호변이성질체화가 발생할 수 있다. "전구약물"이란 표현은 투여 후 생체내에서 몇몇 화학적 또는 생리학상 과정을 통해 약물을 방출하는 약물 전구체인 화합물을 의미한다 (예를 들면, 생리적 pH에 놓였을 때 또는 효소 작용를 통해 전구약물이 원하는 약물 형태로 전환됨). 예시적인 전구약물은 절단시 상응하는 유리산을 방출하며, 본 발명의 화합물의 이러한 가수분해가능한 에스테르-형성 잔기로는 유리 수소가 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알카노일옥시메틸, 탄소 원자수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소 원자수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소 원자수 3 내지 6의 알콕시카르보닐옥시메틸, 탄소 원자수 4 내지 7의 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 탄소 원자수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 탄소 원자수 3 내지 9의 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 탄소 원자수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬로 대체된 카르복실 잔기를 갖는 것이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
하기 단락은 본원에 포함된 포괄적인 고리 설명을 위해 예시적인 고리(들)을 기재한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 요오도, 또는 플루오로를 의미한다.
"알킬"은 직쇄 포화 탄화수소 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬 기의 예는 (명시된 길이가 특정 예를 포함한다고 가정할 때) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
본원에 언급된 "알케닐"은 선형 또는 분지형일 수 있고, 또한 시클릭 (예를 들면 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐) 또는 바이시클릭이거나, 시클릭 기를 함유할 수도 있다. 이는 시스 또는 트랜스일 수 있는 1 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다.
"알콕시"는 옥시를 통해 결합된 직쇄 포화 알킬 또는 분지쇄 포화 알킬을 의미한다. 이러한 알콕시 기의 예는 (명시된 길이가 특정 예를 포함한다고 가정할 때) 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, tert-펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시이다.
용어 "아릴"은 융합될 수 있는 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미한다. 고리가 융합된 경우, 고리 중 하나는 완전 불포화되어야 하고, 융합된 고리(들)은 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화될 수 있다. 용어 "융합된"은 제2 고리가 제1 고리와 공통된 2개의 인접한 원자를 가짐으로써 (즉, 공유함으로써) 존재함 (즉, 부착되거나 형성됨)을 의미한다. 용어 "융합된"은 용어 "축합된"과 동등하다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미하며, 상기 고리는 융합될 수 있다. 용어 "융합된"은 제2 고리가 제1 고리와 공통된 2개의 인접한 원자를 가짐으로써 (즉, 공유함으로써) 존재함 (즉, 부착되거나 형성됨)을 의미한다. 용어 "융합된"은 용어 "축합된"과 동등하다. 용어 "헤테로아릴"은 방향족 라디칼, 예컨대 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥사닐, 피페라지닐, 피리디닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다.
용어 "헤테로사이클"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하며 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는 비방향족 카르보시클릭 시스템을 의미하며, 상기 고리는 융합될 수 있고, "융합된"은 상기 정의되어 있다. 용어 "헤테로사이클"에는 예시적인 고리계로서 에폭시드, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디옥산, 아지리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 및 모르폴린을 비롯하여 락톤, 락탐, 시클릭 에테르 및 시클릭 아민이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기가 특정 부착점을 나타내지 않고 고리 원자를 달리함으로써 명시된 기질에 결합하거나 달리 부착될 수 있다면, 탄소 원자를 통해서든 예를 들면 3가 질소 원자를 통해서든 모든 가능한 점을 의도하는 것임을 이해해야 한다. 예를 들면, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하며, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
본원에 사용된 표현 "반응-비활성 용매" 및 "비활성 용매"는 원하는 생성물의 수율에 나쁜 영향을 주는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 그의 혼합물을 의미한다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, X는 C이다.
또다른 실시양태에서, A는 -COO(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬 또는 Q이고, 여기서 Q는 5 또는 6원 완전 불포화 고리이고, 화학식 I의 N에 연결된 원자를 제외한 각각의 고리 원자는 질소, 산소 또는 황 원자로 대체될 수 있고, 각각의 고리 원자는 시아노, 탄소 원자수 1 내지 6의 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 직쇄 또는 분지쇄, 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리로 치환될 수 있고, 상기 쇄 또는 고리의 각각의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 쇄 또는 고리의 상기 탄소 원자는 수소, 아미노, 할로, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복실, (C1-C6)알콕시카르보닐, 또는 (1 내지 9개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시)로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 상기 쇄 또는 고리의 상기 질소 원자는 수소, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 (1 내지 9개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬)로 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 쇄 또는 고리의 상기 황 원자는 1 또는 2개의 옥소로 치환된다.
또다른 실시양태에서, Q는
Figure 112008063844478-pct00002
Figure 112008063844478-pct00003
이고, 여기서 각각의 R0은 독립적으로 수소, (1 내지 9개의 할로 또는 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C3)알킬), 또는 (1 내지 9개의 할로 또는 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C3)알콕시)이다.
또다른 실시양태에서, Q는
Figure 112008063844478-pct00004
이다.
또다른 실시양태에서, Q는
Figure 112008063844478-pct00005
이다.
또다른 실시양태에서, Q는
Figure 112008063844478-pct00006
이고, R0은 수소, 1 내지 5개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C3)알킬, 또는 1 내지 5개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C3)알콕시이다.
또다른 실시양태에서, A는 -COO(C1-C4)알킬, -CO(C1-C4)알킬 또는 Q이고, 여기서 Q는 5 또는 6원 완전 불포화 고리이고, 화학식 I의 N에 연결된 원자를 제외한 각각의 고리 원자는 질소, 산소 또는 황 원자로 대체될 수 있고, 각각의 고리 원자는 시아노, 탄소 원자수 1 내지 6의 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 직쇄 또는 분지쇄, 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리로 치환될 수 있고, 상기 쇄 또는 고리의 각각의 탄소 원자는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 쇄 또는 고리의 상기 탄소 원자는 수소, 아미노, 할로, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복실, (C1-C6)알콕시카르보닐, 또는 (1 내지 9개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시)로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고, 상기 쇄 또는 고리의 상기 질소 원자는 수소, (C1-C6)알콕시카르보닐 또는 (1 내지 9개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬)로 일- 또는 이치환될 수 있고, 상기 쇄 또는 고리의 상기 황 원자는 1 또는 2개의 옥소로 치환되고; R1 및 R6은 각각 수소이고; R4는 존재하지 않거나, 수소이고; R11은 수소가 아니고; R12는 수소이고; R2, R3, R5, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 시아노, (1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬) 또는 (1 내지 9개의 불소로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시)이다.
또다른 실시양태에서, X는 C이고; R2, R3, R5, 및 R7은 각각 수소, 메틸, 시아노, 또는 CF3이다.
또다른 실시양태에서, X는 C이고; R1, R4 및 R6은 각각 수소이고; R2, R3, R5, 및 R7은 각각 수소, 메틸, 시아노, 또는 CF3이고; A는 -COOCH2CH3, -COOCH3, -COCH2CH3, -COCH3, 또는 Q이고, 여기서 Q는 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 또는 피라졸릴이고, Q는 할로, (1 또는 2개의 옥소, 1 또는 2개의 히드록실 또는 1 내지 9개의 할로로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬), 히드록시, (1 또는 2개의 옥소, 1 또는 2개의 히드록실 또는 1 내지 9개의 할로로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시), 시아노, 옥소, 카르복시, 또는 (C1-C6)알킬옥시카르보닐로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, Q는
Figure 112008063844478-pct00007
이고,
각각의 R0은 독립적으로 수소, 할로, (1 또는 2개의 옥소, 1 또는 2개의 히드록실 및 1 내지 9개의 할로로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬), 히드록시, (1 또는 2개의 옥소, 1 또는 2개의 히드록실 및 1 내지 9개의 할로로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시), 아미노, 아미도, 시아노, 카르복시, 또는 (1 또는 2개의 옥소, 1 또는 2개의 히드록실 및 1 내지 9개의 할로로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬옥시카르보닐)이다.
또다른 실시양태에서, Q는
Figure 112008063844478-pct00008
이고, R0은 수소, 1 내지 5개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C3)알킬, 또는 1 내지 5개의 할로 또는 1 또는 2개의 히드록실로 치환될 수 있는 (C1-C3)알콕시이다.
또다른 실시양태에서, B는 -OR17 또는 -SR18이고, 여기서 R17 및 R18은 각각 독립적으로 -(C1-C6)알킬-NR8R9, -(C0-C6)알킬-CO-NR8R9, -(C0-C6)알킬-CO-OR10, -(C1-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-CO-O-R10, -(C1-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-CO-R14, -(C1-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-SO2-R10, -(C1-C6)알킬-O-CO-NR8R9, -(C2-C6)알케닐-CO-O-R10, -(C0-C6)알킬-아릴, -(C0-C6)알킬-헤테로아릴, -(C1-C6)알킬-O-아릴, -(C1-C6)알킬-O-헤테로아릴, -(C0-C6)알킬-헤테로사이클, -(C0-C6)알킬-(C3-C6)시클로알킬, -(C0-C6)알킬-(C3-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 시아노, 또는 -CO-(C1-C6)알킬이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알케닐, 시클로알킬, 알키닐, 알케닐, 및 알킬 치환기는 각각 독립적으로 1 내지 9개의 할로, 1 또는 2개의 히드록시, 1 또는 2개의 (C1-C6)알콕시, 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬, 1 또는 2개의 아미노, 1 또는 2개의 니트로, 시아노, 옥소, 또는 카르복시로 치환될 수 있으나, 단, 여기서 R17이 아릴 또는 헤테로아릴인 경우는 아니다.
또다른 실시양태에서, B는 -OR17이고, R17은 -(C1-C6)알킬-아릴, -(C1-C6)알킬-헤테로아릴, -(C0-C6)알킬-헤테로사이클, -(C0-C6)알킬-(C3-C6)시클로알킬, (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, 및 알킬 치환기는 각각 독립적으로 1 내지 9개의 할로, 1 또는 2개의 히드록시, 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 (C1-C6)할로알킬, 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시, 1 내지 3개의 (C1-C6)할로알콕시, 1 또는 2개의 아미노, 1 또는 2개의 니트로, 시아노, 옥소, 또는 카르복시로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, R11은 R19로 일- 또는 이치환될 수 있고, R19는 -(C0-C6)알킬-아릴, -(C0-C6)알킬-헤테로아릴, -(C0-C6)알킬-헤테로사이클, -(C0-C6)알킬-(C3-C6)시클로알킬, 할로, (C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, 니트로, 시아노, 옥소, 또는 -CO-(C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알케닐, 시클로알킬, 알키닐, 알케닐, 알킬 및 알콕시 기는 각각 독립적으로 1 내지 9개의 할로, 1 또는 2개의 히드록시, 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 (C1-C6)할로알킬, 1 내지 3개의 (C1-C6)알콕시, 1 내지 3개의 (C1-C6)할로알콕시, 1 또는 2개의 아미노, 1 또는 2개의 니트로, 시아노, 옥소, 또는 카르복시로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서 R11 및 R12는 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 보유할 수 있는 3 내지 8원 완전 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 R19로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 아테롬성경화증을 치료한다.
본 발명의 방법의 또다른 실시양태에서, 말초 혈관 질환을 치료한다.
본 발명의 방법의 또다른 실시양태에서, 이상지혈증을 치료한다.
본 발명의 방법의 또다른 실시양태에서, 고베타지단백혈증을 치료한다.
본 발명의 방법의 또다른 실시양태에서, 저알파지단백혈증을 치료한다.
본 발명의 방법의 또다른 실시양태에서, 가족성-고콜레스테롤혈증을 치료한다.
본 발명의 방법의 또다른 실시양태에서, 관상 동맥 질환을 치료한다.
본 발명의 방법의 또다른 실시양태에서, 심근경색증을 치료한다.
본 발명의 조합물 또는 키트의 한 실시양태에서, 제2 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 PPAR 조절제이다.
본 발명의 조합물 또는 키트의 또다른 실시양태에서, 제2 화합물은 페노피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴이다.
본 발명의 조합물 또는 키트의 또다른 실시양태에서, 조합물은 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하며, 여기서 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 특히 본원에 포함된 기재에 비추어 화학 분야에서 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 방법들로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정 제조 방법은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되며, 하기 반응식으로 예시된다. 다른 방법들은 실험 단락에 기재될 수 있다.
유사한 방법이 미국 특허 6,140,342호; 미국 특허 6,362,198호; 미국 특허 6,147,090호; 미국 특허 6,395,751호; 미국 특허 6,147,089호; 미국 특허 6,310,075호; 미국 특허 6,197,786호; 미국 특허 6,140,343호; 미국 특허 6,489,478호; 및 국제 공보 제WO 00/17164호 및 국제 특허 출원 PCT/IB2005/003500호에 기재되어 있으며, 이들은 모든 목적상 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기재된 반응식은 주어진 실시예 중 다수의 제조에 사용되는 방법론의 일반적 기재를 제공하기 위한 것이다. 그러나, 사용되는 제조 방법이 본원에 기재된 일반적 절차보다 더 연장된다는 것은 실험 단락에 제시된 상세한 설명으로부터 명백할 것이다. 특히, 이들 반응식에 따라 제조된 화합물은 본 발명의 범위 내에 신규한 실시예를 제공하기 위하여 추가로 변형될 수 있음을 주지한다. 예를 들면, 에스테르 관능기를 당업자에게 공지된 과정을 이용하여 추가로 반응시켜 또다른 에스테르, 아미드, 카르비놀 또는 케톤을 수득할 수 있다.
Figure 112008063844478-pct00009
반응식 1에 따르면, Hal은 할로겐이고, X, R1, R2, R3, 및 R4는 상기 기재된 바와 같다. 화학식 4, 6 및 7의 원하는 중간체 화합물은 화학식 1, 2 및 5의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 2 및 6의 화합물은 화학식 1의 화합물로부터 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 지정 금속화 화학, 및 적합한 친전자체, 예컨대 이산화탄소, 디메틸 포름아미드 (DMF), 또는 N-포르밀모르폴린으로의 트랩핑에 의해 제조할 수 있다.
보다 구체적으로는, 화학식 1의 화합물을 1-리튬-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘으로 처리하고, 저온에서, 바람직하게는 -100℃ 내지 -78℃에서, 반응 비활성 용매, 예컨대 에테르 또는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서, 바람직하게는 THF 중에서 -100℃에서 이산화탄소 (F.Mongin, O.Desponds, M.Schlosser Tetrahedron Letters, 1996, 37, 2767-2770) 또는 디메틸포름아미드로 켄칭함으로써 각각 화학식 2 및 6의 화합물을 수득한다. 별법으로, 화학식 2의 화합물은 예를 들어 적합한 산, 예컨대 황산으로 화학식 5의 화합물을 산성 또는 염기성 가수분해하여 제조할 수 있다. 화학식 6의 화합물은 또한 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 THF 중에서 -78℃ 내지 25℃의 온도에서 예를 들면 알루미늄 수소화물 시약, 예컨대 디이소부틸알루미늄 수소화물 (DIBAL)로 부분 환원시킴으로써 화학식 5의 화합물로부터 제조할 수 있다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 3의 화합물은 반응 비활성 용매, 예컨대 디옥산, 디에틸 에테르 또는 THF 중에서 화학식 2의 화합물을 적합한 환원제, 예컨대 수소화리튬알루미늄 (LAH), 또는 보란-테트라히드로푸란 복합체로 환원시켜 제조할 수 있다. 화학식 2의 화합물의 환원을 위한 바람직한 환원제는 보란-테트라히드로푸란 복합체이고, 바람직한 용매는 -78 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서 THF이다. 별법으로, 화학식 6의 화합물을 수소화붕소나트륨을 이용하여 화학식 3의 화합물로 환원시킬 수 있고, 여기서 바람직한 용매는 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서 에탄올이다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 4의 화합물은 반응 비활성 용매, 예컨대 염화메틸렌, THF, 또는 디옥산 중에서 적합한 시약, 예컨대 삼브롬화인 또는 사브롬화탄소와 트리페닐포스핀의 조합물을 이용하여 화학식 3의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 시약은 사브롬화탄소와 트리페닐포스핀의 조합물이고, 바람직한 용매는 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃의 온도에서 염 화메틸렌이다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 7의 화합물은 LAH와 같은 적합한 환원제를 이용하여, 또는 Hal이 F 또는 Cl인 특별한 경우에는 탄소상 팔라듐 또는 수산화팔라듐과 같은 적합한 수소화 촉매의 존재하에, 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 반응 비활성 용매 중에서 수소화시켜 화학식 5의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 선택되는 한 환원제는 THF, 염화메틸렌, 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중의 LAH이다. 선택되는 한 용매는 -78℃ 내지 68℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 40℃의 온도에서의 THF이다.
Figure 112008063844478-pct00010
반응식 2에 따르면, Hal은 할로겐이고, A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11, 및 R12는 상기 기재된 바와 같다. 반응식 2에서 화학식 15로 도시된 원하는 화 합물은 적합한 극성 용매, 예컨대 THF, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논 중에서 화학식 10의 화합물 및 화학식 4의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨, 칼륨-tert-부톡시드 또는 칼륨 헥사메틸디실라진으로 알킬화하여 제조할 수 있다. 선택되는 한 염기는 칼륨-tert-부톡시드이고, 바람직한 용매는 0℃ 내지 67℃, 바람직하게는 20℃ 내지 67℃의 온도에서의 THF이다.
화학식 10의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 THF, 염화메틸렌, 디옥산, 또는 톨루엔 중에서 화학식 8의 알데히드 화합물을 화학식 9의 아민 및 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원성 아민화시켜 제조할 수 있다. 선택되는 방법은 20℃ 내지 111℃, 바람직하게는 100℃ 내지 111℃의 온도에서 톨루엔 중에서 4Å 분자체 존재하에서의 이민 형성, 그 후 용매의 제거, 극성 용매, 바람직하게는 에탄올 중의 잔류물 용해, 이어서 0℃ 내지 78℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃의 온도에서의 적합한 수소화물 환원제, 바람직하게는 수소화붕소나트륨을 이용한 이민의 환원이다.
별법으로, 화학식 15의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 화학식 13의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, A가 임의로 치환된 방향족 고리인 경우, A의 적절한 할로겐 유도체를 사용하고, 일반적으로 염기의 존재하에 할로겐을 화학식 13의 2급 아민 화합물로 대체하는 것이 종종 가능하다. 빈번하게, 상기 반응은 미국 특허 제5,576,460호; 국제 공보 제WO 98/15515호; 국제 공보 제WO 00/02887호; 국제 공보 제WO 04/052939호; 유럽 공보 제EP3009560.8호; 및 유 럽 공보 제EP99933785.0호에 기재된 바와 같은 팔라듐 촉매의 사용으로 촉진되며, 이들 모두는 모든 목적상 전문이 본원에 참고로 포함된다. A가 임의로 치환된 2-피리딜, 2- 또는 4-피리미디닐 또는 2-피라지닐 기인 또다른 예에서, 상기 반응은 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 또는 탄산나트륨을 이용하여 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리디논 또는 N,N,N',N'-테트라메틸우레아 중에서 각각 상응하는 2-할로피리딘, 2- 또는 4-할로피리미딘 또는 2-피라진을 사용하여 촉매 사용 없이 달성할 수 있다. 바람직한 염기는 적합한 비활성 용매, 예컨대 THF, 염화메틸렌, 또는 디옥산 중의 디이소프로필에틸아민이다. 바람직한 용매는 -40℃ 내지 160℃, 바람직하게는 20℃ 내지 140℃의 온도에서 디옥산이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 15의 화합물은 화학식 13의 화합물로부터 당업자에게 공지된 일련의 반응에 의해 제조할 수 있고, 이 동안 A 고리는 새로이(de novo) 구축된다. 이러한 과정의 바람직한 예로는 화학식 13의 화합물을 시안화제, 예컨대 시아노겐 브로마이드 또는 N-시아노이미다졸과 반응시켜 시안아미드 중간체를 수득하는 것이 포함되나 이로 한정되지는 않는다. 이를 추가로 아지드 공급원, 예컨대 아지드화나트륨, 트리-n-부틸주석 아지드 또는 트리메틸실릴아지드와 반응시켜 테트라졸을 수득할 수 있다. 상기 테트라졸은 원한다면, 예를 들면 알킬화에 의해 추가로 반응시킬 수 있다. 또다른 측면에서, 상기 시안아미드 중간체를 히드록실아민, 이어서 알카노일화제, 예컨대 아실 클로라이드와 반응시켜 옥사디아졸 화합물을 수득할 수 있다 (Ried, W and Eichhorn, T.A., Archiv der Pharmazie 1998, 321(9), 527). 또다른 측면에서, 상기 시안아미드 중간체를 아실히드라지드와 반응시켜 트리아졸 고리-함유 화합물을 수득할 수 있다 (Ried, W and Eichhorn, T.A., Archiv der Pharmazie 1998, 321(9), 527).
또다른 별법에서, 화학식 15의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드, 바람직하게는 칼륨 tert-부톡시드를 이용하여 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 THF, 염화메틸렌 또는 디옥산, 바람직하게는 THF 중에서 -40℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 화학식 21의 화합물을 화학식 12의 알킬 할라이드로 알킬화하여 제조할 수 있다.
화학식 21의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 THF, 염화메틸렌, 디옥산 또는 톨루엔 중에서 화학식 6의 알데히드를 화학식 9의 아민 및 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원성 아민화시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 톨루엔 중에서 20℃ 내지 111℃, 바람직하게는 100℃ 내지 111℃의 온도에서 4Å 분자체와 같은 탈수화제로 촉진될 수 있는 이민의 형성, 이어서 용매 제거를 통해 진행된다. 별법으로 티타늄 화합물, 바람직하게는 티타늄 테트라이소프로폭시드를 바람직하게는 용매의 존재하에 실온에서 사용할 수 있다. 이어서, 이민을 적합한 극성 용매, 바람직하게는 에탄올 중에서 적합한 수소화물 환원제, 바람직하게는 수소화붕소나트륨으로 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 환원시킨다.
화학식 13의 화합물은 화학식 6의 화합물 및 화학식 11의 화합물을 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원성 아민화시켜 제조할 수 있다. 바람직한 환원제는 적합한 용매, 예컨대 에탄올, THF, 염화메틸렌, 디옥산, 또는 톨루엔 중의 수소화붕소나트륨이다. 바람직한 용매는 -78℃ 내지 67℃, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서의 에탄올이다.
별법으로, 화학식 13의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 또는 탄산나트륨을 이용하여 화학식 7의 화합물 및 화학식 12의 화합물을 알킬화하여 제조할 수 있다. 바람직한 염기는 적합한 비활성 용매, 예컨대 THF, 염화메틸렌, 또는 디옥산 중의 디이소프로필에틸아민이다. 바람직한 용매는 -40℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 20℃의 온도에서의 염화메틸렌이다.
화학식 18의 화합물은 -40℃ 내지 40℃, 바람직하게는 -20℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 화학식 16의 니트릴을 DIBAL-H로 환원시켜 제조할 수 있다.
R12가 H이고 R11이 상기 기재된 바와 같은 화학식 17의 화합물은 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 THF, 디에틸 에테르 또는 톨루엔 중에서 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃의 온도에서 화학식 R11M (여기서 M은 전형적으로 Li, MgCl, MgBr 또는 MgI)의 적합한 유기금속 시약의 첨가에 의해 화학식 16의 화합물로부터 제조할 수 있다. 가수분해성 후처리 후, 중간체 케톤을 적합한 반응 비활 성 용매 중에서 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 수소화리튬알루미늄으로 처리하여 원하는 화학식 17의 알코올을 수득한다. 바람직한 조건은 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃에서의 에탄올 중의 수소화붕소나트륨을 사용한다.
별법으로 화학식 17의 화합물은 먼저 아릴 할라이드를 아릴 금속 유도체 (여기서 금속은 리튬, 마그네슘, 붕소 또는 아연일 수 있음)로 전환시킨 후, 화학식 R11R12CO의 적절한 카르보닐 화합물 (R11 및 R12가 고리 형태로 연결된 카르보닐 화합물을 포함함)과 반응시킴으로써, 화학식 15의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 반응을 수행하는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 여기에는 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 THF, 디에틸 에테르 또는 톨루엔, 바람직하게는 THF 중에서 -78℃ 내지 40℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃의 온도에서 이소프로필마그네슘 클로라이드와 같은 그리냐드 시약과의 금속 교환, 그 후 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃의 온도에서 카르보닐 화합물 R11R12CO과의 반응이 포함된다. 적합한 반응 조건의 또다른 예로는 화학식 13의 화합물로부터의 화학식 15의 화합물의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같은, 팔라듐 촉매의 존재하에 디보란, 예컨대 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 이용한 활성화가 포함된다. 생성된 아릴보론산 에스테르 또는 아릴보론산은 문헌 [A. Fuerstner and H. Krause, Adv. Synth. Catal. 2001 (4), 343]에 기재된 바와 같이, 로듐 촉매의 존재하에 적절한 카르보닐 화합물의 첨가로 활성화 될 수 있다.
Figure 112008063844478-pct00011
반응식 3에 따르면, A, n, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R17 및 R18은 상기 기재된 바와 같다. 원하는 화학식 20의 화합물은 문헌 [H. Fillon, C. Gosmini and J. Perichon (J. Amer. Chem. Soc., 2003, 125, 3867)]에 기재된 바와 같이, 코발트 염의 존재하의 금속성 아연과의 반응에 의해 화합물 15로부터 제조할 수 있다. 이어서, 아릴 아연 중간체를 문헌 [E. Le Gall, C. Gosmini and M. Troupel (Tet. Lett., 2006, 47, 455)]에 기재된 바와 같이 화학식 R11R12C(OR17)2의 적절한 아세탈 또는 케탈과 반응시켜 화학식 20의 에테르를 수득할 수 있다.
원하는 화학식 20의 에테르 화합물은 또한 당업자에게 공지된 알킬화 반응에 의해, 예를 들면 문헌 [L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에 기재된 바와 같이 화학식 17의 상응하는 알코올로부터 제조할 수 있다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 알코올을 반응 비활성 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 나트륨 헥사메틸디실라지드, 수소화칼륨 또는 수소화나트륨, 바람직하게는 수소화나트륨으로 처리하고, R17L (여기서 L은 이탈기, 예컨대 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트)의 적절한 알킬화제와 반응시켜 화학식 20의 원하는 화합물을 수득할 수 있다.
별법으로, 원하는 화학식 20의 에테르 화합물은 반응 비활성 용매, 예컨대 THF 중에서 -10℃ 내지 60℃의 온도에서 R11M (여기서 M은 바람직하게는 ZnHal)으로 나타내어지는 적절한 유기금속 화합물과 반응시킴으로써 화학식 19의 상응하는 아세탈로부터 제조할 수 있다. 금속성 아연으로 처리함으로써 R11Hal 화합물로부터 R11ZnHal 시약을 제조하는 것은, 예를 들면 문헌 [G. Wilkinson (Ed), Comprehensive Organometallic Chemistry, Pergamon, Oxford, 1982]에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지되어 있다.
원하는 화학식 19의 아세탈은 탈수화제, 예컨대 분자체 또는 사염화티타늄의 존재하에 알코올 R17OH와 반응시킴으로써 화학식 18의 상응하는 알데히드로부터 제조할 수 있다. 상기 반응을 위한 바람직한 조건은 문헌 [A. Clerici, N. Pastori and O. Porta (Tetrahedron Letters, 1998, 54, 15679)]에 기재되어 있다.
원하는 화학식 21의 화합물 (여기서 A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11, R12 및 R18은 상기 기재되어 있음)은 또한 당업자에게 공지된 표준 과정에 의해 알코올을 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 클로라이드 또는 브로마이드로 전환시킴으로써 화학식 17의 상응하는 알코올로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 브로마이드는 반응 비활성 용매, 예컨대 염화메틸렌, THF, 또는 디옥산 중에서 적합한 시약, 예컨대 삼브롬화인 또는 사브롬화탄소와 트리페닐포스핀의 조합물을 이용하여 화학식 17의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 시약은 사브롬화탄소와 트리페닐포스핀의 조합물이고, 바람직한 용매는 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃의 온도에서 염화메틸렌이다. 이어서, 상기 중간체를 적절한 티올레이트 R18SM (여기서, M은 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨)과 반응시켜 원하는 화학식 21의 화합물을 수득한다. 별법으로, 중간체를 황화수소나트륨과의 반응 또는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 티올아세테이트와의 반응, 이어서 적합한 용매, 전형적으로는 알코올, 예컨대 에탄올 중에서 주위 온도에서 수산화나트륨을 이용한 티올아세테이트의 가수분해에 의해 티올 에테르로 전환시킬 수 있다. 이어서, 상기 티올을 적절한 알킬화제 R18L (여기서 L은 이탈기, 예컨대 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트)로 알킬화하여 원하는 화학식 21의 화합물을 수득한다.
원하는 화학식 21A의 화합물 (여기서 n은 1 또는 2)은 반응 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 m-클로로퍼벤조산으로 처리함으로써 상응하는 화학식 21의 황화물로부터 제조할 수 있다. 원하는 산화도는 당업자에 의해 조절될 수 있으며, 보통은 반응 온도의 적절한 선택으로 달성된다.
Figure 112008063844478-pct00012
반응식 4에 따르면, A, B, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7이 상기 기재된 바와 같은 원하는 화학식 I의 화합물은 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 THF, 염화메틸렌 또는 디옥산, 바람직하게는 THF 중에서 -40℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드, 바람직하게는 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에 화학식 22의 화합물에 의해 화학식 10의 2급 아민을 알킬화함으로써 수득할 수 있다.
화학식 22의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 과정에 의해 알코올을 이탈기 L, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 클로라이드 또는 브로마이드로 전환함으로써 화학식 23의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면 브로마이드는 반응 비활성 용매, 예컨대 염화메틸렌, THF, 또는 디옥산 중에서 적합한 시약, 예컨대 삼브롬화인 또는 사브롬화탄소와 트리페닐포스핀의 조합물을 이용하여 화학식 17의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 시약은 사브롬화탄소와 트리페닐포스핀의 조합물이고, 바람직한 용매는 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃의 온도에서 염화메틸렌이다.
화학식 23의 화합물은 문헌 [L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에서 찾을 수 있는 바와 같이, 당업자에게 공지된 적절한 환원제, 예컨대 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨 또는 보란-THF 복합체를 이용하여 화학식 24 또는 화학식 25의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 화학식 26의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면 A가 임의로 치환된 방향족 고리인 경우, A의 적절한 할로겐 유도체를 사용하고, 일반적으로 염기의 존재하에 할로겐을 화학식 13의 2급 아민 화합물로 대체하는 것이 종종 가능하 다. 빈번하게, 상기 반응은 미국 특허 제5,576,460호; 국제 공보 제WO 98/15515호; 국제 공보 제WO 00/02887호; 국제 공보 제WO 04/052939호; 유럽 공보 제EP3009560.8호; 및 유럽 공보 제EP99933785.0호에 기재된 바와 같은 팔라듐 촉매의 사용으로 촉진되며, 이들 모두는 모든 목적상 전문이 본원에 참고로 포함된다. A가 임의로 치환된 2-피리딜, 2- 또는 4-피리미디닐 또는 2-피라지닐 기인 또다른 예에서, 상기 반응은 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 또는 탄산나트륨을 이용하여 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리디논 또는 N,N,N',N'-테트라메틸우레아 중에서 각각 상응하는 2-할로피리딘, 2- 또는 4-할로피리미딘 또는 2-피라진을 사용하여 촉매 사용 없이 달성할 수 있다. 바람직한 염기는 적합한 비활성 용매, 예컨대 THF, 염화메틸렌, 또는 디옥산 중의 디이소프로필에틸아민이다. 바람직한 용매는 -40℃ 내지 160℃, 바람직하게는 20℃ 내지 140℃의 온도에서 디옥산이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 26의 화합물로부터 당업자에게 공지된 일련의 반응에 의해 제조할 수 있고, 이 동안 A 고리는 새로이 구축된다. 이러한 과정의 바람직한 예로는 화학식 26의 화합물을 시안화제, 예컨대 시아노겐 브로마이드 또는 N-시아노이미다졸과 반응시켜 시안아미드 중간체를 수득하는 것이 포함되나 이로 한정되지는 않는다. 이를 추가로 아지드 공급원, 예컨대 아지드화나트륨, 트리-n-부틸주석 아지드 또는 트리메틸실릴아지드와 반응시켜 테트라졸을 수득할 수 있다. 상기 테트라졸은 원한다면, 예를 들면 알킬화에 의해 추가로 반응시킬 수 있다. 또다른 측면에서, 상기 시안아미드 중간체를 히드 록실아민, 이어서 알카노일화제, 예컨대 아실 클로라이드와 반응시켜 옥사디아졸 화합물을 수득할 수 있다 (Ried, W and Eichhorn, T.A., Archiv der Pharmazie 1998, 321(9), 527).
화학식 26의 화합물은 화학식 8의 화합물을 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원성 알킬화시켜 제조할 수 있다. 바람직한 환원제는 적합한 용매, 예컨대 에탄올, THF, 염화메틸렌, 디옥산, 또는 톨루엔 중의 수소화붕소나트륨이다. 바람직한 용매는 -78℃ 내지 67℃, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서의 에탄올이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 26의 화합물은 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드를 이용한 화학식 11의 아민과의 환원성 알킬화에 의해 화학식 25의 화합물로부터 제조할 수 있다. 바람직한 환원제는 적합한 용매, 예컨대 에탄올, THF, 염화메틸렌, 디옥산, 또는 톨루엔 중의 수소화붕소나트륨이다. 바람직한 용매는 -78℃ 내지 67℃, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서의 에탄올이다.
화학식 27의 화합물은 문헌 [L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에서 찾을 수 있는 바와 같이, 적합한 환원제, 예컨대 수소화리튬알루미늄을 이용한 환원에 의해 화학식 28의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 THF, 염화메틸렌 또는 디옥산, 바람직하게는 THF 중에서 -40℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드, 바람직하게는 칼륨 tert-부톡시드를 이용하여 화학식 29 및 화학식 12의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 29의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 화학식 27의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, A가 임의로 치환된 방향족 고리인 경우, A의 적절한 할로겐 유도체를 사용하고, 일반적으로 염기의 존재하에 할로겐을 화학식 27의 1급 아민 화합물로 대체하는 것이 종종 가능하다. 빈번하게, 상기 반응은 미국 특허 제5,576,460호; 국제 공보 제WO 98/15515호; 국제 공보 제WO 00/02887호; 국제 공보 제WO 04/052939호; 유럽 공보 제EP3009560.8호; 및 유럽 공보 제EP99933785.0호 (이들 모두는 모든 목적상 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은 팔라듐 촉매의 사용으로 촉진된다. A가 임의로 치환된 2-피리딜, 2- 또는 4-피리미디닐 또는 2-피라지닐 기인 또다른 예에서, 상기 반응은 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 또는 탄산나트륨을 이용하여 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리디논 또는 N,N,N',N'-테트라메틸우레아 중에서 각각 상응하는 2-할로피리딘, 2- 또는 4-할로피리미딘 또는 2-피라진을 사용하여 촉매 사용 없이 달성할 수 있다. 바람직한 염기는 적합한 비활성 용매, 예컨대 THF, 염화메틸렌, 또는 디옥산 중의 디이소프로필에틸아민이다. 바람직한 용매는 -40℃ 내지 160℃, 바람직하게 는 20℃ 내지 140℃의 온도에서 DMF이다.
Figure 112008063844478-pct00013
반응식 5에 따르면, X, R1, R2, R3, R4, 및 R11이 상기 기재된 바와 같고, Hal이 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 30의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드, 바람직하게는 탄산세슘의 존재하에 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 THF 또는 DMF, 바람직하게는 DMF 중에서 -40℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 적절한 카르복실산과의 반응에 의해 화학식 4의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 31의 화합물은 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 THF 중에서 -98℃ 내지 20℃, 바람직하게는 -98℃ 내지 0℃의 온도에서 적합한 유기금속 시약, 예컨대 n-부틸리튬, s-부틸리튬 또는 t-부틸리튬, 바람직하게는 s-부틸리튬으로 처리함으로써 화학식 30의 화합물로부터 수득할 수 있다. 치환기 및 용해시키는 용매의 성질에 따라, 상기 락톨은 개환된 형태 또는 히드록시케톤 형태로 부분적으로 또는 완전히 존재할 수 있다.
화학식 32의 화합물은 적합한 반응 비활성 용매 중에서 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 수소화리튬알루미늄으로 처리하여 화학식 32의 원하는 알코올을 수득함으로써 화학식 31의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 바람직한 조건은 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃에서 에탄올 중의 수소화붕소나트륨을 사용한다.
P가 적절한 보호기, 예컨대 트리틸, 알릴, tert부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴인 화학식 33의 화합물은 당업자에게 공지된 과정, 예컨대 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, USA, 1991]에 기재된 과정에 의해 장애를 덜 받는(less hindered) 알코올 기에서의 선택적인 반응에 의해 화학식 32의 화합물로부터 제조할 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 이미다졸의 존재하에 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 THF 또는 DMF, 바람직하게는 DMF 중에서 -40℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 알코올을 트리이소프로필실릴 클로라이드로 처리하여 제조한 트리이소프로필실릴 유도체가 특히 바람직하다.
화학식 34의 화합물은 예를 들면 문헌 [L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995]에 기재된 바와 같이, 당업자에게 공지된 알킬화 반응에 의해 화학식 33의 상응하는 알코올로부터 제조할 수 있다. 본 발명의 바람직한 측면에서, 알코올을 반응 비활성 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 나트륨 헥사메틸디실라지드, 수소화칼륨 또는 수소화나트륨, 바람직하게는 수소화나트륨으로 처리하고, 적절한 알킬화제 R17L (여기서 L은 이탈기, 예컨대 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트)와 반응시켜 화학식 34의 원하는 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 23의 화합물 (여기서 X, R1, R2, R3, R4는 상기 기재된 바와 같고, Y는 CHR11이고, B는 OR17임, 본원에서 화학식 35로 명시됨)은 당업자에게 공지된 과정, 예컨대 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, USA, 1991]에 기재된 과정에 의해 탈보호시킴으로써 화학식 34의 화합물로부터 제조할 수 있다. P가 트리이소프로필실릴 기인 바람직한 경우에, 보호기는 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 THF 또는 DCM, 바람직하게는 THF 중에서 -40℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 플루오라이드 공급원, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 제거할 수 있다.
Figure 112008063844478-pct00014
반응식 6에 따르면, X, R1, R2, R3, 및 R4가 상기 기재된 바와 같고, Hal이 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 브로모 또는 요오도이고, P가 적절한 보호기, 예컨대 트리틸, 알릴, tert부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴인 화학식 36의 화합물은 당업자에게 공지된 과정, 예컨대 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, USA, 1991]에 기재된 과정에 의해 화학식 3의 화합물로부터 제조할 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 이미다졸의 존재하에 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 THF 또는 DMF, 바람직하게는 DMF 중에서 -40℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 알코올을 트리이소프로필실릴 클로라이드로 처리하여 제조할 수 있는, P가 트리이소프로필실릴인 경우가 특히 바람직하다.
Y가 CR11R12인 화학식 37의 화합물은 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸 에테르 중에서 -98℃ 내지 20℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 적합한 유기금속 시약, 예컨대 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 또는 이 소프로필마그네슘 클로라이드, 바람직하게는 n-부틸리튬 또는 이소프로필마그네슘 클로라이드로 처리한 다음, 적합한 간격 후 카르보닐 화합물 YO로 처리함으로써 화학식 36의 화합물로부터 제조할 수 있다.
B가 OR17 또는 SR18인 화학식 38의 화합물은 반응식 3과 함께 기재된 과정에 의해 화학식 37의 알코올로부터 제조할 수 있다.
X, Y, B, R1, R2, R3, R4가 상기 기재된 바와 같은 화학식 23의 화합물의 별법의 제조에서, 화학식 34의 화합물은 당업자에게 공지된 과정, 예컨대 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, USA, 1991]에 기재된 과정에 의해 탈보호시킬 수 있다. P가 트리이소프로필실릴 또는 tert부틸디메틸실릴 기인 경우, 보호기는 적합한 반응 비활성 용매, 예컨대 THF 또는 DCM, 바람직하게는 THF 중에서 -40℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 플루오라이드 공급원, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 제거할 수 있다.
Figure 112008063844478-pct00015
반응식 7에 따르면, Hal은 할로겐이고, X는 C이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 기재된 바와 같다. 반응식 5에 화학식 41로 도시된 원하는 화합물은 예를 들면 톨루엔 술폰산의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세톤, 톨루엔, THF, 또는 염화메틸렌, 바람직하게는 톨루엔 중에서 0℃ 내지 환류의 온도, 바람직하게는 실온에서 산 가수분해에 의해 화학식 7 및 40의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 13의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와의 반응으로 화학식 41의 이중 결합을 수화시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 78℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 진행된다.
화학식 42의 화합물은 화학식 13의 아민을 주위 온도에서 적합한 염기, 예컨대 아세트산나트륨 및 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 및/또는 에탄올 중에서 시안화제, 예컨대 시아노겐 브로마이드 또는 N-시아노이미다졸과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, 이를 오일로 정제한다.
화학식 43의 화합물은 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 또는 염화메틸렌, 바람직하게는 톨루엔 중에서 20℃ 내지 80℃의 온도에서 화학식 42의 시아노-아민 화합물을 아지드 공급원, 예컨대 아지드화나트륨, 트리-n-부틸주석 아지드 또는 트리메틸실릴아지드와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 44 및 45를 갖는 메틸화된 테트라졸-아민 화합물의 혼합물은 용매, 예컨대 2-메틸 THF, DMF 및 DMAc 중에서 약 20℃ 내지 80℃의 온도에서 화학식 43의 화합물을 알킬화제, 예컨대 디메틸 술페이트로 알킬화함으로써 제조한다.
메틸 5-아미노테트라졸은 화학식 44 및 45의 화합물의 혼합물을 35 내지 70 psi, 바람직하게는 40 psi의 수소 분위기하에서 반응 비활성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 아세트산 중에서 -78℃ 내지 70℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 40℃의 온도에서 수소화 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 또는 수산화팔라듐을 이용하여 수소화함으로써 제조할 수 있다. 상기 화합물을 제조하기 위한 추가의 방법은 PCT 특허 출원 WO2006/056854호 및 WO2006/03302호에 공개되어 있으며, 이들은 본원에 포함된다.
초반에 주지하건대, 화합물의 제조에서, 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 제조 방법 중 몇몇은 원거리 관능기 (예를 들면, 중간체에서 1급 아민, 2급 아민, 카르복실)의 보호를 필요로 할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원거리 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 이러한 보호/탈보호 방법의 사용 또한 당업계의 기술에 포함된다. 보호기 및 그의 사용에 대한 일반적인 기재는 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참고한다.
예를 들면, 반응식에서, 특정 화합물은 보호되지 않을 때 분자의 다른 부위에서의 반응을 방해할 수 있는 1급 아민 또는 카르복실산 관능기를 함유한다. 따라서, 이러한 관능기를 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기로 보호할 수 있다. 아민 및 카르복실산 보호를 위한 적합한 보호기로는 기재된 반응 조건하에서 화학적으로 반응성이 아닌, 펩티드 합성에 통상적으로 사용되는 보호기 (예컨대, 아민의 경우 N-t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐, 그리고 카르복실산의 경우 저급 알킬 또는 벤질 에스테르)가 포함되며, 이들은 전형적으로는 화합물에서의 다른 관능기를 화학적으로 변화시키지 않으면서 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예시적 방법을 하기에 기재한다.
화합물의 카르복실산에서의 카르복실기가 에스테르로 대체된 본 발명의 전구약물은 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 비활성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 약 0 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 카르복실산을 적절 한 알킬 할라이드와 배합시켜 제조할 수 있다. 별법으로는, 상기 산을 촉매량의 산, 예컨대 농축 황산의 존재하에 약 20 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 환류에서 약 1 시간 내지 약 24 시간 동안 용매인 적절한 알코올과 배합시킨다. 또다른 방법은 촉매량의 산의 존재하에 비활성 용매, 예컨대 톨루엔 또는 테트라히드로푸란 중에서 상기 산을 화학량론적 양의 알코올과 반응시키는 것이며, 물리적 (예를 들면, 딘-스타르크(Dean-Stark) 트랩) 또는 화학적 (예를 들면, 분자체) 수단에 의해 동시적인 물의 제거가 이루어진다.
알코올 관능기가 에테르로서 유도체화된 본 발명의 전구약물은 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 비활성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 약 0 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 알코올을 적절한 알킬 브로마이드 또는 요오다이드와 배합시켜 제조할 수 있다. 알카노일아미노메틸 에테르는 US 4,997,984에 기재된 방법에 따라, 촉매량의 산의 존재하에 비활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 알코올을 비스-(알카노일아미노)메탄과 반응시켜 수득할 수 있다. 별법으로, 이들 화합물은 문헌 [Hoffman et al. in J. Org. Chem. 1994, 59, 3530]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
글리코시드는 비활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 산의 존재하에 알코올 및 탄수화물의 반응으로 제조한다. 전형적으로는 반응에서 형성된 물은 상기 기재된 바와 같이 형성될 때 제거된다. 별법의 과정은 염기의 존재하에 알코올을 적합하게는 보호된 글리코실 할라이드와 반응시킨 후 탈보호시키는 것이다.
N-(1-히드록시알킬)아미드, N-(1-히드록시-1-(알콕시카르보닐)메틸)아미드는 중성 또는 염기성 조건하에 (예를 들면, 에탄올 중의 나트륨 에톡시드) 25 내지 70℃의 온도에서 모(母) 아미드를 적절한 알데히드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. N-알콕시메틸 또는 N-1-(알콕시)알킬 유도체는 염기의 존재하에 비활성 용매 중에서 N-비치환된 화합물을 필수적인 알킬 할라이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 질환/질병의 치료를 위하여 다른 약제 (예를 들면, LDL-콜레스테롤 저하제, 트리글리세라이드 저하제)와 함께 사용할 수 있다. 예를 들면, 이는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 다른 CETP 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, PPAR 조절제 및 다른 콜레스테롤 저하제, 예컨대 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제, 및 담즙산 결합제와 조합하여 사용할 수 있다. 다른 약제로는 또한 담즙산 재흡수 억제제, 회장(ileal) 담즙산 수송자 억제제, ACC 억제제, 항고혈압제 (예컨대 노바스크(NORVASC; 등록상표), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 항생제, 당뇨병치료제 (예컨대 메트포민, PPARγ 활성화제, 술포닐우레아, 인슐린, 알도스 환원효소 억제제 (ARI) 및 소르비톨 탈수소효소 억제제 (SDI)), 및 아스피린 (아세틸살리실산 또는 산화질소 방출 아스피린)이 포함될 수 있다. 본원에 사용된 "니아신"은 모든 이용가능한 형태, 예컨대 즉방형, 서방형, 연장 방출형 및 낮은-홍조발생형 니아신을 포함한다. 니아신은 또한 다른 치료제, 예컨대 프로스타글란딘 및/또는 스타틴, 즉 로바스타틴 또는 심바스타틴 (이는 HMG-CoA 환원효소 억제제이며 하기 추가로 기재함)과 조합될 수 있다. 상기 조합 치료제는 아드비코(ADVICOR; 등록상표) (코스 파마슈티칼스 인크.)로 알 려져 있다. 조합 요법 치료에서, 본 발명의 화합물과 다른 약물 치료제는 둘 다 통상의 방법에 의해 포유동물 (예를 들면, 인간, 남성 또는 여성)에 투여될 수 있다.
3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A (HMG-CoA)의 메발로네이트로의 전환은 콜레스테롤 생합성 경로에서 초기 속도-결정 단계이다. 이 단계는 효소 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매된다. 스타틴은 상기 전환을 촉매하는 HMG-CoA 환원효소를 억제한다. 예시적인 스타틴으로는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, (3R,5R)-7-(4-(벤질카르바모일)-2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3,5-디히드록시헵탄산; (3R,5R)-7-(4-((4-메틸벤질)카르바모일)-2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-3,5-디히드록시헵탄산; 및 (3R,5R)-7-(4-((3-플루오로벤질)카르바모일)-5-시클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-3,5-디히드록시헵탄산, 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,273,995호에 기재된 아토르바스타틴 칼슘 (즉, 아토르바스타틴 헤미칼슘)은 현재 리피토(Lipitor; 등록상표)로서 시판되며, 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112008063844478-pct00016
아토르바스타틴 칼슘은 HMG-CoA의 선택적 경쟁적 억제제이다. 따라서, 아토르바스타틴 칼슘은 강력한 지질 저하 화합물이다. 아토르바스타틴의 유리 카르복실산 형태는 하기 화학식의 락톤으로서 우세하게 존재하며, 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제4,681,893호에 기재되어 있다.
Figure 112008063844478-pct00017
스타틴으로는 미국 RE37,314 E에 기재된 로수바스타틴, EP 304063 B1 및 US 5,011,930에 기재된 피티바스타틴, 미국 4,444,784호 (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 심바스타틴; 미국 4,346,227호 (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 프라바스타틴; 미국 5,502,199호 (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 세리바스타틴; 미국 3,983,140호 (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 메바스타틴; 미국 4,448,784호 및 미국 4,450,171호 (둘 다 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 벨로스타틴; 미국 4,739,073호 (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 플루바스타틴; 미국 4,804,770호 (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 콤팍틴; 미국 4,231,938호 (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 로바스타틴; 유럽 특허 출원 공보 738510 A2호에 기재된 달바스타틴; 유럽 특허 출원 공보 363934 A1호에 기재된 플루인도스타틴; 미국 특허 제4,681,893호 (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 아토르바스타틴; 미국 특허 제5,273,995호 (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 아토르바스타틴 칼슘 (아토르바스타틴의 헤미칼슘 염임); 및 미국 4,450,171호 (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 디히드로콤팍틴과 같은 화합물이 포함된다.
(3R,5R)-7-(4-(벤질카르바모일)-2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3,5-디히드록시헵탄산; (3R,5R)-7-(4-((3-플루오로벤질)카르바모일)-5-시클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-3,5-디히드록시헵탄산; 및 (3R,5R)-7-(4-((4-메틸벤질)카르바모일)-2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-3,5-디히드록시헵탄산 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 비롯하여 추가의 HMG CoA 환원효소 억제제가 2005년 11월 14일자로 출원된 국제 공보 제WO 2005/105079; 및 PCT/IB2005/003461 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
임의의 PPAR 조절제를 본 발명의 조합물 측면에서 사용할 수 있다. PPAR 조절제라는 용어는 포유동물, 특히 인간에서 퍼록시좀 증식자 활성화제 수용체 (PPAR) 활성을 조절하는 화합물을 의미한다. 이러한 조절은 문헌에 기재된 표준 방법에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 상기 화합물은 PPAR 수용체를 조절함으로써, 지질 및 글루코스 대사에 관련된 중요 유전자, 예컨대 지방산 산화에서의 유전자 및 또한 고밀도 지단백질 (HDL) 회합에 관련된 유전자의 전사 (예를 들면, 아포지단백질 AI 유전자 전사)를 조절함으로써 전신의 지방을 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 증가시킨다고 여겨진다. 이들의 활성으로 인하여, 이들 화합물은 또한 포유동물, 특히 인간에서 트리글리세라이드, VLDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 이의 관련 성분, 예컨대 아포지단백질 B의 혈장 수준을 감소시킬 뿐만 아니라 HDL 콜레스테롤 및 아포지단백질 AI을 증가시킨다. 따라서, 이들 화합물은 저알파지단백혈증 및 고트리글리세라이드혈증을 비롯하여, 아테롬성경화증 및 심혈관 질환의 발달 및 발생과 연관된다고 관찰되는 다양한 이상지혈증의 치료 및 교정에 유용하다. 이러한 다양한 화합물이 하기 기재되고 언급되지만, 그 밖의 것은 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 국제 공보 제WO 2004/048334호; WO 2005/092845호; 및 WO 2006/003495호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)는 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질 에스테르; 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르; 5-[4-(4-에틸-벤질술파닐)-페닐술파모일]-2-메틸-벤조산; 및 5-{2-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-페닐]-에틸술파모일}-2-메틸-벤조산; 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 비롯한 PPARα 활성화제인 특정 화합물을 개시한다.
임의의 다른 PPAR 조절제를 본 발명의 조합물 측면에서 사용할 수 있다. 특히, PPARβ 및/또는 PPARγ의 조절제는 본 발명의 화합물과의 조합에 유용할 수 있다. 예시적인 PPAR 억제제는 국제 공보 제WO 2003/084916호에 {5-메톡시-2-메틸-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산 및 {5-메톡시- 2-메틸-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-벤질술파닐]-페녹시}-아세트산; 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염으로서 기재되어 있다.
임의의 MTP/Apo B (마이크로좀 트리글리세라이드 전달 단백질 및/또는 아포지단백질 B) 분비 억제제를 본 발명의 조합물 측면에서 사용할 수 있다. MTP/Apo B 분비 억제제라는 용어는 트리글리세라이드, 콜레스테릴 에스테르, 및 인지질의 분비를 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 검정 (예를 들면, 문헌 [Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999])에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 다양한 이들 화합물이 하기 기재되고 언급되지만, 임플리타피드 (바이엘) 및 추가의 화합물, 예컨대 WO 96/40640 및 WO 98/23593 (2개의 예시적 공보)에 기재된 것을 비롯한 그 밖의 MTP/Apo B 분비 억제제가 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
예를 들면, 하기 MTP/Apo B 분비 억제제가 특히 유용하다:
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(2-아세틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
(2-{6-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-에틸)-카밤산 메틸 에스테르;
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(2,2-디페닐-에틸)-1,2,3,4-테 트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [2-(2-에톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아미드;
(S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미도]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드;
1H-인돌-2-카르복스아미드,1-메틸-N-[(1S)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸]-5-[[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]카르보닐]아미노]; 및
N-[(1S)-2-(벤질메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸]-1-메틸-5-[[[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]카르보닐]아미노]-1H-인돌-2-카르복스아미드.
임의의 HMG-CoA 신타제 억제제를 본 발명의 조합물 측면에서 사용할 수 있다. HMG-CoA 신타제 억제제라는 용어는 효소 HMG-CoA 신타제에 의해 촉매되는 아세틸-조효소 A 및 아세토아세틸-조효소 A로부터의 히드록시메틸글루타릴-조효소 A의 생합성을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다 (문헌 [Meth Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26] 및 여기에 인용된 문헌). 다양한 이들 화합물이 하기 기재되고 언급되지만, 그 밖의 HMG-CoA 신타제 억제제는 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,120,729호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)는 특정 베타-락탐 유도체를 개시한다. 미국 특허 제5,064,856호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)는 미생물 (MF5253)을 배양함으로써 제조되는 특정 스피로-락톤 유도체를 기재한다. 미국 특허 제4,847,271호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)는 특정 옥세탄 화합물, 예컨대 11-(3-히드록시메틸-4-옥소-2-옥세타일)-3,5,7-트리메틸-2,4-운데카-디엔산 유도체를 개시한다.
HMG-CoA 환원효소 유전자 발현을 감소시키는 임의의 화합물을 본 발명의 조합물 측면에서 사용할 수 있다. 이러한 물질은 DNA의 전사를 차단하는 HMG-CoA 환원효소 전사 억제제 또는 HMG-CoA 환원효소를 코딩하는 mRNA가 단백질로 번역되는 것을 막거나 감소시키는 번역 억제제일 수 있다. 이러한 화합물은 전사 또는 번역에 직접적으로 영향을 줄 수 있거나, 콜레스테롤 생합성 캐스케이드에서의 하나 이상의 효소에 의해 상기 활성을 갖는 화합물로 생변환될 수 있거나, 상기 활성을 갖는 이소프렌 대사물질의 축적을 야기할 수 있다. 이러한 화합물은 부위-1 프로테아제 (S1P)의 활성을 억제하거나 옥스제날(oxzgenal) 수용체 또는 SCAP를 작동시킴으로써 SREBP (스테롤 수용체 결합 단백질)의 수준을 감소시킴으로써 상기 효과를 유발할 수 있다. 이러한 조절은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다 (Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19). 몇몇 화합물이 하기 기재되고 언급되지만, 그 밖의 HMG-CoA 환원효소 유전자 발현 억제제는 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,041,432호 (이의 내용은 참고로 포함됨)는 특정 15-치환된 라노스테롤 유도체를 개시한다. HMG-CoA 환원효소의 합성을 억제하는 다른 산소결합된 스테롤은 이.아이. 머서(E.I. Mercer)에 의해 논의된다 (Prog.Lip. Res. 1993;32:357-416).
CETP 억제제로서의 활성을 갖는 임의의 추가 화합물은 본 발명의 조합 요법 측면에서 제2 화합물로서 작용할 수 있다. CETP 억제제라는 용어는 HDL에서 LDL 및 VLDL로의 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세라이드의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 매개 수송을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 검정 (예를 들면, 미국 특허 6,140,343호)에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 다양한 CETP 억제제, 예를 들면 통상 양도된 미국 특허 6,140,343호 및 통상 양도된 미국 특허 6,197,786호에 개시된 것들은 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 상기 특허에 개시된 CETP 억제제로는 화합물, 예컨대 토르세트라피브로도 알려져 있는 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르가 포함된다. CETP 억제제는 또한 미국 특허 6,723,752호에 기재되어 있으며, 여기에는 (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올을 비롯한 수많은 CETP 억제제가 포함된다. 게다가, 본원에 포함되는 CETP 억제제는 또한 2004년 3월 23일 출원된 미국 특허 출원 10/807838호에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,512,548호는 CETP 억제제로서의 활성을 갖는 특정 폴리펩티드 유도체를 개시한 반면, 콜레스테릴 에스테르의 특정 CETP-억제성 로세노노락톤 유도체 및 인산염-함유 유사체는 각각 문헌 [J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)], 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)]에 개시되어 있다.
예시적인 CETP 억제제로는 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르; 시스-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐}-시클로헥실)-아세트아미드; (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올; 및 (2R,4R,4aS)-4-[아미노-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
임의의 스쿠알렌 합성효소 억제제를 본 발명의 조합물 측면에서 사용할 수 있다. 스쿠알렌 합성효소 억제제라는 용어는 효소 스쿠알렌 합성효소에 의해 촉매되는 파르네실피로포스페이트 2 분자의 축합을 억제하여 스쿠알렌을 형성하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다 ([Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454] 및 [Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373] 및 여기에 포함된 문헌). 다양한 이들 화합물이 하기 기재되고 언급되지만, 그 밖의 스쿠알렌 합성효소 억제제는 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,026,554호 (이의 내용은 참고로 포함됨)는 자라고즈산을 비롯한 미생물 MF5465 (ATCC 74011)의 발효 생성물을 개시한다. 기타 특허된 스쿠알렌 합성효소 억제제의 개요가 기록되어 있다 (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4).
임의의 스쿠알렌 에폭시다제 억제제를 본 발명의 조합물 측면에서 사용할 수 있다. 스쿠알렌 에폭시다제 억제제라는 용어는 효소 스쿠알렌 에폭시다제에 의해 촉매되는 스쿠알렌 및 분자 산소의 스쿠알렌-2,3-에폭시드로의 생물전환을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다 (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466 471). 다양한 이들 화합물이 하기 기재되고 언급되지만, 그 밖의 스쿠알렌 에폭시다제 억제제는 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,011,859호 및 제5,064,864호 (이의 내용은 참고로 포함됨)는 스쿠알렌의 특정 플루오로 유사체를 개시한다. EP 공보 395,768 A (이의 내용은 참고로 포함됨)는 특정 치환된 알릴아민 유도체를 개시한다. PCT 공보 WO 9312069 A (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)는 특정 아미노 알코올 유도체를 개시한다. 미국 특허 제5,051,534호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)는 특정 시클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체를 개시한다.
임의의 스쿠알렌 시클라제 억제제를 본 발명의 조합물 측면에서 제2 성분으로서 사용할 수 있다. 스쿠알렌 시클라제 억제제라는 용어는 효소 스쿠알렌 시클라제에 의해 촉매되는 스쿠알렌-2,3-에폭시드의 라노스테롤로의 생물전환을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다 (FEBS Lett. 1989;244:347-350.). 또한, 스쿠알렌 시클라제 억제제가 하기 기재되고 언급되지만, 다른 스쿠알렌 시클라제 억제제도 당업자에게 공지되어 있을 것이다. PCT 공보 WO9410150 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)은 특정 1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로-5,5,8(베타)-트리메틸-6-이소퀴놀린아민 유도체, 예컨대 N-트리플루오로아세틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2-알릴-5,5,8(베타)-트리 메틸-6(베타)-이소퀴놀린아민을 개시한다. 프랑스 특허 공보 2697250 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)은 특정 베타,베타-디메틸-4-피페리딘 에탄올 유도체, 예컨대 1-(1,5,9-트리메틸데실)-베타,베타-디메틸-4-피페리딘에탄올을 개시한다.
임의의 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제는 본 발명의 조합물 측면에서 제2 성분으로서 사용할 수 있다. 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제라는 용어는 스쿠알렌-2,3-에폭시드 중간체를 통한 스쿠알렌의 라노스테롤로의 생물전환을 억제하는 화합물을 의미한다. 몇몇 검정에서는, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 스쿠알렌 시클라제 억제제를 구별하는 것이 불가능하지만, 이들 검정은 당업자에 의해 인식된다. 따라서, 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제에 의한 억제는 스쿠알렌 시클라제 또는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제에 대한 상기 언급된 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 다양한 이들 화합물은 하기 기재되고 언급되지만, 그 밖의 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제는 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,084,461호 및 제5,278,171호 (이의 내용은 참고로 포함됨)는 특정 아자데칼린 유도체를 개시한다. EP 공보 468,434 (이의 내용은 참고로 포함됨)는 특정 피페리딜 에테르 및 티오-에테르 유도체, 예컨대 2-(1-피페리딜)펜틸 이소펜틸 술폭시드 및 2-(1-피페리딜)에틸 에틸 황화물을 개시한다. PCT 공보 WO 9401404 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)는 특정 아실-피페리딘, 예컨대 1-(1-옥소펜틸-5-페닐티오)-4-(2-히드록시-1-메틸)-에틸)피페리딘을 개시한다. 미국 특허 제5,102,915호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)는 특정 시클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체를 개 시한다.
본 발명의 화합물은 또한 혈장 콜레스테롤 수준을 낮추도록 작용하는 자연 발생 화합물과 병용 투여할 수 있다. 상기 자연 발생 화합물은 통상적으로 건강기능식품이라 불리우며, 여기에는 예를 들면 마늘 추출물 및 니아신이 포함된다. 니아신의 서방형이 이용가능하며, 이는 니아스판(Niaspan)으로 알려져 있다. 니아신은 또한 다른 치료제, 예컨대 로바스타틴과 조합될 수 있거나, 다른 하나는 HMG-CoA 환원효소 억제제이다. 상기 로바스타틴과의 조합 치료제는 아드비코TM (코스 파마슈티칼스 인크.)로 알려져 있다.
임의의 콜레스테롤 흡수 억제제를 본 발명의 조합물 측면에서 추가물질로서 사용할 수 있다. 콜레스테롤 흡수 억제라는 용어는 장의 관강내 함유된 콜레스테롤이 장관 세포로 들어가고/거나 장관 세포에서 림프계 및/또는 혈류로 지나가는 것을 막는 화합물의 능력을 의미한다. 이러한 콜레스테롤 흡수 억제 활성은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다 (예를 들면, 문헌 [J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395]). 콜레스테롤 흡수 억제제는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면 PCT WO 94/00480에 기재되어 있다. 최근 승인된 콜레스테롤 흡수 억제제의 예는 제티아(ZETIA)TM (에제티미브) (쉐링-프라우/머크)이다.
임의의 ACAT 억제제를 본 발명의 조합 요법 측면에 사용할 수 있다. ACAT 억제제라는 용어는 효소 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제에 의한 식이 콜레스테롤의 세포내 에스테르화를 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 검정, 예컨대 문헌 [Heider et al. described in Journal of Lipid Research., 24:1127 (1983)]의 방법에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 다양한 이들 화합물은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제5,510,379호는 특정 카르복시술포네이트를 개시하는 반면, WO 96/26948 및 WO 96/10559는 둘 다 ACAT 억제 활성을 갖는 우레아 유도체를 개시한다. ACAT 억제제의 예로는 아바시미브(Avasimibe) (화이자), CS-505 (산교) 및 에플루시미브(Eflucimibe) (일라이 릴리 및 피에르 파브레)와 같은 화합물이 포함된다.
리파제 억제제를 본 발명의 조합 요법 측면에 사용할 수 있다. 리파제 억제제는 식이 트리글리세라이드 또는 혈장 인지질이 유리 지방산 및 상응하는 글리세리드 (예를 들면 EL, HL, 등)로 대사 절단되는 것을 억제하는 화합물이다. 정상적 생리 조건하에서, 지질분해는 리파제 효소의 활성화된 세린 잔기의 아실화와 관련된 2-단계 과정을 통해 발생한다. 이는 지방산-리파제 헤미아세탈 중간체의 생성을 야기시키며, 그 후 상기 중간체는 절단되어 디글리세리드를 방출시킨다. 추가의 탈아실화 후, 리파제-지방산 중간체가 절단되어, 유리 리파제, 글리세리드 및 지방산이 발생된다. 장에서, 생성된 유리 지방산 및 모노글리세리드는 담즙산-인지질 미셸로 혼입되고, 그 후 이는 소장의 미세 융모 수준에서 흡수된다. 미셸은 궁극적으로 암죽미립으로서 말초 순환계로 들어간다. 이러한 리파제 억제 활성은 표준 검정 (예를 들면, 문헌 [Methods Enzymol. 286: 190-231])에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
췌장 리파제는 1- 및 3-탄소 위치에서 트리글리세라이드로부터 지방산의 대 사 절단을 매개한다. 섭취된 지방의 주요 대사 부위는 췌장 리파제에 의한 십이지장 및 근위부 공장이며, 상기 리파제는 보통 상부 소장에서 지방을 분해하는 데에 필수적인 양보다 대단히 과량으로 분비된다. 췌장 리파제가 식이 트리글리세라이드의 흡수에 요구되는 주요 효소이기 때문에, 억제제는 비만 및 다른 관련 질병의 치료에 유용성을 갖는다. 이러한 췌장 리파제 억제 활성은 표준 검정 (예를 들면, 문헌 [Methods Enzymol. 286: 190-231])에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
위 리파제는 식이 지방의 소화 중 대략 10 내지 40%를 담당하는 면역학적으로 독특한 리파제이다. 위 리파제는 기계적 자극에 대한 반응, 음식의 섭취, 지방 식품의 존재 또는 교감신경제에 의해 분비된다. 섭취된 지방의 위 지질분해는 장에서 췌장 리파제 활성을 촉발시키는 데에 필요한 지방산의 공급 면에서 생리학상으로 중요하며, 또한 췌장 기능부족과 관련된 다양한 생리학상 및 병리학적 질병에서 지방 흡수를 위해 중요하다. 예를 들면, 문헌 [C.K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92,125 (1987)]를 참조한다. 이러한 위 리파제 억제 활성은 표준 검정 (예를 들면, 문헌 [Methods Enzymol. 286: 190-231])에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
다양한 위 및/또는 췌장 리파제 억제제는 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 리파제 억제제는 리프스타틴, 테트라히드로리프스타틴 (오를리스타트), 발리락톤, 에스테라스틴, 에벨락톤 A, 및 에벨락톤 B로 이루어진 군으로부터 선택된 억제제이다. 화합물 테트라히드로리프스타틴이 특히 바람직하다. 리파제 억제제, N-3-트리플루오로메틸페닐-N'-3-클로로-4'-트리플루오로메틸페닐우레아, 및 이와 관련된 다양한 우레아 유도체가 미국 특허 제4,405,644호에 개시되어 있다. 리파제 억제제, 에스테라신은 미국 특허 제4,189,438호 및 제4,242,453호에 개시되어 있다. 리파제 억제제, 시클로-O,O'-[(1,6-헥산디일)-비스-(이미노카르보닐)]디옥심 및 이와 관련된 다양한 비스(이미노카보닐)디옥심은 문헌 [Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949)]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
다양한 췌장 리파제 억제제를 본원 하기에 기재한다. 췌장 리파제 억제제 리프스타틴, (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-히드록시-7,10-헥사데칸산 락톤, 및 테트라히드로리프스타틴 (오를리스타트), (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-히드록시-헥사데칸-1,3-산 락톤, 및 다양하게 치환된 N-포르밀류신 유도체 및 그의 입체이성질체는 미국 특허 제4,598,089호에 개시되어 있다. 예를 들면, 테트라히드로리프스타틴은 미국 특허 제5,274,143호; 제5,420,305호; 제5,540,917호; 및 제5,643,874호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 췌장 리파제 억제제, FL-386, 1-[4-(2-메틸프로필)시클로헥실]-2-[(페닐술포닐)옥시]-에타논, 및 이와 관련된 다양하게 치환된 술포네이트 유도체는 미국 특허 제4,452,813호에 개시되어 있다. 췌장 리파제 억제제, WAY-121898, 4-페녹시페닐-4-메틸피페리딘-1-일-카르복실레이트, 및 이와 관련된 다양한 카르바메이트 에스테르 및 제약상 허용되는 염은 미국 특허 제5,512,565호; 제5,391,571호 및 제5,602,151호에 개시되어 있다. 췌장 리파제 억제제, 발리락톤, 및 악티노마이세트(Actinomycete) 균주 MG147-CF2의 미생물 배양에 의한 이의 제조 방법은 문헌 [Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987)]에 개시되어 있다. 췌장 리파제 억제제, 에벨락톤 A 및 에벨락톤 B, 및 악티노마이세트 균주 MG7-G1의 미생물 배양에 의한 이의 제조 방법은 문헌 [Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980)]에 개시되어 있다. 모노글리세리드 형성의 억제에 있어서 에벨락톤 A 및 B의 용도는 1996년 6월 4일자로 공개된 일본 특허 출원 공보 제08-143457호에 개시되어 있다.
고콜레스테롤혈증을 비롯한 고지혈증을 위해 시판되고 아테롬성경화증의 예방 또는 치료를 돕는 것으로 의도되는 기타 화합물로는 담즙산 결합제, 예컨대 웰콜(Welchol: 등록상표), 콜레스티드(Colestid: 등록상표), 로콜레스트(LoCholest: 등록상표) 및 퀘스트란(Questran: 등록상표); 및 피브르산 유도체, 예컨대 아트로미드(Atromid: 등록상표), 로피드(Lopid: 등록상표) 및 트리코(Tricor: 등록상표)가 포함된다.
당뇨병은, 당뇨병 (특히 II형), 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내인성, 대사 증후군 등, 또는 임의의 당뇨 합병증, 예컨대 신경병증, 신병증, 망막증 또는 백내장을 갖는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 당뇨병을 치료하기 위해 사용될 수 있는 다른 약제 (예를 들면, 인슐린)와 함께 투여함으로써 치료될 수 있다. 여기에는 본원에 기재된 당뇨병치료제의 종류 (및 구체적인 약제)가 포함된다.
임의의 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되는 제2 약제로서 사용될 수 있다. 글리코겐 포스포릴라제 억제제라는 용어는 효소 글리코겐 포스포릴라제에 의해 촉매되는 글리코겐의 글루코스-1-포스페이트로의 생물전환 을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성은 표준 검정 (예를 들면, 문헌 [J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938])에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다. WO 96/39384호 및 WO 96/39385호에 기재된 것을 비롯하여 다양한 글리코겐 포스포릴라제 억제제가 당업자에게 공지되어 있다.
임의의 알도스 환원효소 억제제를 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다. 알도스 환원효소 억제제라는 용어는 효소 알도스 환원효소에 의해 촉매되는 글루코스의 소르비톨로의 생물전환을 억제하는 화합물을 지칭한다. 알도스 환원효소 억제는 표준 검정 (예를 들면, 문헌 [J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980) "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"])에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 다양한 알도스 환원효소 억제제, 예컨대 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온을 포함하는 미국 특허 6,579,879호에 기재된 것들이 당업자에게 공지되어 있다.
임의의 소르비톨 탈수소효소 억제제를 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다. 소르비톨 탈수소효소 억제제라는 용어는 효소 소르비톨 탈수소효소에 의해 촉매되는 소르비톨의 프룩토스로의 생물전환을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 소르비톨 탈수소효소 억제제 활성은 표준 검정 (예를 들면, 문헌 [Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331])에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 다양한 소르비톨 탈수소효소 억제제가 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제5,728,704호 및 제5,866,578호에는 소르비톨 탈수소효소를 억제함으로써 당뇨 합병증을 치료하거나 예방하는 화합물 및 방법이 개시되어 있다.
임의의 글루코시다제 억제제를 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다. 글루코시다제 억제제는 글리코시드 가수분해효소, 예를 들면 아밀라제 또는 말타제에 의해 탄수화물 복합체가 생물이용가능한 단순당, 예를 들면 글루코스로 효소적으로 가수분해되는 것을 억제한다. 글루코시다제의 신속한 대사 작용으로 인해 (특히 고농도의 탄수화물 섭취 후) 영양 고혈당증 상태가 일어나고, 이는 지방이 많거나 당뇨병을 갖는 대상에서 인슐린의 분비 증진, 지방 합성 증가 및 지방 분해의 감소를 유도한다. 이후, 증가된 인슐린 수준으로 인해 고혈당증, 저혈당증이 종종 일어난다. 또한, 위에 잔류한 유미즙은 위액 생산을 촉진시켜, 위염 또는 십이지장 궤양을 개시하거나 진행시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 글루코시다제 억제제는 위를 통한 탄수화물의 이동을 가속화시키고 소장으로부터 글루코스의 흡수를 억제하는 데 유용한 것으로 공지되어 있다. 추가로, 탄수화물의 지방 조직의 지질로의 전환 및 영양 지방의 지방 조직 침적물로의 후속적인 혼입은 이에 따라 감소되거나 지연되고, 동시에 이로부터 기인되는 해로운 비정상성을 감소시키거나 예방한다는 이점을 갖는다. 이러한 글루코시다제 억제 활성은 표준 검정 (예를 들면, 문헌 [Biochemistry (1969) 8: 4214])에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
일반적으로 바람직한 글루코시다제 억제제로는 아밀라제 억제제가 포함된다. 아밀라제 억제제는 전분 또는 글리코겐의 말토스로의 효소적 분해를 억제하는 글루코시다제 억제제이다. 이러한 아밀라제 억제 활성은 표준 검정 (예를 들면, 문헌 [Methods Enzymol. (1955) 1: 149])에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 이러한 효소적 분해의 억제는 생물이용가능한 당, 예컨대 글루코스 및 말토스의 양을 감소 시키는 동시에 이로부터 발생되는 유해한 증상을 감소시킨다는 점에서 유리하다.
다양한 글루코시다제 억제제는 당업자에게 공지되어 있고, 이의 예는 이후 제공된다. 바람직한 글루코시다제 억제제는 아카보스(acarbose), 아디포신(adiposine), 보글리보스(voglibose), 미글리톨(miglitol), 에미글리테이트(emiglitate), 카미글리보스(camiglibose), 텐다미스테이트(tendamistate), 트레스타틴(trestatin), 프라디미신(pradimicin)-Q 및 살보스타틴(salbostatin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 억제제이다. 글루코시다제 억제제, 아카보스 및 이와 관련된 다양한 아미노 당 유도체는 미국 특허 제4,062,950호 및 제4,174,439호에 각각 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제, 아디포신은 미국 특허 제4,254,256호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제, 보글리보스, 3,4-디데옥시-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-2-C-(히드록시메틸)-D-에피-이노시톨 및 이와 관련된 다양한 N-치환된 유사-아미노당은 미국 특허 제4,701,559호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제, 미글리톨, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-3,4,5-피페리딘에트리올 및 이와 관련된 다양한 3,4,5-트리히드록시피페리딘은 미국 특허 제4,639,436호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제, 에미글리테이트, 에틸 p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-2-(히드록시메틸)피페리디노]에톡시]-벤조에이트, 이와 관련된 다양한 유도체 및 이의 제약상 허용되는 산 부가 염은 미국 특허 제5,192,772호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제, MDL-25637, 2,6-디데옥시-7-O-β-D-글루코피라노실-2,6-이미노-D-글리세로-L-글루코-헵티톨, 이와 관련된 다양한 동종이당류 및 이의 제약상 허용되는 산 부가 염은 미국 특허 제4,634,765호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제, 카미글리보스, 메틸 6-데옥시-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-2-(히드록시메틸)피페리디노]-α-D-글루코피라노시드 세스퀴히드레이트, 이와 관련된 데옥시-노지리마이신 유도체, 이의 다양한 제약상 허용되는 염 및 이의 제조를 위한 합성 방법은 미국 특허 제5,157,116호 및 제5,504,078호에 개시되어 있다. 글리코시다제 억제제, 살보스타틴 및 이와 관련된 다양한 유사당류는 미국 특허 제5,091,524호에 개시되어 있다.
다양한 아밀라제 억제제는 당업자에게 공지되어 있다. 아밀라제 억제제, 텐다미스타트(tendamistat) 및 이와 관련된 다양한 시클릭 펩티드는 미국 특허 제4,451,455호에 개시되어 있다. 아밀라제 억제제 AI-3688 및 이와 관련된 다양한 시클릭 폴리펩티드는 미국 특허 제4,623,714호에 개시되어 있다. 아밀라제 억제제, 트레스타틴 A, 트레스타틴 B 및 트레스타틴 C의 혼합물로 이루어진 트레스타틴 및 이와 관련된 다양한 트레할로스-함유 아미노당이 미국 특허 제4,273,765호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 제2 약제로 사용할 수 있는 추가의 당뇨병치료 화합물로는 예를 들면 비구아니드 (예를 들면, 메트포민), 인슐린 분비촉진제 (예를 들면, 술포닐우레아 및 글리나이드), 글리타존(glitazone), 비-글리타존 PPARγ 작용제, PPARβ 작용제, DPP-IV의 억제제, PDE5의 억제제, GSK-3의 억제제, 글루카곤 길항제, f-1,6-BPase의 억제제 (메타베이시스/산쿄(Metabasis/Sankyo)), GLP-1/유사체 (AC 2993, 또한 엑센딘(exendin)-4로 공지됨), 인슐린 및 인슐린 모방제 (머크 내츄럴 프로덕츠)가 포함된다. 다른 예로는 PKC-β 억제제 및 AGE 파쇄제가 포함된다. 본 발명의 화합물은 항비만제와 조합하여 사용할 수 있다. 임의의 항비만제는 이러한 조합물에서 제2 약제로서 사용될 수 있고, 예들이 본원에 제공된다. 이러한 항비만 활성은 당해 분야에 공지된 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
적합한 항비만제로는 페닐프로판올아민, 에페드린(ephedrine), 슈도에페드린, 펜터민(phentermine), β3 아드레날린성 수용체 작용제, 아포지단백질-B 분비/마이크로좀 트리글리세라이드 전달 단백질 (apo-B/MTP) 억제제, MCR-4 작용제, 콜레사이토키닌-A (CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 억제제 (예를 들면, 시부트라민(sibutramine)), 교감신경 흥분제, 세로토닌제, 카나비노이드 수용체 (CB-1) 길항제 (예를 들면, 미국 특허 제5,624,941호에 기재된 리모나반트(rimonabant) (SR-141,716A), 퓨린 화합물, 예컨대 미국 특허 공보 제2004/0092520호에 기재된 화합물; 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 화합물, 예컨대 미국 비-임시 특허 출원 제10/763105호 (2004년 1월 21일자로 출원됨)에 기재된 화합물; 및 바이시클릭 피라졸릴 및 이미다졸릴 화합물, 예컨대 미국 특허 출원 제60/518280호 (2003년 11월 7일자로 출원됨)에 기재된 화합물), 도파민 작용제 (예를 들면, 브로모크립틴(bromocriptine)), 멜라닌형성세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 5HT2c 작용제, 멜라민 농축 호르몬 길항제, 렙틴 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예를 들면, 테트라히드로리프스타틴, 즉 오를리스타트), 봄베신 작용제, 식욕감퇴제 (예를 들면, 봄베신 작용제), 신경펩티드-Y 길 항제, 티록신, 갑상선호르몬 유사제(thyromimetic agents), 데히드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 작용제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 작용제, 섬모 향신경성 인자 (예를 들면, 악소킨(Axokine: 등록상표)), 인간 아구티(agouti)-관련 단백질 (AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역전 작용제, 뉴로메딘 U 수용체 작용제 등이 포함된다.
리모나반트 (사노피-신텔라보에서 시판하는 상표명 아콤플리아(Accomplia)™로도 공지되어 있는 SR141716A)는 미국 특허 제5,624,941호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 다른 적합한 CB-1 길항제로는 미국 특허 제5,747,524호, 제6,432,984호 및 제6,518,264호; 미국 특허 공보 US2004/0092520, US2004/0157839, US2004/0214855, 및 US2004/0214838; 2004년 10월 22일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/971599호; 및 PCT 특허 공보 WO 02/076949, WO 03/075660, WO 04/048317, WO 04/013120, 및 WO 04/012671에 기재된 것이 포함된다.
항비만제로서 사용하기에 바람직한 아포지단백질-B 분비/마이크로좀 트리글리세라이드 전달 단백질 (apo-B/MTP) 억제제는 창자-선택적인 MTP 억제제, 예컨대 미국 특허 제6,720,351호에 기재된 디를로타피드(dirlotapide); 미국 특허 제5,521,186호 및 제5,929,075호에 기재된 4-(4-(4-(4-((2-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)-2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)피페라진-1-일)페닐)-2-sec-부틸-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 (R103757); 및 미국 특허 제6,265,431호에 기재된 임플리타피드 (BAY 13-9952)이다. 본원에 사용된 용어 "창 자-선택적"은 MTP 억제제가 전신 노출에 비해 장관 조직에 대하여 더 높은 노출을 가짐을 의미한다.
임의의 갑상선호르몬 유사제는 본 발명의 화합물과 조합되는 제2 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 갑상선호르몬 유사 활성은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다 (예를 들면, 문헌 [Atherosclerosis (1996) 126: 53-63]). 다양한 갑상선호르몬 유사제는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면 미국 특허 제4,766,121호; 제4,826,876호; 제4,910,305호; 제5,061,798호; 제5,284,971호; 제5,401,772호; 제5,654,468호; 및 제5,569,674호에 개시된 것들이다. 다른 항비만제로는 미국 특허 제4,929,629호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 시부트라민(sibutramine), 및 미국 특허 제3,752,814호 및 제3,752,888호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 브로모크리프틴(bromocriptine)이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 항고혈압제와 조합되어 사용될 수 있다. 임의의 항고혈압제는 이러한 조합물에서 제2 약제로서 사용될 수 있고, 예들은 본원에 제공된다. 이러한 항고혈압 활성은 표준 검정 (예를 들면, 혈압 측정)에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
항고혈압제를 함유하는 현재 시판되는 상품의 예로는 칼슘 채널 차단제, 예컨대 카디젬(Cardizem: 등록상표), 아달라트(Adalat: 등록상표), 칼란(Calan: 등록상표), 카덴(Cardene: 등록상표), 코베라(Covera: 등록상표), 딜라코(Dilacor: 등록상표), 다이나서크(DynaCirc: 등록상표), 프로카디아 XL(Procardia XL: 등록상표), 술라(Sular: 등록상표), 티아작(Tiazac: 등록상표), 바스코(Vascor: 등록상 표), 베렐란(Verelan: 등록상표), 이솝틴(Isoptin: 등록상표), 니모톱(Nimotop: 등록상표), 노바스크(등록상표) 및 플렌딜(Plendil: 등록상표); 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 아큐프릴(Accupril: 등록상표), 알타세(Altace: 등록상표), 캅토프릴(Captopril: 등록상표), 로텐신(Lotensin: 등록상표), 마빅(Mavik: 등록상표), 모노프릴(Monopril: 등록상표), 프리니빌(Prinivil: 등록상표), 유니바스크(Univasc: 등록상표), 바소텍(Vasotec: 등록상표) 및 제스트릴(Zestril: 등록상표)이 포함된다.
암로디핀 및 관련된 디히드로피리딘 화합물은 미국 특허 제4,572,909호 (이는 본원에 참고로 포함됨)에 강력한 항허혈제 및 항고혈압제로서 개시되어 있다. 미국 특허 제4,879,303호 (이는 본원에 참고로 포함됨)에는 암로디핀 벤젠술포네이트 염 (또한, 암로디핀 베실레이트로 지칭됨)이 개시되어 있다. 암로디핀 및 암로디핀 베실레이트는 강력하고 오래 지속되는 칼슘 채널 차단제이다. 따라서, 암로디핀, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레이트 및 암로디핀의 다른 제약상 허용되는 산 부가 염은 항고혈압제 및 항허혈제로서 유용성을 갖는다. 암로디핀 베실레이트는 현재 노바스크(등록상표)로서 시판된다. 암로디핀은 하기 화학식을 갖는다:
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본 발명의 범위에 속하는 칼슘 채널 차단제로는, 미국 특허 제3,962,238호 또는 미국 재허여 제30,577호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 베프리딜(bepridil); 미국 특허 제4,567,175호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클렌티아젬(clentiazem); 미국 특허 제3,562호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 딜티아젬(diltiazem); 미국 특허 제3,262,977호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜딜린(fendiline); 미국 특허 제3,261,859호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 갈로파밀(gallopamil); 미국 특허 제4,808,605호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 미베프라딜(mibefradil); 미국 특허 제3,152,173호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프레닐아민(prenylamine); 미국 특허 제4,786,635호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 세모티아딜(semotiadil); 미국 특허 제3,371,014호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 테로딜린(terodiline); 미국 특허 제3,261,859호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베라파밀(verapamil); 미국 특허 제4,572,909호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아라니핀(aranipine); 미국 특허 제4,220,649호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 바니디핀(barnidipine); 유럽 특허 출원 공보 제106,275호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베니디핀(benidipine); 미국 특허 제4,672,068호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클리니디핀(cilnidipine); 미국 특허 제4,885,284호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에포니디핀(efonidipine); 미국 특허 제4,952,592호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 엘고디핀(elgodipine); 미국 특허 제4,264,611호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펠로디핀(felodipine); 미국 특허 제4,466,972호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이스라디핀(isradipine); 미국 특허 제4,801,599호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 라시디핀(lacidipine); 미국 특허 제4,705,797호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 레카니디핀(lercanidipine); 미국 특허 제4,892,875호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 마니디핀(manidipine); 미국 특허 제3,985,758호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니카디핀(nicardipine); 미국 특허 제3,485,847호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니페디핀(nifedipine); 미국 특허 제4,338,322호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 닐바디핀(nilvadipine); 미국 특허 제3,799,934호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니모디핀(nimodipine); 미국 특허 제4,154,839호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니솔디핀(nisoldipine); 미국 특허 제3,799,934호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니트렌디핀(nitrendipine); 미국 특허 제2,882,271호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 시나리진(cinnarizine); 미국 특허 제3,773,939호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 플루나리진(flunarizine); 미국 특허 제3,267,104호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 리도플라진(lidoflazine); 미국 특허 제4,663,325호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 로메리진(lomerizine); 헝가리 특허 제151,865호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤사이클레인(bencyclane); 독일 특허 제1,265,758호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에타페논(etafenone); 및 영국 특허 제1,025,578호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퍼헥실린(perhexiline)이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 이들 모든 미국 특허들의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범위 내에 속하는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (ACE-억제제)로는 미국 특허 제4,248,883호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 알라세프 릴(alacepril); 미국 특허 제4,410,520호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베나제프릴(benazepril); 미국 특허 제4,046,889호 및 제4,105,776호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 캅토프릴(captopril); 미국 특허 제4,452,790호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 세로나프릴(ceronapril); 미국 특허 제4,385,051호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 델라프릴(delapril); 미국 특허 제4,374,829호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에날라프릴(enalapril); 미국 특허 제4,337,201호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 포시노프릴(fosinopril); 미국 특허 제4,508,727호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이마다프릴(imadapril); 미국 특허 제4,555,502호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 리시노프릴(lisinopril); 벨기에 특허 제893,553호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 모벨토프릴(moveltopril); 미국 특허 제4,508,729호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 페린도프릴(perindopril); 미국 특허 제4,344,949호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퀴나프릴(quinapril); 미국 특허 제4,587,258호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 라미프릴(ramipril); 미국 특허 제4,470,972호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 스피라프릴(spirapril); 미국 특허 제4,699,905호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 테모카프릴(temocapril); 및 미국 특허 제4,933,361호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트란돌라프릴(trandolapril)이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 모든 이러한 미국 특허의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범위 내에 속하는 안지오텐신-II 수용체 길항제 (A-II 길항제)로는 미국 특허 제5,196,444호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 칸데사 탄(candesartan); 미국 특허 제5,185,351호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에프로사탄(eprosartan); 미국 특허 제5,270,317호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이베사탄(irbesartan); 미국 특허 제5,138,069호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 로사탄(losartan); 및 미국 특허 제5,399,578호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 발사탄(valsartan)이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 모든 이러한 미국 특허의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범위 내에 속하는 베타-아드레날린성 수용체 차단제 (베타- 또는 β-차단제)로는 미국 특허 제3,857,952호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아세부톨롤(acebutolol); 네덜란드 특허 출원 제6,605,692호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 알프레놀롤(alprenolol); 미국 특허 제4,217,305호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아모술랄롤(amosulalol); 미국 특허 제3,932,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아로티놀롤(arotinolol); 미국 특허 제3,663,607호 또는 제3,836,671호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아테놀롤(atenolol); 미국 특허 제3,853,923호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베푸놀롤(befunolol); 미국 특허 제4,252,984호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베탁솔롤(betaxolol); 미국 특허 제3,857,981호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베반톨롤(bevantolol); 미국 특허 제4,171,370호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 비소프롤롤(bisoprolol); 미국 특허 제4,340,541호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 보핀돌롤(bopindolol); 미국 특허 제3,663,570호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부쿠몰롤(bucumolol); 미국 특허 제3,723,476호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있 는 부페톨롤(bufetolol); 미국 특허 제3,929,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부푸랄롤(bufuralol); 미국 특허 제3,940,489호 및 제3,961,071호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부니트롤롤(bunitrolol); 미국 특허 제3,309,406호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부프란돌롤(buprandolol); 프랑스 특허 제1,390,056호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부티리딘(butiridine) 히드로클로라이드; 미국 특허 제4,252,825호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부토피롤롤(butofilolol); 독일 특허 제2,240,599호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 카라졸롤(carazolol); 미국 특허 제3,910,924호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 카테올롤(carteolol); 미국 특허 제4,503,067호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 카베딜롤(carvedilol); 미국 특허 제4,034,009호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 셀리프롤롤(celiprolol); 미국 특허 제4,059,622호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 세타몰롤(cetamolol); 독일 특허 제2,213,044호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로라놀롤(cloranolol); 문헌 [Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 딜레발롤(dilevalol); 유럽 특허 출원 공보 제41,491호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에파놀롤(epanolol); 미국 특허 제4,045,482호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 인데놀롤(indenolol); 미국 특허 제4,012,444호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 라베탈롤(labetalol); 미국 특허 제4,463,176호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 레보부놀롤(levobunolol); 문헌 [Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메핀돌롤(mepindolol); 체코슬 로바키아 특허 출원 제128,471호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메티프라놀롤(metipranolol); 미국 특허 제3,873,600호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메토프롤롤(metoprolol); 미국 특허 제3,501,769호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 모프롤롤(moprolol); 미국 특허 제3,935,267호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나돌롤(nadolol); 미국 특허 제3,819,702호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나독솔롤(nadoxolol); 미국 특허 제4,654,362호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 네비발롤(nebivalol); 미국 특허 제4,394,382호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니프라딜롤(nipradilol); 영국 특허 제1,077,603호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 옥스프레놀롤(oxprenolol); 미국 특허 제3,551,493호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퍼부톨롤(perbutolol); 스위스 특허 제469,002호 및 제472,404호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 핀돌롤(pindolol); 미국 특허 제3,408,387호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프락톨롤(practolol); 영국 특허 제909,357호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프로네탈롤(pronethalol); 미국 특허 제3,337,628호 및 제3,520,919호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프로파놀롤(propranolol); 문헌 [Uloth, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 소탈롤(sotalol); 독일 특허 제2,728,641호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 수피날롤(sufinalol); 미국 특허 제3,935,259호 및 제4,038,313호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 탈린돌(talindol); 미국 특허 제3,960,891호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 터타톨롤(tertatolol); 미국 특허 제4,129,565호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 틸리솔롤(tilisolol); 미국 특허 제3,655,663호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 티몰롤(timolol); 미국 특허 제3,432,545호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 토리프롤롤(toliprolol); 및 미국 특허 제4,018,824호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 지베놀롤(xibenolol)이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 모든 이러한 미국 특허의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범위 내에 속하는 알파-아드레날린성 수용체 차단제 (알파- 또는 α-차단제)로는 미국 특허 제4,217,307호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아모설랄롤(amosulalol); 미국 특허 제3,932,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아로티놀롤(arotinolol); 미국 특허 제4,252,721호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 다피프라졸(dapiprazole); 미국 특허 제4,188,390호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 독사조신(doxazosin); 미국 특허 제3,399,192호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜스피라이드(fenspiride); 미국 특허 제3,527,761호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 인도라민(indoramin); 라베톨롤(labetolol); 미국 특허 제3,997,666호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나프토피딜(naftopidil); 미국 특허 제3,228,943호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니세고린(nicergoline); 미국 특허 제3,511,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프라조신(prazosin); 미국 특허 제4,703,063호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 탐설로신(tamsulosin); 미국 특허 제2,161,938호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 톨라졸린(tolazoline); 미국 특허 제3,669,968호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리마조신(trimazosin); 및 당업자에게 공지된 방법에 따라 천연 공급원으로부터 단리될 수 있는 요힘빈(yohimbine)이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 모든 이러한 미국 특허의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용될 경우 "혈관확장제"라는 용어는 대뇌 혈관확장제, 관상 혈관확장제 및 말초 혈관확장제를 포함함을 의미한다. 본 발명의 범위 내에 속하는 대뇌 혈관확장제로는 벤사이클란(bencyclane); 신나리진(cinnarizine); 문헌 [Kennedy et al., Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250]에 개시된 바와 같이 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 또는 문헌 [Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185]에 개시된 바와 같이 합성될 수 있는 시티콜린(citicoline); 미국 특허 제3,663,597호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클라델레이트(cycladelate); 독일 특허 제1,910,481에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 시클로니케이트(ciclonicate); 영국 특허 제862,248호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 디이소프로필아민 디클로로아세테이트; 문헌 [Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에부르나모닌(eburnamonine); 미국 특허 제4,678,783호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 파수딜(fasudil); 미국 특허 제3,818,021호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 페녹세딜(fenoxedil); 미국 특허 제3,773,939호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 플루나리진(flunarizine); 미국 특허 제3,850,941호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이부딜라스트(ibudilast); 미국 특허 제3,509,164호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이펜프로딜(ifenprodil); 미국 특허 제4,663,325호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 로메리진(lomerizine); 미국 특허 제3,334,096에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나프로닐(nafronyl); 문헌 [Blicke et al, Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니카메테이트(nicametate); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니세고린(nicergoline); 미국 특허 제3,799,934호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니모디핀(nimodipine); 문헌 [Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 파파베린(papaverine); 독일 특허 제860,217호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜티필린(pentifylline); 미국 특허 제3,563,997호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 티노페드린(tinofedrine); 미국 특허 제3,770,724호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 빈카민(vincamine); 미국 특허 제4,035,750호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 빈포세틴(vinpocetine); 및 미국 특허 제2,500,444호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 비퀴딜(viquidil)이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 모든 이러한 미국 특허의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범위 내에 속하는 관상 혈관확장제로는 미국 특허 제3,010,965호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아모트리펜(amotriphene); 문헌 [J. Chem. Soc. 1958, 2426]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤다졸(bendazol); 미국 특허 제3,355,463호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤푸로딜 헤미숙시네이트(benfurodil hemisuccinate); 미국 특허 제3,012,042호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤지오다론(benziodarone); 영국 특허 제740,932호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로라시진(chloracizine); 미국 특허 제3,282,938호에 개시된 바 와 같이 제조될 수 있는 크로모나(chromonar); 영국 특허 제1,160,925호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로벤푸랄(clobenfural); 당업자에게 공지된 방법에 따라 프로판디올로부터 제조될 수 있는 클로니트레이트(clonitrate) (예를 들면, 문헌 [Annalen, 1870, 155, 165] 참조); 미국 특허 제4,452,811호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로리크로멘(cloricromen); 미국 특허 제3,532,685호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 딜라젭(dilazep); 영국 특허 제807,826호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 디피리다몰(dipyridamole); 독일 특허 제2,521,113호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 드로프레닐아민(droprenilamine); 영국 특허 제803,372호 및 제824,547호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에플록세이트(efloxate); 당업자에게 공지된 방법에 따라 에리트리톨의 질화에 의해 제조될 수 있는 에리트리틸 테트라니트레이트(erythrityl tetranitrate); 독일 특허 제1,265,758호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에타페논(etafenone); 미국 특허 제3,262,977호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜딜린(fendiline); 독일 특허 제2,020,464호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 플로레딜(floredil); U.S.S.R. 특허 제115,905호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 강글레펜(ganglefene); 미국 특허 제2,357,985호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 헥세스트롤(hexestrol); 미국 특허 제3,267,103호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 헥소벤다인(hexobendine); 스웨덴 특허 번호 제168,308호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이트라민 토실레이트(itramin tosylate); 문헌 [Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949, S 30]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 크헬 린(khellin); 미국 특허 제3,267,104호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 리도플라진(lidoflazine); 당업자에게 공지된 방법에 따라 만니톨의 질화에 의해 제조될 수 있는 만니톨 헥사니트레이트; 미국 특허 제3,119,826호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메디바진(medibazine); 니트로글리세린; 당업자에게 공지된 방법에 따라 펜타에리트리톨의 질화에 의해 제조될 수 있는 펜타에리트리톨 테트라니트레이트; 독일 특허 제638,422-3호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜트리니트롤(pentrinitrol); 상기 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 퍼헥실린(perhexilline); 미국 특허 제3,350,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 피메필린(pimefylline); 미국 특허 제3,152,173호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프레닐아민; 프랑스 특허 제1,103,113호에개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프로파틸 니트레이트(propatyl nitrate); 동독 특허 제55,956호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트라피딜(trapidil); 미국 특허 제2,769,015호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리크로밀(tricromyl); 미국 특허 제3,262,852호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리메타지딘(trimetazidine); 당업자에게 공지된 방법에 따라 트리에탄올아민을 질화시킨 후 인산으로 침전시킴으로써 제조될 수 있는 트롤니트레이트 포스페이트(trolnitrate phosphate); 미국 특허 제2,816,118호 및 제2,980,699호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 비스나딘(visnadine)이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 모든 이러한 미국 특허의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범위 내에 속하는 말초 혈관확장제로는 미국 특허 제2,970,082호 에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 알루미늄 니코티네이트; 문헌 [Corrigan et al., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 바메탄(bamethan); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤사이클레인(bencyclane); 문헌 [Walter et al., Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베타히스틴(betahistine); 문헌 [Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 브라디키닌(bradykinin); 미국 특허 제4,146,643호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 브로빈카민(brovincamine); 미국 특허 제3,542,870호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부페니오드(bufeniode); 미국 특허 제3,895,030호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부플로메딜(buflomedil); 미국 특허 제3,338,899호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부탈아민(butalamine); 프랑스 특허 제1,460,571호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 세티에딜(cetiedil); 독일 특허 제1,910,481호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 시클로니케이트(ciclonicate); 벨기에 특허 제730,345호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 시네파지드(cinepazide); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 신나리진(cinnarizine); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클란델레이트(cyclandelate); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 디이소프로필아민 디클로로아세테이트; 영국 특허 제984,810호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 엘레도이신(eledoisin); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 페녹세딜(fenoxedil); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 플루나리진(flunarizine); 미국 특허 제 3,384,642호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 헤프로니케이트(hepronicate); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이펜프로딜(ifenprodil); 미국 특허 제4,692,464호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 일로프로스트(iloprost); 문헌 [Badgett et al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이노시톨 니아시네이트; 미국 특허 제3,056,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이속스수프린(isoxsuprine); 문헌 [Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 칼리딘(kallidin); 독일 특허 제1,102,973호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 칼리크레인(kallikrein); 독일 특허 제905,738호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 목시실리트(moxisylyte); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나프로닐(nafronyl); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니카메테이트(nicametate); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니세골린(nicergoline); 스위스 특허 제366,523호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니코푸라노스(nicofuranose); 미국 특허 제2,661,372호 및 2,661,373호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 닐리드린(nylidrin); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜티필린(pentifylline); 미국 특허 제3,422,107호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜톡시필린(pentoxifylline); 미국 특허 제3,299,067호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 피리베딜(piribedil); 문헌 [Merck Index, Twelfth Edition, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, p. 1353]에 언급된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있는 프로스타글란딘 E1; 독일 특허 제2,334,404호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 술록티 딜(suloctidil); 미국 특허 제2,161,938호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 톨라졸린(tolazoline); 독일 특허 제1,102,750호 또는 문헌 [Korbonits et al., Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 잔티놀 니아시네이트(xanthinol niacinate)가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 모든 이러한 미국 특허의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범위 내에 속하는 "이뇨제"라는 용어는 이뇨성 벤조티아디아진 유도체, 이뇨성 유기수은류, 이뇨성 퓨린, 이뇨성 스테로이드, 이뇨성 술폰아미드 유도체, 이뇨성 우라실 및 기타 이뇨제, 예컨대 오스트리아 특허 제168,063호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아마노진(amanozine); 벨기에 특허 제639,386호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아밀로리드(amiloride); 문헌 [Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아부틴(arbutin); 오스트리아 특허 제168,063호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로라자닐(chlorazanil); 미국 특허 제3,255,241호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에타크린산(ethacrynic acid); 미국 특허 제3,072,653호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에토졸린(etozolin); 영국 특허 제856,409호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 히드라카르바진(hydracarbazine); 미국 특허 제3,160,641호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이소소비드(isosorbide); 만니톨; 문헌 [Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메토칼콘(metochalcone); 미국 특허 제4,018,890호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 무졸리민(muzolimine); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퍼헥실 린(perhexiline); 미국 특허 제3,758,506호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 티크리나펜(ticrynafen); 미국 특허 제3,081,230호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리암테렌(triamterene); 및 우레아가 포함된다. 모든 이러한 미국 특허의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범위 내에 속하는 이뇨제 벤조티아디아진 유도체로는 영국 특허 제902,658호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 알티아지드(althiazide); 미국 특허 제3,265,573호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide); 문헌 [McManus et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstract of papers, pp 13-0]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤즈티아지드; 미국 특허 제3,108,097호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤질히드로클로로티아지드; 영국 특허 제861,367호 및 제885,078호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부티아지드; 미국 특허 제2,809,194호 및 제2,937,169호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로로티아지드; 미국 특허 제3,055,904호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로르탈리돈; 벨기에 특허 제587,225호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 시클로펜티아지드; 문헌 [Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 시클로티아지드; 미국 특허 제3,009,911호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에피티아지드; 영국 특허 제861,367호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에티아지드; 미국 특허 제3,870,720호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜퀴존(fenquizone); 미국 특허 제3,565,911호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 인 다파마이드; 미국 특허 제3,164,588호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 히드로클로로티아지드; 미국 특허 제3,254,076호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 히드로플루메티아지드; 문헌 [Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메티클로티아지드; 프랑스 특허 제M2790호 및 제1,365,504호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메티크레인(meticrane); 미국 특허 제3,360,518호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메톨라존(metolazone); 벨기에 특허 제620,829호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 파라플루티지드(paraflutizide); 미국 특허 제3,009,911호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 폴리티아지드(polythiazide); 미국 특허 제2,976,289호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퀴네타존(quinethazone); 문헌 [Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 테클로티아지드(teclothiazide); 및 문헌 [deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리클로메티아지드(trichlormethiazide)가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 모든 이러한 미국 특허의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 범위 내에 속하는 이뇨성 술폰아미드 유도체로는 미국 특허 제2,980,679호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아세타졸아미드; 미국 특허 제3,188,329호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 암부시드(ambuside); 미국 특허 제3,665,002호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아조세미드(azosemide); 미국 특허 제3,634,583호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부메타니드(bumetanide); 영국 특허 제769,757호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부타졸아미드; 미국 특허 제2,809,194호, 제2,965,655호 및 제2,965,656호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로르아미노펜아미드; 문헌 [Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로펜아미드(clofenamide); 미국 특허 제3,459,756호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로파미드(clopamide); 미국 특허 제3,183,243호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로렉솔론(clorexolone); 영국 특허 제851,287호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 디술파미드; 영국 특허 제795,174호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에톡솔아미드(ethoxolamide); 미국 특허 제3,058,882호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 푸로세미드(furosemide); 미국 특허 제3,356,692호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메프루시드(mefruside); 미국 특허 제2,783,241호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메타졸아미드; 미국 특허 제4,010,273호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 피레타니드(piretanide); 미국 특허 제4,018,929호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 토라세미드(torasemide); 일본 특허 제73 05,585호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리파미드(tripamide); 및 미국 특허 제3,567,777호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 지파미드(xipamide)가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 모든 이러한 미국 특허의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
골다공증은 전신성 골격 질환으로서, 낮은 골질량 및 골 조직의 악화, 및 결과적인 골 연화 및 골절에 대한 감수성의 증가를 특징으로 한다. 미국에서는, 2500만명 이상의 사람들이 이 질환을 겪고 있고, 매년 500,000건의 척추 골절, 250,000건의 둔부 골절 및 240,000건의 손목 골절을 비롯하여 130만건 이상의 골절이 발생한다. 둔부 골절은 골다공증의 가장 심각한 결과이고, 환자의 5 내지 20%가 1년 이내에 사망하고, 50% 이상의 생존자가 불구자가 된다.
노인들은 골다공증의 위험이 가장 크고, 따라서, 인구의 노령화에 따라 문제가 상당히 증가할 것이라 예상된다. 전세계적인 골절 발생률은 앞으로 60년 동안 3배 이상으로 증가될 것으로 전망되고, 한 연구에 따르면 2050년에는 전세계적으로 450만건의 둔부 골절이 발생될 것으로 추정되었다.
여성이 남성에 비해 골다공증의 위험이 더 크다. 여성은 폐경후 5년동안 골손실이 급격히 가속화된다. 위험을 증가시키는 다른 요인으로는 흡연, 알콜 남용, 정주(定住: sedentary) 생활양식 및 낮은 칼슘 섭취가 포함된다.
당업자라면, 항-재흡수제 (예를 들면, 프로게스틴, 폴리포스포네이트, 비스포스포네이트(들), 에스트로겐 작용제/길항제, 에스트로겐, 에스트로겐/프로게스틴 조합물, 프레마린(Premarin: 등록상표), 에스트론, 에스트리올, 또는 17α- 또는 17β-에티닐 에스트라디올)를 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있음을 인식할 것이다.
프로게스틴의 예는 상업적 공급업체로부터 입수가능하고, 알게스톤 아세토페니드(algestone acetophenide), 알트레노게스트(altrenogest), 아마디논(amadinone) 아세테이트, 아나게스톤(anagestone) 아세테이트, 클로르마디논(chlormadinone) 아세테이트, 신게스톨(cingestol), 클로게스톤(clogestone) 아세테이트, 클로메게스톤(clomegestone) 아세테이트, 델마디논(delmadinone) 아세테 이트, 데소게스트렐(desogestrel), 디메티스테론(dimethisterone), 다이드로게스테론(dydrogesterone), 에티네론(ethynerone), 에티노디올(ethynodiol) 디아세테이트, 에토노게스트렐(etonogestrel), 플루로게스톤(flurogestone) 아세테이트, 게스타클론(gestaclone), 게스토덴(gestodene), 게스토노론(gestonorone) 카프로에이트, 게스트리논(gestrinone), 할로프로게스테론(haloprogesterone), 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노게스트렐(levonorgestrel), 리네스트레놀(lynestrenol), 메드로게스톤(medrogestone), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone) 아세테이트, 멜렌게스트롤(melengestrol) 아세테이트, 메티노디올(methynodiol) 디아세테이트, 노르에틴드론(norethindrone), 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐(norethynodrel), 노르게스티메이트(norgestimate), 노르게스토메트(norgestomet), 노르게스트렐(norgestrel), 옥소게스톤 펜프로피오네이트(oxogestone phenpropionate), 프로게스테론(progesterone), 퀸게스타놀(quingestanol) 아세테이트, 퀸게스트론(quingestrone) 및 티게스톨(tigestol)이 포함된다.
바람직한 프로게스틴은 메드록시프로게스트론, 노르에틴드론 및 노르에티노드렐이다.
골 재흡수 억제 폴리포스포네이트의 예로는 미국 특허 제3,683,080호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 유형의 폴리포스포네이트가 포함된다. 바람직한 폴리포스포네이트는 제미널(geminal) 디포스포네이트 (또한, 비스-포스포네이트로 지칭됨)이다. 틸유드로네이트(tiludronate) 이나트륨은 특히 바람직한 폴 리포스포네이트이다. 이반드론산은 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 알렌드로네이트(alendronate) 및 레신드로네이트(resindronate)는 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 졸레드론산은 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 다른 바람직한 폴리포스포네이트는 6-아미노-1-히드록시-헥실리덴-비스포스폰산 및 1-히드록시-3(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산이다. 폴리포스포네이트는 산의 형태, 또는 가용성 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염의 형태로 투여될 수 있다. 폴리포스포네이트의 가수분해가능한 에스테르가 마찬가지로 포함된다. 특정 예로는 에탄-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 메탄 디포스폰산, 펜탄-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 메탄 디클로로 디포스폰산, 메탄 히드록시 디포스폰산, 에탄-1-아미노-1,1-디포스폰산, 에탄-2-아미노-1,1-디포스폰산, 프로판-3-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-N,N-디메틸-3-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-3,3-디메틸-3-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 페닐 아미노 메탄 디포스폰산, N,N-디메틸아미노 메탄 디포스폰산, N(2-히드록시에틸)아미노 메탄 디포스폰산, 부탄-4-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 펜탄-5-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 헥산-6-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산 및 이의 제약상 허용되는 에스테르 및 염이 포함된다.
특히, 본 발명의 화합물은 포유동물의 에스트로겐 작용제/길항제와 조합될 수 있다. 에스트로겐 작용제/길항제가 본 발명의 조합 측면에서 사용될 수 있다. 에스트로겐 작용제/길항제라는 용어는 에스트로겐 수용체와 결합하여, 골 교체를 억제하고/하거나 골 손실을 방지하는 화합물을 지칭한다. 특히, 에스트로겐 작용 제는 본원에서 포유동물 조직에서 에스트로겐 수용체 부위에 결합할 수 있고 하나 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 모방하는 화학적 화합물로서 정의된다. 에스트로겐 길항제는 본원에서 포유동물 조직에서 에스트로겐 수용체 부위에 결합할 수 있고 하나 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 차단하는 화학적 화합물로서 정의된다. 이러한 활성은 에스트로겐 수용체 결합 검정, 표준 골 조직형태계측(histomorphometric) 방법 및 농도계(densitometer) 방법을 비롯한 표준 검정, 및 문헌 [Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74]; 문헌 [Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62]; 문헌 [Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296]에 개시된 바에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 다양한 이들 화합물은 이후 기재되고 언급된다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 3-(4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐)-아크릴산으로서, 이는 문헌 [Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911]에 개시되어 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 타목시펜(tamoxifen): (에탄아민, 2-(-4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-디메틸, (Z)-2-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트(1:1)) 및 미국 특허 제4,536,516호 (이의 내용은 참고로 포함됨)에 개시된 관련 화합물이다.
또다른 관련된 화합물은 4-히드록시 타목시펜이고, 이는 미국 특허 제4,623,660호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다.
한 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 랄록시펜(raloxifene): (메타논, (6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일)(4-(2-(1-피페리디닐)에톡시)페닐)-히드로클로라이드)이고, 이는 미국 특허 제4,418,068호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 토레미펜(toremifene): (에탄아민, 2-(4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트(1:1))이고, 이는 미국 특허 제4,996,225호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 센트크로만(centchroman): 1-(2-((4-(-메톡시-2,2,디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시)-에틸)-피롤리딘이고, 이는 미국 특허 제3,822,287호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 또한, 레보멜록시펜(levormeloxifene)이 바람직하다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 이독시펜(idoxifene): (E)-1-(2-(4-(1-(4-요오도-페닐)-2-페닐-부트-1-에닐)-페녹시)-에틸)-피롤리디논이고, 이는 미국 특허 제4,839,155호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올이고, 이는 미국 특허 제 5,488,058호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 6-(4-히드록시-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질)-나프탈렌-2-올이고, 이는 미국 특허 제5,484,795호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 (4-(2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시)-페닐)-(6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일)-메타논이고, 이는 화이자 인코포레이티드에 양도된 PCT 공보 제WO 95/10513호에 제조 방법과 함께 개시되어 있다.
기타 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제로는 화합물, TSE-424 (와이어쓰-아이어스트 래보러토리즈(Wyeth-Ayerst Laboratories)) 및 아라족시펜(arazoxifene)이 포함된다.
기타 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제로는 통상 양도된 미국 특허 제5,552,412호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은 화합물이 포함된다. 본원에 기재된 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 (라소폭시펜으로도 공지되어 있음);
시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-(6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-히드록시페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올; 및
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린.
다른 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제4,133,814호 (이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 미국 특허 제4,133,814호에는 2-페닐-3-아로일-벤조티오펜 및 2-페닐-3-아로일벤조티오펜-1-옥시드의 유도체가 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 조합되어 제2 약제로서 사용될 수 있는 다른 항골다공증 약제로는, 예를 들면 부갑상선 호르몬 (PTH) (골 동화작용제); 부갑상선 호르몬 (PTH) 분비촉진제 (예를 들면, 미국 특허 제6,132,774호 참조), 특히 칼슘 수용체 길항제; 칼시토닌(calcitonin); 및 비타민 D 및 비타민 D 유사체가 포함된다.
임의의 선택적 안드로겐 수용체 조절자 (SARM)는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 선택적 안드로겐 수용체 조절자 (SARM)는 안드로겐 활성을 갖고 조직-선택적 효과를 발휘하는 화합물이다. SARM 화합물은 안드로겐 수용체 작용제, 부분적 작용제, 부분적 길항제 또는 길항제로서의 기능을 할 수 있다. 적합 한 SARM의 예로는 사이프로테론(cyproterone) 아세테이트, 클로르마디논(chlormadinone), 플루타미드(flutamide), 히드록시플루타미드, 비칼루타미드(bicalutamide), 닐루타미드(nilutamide), 스피로노락톤, 4-(트리플루오로메틸)-2(1H)-피롤리디노[3,2-g]퀴놀린 유도체, 1,2-디히드로피리디노[5,6-g]퀴놀린 유도체 및 피페리디노[3,2-g]퀴놀리논 유도체가 포함된다.
사이테론 (이는 또한 (1b,2b)-6-클로로-1,2-디히드로-17-히드록시-3'H-시클로프로파[1,2]프레그나-1,4,6-트리엔-3,20-디온으로 공지되어 있음)은 미국 특허 제3,234,093호에 개시되어 있다. 클로마디논 (이는 또한 이의 아세테이트 형태인 17-(아세틸옥시)-6-클로로프레그나-4,6-디엔-3,20-디온으로 공지되어 있음)은 항-안드로겐으로서 작용하고, 미국 특허 제3,485,852호에 개시되어 있다. 닐루타미드 (이는 또한 5,5-디메틸-3-[4-니토-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-이미다졸리디네디온 및 상품명 닐란드론(Nilandron: 등록상표)으로 공지되어 있음)는 미국 특허 제4,097,578호에 개시되어 있다. 플루타미드 (이는 또한 2-메틸-N-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 및 상품명 유렉신(Eulexin: 등록상표)으로 공지되어 있음)는 미국 특허 제3,847,988호에 개시되어 있다. 비칼루타미드 (이는 또한 4'-시아노-a',a',a'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이디드 및 상품명 카소덱스(Casodex: 등록상표)로 공지되어 있음)는 유럽 특허 제100172호에 개시되어 있다. 비클루타미드의 거울상이성질체는 문헌 [Tucker and Chesterton, J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887]에 논의되어 있다. 대부분의 조직에서의 공지된 안드로겐 수용체인 히드록시플루타미이드는 문헌 [Hofbauer, et al., J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 1330-1337]에 개시된 바와 같이, 조골세포에 의한 IL-6 생성에 영향을 주는 SARM으로서 작용하는 것으로 시사되어 왔다. 추가의 SARM은 미국 특허 제6,017,924호; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, 미국 특허 출원 공보 제2002/0099096호, 미국 특허 출원 공보 제2003/0022868호, 제WO 03/011302호 및 제WO 03/011824호에 개시되어 있다. 상기 참조문헌 모두는 본원에 참고로 포함된다.
상기 기재된 화합물을 위한 출발 물질 및 시약은 또한 쉽게 입수가능하거나, 유기 합성의 통상적인 방법을 사용하여 당업자에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들면, 본원에 사용된 많은 화합물은 과학적으로 큰 관심을 받고 상업적으로 요구되는 화합물에 관한 것이거나 이로부터 유도되고, 따라서 이러한 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 보고된 방법에 의해 상업적으로 입수가능한 다른 물질로부터 쉽게 제조된다.
본 발명의 일부 화합물 또는 중간체는 이들의 합성시 비대칭 탄소 원자를 갖고, 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체 혼합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이들의 물리화학적 차이를 바탕으로 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 예를 들면 키랄성 HPLC 방법에 의해, 또는 적절한 광학적으로 활성인 화합물 (예를 들어 알콜)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별적 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킴 (예를 들어 가수분해함)으 로써 분리할 수 있다. 또한, 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 이들의 합성시의 화합물 또는 중간체의 거울상이성질체 혼합물은, 광학적으로 순수한 키랄성 염기 또는 산 (예를 들어 1-페닐-에틸 아민, 디벤질 타르트레이트 또는 타르타르산)을 이용하여 부분입체이성질체 염을 형성하고, 분별 결정 후 중화시켜 염을 파괴함으로써 부분입체이성질체를 분리하여 상응하는 순수 거울상이성질체를 제공함으로써 상응하는 순수 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 이의 혼합물을 비롯한 모든 이러한 이성질체는 본 발명의 화합물을 비롯한 본 발명의 모든 화합물에 대하여 본 발명의 일부로서 고려된다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 회전장애이성질체 (예를 들면, 치환된 비아릴)이고, 이는 본 발명의 일부로서 고려된다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 0 내지 50% (바람직하게는 2 내지 20%)의 이소프로판올 및 0 내지 5%의 알킬 아민 (바람직하게는 0.1%의 디에틸아민)을 함유하는 탄화수소 (바람직하게는 헵탄 또는 헥산)로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지 (바람직하게는 키라셀(Chiralcel)TM AD 또는 OD (펜실바니아주 엑스톤 소재의 키랄 테크놀로지(Chiral Technologies)로부터 입수가능함))상에서 크로마토그래피 (바람직하게는 고압 액체 크로마토그래피[HPLC])를 사용하여 최종 화합물 또는 이의 합성에서의 중간체의 라세미체를 분해함으로써 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 원하는 물질을 수득한다.
본 발명의 일부 화합물은 산성이고, 이들은 제약상 허용되는 양이온과 염을 형성한다. 본 발명의 일부 화합물은 염기성이고, 이들은 제약상 허용되는 음이온과 염을 형성한다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범위 내에 속하고, 이들은 통상의 방법에 의해, 예컨대 통상 화학양론적 비율의 산성 및 염기성 물질을, 적절하다면, 수성, 비수성 또는 부분적으로 수성인 매질중에서 조합함으로써 제조할 수 있다. 염은 여과, 비-용매에 의한 침전후 여과, 용매의 증발에 의해, 또는 수용액의 경우 적절하다면 동결건조에 의해 회수한다. 화합물은 적절한 용매(들), 예컨대 에탄올, 헥산 또는 물/에탄올 혼합물에서의 용해에 의해 결정질 형태로 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 이들 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염은 모두 포유동물, 특히 인간에서 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 활성을 억제하는 약제로서의 치료 용도에 적합하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물, 특히 인간에서 혈장 HDL 콜레스테롤, 이의 연관 성분, 및 이들에 의해 수행되는 기능을 상승시킨다. 이들의 활성으로 인해, 이들 약제는 또한 포유동물, 특히 인간에서 트리글리세라이드, VLDL 콜레스테롤, Apo-B, LDL 콜레스테롤 및 이들의 연관 성분의 혈장 농도를 감소시킨다. 더욱이, 이들 화합물은 LDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤을 균등화시키는 데 유용하다. 따라서, 이들 화합물은 아테롬성경화증 및 심혈관 질환, 예컨대 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 관상 혈관 질환, 말초 혈관 질 환, 저알파지단백질혈증, 고베타지단백질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성-과콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 연관 성분, 상승된 LDL 및 연관 성분, 상승된 Lp(a), 상승된 저밀도 LDL, 상승된 VLDL 및 연관 성분, 및 식사후 지방혈증의 진행 및 발병과 연관된 것으로 관찰되는 다양한 이상지질형증의 치료 및 교정에 유용하다.
추가로, 기능성 CETP 유전자의 CETP 결핍 동물 (마우스)로의 도입은 HDL 수준을 감소시키고 (문헌 [Agellon, L.B. et al., J. Biol. Chem. (1991) 266: 10796-10801.]), 아테롬성경화증에 대한 감수성을 증가시킨다 (문헌 [Marotti, K.R. et al., Nature (1993) 364: 73-75]). 또한, 억제성 항체에 의한 CETP 활성의 억제는 햄스터 (문헌 [Evans, G.F. et al., J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645]) 및 토끼 (문헌 [Whitlock, M. E. et al., J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137])에서 HDL-콜레스테롤을 상승시킨다. CETP mRNA에 대한 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드의 정맥내 주사에 의한 증가된 혈장 CETP의 억제는 콜레스테롤-공급 토끼에서 아테롬성경화증을 감소시켰다 (문헌 [Sugano, M. et al., J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036]). 중요하게는, 유전자 돌연변이에 의해 혈장 CETP가 부족한 인간 대상은 현저히 상승된 혈장 HDL-콜레스테롤 수준 및 아포지단백질 A-I, 즉 HDL의 주요 아포단백질 성분을 갖는다. 또한, 대부분은 현저히 감소된 혈장 LDL 콜레스테롤 및 아포지단백질 B (LDL의 주요 아포지단백질 성분)를 나타낸다 (문헌 [Inazu, A., Brown, M. L. and Hesler, C. B., et al.: N. Engl. J. Med. (1990) 323: 1234-1238]).
심혈관, 뇌혈관 및 말초혈관 질환이 진행되는 혈액에서, HDL 콜레스테롤 및 HDL 연관된 지단백질의 수준 사이의 음의 상관관계, 및 트리글리세라이드, LDL 콜레스테롤, 및 이들과 연관된 아포지단백질 사이의 양의 상관관계를 바탕으로, 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 이러한 화합물 및 전구약물의 염은 이들의 약리학적 작용으로 인해 아테롬성경화증 및 이와 연관된 질환 상태의 예방, 저지 및/또는 회복에 유용하다. 이러한 질환으로는 심혈관 질환 (예를 들면, 협심증, 허혈, 심장 허혈 및 심근경색증), 심혈관 질환 치료에 기인한 합병증 (예를 들면, 재관류 손상 및 혈관형성 재협착), 고혈압, 고혈압과 연관된 심혈관 위험의 상승, 졸중, 기관 이식과 연관된 아테롬성경화증, 뇌혈관 질환, 인지 기능장애 (아테롬성경화증에 부차적인 치매, 일과성 뇌 허혈성 발작, 신경퇴행, 신경원 결손, 및 알츠하이머병의 지연된 개시 또는 진행을 포함하나 이들로 한정되지는 않음), 산화적 스트레스의 수준 상승, C-반응성 단백질의 수준 상승, 대사 증후군 및 HbA1C의 수준 상승이 포함된다.
HDL 수준 상승과 광범위하게 연관된 유리한 효과로 인해, 인간에서 CETP 활성을 억제하는 약제는, HDL 증가 능력으로 인해, 다수의 다른 질환 영역에서도 역시 치료를 위한 귀중한 수단을 제공하기도 한다.
따라서, 콜레스테롤 에스테르 전달의 억제를 통해 지단백질 조성을 변경시키는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염의 능력에 의해, 이들은 당뇨병과 연관된 혈관 합병증, 당뇨병과 연관된 지단백질 이상증, 및 당뇨병 및 혈관 질환과 관련된 성기능 장애의 치료에 사용된다. 고지혈증은 진 성당뇨병을 갖는 대부분의 환자에서 존재한다 (문헌 [(Howard, B.V. 1987. J. Lipid Res. 28, 613]). 정상 지질 수준에 있을 때조차도, 당뇨병을 앓는 대상은 심혈관 질환의 보다 큰 위험을 겪는다 (문헌 [Kannel, W.B. and McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2, 120]). CETP-매개된 콜레스테릴 에스테르 전달은 인슐린-의존성 (문헌 [Bagdade, J.D., Subbaiah, P.V. and Ritter, M.C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161]) 및 인슐린 비-의존성 당뇨병 (문헌 [Bagdade. J.D., Ritter, M.C., Lane, J. and Subbaiah. 1993. Atherosclerosis 104, 69]) 둘 다에서 비정상적으로 증가하는 것으로 공지되어 있다. 콜레스테롤 전달에서의 비정상적 증가는 지단백질 조성, 특히 보다 아테롬발생성인 VLDL 및 LDL의 변화를 일으키는 것으로 시사되어 왔다 (문헌 [Bagdade, J.D., Wagner, J.D., Rudel, L.L., and Clarkson, T.B. 1995. J. Lipid Res. 36, 759]). 이러한 변화는 통상의 지질 선별동안 반드시 관찰되지는 않을 것이다. 따라서, 본 발명은 당뇨 증상으로 인한 혈관 합병증의 위험을 감소시키는 데 유용할 것이다.
기재된 약제는 비만 및 비만과 연관된 상승된 심혈관 위험의 치료에 유용하다. 인간 (문헌 [Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. and McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36 (12):2552-61]) 및 인간 이외의 영장류 (문헌 [Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. and Rudel, L., 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5):1559-66]) 둘 다에서, CETP에 대한 mRNA는 지방 조직에서 높은 수준으로 발현된다. 지방 전달암호는 지방 공급에 의해 증가하고 (문헌 [Martin, L. J., Connelly, P. W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A. R., Marcel, Y. L. and McPherson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3):437-46]), 기능성 전달 단백질로 번역되고, 분비를 통해 혈장 CETP 수준에 크게 기여한다. 인간 지방세포에서, 전체 콜레스테롤은 혈장 LDL 및 HDL에 의해 제공된다 (문헌 [Fong, B. S., and Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1):53-60]). HDL 콜레스테릴 에스테르의 섭취는 CETP에 대부분 의존한다 (문헌 [Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. and McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38):23572-7]). HDL 콜레스테릴 섭취를 자극하는 CETP의 이러한 능력은, 비만 대상에서 지방세포로의 HDL의 결합을 증진시키는 것과 함께 (문헌 [Jimenez, J. G., Fong, B., Julien, P., Despres, J. P., Rotstein, L., and Angel, A., 1989. International Journal of Obesity. 13 (5):699-709]), 이들 대상에 대해 낮은 HDL 표현형을 발생시키는 것에서 뿐만 아니라 콜레스테롤 축적을 촉진시킴으로써 비만 자체의 진행에 있어서의 CETP에 대한 역할을 시사한다. 상기 과정을 차단하는 CETP 활성의 억제제는 체중 감소를 일으키는 식이 치료법에 유용한 보조제로서 작용한다.
CETP 억제제는 그램-음성 패혈증 및 패혈성 쇼크에 기인한 염증의 치료에 유용하다. 예를 들면, 그램-음성 패혈증의 전신성 독성은 광범위한 염증성 반응을 일으키는 박테리아의 외표면으로부터 방출된 내독소인 지질다당류 (LPS)에 대부분 기인한다. 지질다당류는 지단백질과 복합체를 형성할 수 있다 (문헌 [Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., and Weinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827- 37]). 시험관내 연구에 따라, HDL로의 LPS의 결합이 염증 매개자의 생성 및 방출을 실질적으로 감소시킴이 입증되었다 (문헌 [Ulevitch, R.J., Johhston, A.R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24]). 생체내 연구는 인간 apo-AI을 발현하고 상승된 HDL 수준을 갖는 형질도입 마우스가 패혈성 쇼크로부터 보호되었음을 보여준다 (문헌 [Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M., and Rubin, A.L. 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44]). 중요하게는, 내독소로 공격된(challenged) 인간에게 재구성된 HDL를 투여한 결과 염증 반응이 감소하였다 (문헌 [Pajkrt, D., Doran, J.E., Koster, F., Lerch, P.G., Arnet, B., van der Poll, T., ten Cate, J.W., and van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08]). CETP 억제제는, 이들이 HDL 수준을 상승시킨다는 사실로 인해, 염증 및 패혈성 쇼크의 진행을 약화시킨다. 이들 화합물은 또한 내독소혈증, 자가면역 질환 및 기타 전신성 질환 징후, 기관 또는 조직 이식 거부 및 암의 치료에 유용할 것이다.
포유동물 (예를 들어 인간, 남성 또는 여성)에서 상기 기재된 질환/질병의 치료시 약제로서의 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염의 유용성은 통상의 검정 및 하기 기재된 생체내 검정에서 본 발명의 화합물의 활성에 의해 입증된다. 생체내 검정 (당해 분야의 기술내에서 적절히 변경됨)은 다른 지질 또는 트리글리세라이드 조절제의 활성 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 활성을 결정하기 위해 사용할 수 있다. 이러한 검정은 또한 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염 (또는 본원에 기재된 기 타 약제)의 활성을 서로 비교하거나 다른 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이러한 비교 결과는 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 질환의 치료를 위한 투여 수준을 결정하기 위해 유용하다.
하기 프로토콜은 물론 당업자에 의해 변형될 수 있다.
화합물의 고알파콜레스테롤혈증 활성은, 본질적으로는 문헌 [Morton, J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981] 및 [Dias, Clin. Chem. 34, 2322, 1988]에서 이미 기재된 바와 같이, 지단백질 단편 사이에서 방사성동위원소 표지된 지질의 상대적인 전달 비율을 측정함으로써, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질의 작용에 대한 이들 화합물의 효과를 평가함으로써 결정할 수 있다.
시험관내 CETP 검정
다음은 97% (전체) 또는 희석된 인간 혈장 (시험관내) 및 동물 혈장 (생체외)에서의 콜레스테릴 에스테르 전달의 검정에 대한 간략한 설명이다: 약물의 존재 또는 부재하의 CETP 활성은, 인간 혈장중에서 외생성 추적자 HDL 또는 LDL로부터 각각 비-HDL 또는 HDL 지단백질 단편으로의 3H-표지된 콜레스테릴 올레에이트 (CO)의 전달, 또는 동물 혈장중에서 3H-표지된 LDL로부터 HDL 단편으로의 전달을 결정함으로써 검정한다. 표지된 인간 지단백질 기질을 모톤(Morton)에 의해 기재된 방법과 유사하게 제조하고, 이때 혈장중 내생성 CETP 활성을 사용하여 인지질 리포좀으로부터 혈장중 모든 지단백질 단편으로 3H-CO를 전달한다. 3H-표지된 LDL 및 HDL을 후속적으로 각각 1.019-1.063 및 1.10-1.21 g/mL의 밀도 컷(density cut)에서의 순 차적인 초원심분리에 의해 단리한다.
97% 또는 전 혈장 활성 검정을 위해, 3H-표지된 HDL을 혈장으로 10-25 나노몰 CO/mL로 첨가하고, 샘플을 37℃에서 2.5 내지 3시간 동안 배양한다. 이어서 비-HDL 지단백질을 동부피의 20% (중량/부피) 폴리에틸렌 글리콜 8000 (Dias)의 첨가에 의해 침전시킨다. 샘플을 750 g x 20분에서 원심분리하고, HDL-함유 상청액 중의 방사성을 액체 섬광 계수로 결정한다. 방사성동위원소 표지된 콜레스테릴 올레에이트의 첨가 이전에 본 발명의 화합물의 다양한 양을 디메틸술폭시드 중의 용매로서 인간 혈장에 도입하고, 억제제 화합물을 함유하지 않은 배양물과 방사성동위원소 표지의 전달된 양을 비교함으로써 콜레스테릴 에스테르 전달 억제 활성을 결정한다.
보다 민감한 검정이 요구될 경우, 희석된 인간 혈장을 사용하는 시험관내 검정을 이용한다. 상기 검정을 위해, 3H-표지된 LDL을 50 나노몰 CO/mL로 혈장에 첨가하고, 샘플을 37℃에서 7시간 동안 배양한다. 이어서, 인산칼륨을 100 mM의 최종 농도로 첨가한 이후, 염화망간을 20 mM의 최종 농도로 첨가함으로써 비-HDL 지단백질을 침전시킨다. 와동후, 샘플을 750 g x 20분으로 원심분리하고, HDL-함유 상청액에 함유된 방사성을 액체 섬광 계수로 결정한다. 방사성동위원소 표지된 콜레스테릴 올레에이트의 첨가 이전에 본 발명의 화합물의 다양한 양을 디메틸술폭시드 중의 용매로서 인간 혈장에 도입하고, 억제제 화합물을 함유하지 않은 배양물과 방사성동위원소 표지의 전달된 양을 비교함으로써 콜레스테릴 에스테르 전달 억제 활성을 결정한다. 이러한 검정은 왈락(Wallac) 플레이트 판독기를 사용하여 달성되는 액체 섬광 계수에 의해 미소역가 플레이트에서 수행되기에 적합하였다.
다르게는, 화합물의 CETP 억제 활성은 형광 전달 검정에 기초한 미소역가 플레이트를 사용하여 결정할 수 있고, 여기서 인간 ApoAI-함유 에멀젼 입자로부터 혈장 중 내생성 지단백질로의 자가-급랭 콜레스테릴 에스테르 유사체 (보디피-CE (Bodipy-CE))의 CETP-의존성 전달을 모니터링한다.
진공 오븐에서 14 mg의 PC, 1.6 mg의 트리올레인 및 3.5 mg의 보디피-CE를 60℃에서 건조시킨 다음 지질을 80℃에서 12 mL의 PBS 중에서 2분 동안 N2의 스트림하에 프로브 초음파처리 (최고 동력의 25%에서)에 의해 수화시킴으로써 형광 보디피-CE 공여자를 제조한다. 이어서, 지질 혼합물을 45℃로 냉각시키고, 5 mg (0.125 mM)의 인간 아포지단백질 AI (바이오디자인(Biodesign), 메인주 사코 소재)를 첨가하고, 다시 20분 동안 45℃에서 초음파처리하며 (최고 동력의 25%), 이 때 매분마다 프로브를 냉각시키기 위해 휴지한다. 생성된 에멀젼을 30분 동안 3000 x g로 회전시켜 금속 프로브 단편을 제거한 다음, 브롬화나트륨에 의해 1.12 gm/mL로 조정하고, 1.10 g/mL의 NaBr 용액 (16 mL) 아래에 층상화시키고, 24시간 동안 50,000-x g에서 밀도 구배 초원심분리하여 혼입되지 않은 아포지단백질 AI 및 구배 아래에 남은 작은 밀도의 입자를 제거한다. 보다 부력이 큰 에멀젼 입자를 구배의 상부로부터 수거하고, 6 리터 (2회 바꿔줌)의 PBS/0.02% 아지드에서 투석하고, 사용전에 적절한 농도로 희석한다.
형광 CE 유사체의 CETP-의존성 전달을 형광 인간-아포지단백질 AI-함유 공여자 입자, 및 CETP의 공급원, 및 이 경우 희석된 인간 혈장에 존재하는 수용자 지단백질을 함유하는 배양물에서 모니터링한다. 배양되지 않은 공여자 입자 중의 공여자 입자에서 보디피 CE 형광을 급랭시키며, 수용자 입자로의 보디피 CE의 CETP-의존성 전달에 의해 형광이 증가한다.
고 감도 검정을 원하는 경우, 100% 디메틸 술폭시드 중 화합물을 2.5% 혈장 384-웰 미소역가 플레이트 검정에서 시험한다. 100% 디메틸 술폭시드 중 1 마이크로리터의 화합물을 20 ul의 3.75% 인간 혈장 (PBS로 희석함)이 함유된 웰에 클론마스터(clonemaster) 용액 전달 장치를 사용하여 첨가한다. 전달은 10 ul의 7.5% 공여자 (또한, PBS로 희석함)의 첨가로 개시한다. 혼합한 후, 각각의 플레이트를 테이핑하거나, 마트리프레스(Matripress) 플레이트 스태커(stacker)에 넣어 진공을 방지하고, 실온에서 (16-20시간) 밤새 배양한다. 형광 플레이트 판독기, 485/530 nm 필터, 505 nm 이색성 필터 상에서 형광을 결정한다. 액체 처리 용량에 따라, 혈장 및 형광 공여자의 중간 희석, 및 이러한 희석의 분취 크기를 필요에 따라 조정할 수 있다
보다 낮은 감도의 검정을 원하는 경우, 화합물을 2.5% 검정과 개념적으로 유사한 20% 혈장 검정으로 시험한다. 2 마이크로리터의 화합물을 건조한 96-웰, 1/2 영역 미소역가 플레이트에 첨가한 다음, 48 ul의 40% 인간 혈장 (PBS에 희석함) 및 50 ul의 40% 공여자 용액을 첨가한다. 실온에서 3시간 배양 후 형광 강도를 모니터링한다. 2.5% 또는 20% 검정의 경우, 화합물에 의한 CE 전달 억제율을 형광 공 여자 및 혈장을 함유하지만 화합물을 함유하지 않은 웰과 비교함으로써 계산한다.
생체내 CETP 검정
생체내에서 이들 화합물의 활성은 생체외 다양한 시점에서 생체외에서 콜레스테릴 에스테르 활성을 50%까지 제어하고 억제하는 데에 대한 약제의 필요 투여량, 또는 CETP-함유 동물 종에서 HDL 콜레스테롤을 제시된 백분율로 상승시키는 데에 대한 약제의 필요 투여량에 의해 결정할 수 있다. 인간 CETP 및 인간 아포지단백질 AI 둘 다를 발현하는 형질도입 마우스 (찰스 리버(Charles River), 매사추세츠주 보스톤 소재)를 사용하여 생체내에서 화합물을 평가할 수 있다. 검사할 화합물을 20% (v:v) 올리브유 및 80% 나트륨 타우로콜레이트 (0.5%)가 함유된 에멀젼 비히클로 경구 투여에 의해 투여한다. 투여전 혈액 샘플이 필요할 경우, 혈액을 투여 이전에 마우스로부터 안와후방으로(retroorbitally) 채취한다. 투여후 4 내지 24시간의 다양한 시간에서, 동물을 죽이고, 심장 천공에 의해 혈액을 수득하고, 총 콜레스테롤, HDL 및 LDL 콜레스테롤, 및 트리글리세라이드를 비롯한 지질 파라미터를 측정한다. CETP 활성은 3H-콜레스테릴 올레에이트-함유 LDL을 HDL과 대조적으로 공여자 공급원으로서 사용한다는 것을 제외하고는, 상기 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 결정한다. 지질에 대해 수득된 값 및 전달 활성을 투여전에 수득된 값 및 활성 및/또는 비히클만을 투여한 마우스로부터의 값 및 활성과 비교한다.
혈장 지질 검정
또한, 이들 화합물의 활성은 특정 포유동물, 예를 들면 인간과 유사한 CETP 활성 및 혈장 지단백질 프로파일을 갖는 마모셋(marmoset)에서, 혈장 지질 수준, 예를 들면 HDL 콜레스테롤 수준, LDL 콜레스테롤 수준, VLDL 콜레스테롤 수준 또는 트리글리세라이드를 변경시키는 데 필요한 약제의 양을 결정함으로써 입증할 수 있다 (문헌 [Crook et al., Arteriosclerosis 10, 625, 1990]). 성체 마모셋을 각 군이 총 혈장 콜레스테롤, HDL 혈장 콜레스테롤, 및/또는 LDL 혈장 콜레스테롤 농도에 대해 유사한 평균±SD를 갖도록 처치군으로 할당한다. 군을 할당한 후, 마모셋에 1일 내지 8일 동안 규정식 혼합물로서 또는 위내 삽관법에 의해 화합물을 매일 투여한다. 대조군 마모셋에는 단지 투여량의 비히클만을 투여한다. 혈장 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, VLDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤 값은, 연구도중 임의의 시점에서 전주와(antecubital) 정맥으로부터 혈액을 수득하고 혈장 지단백질을 밀도 구배 원심분리에 의해 개별 하위군으로 분리하고, 콜레스테롤 농도를 이전에 기재된 바와 같이 측정함으로써 결정할 수 있다 (문헌 [Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990]).
생체내 아테롬성경화증 검정
항-아테롬성경화증 효과는 토끼 대동맥에서 지질 침적을 감소시키는 화합물의 양에 의해 결정할 수 있다. 수컷 뉴질랜드 흰토끼에게 4일 동안 0.2% 콜레스테롤 및 10% 코코넛유가 함유된 규정식을 공급한다 (1일 1회 식사-공급). 토끼의 가장자리 귀 동맥으로부터 혈액을 채취하고, 총 혈장 콜레스테롤 값을 이들 샘플로부터 결정한다. 이어서, 토끼를 각 군이 총 혈장 콜레스테롤, HDL 혈장 콜레스테롤, 및/또는 LDL 혈장 콜레스테롤 농도에 대해 유사한 평균±SD를 갖도록 처치군으로 할당한다. 군을 할당한 후, 토끼에게 규정식 혼합물로서 또는 작은 조각의 젤라틴 기제 사탕과자류 상에 제공되는 화합물을 매일 투여한다. 대조군 토끼에게 단지 투여량의 비히클만을 투여하며, 이는 식품 또는 젤라틴 사탕과자류이다. 콜레스테롤/코코넛유 섭식은 연구내내 화합물 투여와 함께 지속된다. 혈장 콜레스테롤 값 및 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 활성은 가장자리 귀 정맥으로부터 혈액을 수득함으로써 연구도중 임의의 시점에 결정할 수 있다. 3 내지 5개월 후, 토끼를 죽이고, 동맥을 흉추궁으로부터 장골 대동맥의 분지(branch)로부터 제거한다. 대동맥에서 외막을 씻어내고, 종방향으로 개방한 다음, 문헌 [Holman et al., Lab. Invest. 1958, 7, 42-47]에 기재된 바와 같이 수단(Sudan) IV에 의해 염색하거나 염색하지 않은 채로 분석한다. 병변을 갖는 표면적의 백분율을 옵티마스 상 분석 시스템(Optimas Image Analyzing System) (이미지 프로세싱 시스템즈(Image Processing Systems))을 사용하여 농도분석에 의해 정량화한다. 감소된 지질 침착을 대조군 토끼와 비교된 화합물-투여군에서 병변을 갖는 표면적의 백분율 감소로 나타낸다.
항비만 프로토콜
체중 손실을 초래하는 CETP 억제제의 능력은 30 kg/m2 이상의 신체 중량 지수 (BMI)를 갖는 비만한 인간 대상에서 평가할 수 있다. HDL 콜레스테롤 수준을 25% 이상 증가시키기에 충분한 투여량의 억제제를 투여한다. BMI 및 신체 지방 분포 (둔부 (H)에 대한 허리 (W)의 비율 (WHR)로 정의됨)를 3 내지 6개월의 연구 과 정 동안 모니터링하고, 처치군에 대한 결과를 위약을 투여받은 군과 비교한다.
생체내 패혈증 검정
생체내 연구는 인간 apo-AI를 발현하고 HDL 수준이 상승된 형질도입 마우스가 패혈성 쇼크로부터 보호됨을 보여준다. 따라서, 패혈성 쇼크로부터 보호하는 CETP 억제제의 능력을 인간 apo-AI 및 인간 CETP 형질도입 유전자(transgene) 둘 다를 발현하는 형질도입 마우스에서 입증할 수 있다 (문헌 [Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M. and Rubin, A.L., 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44]). 이. 콜라이(E. Coli)로부터 유도된 LPS를 CETP 억제제가 적절한 용량으로 투여되어 HDL이 상승된 동물에게 복강내 주사에 의해 30 mg/kg으로 투여한다. 생존 마우스의 수를 LPS 주사후 48시간 이하의 시간에서 결정하고, 비히클 (CETP 억제제가 제외된 것)만 투여된 마우스의 생존수와 비교한다.
생체내 혈압 검정
생체내 토끼 모델
방법: 뉴질랜드 수컷 흰토끼 (3-4 kg)를 나트륨 펜토바비탈 (30 mg/kg, 정맥내)로 마취하고, 귀 정맥 카테터를 통한 나트륨 펜토바비탈 (16 mg/kg/시간)의 연속 주입에 의한 수술 계획에 따라 마취를 유지시킨다. 기관절개를 복측 중심선 경부 절개를 통해 수행하고, 토끼에게 양압 인공호흡기를 사용하여 100% 산소를 통기시켰다. 신체 온도를 YSI 온도 제어기 모델 72 (옐로우 스프링스 인스트루먼츠(Yellow Springs Instruments), 매릴랜드주 옐로우 스프링스 소재)에 연결된 가열 패드를 사용하여 38.5℃로 유지시킨다. 유체-충전된 카테터를 우측 경정맥 (정 맥내 약물 투여를 위함) 및 우측 경동맥 (동맥압 모니터링 및 혈액 기체 분석을 위함)에 모델 248 혈액 기체 분석기 (바이엘 다이애그노스틱스(Bayer Diagnostics), 매사추세츠주 노르우드 소재)를 사용하여 위치시킨다. 토끼에 대한 정상 생리학적 범위내에서 혈액 pH 및 pCO2를 유지시키기 위해 요구되는 바에 따라 인공호흡기를 조정한다. 이전에 수은 검압계를 사용하여 보정되었고 심장 수준에 위치되었고 동맥 카테터에 연결된 스트레인 게이지 변환기 (스펙트로메드(Spectromed), 캘리포니아주 옥스나드 소재)를 사용하여 동맥압을 측정한다. 동맥압 신호를 500 Hz에서 디지털화하고, Po-Ne-Mah 데이터 획득 시스템 (고울드 인스트루먼트 시스템스(Gould Instrument Systems), 오하이오주 밸리 뷰 소재)을 사용하여 분석하여 평균 동맥압 및 심박수 값을 수득한다. 기선값을 평균 동맥압 및 심박수가 안정화되는 경우 수집한다. 이어서, 시험 화합물을 피하 (SC) 볼러스 또는 정맥내 (IV) 주입으로 투여한다. 피하 (SC) 투여를 위해, 시험 화합물을 적절한 비히클, 예컨대 수중 5% 에탄올 (5% EtOH : 95% H2O)에 용해시킬 수 있는 반면, 정맥내 투여를 위해서는 시험 화합물을 적절한 비히클, 예컨대 0.9%의 생리식염수에 용해시킬 수 있다. 동맥압 및 심박수를 시험 화합물의 투여후 4시간 동안, 또는 시험 화합물의 연속적인 4시간의 주입 동안 연속적으로 모니터링한다. 혈액을 시험 화합물의 투여 후 또는 주입 동안 샘플링하여 시험 화합물의 혈장 농도를 결정한다.
생체내 영장류 모델
방법: 하행 흉부 대동맥내에 피하 혈관 접근 포트를 미리 구비시키고 특별히 고안된 영장류-구속 의자에 조용히 앉아 있도록 조건화된 성체 영장목 긴꼬리원숭이(M. fascicularis) (6-8 kg)를 사용한다. 모든 영장류를 실험전 12-18시간 동안 금식시킨다. 실험날에, 의자에 구속된 영장류에게, 수은 검압계를 사용하여 미리 보정된 스트레인 게이지 변압기 (스펙트로메드, 캘리포니아주 옥스나드 소재)를 심장 수준에 위치시키고, 혈관 접근 포트에 연결시켜 동맥압을 측정한다. 영장류를 1시간 이상 동안 의자에 익숙해지도록 한다. 동맥압 신호를 500 Hz에서 디지털화하고, 실험 전반에 걸쳐 연속적으로 기록하며, Po-Ne-Mah 데이터 획득 시스템 (고울드 인스트루먼트 시스템스, 오하이오주 밸리 뷰 소재)을 사용하여 분석하여 평균 동맥압 및 심박수의 측정값을 수득한다. 기선값은 영장류가 조용히 앉아 있고, 평균 동맥압 및 심박수가 안정화될 경우 수집한다. 이어서, 시험 화합물을 적절한 비히클, 예컨대 수중 5% 에탄올 (5% EtOH : 95% H2O) 중 시험 화합물의 용액의 피하 (SC) 볼러스로서 투여한다. 시험 화합물 또는 비히클의 용액을 주사전에 0.22 마이크로미터 필터를 통해 여과하며, 전형적인 투여 부피는 0.2 mL/kg이다. 동맥압 및 심박수를 시험 화합물의 투여후 4시간 동안 연속적으로 모니터링하고 데이터 비교를 위해 선택된 시간 간격으로 기록한다 (비히클 대 시험 화합물). 혈액 샘플 (1.5 mL)을 채취하여 시험 화합물의 혈장 농도를 결정하고, 채취된 혈액을 혈액 부피를 유지하기 위해 0.9% 염수로 즉시 대체한다.
본 발명의 화합물의 투여는 본 발명의 화합물을 전신적으로 및/또는 국소적으로 전달시키는 임의의 방법을 통해서일 수 있다. 이들 방법으로는 경구 경로, 비경구 경로, 십이지장내 경로 등이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구로 투여하지만, 예를 들면, 경구 투여가 표적에 부적합하거나, 환자가 약물을 섭취할 수 없는 경우, 비경구적 투여 (예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 또는 골수내)를 사용할 수 있다.
일반적으로, 원하는 치료 효과 (예를 들면, HDL 상승)를 달성하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 사용한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 약 0.001 내지 100 mg/kg/일의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염이다. 특히 바람직한 투여량은 약 0.01 내지 10 mg/kg/일의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염이다.
치료될 증상에 대해 효과적인, CETP 억제제와 함께 사용되는 소정 투여량의 조합 약제를 사용한다.
예를 들면, HMG-CoA 환원효소 억제제의 경우 전형적으로 유효 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg/일의 범위이다. 일반적으로, PPAR 조절자의 경우 유효 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg/일이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 본 발명의 1종 이상의 화합물을 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여 형태로 개별적으로 또는 함께 투여할 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 산제 등 의 형태를 취할 수 있다. 다양한 부형제, 예컨대 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘을 함유한 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 복합 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용한다. 추가로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석이 종종 타정 공정을 위해 매우 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물을 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중의 충전재로서 사용하며, 이와 관련된 바람직한 물질로는 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 바람직한 제형은, 예를 들면 연질 젤라틴 캡슐에서, 오일, 예를 들면, 식물성 오일, 예컨대 올리브유; 트리글리세라이드, 예컨대 미글리올(Miglyol)TM이라는 품명하에 시판되는 것; 또는 모노- 또는 디글리세라이드, 예컨대 카프뮬(Capmul)TM이라는 품명하에 시판되는 것중의 용액 또는 현탁액이다. 산화방지제는 적절할 경우 첨가되어 장기간의 분해를 방지한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르를 원하는 경우, 본 발명의 화합물을 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁화제 뿐만 아니라 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 다양한 조합물과 조합시킬 수 있다.
콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제 및 농도-증진 중합체의 고체 비결정질 분산액을 포함하는 제약 조성물은 국제 공보 제WO 02/11710호 및 제WO 03/000238호 (이는 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제의 자가-유화 제형은 국제 공보 제WO 03/000295호 (이는 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 부형제상에 작은 약물 결정을 침적시키는 방법은 문헌, 예컨대 [J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39:769-773] (이는 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
비경구 투여를 위해, 참깨유 또는 땅콩유, 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액을 사용할 수 있을 뿐만 아니라 상응하는 수용성 염의 멸균 수성 용액을 사용할 수 있다. 이러한 수성 용액은 필요할 경우 적절히 완충될 수 있으며, 액체 희석제가 먼저 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성이 된다. 이러한 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사를 위해 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 검정에 의해 쉽게 수득가능하다.
경피 (예컨대 국소) 투여를 위해, 상기 비경구 용액과 유사하지만 희석된 멸균 수성 또는 부분 수성 용액 (일반적으로 약 0.1% 내지 5% 농도)을 제조한다.
특정 양의 활성 성분을 갖는 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 본원의 내용의 견지에서 명백할 것이다. 제약 조성물의 제조 방법의 예에 대해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 0.1% 내지 95%, 바람직하게는 1% 내지 70%의 본 발명의 화합물(들)을 함유할 수 있다. 어떤 경우, 투여될 조성물 또는 제형은 치료될 대상의 질환/질병, 예를 들면 아테롬성경화증을 치료하는 유효량으로 본 발 명에 따른 화합물(들)의 양을 함유할 것이다.
본 발명은 별도로 투여될 수 있는 활성 화합물의 조합으로 본원에 기재된 질환/질병을 치료하는 것에 관한 측면을 가지므로, 본 발명은 또한 키트 형태로 별도의 제약 조성물을 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 2개의 별도의 제약 조성물: 즉 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 염, 및 상기 기재된 바와 같은 제2 화합물을 포함한다. 키트는 별도의 조성물을 함유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷(packet)을 포함한다. 전형적으로, 키트는 별도의 성분들의 투여용 설명서를 포함한다. 키트 형태는 특히 별도의 성분들이 상이한 투여형으로 투여되거나 (예를 들면 경구 및 비경구), 상이한 투여 간격으로 투여되는 것이 바람직한 경우, 또는 조합물의 개별적 성분의 적정(titration)이 담당 의사에 의해 요망되는 경우 유리하다.
이러한 키트의 한 예는 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 공지되어 있고, 제약 단위 투여형 (정제, 캡슐 등)의 포장을 위해 널리 사용된다. 일반적으로 블리스터 팩은 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮혀진 비교적 빳빳한 물질의 시이트로 이루어진다. 포장 공정 동안에, 플라스틱 호일에 홈이 형성된다. 홈은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 그런 다음, 정제 또는 캡슐은 홈에 위치되고, 비교적 빳빳한 물질의 시이트는 홈이 형성된 방향과 반대쪽인 호일면에서 플라스틱 호일로 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일 및 시이트 사이의 홈에 밀봉된다. 바람직하게는, 시이트의 강도는 손으로 홈에 압력을 인가하여 개구가 홈의 위치에서 시이트에 형 성되도록 함으로써 정제 또는 캡슐을 블리스터 팩으로부터 꺼낼 수 있는 정도이다. 그 후, 정제 또는 캡슐을 상기 개구를 통해 꺼낼 수 있다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐 옆에 숫자의 형태로 (이때, 숫자는 이렇게 특정화된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 처방계획의 날짜와 상응함) 키트상에 기억 보조장치를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 보조장치의 또다른 예는 카드상에 인쇄된 달력이고, 예를 들면 "제1 주, 월요일, 화요일...등...제2 주, 월요일, 화요일..." 등과 같다. 기억 보조장치의 다른 변형은 쉽게 명백할 것이다. "1일 투여량"은 제시된 날에 복용되는 단일 정제 또는 캡슐, 또는 수개의 환약 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 1개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, 제2 화합물의 1일 투여량은 수개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있고, 그 반대일 수 있다. 기억 보조장치는 이를 반영해야 한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태에서, 1일 투여량을 의도된 사용 순서로 한번에 하나씩 분배하도록 고안된 분배기가 제시된다. 바람직하게는, 분배기는 기억-보조장치가 장착되어 있어, 처방계획에 대한 순응성을 추가로 조장한다. 이러한 기억-보조장치의 한 예는 분배된 1일 투여량의 수를 나타내는 기계 계수기이다. 이러한 기억-보조장치의 또다른 예는 액정 판독기 또는 청취가능한 신호와 결합된 배터리-동력의 마이크로칩 메모리로서, 이는 예를 들면 최종 1일 투여량이 복용된 날짜를 판독하고/하거나 다음 투여량이 복용되어야 할 날짜를 상기시킨다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 서로 조합하거나 다른 화합물과 조합하여 편리한 제형으로 투여할 것이다. 하기 제형예는 단지 예시하는 것 으로 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
하기 제형에서, "활성 성분"은 본 발명의 화합물을 의미한다.
제형 1: 젤라틴 캡슐
경질 젤라틴 캡슐은 다음을 사용하여 제조한다:
Figure 112008063844478-pct00019
정제 제형은 하기 구성성분을 사용하여 제조한다:
제형 2: 정제
Figure 112008063844478-pct00020
성분들을 블렌딩하고 압착시켜 정제를 형성한다.
다르게는, 각각 0.25 내지 100 mg의 활성 성분을 함유하는 정제는 다음과 같이 구성된다:
제형 3: 정제
Figure 112008063844478-pct00021
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 제45호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 철저히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이어서 제14호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 생성된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고, 제18호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서, 미리 제60호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 첨가하고, 이를 혼합후 타정기에서 압착시켜 정제를 수득한다.
5 mL의 투여량 당 각각 0.25-100 mg의 활성 성분을 함유하는 현탁액은 다음과 같이 제조한다:
제형 4: 현탁액
Figure 112008063844478-pct00022
활성 성분을 제45호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합시켜 부드러운 페이스트를 형성한다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 일부의 물과 희석시키고 교반하에 첨가한다. 이어서, 충분량의 물을 첨가하여 필요한 부피를 생성한다.
하기 구성성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다:
제형 5: 에어로졸
Figure 112008063844478-pct00023
활성 성분을 에탄올과 혼합시키고, 혼합물을 추진제 22의 일부에 첨가하고, 30℃로 냉각시키고, 충전 장치로 이송시킨다. 이어서, 필요한 양을 스테인레스 스틸 용기에 공급하고, 남은 추진제로 희석시킨다. 이어서, 밸브 유닛을 용기에 고정시킨다.
좌제는 다음과 같이 제조한다:
제형 6: 좌제
Figure 112008063844478-pct00024
활성 성분을 제60호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 최소한의 필수 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 2 g 용량의 좌제 금형에 붓고 냉각시킨다.
정맥내 제형은 다음과 같이 제조한다:
제형 7: 정맥내 용액
Figure 112008063844478-pct00025
상기 구성성분의 용액을 분당 약 1 mL의 속도로 환자에게 정맥내 투여한다.
연질 젤라틴 캡슐은 다음과 같이 제조한다:
제형 8: 오일 제형을 갖는 연질 젤라틴 캡슐
Figure 112008063844478-pct00026
상기 활성 성분은 약제들의 조합물일 수 있다.
일반적 실험 절차
하기 실시예는 당업자들에게 본원에 청구된 화합물, 조성물 및 방법을 어떻 게 수행하고 평가하는 지를 보여주고 설명하기 위해 제공되며, 본 발명의 순수한 예로서 의도되는 것으로, 발명자가 이들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 것이 아니다. 별도의 지시가 없는 한, %는 조성물의 총 중량에 대한 제시된 성분의 중량%이고, 온도는 ℃ 또는 주위 온도이고, 압력은 대기압이거나 그 부근이다. 시판용 시약은 추가의 정제없이 사용하였다. 실온 또는 주위 온도는 20 내지 25℃를 지칭한다. 모든 비수성 반응은 편의성을 위해, 그리고 수율을 극대화하기 위해 질소 분위기하에 수행하였다. 진공에서의 농축은 회전 증발기를 사용하였음을 의미한다. 본 발명의 화합물의 명칭은 바일스타인 인포매이션스시스템 게엠베하(Beilstein lnformationssysteme GmbH)로부터의 오토넘(Autonom) 2.0 PC-배치 버전 (ISBN 3-89536-976-4) 또는 켐드로우(Chemdraw; 등록상표) (울트라, 캠브리지소프트 코포레이션(Ultra, CambridgeSoft Corporation), 매사추세츠주 캠브리지 소재)에 의해 생성되었다. 도시된 화학 구조는 단지 일반 구조식의 예 또는 한정된 이성질체의 예이고, 화학명에 인용된 바와 같은 특정 입체화학은 포함하지 않을 수 있다. 실시예의 일부는 라세미체 형태로 제조하며, 라세미체를 개별 거울상이성질체로 분해하는 절차를 기재한다. 특정 경우에, 이들 거울상이성질체의 절대 입체화학을 결정하지 않지만, 둘 다 본 발명의 범위 내에 속한다. 이 경우, 거울상이성질체 구조를 제시하는 순서는 그의 크로마토그래피 분리 순서와 전혀 부합하지 않는다.
NMR 스펙트럼은 배리언 유니티(Varian Unity) 400 (배리언 코포레이션(Varian Co.), 캘리포니아주 팔로 알토 소재) NMR 분광계 상에서 주위 온도하에 기록하였다. 화학 전이는 외부 표준 (테트라메틸실란)에 대하여 백만부당 부(δ)로서 표시하였다. 피크 형태는 다음과 같이 표시한다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선 (접두사 br은 넓은 단일선을 의미함). 제시된 커플링 상수 (J) 데이터는 획득된 스펙트럼의 디지털화에 기인하여 ±0.41 Hz의 최대 오차를 갖는다. 질량 스펙트럼은 (1) 피손스 플랫폼(Fisons Platform) II 분광계 또는 마이크로매스(Micromass) MZD 분광계 (마이크로매스(Micromass), 영국 맨체스터 소재)를 사용하는, 교대하는 양이온 및 음이온 방식의 대기압 화학 이온화 (APCI), (2) 길슨(Gilson) LC-MS 계면 (길슨 인스트루먼츠(Gilson Instruments), 위스콘신주 미들톤 소재)을 갖는 마이크로매스 MZD 분광계 (마이크로매스, 영국 맨체스터 소재)를 사용하는, 교대하는 양이온 및 음이온 방식의 전기분무 이온화, (3) 전기분무 이온화 또는 대기압 화학 이온화를 사용하는, 교대하는 양 또는 음 단일 이온 모니터링 방식으로 작동하는 QP-8000 질량 분광계 (시마쯔 코포레이션(Shimadzu Corporation), 일본 교토 소재)), 또는 (4) 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP5973 전자 충격 4극 질량 분광계와 결합된 휴렛 팩커드 HP6890 기체 크로마토그래피 (아질런트 테크놀로지스 인크.(Agilent Technologies Inc.), 캘리포니아주 산타 클라라 소재)에 의해 수득하였다. 염소- 또는 브롬-함유 이온의 강도가 기재된 경우, 예상된 강도 비율을 관찰하였고 (35Cl/37Cl-함유 이온의 경우 대략 3:1이고, 79Br/81Br-함유 이온의 경우 1:1임), 별도의 지시가 없는 한 보다 낮은 질량 이온의 위치를 제시하였다.
칼럼 크로마토그래피는 베이커 실리카겔 (40㎛) (제이.티. 베이커(J.T. Baker), 뉴저지주 필립스버그 소재) 또는 실리카겔 60 (40-63㎛) (이엠 사이언시즈(EM Sciences), 뉴저지주 깁스타운 소재)에 의해 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 플래쉬(Flash) 12 또는 플래쉬 40 칼럼 (바이오티지(Biotage), 디아 코포레이션(Dyar Corp.), 버지니아주 샬롯테스빌 소재) 또는 레디세프(RediSep) 실리카 칼럼을 사용하는 콤비플래쉬 컴패년(CombiFlash Companion) 시스템 (텔레다인 이스코(Teledyne Isco), 텔레다인 테크놀로지스 캄파니(Teledyne Technologies Company), 네브래스카주 링컨 소재)을 사용하여 수행하였다. 방사성 크로마토그래피는 크로마토트론 모델 7924T (해리슨 리서치(Harrison Research), 캘리포니아주 팔로 알토 소재)를 사용하여 수행하였다. 정제용 HPLC 정제는 모델 SIL-10A 자동 샘플러 및 모델 8A HPLC 펌프를 사용하여 시마쯔 10A 정제용 HPLC 시스템 (시마쯔 코포레이션, 일본 교토 소재) 상에서 수행하였다.
정제용 HPLC 정제는 모델 2767 주입기/수거기, 모델 515 저유동 펌프에 의해 변형된 모델 2525 고유동 2상 펌프, 보충유동을 위한 모델 515 저유동 펌프, 모델 GS 분할기, 저유동측 상의 모델 ZQ 단일 쿼드(quad) 질량 분광계, 수거기 앞의(pre-collector) 형상인 고유동측 상의 모델 996 광다이오드 어레이 UV 검출기, 및 수거기 뒤의(post-collector) 형상인 고유동측 상의 모델 2487 듀얼 UV 검출기가 장착된 워터스 프랙션린스(Waters Fractionlynx) LC/MS/UV 시스템 (워터스 코포레이션(Waters Corporation), 미국 매사추세츠주 밀포드 소재) 상에서 수행하였다. 단편 유인(fraction trigger)은 단일 질량 유인시에 작동되는 전기분무 양성 (ESI+) 이온화 방식으로 ZQ 검출기에 의해 수행한다. 크로마토그래피 방법은 0.05% 트리플루오로아세트산 또는 0.1% 암모니아 개질된 아세토니트릴-물 구배이다. 산 개질된 구배의 경우, 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C8 또는 C18 (19 x 50 mm; 5 um)을 전형적으로 사용하고, 염기성 조건에서는 워터스 엑스테라(Xterra) MS C8 또는 MS C18 (19 x 50 mm; 5 um)을 전형적으로 사용한다.
마이크로파-보조 반응은 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry) (스웨덴 업살라 소재)의 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer) 또는 바이오티지 (스웨덴 업살라 소재)의 바이오티지 이니시에이터(Biotage Initiator)로 수행하였다.
광학 회전은 자스코(Jasco) P-1020 편광계 (자스코 인크.(Jasco Inc.), 매릴랜드주 이스턴 소재)를 사용하여 결정하였다.
디메틸포름아미드 ("DMF"), 테트라히드로푸란 ("THF"), 톨루엔 및 디클로로메탄 ("DCM")은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company) (위스콘신주 밀워키 소재)에 의해 공급된 무수 등급이었다. 별도로 지시되지 않는 한, 상업적 공급업체로부터 얻은 시약을 사용하였다. "농축된" 및 "증발된"이라는 용어는 1 내지 200 mm의 수은압에서 회전 증발기상에서 45℃ 미만의 욕조 온도하에 용매를 제거함을 지칭한다. 약자 "min"은 "분"을 의미하고, "h" 또는 "hr"은 "시간"을 의미한다. 약자 "gm" 또는 "g"는 그램을 나타낸다. 약자 "㎕" 또는 "μL"은 마이크로리터를 나타낸다.
제조예 1: 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조산
Figure 112008063844478-pct00027
THF (130 mL) 중 n-BuLi (테트라히드로푸란 (THF) 중 2.5 M 용액 26.7 mL, 66.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (22.5 mL, 133.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, 액체 질소를 사용하여 -100℃로 조심스럽게 낮추었다. 순수한 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (15 g, 66.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 -100℃에서 유지하고, 새로 분쇄된 드라이아이스 상에 부었다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 증발시켜 제거하였다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 수성층을 진한 염산 (HCl)을 사용하여 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 (NaCl) (75 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 (MgSO4)으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (5.41 g).
Figure 112008063844478-pct00028
제조예 2: (2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
Figure 112008063844478-pct00029
THF (50 mL) 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (5.16 g, 19 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 보란-테트라히드로푸란 착체 (THF 중 1 M 용액 70 mL, 70 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 × 40 mL)와 1 M 중탄산나트륨 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (4.85 g).
Figure 112008063844478-pct00030
제조예 3: 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure 112008063844478-pct00031
메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 (2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (4.7 g, 18 mmol)의 용액에 -10℃에서 탄소 테트라브롬화물 (CBr4) (7.17 g, 21.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후에, 트리페닐포스핀 (5.61 g, 21.4 mmol)을 조금씩 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (NH4Cl) (50 ml)과 메틸렌 클로라이드 (2 × 50 mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔) (3:1 헥산-에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (4.01 g).
Figure 112008063844478-pct00032
제조예 4: 2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00033
표제 화합물을 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 923]에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
제조예 5: N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00034
톨루엔 (50 mL) 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (4 g, 16.5 mmol), 2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (1.96 g, 19.8 mmol) 및 분자체 (5 내지 10Å 비드)의 혼합물을 4시간 동안 환류 온도에서 가열한 후에, 용매를 제거하였다. 에탄올 (50 mL) 및 수소화붕소나트륨 (1.25 g, 33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 포화 NH4Cl (50 mL)과 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (4.7 g).
Figure 112008063844478-pct00035
제조예 6: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-5-트리플루오로메틸 -벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00036
THF (50 mL) 중 N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (3.9 g, 12 mmol)의 용액에 실온에서 칼륨 tert-부톡시드 (KOtBu) (1 M 용액 13.2 mL, 13.2 mmol)를 첨가한 후에, 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (4 g, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 THF 중 KOtBu (1 M 용액 13.2 mL, 13.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔) (3:1 헥산-에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.72 g).
Figure 112008063844478-pct00037
제조예 7: 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤조니트릴
Figure 112008063844478-pct00038
DMF (20 mL) 중 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (6 g, 10.6 mmol)의 용액을 실온에서 질소 기체를 10분 동안 용액을 통해 버블링시켜 탈산소화하였다. 구리 시안화물 (CuCN) (1.14 g, 12.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 170℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 2회 세척한 후에, 염수로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 320 g) (5에서 25％로의 에틸 아세테이트 및 헥산 구배로 용리됨)로 정제하여 2.59 g (95％)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00039
제조예 8: 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드
Figure 112008063844478-pct00040
디클로로메탄 중 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라 졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (5.45 g, 10.7 mmol)의 용액을 아세톤/드라이아이스 조에서 -20℃로 냉각시켰다. 이 용액에 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 수소화물 (DIBAL-H) (11.25 mmol)의 1.5 M 용액 7.5 mL를 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하면서, 얼음 조를 실온으로 가온하였다. 반응물을 얼음 조 중에서 0℃로 냉각시키고, 고체 얼음 (대략 8 g)을 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가한 후에, 12시간 동안 격렬히 교반하면서 실온으로 가온하였다. 디클로로메탄을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 (120 g) 상에 흡수시키고, 정상 상 플래쉬 크로마토그래피 (5에서 25％로의 에틸 아세테이트/헥산 ISCO 구배)로 정제하여 4.4 g (80％)의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00041
실시예 1: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00042
단계 A: (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00043
THF (3 mL) 중 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (244 mg, 0.48 mmol)의 용액에 0℃에서 시클로헥실마그네슘 브롬화물 (THF 중 18％ 용액, 0.6 mL, 0.57 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 25+S 바이오티지(Biotage) 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 110 mg (39％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00044
단계 B: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00045
THF (0.3 mL) 중 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메탄올 (35.5 mg, 0.059 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에 수소화나트륨 (4.8 mg, 0.12 mmol, 광유 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이를 실온으로 가온되게 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 메틸 요오드화물 (11 ㎕, 0.179 mmol)로 적가하는 방식으로 처리하였다. 적가 후에 얼음 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30.1 mg, 83％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00046
실시예 2 및 3: (R)- 및 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00047
실시예 1의 거울상이성질체들을 다음과 같이 제조하였다. 실시예 1의 단계 A로부터의 알코올의 라세미체 혼합물 (110 mg)을 메탄올 중에 용해시키고, 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼 (2.1 cm × 25 cm) (키랄 테크 인크.(Chiral Tech Inc., 미국 펜실베니아주 웨스트체스터 소재)) 상에 주입하고, 헵탄/2-프로판올 (90:10, 20 ml/분)을 사용하여 용리시켰다. 키랄팩 AD-H 컬럼 상에서, 거울상이성질체 1 (37 mg, 97.5％ ee)이 7.364분에 용리되었고, 거울상이성질체 2 (18.8 mg, 85％ ee)가 8.948분에 용리되었다. 각각의 거울상이성질체를 실시예 1의 단계 B에 기재된 과정에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. 각각의 거울상이성질체에 대한 MS 실측치: 610.4 (M+1).
실시예 4: (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00048
단계 A: (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00049
THF 중 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (제조예 6으로부터, 6.08 g, 10.8 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드/염화리튬 (21 mL, 27 mmol)을 첨가하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드/염화리튬 시약을 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3333]에 기재된 과정에 따라 제조하였다. 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 시클로헥산카르복스알데히드 (3.3 g, 29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층 (200 mL)을 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 65i 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (2.98 g, 46％).
Figure 112008063844478-pct00050
단계 B: (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메타논의 제조예
Figure 112008063844478-pct00051
메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메탄올 (5.46 g, 9.17 mmol)의 용액에 실온에서 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (4.36 g, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에테르 (50 mL)로 희석시키고, 1 N 수산화나트륨 (40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 × 100 mL). 합한 유기층을 1 N 수산화나트륨 (2 × 40 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 물질을 40+M 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다 (5.2 g, 96％).
Figure 112008063844478-pct00052
단계 C: (S)-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00053
이소프로판올 중 [IrHCl2(COD)]2 (54.4 mg, 0.073 mmol) 및 (1R,2R)-N,N'-비스[2-(디페닐포스피노)벤질]시클로헥산-1,2-디아민 (44.8 mg, 0.067 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이소프로판올 중 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메타논의 용액을 혼합물에 첨가한 후에, 수산화칼륨 (44.8 mg, 0.799 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이소프로판올을 진공하에 제거하고, 조질의 생성물을 바이오티지 40+M 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 3.7 g (92％)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00054
95.9％ ee, 키랄팩 AD-H (4.6 mm × 25 cm) 상 키랄 HPLC로 측정됨, 90/10 헵탄/IPO (1 ml/분)를 사용하여 6.912분에 용리됨.
단계 D: (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00055
THF (20 mL) 중 (S)-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메탄올 (1.81 g, 3.04 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 254.4 mg, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 메틸 요오드화물 (1.31 g, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 25+M 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (1.77 g, 96％).
Figure 112008063844478-pct00056
(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 절대 배열의 측정
단계 A: (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란의 제조예
Figure 112008063844478-pct00057
DMF (20 mL) 중 (2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (제조예 2로부터, 10 g, 39 mmol)의 용액에 이미다졸 (5.87 g, 86.3 mmol)을 첨가한 후에, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (7.11 g, 47.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 25+M 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 20％로의 에틸 아세테이트로 용리됨 (5CV), 헵탄 중 20％의 에틸아세테이트로 용리됨 (1CV)) 상 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 (14 g, 97％)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00058
단계 B: [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐]-시클로헥실-메타논의 제조예
Figure 112008063844478-pct00059
THF (35 mL) 중 (2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (3.69 g, 10 mmol)의 용액에 실온에서 THF 중 이소프로필 마그네슘 클로라이드/염화리튬 (21 mL, 1.5 M, 30.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 금속전이 이후에 GC-MS를 수행하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, CuCNㆍ2LiCl (10 ml, 1 M, 10.0 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. THF (3 ml) 중 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (2.93 g, 20.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수산화암모늄 용액 중에서 포화 수성 염화암모늄에 부어 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층 (200 mL)을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오티지 컬럼 (40+M) (헵탄 중 에틸 아세테이트로 용리됨, 0에서 20％로 출발하여 (10CV) 20％로 (2CV)) 상에서 정제하여 표제 화합물 (4.5 g, 41.5％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00060
단계 C: (S)-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐]-시클로헥실-메탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00061
이소프로판올 (37 ml) 중 [IrHCl2(COD)]2 (33 mg, 0.044 mmol) 및 (1R,2R)-N,N'-비스[2-(디페닐포스피노)벤질]시클로헥산-1,2-디아민 (29 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이소프로판올 (5 ml) 중 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐]-시클로헥실-메타논 (1.6 g, 4 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가한 후에, 수산화칼륨 (28 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 이소프로판올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 25+M 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 에틸 아세테이트 0％ (1CV), 2에서 20％ (10CV), 20％ (2CV)로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.4 g, 87％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00062
키랄 SFC, 체류 시간 = 1.93분. 생성물은 95.0％ ee를 나타냄.
Figure 112008063844478-pct00063
= -12.99 deg (c = 9.5 mg/mL, 아세톤)
단계 D: (S)-tert-부틸-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질옥시]-디메틸-실란의 제조예
Figure 112008063844478-pct00064
THF (3 mL) 중 (S)-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-트리플루오로메틸-페닐]-시클로헥실-메탄올 (1.4 g, 3.5 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에 수소화나트륨 (278 mg, 7.0 mmol, 광유 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이를 실온으로 가온되게 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 메틸 요오드화물 (1.5 g, 650 ㎕, 10.4 mmol)로 적가하는 방식으로 처리하였다. 적가 후에 얼음 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 에테르를 첨가하고, 반응물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오티지 컬럼 25+S (헵탄 중 에틸 아세테이트 2에서 30％ (10CV) 및 30％ (3CV)로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 88％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00065
단계 E: (S)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-메탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00066
THF (5 ml) 중 (S)-tert-부틸-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질옥시]-디메틸-실란 (1.13 g, 2.4 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (4.8 ml, 1 M, 4.8 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 헵탄 중 에틸 아세테이트 0에서 30％ (10CV), 30％ (2CV)로 용리시키는 바이오티지 컬럼 25+M 상에서 정제하여 표제 화합물 (0.6 g, 73％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00067
단계 F: (S)-2-브로모메틸-1-(시클로헥실-메톡시-메틸)-4-트리플루오로메틸-벤젠의 제조예
Figure 112008063844478-pct00068
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 (S)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-페닐]-메탄올 (340 mg, 1.2 mmol)의 용액에 0℃에서 탄소 테트라브롬화물 (485 mg, 1.46 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반한 후에, 트리페닐포스핀 (383 mg, 1.46 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 헵탄 중 에틸 아세테이트 0에서 20％ (10CV), 20％ (2CV)로 용리시키는 25+S 바이오티지 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 (270 mg, 66％)을 무색 오일로서 수득하였다. 이 오일은 방치시 고체화되었고, 헥산으로부터 재결정화시켜 결정을 수득하였고 (mp = 43 내지 45℃), 이를 X-선 결정법으로 분석하여 절대 배열을 결정하였다.
Figure 112008063844478-pct00069
단계 G: (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00070
DMF (1 ml) 중 N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (26.7 mg, 0.082 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에 수소화나트륨 (6 mg, 0.1 mmol, 광유 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하면서, 이를 실온으로 가온되게 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 (S)-2-브로모메틸-1- (시클로헥실-메톡시-메틸)-4-트리플루오로메틸-벤젠 (25 mg, 0.068 mmol)으로 처리하였다. 첨가 후 얼음 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 0에서 30％ (10CV) 및 30％ (3CV)로 용리시키는 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 48％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00071
실시예 5: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[메톡시-(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-5-트리플루오로메틸-벤질}-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00072
THF (3 mL) 중 제조예 8로부터의 알데히드 (0.230 g, 0.45 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF 중 1-메틸피페리딘-4-마그네슘 클로라이드 (0.21 g, 1.35 mmol)의 용액을 첨가하고 (문헌 [Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 47(11), 3077-93, 1982]), 상기 용액을 3시간 동안 교반하면서, 이를 실온으로 가 온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, CHCl3으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 상에서 정제하여 바림직한 알코올을 얻었다. MS (ES+) 계산치: 610.53, 실측치: 611.5 (M+1).
상기 알코올 (0.024 g, 0.038 mmol)의 THF 용액 (1 mL)에 NaH (0.0017 g, 0.042 mmol, 광유 중 60％ 분산액)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 메틸 4-톨루엔술포네이트 (0.008 g, 0.042 mmol)의 THF (1 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00073
실시예 1에 기재된 과정에 따라, 그리고 상응하는 그리냐드(Grignard) 및 알킬화 시약을 사용하여, 실시예 6 내지 15를 수행하였다:
Figure 112008063844478-pct00074
Figure 112008063844478-pct00075
Figure 112008063844478-pct00076
Figure 112008063844478-pct00077
실시예 16 및 17: (R) 및 (S) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[메톡시-(테트라히드로-피란-4-일)-메틸]-5-트리플루오로메틸-벤질}-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00078
단계 A: (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-4-일)-메탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00079
THF 중 마그네슘의 현탁액에 요오드를 첨가한 후에, THF 중 4-클로로테트라히드로피란을 65℃에서 첨가하였다. 소량의 메틸마그네슘 브롬화물 (3 방울)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. THF 중 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 트리메틸실릴 클로라이드로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 그리냐드 시약을 0℃에서 시린지를 통해 THF 중에서 알데히드에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 25+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 50％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 발포체로서 얻었다 (91.6 mg, 52％).
Figure 112008063844478-pct00080
라세미체 알코올 혼합물을 정제용 HPLC를 사용하여 키랄 크로마토그래피로 분리시켰다 (컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ; 크기: 5 cm × 50 cm; 이동상: 0.1％ DEA와의 95/5 헵탄/에탄올, 유속: 120 mL/분). 두 거울상이성질체에 대한 예상 정제 체류 시간은 26분 (거울상이성질체 1) 및 36분 (거울상이성질체 2)이었다. 거울상이성질체 1: MS 계산치: 597.2, 실측치: 598.4; 100％ee. 거울상이성질체 2: MS 계산치: 597.2, 실측치: 598.4; 100％ee.
단계 B: (R) 및 (S) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[메톡시-(테트라히드로-피란-4-일)-메틸]-5-트리플루오로메틸-벤질}-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00081
THF (0.2 mL) 중 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-4-일)-메탄올 (정제용 HPLC를 사용한 라세미체 알코올의 키랄 분리로부터의 거울상이성질체 1 (단계 A), 29.5 mg, 0.049 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 12 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 메틸 요오드화물 (70 mg, 30 ㎕, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 12+S 바이오티지 컬럼 (헥산 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (22 mg, 73％).
Figure 112008063844478-pct00082
THF (0.2 mL) 중 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-(테트라히드로-피란-4-일)-메탄올 (정제용 HPLC를 사용한 라세미체 알코올의 키랄 분리로부터의 거울상이성질체 2 (단계 A), 26.4 mg, 0.044 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 12 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 메틸 요오드화물 (70 mg, 30 ㎕, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 12+S 바이오티지 컬럼 (헥산 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (20.2 mg, 75％).
Figure 112008063844478-pct00083
실시예 18: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-시클로펜틸-1-메톡시-에틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00084
단계 A: (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로펜틸-메탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00085
THF (0.5 mL) 중 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (117.4 mg, 0.21 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중 iPrMgCl/LiCl (0.35 mL, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 시클로펜탄카르복스알데히드 (41 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 25+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (55.5 mg, 46％).
Figure 112008063844478-pct00086
단계 B: (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로펜틸-메타논의 제조예
Figure 112008063844478-pct00087
메틸렌 클로라이드 (1.0 mL) 중 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로펜틸-메탄올 (44.5 mg, 0.077 mmol)의 용액에 실온에서 데스-마틴 페리오디난 시약 (35.7 mg, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 에테르 및 1 N 수산화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 담황색 오일 (41.6 mg, 94％)을 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00088
단계 C: 1-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-1-시클로펜틸-에탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00089
THF (2 mL) 중 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로펜틸-메타논 (112.5 mg, 0.194 mmol)의 용액에 실온에서 세륨 (III) 클로라이드 (71.8 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 초음파 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘 브롬화물 (THF 중 3 M 용액 0.2 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 담황색 오일을 얻었다 (115.2 mg, 100％).
Figure 112008063844478-pct00090
단계 D: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-시클로펜틸-1-메톡시-에틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00091
THF (0.2 mL) 중 1-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-1-시클로펜틸-에탄올 (24.8 mg, 0.041 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 8 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 메틸 요오드화물 (30 ㎕, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 20％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (17 mg, 67％).
Figure 112008063844478-pct00092
실시예 19 및 20: (R) 및 (S) (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-시클로펜틸-1-메톡시-에틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00093
실시예 18의 거울상이성질체를 다음과 같이 제조하였다. 실시예 18의 단계 C로부터의 알코올의 라세미체 혼합물을 정제용 HPLC를 사용하여 키랄 크로마토그래피 (컬럼:키랄팩 AD; 크기: 5 cm × 50 cm; 이동상 98/2 헵탄/IPA; 유속: 120 mL/분)에 의해 분리시켰다. 두 거울상이성질체에 대한 예상 정제 체류 시간은 19분 (거울상이성질체 1) 및 25분 (거울상이성질체 2)이었다. 거울상이성질체 1: MS 계산치: 595.2, 실측치: 100％ee. 거울상이성질체 2: MS 계산치: 595.2, 실측치: 93.7％ee.
각 거울상이성질체를 실시예 18의 단계 D에 기재된 과정에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
거울상이성질체 1:
Figure 112008063844478-pct00094
거울상이성질체 2:
Figure 112008063844478-pct00095
실시예 21 및 22: (R) 및 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로펜틸-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00096
단계 A: (2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-페닐)-(시클로펜틸)-메탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00097
메탄올 (0.5 mL) 중 (2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-페닐)-(시클로펜틸)-메타논 (138 mg, 0.35 mmol)의 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 (40.5 mg, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (126.8 mg, 91％)을 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00098
단계 B: (2-(시클로펜틸(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란의 제조예
Figure 112008063844478-pct00099
THF 중 (2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-페닐)-(시클로펜틸)-메탄올 (126.8 mg, 0.33 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (39.2 mg, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 메틸 요오드화물 (100 ㎕, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 20％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (120 mg, 91％).
Figure 112008063844478-pct00100
단계 C: (2-(시클로펜틸(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00101
THF 중 (2-(시클로펜틸(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)(tert-부틸)-디메틸실란 (120 mg, 0.298 mmol)의 용액에 실온에서 THF 중 TBAF (1.0 M, 0.45 mL, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 20％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (70 mg, 81％).
Figure 112008063844478-pct00102
라세미체 혼합물을 정제용 HPLC를 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리시켰다 (컬럼: 키랄팩 AD; 크기: 5 cm × 50 cm; 이동상: 98/2 헵탄/에탄올, 유속: 120 mL/분). 두 거울상이성질체에 대한 예상 정제 체류 시간은 15분 (거울상이성질체 1) 및 20분 (거울상이성질체 2)이었다.
거울상이성질체 1:
Figure 112008063844478-pct00103
거울상이성질체 2:
Figure 112008063844478-pct00104
단계 D: (R) 및 (S)-2-(브로모메틸)-1-(시클로펜틸(메톡시)메틸)-4-(트리플루오로-메틸)-벤젠의 제조예
Figure 112008063844478-pct00105
메틸렌 클로라이드 (0.5 mL) 중 (2-(시클로펜틸(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (단계 C에서의 라세미체의 키랄 분리로부터의 거울상이성질체 2, 23.1 mg, 0.080 mmol) 및 탄소 테트라브롬화물 (34.5 mg, 0.10 mmol)의 용액에 실온에서 트리페닐 포스핀 (27.3 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 20에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (23.1 mg, 82％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00106
표제 화합물의 다른 거울상이성질체는 단계 C에서의 라세미체의 키랄 분리로부터의 거울상이성질체 1을 사용하여 동일한 방식으로 제조하였다.
단계 E: (R) 및 (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로펜틸-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00107
DMF (0.1 mL) 중 N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (25.7 mg, 0.078 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (6 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF (0.2 mL) 중 2- (브로모메틸)-1-(시클로펜틸(메톡시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (단계 D로부터의 거울상이성질체 1, 23.1 mg, 0.066 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 25％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7.5 mg, 19％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00108
DMF (0.1 mL) 중 N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (27.2 mg, 0.084 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (6 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF (0.2 mL) 중 2-(브로모메틸)-1-(시클로펜틸(메톡시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (단계 D로부터의 거울상이성질체 2, 24.5 mg, 0.070 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (18.6 mg, 45％)을 얻었다. 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 (18.6 mg, 45％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00109
제조예 9: 2-(2-브로모-5-요오도-4-메틸벤질)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112008063844478-pct00110
트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 5-브로모-2-요오도 톨루엔 (512 mg, 1.72 mmol)의 용액에 N-(히드록시메틸)프탈이미드 (305 mg, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물이 핑크색을 나타내었다. 용액을 실온에서 22시간 동안 교반한 후에, 진한 황산 (1 mL)을 첨가하였다. 균일 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 공기의 흐름 중에서 건조시켰다 (0.776 gm). 양성자 NMR 분석에 의해 대략 15％의 이성질체 생성물이 함유된 물질을 추가 정제없이 다음 과정에 사용하였다.
Figure 112008063844478-pct00111
제조예 10: 2-(2-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112008063844478-pct00112
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-(2-브로모-5-요오도-4-메틸벤질)이소인돌린-1,3-디온 (560 mg, 1.22 mmol)의 용액에 구리 요오드화물 (467.6 mg, 2.45 mmol) 및 칼륨 플루오라이드 (291.1 mg, 4.91 mmol)를 첨가하였다. 용액을 120℃ 로 가열하였다. 20분 후에, 메틸-2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (709.71 mg, 4.91 mmol)를 오렌지색 현탁액에 첨가하고, 8시간 동안 가열을 계속하였다. 약 30분 후에, 기체 발생이 관측되었고, 용액이 황색이 되었다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물에 부었더니 (50 mL), 에멀젼이 형성되었고, 여기에 디클로로메탄 (300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과시키고, 디클로로메탄을 통해 세정하였다. 유기층을 25 mL의 2 N HCl로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 황색 고체 (510 mg)로 농축시켰다. 이 물질을 고온의 에탄올 (30 mL)로부터 재결정화시킨 후에, 실온에서 72시간 동안 방치하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세정하여 백색 결정성 고체 (314 mg)를 얻었다. 고온의 아세토니트릴로부터의 재결정화에 의해 최종 정제를 달성하여 표제 화합물을 얻었다 (200 mg, 40％).
Figure 112008063844478-pct00113
제조예 11: (2-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민
Figure 112008063844478-pct00114
2-(2-브로모-5-요오도-4-메틸벤질)이소인돌린-1,3-디온 (460 mg, 1.15 mmol) 및 히드라진 수화물 (148.1 mg, 4.62 mmol)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물에 1 M 수산화나트륨 (50 mL) 및 디클로로메탄 (40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, 소성된 유리 깔때기를 통해 여과시키고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고 (2 × 75 mL), 합한 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 이 물질을 4 gm 레디셉(RediSep) 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(Teledyne Isco Inc., 미국 네브라스카주 링컨 소재)) (에틸 아세테이트로 용리됨) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.189 gm, 84.6％)을 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00115
제조예 12: N-(2-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민
Figure 112008063844478-pct00116
무수 톨루엔 (10 mL) 중 (2-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (189 mg, 0.705 mmol) 및 3,5-비스트리플루오로메틸 벤즈알데히드 (170 mg, 0.705 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다 (25 mL). 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (373.5 mg, 1.76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)의 혼합물에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 × 50 mL). 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (98.4％).
Figure 112008063844478-pct00117
제조예 13: (2-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)시안아미드
Figure 112008063844478-pct00118
N-(2-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (89 mg, 0.180 mmol)을 메탄올 중에 용해시켰다 (10 mL). 이 용액에 탄산나트륨 (53.9 mg, 0.396 mmol)을 첨가한 후에, 시아노겐 브롬화물 (아세토니트릴 중 5.0 M 용액, 21.9 mg, 0.041 mL, 0.207 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 (2 × 20 mL), 유기물들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (97.5％).
Figure 112008063844478-pct00119
제조예 14: N-(2-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트 리플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00120
톨루엔 (10 mL) 중 (2-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)시안아미드 (80 mg, 0.154 mmol)의 용액에 트리에틸아민 염산염 (63.62 mg, 0.462 mmol) 및 나트륨 아지드 (30.05 mg, 0.462 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 115℃로 가열하고, 냉각시킨 후에, 0.1 N 염화수소 (30 mL)를 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 (2 × 30 mL), 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 12 g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 25에서 100％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (66％)을 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00121
제조예 15: N-(2-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00122
무수 THF (5 mL) 중 N-(2-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-아민 (76 mg, 0.135 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (28 mg, 0.270 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)를 첨가한 후에, 디메틸 술페이트 (34 mg, 0.270 mmol)를 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 70℃로 가열한 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 × 20 mL), 합한 유기물을 물로 세척하였다 (3 × 20 mL). 합한 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (76 mg, 97.5％).
Figure 112008063844478-pct00123
실시예 23: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00124
단계 1: (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00125
THF (0.2 mL) 중 N-(2-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (20 mg, 0.035 mmol)의 용액에 0℃에서 iPrMgCl/LiCl (0.075 mL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 시클로헥산카르복스알데히드 (9.3 mg, 0.083 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 짧은 황산나트륨 패드를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8.6 mg, 41％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00126
단계 2: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00127
THF (0.15 mL) 중 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-5-메틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메탄올 (8 mg, 0.01 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (4.2 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 요오드화물 (10 ㎕, 0.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.6 mg, 40％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00128
실시예 23에 기재된 과정에 따라, 그리고 상응하는 아릴 브롬화물 및 알데히드 시약을 사용하여, 실시예 24를 제조하였다.
Figure 112008063844478-pct00129
제조예 16: (2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)(시클로헥실)메타논
Figure 112008063844478-pct00130
디클로로메탄 (3 mL) 중 (2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)(시클로헥실)메탄올 (53 mg, 0.086 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (47.9 mg, 0.113 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (20 mL)를 용액에 첨가한 후에, 2 M NaOH (5 mL)를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 검으로서 얻었다 (52.2 mg).
Figure 112008063844478-pct00131
제조예 17: 1-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-시클로헥실에탄올
Figure 112008063844478-pct00132
무수 THF (10 mL) 중 (2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)(시클로헥실)메타논 (52 mg, 0.085 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 메틸마그네슘 브롬화물 (THF 중 3.0 M 용액, 25.6 mg, 0.114 mL, 0.342 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 2 N 염산 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)의 혼합물에 부었다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 층들을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 15 mL). 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 4 g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 1에서 50％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (97.2％)을 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00133
실시예 25: N-(2-(1-시클로헥실-1-메톡시에틸)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸) 벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00134
THF (3 mL) 중 1-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-시클로헥실에탄올 (18 mg, 0.028 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 8 mg, 0.202 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 메틸 요오드화물 (12.2 mg, 0.086 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 20 mL). 유기물들을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 오일 (17 mg)을 얻었다. 이 물질을 4 g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 10％ 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 59％)을 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00135
실시예 26: 4-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008063844478-pct00136
단계 A: tert-부틸 4-((2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조예
Figure 112008063844478-pct00137
THF (0.5 mL) 중 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (115 mg, 0.21 mmol)의 용액에 0℃에서 i-PrMgCl/LiCl (0.3 mL, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, THF (0.1 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (70.7 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 25+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 50％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (62.2 mg, 44％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00138
단계 B: tert-부틸 4-((2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)(메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조예
Figure 112008063844478-pct00139
THF 중 tert-부틸 4-((2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (62.2 mg, 0.089 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (10.7 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시 키고, 메틸 요오드화물 (30 ㎕, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (45.9 mg, 72％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00140
단계 C: N-(2-(메톡시(피페리딘-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00141
디옥산 (0.3 mL) 중 tert-부틸 4-((2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)(메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (36.3 mg, 0.051 mmol)의 용액에 실온에서 디옥산 중 4 N HCl (0.15 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 추가의 HCl (0.05 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 제거하였다. 이소프로필 에테르를 첨가하고, 제거하여 진한 오일을 수득하였다. HCl 염을 메탄올 중 에 용해시키고, SCX 카트리지 (메탄올 중 암모니아와 함께 방출됨)를 통해 여과시켜 표제 화합물 (23.5 mg, 75％)을 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00142
단계 D: 4-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르의 제조예
Figure 112008063844478-pct00143
메틸렌 클로라이드 중 N-(2-(메톡시(피페리딘-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (21.5 mg, 0.035 mmol)의 용액에 실온에서 후니히 염기(Hunig's base) (11 mg, 15 ㎕, 0.084 mmol)를 첨가한 후에, 메틸 클로로포르메이트 (10 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (18.6 mg, 79％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00144
실시예 27: 4-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 아미드
Figure 112008063844478-pct00145
메틸렌 클로라이드 (0.2 mL) 중 N-(2-(메톡시(피페리딘-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (19.5 mg, 0.030 mmol)의 용액에 실온에서 후니히 염기 (7 mg, 10 ㎕, 0.06 mmol)를 첨가한 후에, 톨루엔 중 포스겐 (20％, 25 ㎕, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 암모니아 (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (메틸렌 클로라이드 중 1에서 7％로의 메탄올로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 62％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00146
실시예 28: 2-{4-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시-메틸]-피페리딘-1-일}-아세트아미드
Figure 112008063844478-pct00147
아세토니트릴 (0.2 mL) 중 N-(2-(메톡시(피페리딘-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (19.1 mg, 0.030 mmol) 및 2-브로모아세트아미드 (5.0 mg, 0.036 mmol)의 용액에 실온에서 탄산나트륨 (6.5 mg, 0.061 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (메틸렌 클로라이드 중 1에서 7％로의 메탄올로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 (9.2 mg, 47％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00148
실시예 29: 1-{4-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시-메틸]-피페리딘-1-일}-에타논
Figure 112008063844478-pct00149
메틸렌 클로라이드 (0.5 mL) 중 N-(2-(메톡시(피페리딘-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (20.5 mg, 0.034 mmol)의 용액에 실온에서 피리딘 (10 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가한 후에, 아세틸 클로라이드 (5 ㎕, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 10에서 100％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 64％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00150
실시예 30: 4-[(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-메톡시-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112008063844478-pct00151
메틸렌 클로라이드 (0.5 mL) 중 N-(2-(메톡시(피페리딘-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (19.4 mg, 0.032 mmol)의 용액에 실온에서 후니히 염기 (8.9 mg, 12 ㎕, 0.069 mmol)를 첨가한 후에, 톨루엔 중 포스겐 (20％, 25 ㎕, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에탄올 중 암모니아 (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 50％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7.4 mg, 34％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00152
실시예 31: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-메톡시-시클로부틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00153
단계 A: 1-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00154
THF 중 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (114.3 mg, 0.20 mmol)의 용액에 0℃에서 iPrMgCl/LiCl (0.25 mL, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 시클로부타논 (21.4 mg, 0.31 mmol)을 실온에서 1시간 동안 CeCl3 (50.1 mg, 0.20 mmol)과 함께 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 그리냐드 시약을 첨가 하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 염화암모늄으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 25+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (34.6 mg, 31％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00155
단계 B: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-메톡시-시클로부틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00156
THF (0.2 mL) 중 1-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부탄올 (17.3 mg, 0.031 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (5 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 메틸 요오드화물 (20 ㎕, 0.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 20％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11.1 mg, 63％)을 얻 었다.
Figure 112008063844478-pct00157
실시예 31에 기재된 과정에 따라, 그리고 상응하는 케톤 시약을 사용하여, 실시예 32를 제조하였다.
Figure 112008063844478-pct00158
실시예 33: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[에톡시-(테트라히드로-피란-4-일)-메틸]-5-트리플루오로메틸-벤질}-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00159
THF (0.15 mL) 중 (2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (20.4 mg, 0.034 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 4.1 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각시키고, DMF (5 방울)를 첨가한 후에, 요오도에탄 (8 ㎕, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11.5 mg, 54％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00160
실시예 33에 기재된 과정에 따라, 그리고 적절한 2급 알코올 및 알킬화 시약을 사용하여, 실시예 34 내지 40을 제조하였다.
Figure 112008063844478-pct00161
Figure 112008063844478-pct00162
실시예 41: 2-(5-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-테트라졸-2-일)-에탄올
Figure 112008063844478-pct00163
단계 A: (2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(트리플루오로-메틸)-페닐)- (시클로헥실)메탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00164
THF 중 (2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.3 g, 3.5 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중 i-PrMgCl/LiCl (3.5 mL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 시클로헥산카르복스알데히드 (0.61 g, 0.65 mL, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 25+M 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 20％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 중 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.27 g, 90％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00165
단계 B: (2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란의 제조예
Figure 112008063844478-pct00166
THF (5 mL) 중 (2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-페닐)-(시클로헥실)-메탄올 (1.25 g, 3.11 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (385 mg, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 메틸 요오드화물 (1.0 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 25+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 5％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (1.14 g, 88％).
Figure 112008063844478-pct00167
단계 C: (2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00168
THF (5 mL) 중 (2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.13 g, 2.4 mmol)의 용액에 실온에서 THF 중 TBAF (1.0 M, 4.8 mL, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 25+M 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (633.9 mg, 88％).
Figure 112008063844478-pct00169
단계 D: 2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드의 제조예
Figure 112008063844478-pct00170
메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 (2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (113.1 mg, 0.37 mmol)의 용액에 실온에서 데스-마틴 페리오디난 시약 (175 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (107.2 mg, 95％)을 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00171
단계 E: N-(2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00172
에탄올 중 2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (107 mg, 0.36 mmol) 및 3,5-비스트리플루오로메틸벤질아민 (113.8 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (16.5 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 25+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 15％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 80％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00173
단계 F: (2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)(3,5-비스 (트리플루오로메틸)벤질)시안아미드의 제조예
Figure 112008063844478-pct00174
메탄올 중 N-(2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (150 mg, 0.28 mmol) 및 NaOAcㆍ3H2O (77.6 mg, 0.57 mmol)의 용액에 아세토니트릴 중 시아노겐 브롬화물 (5.0 M, 0.1 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 샘플릿(samplet) 상에 로딩하고, 25+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (144.1 mg, 92％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00175
단계 G: N-(2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00176
톨루엔 중 (2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)시안아미드 (144 mg, 0.26 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (84.9 mg, 1.31 mmol)를 첨가한 후에, TEAㆍHCl (178.8 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 25+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 5에서 50％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (90.9 mg, 59％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00177
단계 H: N-(2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2H-테트라졸-5-아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00178
2-MeTHF/DMF 중 N-(2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-아민 (40.4 mg, 0.068 mmol) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (25 mg, 22 ㎕, 0.10 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨 (29.1 mg, 0.275 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 희석시키고, 여과시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 20％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (39.3 mg, 77％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00179
단계 I: 2-(5-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아미노}-테트라졸-2-일)-에탄올의 제조예
Figure 112008063844478-pct00180
THF (0.3 mL) 중 N-(2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2H-테트라졸-5-아민 (39.3 mg, 0.052 mmol)에 실온에서 THF 중 TBAF (1.0 M, 0.1 mL, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헵탄 중 0에서 50％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 (29.5 mg, 89％)을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00181
실시예 42: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112008063844478-pct00182
디클로로메탄 (1 ml) 중 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아민 (실시예 41, 단계 E, 22 mg, 0.042 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸 아민 (8.09 mg, 0.063 mmol)을 첨가한 후에, 메틸 클로로포르메이트 (3.94 mg, 0.042 mmol)를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였 다. 이후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 2％ (1CV), 2에서 20％ (10CV), 20％ (2CV)로 용리시키는 바이오티지 컬럼 (12+S) 상에서 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 30％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00183
실시예 43: N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아세트아미드
Figure 112008063844478-pct00184
디클로로메탄 (1 ml) 중 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아민 (실시예 41, 단계 E, 20 mg, 0.038 mmol)의 용액에 피리딘 (9.0 mg, 0.114 mmol)을 첨가한 후에, 아세틸 클로라이드 (2.98 mg, 0.038 mmol)를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 2％ (1CV), 2에서 20％ (10CV), 20％ (2CV)로 용리시키는 바이오티지 컬럼 (12+S) 상에서 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 37％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00185
실시예 44: 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-우레아
Figure 112008063844478-pct00186
디클로로메탄 (1 ml) 중 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-아민 (실시예 41, 단계 E, 20 mg, 0.038 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸 아민 (6 mg, 0.045 mmol)을 첨가한 후에, 포스겐 (18.8 mg, 0.038 mmol)을 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 진한 수산화암모늄 (0.5 ml)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 2％ (1CV), 2에서 20％ (10CV), 20％ (2CV)로 용리시키는 바이오티지 컬럼 (12+S) 상에서 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 30％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00187
제조예 18: (3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
Figure 112008063844478-pct00188
단계 A: 3-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조산
Figure 112008063844478-pct00189
메탄올 (100 mL) 중 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (9.8 gm, 41.7 mmol)의 용액에 10％ 탄소상 팔라듐 (50％ 물 함량, 1.5 gm)을 첨가하고, 현탁액을 수소 대기 (40 psi) 하에 파르(Parr, 등록상표) 수소화 장치 (파르 인스트루먼트 컴패니(Parr Instrument Company, 미국 일리노이주 몰린 소재)) 중에서 진탕시켰다. 2시간 후에, 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 패드를 메탄올로 세정하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (7.90 gm, 92％).
Figure 112008063844478-pct00190
단계 B: 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조산
Figure 112008063844478-pct00191
브롬화수소산 (48％ w/v, 100 mL) 및 물 (100 mL)의 혼합물 중 3-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (7.90 gm, 38.5 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 물 (50 mL) 중 아질산나트륨 (7.97 gm, 0.116 mol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 1시간 후에, 불균일 황색 액체를 물 (100 mL) 중 구리 (II) 브롬화물 (16.44 gm, 0.115 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (250 mL)로 추출하고, 수성층을 분리시키고, 디에틸 에테르 (3 × 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었고 (9.0 gm, 87％), 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112008063844478-pct00192
단계 C: (3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
Figure 112008063844478-pct00193
무수 THF 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (2.13 gm, 7.92 mmol)의 용액에 질소 하에 보란 디메틸술파이드 착체 (15.83 mmol, 7.91 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 추가 분취량의 보란 디메틸술파이드 착체 (15.83 mmol, 7.91 mL)를 첨가하고, 실온에서 추가 4시간 동안 교반을 계속하였다. LC-MS가 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 메탄올을 발포가 중지될 때까지 조심스럽게 첨가한 후에, 2 N 염산 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하고, 용액을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트 륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 실리카겔을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 고체를 실리카겔 컬럼 (50 gm) 상에 위치시키고, 헥산-에틸 아세테이트 (85:15)로 용리시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이는 방치시 결정화되었다 (1.16 gm, 57％).
Figure 112008063844478-pct00194
실시예 45: 3-{[[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴
Figure 112008063844478-pct00195
단계 A: 3-히드록시메틸-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 제조예
Figure 112008063844478-pct00196
DMF (2 ml) 중 (3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (500 mg, 1.96 mmol), 시안화아연 (230 mg, 1.96 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (68 mg, 0.059 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브로 160℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 에테르 (20 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 수성층을 에테르로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 생성물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 2％ (1CV), 2에서 20％ (10CV), 20％ (2CV)로 용리시키는 바이오티지 컬럼 (12+M) 상에서 정제하여 표제 화합물 (240 mg, 61％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00197
단계 B: 3-브로모메틸-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 제조예
Figure 112008063844478-pct00198
디클로로메탄 (1 ml) 중 3-히드록시메틸-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (100 mg, 0.497 mmol)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 중 삼브롬화인 (0.3 ml, 1 M, 0.3 mmol)의 용액으로 0℃에서 1시간 동안 적가의 방식으로 처리하였다. 얼음 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 반응물이 더이상 황색-오렌지색이 아닐 때까지 켄칭하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 0에서 30％(10CV), 30％ (2CV)로 용리시키는 바이오티지 컬럼 (12+M) 상에서 정제하여 표제 화합물 (56 mg, 43％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00199
단계 C: 3-아지도메틸-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 제조예
Figure 112008063844478-pct00200
톨루엔 (1 ml) 중 3-히드록시메틸-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (200 mg, 0.994 mmol)의 용액을 0℃에서 디페닐 포스포릴 아지드 (328 mg, 1.19 mmol)로 처리한 후에, DBU (182 mg, 1.19 mmol)로 처리하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10％ HCl 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 12+S 바이오티지 실리카 컬럼 (헥산 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 67％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00201
단계 D: 3-아미노메틸-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 제조예
Figure 112008063844478-pct00202
THF (1 ml) 중 3-아지도메틸-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (140 mg, 0.619 mmol)의 용액을 실온에서 트리메틸 포스핀 (94.2 mg, 1.24 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하 에 농축시켰다. 조질의 생성물 (70 mg, 56％)을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008063844478-pct00203
단계 E: [2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00204
톨루엔 (1.5 ml) 중 2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (90 mg, 0.30 mmol) 및 2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (35.6 mg, 0.36 mol)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 반응 혼합물을 에탄올 (2 ml)로 희석시키고, 수소화붕소나트륨 (21.8 mg, 0.577 mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석시키고, 물로 세척하였다 (30 ml). 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 7％ (1CV), 7에서 60％ (10CV), 60％ (2CV)로 용리시키는 바이오티지 컬럼 (12+M) 상에서 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 58％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00205
단계 F: 3-{[[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메 틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 제조예
Figure 112008063844478-pct00206
DMF (2 mL) 중 [2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (28 mg, 0.073 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에 수소화나트륨 (4.4 mg, 0.11 mmol, 광유 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이를 실온으로 가온되게 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (19.3 mg, 0.073 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 2％ (1CV), 2에서 20％ (10CV), 20％ (2CV)로 용리시키는 바이오티지 컬럼 (12+S) 상에서 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 49％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00207
실시예 42 내지 45에 기재된 과정에 따라, 그리고 적절한 아민을 사용하여, 실시예 46 내지 50을 제조하였다.
Figure 112008063844478-pct00208
Figure 112008063844478-pct00209
제조예 19: (2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)트리이소프로필실란
Figure 112008063844478-pct00210
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 (2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (10 g; 39 mmol)의 용액에 이미다졸 (6.82 g; 100.1 mmol) 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (9.6 mL; 55.2 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (4×) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 80g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 10％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 표제 화합물 (16.47 g, 100％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00211
제조예 20: 1-(4-(트리플루오로메틸)-2-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)페닐)시클로헵탄올
Figure 112008063844478-pct00212
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 (2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)트리이소프로필실란 (604 mg; 1.47 mmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (0.9 mL; 2.25 mmol; 헥산 중 2.5 M)을 10분 동안 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하였다. 헥산 (1.0 mL) 중 시클로헵타논 (0.21 mL; 1.78 mmol)의 용액을 6분 동안 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후에, 조를 제거하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 12g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 10％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 387 mg (59.3％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00213
제조예 21: (2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)트리이소프로필실란
Figure 112008063844478-pct00214
테트라히드로푸란 (3.5 mL) 중 1-(4-(트리플루오로메틸)-2-((트리이소프로필실릴옥시)메틸)페닐)시클로헵탄올 (284 mg; 0.639 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (40 mg; 1 mmol; 광유 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후에, 메틸 요오드화물 (80 ㎕; 1.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화나트륨 (20 mg; 0.5 mmol; 광유 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 5분 후에, 메틸 요오드화물 (0.1 mL; 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (2×) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 12g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 15％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 279 mg (95.2％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00215
제조예 22: (2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
Figure 112008063844478-pct00216
테트라히드로푸란 (3.5 mL) 중 (2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)트리이소프로필실란 (276 mg; 0.602 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.62 mL; 0.62 mmol; 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 12g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 10에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 169 mg (92.9％)의 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00217
제조예 23: 2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
Figure 112008063844478-pct00218
메틸렌 클로라이드 (3.0 mL) 중 (2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (167 mg; 0.552 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약 (290 mg; 0.683 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 1 N 수산화나트륨으로 켄칭하였다. 수성층을 분배시켜 제거한 후에, 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 베이커본드(Bakerbond) 1g 실리카 카트리지 (말린크로트 베이커 인크.(Mallinkrodt Baker Inc., 미국 뉴저지주 필립스버그 소재)) (0에서 5％로의 헵탄으로 용리됨) 상에서 정제하여 167 mg의 흐린 오일을 수득하였다.
Figure 112008063844478-pct00219
제조예 24: N-(2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민
Figure 112008063844478-pct00220
톨루엔 (4 mL) 중 2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (167 mg; 0.556 mmol) 및 3,5-비스트리플루오로메틸 벤질아민 (150 mg; 0.616 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열한 후에, 용매를 제거하였다. 에탄올 (4 mL) 및 수소화붕소나트륨 (31 mg; 0.819 mmol)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에 서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 12g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 25％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 194 mg (2 단계 동안 66.1％)의 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. MS (ES+): 계산치: 527.4 실측치: 528.4 (M+H).
실시예 51: N-(2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00221
메탄올 (2 mL) 중 N-(2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질) (3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (181 mg; 0.343 mmol) 및 나트륨 아세테이트 삼수화물 (100 mg; 0.734 mmol)의 용액에 시아노겐 브롬화물 (0.9 mL; 4.5 mmol; 아세토니트릴 중 5.0 M 용액)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 2회 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 199 mg (68％)의 조질의 검을 얻었다. MS (ES-): 계산치: 552.4, 실측치: 551.5 (M-H).
톨루엔 (3 mL) 중 아미노-니트릴 (197 mg; 0.357 mmol), 나트륨 아지드 (120 mg; 1.84 mmol) 및 트리에틸아민 염산염 (247 mg; 1.79 mmol)의 혼합물을 환류 온 도에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 12g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (20에서 75％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 145 mg (2 단계 동안 70％ 수율)의 무색 검을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00222
실시예 52: N-(2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00223
2-메틸테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 N-(2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-아민 (145 mg; 0.243 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (110 mg; 1.03 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 및 디메틸 술페이트 (70 ㎕; 0.739 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 2회 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 12g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카 주 링컨 소재)) (헵탄 중 10에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 120 mg (80.9％ 수율)의 무색 검을 얻었고, 이는 방치시 백색 고체로 결정화되었다. 융점: 103 내지 104℃.
Figure 112008063844478-pct00224
제조예 25: N-(2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00225
톨루엔 (3 mL) 중 2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (118 mg, 0.393 mmol) 및 2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (148 mg, 1.49 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열한 후에, 용매를 제거하여 점착성 고체를 얻었다. 에탄올 (3 mL) 및 수소화붕소나트륨 (25 mg; 0.660 mmol)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 물질을 4g 레디셉 (헵탄 중 20에서 60％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 83 mg (55％ 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00226
실시예 53: 3-(((2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112008063844478-pct00227
N-(2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (75 mg; 0.2 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중에서 교반하였다. 여기에, 수소화나트륨 (16 mg; 0.4 mmol; 광유 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에, N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL) 중 3-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (60 mg; 0.227 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화나트륨 (5 mg; 0.125 mmol; 광유 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2×) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 물질을 4g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 10에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 86 mg (78％ 수율)의 표제 화합물을 검으로서 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00228
제조예 26: (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메타논
Figure 112008063844478-pct00229
톨루엔 (7 mL) 중 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (445 mg; 0.875 mmol) 및 시클로헥실마그네슘 클로라이드 (1.8 mL; 3.6 mmol; 디에틸 에테르 중 2.0 M)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 66℃에서 50분 동안 가열하였다. 반응물을 수성 2 N 염산 (30 mL)에 첨가하고, 실온에서 42시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 12g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 10에서 35％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 235 mg (45.2％)의 밝은 황색-오렌지색 검을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00230
제조예 27: (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메탄올
Figure 112008063844478-pct00231
메탄올 (1.5 mL) 중 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메타논 (152 mg; 0.256 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (22 mg; 0.582 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 2회 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 12g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 20에서 50％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 152 mg (99.7％ 수율)의 표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00232
제조예 28: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(브로모-시클로헥실-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00233
메틸렌 클로라이드 (1.2 mL) 중 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메탄올 (51 mg; 0.086 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (63 mg; 0.354 mmol) 및 트리페닐포스핀 (97 mg; 0.369 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 4g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 10에서 45％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 바로 정제하여 27 mg (48％ 수율)의 표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00234
실시예 54: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메틸술파닐-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00235
THF (1 mL) 중 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(브로모-시클로헥실-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (26 mg; 0.039 mmol)의 용액에 나트륨 티오메톡시드 (8 mg; 0.114 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 23 mg (93％ 수율)의 표제 화합물을 검으로서 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00236
실시예 55: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메탄술포닐-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00237
메틸렌 클로라이드 (1.0 mL) 중 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클 로헥실-메틸술파닐-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (27 mg; 0.043 mmol)의 용액에 메타-클로로퍼벤조산 (17 mg; 0.098 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (2 방울)을 첨가한 후에, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 황산나트륨을 통해 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 4g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 40％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 16.5 mg (58％ 수율)의 표제 화합물을 검으로서 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00238
제조예 29: 시클로부틸마그네슘 브롬화물
Figure 112008063844478-pct00239
디메톡시에탄 (3.5 mL) 중 마그네슘 과립 (210 mg; 8.64 mmol) 및 요오드 (54 mg, 0.212 mmol)의 현탁액에 50℃에서 오일 조에서 교반하면서 시클로부틸 브롬화물 (0.2 mL; 2.12 mmol)을 첨가하였다. 요오도메탄 (0.05 mL; 0.8 mmol)을 첨가한 후에, 시클로부틸 브롬화물 (0.2 mL; 2.12 mmol)을 첨가하였다. 추가 분취량의 요오도메탄 (0.1 ml; 1.6 mmol)을 첨가한 후에, 반응물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후에 실온으로 냉각되게 하였다. 시클로부틸마그네슘 브롬화물의 농도를 문헌 [Love, B.E. and Jones, E.G., Journal of Organic Chemistry, 1999, 64, 3755]에 기재된 방법을 사용하여 다음과 같이 측정하였다.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 살리실알데히드 페닐히드라존 (80 mg; 0.376 mmol)의 용액에 실온에서 시클로부틸마그네슘 브롬화물 용액을 적가하였다. 0.6 M의 몰농도를 나타내는 0.62 mL의 시클로부틸마그네슘 브롬화물 용액을 첨가한 후에 색깔이 황색에서 오렌지색으로 변하면서 종말점에 도달하였다.
제조예 30: (2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)(시클로부틸)메타논
Figure 112008063844478-pct00240
무수 THF 중 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (제조예 6, 0.5 mmol, 281 mg)의 용액에 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드/염화리튬 (0.72 M, 1.5 mmol, 2.1 mL, 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3333]에 기재된 과정에 따라 제조됨)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3시간 동안 교반한 후에, -78℃로 냉각시켰다. 여기에, THF 중 CuCNㆍ2LiCl의 용액 (1 M, 0.5 mmol, 0.5 mL, 1 당량의 CuCN과 2 당량의 새로 건조된 LiCl을 무수 THF (1 당량 당 1 mL) 중에 모든 고체가 용해될 때까지 교반하여 제조된 용액)을 첨가하였다. -78℃에서 30분 후에, 무수 THF (2 mL) 중 시클로부틸카르보닐 클로라이드 (1.5 mmol, 178 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 한 후에, 염화암모늄 수용액에 붓고, 여기에 수산화암모늄을 첨가하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2×). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 12g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 0에서 65％로의 에틸 아세테이트로 용리됨)을 사용한 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (81.7 mg, 29％).
Figure 112008063844478-pct00241
제조예 31: (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸-메탄올
Figure 112008063844478-pct00242
테트라히드로푸란 (14 mL) 중 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (1.5 g; 2.9 mmol)의 용액에 -10℃에서 시클로부틸마그네슘 브롬화물 (9 mL; 5.4 mmol; 테트라히드로푸란 중 0.6 M 용액)을 적가하였다. 반응물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 켄칭하기 위해, 0℃에서 수성 2 N 염산을 첨가하였다. 반 응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 수성 2 N 염산, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 40g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 15에서 70％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 420 mg (25％ 수율)의 검을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00243
실시예 56: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로부틸-에톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00244
THF (1.5 mL) 중 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸-메탄올 (23 mg; 0.041 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (15 mg; 0.375 mmol; 광유 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 에틸 요오드화물 (0.05 mL; 0.625 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화나트륨 (15 mg; 0.375 mmol; 광유 중 60％ 분산액) 및 요오도에탄 (0.05 mL; 0.625 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 방울의 물로 켄칭하였다. 반응물을 1g 베이커본드 실리카 카트리지 (말린크로트 베이커 인크.(미국 뉴저지주 필립스버그 소재)) (에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 여과시켰다. 조질의 물질을 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 21 mg (87％ 수율)의 검을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00245
실시예 57: N-(2-(1-메톡시-2,2-디메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00246
표제 화합물을, tert-부틸마그네슘 클로라이드를 첨가한 후에 메틸 요오드화물로 O-메틸화시켜, 2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드로부터 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로부틸-에톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조예에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
LC-MS (ES-): 계산치: 583.4, 실측치: 628 (M+HCO2 -)
실시예 58 및 59: (R)-N-(2-(시클로부틸(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 및 (S)-N-(2-(시클로부틸(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00247
(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸-메탄올의 거울상이성질체를 다음과 같이 분리시켰다. 알코올의 라세미체 혼합물 (431 mg)을 메탄올 중에 용해시키고, 키랄팩 AD 컬럼 (10 cm × 50 cm) (키랄 테크 인크.(미국 펜실베니아주 웨스트체스터 소재))에 주입하고, 헵탄/2-프로판올 (96:4, 475 ml/분)을 사용하여 용리시켰다. 키랄팩 AD-H 컬럼 상에서, 거울상이성질체 1 (170 mg, 100％ ee)을 9.880분에 용리시켰고, 거울상이성질체 2 (163 mg, 95.8％ ee)를 11.200분에 용리시켰다. 각각의 거울상이성질체를 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-4-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조예에 사용된 것과 유사한 O-메틸화 과정을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
거울상이성질체 1 (9.88분 피크로부터):
Figure 112008063844478-pct00248
= +38.02°(c 0.0142 g/ml, 메탄올). 거울상이성질체 2 (11.2분 피크로부터):
Figure 112008063844478-pct00249
= -35.88°(c 0.0119 g/ml, 메탄올).
Figure 112008063844478-pct00250
제조예 32: 1-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-시클로부틸에탄올
Figure 112008063844478-pct00251
테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 (2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)(시클로부틸)메타논 (제조예 29, 28 mg; 0.050 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브롬화물 (50 ㎕; 0.15 mmol; 디에틸 에테르 중 3.0 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 방울의 물 및 1 방울의 수성 2 N 염산으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카겔 및 황산나트륨을 함유하는 컬럼으로 여과시켰다. 조질의 물질을 4g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 10에서 50％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 22 mg (76％ 수율)의 표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00252
실시예 60: N-(2-(1-시클로부틸-1-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00253
테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 1-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-시클로부틸에탄올 (22 mg; 0.038 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (10 mg; 0.25 mmol; 광유 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.05 mL; 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산나트륨 및 실리카겔 컬럼을 통해 여과시켰다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 (2×) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 4g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헥산 중 10에서 50％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 18 mg (80％ 수율)의 표제 화합물을 무색 검으로서 얻었 다.
Figure 112008063844478-pct00254
제조예 33: 1-(2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-1-시클로헥실-에탄올
Figure 112008063844478-pct00255
테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 (2-{[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실-메타논 (143 mg; 0.241 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (0.25 mL; 0.75 mmol) 중 3.0 M 메틸마그네슘 브롬화물을 첨가하였다. 15분 후에, 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 방울의 물로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 12g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 10에서 50％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 158 mg (108％ 수율)의 무색 오일을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00256
실시예 61: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-시클로헥실-1-메톡시-에틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00257
테트라히드로푸란 (0.7 mL) 중 1-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-시클로헥실에탄올 (26 mg; 0.043 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (11 mg; 0.275 mmol; 광유 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 요오도메탄 (30 ㎕; 0.485 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화나트륨 (12 mg; 0.3 mmol; 광유 중 60％ 분산액) 및 요오도메탄 (30 ㎕; 0.485 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 추가의 수소화나트륨 (12 mg; 0.3 mmol; 광유 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 30분 후에, 요오도메탄 (30 ㎕; 0.485 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 2 N 염산 (6 방울)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산나트륨/실리카 플러그를 통해 여과시켰다. 이후에, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 4g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 25％로의 에 틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 19 mg (71％ 수율)의 무색 검을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00258
실시예 62 및 63: 이성질체 - (S)-N-(2-(1-시클로헥실-1-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 및 (R)-N-(2-(1-시클로헥실-1-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민의 분리
Figure 112008063844478-pct00259
실시예 61의 거울상이성질체들을 다음과 같이 제조하였다. 알코올의 라세미체 혼합물 (제조예 33, 154 mg)을 메탄올 중에 용해시키고, 키랄팩 AD 컬럼 (10 cm × 50 cm) (키랄 테크 인크.(미국 펜실베니아주 웨스트체스터 소재)) 상에 주입하고, 헵탄/2-프로판올 (96:4, 475 ml/분)을 사용하여 용리시켰다. 키랄팩 AD-H 컬럼 상에서, 거울상이성질체 1 (91 mg, 100％ ee)을 4.429분에 용리시켰고, 거울상이성질체 2 (85 mg, 100％ ee)를 5.513분에 용리시켰다. 각각의 거울상이성질체를 실시예 61의 제조예에 사용된 것과 유사한 과정에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. 거울상이성질체 1 (먼저 용리되는 알코올로부터):
Figure 112008063844478-pct00260
= +17.56°(c=0.00705 g/mL, 메탄올). 거울상이성질체 2 (나중에 용리되는 알코올로부터):
Figure 112008063844478-pct00261
= -17.41°(c=0.0065 g/mL, 메탄올).
Figure 112008063844478-pct00262
제조예 34: tert-부틸 4-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008063844478-pct00263
테트라히드로푸란 (6.0 mL) 중 (2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (904 mg; 2.45 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (1.5 mL; 3.75 mmol; 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 이후에, 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 Boc-피페리돈 (831 mg; 4.17 mmol)의 용액을 반응물에 적가하였다. 적가하는 동안에 반응물이 황색으로 변하였다. 반응물을 -78℃에서 교반하면서, 이를 1시간 내에 -40℃로 가온되게 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염화암모늄, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 40g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 15％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 526 mg (43.9％ 수율)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00264
제조예 35: tert-부틸 4-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008063844478-pct00265
테트라히드로푸란 (6 mL) 중 tert-부틸 4-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (526 mg; 1.07 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (75 mg; 광유 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이후에, 요오도메탄 (0.10 mL; 1.61 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 2 N 염산으로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 40g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 20％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 540 mg (99.8％ 수율)의 무색 검을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00266
제조예 36: tert-부틸 4-(2-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008063844478-pct00267
테트라히드로푸란 (6 mL) 중 tert-부틸 4-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트 (540 mg; 1.07 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.7 mL; 1.7 mmol; 테트라히드로푸란 중 1.0 M)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 40g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 10에서 90％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 414 mg (99.2％ 수율)의 무색 검을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00268
제조예 37: tert-부틸 4-(2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008063844478-pct00269
메틸렌 클로라이드 (7 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트 (410 mg; 1.05 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (342 mg; 1.92 mmol) 및 트리페닐포스핀 (516 mg; 1.96 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 40g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 433 mg (90％ 수율)의 무색 오일을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00270
실시예 64: tert-부틸 4-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008063844478-pct00271
테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중 N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (432 mg; 1.32 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (1.1 mL) 중 1.0 M 칼륨 t-부톡시드를 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (0.7 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트 (432 mg; 0.955 mmol)의 용액을 반응물에 적가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 이후에, 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 40g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 10에서 50％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 371 mg (55.8％ 수율)의 무색 검을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00272
실시예 65: N-(2-(4-메톡시피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00273
1,4-디옥산 (2.5 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시피 페리딘-1-카르복실레이트 (321 mg; 0.461 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.5 mL; 2 mmol) 중 4.0 M 염화수소를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 (1.5 mL; 6 mmol) 중 4.0 M 염화수소를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 (1.5 mL; 6 mmol) 중 4.0 M 염화수소를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 감압하에 농축시켰다. 이소프로필 에테르를 첨가하고, 16시간 동안 방치하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 백색 고체를 이소프로필 에테르로 분쇄하고, 여과시켜 254 mg (87.1％ 수율)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00274
실시예 66: 메틸 4-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008063844478-pct00275
메틸렌 클로라이드 (0.5 mL) 중 N-(2-(4-메톡시피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (31 mg; 0.049 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (0.05 mL; 0.287 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 메틸 클로로포르메이트 (10 ㎕; 0.129 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카/황산나트륨 컬럼을 통해 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 4g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 80％로의 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 32 mg (100％)의 검을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00276
실시예 67: 에틸 4-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008063844478-pct00277
메틸렌 클로라이드 (0.5 mL) 중 N-(2-(4-메톡시피페리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (31 mg; 0.049 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (0.05 mL; 0.287 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 에틸 클로로포르메이트 (10 ㎕; 0.104 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카/황산나트륨 컬럼을 통해 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 4g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 30에서 85％로의 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 32 mg (98％)의 검을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00278
제조예 38: 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산올
Figure 112008063844478-pct00279
테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 (2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (140 mg; 0.379 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (0.4 mL; 0.64 mmol; 헥산 중 1.6 M)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 시클로헥사논 (0.8 mL; 7.7 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 2 방울의 물로 켄칭하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 실리카겔 및 황산나트륨을 함유하는 컬럼을 통해 여과시켰다. 이후에, 조질의 물질을 12g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 10에서 40 ％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 112 mg (76％)의 액체를 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00280
제조예 39: (2-(1-메톡시시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란
Figure 112008063844478-pct00281
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산올 (108 mg; 0.278 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (22 mg; 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (50 ㎕; 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 요오도메탄 (20 ㎕; 0.32 mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 물질을 4g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 15％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 63 mg (55％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00282
제조예 40: (2-(1-메톡시시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
Figure 112008063844478-pct00283
(2-(1-메톡시시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (61 mg; 0.15 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.2 mL; 0.2 mmol; 테트라히드로푸란 중 1.0 M)의 용액을 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에서 교반하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 4g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 10에서 40％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 30 mg (69％ 수율)의 무색 검을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00284
제조예 41: 2-(브로모메틸)-1-(1-메톡시시클로헥실)-4-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure 112008063844478-pct00285
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 (2-(1-메톡시시클로헥실)-5-(트리플루오로메 틸)페닐)메탄올 (27 mg; 0.094 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (28 mg; 0.157 mmol)를 첨가한 후에, 트리페닐포스핀 (40 mg; 0.152 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카 상에 바로 로딩하고, 4g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 40％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 26 mg (79％)의 검을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00286
실시예 68: N-(2-(1-메톡시시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00287
테트라히드로푸란 (0.3 mL) 중 N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (26 mg; 0.079 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (80 ㎕; 0.08 mmol; 테트라히드로푸란 중 1.0 M)를 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (0.2 mL) 중 2-(브로모메틸)-1-(1-메톡시시클로헥실)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (25 mg; 0.071 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 방울의 물로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 실리카 및 황산나트륨을 함유하는 컬럼을 통해 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 4g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 10에서 45％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 25 mg (59％)의 무색 검을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00288
제조예 42: 2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure 112008063844478-pct00289
N-(2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (10.4 g; 18.5 mmol), 칼륨 헥사시아노페레이트 삼수화물 (1.9 g; 4.49 mmol) 및 탄산나트륨 (2.4 g; 22.6 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸아세트아미드 (32 mL) 중에서 교반하였다. 팔라듐 아세테이트 (0.48 g; 2.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 실리카겔 및 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 모액을 물 (3×) 및 염수로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 물질을 330g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 10에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 에서 정제하여 8.45 g (89.9％)의 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00290
실시예 69: N-(2-(메톡시(1-메틸시클로헥실)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00291
단계 A: 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질 1-메틸시클로헥산카르복실레이트
Figure 112008063844478-pct00292
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (제조예 3, 0.97 g, 3.05 mmol) 및 1-메틸시클로헥산카르복실산 (0.512 g, 3.6 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (1.96 g, 6 mmol) 및 요오드화나트륨 (90 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3×). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 40 g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.65 g).
Figure 112008063844478-pct00293
단계 B: 1-(1-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-올 및 (2-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)(1-메틸시클로헥실)메타논
Figure 112008063844478-pct00294
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질 1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.432 g, 1.14 mmol)의 용액에 N2 하에 -98℃에서 s-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.4 M, 1.37 mmol, 0.98 mL)을 서서히 첨가하였다. -98℃에서 90분 동안 교반한 후에, 혼합물을 -78℃로 10분 동안 가온하고, 이어서 0℃로 가온되게 하였다. 이어서, 혼합물을 즉시 수성 염화암모늄 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3×). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 40 g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 0에서 30％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였고, 이는 듀테로클로로포름 용액 중에 각각 대략 12:1의 비의 표제 화합물들의 혼합물로 존재한다.
Figure 112008063844478-pct00295
단계 C: (2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)(1-메틸시클로헥실)메탄올
Figure 112008063844478-pct00296
단계 B로부터의 생성물 (0.343 g, 1.14 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (50 mg, 1.32 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 제2 분취량의 수소화붕소나트륨 (50 mg, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 아세톤을 첨가하여 잉여량의 환원제를 분해하였고, 용매를 증발에 의해 건조시키고, 희석된 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축 건조시켜 백색 고체를 얻었다. 이를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 용해시키고, tert-부틸디메틸클로로실란 (0.345 mg, 2.29 mmol) 및 이미다졸 (0.156 mg, 2.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 약간의 염산을 함유하는 물로 희석시켜 산성 용액을 얻었고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 40 g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미 국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 0에서 20％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다 (0.38 g).
Figure 112008063844478-pct00297
단계 D: (2-(메톡시(1-메틸시클로헥실)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
Figure 112008063844478-pct00298
무수 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 단계 C 생성물 (0.38 g, 0.787 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 47 mg, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 요오도메탄 (1.574 mmol, 0.097 mL)을 첨가하였다. 60시간 후에, 혼합물을 물로 희석하고, 헵탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축 건조시키고, 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 고진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 질소 하에 무수 테트라히드로푸란 (4 mL) 중에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (1 M, 1.5 mL, 1.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 90분 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3×). 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축 건조시키고, 잔류물을 크실렌 중 에 용해시키고, 고진공하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 오일로서 얻었다 (0.218 g).
Figure 112008063844478-pct00299
단계 E: N-(2-(메톡시(1-메틸시클로헥실)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00300
무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 단계 D 생성물 (210 mg, 0.665 mmol) 및 테트라브로모메탄 (231 mg, 0.7 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 분말화된 트리페닐포스핀 (192 mg, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 90분 후에, 추가 분취량의 테트라브로모메탄 (23 mg, 0.07 mmol) 및 분말화된 트리페닐포스핀 (19 mg, 0.073 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 12 g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 0에서 50％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-(브로모메틸)-1-(메톡시(1-메틸시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (194 mg)을 얻었다. N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (제조예 5, 216 mg, 0.66 mmol)에 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 40 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 플라스크 중의 공기를 질소로 대체시키고, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)를 첨가하였다. 수소가 활발하게 발생하였고, 황색 용액이 형성되었고, 1시간에 걸쳐 오렌지색-갈색으로 어두워졌다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 × 1 mL) 중 2-(브로모메틸)-1-(메톡시(1-메틸시클로헥실)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (194 mg, 0.51 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 염화리튬 및 약간의 염산을 함유하는 물로 희석시켜 산성 용액을 얻었고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 12 g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 0에서 60％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다 (0.24 g).
Figure 112008063844478-pct00301
실시예 70: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-시클로펜틸-1-메톡시-에틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00302
단계 A: 1-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2-H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐-2-시클로펜틸에타논
Figure 112008063844478-pct00303
(시클로펜틸메틸)마그네슘 브롬화물을 마그네슘 메쉬 (2.61 mol, 63.5 mg)와 (브로모메틸)시클로펜탄 (2.61 mmol, 426 mg, 반응이 개시될 때까지 조금씩 첨가됨)을 디에틸 에테르 (1 mL) 중에 반응시켜 제조하였다. 이 용액을 질소 하에 스미스(Smith) 마이크로웨이브 바이알 중에 함유된 톨루엔 (10 mL) 중 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.653 mmol, 332 mg)의 용액에 시린지를 통해 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 65℃에서 바이오티지 마이크로웨이브 중에 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 25 mL의 2 N 염산 및 50 mL의 에틸 아세테이트에 붓고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 (2 × 25 mL), 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 오일 (160 mg)을 얻었다. 잔류물을 12 g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 0에서 50％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.185 gm, 48％).
Figure 112008063844478-pct00304
단계 B: 1-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-시클로펜틸에탄올
Figure 112008063844478-pct00305
메탄올 (15 mL) 중 1-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2-H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐-2-시클로펜틸에타논 (123 mg, 0.207 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (7.8 mg, 0.207 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 20 mL의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다 (10 mL). 합한 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 4 g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 0에서 60％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.025 gm).
Figure 112008063844478-pct00306
단계 C: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-시클로펜틸-1-메톡시-에틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00307
1-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-시클로펜틸에탄올을, N-(2-(시클로헥실(메톡시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민의 제조예에 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여 메틸 요요드화물을 이용하여 메틸 에테르로 전환시켰다. LC-MS 계산치 609.5, 실측치 610.5 (M+H).
실시예 71 내지 73은 적절한 그리냐드 시약 및 알킬화제를 사용하여 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴로부터의 유사한 일련의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112008063844478-pct00308
실시예 74: N-(2-(1-시클로펜틸-2-메톡시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00309
단계 A: 2-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-시클로펜틸프로판-2-올
Figure 112008063844478-pct00310
무수 THF (10 mL) 중 1,-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2-H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐-2-시클로펜틸에타논 (160 mg, 0.269 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브롬화물 (THF 중 3.0 M 용액, 0.359 mL, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 용액을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 1.5시간 후에, 용액을 2 N HCl (10 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 15 mL). 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다 (160 mg, 97％).
Figure 112008063844478-pct00311
단계 B: N-(2-(1-시클로펜틸-2-메톡시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00312
무수 THF (3 mL) 중 N-(2-(1-시클로펜틸-2-메톡시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (20 mg, 0.032 mmol)의 용액에 실온에서 나트륨 비스헥사메틸디실릴아미드 (THF 중 1.0 M 용액, 0082 mmol, 0.082 mL)를 첨가하였다. 10분 후에, 메틸 요오드화물 (0.164 mmol, 23 mg)을 첨가하고, 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 × 15 mL), 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 오일 (40 mg)을 얻었다. 잔류물을 4 g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 0에서 40％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.015 gm, 73％).
Figure 112008063844478-pct00313
실시예 75: N-(2-(1-시클로헵틸-1-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00314
이 화합물은, 시클로헵틸마그네슘 브롬화물을 첨가한 후에 메틸마그네슘 브롬화물을 첨가하고, 이후에 메틸 요오드화물로 알킬화시킴으로써 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴로부터 N-(2-(1-시클로펜틸-2-메톡시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민의 제조예에 사용된 것과 유사한 일련의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS 계산치 637.5, 실측치 606 (M-OCH3).
실시예 76: N-(2-(1-시클로헥실-1-메톡시프로필)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00315
이 화합물은, 시클로헥실마그네슘 브롬화물을 첨가한 후에 에틸마그네슘 브롬화물을 첨가하고, 이후에 메틸 요오드화물로 알킬화시킴으로써, 2-((3,5-비스(트 리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴로부터 N-(2-(1-시클로펜틸-2-메톡시프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민의 제조예에 사용된 것과 유사한 일련의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS 계산치 637.5, 실측치 638.5 (M+H).
제조예 43: 4,4-디메틸시클로헥사논
Figure 112008063844478-pct00316
4,4-디메틸시클로헥사논은 특허 문헌 [PCT Int. Appl. 2005005456 20, Jan 2005]에 기재된 것과 유사한 과정에 의해 제조하였다. 4,4-디메틸시클로헥스-2-에논 (3.5 g, 28.18 mmol)을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 수소 대기 하에 (10 p.s.i.) 45분 동안 진탕시켰다. 반응의 완료를 GC-MS로 달성한 후에, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 용매를 감압하에 제거하여 방치시 결정화되는 투명한 무색 오일을 얻었다 (3.45 gm, 97％).
Figure 112008063844478-pct00317
제조예 44: 2-(브로모메틸)-1-(1-메톡시시클로펜틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure 112008063844478-pct00318
무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 (2-(1-메톡시시클로펜틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (10 mg, 0.036 mmol)의 용액에 탄소 테트라브롬화물 (14.5 mg, 0.043 mmol)을 첨가한 후에, 트리페닐포스핀 (11.47 mg, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산으로 희석시키고, 1 g의 실리카겔 (베이커본드 spe 1회용 추출 컬럼, 말린크로트 베이커 인크.(미국 뉴저지주 필립스버그 소재)) 상에 위치시키고, 헥산으로 용리시켜 표제 화합물을 얻었다 (12 mg, 97.6％).
Figure 112008063844478-pct00319
제조예 45: 4-(2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시시클로헥산카르보니트릴
Figure 112008063844478-pct00320
이 화합물은 tert-부틸 4-(2-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조예와 유사한 일련의 단계로 4-시아노시클로헥사논 및 (2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란으로부 터 제조하였다.
실시예 77: 4-(2-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시시클로헥산카르보니트릴
Figure 112008063844478-pct00321
무수 THF (5 mL) 중 N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (285 mg, 0.877 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 105 mg, 2.63 mol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 무수 THF (5 mL) 중 4-(2(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메톡시시클로헥산카르보니트릴 (330 mg, 0.877 mmol)의 용액을 첨가하였다. 추가 분취량의 수소화나트륨 (52 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물 및 2 N HCl (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 20 mL). 합한 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 오일 (0.65 gm)을 얻었다. 이 물질을 40 g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 75％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상 플래쉬 크로마토그래피로 먼저 정제하고, 1 mm 실리카겔 로터(rotor) (크로마토트론(Chromatotron), 해리슨 리서치(Harrison Research)) (헵탄 중 20에서 70％로의 디클로로메탄으로 용리됨) 상에서 최종적으로 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다 (134 mg, 24.6％).
Figure 112008063844478-pct00322
실시예 78: N-(2-(1-메톡시시클로펜틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00323
표제 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 2-(브로모메틸)-1-(1-메톡시시클로펜틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다. LC-MS (ES+) 계산치 581.4, 실측치 582.4 (M+H).
실시예 79 및 80은 (2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시)(tert-부틸)디메틸실란 및 적절한 시클릭 케톤으로부터 출발하여 유사한 일련의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112008063844478-pct00324
제조예 46: N-(2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112008063844478-pct00325
2-메틸테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중 N-(2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (51 mg; 0.086 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (38 mg; 0.358 mmol), N,N-디메틸포름아 미드 (0.4 mL) 및 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (100 mg; 0.418 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 2회 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 4g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵탄 중 5에서 35％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 45 mg (70％ 수율)의 무색 검을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00326
실시예 81: 2-(5-((2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-2H-테트라졸-2-일)에탄올
Figure 112008063844478-pct00327
2-메틸테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 N-(2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2H-테트라졸-5-아민 (42 mg; 0.056 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.1 mL; 0.1 mmol; 테트라히드로푸란 중 1.0 M)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 4g 레디셉 컬럼 (텔레다인 이스코 인크.(미국 네브라스카주 링컨 소재)) (헵 탄 중 10에서 40％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하여 34 mg (95％ 수율)의 검을 얻었다
Figure 112008063844478-pct00328
제조예 47: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00329
단계 A: 2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질아민 메탄술폰산 염의 제조예
Figure 112008063844478-pct00330
수소화붕소나트륨 (NaBH4) (225 g, 5.96 mol)을 22 L 플라스크에 충전하고, 이어서 THF (6.8 L, 무수)를 충전하였다. 혼합물을 얼음-물 조 중에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (TFA) (518 ml)을 THF (1.4 L)에 첨가하고, 이 용액을 또한 얼음-물 조 중에서 냉각시켰다. TFA 용액을 NaBH4 현탁액에 2.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 얼음-물 조를 제거하고, 생성된 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (678 g, 2.71 mol)을 THF (1.2 L) 중에 용해시켰다. TFA/NaBH4 혼합물을 다시 얼음-물 조 중에서 냉각시키고, 니 트릴 용액을 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 상온에 도달되게 하였다. 분취량을 LC 분석하였더니 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 얼음 조 중에서 냉각시키고, 메탄올 (2 L)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 에틸아세테이트 (4 L)를 첨가하였다. 이 혼합물을 나트륨-칼륨 타르트레이트 (1 Kg)를 함유하는 물 (3 L)로 세척하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (2 L)로 세척하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 (2 L), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (3 L) 중에 용해시키고, 얼음물 조 중에서 냉각시켰다. 메탄술폰산 (195 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 진공하에 건조시켰다 (676 g, 71％ 수율).
Figure 112008063844478-pct00331
단계 B: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00332
메틸 tert-부틸 에테르 (4.3 L) 중 단계 A로부터의 생성물 (640 g)에 1 N 수산화나트륨 (3.4 L)을 첨가하였다. 혼합물을 2개의 투명한 층이 형성될 때까지 교반하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 유리 아민 (460 g)으로 농축시켰다. 유리 아민 (460 g, 1.81 mol)을 1,1-디클 로로에텐 (4.3 L) 중에 용해시키고, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (438 g, 1.81 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음-물 조 중에서 냉각시키고, NaBH(CH3CO2)3 (767 g, 3.62 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였더니, 이 시점에 LC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 포화 수성 탄산칼륨을 pH 8이 될 때까지 첨가하였다. 물 (1 L)을 첨가하고, 용해되지 않은 염을 여과시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 1,1-디클로로에텐 (2 L)으로 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다 (880 g의 생성물, >95％ 수율).
Figure 112008063844478-pct00333
단계 C: (2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)시안아미드의 제조예
Figure 112008063844478-pct00334
에탄올 (4.6 L) 중 단계 B의 생성물 (873 g, 1.82 mol)에 나트륨 아세테이트 (452 g, 5.46 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, 시아노겐 브롬화물 (386 g, 3.64 mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 이 시점에 LC 분석으로 반응이 완료되었음이 입증되었다. 물 (4 L)을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 톨루엔 (4 L)을 첨가하고, 혼합물을 2개의 투명한 층이 형성될 때까지 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성층을 톨루 엔 (2 L)으로 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 (1 L), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다 (910 g 수율).
Figure 112008063844478-pct00335
단계 D: N-(2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00336
메틸 tert-부틸 에테르 (9 L) 중 단계 C의 생성물 (909 g, 1.80 mol)에 트리에틸아민 (2.5 L, 18 mol)을 첨가한 후에, 트리메틸실릴아지드 (415 g, 3.60 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 8시간 동안 가열하였다. 분취량을 HPLC에 의해 확인하였더니, 출발 물질이 여전히 존재하였다. 혼합물을 냉각시키고, 트리메틸실릴아지드 (50 g)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 50℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 1 N 수산화나트륨 (9 L)을 첨가하였다. 층들을 분리하였다 (분리를 용이하게 하기 위해 150 ml의 에탄올을 첨가하였음). 유기물을 세척액이 산성이 될 때까지 수성 10％ 시트르산 용액 (8 L, 이후에 2 L)으로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 고체는 방치시 백색으로 변하였다 (976 g, 99％ 수율).
Figure 112008063844478-pct00337
단계 E: N-(2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민의 제조예
Figure 112008063844478-pct00338
2-메틸 THF (9 L) 중 단계 D의 생성물 (500 g, 0.912 mol)에 탄산나트륨 (386 g, 3.65 mol), 디메틸포름아미드 (4 L) 및 디메틸 술페이트 (156 ml, 1.7 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였고, 이 시점에 LC 분석은 반응의 완료를 나타내었다. 냉각시킨 후에, 물 (9 L)을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 진한 수산화암모늄 (6.5 L)으로 세척하였다. 염수를 층 분리를 용이하게 하기 위해 첨가하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중에서 가열하고, 고온에서 여과시켜 백색 고체 (229 g)를 얻었다. 모액을 다른 배치로부터의 모액 (460 g 테트라졸)과 합하고, 바이오티지(등록상표) 150M 시스템 (웁살라(Uppsala, 스웨덴 소재)) (헥산 중 5에서 10％로의 에틸 아세테이트로 용리됨) 상에서 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다 (729 g, 74％ 수율).
Figure 112008063844478-pct00339
제조예 48: (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112008063844478-pct00340
단계 A: N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질리덴)(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민
딘 스타트 트랩(Dean Start Trap)이 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 50 mL의 톨루엔, 5.0 gm의 2-클로로-5-트리플루오로메틸 벤질 아민 및 5.8 gm의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 50 mg의 파라-톨루엔술폰아미드를 충전하였다. 반응물을 약 3시간 동안 물이 더이상 증류되지 않을 때까지 가열한 후에, 상온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 바로 사용하였다. 10.0 gm.
단계 B: N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민
에탄올 중 단계 A로부터의 화합물의 용액에 4 gm의 수소화붕소나트륨을 첨가하고, 반응물을 상온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 50 mL의 메탄올로 켄칭하고, 100 mL의 물 및 100 mL의 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 10 gm의 바림직한 아민을 수집하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112008063844478-pct00341
단계 C: (2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)시안아미드
단계 B로부터의 화합물 (10 gm), 5.6 gm의 나트륨 아세테이트, 100 mL의 에탄올의 혼합물에 15.5 mL의 시아노겐 브롬화물 3 M (디클로로메탄 중)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 상온에서 교반하였다. 반응이 완료되었다고 판단되면, 이를 200 mL의 톨루엔 및 200 mL의 수산화나트륨으로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 7.8 gm (74％ 수율). 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112008063844478-pct00342
단계 D: N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-1H-테트라졸-5-아민
5 gm의 단계 C로부터의 화합물, 50 mL의 2-메틸 THF, 5 mL의 트리에탄올아민 및 2.5 mL의 트리메틸 실릴 아지드의 용액을 50℃에서 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 반응이 완료되었다고 판단되면, 반응 혼합물을 냉각시키고, 50 mL의 1 N 수산화나트륨을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기층을 50 mL의 10％ 시트르산으로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 헥산으로 분쇄하여 4.6의 바림직한 화합물을 수득하였다. 85％ 수율.
Figure 112008063844478-pct00343
단계 E: N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
2.5 gm의 단계 D로부터의 화합물, 2.0 gm의 탄산나트륨, 50 mL의 2-메틸 THF 및 2.5 mL의 DMF의 현탁액에 1.0 gm의 디메틸 술페이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 반응이 완료되었다고 판단될 때까지 가열하였다. 반응이 완료되었다고 판단되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 12.4 mL의 5％ 수산화암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반되게 하였다. 유기층을 제거하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축시켜 2.2 gm의 바림직한 메틸화된 테트라졸을 회수하였다. 88％ 수율.
Figure 112008063844478-pct00344
제조예 49: 5-아미노-2-메틸 2H-테트라졸
Figure 112008063844478-pct00345
단계 A: 디벤질시안아미드
오버헤드 교반기가 장착된 건조된 2 L 둥근 바닥 플라스크에 나트륨 아세테이트 (120 gm), 1 디벤질 아민 (100 gm) 및 600 mL의 에탄올을 충전하였다. 이 현탁액에 실온에서 30분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 중 시아노겐 브롬화물의 3 M 용액을 첨가하였다 (340 mL). 현탁액을 HPLC를 통해 반응의 완료가 관측될 때까지 상 온에서 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 1 L의 톨루엔으로 희석시키고, 1 N 수산화나트륨을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축시켰다 (방치시 고체화됨). IPE/헵탄의 1:1 혼합물 2 L로부터 재결정화시켜 101 g (89 ％)의 생성물을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00346
단계 B: N,N-디벤질-1H-테트라졸-5-아민
단계 A로부터의 생성물 (50 g)을 500 mL의 톨루엔 및 150 mL의 트리에틸 아민 중에 용해시키고, 트리메틸 실릴 아지드 (60 mL)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, HPLC에 의해 반응의 완료가 나타날 때까지 이 온도를 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 500 mL의 1 M 수산화나트륨 및 500 mL의 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 2상의 용액을 1시간 동안 교반하고, 층들을 분리시켰다. 하부 유기층을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 200 mL의 10％ 시트르산으로 처리하고, 30 내지 60분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 생성물 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 IPE로부터 결정화시켜 46 gm (77％)의 생성물을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00347
단계 C: N,N-디벤질-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
단계 B로부터의 생성물 (25 g)을 250 mL의 2-메틸 THF 및 25 mL의 DMF 중에 용해시켰다. 여기에, 탄산나트륨 (40 gm) 및 디메틸 술페이트 (18 mL)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, HPLC에 의해 반응이 완료되었음이 나타날 때까지 이 온도를 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 250 mL의 5％ 염화암모늄을 첨가하고, 2상의 용액을 30분 이상 동안 교반되게 하였다. 이후에, 층들을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축시켰다 (26 gm). 오일을 HPLC 분석하였더니 2-메틸 대 1-메틸 위치이성질체의 9:1 혼합물이 나타났다. 두 이성질체를 9:1 헥산/EtOAc로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 분리시켜 21.2 gm (77％)의 바림직한 2-메틸 유도체인 N,N-디벤질-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민을 얻었고,
Figure 112008063844478-pct00348
1.6 g (10％)의 1-메틸 유도체인 N,N-디벤질-1-메틸-1H-테트라졸-5-아민을 얻었다. 디에틸 에테르로부터의 느린 증발에 의한 재결정화로 양호한 X-선 품질의 결정을 얻었다.
Figure 112008063844478-pct00349
단계 D: 2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
깨끗한 스테인레스 스틸 반응기에 팔라듐 수산화물 (1 g), 단계 C로부터의 N,N-디벤질-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (10 g) 및 에탄올 (100 mL)을 첨가하였다. 반응물을 수소로 충전하고, 50℃로 가열하고, 압력을 50 psi 수소에서 16시간 동안 유지하였다. 수소 소모가 중지되었을 때, 반응물을 질소로 퍼징하고, 촉매 여과에 의해 제거하였다. 패드를 25 mL의 에탄올로 세척하고, 여과물과 합하고, 회백색 고체로 농축시켜 2.7 gm (73％)의 생성물을 얻었다. 분석 샘플을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 제조하였다.
Figure 112008063844478-pct00350
별법으로, 위치이성질체들의 혼합물을 이용하면, 깨끗한 스테인레스 스틸 반응기에 팔라듐 수산화물 (1.4 g), 단계 C로부터의 N,N-디벤질-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 및 N,N-디벤질-1-메틸-1H-테트라졸-5-아민의 9:1 혼합물 (14 g) 및 에탄올 (140 mL)을 첨가하였다. 반응물을 수소로 충전하고, 50℃로 가열하고, 압력을 50 psi 수소에서 16시간 동안 유지하였다. 수소 소모가 중지되었을 때, 반응물을 질소로 퍼징하고, 촉매 여과에 의해 제거하였다. 패드를 50 mL의 에탄올로 세척하고, 여과물과 합하고, 회백색 고체로 농축시켜 1-메틸-2H-테트라졸-5-아민 및 2-메틸-2H-테트라졸-5-아민의 정량적 혼합물 5.1 gm을 얻었다. 조질의 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 바람직하지 않은 이성질체를 여과 제거하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 이소프로판올로 대체시켜 3.8 gm의 바림직한 생성물을 얻었다.
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 문헌들이 언급되었다. 이들 문헌의 개시 내용은 본원에 모든 목적을 위해 그 전체가 참고 문헌으로 포함된다.
본 발명의 범주 또는 취지를 벗어나지 않고서 다양한 변형 및 변화가 본 발명에서 일어날 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 여타 실시양태들은 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려할 때 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 고려되어야 하고, 본 발명의 진정한 범주 및 취지는 하기 특허청구범위에 의해 나타나도록 의도한다.

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    (R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[메톡시-(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-5-트리플루오로메틸-벤질}-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[메톡시-(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-5-트리플루오로메틸-벤질}-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[메톡시-(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸]-5-트리플루오로메틸-벤질}-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-메톡시-프로필)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-메톡시-프로필)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-메톡시-프로필)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    [2-(1-벤질옥시-프로필)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(3,5-비스-트리플루오로 메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (R)-[2-(1-벤질옥시-프로필)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
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    (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로프로필-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로프로필-메톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
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    (R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(메톡시-페닐-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(메톡시-페닐-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
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    (R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-메톡시-2-페닐-에틸)-5-트리플 루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-메톡시-2-페닐-에틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-에톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-에톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로헥실-에톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로프로필-에톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로프로필-에톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(시클로프로필-에톡시-메틸)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    N-(2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    (R)-N-(2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    (S)-N-(2-(1-메톡시시클로헵틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트 리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    N-(2-(1-시클로헥실-1-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    (R)-N-(2-(1-시클로헥실-1-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    (S)-N-(2-(1-시클로헥실-1-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[메톡시-(테트라히드로-피란-4-일)-메틸]-5-트리플루오로메틸-벤질}-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[메톡시-(테트라히드로-피란-4-일)-메틸]-5-트리플루오로메틸-벤질}-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-{2-[메톡시-(테트라히드로-피란-4-일)-메틸]-5-트리플루오로메틸-벤질}-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-메톡시-프로필)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민;
    (R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-메톡시-프로필)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민; 및
    (S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(1-메톡시-프로필)-5-트리플루오로메틸-벤질]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되 는 염.
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