NL1030486C2 - Dibenzylamineverbindingen en derivaten. - Google Patents

Dibenzylamineverbindingen en derivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL1030486C2
NL1030486C2 NL1030486A NL1030486A NL1030486C2 NL 1030486 C2 NL1030486 C2 NL 1030486C2 NL 1030486 A NL1030486 A NL 1030486A NL 1030486 A NL1030486 A NL 1030486A NL 1030486 C2 NL1030486 C2 NL 1030486C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
methyl
trifluoromethyl
bis
benzyl
Prior art date
Application number
NL1030486A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1030486A1 (nl
Inventor
David Austen Perry
George Chang
Ravi Shanker Garigipati
Roger Benjamin Ruggeri
Mary Theresa Didiuk
Peter Hans Dorff
Wenhua Jiao
Toby James Underwood
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1030486A1 publication Critical patent/NL1030486A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1030486C2 publication Critical patent/NL1030486C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

5
10 DIBENZYLAMINEVERBINDINGEN EN DERIVATEN
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
Deze uitvinding heeft betrekking op dibenzylaminever-bindingen en derivaten, farmaceutische preparaten die der-15 gelijke verbindingen bevatten en hun gebruik bij het verhogen van gehalten van bepaalde lipiden in het plasma, waaronder "high density lipoprotein" (HDL)-cholesterol, en bij het verlagen van gehalten van bepaalde andere lipiden in het plasma, zoals "low density lipoprotein" (LDL)-20 cholesterol en triglyceriden, en het dienovereenkomstig behandelen van ziekten die worden beïnvloed door lage gehalten van HDL-cholesterol en/of hoge gehalten van LDL-cholesterol en triglyceriden, zoals atherosclerose en cardiovasculaire ziekten bij bepaalde zoogdieren (dat wil 25 zeggen die welke CETP in hun plasma hebben) , met inbegrip van mensen.
Atherosclerose en de daarmee gepaard gaande ziekte van de kransslagaderen (coronary artery disease, CAD) is de voornaamste doodsoorzaak in de geïndustraliseerde we-30 reld. Ondanks pogingen tot het modificeren van secundaire risicofactoren (roken, obesitas, gebrek aan lichaamsbeweging) en behandeling van dyslipidemie met aanpassing van het dieet en therapie met geneesmiddelen blijft coronaire hartziekte (coronary heart disease, CHD) de meest voorko-35 mende doodsoorzaak in de VS, waar cardiovasculaire ziekte 44% van alle sterfgevallen uitmaakt, waarvan 53% verband houdt met atherosclerotische coronaire hartziekte.
1030486 2
Men heeft aangetoond dat "het risico op de ontwikkeling van deze aandoening een nauw verband kent met de gehalten van bepaalde lipiden in het plasma. Hoewel een verhoogd gehalte van LDL-C de vaakst geconstateerde vorm van 5 dyslipidemie is, is deze geenszins het enige lipide dat een aanzienlijke bijdrage levert aan CHD. Een laag gehalte van HDL-C is eveneens een bekende risicofactor voor CHD (Gordon, D.J. et al.: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 10 8-15).
Hoge gehalten van LDL-cholesterol en triglyceride kennen een positieve correlatie, terwijl hoge gehalten van HDL-cholesterol een negatief verband kennen met het risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire ziekten. Dyslipi-15 demie is dus niet het enige risicoprofiel voor CHD, maar kan bestaan uit één of meer afwijkingen met betrekking tot lipiden.
Van de vele factoren die de gehalten in het plasma van de van de ziekte afhankelijk elementen te regelen, 20 heeft de activiteit van cholesteryl.ester transfer protein (CETP) invloed op alle drie. De rol van dit plasma-glycoproteine van 70.000 dalton dat bij een aantal diersoorten wordt aangetroffen, waaronder mensen, bestaat uit de overdracht van de cholesterylester en triglyceriden 25 tussen lipoproteïnedeeltjes, waaronder "high density lipoprotein" "HDL", "low density lipoproteins" (LDL), "very low density lipoproteins" (VLDL) en chylomicrons. Het netto resultaat van de CETP-activiteit is een verlaging van HDL-cholesterol en een stijging van LDL-cholesterol. Dit 30 effect op het lipoproteïneprofiel is naar wordt aangenomen pro-atherogeen, in het bijzonder bij patiënten waarvan het lipideprofiel een verhoogd risico op CHD vormt.
Tegenwoordig zijn echter nog geen geheel bevredigende therapieën op de markt voor het verhogen van de HDL-35 gehalten. Niacine kan voor een aanzienlijke stijging van HDL zorgen, maar kent daarentegen ernstige problemen op het gebied van het verdragen ervan die het moeilijk maken | 3 dat mén zich aan de therapie houdt. Fibraten en remmers van het HMG CoA-reductase verhogen het gehalte van HDL-C, maar bij sommige patiënten is het resultaat slechts een matige stijging {-10-12%). Dientengevolge is er een onver-5 vulde, medische behoefte aan een goedgekeurd therapeutisch middel dat het gehalte van HDL in het plasma verhoogt en daarbij de progressie van atherosclerose omkeert of vertraagt.
Hoewel er dus diverse anti-atherosclerotische thera- 1.0 pieën zijn, bestaat er toch nog behoefte aan de voortzetting van de zoektocht op dit terrein naar alternatieve therapieën.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
15 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbin
dingen volgens formule I
R2
\ /R1 A
r3— /
B
Formule I
20 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding, j waarin A -COO (Ci-C4) alkyl, cyaan, -CHO, -CONH2, -CO (C1-C4) al-kyl, triazolyl, tetrazol.yl, oxadiazolyl, isoxazolyl, pyra-25 . zolyl of thiadiazolyl is, en A eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met R°, X C of N is, waarbij, indien X N is, R4 ontbreekt, Y een binding, -O-, -CR11R12-, -CRuR12-0- of -0-CRuR12-is, waarbij R11 en R12 elk onafhankelijk zijn waterstof of 30 (C1-C6) alkyl, waarbij de (Ci-Cö)alkyl eventueel gesubstitu- 4 eerd is met een 'tot negen halogeen, of Ru en R12 kunnen worden samengenomen, zodat een (C3-C6) cycloalkyl wordt gevormd die eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeen, 5 B aryl of heteroaryl is, waarbij B eventueel mono- of onafhankelijk di- of tri-gesubstitueerd is met (Co-Cg)al-kyl-NR8R9, (C0-C6) alkyl-CO-NR8R9, (C0-C6) alkyl-CO-OR10, (C0-C6) alkyl-NR13-CO-0-R10, (Cx-C6) alkyl-0-C0-NR8R9, 0-(Ci-Cö) alkyl-CO-O-R10, (Co-Cö) alkyl-aryl, (C0-C6) alkyl-he-10 teroaryl, 0- (C0-C6) alkyl-aryl, 0- (Co-Cg) alkyl-hetèroaryl, (C0-C6) alkyl-O-aryl, (Co-Cg) alkyl-O-heteroaryl, halogeen, (C2-Cg) alkenyl, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci~Cg) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, nitro, cyaan, oxo, (Ci-Cg) alkylcarbonyl of (C1-C6) alkyloxycarbonyl, waarbij de (Ci~C6) alkyl- en 15 (Ci-Cg) alkoxysubstituenten elk eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen halogeen, een of twee hydroxy, een of twee (Ci~C6) alkoxy, een of twee amino, een of twee nitro, cyaan, oxo of carboxy, waarbij R8 en R9 elk onafhankelijk waterstof, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy of 20 carboxy zijn, R10 waterstof, (Ci-Cg) alkyl of (Ci-Cg) alkoxy is, en R13 waterstof of (Cx-C5) alkyl is, waarbij de (Ci-Cg) alkyl eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeen, elke R° onafhankelijk waterstof, halogeen, (Ci-Cg)al- 25 kyl, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, amino, amido, cyaan, oxo, car- boxamoyl, carboxy of (Ci-Cê) alkyloxycarbonyl is, waarbij de (Ci-Cg)alkylsubstituent eventueel onafhankelijk gesubstitueerd is met een of twee oxo, een of twee hydroxy of een tot negen halogeen, en 30 R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 elk onafhankelijk water stof, halogeen, cyaan, hydroxy, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy of (Ci-C6) alkylthio zijn, waarbij de (Ci-Cg) alkyl-, (Ci-C6)~ alkoxy- en (Cx-Cë)alkylthiosubstituenten elk eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen halo- 35 geen, een of twee cyaan of een of twee hydroxy.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op verbindingen met de formule I, waarin 5 A -COO (C1-C4) alkyl, cyaan, -CHO, -CONH2, -CO (Ca-C4) al-kyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, pyra-zolyl of thiadiazolyl is, en A mono-, .di- of tri-gesubstitueerd is met R°, 5 X C of N is, waarbij, indien X N is, R4 ontbreekt, Y een binding, -O-, -CR11R12-, CRnR12-0- of -0-CRuR12-is, waarbij R11 en R12 elk onafhankelijk waterstof of (Ci-C6) alkyl zijn, waarbij de (Ci-Cg) alkyl eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeen, of Rn en R12 kun-10 nen worden samengenomen, zodat een (C3~C6) cycloalkyl wordt gevormd die eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeen, B aryl of heteroaryl is, waarbij B eventueel mono- of onafhankelijk di- of tri-gesubstitueerd is met -(Co-Cg)-al-15 kyl-NR8R9, - (C0-C6) alkyl-CO-NR8R9, - (C0-C6) alkyl-CO-OR10, - (C0-C6) alkyl-NR13- (C0-C6) alkyl-CO-O-R10, - (C0-C6) alkyl-NR13-(C0-C6) alkyl-CO-R14, - (C0-C6) alkyl-NR13- (C0-C6) alkyl-S02-R10, - (Ci-C6)alkyl-0-C0-NR8-R9, -O-(Ci-C6) alkyl-CO-O-R10, - (C2-C6) alkenyl-CO-O-R10, - (C0-C6) alkyl-aryl, - {C0-C6) alkyl-20 heteroaryl, -O- (Co-C6) alkyl-aryl, -O- (Co-Cö) alkyl-hetero- aryl, - (C0-C6) alkyl-O-aryl, - (Co-Cö) alkyl-O-heteroaryl, - (C0-C6) alkyl-heteroring, -O- (Co-C6) alkyl-heteroring, - (C0-C6) alkyl-(C3-C6) cycloalkyl, - (Co-Cg) alkyl-(C3-C6) cycloalkyl, - (Co-C6) alkyl-(C3-C6) cycloalkenyl, halogeen, (C2-C6)- 25 alkynyl, C2-Cg) alkenyl, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci-C6)al-koxy, (C1-C4) alkylthio, nitro, cyaan, oxo, -CO- (Ci-C6) alkyl of —CO—O—(Ci_Cê)alkyl, waarbij de aryl-, heteroaryl-, hete-roring-, (C3-Ce) cycloalkenyl-, (C3-C6) cycloalkyl-, (C2-Ce)-alkynyl-, (C2—Ce) alkenyl-, (Ci-Cö) alkyl- en (Ci-C6) alkoxy- 30 substituenten elk eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen halogeen, een of twee hydroxy, een of twee (Ci-Cê) alkoxy, een of twee amino, een of twee nitro, cyaan, oxo of carboxy, waarbij R8 en R9 elk onafhankelijk waterstof, (Ci~C6) alkyl of (Ci-C6) alkoxy zijn, en de 35 (Cx-Cö) alkyl eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeen, R10 waterstof, (Ci~C6) alkyl of (Cj-Ce) alkoxy is, waarbij de (Ci-Cê) alkyl eventueel gesubstitueerd is met een 6 tot negen halogeen, R13 waterstof of (Ci-C6) alkyl is, waarbij de (Ci-C6) alkyl eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeen, en R14 waterstof, aryl, (Ci-Cë) alkyl of (Ci-Cö) alkoxy is, waarbij' de (Ci-Cö) alkyl eventueel gesub-5 stitueerd is met een tot negen halogeen, elke R° onafhankelijk waterstof, halogeen, (Ci-Ce)-alkyl, hydroxy, (Ci~C6)alkoxy, amino, amido, cyaan, oxo, car-boxamoyl, carboxy of. (Ci—Ce)alkyloxycarbonyl is, waarbij de (Ci-C6)alkylsubstituent eventueel onafhankelijk gesubsti-10 tueerd is met een of twee oxo, een of twee hydroxy en een tot negen halogeen en R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 elk onafhankelijk water stof, halogeen, cyaan, hydroxy, (Ci~C6) alkyl, (Ci-Cö) alkoxy of (Ci-Cö) alkylthio zijn, waarbij de (Ci-C6) alkyl-, (Cx-C6)-15 alkoxy- en (Ci-C6) alkylthiosubstituenten elk eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen halogeen, een of twee cyaan en een of twee hydroxy.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op verbindingen met de formule V
20 R2 \ /R1 R7
Formule V
of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding, 25 waarin X C of N is, waarbij indien X N is, R4 ontbreekt, B aryl of heteroaryl is, waarbij B eventueel mono- of onafhankelijk di- of tri-gesubstitueerd is met (Co-CeJ-al-kyl-NR8R9, (C0-C6)alkyl-CO-NR8R9, (C0-C6) alkyl-CO-OR10, 30 (C0-C6) alkyl-NR13-CO-0-R10, (Ci-C6) alkyl-0-C0-NR8R9, 7 O- (Cx-Cg) -alkyl-CO-O-R10, (C0-C6) alkyl-aryl, (C0-C6) alkyl-heteroaryl, O- (C0-Cg) alkyl-aryl, O- (C0-C6) alkyl-heteroaryl, (Co~Cg) -alkyl-O-aryl, (C0-Cg)alkyl-O-heteroaryl, halogeen, (C2-C6) alkenyl, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Cx~C6) alkoxy, 5 (C1-C4) alkylthio, nitro, cyaan, oxo, (Cx-Cg) alkylcarbonyl of (Ci-Ce) alkyloxycarbonyl, waarbij de (Cx~C6) alkyl- en (Ci-C6)alkoxysubstituenten elk eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen halogeen, een of twee hydroxy, een of twee (Cx-Cg)alkoxy, een of twee amino, een 10 of twee nitro, cyaan, oxo of carboxy, waarbij R8 en R9 elk onafhankelijk waterstof (Cx-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy of carboxy zijn, R10 waterstof, (Ci-C6) alkyl of (Ci-Cg) alkoxy is en R13 waterstof of (Cx-Cg) alkyl is, waarbij de (Cx-Cg) alkyl eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeen, 15 elke R° onafhankelijk waterstof, halogeen, (Cx-Cg) al kyl, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, amino, amido, cyaan, oxo, car-boxamoyl, carboxy of (Cx-Cg) alkyloxycarbonyl is, waarbij de (Cx-Cg) alkylsubstituent eventueel onafhankelijk gesubstitueerd is met een of twee oxo, een of twee hydroxy of een 20 tot negen halogeen en R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 elk onafhankelijk water stof, halogeen, cyaan, hydroxy, (Cx-Cg) alkyl, (Ci~Cg) alkoxy of (Cx-Cö) alkylthio zijn, waarbij de (Cx-C6) alkyl-, (Cx-Cg) alkoxy- en (Cx-Cg) alkylthiosubstituenten eik eventueel 25 onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen halogeen, een of twee cyaan of een of twee hydroxy.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op verbindingen gekozen uit de groep bestaande uit: N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[5'-isopropyl-30 2'-methoxy-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-me- thyl-2H-tetrazool-5-amine, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-methoxy-5'-methyl-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine, 35 Methyl[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]{[5'-isopropyl- 2'-methoxy-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}carba-maat, ] 8 2'-{[[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-te-trazool-5-yl)amino]methyl}-6-methoxy-4'-(trifluormethyl)-bifenyl-3-carbaldehyd, ; N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-chloor-5'- | 5 methyl-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H- | tetrazool-5-amine, [2'-{[[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-te-trazool-5-yl)amino]methyl}-6-methoxy-4'-(trifluormethyl)-bifenyl-3-yl]acetonitril, 10 N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2',5'-dime- thoxy-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine, 2'-{[[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-te-trazool-5-yl)amino]methyl}-6-methoxy-4'-(trifluormethyl)-15 bifenyl-3-carbonitril, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[5'-isopropyl-2'-methoxy-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methylJaceet-amide, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[5'-fluor-2'-me-20 thoxy-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl·}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[3'-isopropyl-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetra-zool-5-amine, 25 N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-methoxy-4- (trifluormethyl)bifeny1-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetra-zool-5-amine, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[21 -(methyl-thio)-4-(trifluormethyl)bifeny1-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-30 tetrazool-5-amine, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-(trifluorme-thoxy)-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-fluor-5'-me-35 thyl-4-(trifluormethyl)bifeny1-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine, ! 9 N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-methoxy-5'-[(4-methylpiperazine-l-yl)methyl]-4-(trifluormethyl)bife-nyl-2-yl]methyl-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[(5'-isopropyl-5 2'-methoxybifenyl-2-yl)methyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5- amine, N-[3, 5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[5'-[(dimethyl-amino)methyl]-2'-methoxy-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]-methyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine, 10 Methyl-N-{[2'-{[(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-me- thyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6-methoxy-4'-(trifluormethyl )bifenyl-3-yl]methyl}-N-methylglycinaat, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-ethoxy-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetra- | 15 zool-5-amine, 1-[2'-{[[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl]-6-fluor-4'-(trifluormethyl)-bifenyl-3-yl]ethanon en 4-{1-[2-{[[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-20 2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-(trifluormethyl)fenyl]-propoxy}benzamide, of een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of van de prodrug.
Bovendien voorziet de onderhavige uitvinding in far-25 maceutische preparaten die een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van de verbinding, en een farmaceutisch aanvaardbaar vehiculum, farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of farmaceutisch 30 aanvaardbare drager omvatten.
Bovendien voorziet de onderhavige uitvinding in farmaceutische preparaten voor de behandeling van atheroscle-rose, ziekte van de kransslagaderen, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, perifere vasculaire ziekte, 35 dyslipidemie, hyperbètalipoproteïnemie, hypoalfalipoprote- : inemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, fami liaire hypercholesterolemie of myocardiaal infarct bij een i i ί ί 10 zoogdier, die een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van de verbinding, en een farmaceutisch aanvaardbaar vehiculum, farmaceutisch aan-5 vaardbaar verdunningsmiddel of farmaceutisch aanvaardbare drager omvatten.
Bovendien voorziet de onderhavige uitvinding in far- i i maceutische combinatiepreparaten die omvatten: een thera- i peutisch effectieve hoeveelheid van een preparaat dat om-10 vat een eerste verbinding, waarbij de eerste verbinding een verbinding van de onderhavige uitvinding is, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van de verbinding, een tweede verbinding, waarbij de tweede verbinding 15 een remmer van HMG CoA-reductase, een remmer van de secretie van MTP/Apo B, een PPAR-modulator, een remmer van de heropname van galzuur, een remmer van de absorptie van cholesterol, een remmer van de cholesterolsynthese, een fibraat, niacine, een antihypertensivum, een langzaam af-20 gegeven niacine, een combinatie van niacine en lovastati-ne, een ionenwisselaar, een antioxidant, een ACAT-remmer of een sequestratiemiddel voor galzuur (bij voorkeur een remmer van HMG-CoA-reductase, een PPAR-modulator, fenofi-braat, gemfibrozil, lovastatine, simvastatine, pravastati-25 ne, fluvastatine, atorvastatine, rivastatine, rosuvastati-ne of pitavastatine) is en een farmaceutisch(e) vehiculum, verdunningsmiddel of drager. Dit preparaat kan worden gebruikt voor het behandelen van de voornoemde ziekten, waaronder atherosclerose.
30 Ook voorziet de onderhavige uitvinding in een kit j voor het bereiken van een farmaceutisch effect bij een zoogdier, waarbij tezamen zijn verpakt een eerste therapeutisch middel omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvin-! 35 ding, een prodrug daarvan of een farmaceutisch aanvaard baar zout van de verbinding of van de prodrug, en een farmaceutisch aanvaardbare drager, een tweede therapeutische : 11 middel omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid i van een remmer van HMG CoA-reductase, een PPAR-modulator, I een remmer van de absorptie van cholesterol, een remmer j van de cholesterolsynthes.e, een fibraat, niacine, een 5 langzaam afgegeven niacine, een combinatie van niacine en lovastatine, een ionenwisselaar, een antioxidant, een ACAT-remmer of een sequestreermiddel voor galzuur, en een farmaceutisch aanvaardbare drager, en aanwijzingen voor toediening van het eerste en het tweede middel ter ver-10 krijging van het therapeutische effect.
Het zal duidelijk zijn dat zowel de voorgaande algemene beschrijving als de volgende uitvoerige beschrijving slechts voorbeelden zijn en een uitleg vormen, maar niet bedoeld zijn als restrictie van de onderhavige uitvinding 15 waarop aanspraak wordt gemaakt.
UITVOERIGE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding kan gemakkelijker worden begrepen aan de hand van de volgende uitvoerige beschrij-20 ving van voorbeelden van uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding en de daarin opgenomen voorbeelden.
Voordat de onderhavige verbindingen, preparaten en werkwijzen worden onthuld en beschreven, zal men dienen te beseffen dat de onderhavige uitvinding niet beperkt is tot 25 de specifieke synthetische werkwijzen voor het maken ervan, die uiteraard kunnen variëren. Het zal tevens duidelijk zijn dat de hierin gebruikte terminologie slechts bedoeld is om de desbetreffende uitvoeringsvormen te beschrijven en niet als een beperking dient.
30 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking opde farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen van de onderhavige uitvinding. De zuren die worden gebruikt voor het bereiden van de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de voornoemde baseverbindingen 35 van de onderhavige uitvinding zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen (dat wil zeggen zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals de hydro- i | 12 chloride-, hydrobromide-, hydrojodide-, nitraat-, sulfaat-, bisulfaat-, fosfaat-, zuurfosfaat-, acetaat-, lac-taat-, citraat-, zuurcitraat-, tartraat-, bitartraat-, succinaat-, maleaat-, fumaraat-, gluconaat-, sacharaat-, 5 benzoaat-, methaansulfonaat-, ethaansulfonaat-, benzeen-sulfonaat-, p-tolueensulfonaat- en pamoaat (dat wil zeggen 1,1'-methyleenbis(2-hydroxy-3-naftoaat))zouten.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op baseaddi-tiezouten van de verbindingen van de onderhavige uitvin-10 ding. De chemische basen die kunnen worden gebruikt als reagentia voor het bereiden van farmaceutisch aanvaardbare basezouten van die verbindingen van de onderhavige uitvinding die zuur van karakter zijn, zijn die welke niet-toxische basezouten met dergelijke verbindingen vormen. 15 Dergelijke niet-toxische basezouten omvatten, maar zijn niet beperkt tot die welke zijn afgeleid van dergelijke farmacologisch aanvaardbare kationen zoals alkalimetaal-kationen (bijv. kalium en natrium) en aardalkalimetaal-kationen (bijv. calcium en magnesium), ammonium of in wa-20 ter oplosbare amineadditiezouten zoals N-methylglucamine-(meglumine) en de lagere alkanolammonium- en andere basezouten van farmaceutisch aanvaardbare organische aminen.
De geschoolde chemicus zal inzien dat bepaalde verbindingen van de onderhavige uitvinding één of meer atomen 25 zullen bevatten die in een bepaalde stereochemische of geometrische configuratie zijn, hetgeen aanleiding geeft tot stereo-isomeren en configuratie-isomeren. Alle dergelijke isomeren en mengsels daarvan zijn vervat in de onderhavige uitvinding. Hydraten en solvaten van de verbindingen van 30 de onderhavige uitvinding zijn eveneens vervat.
Wanneer de verbindingen van de onderhavige uitvinding twee of meer stereogene centra bevatten en de absolute of relatieve stereochemie in de naam wordt gegeven, hebben de aanduidingen R en S respectievelijk betrekking op elk ste-35 reogeen centrum in een toenemende numerieke volgorde (1, 2, 3, enz.) volgens de. gebruikelijke nummeringsschema's van IUPAC voor elk molecuul. Wanneer de verbindingen van 13 de onderhavige uitvinding één of meer stereogene centra bevatten en in de naam of structuur geen stereochemie wordt gegeven, zal het duidelijk zijn dat de naam of structuur alle vormen van de verbinding omvat, met inbe-5 grip van de racemische vorm.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen olefineachtige dubbele bindingen bevatten. Wanneer dergelijke bindingen aanwezig zijn, bestaan de verbindingen van de onderhavige uitvinding als cis- en trans-configuraties 10 en als mengsels daarvan. De uitdrukking "cis" heeft betrekking op de oriëntatie van twee substituenten met ver-, wijzing naar elkaar en het vlak van de ring (beide "omhoog" of beide "naar beneden"). Op analoge wijze heeft de uitdrukking "trans" betrekking op de oriëntatie van twee 15 substituenten met verwijzing naar elkaar en het vlak van de ring (de substituenten bevinden zich aan tegengestelde zijden van de ring).
Alfa en bèta hebben betrekking op de oriëntatie van een substituent met verwijzing naar het vlak van de ring. 20 Bèta bevindt zich boven het vlak van de ring en alfa bevindt zich onder het vlak van de ring.
De onderhavige uitvinding omvat ook van een isotoop-label voorziene verbindingen, die identiek zijn aan die welke worden beschreven door de formules I en II, behalve 25 het feit dat één of meer atomen vervangen zijn door één of meer atomen met specifieke atoommassa's of massagetallen. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opg;enomen in verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, zwavel, 30 fluor en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 18F en 36C1. Verbindingen van de onderhavige uitvinding, prodrugs daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen of van de prodrugs die de voornoemde isotopen en/of andere isotopen van andere atomen 35 bevatten, vallen binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding. Bepaalde van een isotooplabel voorziene verbindingen van de onderhavige uitvinding, bijvoor- 14 beeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn nuttig in verdelings-assays van geneesmiddel en/of substraat in weefsels. Getritieerde (dus 3H) en koolstof-14 (dus 14C) isotopen hebben met name de voorkeur 5 vanwege hun gemakkelijke bereiding en detecteerbaarheid. Bovendien kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium (dus 2H) bepaalde therapeutische voordelen opleveren die voortvloeien uit een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een langere 'in vivo half-waardetijd 1Ö of lagere doseereisen en dus in bepaalde omstandigheden de voorkeur hebben. Van een isotooplabel voorziene verbindingen van de onderhavige uitvinding en prodrugs daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door uitvoeren van de procedures die worden beschreven in de schema's en/of in 15 de onderstaande voorbeelden door een niet van een isotooplabel voorzien reagens te vervangen door een van een isotooplabel voorzien reagens.
In deze beschrijving en de conclusies die volgen zal worden verwezen . naar een aantal uitdrukkingen die als 20 volgt worden gedefinieerd:
Zoals hierin gebruikt worden met de uitdrukking zoogdieren alle zoogdieren bedoeld die CETP in hun plasma bevatten, bijvoorbeeld konijnen en primaten zoals apen en mensen, zowel mannelijke als vrouwelijke. Bepaalde andere 25 zoogdieren, bijv. honden, katten, rundvee, geiten, schapen en paarden bevatten geen CETP in hun plasma en zijn derhalve hierin niet begrepen.
De uitdrukking "behandelen" of "behandeling" als hierin gebruikt omvat preventieve (bijv. profylactische) 30 en palliatieve behandeling.
Met "farmaceutisch aanvaardbaar" wordt bedoeld dat de drager, het verdunningsmiddel, de excipiënten en/of het zout verenigbaar dient te zijn met de andere bestanddelen van het preparaat, en niet schadelijk is voor de ontvanger 35 ervan.
Wanneer deze uitdrukking hierin wordt gebruikt omvat "verbindingen" elk farmaceutisch aanvaardbaar derivaat of 15 elke variatie, met inbegrip van conformatie-isomeren (bijv. cis- en trans-isomeren) en alle optische isomeren (bijv. enantiomeren en diastereomeren), racemische, dia-stereomere en andere mengsels van dergelijke isomeren, 5 alsmede solvaten, hydraten, isomorfen, polymorfen, tauto-meren, esters, zoutvormen en prodrugs. Met "tautomeren" worden chemische verbindingen bedoeld die in twee of meer vormen van verschillende structuur kunnen bestaan (isomeren) die met elkaar in evenwicht verkeren, waarbij de vor-10 men doorgaans verschillen in de positie van een waterstofatoom. Diverse typen tautomerie kunnen optreden, waaronder keto-enol-, ring-keten- en ring-ring-tautomerie. De uit-; drukking "prodrug" heeft betrekking op verbindingen die j voorlopers van het geneesmiddel zijn die na toediening het 15 geneesmiddel in vivo via een bepaald chemisch of fysiologisch proces (een prodrug wordt bijvoorbeeld na op de fysiologische pH-waarde te zijn gebracht of door enzymwer-king in de gewenste geneesmiddelvorm omgezet) afgeven. Voorbeelden van prodrugs die na splitsing het overeenkom-20 stige vrije zuur afgeven, en dergelijke hydrolyseerbare estervormende resten van de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot die met een carboxylrest waarin de vrije waterstof wordt vervangen door (C1-C4) alkyl, (C2-C7) alkanoyloxymethyl, l-(alkanoyl-25 oxy)ethyl met 4 tot 9 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)ethyl met 5 tot 10 koolstofatomen, alkoxycar-bonyloxymethyl met 3 tot 6 koolstofatomen, 1- (alkoxycarbo-nyloxy)ethyl met 4 tot 7 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5 tot 8 koolstofatomen, N-30 (alkoxycarbonyl)aminomethyl met 3 tot 9 koolstofatomen, 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl met 4 tot 10 koolstofatomen, 3-ftaalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butyrolacton-4-yl, di-N,N-(Ci-C2) alkylamino(C2-C3) alkyl (zoals β-dimethyl-aminomethyl) , carbamoyl- (Ci~C2) alkyl, N,N-di (C1-C2) alkyl-35 carbamoyl-(Ci-C2) alkyl en piperidino-, pyrrolidino- of mor-folino (C2-C3) alkyl.
16
De volgende alinea's beschrijven voorbeeldringen voor de generische ringbeschrijvingen die hierin zijn opgenomen .
Met "halogeen" wordt chloor, broom, jood of fluor be-5 doeld.
Met "alkyl wordt verzadigde koolwaterstof met rechte of vertakte keten bedoeld. Voorbeelden van dergelijke alkylgroepen (waarbij wordt aangenomen dat de aangeduide lengte het desbetreffende voorbeeld omsluit) zijn methyl, 10 ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tertiaire bu-tyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tertiaire pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl en octyl.
"Alkenyl" zoals hierin genoemd, kan lineair of ver-15 takt zijn, en kan ook cyclisch (bijv. cyclobutenyl, cyclo-pentenyl, cyclohexenyl) of bicyclisch zijn, of cyclische groepen bevatten. Deze bevatten 1-3 dubbele koolstof-koolstofbindingen, die cis of trans kunnen zijn.
Met "alkoxy" wordt verzadigde alkyl met rechte keten 20 of verzadigde alkyl met vertakte keten bedoeld die door een oxy gebonden is. Voorbeelden van dergelijke alkoxy-groepen (waarbij wordt aangenomen dat de aangeduide lengte het desbetreffende voorbeeld omsluit) zijn methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiaire 25 butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, tertiaire pen-toxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy en octoxy.
Met de uitdrukking "aryl" wordt een carbocyclisch aromatisch systeem bedoeld dat een, twee of drie ringen bevat waarin dergelijke ringen gecondenseerd kunnen zijn.
30 De uitdrukking "gecondenseerd" betekent dat een tweede ring aanwezig is (dus gebonden of gevormd) doordat deze twee naast elkaar gelegen atomen gemeenschappelijk heeft (dat wil zeggen gedeeld) met de eerste ring. De uitdrukking "gecondenseerd" is equivalent met de uitdrukking "ge-35 anelleerd". De uitdrukking "aryl" omvat aromatische groepen zoals fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indaan en bife-nyl. | 17
De uitdrukking "heteroaryl" betekent een carbocy-clisch aromatisch systeem dat een, twee, drie of vier he-teroatomen bevat die onafhankelijk worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, en een, twee of drie ringen 5 heeft waarin dergelijke ringen gecondenseerd kunnen zijn.
De uitdrukking "gecondenseerd" betekent dat een tweede ring aanwezig is (dus gebonden of gevormd) doordat deze twee naast elkaar gelegen atomen gemeenschappelijk heeft (dat wil zeggen.gedeeld) met de eerste ring. De uitdruk-10 king "gecondenseerd" is equivalent met de uitdrukking "ge-anelleerd". De uitdrukking "heteroaryl" omvat aromatische groepen zoals chinolinyl, benzofuranyl, benzodioxanyl, pi-perazinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazólyl, pyrazolyl, thiazolyl en thiadia-15 zolyl.
De uitdrukking "heteroring" betekent een niet-aromatisch carbocyclisch systeem dat een, twee, drie of . vier heteroatomen bevat die onafhankelijk worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, en een, twee of drie 20 ringen heeft waarin dergelijke ringen gecondenseerd kunnen zijn, waarbij gecondenseerd is als hierboven wordt gedefinieerd. De uitdrukking "heteroring" omvat, maar is niet beperkt tot, lactonen, lactamen, cyclische ethers en cyclische aminen, met inbegrip van de volgende voorbeelden 25 van ringsystemen: epoxide, tetrahydrofuran, tetrahydropy- ran, dioxaan, aziridine, pyrrolidine, piperidine en morfo-line.
Het zal duidelijk zijn dat indien een carbocyclische of heterocyclische rest op één of andere wijze door middel 30 van verschillende ringatomen aan een aangeduid substraat gebonden is, zonder dat daarbij een specifiek bindingspunt wordt aangegeven, dan alle mogelijke punten worden bedoeld, of dit nu via een koolstofatoom of bijvoorbeeld een trivalent stikstofatoom geschiedt. De uitdrukking "pyri-35 dyl" betekent dus bijvoorbeeld 2-, 3- of 4-pyridyl, en de uitdrukking "thiënyl" betekent 2- of 3-thiënyl, enz.
18
Zoals hierin gebruikt hebben de uitdrukkingen "ten opzichte van de reactie inért oplosmiddel" en "inert oplosmiddel" betrekking op een oplosmiddel of een mengsel daarvan dat niet met uitgangsmaterialen, reagentia, tus-5 senproducten of producten interageert op een wijze die de opbrengst van het gewenste product nadelig beïnvloedt.
In één uitvoeringsvorm van de verbindingen van de onderhavige uitvinding is X C.
In een andere uitvoeringsvorm is A
10 19 / N nr° N / N—-NR° f. NR“
V Q V- -V
*ww 'ww |l I
| | * *WW
I j xwv I
> 1 ’ I
_D
pQ pO P° π ” pD
R Rn A R° \ R\
/-n\ /(-Λ \-nrD Y-N. Y-N
CA “ y CA\ AA
V Y Y Υ\Λ >,-y-vv , >,Jv-v
1 rD I ’ I
\ \ 1,0 / N—M )=N \—N"° N NRa V/ AA K> k> Αλ β
R° I Ra , R ^ R° I R I R° R^ I
RV Ra R° RV rA
Υλ V γ\ V\ v nxt V V Ar” Αν v ’ v" ’ v ’R v - ,
Rl rd R° V V V\ v V v/·· I » 1 i dl
VNNN/ I
I WW W V\
1 I
waarin elke R° onafhankelijk waterstof, (C!-C3) alkyl, (Ci-C3) alkoxy, hydroxy of halogeen is, waarbij de alkyl of alkoxy eventueel onafhankelijk gesubstitueerd is met een 5 tot negen halogeen of hydroxy.
In een andere uitvoeringsvorm is A
20 R° „ n \ NRD N NR° U \ \ mr° rr T\ iy**-Xr\ \y Ύ I ΑΧ vi.-* vv v "p r0 4- vyv Ί ' vvp , , j — V\ V° V\ h IX X V NV V" : R“ L XrP J-v-v ^vx, ^ vv n ^ > . * I * » * I 1 i i rP\ rP rV R° V\ ƒ-i Y( A A γ vwx. , I >01 : In een andere uitvoeringsvorm is A | i !
R°\ Ά Rv rD
s~^\ f~N( y~°\- )^\ )“*\
*Ύ X αχ X X
"ν-γνν \ΛΛλ· -vi-vx .
| >| > ί > "VW^ > Of 5 In een andere uitvoeringsvorm is A -COOCH2CH3, -COOCH3, cyaan, -CHO, -CONH2, -COCH2CH3 of -COCH3.
In een andere uitvoeringsvorm is R° onafhankelijk waterstof, (Ci-C3)alkyl of (C1-C3) alkoxy, waarbij de alkyl of alkoxy eventueel onafhankelijk gesubstitueerd is met een 10 tot negen halogeen of hydroxyl. In een andere uitvoeringsvorm is R° waterstof, CH3 of CF3,
is B
21 R14 R14 R14 R14 R« R« R15 Rie waarin R14 halogeen, cyaan, (Ci-Cö) alkyl of -0- (Ci-C6) alkyl is, waarbij de alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd is met een tot vier fluor, R15 - (C0-C6) alkyl-NR®R9, - (Co-C6) -5 alkyl-CO-OR10, - (C0-C6) alkyl-NR13- (C0-C6) alkyl-CO-O-R10, - (Ci-Cg) alkyl-0-C0-NR8R9, -0- (Ci-Ce) alkyl-CO-O-R10, - (C0-C6) -alkyl-heteroring, - (Co-Ce) alkyl-l-tetrazolyl, halogeen, (C1-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, cyaan, -CO-(Ci~C6) alkyl of -C0-0- (C0-Ce) alkyl is, waarbij de alkyl- en alkoxysubsti- 10 tuenten elk eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn ι met een tot vier fluor of een of twee hydroxyl, en R16 - (C0-C6) alkyl-CO-OR10, - (C2-C6) alkyl-NR13-C0-0-R19, - (C2-C6) - alkyl-0-C0-NR8R9, - {C0-Cq) alkyl-l-tetrazolyl, (Ci-C6) alkyl of -CO- (Ci-Cö) alkyl is, waarbij de alkylsubstituent even- 15 tueel gesubstitueerd is met een tot vier fluor of een of twee hydroxyl.
In een andere uitvoeringsvorm is B fenyl of pyridyl die eventueel onafhankelijk mono- of di-gesubstitueerd is met - (C0-C6) alkyl-NR8R9, - (C0-C6) alkyl-CO-OR10, -(C0-C6)-al-20 kyl-NR13-(C0-C6) alkyl-CO-O-R10, - (Ci-C6) alkyl-0-C0-NR8R9, -O-(Ci-Cö) alkyl-CO-O-R10, -(C0-C6) alkyl-heteroring, - (C0-C6) -alkyl-l-tetrazolyl, halogeen, (Ci-Cö) alkyl, (Ci-Cö) alkoxy, cyaan, -CO- (Ci-Ce) alkyl of -CO-O-(C0-C6) alkyl, waarbij de alkyl- en alkoxysubstituenten elk eventueel onafhankelijk 25 gesubstitueerd zijn met een tot vier fluor of een of twee hydroxyl.
In een andere uitvoeringsvorm is Y een binding.
In een andere uitvoeringsvorm zijn R1 en R6 elk waterstof, ontbreekt R4 of is deze waterstof, en zijn R2, R3, R5 30 en R7 elk onafhankelijk waterstof, cyaan, (C!-C6) alkyl of (Cx-Ce) alkoxy, waarbij de (Ci-C6) alkyl- en (Ci-C6) alkoxysubstituenten elk eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen fluor.
22
In een andere uitvoeringsvorm zijn R2, R3, R5 en R7 elk waterstof, methyl, cyaan of CF3.
In een andere uitvoeringsvorm is X C, zijn R1, R4 en R6 elk waterstof, zijn R2, R3, R5 en R7 elk onafhankelijk 5 waterstof, cyaan, (Ci-C6) alkyl of (Ci-C6) alkoxy, waarbij de (Ci~C6) alkyl- en (Ci-C6)alkoxysubstituenten elk eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen fluor, en is A -COOCH2CH3, -COOCH3, cyaan, -CHO, -CONH2, -COCH2CH3, -COCH3, waarbij elke R° onafhankelijk is waterstof, 10 (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkoxy, hydroxy of halogeen, waarbij de alkyl of alkoxy eventueel onafhankelijk gesubstitueerd is met een tot negen halogeen of hydroxy.
In een andere uitvoeringsvorm is B fenyl die eventueel onafhankelijk mono- of di-gesubstitueerd is met 15 NR8R9, - (C0-C6) alkyl-CO-OR10, - (C0-C6) alkyl-NR13-CO-0-R10, - (C0-C6) -alkyl-O-C0-NR8R9, -0- (C0-C6) alkyl-CO-O-R10, - (Co-Cö) alkyl-l-tetrazolyl, halogeen, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, cyaan, - (Ci-Cö) alkylcarbonyl of (Ci-C6)al-kyloxycarbonyl, waarbij de (Ci-C6) alkyl- en (Ci~C6) al- j 20 koxysubstituenten elk eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot vier fluor en een of twee hydroxy, en is A -COOCH2CH3, -COOCH3, cyaan, -CHO, -C0NH2, -COCH2CH3, -COCH3.
In een uitvoeringsvorm van de werkwijze van de onder-25 havige uitvinding wordt atherosclerose behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze van de onderhavige uitvinding wordt perifere vasculaire ziekte behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze van de 30 onderhavige uitvinding wordt dyslipidemie behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze van de onderhavige uitvinding wordt hyperbètalipoproteïnemie behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze van de 35 onderhavige uitvinding wordt hypoalfalipoproteïnemie behandeld.
23
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze van de onderhavige uitvinding wordt familiaire hypercholesterole-mie behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze van de 5 onderhavige uitvinding wordt ziekte van de kransslagaderen behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze van de onderhavige uitvinding wordt myocardiaal infarct behan- j deld.
! i 10 In een uitvoeringsvorm van de combinatie of kit van i J de onderhavige uitvinding is de tweede verbinding een rem- I mer van HMG-CoA-reductase of een PPAR-modulator.
! In. een andere uitvoeringsvorm van de combinatie of ! kit van de onderhavige uitvinding is de tweede verbinding 15 fenofibraat, gemfibrozil, lovastatine, simvastatine, pra-vastatine, fluvastatine, atorvastatine, rivastatine, rosu-vastatine of pitavastatine.
In een andere uitvoeringsvorm van de combinatie of kit van de onderhavige uitvinding omvat de combinatie bo- 20 vendien een remmer van de absorptie van cholesterol, waar bij de remmer van de absorptie van cholesterol ezetim.ibe kan zijn.
In het algemeen kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding worden gemaakt door middel van werkwij-25 zen die werkwijzen omvatten die analoog zijn aan die welke in het chemische vakgebied bekend zijn, met name in het licht van de beschrijving die hierin is opgenomen. Bepaalde werkwijzen voor de vervaardiging van verbindingen van de onderhavige uitvinding worden gegeven als verdere ken-30 merken van de onderhavige uitvinding en worden toegelicht door middel van de volgende reactieschema's. Andere werkwijzen kunnen worden beschreven in het experimentele gedeelte .
Analoge werkwijzen worden beschreven in de volgende 35 Amerikaanse octrooischriften, die hierin zijn opgenomen door verwijzing in hun geheel: Amerikaans, octrooischrift 6.140.342; Amerikaans octrooischrift 6.362.198; Amerikaans 24 octrooischrift 6.147.090; Amerikaans octrooischrift 6.395.751; Amerikaans octrooischrift 6.147.089; Amerikaans octrooischrift 6.310.075; Amerikaans octrooischrift 6.197.786; Amerikaans octrooischrift 6.140.343; Amerikaans 5 octrooischrift 6.489.478 en internationale octrooipublica-tie WO 00/17164.
De hierin beschreven reactieschema's zijn bedoeld om een algemene beschrijving te geven van de methodologie die wordt gebruikt bij de bereiding van de vele voorbeelden 10 die worden gegeven. Het zal echter uit de uitvoerige beschrijvingen die in het experimentele gedeelte worden gegeven duidelijk zijn dat de wijzen van bereiding die worden gebruikt verder reiken dan de algemene procedures die |
hierin worden beschreven. Met name zij opgemerkt dat de J
15 verbindingen die worden bereid volgens deze schema's ver- | i der kunnen worden gemodificeerd, hetgeen voorziet in nieu- | we voorbeelden binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding. Een esterfunctie kan men bijvoorbeeld verder laten reageren met behulp van procedures die voor 20 de deskundigen bekend zijn, hetgeen een andere ester, een amide, een carbinol of een keton geeft.
25 *x — R^^Hal R^X^Kil Rr^^Hal R^^X^Hal A* A‘ A4 A4 Τ' T ’— —
Rl R1 R1 «γ^Π0 ^JyCN "γίγ»*"*
Ra'"*^»fci ρΑχΧ^ ί'^χ'Νβ A‘ / A4 A·
Formule θ / _____,. _ Formule 13 .a Formule o
B—M
yf Formule 12 Ύ_Λ*£_^ 'ïYr.^w·' R^^B R^^B R^'Tt'S» R*K*Ku A4 A4 A4 ^
Formule 7 Formule 8 Formule 9 Formule io Ψ R1
RlA^CHzNH2
R^X^B
A‘
Foimule 11
Schema 1
Volgens reactieschema 1 kunnen de gewenste tussenver-5 bindingen in schema 1, waarin Hal een halogeen is, en B, X, R1, R2, R3 en R4 als hierboven beschreven zijn, worden bereid uit verbindingen met de formule 2 en formule 6, die commercieel verkrijgbaar zijn. De verbindingen met de formules 2 en 6 kunnen worden bereid door middel van werkwij-10 zen die voor de deskundigen bekend zijn, zoals door gerichte metaleringschemie en invangen met een geschikt elektrofiel, zoals koolstofdioxide, dimethylformamide (DMF) of N-formylmorfoline. In meer specifieke zin levert behandeling van verbindingen met de formule 1 met 1-15 lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidine en afbreking van de reactie met koolstofdioxide (F. Mongin, O. Desponds, M. Schlosser*, Tetrahedron Letters, Vol. 37, no. 16, blz.
26 2767-2770, 1996) bij lage temperatuur, bij voorkeur tussen -100°C en -78°C, in een polair aprotisch oplosmiddel zoals ether of tetrahydrofuran (THF), bij voorkeur THF bij -100°C, verbindingen met de formules 2 en 6 op. Als alter-5 natief kunnen verbindingen met de formules 2 en 6 worden bereid door hydrolyse van verbindingen met formule 5, die commercieel verkrijgbaar zijn, of worden bereid door middel van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn, met een geschikt zuur zoals zwavelzuur.
10 Zoals wordt getoond in schema 1, kunnen verbindingen met de formule 7 worden bereid door kruiskoppeling met overgangsmetaal van verbindingen met de formule 5 en formule 12 onder diverse condities, waarbij M in de formule 12 betrekking heeft op -B(0H)2/ -B(OR)2/ Zn-halogeniden en 15 -SnR3. Suzuki-kruiskoppeling met arylboronzuren heeft de voorkeur. Zie voor een algemene literatuurplaats A. Suzuki, H.C. Brown, Organic Syntheses via Boranes, vol. 3, Suzuki Coupling; Aldrich Chemical Company ®2003. Wanneer Hal=Cl heeft het de voorkeur om gemodificeerde Suzuki-20 omstandigheden te gebruiken (zie Fu et al., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020-4028). De voorkeurskatalysator is tris(dibenzylideenaceton)dipalladium(O) met tert-butylfos-fine-tetrafluorboraatadduct. Het voorkeursoplosmiddel is dioxaan, waarbij kaliumfluoride de voorkeursbase is, bij 25 een temperatuur tussen 20°C en 120°C, en bij voorkeur tussen 60°C en 110°C.
Zoals wordt getoond in schema 1 kunnen verbindingen met de formule 8 worden bereid door reductie van verbindingen met de formule 7 met een geschikt hydride als re-30 ductiemiddel, bij voorkeur diisobutylaluminiumhydride, in een geschikt oplosmiddel zoals THF, dioxaan, methyleen-chloride. Het voorkeursoplosmiddel is THF bij een temperatuur tussen -78°C en 68°C, en bij voorkeur tussen -10-20°C.
35 Zoals wordt getoond in schema 1 kunnen verbindingen met de formules 3 en 9 worden bereid door reductie van de verbindingen met de formule 2, formule 6 of verbindingen 27 met de formule 8 met een geschikt reductiemiddel zoals li-thiumaluminiumhydride (LAH), natriumboorhydride of boraan-tetrahydrofurancomplex in een oplosmiddel zoals dioxaan, methyleenchloride, ethanol of THF. Het voorkeursreductie-5 middel voor de reductie van verbindingen met de formule 2 is boraan-tetrahydrofurancomplex, en het voorkeursoplosmiddel THF, bij een temperatuur tussen -78 en 100°C en bij voorkeur tussen 0-50°C. Het voorkeursreductiemiddel voor verbindingen met de formules 6 en 8 is natriumboorhydride, 10 en het voorkeursoplosmiddel is ethanol bij een temperatuur tussen -78 en 100°C, en bij voorkeur tussen 0-50°C.
Zoals wordt getoond in schema 1 kunnen verbindingen met de formules 4 en 10 worden bereid door bromeren van verbindingen met respectievelijk de formule 3 of 9 met een 15 geschikt bromeringsmiddel zoals tribroomfosfine of een combinatie van koolstoftetrabromide en trifenylfosfine in een inert oplosmiddel zoals methyleenchloride, THF of dioxaan. Het voorkeursbromeringsmiddel is een combinatie van koolstoftetrabromide en trifenylfosfine en het voorkeurs-20 oplosmiddel is methyleenchloride bij een temperatuur tussen -78°C en 100°C, en bij voorkeur tussen -10°C-20°C.
Zoals wordt getoond in schema 1 kunnen verbindingen met de formules 13 en 11 worden bereid door reductie of hydrogenering van verbindingen met respectievelijk de for-25 mule 5 of 7 met een geschikt reductiemiddel zoals LAH, of een geschikte hydrogeneringskatalysator zoals palladium-op-koolstof of palladiumhydroxide. Het reductiemiddel is bij voorkeur LAH in een' geschikt oplosmiddel zoals THF, methyleenchloride of dioxaan. Het oplosmiddel is bij voor-30 keur THF bij een temperatuur tussen -78°C en 68°C, en bij voorkeur tussen -78°C-40°C.
28
?' W
R2 I JCHO δ ^ Rs OH<X
XX. !XC XjX- R* R R7 NH Fo"™le6 Ri Formule 16 Forrnule 14 C^/R5 R1γΟ^ζ0' R3^xAHa| R7
Formule 18 x, Formule 4 a s j f1 HrrrR AHa| 2 ?1 rrr R2^AJ Uv^ Formule 22^ R-^γ-1 k*AR« R3^X*^Hal *? R3
Hal A« Formule 21 R* Fom,ule 23 r1 nh2
r2 I J
FT
Formule 13
Schema 2 5 Volgens reactieschema 2 kunnen gewenste verbindingen die worden afgebeeld als de formule 23 in schema 2, waarin Hal een halogeen is en A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 als hierboven beschreven zijn, worden bereid door alkyle-ring van verbindingen met de formule 16 en verbindingen 10 met de formule 4 met een geschikte base zoals natriumhy-dride, kalium-tert-butoxide of gemetalleerde hexamethyldi-silazine in een geschikt polair oplosmiddel zoals THF, di-methylformamide of N-methylpyrrolidinon. De base is bij voorkeur kalium-tert-butoxide, en het voorkeursoplosmiddel 15 is THF bij een temperatuur tussen 0°C en 67 °C, en bij voorkeur tussen 20°C-67°C.
Verbindingen met de formule 16 kunnen worden bereid door reductieve aminering van aldehydverbindingen met de 29 formule 14 met aminen met de formule 15 en een geschikt reductiemiddel zoals natriumboorhydride, natriumtriace-toxyboorhydride of natriumcyaanboorhydride, in een geschikt oplosmiddel zoals THF, methyleenchloride, dioxaan j 5 of tolueen. De werkwijze is bij voorkeur iminevorming in aanwezigheid van 4A molzeven in tolueen bij een temperatuur tussen 20°C en 111°C, en bij voorkeur tussen 100°C-111°C, hetgeen wordt gevolgd door verwijdering van het oplosmiddel, oplossing van het residu in een polair oplos-10 middel, bij voorkeur in ethanol, en vervolgens reductie met een geschikt hydride als reductiemiddel, bij voorkeur natriumboorhydride, bij een temperatuur tussen 0°C en 78°C, en bij voorkeur tussen 20°C-50°C.
Als alternatief kunnen verbindingen met de formule 23 15 worden bereid door alkylering of acylering van verbindingen met de formule 21 met verbindingen met formule 22 met een geschikte base zoals triethylamine, diisopropylethyl-amine, kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat. De voorkeursbase is diisopropylethylamine in een geschikt inert oplos-20 middel zoals THF, methyleenchloride of dioxaan. Het voorkeursoplosmiddel is methyleenchloride bij een temperatuur tussen -40°C en 40°C, en bij voorkeur tussen 0-20°C.
Verbindingen met de formule 21 kunnen worden bereid door reductieve aminering van verbindingen met de formule 25 6 en verbindingen met de formule 18 met een geschikt re ductiemiddel zoals natriumboorhydride, natriumtriacetoxy-boorhydride of natriumcyanoboorhydride. Het voorkeursre-ductiemiddel is natriumboorhydride in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol, THF, methyleenchloride, dioxaan of 30 tolueen. Het voorkeursoplosmiddel is ethanol bij een temperatuur tussen -78°C en 67°C, en bij voorkeur tussen 0-50°C.
Als alternatief kunnen verbindingen met de formule 21 worden bereid door alkylering van verbindingen met de for-35 mule 13 en verbindingen met de formule 20 met een geschikte base zoals triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat. De voorkeursbase is di- 30 1 isopropylethylamine in een geschikt inert oplosmiddel zo als THF, methyleenchloride of dioxaan. Het voorkeursoplosmiddel is methyleenchloride bij een temperatuur tussen i -40°C en 40°C, en bij voorkeur tussen 0-20°C.
5 i R” R? «yy J'
. %XC «· v^C
Formule 31 J
! trxR" ! ^ oh R* Ó ia»
Formule 30 Formule 32 j Ύ M F?,''^T^Ra , v-C^T ; ^ Formule 28 k k Formule 23 ^ \
n T * X
r^ 'V^r1· b —+b|/ Formule 27 ! k* Formule»-'
Formule 29 / .Jx
JX
k
Formule 24
Schema 3
Volgens reactieschema 3 kunnen gewenste verbindingen 10 die worden afgebeeld als de formule 24, waarin A, B, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 als hierboven beschreven zijn, R22 is R11 of R12 als hierboven beschreven, en R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26 en R27 de eventuele substituenten van B als hierboven beschreven zijn, worden bereid uit 15 verbindingen met de formule 23 door middel van een reeks 31 metalleringen die voor de deskundigen bekend zijn, zoals een uitwisseling van lithium-halogeen met tBuLi, nBuLi of 1PrMgCl, hetgeen wordt gevolgd door afbreking van de reactie met trimethylboraat en zure hydrolyse tot het boron-5 zuur. Als alternatief kan een koppeling worden gebruikt waarbij een overgangsmetaal behulpzaam is.
De werkwijze is bij voorkeur koppelen van bis-(pinacolato)diboor met behulp van een geschikte katalysator zoals Pd(0Ac)2, Pd2dba3 of PdCl2 (dppf) 2, en bijvoorkeur 10 PdCl2(dppf)2, in. een geschikt oplosmiddel zoals dioxaan, dimethylsulfoxide, DMF, NMP, en bij voorkeur dimethylsul-foxide, met een geschikte base zoals KOAc, Na2C03 of K2C03, en bij voorkeur KOAc, als beschreven door Miyaura et al., JOC, 1995, 60, blz. 7508.
15 Verbindingen met de formule 27 kunnen worden bereid door kruiskoppeling met een overgangsmetaal van verbindingen met de formule 23 en de formule 2 4 met verbindingen met respectievelijk de formule 25 en de formule 26 met behulp van diverse condities, waarbij B in verbindingen met 20 de formule 25 en de formule 26, waarin Hal een halogeen is, en M -B(OH)2, -B(OR)2, Zn-halogeniden, -SnR3 zijn. Su-zuki-kruiskoppeling met arylboronzuren heeft de voorkeur; dit wordt beschreven door A. Suzuki, H.C. Brown; Organic Syntheses via Boranes. Vol. 3, Suzuki Coupling; Aldrich ' 25 Chemical Company ®2003. De voorkeurskatalysator is tetra- kis(trifenylfosfine)palladium(O). Het voorkeursoplosmiddel is dioxaan/ethanol = 2:1, met natriumcarbonaat in water als de voorkeursbase, bij een temperatuur tussen 20°C en 102°C, en bij voorkeur tussen 60°C en 102°C.
30 Zoals wordt getoond in schema 3 kunnen verbindingen met de formule 29 worden bereid door synthese uit verbindingen met de formule 23 en verbindingen met de formule 28 met een geschikte base zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat of cesiumcarbonaat. De voorkeursbase, waarbij Y een 35 zuurstof-tussengroep is, is cesiumcarbonaat in een geschikt oplosmiddel zoals dimethylformamide of N- methylpyrrolidirion. Het oplosmiddel is bij voorkeur dime- 32 thylformamide bij een temperatuur tussen 20°C en 153°C, en bij voorkeur tussen 40-110°C.
Zoals wordt getoond in schema 3 kunnen verbindingenmet de formule 30 worden bereid door uitwisseling van me-5 taal en halogeen bij verbindingen met de formule 23 met een geschikt metalleringsmiddel zoals butyllithium, magnesium of isopropylmagnesiumchloride. Het metalleringsmiddel is bij voorkeur isopropylmagnesiumchloride in een geschikt inert oplosmiddel zoals THF, ether of dioxaan. Het voor-10 keursoplosmiddel is THF bij een temperatuur van -7 8 tot 67°C, bij voorkeur van 0-20°C, als beschreven door Garst et al., Coordination Chemistry Reviews, 248 (2004), 623- 652 .
Zoals wordt getoond in schema 3 kunnen verbindingen 15 met de formule 32 worden bereid door ethervorming van verbindingen met de formule 30 en de formule 31 met behulp van Mitsunobu-condities zoals beschreven door O. Mitsuno-bu, Synthesis, vol. 1, (1981), 1-29. De voorkeursreagentia zijn een combinatie van trifenylfosfine en diisopropylcar-20 bodiimide in een geschikt oplosmiddel zoals ether, THF of dioxaan. Het voorkeursoplosmiddel is THF bij een temperatuur tussen —100C en 67°C, en bij voorkeur tussen 0-20°C.
33 R1
R2 i^CHO
i4 r7
Formule 8 Formule 16 Di
K
h2n^P|-rS "yC^^r γτ r* R7 k**
Formule 33 Fo,mule10 d5 . Av .R5 R’ »ΤΧ~Ύ A-Hal „2 ï J I f r3Xx<X^ r7 ΑχΑβ r7 ^ Formule 35 R4 Fo,™li!27 ^Y^R6 R7
Formule 20 R1 nh2 Όγ
R3'^v'Xitf:5^B
έ4
Formule 11
Schema 4 5 Volgens reactieschema 4 kunnen gewenste verbindingen met de formule 35, waarin A, B, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 als hierboven beschreven zijn, worden bereid door re-ductieve amineringen van verbindingen met de formule 8 en de formule 33 met een geschikt reductiemiddel zoals natri-10 umboorhydride, natriumtriacetoxyboorhydride of natriumcya- 34 noboorhydride. Het voorkeursreductiemiddel is natriumboor-hydride in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol, THF, methyleenchloride, dioxaan of tolueen. Het voorkeursoplos-· middel is ethanol bij een temperatuur van -78°C tot 67°C, 5 en bij voorkeur van 0-50°C.
Als alternatief kunnen verbindingen met de formule 35 worden bereid door alkylering van verbindingen met de formule 11 met verbindingen met de formule 20 met een geschikte base zoals triethylamine, diisopropylethylamine, 10 kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat. De voorkeursbase is diisopropylethylamine in een geschikt inert oplosmiddel zoals THF, methyleenchloride of dioxaan. Het voorkeursoplosmiddel is methyleenchloride bij een temperatuur tussen -40°C en 40°C, en bij voorkeur tussen 0-20°C.
15 Verbindingen met de formule 27 kunnen worden bereid door alkylering van verbindingen met de formule 10 met verbindingen met de formule 16 met een geschikte base zoals natriumhydride, kalium-tert-butoxide of gemetalleerde hexamethyldisilazine in een geschikt polair oplosmiddel 20 zoals THF, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinon. De base is bij voorkeur kalium-tert-butoxide en het voorkeursoplosmiddel is THF bij een temperatuur tusen 0°C en 676C en bij voorkeur tussen 20°C-67°C.
Als alternatief kunnen verbindingen met de formule 27 25 worden bereid door alkylering of acylering van verbindingen met de formule 35 en verbindingen met de formule 22 met een geschikte base zoals triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat. De voorkeursbase is diisopropylethylamine in een geschikt inert 30 oplosmiddel zoals THF, methyleenchloride of dioxaan. Het voorkeursoplosmiddel is methyleenchloride bij een temperatuur tussen -40°C en 40°C, en bij voorkeur tussen 0-20°C.
35 ν~"0Γ, «· ν~Φζ
RyV —- W
R-'V’Sui Fomlu|e 3e I 6* R‘ Foitnule 23 .. -Mc R Rzz R’ TT Foimule 38 a _jtVr· «' ΐ·γ^Λ. «vV- ΐφΛ 'τφ, R* 0 _ . _, Formule 39
Formule 37
A /-^rRS Ri AV"^VT
R, y >-\T 5 7
Rzz Υΐφ Rs
*ΑχΛΑ r3 ffVS
R‘ S^( R M
Rza Formule 40
Rs
Formule 38 ’ a ^cr- V Y ^'r7 RW Rzz R3^Xii!^yyXf
R* N —H
\ R 28
Formule 41
Schema 5 36
Volgens reactieschema 5 kunnen gewenste verbindingen met de formule 41, waarin A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 als hierboven beschreven zijn, worden bereid door in reac-5 tie brengen van verbindingen met de formule 23 en koper (I) cyanide in een geschikt oplosmiddel zoals dimethyl-formamide of N-methylpyrrolidinon, hetgeen verbindingen met de formule 36 oplevert. Het oplosmiddel is bij voorkeur DMF bij een temperatuur tussen 100°C en 170°C, en bij 10 voorkeur bij 170°C.
Het nitril met de formule 36 kan worden omgezet in het keton met de formule 36a en vervolgens in het keton met de formule 39 door de toevoeging van een Grignard-reagens zoals ethyl-, n-propyl- of butylmagnesiumchloride ; 15 in een geschikt inert oplosmiddel zoals THF of ether. In ! een magrietronreactor is het voorkeursoplosmiddel THF bij een temperatuur tussen 40°C en 60°C, en bij voorkeur van 60 °C.
Het overeenkomstige keton met de formule 39 kan wor-20 den behandeld met dimethylformamide-dimethylacetaal (DMF-DMA) bij een temperatuur tussen 40-110°C, en bij voorkeur van 110°C, gedurende 1 tot 12 uur, hetgeen verbindingen met de formule 4 0 vormt. Reactie van verbindingen met de formule 40 met toegevoegde alkyl- of arylhydrazine in een 25 polair oplosmiddel zoals methanol of ethanol bij een temperatuur van 55-95°C, en bij voorkeur van 95°C, gedurende 1 tot 3,5 uur levert de verbindingen met de formule 41 op, waarin R22 en R28 eventuele substituenten van B zijn als hierin worden beschreven.
30 Als alternatief kan het keton met de formule 36a wor den omgezet in de verbindingen met de formule 38 door toevoeging van een oplosmiddel zoals methyleenchloride of chloroform aan een oplossing van refluxend CuBr2 in een oplosmiddel zoals ethylacetaat gedurende 1 tot 6 uur, en 35 bij voorkeur gedurende 2 uur, hetgeen het alfa-broomketon met de formule 37 oplevert. Het alfa-broomketon met de formule 37 wordt vervolgens opgelost in methanol of etha- 37 nol, en bij voorkeur in ethanol, en toegevoegd aan het overeenkomstige thioaceetamide. Het reactiemengsel kan worden verhit tot 50-90°C, en bij voorkeur tot 90°C gedurende 6-12 uur, en bij voorkeur gedurende 12 uur, hetgeen 5 de verbindingen met de formule 38 oplevert waarin R22 en R eventueel de substituenten van B zijn zoals hierin worden beschreven.
Als eerste opmerking bij de bereiding van de verbindingen wordt opgemerkt dat sommige van de bereidingswerk-10 wijzen die bruikbaar zijn voor de bereiding van de verbindingen die hierin worden beschreven bescherming van verafgelegen functies kunnen vereisen (bijv. primair amine, secundair amine, carboxyl in tussenproducten). De behoefte aan een 'dergelijke bescherming zal variëren naar gelang 15 van de aard van de verafgelegen functie en de omstandigheden van de bereidingswerkwij zen. De behoefte aan een dergelijke bescherming wordt gemakkelijk vastgesteld door een deskundige. Het gebruik van dergelijke beschermings/ont-schermingswerkwijzen valt eveneens binnen de stand der 20 techniek. Zie voor een algemene beschrijving van beschermende groepen en hun gebruik T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
In de reactieschema’s bevatten bepaalde verbindingen 25 bijvoorbeeld primaire aminen of carbonzuurfuncties die storend kunnen werken op reacties op andere plaatsen van het molecuul indien deze onbeschermd blijven. Dienovereenkomstig kunnen dergelijke functies worden beschermd door middel van een geschikte beschermende groep die in een la-30 ter volgende stap kan worden verwijderd. Geschikte beschermende groepen voor amine en carbonzuur omvatten die beschermende groepen die gewoonlijk in de peptidesynthese worden gebruikt (zoals N-t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbo-nyl en 9-fluorenylmethyleenoxycarbonyl voor aminen en la-35 gere alkyl- of benzylesters voor carbonzuren) die in het algemeen chemisch niet reactief zijn onder de beschreven reactieomstandigheden en in een typisch geval kunnen wor- 38 den verwijderd zonder een andere functie in de verbinding chemisch te wijzigen.
Prodrugs van de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid volgens werkwijzen die voor 5 de deskundigen bekend zijn. Voorbeelden van werkwijzen i worden hierna beschreven.
Prodrugs van de onderhavige uitvinding waarin een ; carboxylgroep in een carbonzuur van de verbindingen wordt vervangen door een ester kunnen worden bereid door combi-10 neren van het carbonzuur met het geschikte alkylhalogenide in aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbonaat in een inert oplosmiddel zoals dimethylformamide bij een temperatuur van ongeveer 0 tot 100°C gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 24 uur. Als alternatief wordt het zuur gecombineerd 15 met een geschikte alcohol als oplosmiddel in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van het zuur, zoals geconstateerd zwavelzuur, bij een temperatuur van ongeveer 20 tot 100°C, en bij voorkeur onder reflux, gedurende on- j geveer 1 uur tot ongeveer 24 uur. Een andere werkwijze is 20 de reactie van het zuur met een stoichiometrische hoeveelheid van de alcohol in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid zuur in een inert oplosmiddel zoals tolueen of tetrahydrofuran, met tegelijkertijd verwijdering van het water dat wordt geproduceerd door fysische (bijv. Dean-25 Stark-val) of chemische (bijv. molzeven) middelen.
Prodrugs van de onderhavige uitvinding waarin een al-coholfunctie is gederivatiseerd tot een ether kunnen worden bereid door combineren van de alcohol met het geschikte alkylbromide of -jodide in aanwezigheid van een base 30 zoals kaliumcarbonaat in een inert oplosmiddel zoals dimethylformamide bij een temperatuur van ongeveer 0 tot ongeveer 100°C gedurende 1 tot ongeveer 24 uur. Alkanoylamino-methylethers kunnen worden verkregen door reactie van de alcohol met een bis(alkanoylamino)methaan in aanwezigheid 35 van een katalytische hoeveelheid zuur in een inert oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, volgens een werkwijze die wordt beschreven in ÜS 4.997.984. Als alternatief kunnen - — - - - ι 39 deze verbindingen worden bereid door middel van de werkwijzen die worden beschreven door Hoffman et al. in J.
Grg. Chem., 1994, 59, 3530.
Glycosiden worden bereid door reactie van de alcohol 5 en een koolhydraat in een inert oplosmiddel zoals tolueen in aanwezigheid van zuur. In een typisch geval wordt het tijdens de reactie gevormde water verwijderd terwijl het wordt gevormd, hetgeen hierboven wordt beschreven. Een alternatieve procedure is de reactie van de alcohol met een 10 op geschikte wijze beschermd glycosylhalogenidë in aanwezigheid van een base, gevolgd door ontscherming.
; N-(1-Hydroxyalkyl)amiden en N-(1-hydroxy-l-(alkoxy- I carbonyl)methyl)amiden kunnen worden bereid door de reac- ! tie van het oorspronkelijke amide met het geschikte alde- 15 hyd onder neutrale of basische condities (bijv. natrium- i ethoxide in ethanol) bij temperaturen tussen 25 en 70°C. j N-Alkoxymethyl- of N-l-(alkoxy)alkylderivaten kunnen wor den verkregen door reactie van de op het N-atoom ongesubstitueerde verbinding met het noodzakelijke alkylhaloge-20 nide in aanwezigheid van een base in een inert oplosmid-! del.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook worden gebruikt met andere farmaceutische middelen j · .
(bijv. middelen die de gehalten van LDL-cholesterol verla-J 25 gen, middelen die de gehalten van triglyceriden verlagen) voor de behandeling van de hierin beschreven ziekten/aan-doeningen. Deze kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt in combinatie met een remmer van HMG-CoA-reductase, een remmer van de cholesterolsynthese, een remmer van de absorp-30 tie van cholesterol, een andere CETP-remmer, een remmer van de secretie van MTP/Apo B, een PPAR-modulator en andere middelen voor het verlagen van cholesterolgehalten, zoals een fibraat, niacine, een ionenwisselaar, een antioxi-dant, een ACAT-remmers en een sequestratiemiddel voor gal-35 zuur. Andere farmaceutische middelen zouden ook de volgende omvatten: een remmer van de heropname van galzuur, een remmer van transporteurs van galzuur in het ileum, een 40 ACC-remmer, een antihypertensivum (zoals NORVASC®) , een selectieve modulator van de oestrogeenreceptor, een selectieve modulator van de androgeenreceptor, een antibioticum, een antidiabeticum (zoals metformine, een PPARy-5 activator, een sulfonylureumverbinding, insuline, een al-dosereductaseremmer (ARI) en een sorbitoldehydrogenaserem-mer (SDI)) en aspirine (acetylsalicylzuur of een aspirine dat stikstofoxide afgeeft). Een vorm die niacine langzaam afgeeft is beschikbaar en staat bekend als Niaspan. Niaci-10 ne kan ook worden gecombineerd met andere therapeutische middelen zoals statinen, d.w.z. lovastatine, dat een remmer van HMG-CoA-reductase is en hierna verder wordt beschreven. De combinatietherapie staat bekend als ADVICOR® j (Kos Pharmaceuticals Ine.). Bij behandeling door middel ! 15 van een combinatietherapie worden zowel de verbindingen ! van de onderhavige uitvinding als andere geneesmiddelthe- ! rapieën toegediend aan zoogdieren (bijv. mensen, zowel j mannelijke als vrouwelijke) door middel van gebruikelijke j werkwijzen.
20 In het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding kan elke remmer van HMG-CoA-reductase worden gebruikt. De ; uitdrukking remmer van HMG-CoA-reductase heeft betrekking i op verbindingen die de biologische omzetting remmen van hydroxymethylglutaryl-coënzym A tot mevalonzuur, die wordt i 25 gekatalyseerd door het enzym HMG-CoA-reductase. Een dergelijke remming wordt door de deskundigen gemakkelijk vastgesteld volgens standaardassays (bijv. Meth. Enzymol., 1981, 71:455-509, en de daarin aangehaalde literatuur- ; plaatsen). j 30 Een aantal van deze verbindingen wordt beschreven en | hierna als referentie beschreven. Andere remmers van HMG- j
CoA-reductase zijn echter voor de deskundigen bekend. In j
Amerikaans octrooischrift 4.231.938 (waarvan de beschrij- i ving hierin is opgenomen door verwijzing) worden bepaalde i 35 verbindingen beschreven die zijn geïsoleerd na de kweek van een micro-organisme dat behoort tot het geslacht As-pergillus, zoals lovastatine. Ook in Amerikaans octrooi- 41 schrift 4.444.784 (waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing) worden synthetische derivaten van de vóornoemde verbindingen zoals simvastatine beschreven. Ook in Amerikaans octrooischrift 4.739.073 (waarvan de be-5 schrijving hierin is opgenomen door verwijzing) worden bepaalde gesubstitueerde indolen zoals fluvastatine beschreven. Ook in Amerikaans octrooischrift 4.346.227 (waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing) worden ML-236B-derivaten zoals pravastatine beschreven. Ook 10 in EP-491226A (waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing) worden bepaalde pyridyldihydroxyhepteen-zuren zoals cerivastatine beschreven. Bovendien worden in Amerikaans octrooischrift 5.273.995 (waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing) bepaalde 6— [2— 15 (gesubstitueerde pyrrool-l-yl)alkyl]pyran-2-onen zoals atorvastatine en elke farmaceutische aanvaardbare vorm daarvan (dus LIPITOR®) beschreven. Bijkomstige remmers van HMG-CoA-reductase omvatten rosuvastatine en pitavastatine. Statinen omvatten ook dergelijke verbindingen als rosu-20 vastatine die worden beschreven in US RE37.314 E; piti-
vastatine dat wordt beschreven in EP 304063 BI en US
5.011.930; mevastatine dat wordt beschreven in US 3.983.140, dat hierin is opgenomen door verwijzing; velo-statine dat wordt beschreven in US 4.448.784 en US 25 4.450.171, die hierin beide worden opgenomen door verwij zing; compactine, dat wordt beschreven in US 4.804.770, dat hierin is opgenomen door verwijzing; dalvastatine, dat wordt beschreven in Europese octrooiaanvrage publicatie 738.510 A2; fluindostatine, dat wordt beschreven in Euro-30 pese octrooiaanvrage publicatie 363 934 Al, en dihydrocom-pactine, dat wordt beschreven in US 4.450.171, dat hierin is opgenomen door verwijzing.
In het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding kan elke PPAR-modulator worden gebruikt. De uitdrukking 35 PPAR-modulator heeft betrekking op verbindingen die de activiteit van de peroxisom proliferator activator receptor (PPAR) in zoogdieren, en met name in mensen, moduleren.
42
Een dergelijke modulering wordt door de deskundigen gemakkelijk vastgesteld volgens de standaardassays die in de literatuur bekend zijn. Men neemt aan dat dergelijke verbindingen, door het moduleren van de PPAR-receptor, de 5 transcriptie reguleren van vitaal belang zijnde genen die betrokken zijn bij het metabolisme van lipiden en glucose, zoals die welke betrokken zijn bij de oxidatie van vetzuren en die ook betrokken zijn bij de assemblage van high density lipoprotein (HDL) (bijvoorbeeld transcriptie van 10 het apolipoproteïne ΑΙ-gen) en vervolgens de gehele hoeveelheid lichaamsvet verminderen en het gehalte van HDL-cholesterol doen stijgen. Krachtens hun activiteit verminderen deze verbindingen ook de gehalten in het plasma van triglyceriden, VLDL-cholesterol, LDL-cholesterol en hun 15 geassocieerde bestanddelen, zoals apolipoproteïne B in zoogdieren, met name in mensen, en verhogen deze de hoeveelheid HDL-cholesterol en apolipoproteïne AI. Deze verbindingen zijn derhalve nuttig voor de behandeling en correctie van de diverse dyslipidemieën die worden waargeno-20 men in samenhang met de ontwikkeling en het voorkomen van atherosclerose en cardiovasculaire ziekte, met inbegrip van hypoalfalipoproteïnemie en hypertriglyceridemie. Een aantal van deze verbindingen wordt hierna beschreven en er worden referenties van gegeven; andere zullen echter be-25 kend zijn voor de deskundigen. In internationale octrooi-publicatie WO 02/064549 en 02/064130 en Amerikaanse octrooiaanvrage 10/720942, ingediend op 24 november 2003, Amerikaanse octrooiaanvrage 60/552114, ingediend op 10 maart 2004, en Amerikaanse octrooiaanvrage 60/583721, in-30 gediend op 29 juni 2004 (waarvan de beschrijvingen hierin zijn opgenomen door verwijzing) worden bepaalde verbindingen beschreven die activatoren van PPARa zijn.
In het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding kan elke andere PPAR-modulator worden gebruikt. Met name 35 modulatoren van PPARP en/of PPARy kunnen nuttig zijn in combinatie met verbindingen van de onderhavige uitvinding. Een voorbeeld van een PPAR-remmer wordt beschreven in 43 US 2003/0225158 als {5-methoxy-2-methyl-4-[4-(4-trifluor-methylbenzyloxy)benzylsulfanyl]fenoxy}azijnzuur.
In het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding kan elke remmer van de secretie van MTP/Apo B (microsomaal i 5 triglyceride overdrachteiwit en of apolipoproteïne B) wor- i ! den gebruikt. De uitdrukking remmer van de secretie van MTP/Apo B heeft betrekking op verbindingen die de secretie van triglyceriden, cholesterylester en fosfolipiden remmen. Een dergelijke remming wordt door de deskundigen ge-10 makkelijk vastgesteld volgens standaardassays (bijv. Wet-terau, J.R., 1992, Science, 258:999). Een aantal van deze verbindingen wordt hierna beschreven en er worden referenties van gegeven; andere remmers van de secretie van MTP/Apo B zullen echter voor de deskundigen bekend zijn, 15 met inbegrip van imputapride (Bayer) en bijkomende verbindingen zoals die welke worden beschreven in WO 96/40640 en WO 98/23593 (twee voorbeelden van publicaties).
De volgende remmers van de secretie van MTP/Apo B zijn bijvoorbeeld met name bruikbaar: 20 4'-trifluormethylbifenyl-2-carbonzuur[2-(1H-[1,2,4]- triazool-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline-6-yl]-amide, 4'-trifluormethylbifenyl-2-carbonzuur[2-(2-acetyl-aminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline-6-yl]amide, 25 (2-{6-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-carbonyl)amino]- 3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-yl}ethyl)carbamidezuur-me-thylester, 4'-trifluormethylbifenyl-2-carbonzuur[2-(lH-imida-zool-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline-6-yl]-30 amide, 4'-trifluormethylbifenyl-2-carbonzuur[2-(2,2-difenyl-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline-6-yl]amide, 4'-trifluormethylbifenyl-2-carbonzuur[2-(2-ethoxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline-6-yl]amide, 35 (S)-N-{2-[benzyl(methyl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl}-1- methyl-5-[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-carboxami-do]-liï-indool-2-carboxamide, j 44 (S)-2-[(4'-trifluormethylbifenyl-2-carbonyl)amino]- j chinoline-6-carbonzuur(pentylcarbamoylfenylmethyl)amide, i l#-indool-2-carboxamide-l-mèthyl-N-[(IS)-2-[methyl-(fenylmethyl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl]-5-[[[4'-(trifluor- : 5 methyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]carbonyl]amino] en \ N-[(IS)-2-(benzylmethylamino)-2-oxo-l-fenylethyl]-1- i methyl-5-[[[4(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]carbonyl]-amino]-lS-indool-2-carboxamide.
In het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding 10 kan elke remmer van HMG-CoA-syrithase worden gebruikt. De uitdrukking remmer van HMG-CoA-synthase heeft betrekking op verbindingen die de biosynthese remmen van hydroxyme-thylglutaryl-coënzym A uit acetyl-coënzym A en acetoace-tyl-coënzym A, die wordt gekatalyseerd door het enzym HMG-15 CoA-synthase. Een dergelijke remming wordt door de deskundigen gemakkelijk vastgesteld volgens standaardassays (Me-th. Enzymol., 1975; 35:155-160; Meth. Enzymol., 1985; 110:19-26 en de daarin aangehaalde literatuurplaatsen).
Diverse van deze verbindingen worden hierna beschreven en 20 als referentie gegeven; andere remmers van HMG-CoA-synthese zullen voor de deskundigen echter bekend zijn. In Amerikaans octrooischrift 5.120.729 (waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing) worden bepaalde bèta-lactamderivaten beschreven. In Amerikaans octrooi-25 schrift 5.064.856 (waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing) worden bepaalde spirolactonderiva-ten beschreven die worden bereid door kweken van een mi-cro-organisme (MF5253) . In Amerikaans octrooischrift 4.847.271 (waarvan de beschrijving hierin is opgenomen 30 door verwijzing) worden bepaalde oxetaanverbindingen beschreven, zoals 11-(3-hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetanyl)-3,5,7-trimethyl-2,4-undecadieenzuurderivaten.
In het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding kan elke verbinding worden gebruikt die de gen-expressie 35 van HMG-CoA-reductase vermindert. Deze middelen kunnen remmers van de transcriptie van HMG-CoA-reductase zijn die de transcriptie van het DNA blokkeren, of translatierem- '45 mers die de translatie van mRNA voorkomen of verminderen dat codeert voor HMG-CoA-reductase tot eiwit. Dergelijke verbindingen kunnen transcriptie of translatie rechtstreeks beïnvloeden, of langs biologische weg in verbin-5 dingen worden omgezet die de voornoemde activiteiten hebben door middel van één of meer enzymen in de biosyntheti-sche volgreeks van cholesterol, of kunnen leiden tot de opeenhoping van een isopreenmetaboliet die de voornoemde activiteiten bezit. Dergelijke verbindingen kunnen dit ef-| 10 fect veroorzaken door het verlagen van de gehalten van SREBP (sterol receptor bindingseiwit) door het remmen van de activiteit van site-1 protease (SIP) of het agoniseren van de oxygenale receptor of SCAP. Een dergelijke regulering wordt door de deskundigen gemakkelijk vastgesteld 15 volgens standaardassays (Meth. Enzymol., 1985; 110:9-19).
Verscheidene verbindingen worden hierna beschreven en als referentie gegeven; andere remmers van de gen-expressie van HMG-CoA-reductase zullen echter voor de deskundigen bekend zijn. In Amerikaans octrooischrift 5.041.432 (waar-20 van de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing) worden bepaalde op de 15-positie gesubstitueerde lanoste-rolderivaten beschreven. Andere geoxygeneerde sterolen die de synthese van HMG-CoA-reductase onderdrukken, worden beschreven door E.I. Mercer (Prog. Lip. Res., 1993; 32:357-25 416) .
Volgens het combinatietherapie-aspect van de onderhavige uitvinding kan elke bijkomende verbinding met activiteit als CETP-remmer als tweede verbinding dienen. De uitdrukking CETP-remmer heeft betrekking op verbindingen die 30 het door het "cholesterylester transfer protein" (CETP) bevorderde transport van diverse cholesterylesters en triglyceriden uit HD1 naar LDL en VLDL remmen. Een dergelijke remmende activiteit op CETP wordt door de deskundigen gemakkelijk vastgesteld volgens standaard assays 35 (bijv. Amerikaans octrooischrift 6.140.343). Voor de deskundigen zijn diverse CETP-remmers bekend., bijvoorbeeld die welke worden beschreven in het gemeenschappelijk toe- 46 gekende Amerikaanse octrooischrift 6.140.343 en het gemeenschappelijk toegekende Amerikaanse octrooischrift 6.197.786. De in deze octrooischriften beschreven CETP-remmers omvatten verbindingen, zoals [2R,4S]-4-[(3,5-bis-5 trifluormethyl-benzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-tri-fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethylester, die ook bekend is als torcetrapib. CETP-remmers worden eveneens beschreven in Amerikaans octrooischrift 6.723.752, dat een aantal CETP-remmers bevat, waaronder 10 (2R)-3-{[3-(4-chloor-3-ethylfenoxy)fenyl]-[[3-(1,1,2,2-te- trafluor-ethoxy)fenyl]methyl]amino}-l,1,1-trifluor-2-pro-panol. Bovendien worden hierin opgenomen CETP-remmers ook beschreven in Amerikaanse octrooiaanvrage 10/807838 die werd ingediend op 23 maart 2004. In Amerikaans octrooi-15 schrift 5.512.548 worden bepaalde polypeptidederivaten beschreven met activiteit als CETP-remmers, terwijl bepaalde rosenonolactonderivaten die CETP remmen en analoga van de cholesterylester die fosfaat bevatten worden beschreven in respectievelijk J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996) en Bi-20 oorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996).
In het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding kan elke remmer van squaleensynthetase worden gebruikt. De uitdrukking remmer van squaleensynthetase heeft betrekking op verbindingen die de.condensatie remmen van 2 moleculen 25 farnesylpyrofosfaat, om squaleen te vormen, gekatalyseerd door het enzym squaleensynthetase. Een dergelijke remming wordt door de deskundigen gemakkelijk vas.tgesteld volgens standaardassays (Meth. Enzymol., 1969; 15:393-454 en Meth. Enzymol., 1985; 110:359-373, en de daarin aanwezige lite-30 ratuurplaatsen). Een aantal van deze verbindingen wordt hierna beschreven en als referentie gegeven; andere remmers van squaleensynthetase zullen echter voor de deskundigen bekend zijn. In Amerikaans octrooischrift 5.026.554 (waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwij-35 zing) worden fermentatieproducten beschreven van het mi-cro-organisme MF 5465 (ATCC 74011), waaronder zaragozine-zuur. Een samenvatting van andere geoctrooieerde remmers 47 van squaleerisynthetase is bijeengebracht (Curr. Op. Ther. Patents, (1993), 861-4).
In het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding kan elke remmer van squaleenepoxidase worden gebruikt. De 5 uitdrukking remmer van squaleenepoxidase heeft betrekking op verbindingen die de biologische omzetting remmen van squaleen en moleculaire zuurstof tot squaleen-2,3-epoxide, die wordt gekatalyseerd door het enzym squaleenepoxidase. Een dergelijke remming wordt door de deskundigen gemakke-10 lijk vastgesteld volgens standaardassays (Biochim. Biop-hys. Acta, 1984; 794:466-471). Een aantal van deze verbindingen wordt hierna beschreven en er worden referenties van gegeven; andere remmers van squaleenepoxidase zijn echter voor de deskundigen bekend. In Amerikaans octrooi-15 schriften 5.011.859 en 5.064.864 (waarvan de beschrijvingen zijn opgenomen door verwijzing) worden bepaalde flu-oranaloga van squaleen beschreven. In EP publicatie 395.768 A (waarvan de beschrijving is opgenomen door verwijzing) worden bepaalde gesubstitueerde allylaminederiva-20 ten beschreven. In PCT publicatie WO 9312069 A (waarvan de beschrijving is opgenomen door verwijzing) worden bepaalde aminoalcoholderivaten beschreven. In Amerikaans octrooi-schrift 5.051.534 (waarvan de beschrijving is opgenomen door verwijzing) worden bepaalde cyclopropyloxysqualeende-25 rivaten beschreven.
In het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding kan elke remmer van squaleencyclase als tweede bestanddeel worden gebruikt. De uitdrukking remmer van squaleencyclase heeft betrekking op verbindingen die de biologische omzet-30 ting remmen van squaleen-2,3-epoxide in lanosterol, die wordt gekatalyseerd door het enzym squaleencyclase. Een dergelijke remming wordt door de deskundige gemakkelijk vastgesteld volgens standaardassays (FEBS Lett., 1989; 244:347-350). Bovendien zijn de verbindingen die hierna 35 worden beschreven en waarvan referenties worden gegeven remmers van squaleencyclase; andere remmers van squaleencyclase zijn echter voor de deskundigen bekend. In PCT pu- 48 blicatie WO 9410150 (waarvan de beschrijving is opgenomen door verwijzing) worden bepaalde 1,2,3,5, 6,7,8,8a-octa-hydro-5,5,8(bèta)-trimethyl-6-isochinolineaminederivaten beschreven, zoals N-trifluor-acetyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octa-5 hydro-2-allyl-5,5,8(bèta)-trimethyl-6(bèta)-isochinoline- ! amine. In Franse octrooipublicatie 2697250 (waarvan de beschrijving is opgenomen door verwijzing) worden bepaalde bèta, bèta-dimethyl-4-piperidineethanolderivaten beschreven, zoals 1-(1,5, 9-tri-methyldecyl)-bèta, bèta-dimethyl-10 4-piperidine-ethanol.
In het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding kan elke gecombineerde remmer van squaleenepoxida-se/squaleencyclase als tweede bestanddeel worden gebruikt.
De uitdrukking gecombineerde remmer van squaleenepoxida-15 se/squaleencyclase heeft betrekking op verbindingen die de biologische omzetting remmen van squaleen in lanosterol via een squaleen-2,3-epoxide als tussenproduct. In sommige assays is het niet mogelijk om onderscheid te maken tussen remmers van squaleenepoxidase en remmers van squaleency-20 clase; deze assays worden echter door de deskundigen onderkend. Remming door gecombineerde remmers van squaleen-epoxidase/squaleencyclase wordt door de deskundigen dus gemakkelijk vastgesteld volgens de voornoemde standaardas-says voor remmers van squaleencyclase of squaleenepoxida-25 se. Een aantal van deze verbindingen wordt hierna beschreven en als referentie gegeven; andere remmers van squalee-nepoxidase/squaleencyclase zijn echter voor de deskundigen bekend. In Amerikaanse octrooischriften 5.084.461 en 5.278.171 (waarvan de beschrijvingen zijn opgenomen door 30 verwijzing) worden bepaalde azadecalinederivaten beschreven. In EP publicatie 468.434 (waarvan de beschrijving is opgenomen door verwijzing) worden bepaalde piperidylether-en -thioetherderivaten beschreven, zoals 2-(l-piperi-dyl)pentylisopentylsulfoxide en 2-(1-piperidyl)ethyl-35 . ethylsulf ide. In PCT publicatie WO 94.01404 (waarvan de be schrijving is opgenomen door verwijzing) worden bepaalde acylpiperidinen beschreven, zoals 1-(l-oxopentyl-5-fenyl- 49 thio)-4-(2-hydroxy-l-methyl)ethyl)piperidine. In Amerikaans octrooischrift 5.102.915 (waarvan de beschrijving is opgenomen door verwijzing) worden bepaalde cyclopropyl-oxysqualeenderivaten beschreven.
5 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook worden toegediend in combinatie met in de natuur voorkomende verbindingen die zodanig werken dat lagere cholesterolgehalten in het plasma worden verkregen. Deze in de natuur voorkomende verbindingen worden gewoonlijk nutra-10 ceutica genoemd en omvatten bijvoorbeeld knoflookextract en niacine. Een langzaam afgegeven vorm van niacine is verkrijgbaar en staat bekend als Niaspan. Niacine kan ook worden gecombineerd met andere therapeutische middelen zoals lovastatine, of een andere is een remmer van HMG-CoA-15 reductase. Deze combinatietherapie met lovastatine staat bekend als ADVICOR™ (Kos Pharmaceuticals Ine.).
In het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding kan elke remmer van de absorptie van cholesterol als toevoeging worden gebruikt. De uitdrukking remmer van de ab-20 sorptie van cholesterol heeft betrekking op het vermogen van een verbinding tot het voorkomen dat cholesterol, dat aanwezig is in het lumen van de darm, in de darmcellen doordringt en/of zich vanuit de darmcellen begeeft naar het lymfesysteem en/of in de bloedstroom. Een dergelijke 25 remmende activiteit op de absorptie van cholesterol wordt door de deskundigen gemakkelijk vastgesteld volgens stan-daardassays (bijv. J. Lipid. Res., (1993) 34:377-395).
Remmers van de absorptie van cholesterol zijn voor de deskundigen bekend en worden, bijvoorbeeld, beschreven in PCT 30 WO 94/00480. Een voorbeeld van een onlangs goedgekeurde remmer van de absorptie van cholesterol is ZETIA™ (ezeti- j mibe) (Schering-Plough/Merck). j j In het combinatietherapieaspect van de onderhavige j ! uitvinding kan elke ACAT-remmer worden gebruikt. De uit- 35 drukking ACAT-remmer heeft betrekking op verbindingen die de intracellulaire verestering remmen van cholesterol uit het voedsel door het enzym acyl-CoA-cholesterolacyltrans- ( 50 ferase. Een dergelijke remming kan door de deskundigen gè-makkelijk worden vastgesteld volgens standaardassays, zoals de Werkwijze van Heider et al. die wordt beschreven in Journal of Lipid Research., 24:1127 (1983). Een aantal van 5 deze verbindingen is voor de deskundigen bekend. In Amerikaans octrooischrift 5.510.379 worden bijvoorbeeld bepaalde carboxysulfonaten beschreven, terwijl in zowel WO ; 96/26948 als WO 96/10559 ureumderivaten met remmende activiteit op ACAT worden beschreven. Voorbeelden van ACAT-10 remmers omvatten verbindingen zoals Avasimibe (Pfizer), CS-505 (Sankyo) en Eflucimibe (Eli Lilly en Pierre Fabre).
In het combinatietherapieaspect van de onderhavige uitvinding kan elke lipaseremmer worden gebruikt. . Een li-paseremmer is een verbinding die de metabolische splitsing 15 remt van triglyceriden in het voedsel of fosfolipiden in het plasma in vrije vetzuren en de overeenkomstige glyce-riden (bijv. EI, hl, enz.). Onder normale fysiologische omstandigheden treedt lipolyse op in twee stappen die acy-lering van een geactiveerde serinerest van het lipase- 20 enzym betreffen. Dit leidt tot de productie van een hemia-cetaal-tussenproduct van vetzuur-lipase, dat vervolgens wordt gesplitst en een diglyceride afgeeft. Na verdere de-acylering wordt het lipase-vetzuurtussenproduct gesplitst, hetgeen resulteert in vrije lipase, een glyceride en vet-25 zuur. In de darm worden de ontstane vrije vetzuren en mo-noglyceriden opgenomen in micellen van galzuur-fosfoli-pide, die vervolgens worden geabsorbeerd ter plaatse van de darmvlokken in de dunne darm. De micellen komen uiteindelijk in de perifere circulatie als chylomicrons. Een 30 dergelijke remmende activiteit op lipase wordt door de deskundigen duidelijk vastgesteld volgens standaardassays (bijv. Methods Enzymol., 286: 190-131).
Lipase uit de pancreas grijpt in op de metabolische afsplitsing van vetzuren uit triglyceriden op de koolstof-35 1- en koolstof-3-posities. De voornaamste plaats van het metabolisme van opgenomen vetten bevindt zich in het duodenum en het proximale jejunum en geschiedt door middel 51 j van lipase uit de pancreas, dat doorgaans wordt afgescheiden in een grote overmaat ten opzichte van de hoeveelheden die nodig zijn voor de afbraak van vetten in het bovenste gedeelte van de dunne darm. Omdat lipase uit de pancreas 5 het belangrijkste enzym is dat nodig is voor de absorptie van triglyceriden uit het voedsel, zijn remmers nuttig bij de behandeling van obesitas en de andere daarmee verband houdende aandoeningen. Een dergelijke remmende activiteit op lipase uit de pancreas wordt door de deskundigen gemak-10 kelijk vastgesteld volgens standaardassays (bijv. Methods Enzymol., 286: 190-231).
Gastrisch lipase is een immunologisch verschillend lipase dat verantwoordelijk is voor ongeveer 10 tot 40% van de digestie van vetten in de voeding. Gastrisch lipase 15 wordt afgescheiden als respons op mechanische stimulering, het innemen van voedsel, dë aanwezigheid van een vette maaltijd of door middel van sympathische middelen. Gastrische lipolyse van ingenomen vetten is van fysiologische betekenis voor de voorziening in vetzuren die nodig zijn 20 voor het aanzetten tot activiteit van lipase uit de pancreas in de darmen en is ook van belang voor de vetabsorp-tie bij diverse fysiologische en pathologische aandoeningen die verband houden met insufficiëntie van de pancreas.
Zie bijvoorbeeld C.K. Abrams et al., Gastroenterology, 92, 25 125 (1987) . Een dergelijke, remmende activiteit op het gastrisch lipase wordt door de deskundigen gemakkelijk vastgesteld volgens standaardassays (bijv. Methods Enzymol., 286: 190-231).
Voor een deskundige zijn diverse remmers van i 30 gastrisch en/of pancreatisch lipase bekend. Voorkeursremmers van lipase zijn die remmers die worden gekozen uit de groep bestaande uit lipstatine, tetrahydrolipstatine (or-listat), valilacton, esterastine, ebelacton A en ebelacton B. De verbinding tetrahydrolipstatine heeft bijzonder de 35 voorkeur. De lipaseremmer N-3-trifluormethylfenyl-N'-3-chloor-4'-trifluormethylfenylureum en de diverse ureumde-rivaten die daaraan verwant zijn, worden beschreven in 52
Amerikaans octrooischrift 4.405.644. De lipaseremmer es-teracine wordt . beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.189.438 en 4.242.453. De lipaseremmer cyclo-0,0'-[(l,6-hexaandiyl)bis(imminocarbonyl)dioxim en de diverse bis-5 (iminocarbonyl)dioximen die daaraan verwant zijn, kunnen worden bereid als beschreven door Petersen et al. in Lie-big's Annalen, 562, 205-229 (1949).
Hierna worden diverse remmers van pancreatisch lipase beschreven. De remmers van pancreatisch lipase, lipstati-10 ne, (2 S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-methylvale- ryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadecaanzuur-lacton, en tetrahydrolipstatine (orlistat), (2S,3S,5Sj-5-[(S)-2-for- mamido-4-methylvaleryloxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadecaan-zuur-1,3-zuurlacton, en de diverse gesubstitueerde N-for-15 mylleucinederivaten en stereo-isomeren daarvan, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.598.089. Tetrahydrolipstatine wordt bijvoorbeeld bereid als beschreven in bijv. Amerikaanse octrooischriften 5,274.143; 5.420.305; 5,540.817 en 5.643.874. De remmer van pancreatisch lipase, 20 FL-386, 1-[4-(2-methylpropyl)cyclohexyl]-2-[(fenylsulfo- nyl)oxy]ethanon, en de diverse gesubstitueerde sulfonaat-derivaten die daaraan verwant zijn, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.452.813. De remmer van pancreatisch lipase, WAY-121898, 4-fenoxyfenyl-4-methylpi- 25 peridine-l-ylcarboxylaat, en de diverse carbamaatesters en farmaceutisch aanvaardbare zouten die daaraan verwant zijn, worden beschreven in Amerikaanse octrooischriften 5.512.565; 5.391.571 en 5.602.151. De remmer van pancreatisch lipase, valilacton, en een werkwijze voor de berei-30 ding daarvan door de microbiële kweek van Actinomycetes-stam MG147-CF2, worden door Kitahara et al. beschreven in J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987). De remmers van pancreatisch lipase, ebelacton A en ebelacton B en een werkwijze voor de bereiding daarvan door de microbiële 35 kweek van Actinomycetes-stam MG7-G1 worden door Umezawa et. al. beschreven in J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980).
Het gebruik van ebelacton A en B bij de onderdrukking van j i 53 .
de vorming van monoglyceriden wordt beschreven in Japanse Kokai 08-143457, gepubliceerd op 4 juni 1996. Andere verbindingen die op de markt worden gebracht voor hyperlipi-demie, waaronder hypercholesterolemie, en die bedoeld zijn 5 om atherosclerose te helpen voorkomen of behandelen, omvatten sequestratiemiddelen voor galzuur, zoals Welchol®, Colestid®, LoCholest® en Questran®, en fibrinezuurderiva-ten, zoals Atromid®, Lopid® en Tricor®.
Diabetes kan worden behandeld door toediening aan een 10 patiënt met diabetes (in het bijzonder type II), insuline resistentie, verminderde glucosetolerantie, metabolisch syndroom en dergelijke, of één van de diabetische complicaties zoals neuropathie, nefropathie, retinopathie of cataracten, van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van 15 een verbinding van de onderhavige uitvinding in combinatie met andere middelen(bijv. insuline) die kunnen worden gebruikt om diabetes te behandelen. Deze omvatten de klassen van antidiabetische middelen (en specifieke middelen) die hierin worden beschreven.
20 In combinatie met een verbinding van de onderhavige uitvinding kan elke remmer van glycogeenfosforylase als tweede middel worden gebruikt. De uitdrukking remmer van glycogeenfosforylase heeft betrekking' op verbindingen die de biologische omzetting remmen van glycogeen in glucose-25 1-fosfaat, die wordt gekatalyseerd door het enzym glycogeenfosforylase. Een dergelijke remmende activiteit op glycogeenfosforylase wordt door de deskundigen gemakkelijk vastgesteld volgens standaardassays (bijv. (bijv. J. Med. Chem., 41 (1998) 2934-2938). Voor de deskundigen zijn di- 30 verse remmers van glycogeenfosforylase bekend, waaronder die welke worden beschreven in WO 96/39384 en WO 96/39385.
In combinatie met een verbinding van de onderhavige uitvinding kan elke aldosereductaseremmer worden gebruikt. De uitdrukking aldosereductaseremmer heeft betrekking op 35 verbindingen die de biologische omzetting remmen van glucose in sorbitol, die wordt gekatalyseerd door het enzym aldosereductase. Remming van aldosereductase wordt door de 54 deskundigen gemakkelijk vastgesteld volgens standaardas-says (bijv. J. Malone, Diabetes, 29:861-864, (1980), "Red
Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Voor de deskundigen zijn diverse aldosereductaseremmers bekend.
5 In combinatie met een verbinding van de onderhavige uitvinding kan elke remmer van sorbitoldehydrogenase worden gebruikt. De uitdrukking remmer van sorbitoldehydrogenase heeft betrekking op verbindingen die de biologische omzetting remmen van sorbitol in fructose, die wordt geka-10 talyseerd door het enzym sorbitoldehydrogenase. Een dergelijke remmende activiteit van sorbitoldehydrogenase wordt door de deskundigen gemakkelijk vastgesteld volgens stan-daardassays (bijv. Analyt. Biochem., (2000), 280: 329- 331) . Diverse remmers van sorbitoldehydrogenase zijn be-15 kend; in Amerikaanse octrooischriften 5.728.704 en 5.866.578 worden bijvoorbeeld verbindingen en een werkwijze beschreven voor het behandelen of voorkomen van diabe-tische complicaties, door het remmen van het enzym sorbitoldehydrogenase.
20 In combinatie met een verbinding van de onderhavige uitvinding kan elke glucosidaseremmer worden gebruikt. Een glucosidaseremmer remt de enzymatische hydrolyse van complexe koolhydraten door glycosidehydrolasen, bijvoorbeeld amylas.e of maltase, tot biologisch beschikbare eenvoudige 25 suikers, bijvoorbeeld glucose. De snelle metabolische werking van glucosidasen, in het bijzonder na het innemen van grote hoeveelheden koolwaterstoffen, resulteert in een toestand van alimentaire hyperglykemie die, bij patiënten met vetzucht of diabetes, leidt tot een verhoogde secretie 30 van insuline, een verhoogde vetsynthese en een verminderde vetafbraak. Na een dergelijke hyperglykemie treedt vaak hypoglykemie op ten gevolge van de hogere hoeveelheden insuline die aanwezig zijn. Bovendien is bekend dat de in de maag achtergebleven spijsbrij de productie van maagsap be-35 vordert, dat de ontwikkeling van gastritis of ulcera in het duodenum veroorzaakt of bevordert. Van glucosidaserem-mers is dus bekend dat deze nuttig zijn bij het versnellen 55 van de passage van koolhydraten van de maag en het remmen van de absorptie van glucose uit de darmen. Bovendien wordt de omzetting van koolhydraten in lipiden van het vetweefsel en de later volgende opname van alimentair vet 5 in vetweefselafzettingen dus verminderd of uitgesteld, met als begeleidend voordeel dat de schadelijke afwijkingen die daarvan het gevolg zijn worden verminderd of zelfs voorkomen. Een dergelijke remmende activiteit op glucosi-dase wordt door de deskundigen gemakkelijk vastgesteld 10 volgens standaardassays (bijv. Biochemistry, (1969), 8: 4214) .
Een glucosidaseremmer die algemeen dè voorkeur heeft, omvat een amylaseremmer. Een amylaseremmer is een glucosidaseremmer die de enzymatische afbraak van zetmeel of gly-15 cogeen tot maltose remt. Een dergelijke remmende activiteit op amylase wordt door de deskundigen gemakkelijk vastgesteld volgens standaardassays (bijv. Methods Enzy-mol., (1955), 1: 149). De remming van een dergelijke enzy matische afbraak is gunstig bij het verminderen van de 20 hoeveelheden biologisch beschikbare suikers, waaronder glucose en maltose, en de begeleidende schadelijke aandoeningen die daarvan het gevolg zijn.
Voor een deskundige zijn diverse glucosidaseremmers bekend en voorbeelden worden hierna gegeven. Voorkeursrem-25 mers van glucosidase zijn die remmers die worden gekozen uit de groep bestaande uit acarbose, adiposine, voglibose, miglitol, emiglitaat, camiglibose, tendamistaat, trestati-ne, pradimicine-Q en salbostatine. De glucosidaseremmer ! acarbose en de diverse aminosuikerderivaten die daaraan 30 verwant zijn, worden respectievelijk beschreven in Amerikaanse octrooischriften 4.062.950 en 4.174.439. De glucosidaseremmer adiposine wordt beschreven in Amerikaans oc-trooischrift 4.254.256. De glucosidaseremmer voglibose, 3,4-didesoxy-4-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-35 2-C-(hydroxymethyl)-D-epi-inositol, en de diverse N-gesub- stitueerde pseudo-aminosuikers die daaraan verwant zijn, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.701.559.
56
De glucosidaseremmer miglitól, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hydroxy-ethyl) -2- (hydroxyinethyl) -3, 4,5-piperidinetriol en de diverse 3,4,5-trihydroxypiperidinen die daaraan verwant zijn, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 5 4.639.436. De glucosidaseremmer emiglitaat, ethyl-p-[2- [ (2R, 3R, 4R, 5S) -3,4,5-trihydroxy-2- (hydroxy-^methyl) piperi-dino]ethoxy]benzoaat, de diverse derivaten die daaraan verwant zijn en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezou-ten daarvan, worden beschreven in Amerikaans octrooi- 10 schrift 5.192.772. De glucosidaseremmer MDL-25637, 2,6- didesoxy-7-0-p~D-glucopyranosyl-2,6-imino-D-glycero-L-glu-coheptitol, die diverse homodisachariden die daaraan verwant zijn en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezou-ten daarvan, worden beschreven in Amerikaans octrooi- 15 schrift 4.634.765. De glucosidaseremmer camiglibose, me- thyl-6-desoxy-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hy-droxymethyl)piperidino]-a-D-glucopyranosidesesquihydraat, de desoxy-nojirimycinederivaten die daaraan verwant zijn, de diverse aanvaardbare zouten daarvan en synthetische 20 werkwijzen voor de bereiding daarvan, worden beschreven in Amerikaanse octrooischriften 5.157.116 en 5.504.078. De glucosidaseremmer salbostatine en de diverse pseudosacha-riden die daaraan verwant zijn, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 5.091.524.
25 Voor de deskundige zijn diverse amylaseremmers be kend. De amylaseremmer tendamistat en de diverse cyclische peptiden die daaraan verwant zijn, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.451.455. De amylaseremmer AI-3688 en de diverse cyclische polypeptiden die daaraan ver-30 want zijn, worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.623.714. De amylaseremmer trestatine, die bestaat uit i een mengsel van trestatine A, trestatine B en trestatine C, en de diverse aminosuikers die trehalose bevatten en daaraan verwant zijn, worden beschreven in Amerikaans oc-35 trooischrift 4.273.765.
Bijkomende antidiabetische verbindingen, die als tweede middel in combinatie met een verbinding van de on- ! 57 derhavige uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten bijvoorbeeld de volgende: biguaniden (bijv. metformin), insu-linesecretagogen (bijv. sulfonylureumverbindingen en gli-niden), glitazonen, niet-glitazon-PPARy-agonisten, PPARp-5 agonisten, remmers van DPP-IV, remmers van PDE5, remmers van GSK-3, glucagonantagonisten, remmers van f-l,6-Bpase (Metabasis/Sankyo), GLP-l/analoga (AC 2993, ook bekend als exedine-4), insuline en insulinemimetica (Merck natural products) . Andere voorbeelden zouden remmers van PKC-β en 10 afbrekers van AGE omvatten.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in combinatie met middelen tegen obesitas worden gebruikt.
In dergelijke combinaties kan elk middel tegen obesitas als tweede middel worden gebruikt en voorbeelden worden 15 hierin gegeven. Dergelijké activiteit tegen obesitas wordt door de deskundigen gemakkelijk vastgesteld volgens stan-daardassays.
Geschikte middelen tegen obesitas omvatten fenylpro-panolamine, efedrine, pseudoefedrine, fentermine, agonis-20 ten van de P3~adrenerge receptor, remmers, van de secretie van apolipoproteïne-B/microsomal triglyceride transfer protein (apo-B/MTP), MCR-4-agonisten, agonisten van chole-cystokinine-A (CCK-A), remmers van de heropname van mono-amine (bijv. sibutramine), sympathomimetische middelen, 25 serotoninerge middelen, antagonisten van de cannabinoidre-cepto'r (CB-1) (bijv. rimonabant dat wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 5.624.941 (SR-141.716A), purine-verbindingen, zoals die welke worden beschreven in Amerikaanse octrooipublicatie 2004/0092520/ pyrazolo[1,5-a]-30 [1,3,5]triazineverbindingen, zoals die welke worden be schreven in Amerikaanse niet-voorlopige octrooiaanvrage ; 10/763105, ingediend op 21 januari 2004, en bicyclische pyrazolyl- en imidazolylverbindingen, zoals die welke wor-I den beschreven in Amerikaanse voorlopige octrooiaanvrage 35 60/518280, ingediend op 7 november 2003), dopamineagonis- ten (bijv. bromocriptine), analoga voor de receptor van melanocyt-stimulerend hormoon, 5HT2c-agonisten, antagonis- 58 ten van melanine concentrerend hormoon, leptine (het 0B-eiwit), leptineanaloga, agonisten van de leptinereceptor, galanineantagonisten, lipaseremmers (bijv. tetrahydrolip-statine, dat wil zegen orlistat) , bombesineagonisten, ano-5 rectische middelen (bijv. een bombesineagonist), antagonisten van neuropeptide-Y, thyroxine, thyromimetische middelen, dehydro-epiandro-steronen of analoga daarvan, agonisten of antagonisten van de glucocorticoïdreceptor, antagonisten van de orexinereceptor, antagonisten van uro-10 cortine-bindingseiwit, agonisten van de glucagonachtige peptide-l-receptor, ciliaire neurotrofe factoren (bijv.
Axokine™) , "human agouti-related proteins" (AGRP), antagonisten van de ghrelinereceptor, antagonisten of omgekeerde agonisten van de histamine 3-receptor, agonisten van de 15 neuromedine U-receptor en dergelijke.
In combinatie met een verbinding van de onderhavige uitvinding kan elk thyromimeticum als tweede middel worden j gebruikt. Een dergelijke thyromimetische activiteit wordt door de deskundigen gemakkelijk vastgesteld volgens stan-20 daardassays (bijv. Atherosclerosis (1996), 126: 53-63).
Voor de deskundigen zijn diverse thyromimetische middelen bekend, bijvoorbeeld die welke worden beschreven in Amerikaanse octrooischriften 4.766.121; 4.826.876; 4.910.305; 5.061.798; 5.284.971; 5.401.772; 5.654.468 en 5.569.674.
25 Andere middelen tegen obesitas omvatten sibutramine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooi-schrift 4.929.629, en bromocriptine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaanse octrooischriften 3.752.814 en 3.752.888.
30 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook in combinatie met andere antihypertensieve middelen worden gebruikt. In dergelijke combinaties kan elk antihy-pertensief middel als het tweede middel worden gebruikt, en voorbeelden worden hierin gegeven. Een dergelijke anti-35 hypertensieve activiteit wordt door de deskundigen gemakkelijk vastgesteld volgens standaardassays (bijv. bloed-drukmetingen).
59
Voorbeelden van tegenwoordig op de markt gebrachte producten die antihypertensieve middelen bevatten, omvatten calciumkanaalblokkers, zoals Cardizem®, Adalat®, Ca- j lan®, Cardene®, Covera®. Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, ! 5 Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Nor-vasc®, en Plendil®, remmers van angiotensine converterend enzym (ACE), zoals Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, ünivasc®, Vasotec® en Zestril®.
10 Amlodipine en verwante dihydropyridineverbindingen j worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.572.909, | dat hierin is opgenomen door verwijzing, als krachtige an-ti-ischemische en antihypertensieve middelen. In Amerikaans octrooischrift 4.879.303, dat hierin is opgenomen J 15 door verwijzing, worden het benzeensulfonaatzout van amlo dipine (ook amlodipine-besylaat genoemd) beschreven. Amlodipine en amlodipinebesylaat zijn krachtige en langdurig werkzame calciumkanaalblokkers. Als zodanig hebben amlodipine, amlodipinebesylaat, amlodipinemaleaat en andere far-20 maceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van amlodipine bruikbaarheid als antihypertensieve middelen en als anti-ischemische middelen. Amlodipinebesylaat wordt tegenwoor- i dig verkocht als Norvasc®. Amlodipine heeft de formule j
H
I i CH3^N\/CH2OCH2CH2NH2 chP'Y^Y^co2ch2ch3 j 25 V ; i
Calciumkanaalblokkers die binnen de beschermingsom- j vang van de onderhavige uitvinding vallen, omvatten, maar j zijn niet beperkt tot: bepridil, dat kan worden bereid als | 30 beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.962.238 of US Reissue 30.577; clentiazem, dat kan worden bereid als be- 60 schreven in Amerikaans octrooischrift 4.567.175; diltia-zem, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.562; fendiline, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.262.977; gallop-5 amil, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.261.859; mibefradii, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.808.605; prenylamine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.152.173; semotiadil, 10 dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans oc trooischrift 4.786.635; terolidine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.371.014; verapamil, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.261.859; aranipine, dat kan worden 15 bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.572.909; barnidipine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.220.649; benidipine, dat kan worden bereid als beschreven in Europese octrooiaanvrage publicatie 106.275; cilnidipine. Dat kan worden 20 bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.672.068; efonidipine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.885.284; elgodipine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans oc trooischrift 4.952.592; felodipine, dat kan worden bereid 25 als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.264.611; is-radipine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.466.972; lacidipine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.801.599; lercanidipine, dat kan worden bereid als be-30 schreven in Amerikaans octrooischrift 4.705.797; manidipi-ne, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.892.875; nicardipine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.985.758; ni-fedipine, dat kan worden bereid als beschreven in Ameri-35 kaans octrooischrift 3.485.847; nilvadipine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.338.322; nimodipine, dat kan worden bereid als beschre- 61 ven in Amerikaans, octrooischrift 3.799.934; nisoldipine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.154.839; nitrendipine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 5 3.799.934; cinnarizine, dat kan worden bereid als beschre ven in Amerikaans octrooischrift 2.882.271; flunarizine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.773.939; lidoflazine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.267.104; lo-10 merizine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.663.325; bencyclaan, dat kan worden bereid als beschreven in Hongaars octrooischrift 151.865; etafenon, dat kan worden bereid als beschreven in Duits octrooischrift 1.265.758 en perhexiline, dat kan worden 15 bereid als beschreven in Brits octrooischrift 1.025.578.
De beschrijvingen van alle dergelijke Amerikaanse octrooi-schriften zijn hierin opgenomen door verwijzing.
Remmers van angiotensine converterend enzym (ACE-remmers) die binnen de beschermingsomvang van de onderha-20 vige uitvinding vallen, omvatten, maar zijn niet beperkt tot: alacepril, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.248,883; benazepril, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.410.520; captopril, dat kan worden bereid als beschreven 25 in Amerikaanse octrooischriften 4.046.889 en 4.105.776; ceronapril, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.452.790; delapril, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.385.051; enalapril, dat kan worden bereid als beschreven 30 in Amerikaans octrooischrift 4.373.829; fosinopril, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.337.201; imadapril, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.508.727; lisin-opril, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans 35 octrooischrift 4.555.502; moveltopril, dat kan worden bereid als beschreven in Belgisch octrooischrift 893.553; perindopril, dat kan worden bereid als beschreven in Ame- - -------------1 62 rikaans octrooischrift 4.508.729; quinapril, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.344.949; ramipril, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.587.258; spirapril, dat kan 5 worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.470.972; temocapril, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.699.905 en trando-lapril, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.933.361. De beschrijvingen van alle der-10 gelijke Amerikaanse octrooischriften zijn hierin opgenomen door verwijzing.
Antagonisten van de angiotensine-II-receptor (A-II-antagonisten) die binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding vallen, omvatten, maar zijn niet be-15 perkt tot; candesartari, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 5.196.444; eprosartan, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 5.185.351; irbesartan, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 5.270.317; 20 losartan, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 5.138.069, en valsartan, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 5.399.578. De beschrijvingen van alle dergelijke Amerikaanse octrooischriften zijn hierin opgenomen door verwij-25 zing.
Bèta-adrenerge receptorblokkers (bèta- of β-blokkers) die binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding vallen, omvatten, maar zijn niet beperkt tot: ace-butolol, dat kan worden bereid als beschreven in Ameri-30 kaans octrooischrift 3.857.952; alprenolol, dat kan worden bereid als beschreven in Nederlandse octrooiaanvrage 6.605.692; amosulalol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.217.305; arotinolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans oc-35 trooischrift 3.932.400; atenolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaanse octrooischriften 3.663.607 of 3.836.671; befunolol, dat kan worden bereid als be- i | 63 schreven in Amerikaans octrooischrift 3.853.923; betaxo-lol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.252.984; bevantolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 5 3.857.981; bisoprolol, dat kan worden bereid als beschre ven in Amerikaans octrooischrift 4.171.370; bopindolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.340.541; bucumolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.663.570; bu-10 fetolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.723.476; bufuralol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.929.836; bunitrolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaanse octrooischriften 3.940.489 en 15 3.961.071; buprandolol, dat kan worden bereid als beschre ven in Amerikaans octrooischrift 3.309.406; butiridinehy-drochloride, dat kan worden bereid als beschreven in Frans octrooischrift 1.390.056; butofilolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 20 4.252.825; carazolol, dat kan worden bereid als beschreven in Duits octrooischrift 2.240.599; carteolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.910.924; carvedilol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.503.067; celiprolol, 25 dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.034.009; cetamolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.059.622; cloranolol, dat kan worden bereid als beschreven in Duits octrooischrift 2.213.044; dilevalol; dat kan worden bereid 30 als beschreven door Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol, dat kan worden bereid als beschreven in Europese octrooiaanvrage publicatie 41.491; indenolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.045.482; labetalol, dat kan 35 worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.012.444; levobunolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.463.176; mepindolol, 64 dat kan worden bereid als beschreven door Seeman et al., in Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241; metipranolol, dat kan worden bereid als beschreven in Tsjechoslowaakse octrooiaanvrage 128.471; metoprolol, dat kan worden bereid als 5 beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.873.600; mopro-lol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.501.769; nadolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.935.267; na-doxolol, dat kan worden bereid als beschreven in Ameri-10 kaans octrooischrift 3.819.702; nebivalol, dat kan worden j
bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift I
4.654.362; nipradilol, dat kan worden bereid als beschre- ! ven in Amerikaans octrooischrift 4.394.382; oxprenolol, j dat kan worden bereid als beschreven in Brits octrooi-15 schrift 1.077.603; perbutolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.551.493; pindo-lol, dat kan worden bereid als beschreven in Zwitsers octrooischrift 469,002 en 472.404; practolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 20 3.408.387; pronethalol, dat kan worden bereid als beschre ven in Brits octrooischrift 909.357; propanolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.337.628 en 3.520.919; sotalol, dat kan worden bereid als beschreven door Uloth et al. in Journal of Medicinal Che-25 mistry, 1966, 9, 88; sufinalol, dat kan worden bereid als beschreven in Duits octrooischrift 2.728.641; talindol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.935.259 en 4.038.313; tertatolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 30 3.960.891; tilisolol, dat kan worden bereid als beschreven in. Amerikaans octrooischrift 4.129.565; timolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.655.663; toliprolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.432.545 en xibenolol, 35 dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.018.824. De beschrijvingen van alle derge- 65 lijke Amerikaanse octrooischriften zijn hierin opgenomen door verwijzing.
Alfa-adrenerge receptorblokkers (alfa- of a-blokkers) die binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uit-5 vinding vallen, omvatten, maar zijn niet beperkt tot: amó-sulalol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.217.307; arotinolol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.932.400; dapiprazool, dat kan worden bereid als beschre-j 10 ven in Amerikaans octrooischrift 4.252.721; doxazosine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.188.390; fenspiride, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.399.192; in-doramine, dat kan worden bereid als beschreven in Ameri-15 kaans octrooischrift 3.527.761; labetolol, naftopidil, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.997.666;, nicergoline, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.228.943; prazo-sine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans 20 octrooischrift 3.511.836; tamsulosine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.703.063; tolazoline, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 2.161.938; trimzosine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans oc-25 trooischrift 3.669.968, en yohimbine, dat kan worden geïsoleerd uit natuurlijke bronnen volgens werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn. De beschrijvingen van alle dergelijke Amerikaanse octrooischriften zijn hierin opgenomen door verwijzing.
30 Met de uitdrukking "vaatverwijder" worden, waar deze hierin wordt gebruikt, bedoeld cerebrale vaatverwijders, coronaire vaatverwijders en perifere vaatverwijders. Cerebrale vaatverwijders binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt 35 tot: bencyclaan, cinnarizine, citicoline, dat uit natuurlijke bronnen kan worden geïsoleerd als beschreven door Kennedy et al. in Journal of the American Chemical Socie- 66 ty, 1955, 77, 250, of worden gesynthetiseerd als beschreven door Kennedy in Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185; cyclandelaat, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans otrooischrift 3.663.597; ciclonicaat, 5 dat kan worden bereid als beschreven in Duits octrooi-schrift 1.910.481; diisopropylaminedichlooracetaat, dat kan worden bereid als beschreven in Brits octrooischrift 862.248; eburnamonine, dat kan worden bereid als beschreven door Hermann et al. in Journal of the American Chemi-10 cal Society, 1979, 101, 1540; fasudil, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.678.783; fenoxedil, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.818.021; flunarizine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooi- 15. schrift 3.773.939; ibudilast, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.850.941; ifen-prodil, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.509.164; lomerizine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 20 4.663.325; nafronyl, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.334.096; nicametaat, dat kan worden bereid als beschreven door Blicke et al. in Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722; nicergoline, dat kan worden bereid als hierboven wordt be-.25 schreven; nimodipine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.799.934; papaverine, dat kan worden bereid als in het overzichtsartikel van Gold-berg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371; pentifyl-ine, dat kan worden bereid als beschreven in Duits octrooi-30 schrift 860.217; tinofedrine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.563.997; vinca-mine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.770.724; vinpocetine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 35 4.035.750, en viquidil, dat kan worden bereid als beschre ven in Amerikaans octrooischrift 2.500.444. De beschrij- 67 vingen van alle dergelijke Amerikaanse octrooischriften zijn hierin opgenomen door verwijzing.
Coronaire vaatverwijders binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet be-5 perkt tot: amoretrifeen, dat kan worden bereid als be schreven in Amerikaans octrooischrift 3.010.965; bendazol, dt kan worden bereid als beschreven in J. Chem. Soc., 1958, 2426; benfurodilhemisuccinaat, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.355.463; 10 benziodaron, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.012.042; chlooracizine, dat kan worden bereid als beschreven in Brits octrooischrift 740.932; chromonar, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.282.938; clobenfural, dat 15 kan worden bereid als beschreven in Brits octrooischrift 1.160.925; clonitraat, dat kan worden bereid uit propaan-diol volgens werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn, zie bijv. Annalen, 1870, 155, 165; cloricromen, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooi-20 schrift 4.452.811; dilazep, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.532.685; dipyri-damol, dat kan worden bereid als beschreven in Brits octrooischrift 807.826; droprenilamine, dat kan wórden bereid als beschreven in Duits octrooischrift 2.521.113; 25 efloxaat, dat kan worden bereid als beschreven in Brits octrooischrift 803.372 en 824.547; erytrityltetranitraat, dat kan worden bereid door nitrering van erytritol volgens werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn; etafenon, dat kan worden bereid als beschreven in Duits octrooi-30 schrift 1.265.758; fendiline, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.262.977; flore-dil, dat kan worden bereid als beschreven in Duits octrooischrift 2.020.464; ganglefeen, dat kan worden bereid als beschreven in Sovjet-Russisch octrooischrift 115.905; 35 hexestrol, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 2.357.985; hexobendine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 68 3.267.103; itramintosylaat, dat kan worden bereid als beschreven in Zweeds octrooischrift 168.308; khelline, dat kan worden bereid als beschreven door Baxter et al. in Journal of the Chemical Society, 1949, S 30; lidoflazine, 5 dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.267.104; mannitolhexanitrat, dat kan worden bereid door nitrering van mannitol volgens werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn; medibazine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift i 10 3.119.826; nitroglycerine; pentaerytritoltetranitraat, dat kan worden bereid door nitrering van pentaerytritol volgens werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn; zijn pentrinitrol, dat kan worden bereid als beschreven in Duits octrooischrift 638.422-3; perhexilline, dat kan wor-15 den bereid als hierboven beschreven; pimefylline, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.350.400; prenylamine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.152.173; propatylni-traat, dat kan worden bereid als beschreven in Frans oc-20 trooischrift 1.103.113; trapidil, dat kan worden bereid als beschreven in Oost-Duits octrooischrift 55.956; tri-cromyl, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 2.769.015; trimetazidine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 25 3.262.852; trolnitraatfosfaat, dat kan worden bereid door nitrering van triethanolamine en vervolgens neerslaan met fosforzuür volgens werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn; visnadine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 2.816.118 en 2.980.699. De 30 beschrijvingen van alle dergelijke Amerikaanse octrooi-schriften zijn hierin opgenomen door verwijzing.
Perifere vaatverwijders binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: aluminiumnicotinaat, dat kan worden bereid als 35 beschreven in Amerikaans octrooischrift 2.970.082; bame-than, dat kan worden bereid als beschreven door Corrigan et al. in Journal of the American Chemical Society, 1945, j 69 67, 1894/ bencyclaan, dat kan worden bereid als hierboven beschreven; betahistine, dat kan worden bereid als beschreven door Walter et al. in Journal of the American
Chemical Society, 1941, 63, 2771; bradykinine, dat kan 5 worden bereid als beschreven door Hamburg et al. in Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252; brovincamine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.146,643; bufeniode, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.542.870; buflomedil, dat 10 kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.895.030; butalamine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.338.899; cetie-dil, dat kan worden bereid als beschreven in Frans octrooischrift 1.460.571; ciclonicaat, dat kan worden bereid 15 als beschreven in Duits octrooischrift 1.910.481; cinepa-zide, dat kan worden bereid als beschreven in Belgisch octrooischrift 730.345; cinnarizine, dat kan worden bereid als hierboven beschreven; cyclandelaat, dat kan worden bereid als hierboven beschreven; diisopropylamine-20 dichlooracetaat, dat kan worden bereid als hierboven beschreven, eledoisine, dat kan worden bereid als beschreven in Brits octrooischrift 984.810; fenoxedil, dat kan worden bereid als hierboven beschreven; flunarizine, dat kan worden bereid als hierboven beschreven; hepronicaat, dat kan 25 worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.384.642; ifenprodil, dat kan worden bereid als hierboven beschreven; iloprost, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.692.464; inositolniacinaat, dat kan worden bereid als beschreven door Badgett et al. 30 in Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907; isoxsuprine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift no, 3.056.836; kallidine, dat kan worden bereid als beschreven in Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210; kallikreïne, dat kan worden bereid 35 als beschreven in Duits octrooischrift 1.102.973; moxisy-lyte, dat kan worden bereid als beschreven in Duits octrooischrift 905.738; nafronyl, dat kan worden bereid als 70 ! hierboven beschreven; nicametaat, dat kan worden bereid als hierboven beschreven; nicergoline, dat kan worden bereid als hierboven beschreven; nicofuranose, dat kan worden bereid als beschreven in Zwitsers octrooischrift 5 366.523; nylidrin, dat kan worden bereid als beschreven in
Amerikaans octrooischrift 2.661.372 en 2.661.373; penti-fylline, dat kan worden bereid als hierboven beschreven; pentoxifylline, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.422.107; piribedil, dat kan 10 worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.299.067; prostaglandine Εχ, dat kan worden bereid door middel van één van de werkwijzen die als referentie worden genoemd in de Merck Index, twaalfde editie, Budaveri, red., New Jersey, VS, 1996, blz. 1353; suloctidil, dat kan 15 worden bereid als beschreven in Duits octrooischrift 2.334.404; tolazoline, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 2.161.938 en xanthinol-niacinaat, dat kan worden bereid als beschreven in Duits octrooischrift 1.102.750 of door Korbonits et al. in Acta. 20 Pharm. Hung., 1968, 38, 98. De beschrijvingen van alle dergelijke Amerikaanse octrooischriften zijn hierin opgenomen door verwijzing.
De uitdrukking "diureticum" omvat binnen de bescher-mingsomvang van de onderhavige uitvinding diuretische ben-25 zothiadiazinederivaten, diuretische organokwikverbindin-gen, diuretische pürinen, diuretische steroiden, diuretische sulfonamidederivaten, diuretische uracillen en andere diuretica zoals amanozine, dat kan worden bereid als beschreven in Oostenrijks octrooischrift 168.063; amiloride, 30 dat kan worden bereid als beschreven in Belgisch octrooischrift 639.386; arbutine, dat kan worden bereid als beschreven door Tschitschibabin in Annalen, 1930, 479, 303; chlorazanil, dat kan worden bereid als beschreven in Oostenrijks octrooischrift 168.063; ethacrynzuur, dat kan 35 worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.255.241; etozolin, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.072.653; hydracarbazine, 71 dat kan worden bereid als beschreven in Brits octrooi-schrift 856.409; isosorbide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.160.641; mannitol; metochalcon, dat kan worden bereid als beschreven door 5 Freudenberg et al. in Ber. 1957, 90, 957; muzolimine, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.018.890; perhexiline, dat kan worden bereid als hierboven beschreven, ticrynafen, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.758.506; 10 triamtereen, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.081.230, en ureum. De beschrijvingen van alle dergelijke Amerikaanse octrooischriften zijn hierin opgenomen door verwijzing.
Diuretische benzothiadiazinederivaten binnen de be-15 schermingsomvang van de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: althiazide, dat kan worden bereid als beschreven in Brits octrooischrift 902.658; ben-. droflumethiazide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.265.573; benzthiazide, McManus 20 et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, VS, september 1959), Abstract of papers, blz.13-0; benzylhydro-chloorthiazide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.108.097; buthiazide, dat kan worden bereid als beschreven in Brits octrooischrift 25 861.367 en 885.078; chloorthiazide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 2.809.194 en 2.937.169; chloorthalidon, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.055.904; cyclopen-thiazide, dat kan worden bereid als beschreven in Belgisch 30 octrooischrift 587.225; cyclothiazide, dat kan worden bereid als beschreven door Whitehead et al in Journal of Or-ganic Chemistry, 1961, 26, 2814; epithiazide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.009.911; ethiazide, dat kan worden bereid als beschreven 35 in Brits octrooischrift 861.367; fenquizone, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.870.720; indapamide, dat kan worden bereid als beschre- 72 ven in Amerikaans octrooischrift 3.565.911; hydro-chloorthiazide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.164.588; hydroflumethiazide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans oc-5 trooischrift 3.254.076; methyclothiazide, dat kan worden bereid als beschreven door Close et al. in Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132; meticrane, dat kan worden bereid als beschreven in Frans octrooischrift M2790 en 1.365.504; metolazone, dat kan worden bereid als 10 beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.360.518; paraf-lutizide, dat kan worden bereid als beschreven in Belgisch octrooischrift 620.829; polythiazide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift j 3.009.911; quinethazone, dat kan worden bereid als be- 15 schreven in Amerikaans octrooischrift 2.976.289; teclothi-azide, dat kan worden bereid als beschreven door Close et al. in Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132, en trichloormethiazide, dat kan worden bereid als beschreven door de Stevens et al. in Experientia, 1960, j 20 16, 113. De beschrijvingen van alle dergelijke Amerikaanse j octrooischriften zijn hierin opgenomen door verwijzing.
Diuretische sulfonamidederivaten binnen de bescher-mingsomvang van de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: acetazolamide, dat kan worden be-25 reid als. beschreven in Amerikaans octrooischrift 2.980.670; ambuside, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.188.329; azosemide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.665.002; bumetanide, dat kan worden bereid als beschre-30 ven in Amerikaans octrooischrift 3.634.583; butazolamide, dat kan worden bereid als beschreven in Brits octrooischrift 769.757; chloraminofenamide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 2.809.194; 2.965.655 en 2.965.656; clofenamide, dat kan worden bereid 35 als beschreven door Olivier in Ree. Trav. Chim., 1918, 37, 307; clopamide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooiscrift 3.459.756; clorexolone, dat kan 73 worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.183.243; disulfamide, dat kan worden bereid als beschreven in Brits octrooischrift 851.287; ethoxolamide, dat kan worden bereid als beschreven in Brits octrooischrift 5 795.174; furosemide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.058.882; mefruside, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.356.692; methazolamide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 2.783.241; pireta-10 nide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.010.273; torasemide, dat kan worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.018.929; tripamide, dat kan worden bereid als beschreven in Japans octrooischrift 73 05.585, en xipamide, dat kan 15 worden bereid als beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.567.777. De beschrijvingen van alle dergelijke Amerikaanse octrooischriften zijn hierin opgenomen door verwijzing.
Osteoporose is een systemische skeletziekte die wordt 20 gekenmerkt door een lage botmassa en een verslechtering van het botweefsel, met een daaruit volgende toename van de broosheid van de botten en gevoeligheid voor fractuur. In de Verenigde Staten worden meer dan 25 miljoen mensen getroffen door deze aandoening en veroorzaakt deze meer 25 dan 1,3 miljoen fracturen per jaar, waaronder 500.000 van de ruggengraat, 250.000 van de heup.en 240.000 van de pols per jaar. Heupfracturen zijn het ernstigste gevolg van osteoporose, waarbij 5-20% van de patiënten binnen 1 jaar sterft en meer dan 50% van de overlevenden minder valide 30 zal zijn.
De ouderen lopen het grootste gevaar op osteoporose en het probleem zal derhalve naar verwachting aanzienlijk toenemen met het ouder worden van de bevolking. Men voorspelt dat het optreden van fracturen in de gehele wereld 35 over de volgende 60 jaar zal stijgen tot het drievoudige, en in één studie wordt geschat dat er over de gehele we- i 74 reld in het jaar 2050 4,5 miljoen heupf racturen zullen zijn.
Vrouwen lopen groter .gevaar op osteoporose dan mannen. Bij vrouwen treedt gedurende de vijf jaar die volgt 5 op de menopauze een versneld verlies van botweefsel op.
Andere factoren die het risico verhogen, omvatten roken, alcoholmisbruik, een levensstijl met weinig lichaamsbeweging en een geringe inname van calcium.
Voor de deskundigen zal het duidelijk zijn dat anti-10 resorptieve middelen (bijvoorbeeld progestinen, polyfosfo-naten, een of meer bifosfonaten, estrogeenagonisten/anta-gonisten, estrogeen, estrogeen/progestinecombinaties, Pre-marin®, estron, estriol of 17a- of 17p-ethynylestradiol) samen met de verbindingen van de onderhavige uitvinding 15 kunnen worden gebruikt.
Voorbeelden van progestinen die beschikbaar zijn uit commerciële bronnen, omvatten: algestonacetofenide, al- trenogest, amadinonacetaat, anagestonacetaat, chloormadi-nonacetaat, cingestol, clogestonacetaat, clomegestonace-20 taat, delmadinonacetaat, desogestrel, dimethisteron, dehy-drogesteron, ethyneron, ethynodioldiacetaat, etonogestrel, flurogestonacetaat, gestaclon, gestodeen, gestonoroncapro-aat, gestrinon, haloprogesteron, hydroxyprogesteroncapro-aat, levónorgestrel, lynestrenol, medrogeston, medroxypro-25 gesteronacetaat, melengestrolacetaat, methynodioldiace-taat, norethindron, norethindronacetaat, norethynodrel, norgestimaat, norgestomet, norgestrel, oxogestonfenpropio-naat, progesteron, quingestanolacetaat, quingestron en ti-gestol.
30 Voorkeursprogestinen zijn medroxyprogesteron, nor ethindron en norethynodrel.
Voorbeelden van polyfosfonaten die de botresorptie remmen, omvatten polyfosfonaten van het type dat wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.683.080, waarvan 35 de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing. Voor-keurspolyfosfonaten zijn geminale difosfonaten (ook bis-fosfonaten genoemd). Tiludronaatdinatrium is een polyfos- i 75 fonaat dat bijzonder de voorkeur heeft. Ibandronzuur is een polyfosfonaat dat bijzonder de voorkeur heeft. Alen- dronaat en resindronaat zijn polyfosfonaten die bijzonder I : de voorkeur hebben. Zoledronzuur is een polyfosfonaat dat 5 bijzonder de voorkeur heeft. Andere voorkeurspolyfosfona-ten zijn 6-amino-l-hydroxy-hexylideenbisfosfonzuur en 1-hydroxy-3-(methylpentylami-no)propylideenbisfosfonzuur. De polyfosfonaten kunnen worden toegediend in de vorm van het zuur, of van een oplosbaar alkalimetaalzout of aardalkali-10 metaalzout. Hydrolyseerbare esters van de polyfosfonaten zijn eveneens vervat. Specifieke voorbeelden omvatten ethaan-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, methaandifosfonzuur, pentaan-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, methaandichloordifos-fonzuur, methaanhydroxydifosfonzuur, ethaan-l-amino-1,1-15 difosfonzur, ethaan-2-amino-l,1-difosfonzuur, propaan-3- \ amino-l-hydroxy-1,1-di-fosfonzuur, propaan-N,N-dimethyl-3- j amino-l-hydroxy-1,1-di-fosfonzuur, propaan-3,3-dimethyl-3- j amino-l-hydroxy-1,1-di-fosfonzuur, fenylaminomethaanadi-fosfonzuur, N,N-dimethylaminomethaandifosfonzuur, N-(2-20 hydroxyethyl)aminomethaandifosfonzuur, butaan-4-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur, pentaan-5-amino-l-hydroxy-l,1-difosfonzuur, hexaan-6-amino-l-hydroxy-l, 1-difosfonzuur en farmaceutisch aanvaardbare esters en zouten daarvan.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 25 in het bijzonder worden gecombineerd met een estrogeenago-nist/antagonist van een zoogdier. In het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding kan elke estrogeenago-nist/antagonist worden gebruikt. De uitdrukking estrogeen-agonist/antagonist heeft betrekking op verbindingen die 30 zich binden aan de estrogeenreceptor, de omzetting van botweefsel remmen en/of het verlies aan botweefsel voorkomen. In het bijzonder worden estrogeenagonisten hierin gedefinieerd als chemische verbindingen die in staat zijn om zich te binden aan.de estrogeenreceptorplaatsen in weefsel 35 van zoogdieren en de werkingen van estrogeen in één of meer weefsels na te bootsen. Dergelijke activiteiten worden door deskundigen gemakkelijk vastgesteld in standaar- 76 dassays en deze omvatten bindingassays aan de estrogeenre-ceptor, standaard histomorfometrische en densitometrische werkwijzen voor botweefsel; Eriksen E.F. et al., Bone His-tomorphometry, Raven Press, New York, 1994, blz. 1-74; 5 Grier, S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorpti-ómetry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. en Fogelman, I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, blz 1-296). Diverse van deze 10 verbindingen worden hierna beschreven en er worden referenties van gegeven.
Een andere estrogeenagonist/antagonist die de voorkeur heeft, is 3-(4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl)acryl-zuur, dat wordt beschreven door Willson et al. in Endocri-15 nology, 1997, 138, 3901-3911.
Een andere estrogeenagonist/antagonist die de voorkeur heeft, is tamoxifen: (ethaanamine, 2-(4-(1,2-difenyl- 1-butenyl)fenoxy)-N,N-dimethyl, (Z)—2—, 2-hydroxy-l,2,3- propaantricarboxylaat (1:1)) en verwante verbindingen, die 20 worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.536.516, waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing.
Een andere verwante verbinding is 4-hydroxytamoxifen, die wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 25 4.623.660, waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing.
Een estrogeenagonist/antagonist die de voorkeur heeft, is raloxifeen: (methanon, (6-hydroxy-2-(4-hydroxy- fenyl)benzo[b]thieen-3-yl) (4-(2-(1-piperidinyl)ethoxy)fe-30 nyl)hydrochloride), die wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.418.068, waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing.
Een andere estrogeenagonist/antagonist die de voorkeur heeft, is toremifeen: (ethaanamine, 2-(4-(4-chloor- 35 1,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy)-N,N-dimethyl-, (Z)—, 2- hydroxy-1,2,3-propaantricarboxylaat (1:1)), die wordt be- 77 schreven in Amerikaans octrooischrift 4.996.225, waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing.
Een andere estrogeenagonist/antagonist die de voorkeur heeft, is centchroman: 1-(2-((4-(methoxy-2,2-dime- 5 thyl-3-fenylchroman-4-yl)fenoxy)ethylpyrrolidine, die wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.822.287, waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing. Levormeloxifeen heeft eveneens de voorkeur.
Een andere estrogeenagonist/antagonist die de voor-10 keur heeft, is idoxifeen: (E)-l-(2-(4-(l-(4-joodfenyl)-2- fenylbut-l-enyl)fenoxy)ethyl)pyrrolidinon, die wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.839.155, waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing.
Een andere estrogeenagonist/antagonist die de voor- 15 keur heeft, is 2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidine-l-yl-ethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofeen-6-ol, die wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 5.488.058, waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing.
Een andere estrogeenagonist/antagonist die de voor- 20 keur heeft, is 6-(4-hydroxyfenyl)-5-(4-(2-piperidine-l-yl-ethoxy)benzyl)naftaleen-2-ol, die wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 5.484.795, waarvan de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing.
Een andere estrogeenagonist/antagonist die de voor- 25 keur heeft, is (4-(2-(2-azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-ethoxy)fenyl)(6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thio-feen-3-yl)methanon, die wordt beschreven, tezamen met be-reidingswerkwijzen, in PCT octrooipublicatie WO 95/10513, toegekend aan Pfizer Ine.
30 Andere estrogeenagonisten/antagonisten die de voor keur hebben, omvatten de verbindingen TSE-424 (Wyeth-| Ayerst Laboratories) en arazoxifeen.
| Andere estrogeenagonisten/antagonisten die de voor- 1 keur hebben, omvatten verbindingen die worden beschreven 35 in het gemeenschappelijk toegekende Amerikaanse octrooischrift 5.552.412, waarvan de beschrijving hierin is opge 78 nomen door verwijzing. Daarin beschreven verbindingen die in het bijzonder de voorkeur hebben, zijn: cis-6-(4-fluorfenyl)-5-(4-(2-piperidine-l-ylethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2-ol, 5 (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidine-l-ylethoxy)fe- nyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2-ol (ook bekend als lasofoxifeen), cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidine-l-ylethoxy)fenyl)- 5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2-ol, 10 cis-1-(6'-pyrrolidinoethoxy-31-pyridyl)-2-fenyl-6-hy- droxy-1,2,3,4-tetrahydronaftaleen, 1-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4"-fluorfenyl)-6-hy-droxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline, cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-(4-(2-piperidine-l-yl-15 ethoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2-ol en 1-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinoline.
Andere estrogeenagonisten/antagonisten worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 4.133.814 (waarvan 20 de beschrijving hierin is opgenomen door verwijzing). In Amerikaans octrooischrift 4.133.814 worden derivaten beschreven van 2-fenyl-3-aroylbenzothiofeen en 2-fenyl-3-aroylbenzothiofeen-l-oxide.
Andere middelen tegen osteoporose, die in combinatie 25 met een verbinding van de onderhavige uitvinding als het tweede middel kunnen worden gebruikt, omvatten bijvoorbeeld de volgende: parathormoon (PTH) (een anabool middel voor botweefsel); parathormoon (PTH)-secretagogen (zie bijv. Amerikaans octrooischrift 6.132.774), met name anta-30 gonisten van de calciumreceptor; calcitonine, en vitamine D en vitamine B-analoga.
In combinatie met een verbinding van de onderhavige uitvinding kan elke selectieve modulator van de androgeen-receptor (selective androgen receptor modulator; SARM) 35 worden gebruikt. Een selectieve modulator van de andro-geenreceptor (SARM) is een verbinding die androgene anti-viteit bezit en voor de weefsels selectieve effecten uit- 79 oefent. SARM-verbindingen kunnen fungeren als agonisten van de androgeenreceptor, partiële agonisten, partiele an-togonisten of antagonisten. Voorbeelden van geschikte SARM's omvatten verbindingen zoals cyproteronacetaat, 5 chloormadinon, flutamide, hydroxyflutamide, bicalutamide, nilutamide, spironolacton, 4-(trifluormethyl)-2(1H)-pyrrolidino[3,2-g]chinolinederivaten, 1,2-dihydropyridino-[5,6-g]chinolinederivaten en piperidino[3,2-g]chinolinon-derivaten.
10 Cypteron, dat ook bekendstaat als (lb,2b)-6-chloor- 1,2-dihydro-17-hydroxy-3'H-cyclopropa[1,2]pregna-1,4,6-trieen-3,20-dion, wordt beschreven in Amerikaans octrooi-schrift 3.234.093. Chloormadinon, dat ook bekend staat als 17-(acetyloxy)-6-chloorpregna-4,6-dieen-3,20-dion, fun- 15 geert in haar acetaatvorm als een anti-androgeen en wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.485.852. Niluta-mide, dat ook bekendstaat als 5,5-dimethyl-3-[4-nitro-3-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-imidazolidinedion en door de handelsnaam Nilandron®, wordt beschreven in Amerikaans oc-20 trooischrift 4.097.578. Flutamide, dat ook bekend staat als 2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluormethyl)-fenyl]propaan-amide en door de handelsnaam Eulexin®, wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift 3.847.988. Bicalutamide, dat ook békend staat als 4'-cyaan-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfe-25 nylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluïdide en door de handelsnaam Casodex®, wordt beschreven in EP-100 172. De enantiomeren van biclutamide worden door Tucker en Chesterton beschreven in J. Med. Chem., 1988, 31, 885-887. Van hydroxyflutamide, in de meeste weefsels een bekende 30 antagonist van de androgeenreceptor, is wel geopperd dat dit fungeert als een SARM voor effecten op de IL-6-pro-ductie door osteoblasten, zoals door Hofbauer et al. wordt beschreven in J. Bone Miner. Res., 1999, 14, 1330-1337.
Bijkomende SARM's zijn beschreven in Amerikaans octrooi-35 schrift 6.017.924; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, Amerikaanse octrooiaanvrage US 2002/0099096, Amerikaanse octrooiaanvrage US 2003/0022868, 80 WO 03/011302 en WO 03/011824. Alle bovenstaande referenties zijn hierbij opgenomen door verwijzing hierin.
De uitgangsmaterialen en reagentia voor de hierboven beschreven verbindingen zijn eveneens gemakkelijk ver-5 krijgbaar of kunnen door deskundigen gemakkelijk worden gesynthetiseerd met behulp van gebruikelijke werkwijzen voor organische synthesen. Vele van de hierin gebruikte verbindingen zijn bijvoorbeeld verwant aan of worden afgeleid van verbindingen waarin een grote wetenschappelijke 10 interesse bestaat, alsmede een commerciële behoefte. Vele van dergelijke verbindingen zijn dus commercieel verkrijgbaar, worden in de literatuur gerapporteerd of worden gemakkelijk bereid uit andere algemeen verkrijgbare stoffen door middel van werkwijzen die in de literatuur worden ge-15 noemd.
Sommige van de verbindingen van de onderhavige uitvinding of tussenproducten in hun synthese hebben asymmetrische koolstofatomen en zijn derhalve enantiomeren of diastereomeren. Diastereomere mengsels kunnen op grond van 20 hun fysisch-chemische verschillen in hun afzonderlijke diastereomeren worden gescheiden met werkwijzen die reeds !
bekend zijn, bijvoorbeeld met chromatografie en/of gefrac- I
tioneerde kristallisatie. Enantiomeren kunnen bijvoorbeeld I
worden gescheiden met chirale HPLC-werkwijzen of omzetten 25 van het enantiomere mengsel in een diastereomeer mengsel door reactie met. een geschikte optisch actieve verbinding (bijv. een alcohol), scheiden van de diastereomeren en omzetten (bijv. hydrolyseren) van de afzonderlijke diastereomeren in de overeenkomstige zuivere enantiomeren. Ook kan 30 een enantiomeer mengsel van de verbinding of een tussen-product in · hun synthese die of dat een zure of basische rest bevat, worden gescheiden in hun overeenkomstige zuivere enantiomereri door met een optisch zuivere chirale base of een optisch zuiver chiraal zuur (bijv. 1-fenyl-35 ethylamine, dibenzyltartraat of wijnsteenzuur) een diastereomeer zout te vormen en de diastereomeren te scheiden door gefractioneerde kristallisatie en vervolgens neutra- 81 liseren om het zout af te breken, hetgeen de overeenkomstige zuivere enantiomeren verschaft. Alle dergelijke iso-meren, met inbegrip van diastereomeren, enantiomeren en mengsels daarvan, worden als onderdeel van de onderhavige 5 uitvinding voor alle verbindingen van de onderhavige uitvinding beschouwd, met inbegrip van de verbindingen van de onderhavige uitvinding. Sommige verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn atropisomeren (bijv. gesubstitueerde biarylen) en worden ook als onderdeel van de onderhavi-10 ge uitvinding beschouwd.
Meer specifiek kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding in enantiomeer verrijkte vorm worden verkregen door scheiden van het racemaat van de uiteindelijke verbinding of een tussenproduct in haar synthese door ge-15 bruik te maken van chromatografie (bijvoorbeeld High Pres-sure Liquid Chromatography [HPLC]) over een asymmetrische kunsthars (bij voorkeur Chiralcel™ AD of OD (verkrijgbaar ✓ bij Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania, VS)) met een mobiele fase bestaande uit een koolwaterstof (bij voorkeur 20 heptaan of hexaan) en tussen 0 en 50% isopropanol (bij voorkeur tussen 2 en 20%) en tussen 0 en 5% van een alky-lamine (bij voorkeur 0,1% diethylamine) bevat. Concentratie van de fracties die het product bevatten levert de gewenste materialen op.
25 Sommige verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn zuur en deze vormen een zout met een farmaceutisch aanvaardbaar kation. Sommige verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn basisch en deze vormen een zout met een farmaceutisch aanvaardbaar anion. Alle dergelijke zou-30 ten vallen binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding en deze kunnen worden bereid metgebruikelijke werkwijzen zoals combineren van de zure en basische entiteiten, gewoonlijk in een stoichiometrische verhouding, in een waterig, nie.t-waterig of gedeeltelijk waterig medium, 35 naar gelang hetgeen van toepassing is. De zouten worden verkregen door affiltreren, door neerslaan met een niet-oplosmiddel, gevolgd door affiltreren, door afdamping van 82 het oplosmiddel, of, in het geval van waterige oplossingen, door vriesdrogen, naar gelang van hetgeen van toepassing is. De verbindingen kunnen in kristallijne vorm worden verkregen door oplossen in een of meer geschikte op-5 losmiddelen, zoals ethanol, hexanen of water/ethanol-! mengsels.
| Indien de verbindingen van de onderhavige uitvinding hydraten of solvaten vormen, dan vallen deze bovendien eveneens binnen de beschermingsomvang van de onderhavige 10 uitvinding.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding, hun prodrugs en de zouten van dergelijke verbindingen en pro-drugs zijn alle aangepast aan therapeutisch gebruik als middelen die de activiteit remmen van "cholesterol ester 15 transfer protein" in zoogdieren, met name in mensen. De verbindingen van de onderhavige uitvinding verhogen dus de v hoeveelheid HDL-cholesterol in het plasma, de daarmee ver band houdende bestanddelen en de functies die door deze worden verricht in zoogdieren, met name in mensen. Krach-20 tens hun activiteit verminderen deze middelen eveneens de gehalten in het plasma van triglyceriden, VLDL-cholesterol, Apo-B, LDL-cholesterol en de daarmee verband houdende bestanddelen in zoogdieren, met name in mensen. Bovendien zijn deze verbindingen nuttig voor het gelijkma-25 ken van de hoeveelheden LDL-cholesterol en HDL-cholestrol. Deze verbindingen zijn derhalve nuttig voor de behandeling en correctie van de diverse dyslipidemieën die worden waargenomen bij de ontwikkeling en het voorkomen van atherosclerose en cardiovasculaire ziekte, waaronder coro-30 naire ziekte van de slagaderen, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, perifere vasculaire ziekte, hy-poalfalipoproteïnemie, hyperbètalipoproteïnemie, hypert-riglyceridemie, hypercholesterolemie, familiaire hypercho-lesterolemie, lage gehalten van HDL en geassocieerde com-35 ponenten, verhoogde gehalten van LDL geassicieerde componenten, verhoogd gehalte van Lp(a), verhoog gehalte van 83 kleine dichtheid-LDL, verhoogd gehalte van VLDL geassocieerde componenten en post-prandiale lipemie.
Bovendien resulteert de invoering van een functioneel CETP-gen in een dier waaraan CETP (muis) ontbreekt in ver-5 laagde HDL-gehalten (Agellon, L.B., et al. J. Biol. Chem., (1991) 266: 10796-10801) en een toegenomen gevoeligheid voor atherosclerose (Marotti, K.R. et al., Nature, (1993) 364: 73-75). Ook doet remming van CETP-activiteit met een remmend antilichaam het gehalte van HDL-cholesterol in 10 hamsters stijgen (Evans, G.F. et al.: J. Lipid Research (1994) 35: 1634-1645) en konijnen (Whitlock, M.E., et al.: J. Clin. Invest., (1989) 84: 129-137). Onderdrukking van een verhoogd gehalte van CETP in het plasma door intraveneuze injectie met antisense-oligodesoxynucleotiden tegen 15 het mRNA van CETP deed atherosclerose in met cholesterol gevoede konijnen verminderen (Sugano, M. et al.: J. of
Biol. Chem., (1998) 273: 5033-5036). Van belang is dat menselijke patiënten waarbij ten gevolge van een genetische mutatie CETP in het plasma ontbreekt, duidelijk hoge-20 re gehalten van HDL-cholesterol en apolipoproteïne A-I in het plasma bezitten, het belangrijkste apoproteïnebestand-deel van HDL. Bovendien vertonen de meesten een duidelijk afgenomen gehalte van LDL-cholesterol en apolipoproteïne B in het plasma (het voornaamste apolipoproteïnebestanddeel 25 van LDL (Inazu, A., Brown, M.L., Hesler, C.B. et al., N. Engl. J. Med., (1990) 323: 1234-1238).
Met het oog op de negatieve correlatie tussen de gehalten van HDL-cholesterol en de met HDL geassocieerde li-poproteïnen, en de positieve correlatie tussen triglyceri-30 den, LDL-cholesterol en hun daarmee geassocieerde apoli-! poproteïnen in het bloed en de ontwikkeling van cardiovas culaire, cerebrale vasculaire en perifere vasculaire ziekten, zijn de verbindingen van de onderhavige uitvinding, hun prodrugs en de zouten van dergelijke verbindingen en 35 prodrugs krachtens hun farmacologische werking nuttig voor de preventie, het doen stoppen en/of de regressie van atherosclerose en de daarmee samenhangende ziektetoestan- !
: I
i 84 ! den. Deze omvatten cardiovasculaire stoornissen (bijv. angina, ischemie, ischemie van het hart en myocardiaal infarct) , complicaties ten gevolge van therapieën voor cardiovasculaire ziekte (bijv. reperfusieletsel en angioplas-5 tische restenose), hypertensie, hoger cardiovasculair risico in verband met hypertensie, beroerte, atherosclerose in verband met orgaantransplantatie, cerebrovasculaire ziekte, cognitieve dysfunctie (waaronder, maar niet beperkt tot, dementie bij atherosclerose, kortstondige cere-10 brale ischemische aanvallen, neurodegeneratie, neuronale insufficiëntie en later begin of progressie van ziekte van Alzheimer), verhoogde niveaus van oxidatieve stress, verhoogde niveaus van C-reactief eiwit, Metabolisch Syndroom en verhoogde gehalten van HbAlC.
15 Vanwege de gunstige effecten die algemeen geasso cieerd worden met hogere HDL-niveaus zorgt een middel dat de CETP-activiteit in mensen remt krachtens zijn vermogen om het HDL-gehalte te doen stijgen ook voor waardevolle wegen naar een therapie voor een aantal andere ziekten.
2 0 Met het oog op het vermogen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding, hun prodrugs en de zouten van dergelijke verbindingen en prodrugs om de samenstelling van lipoproteïnen te wijzigen door remming van de over dracht van cholesterolester, zijn deze dus bruikbaar bij 25 de behandeling van vasculaire complicaties die verband houden met diabetes, afwijkingen van lipoproteïnen die verband houden met diabetes en seksuele dysfunctie die verband houdt met diabetes en vasculaire ziekte. Bij de meeste patiënten met diabetes mellitus bestaat ook hyper-30 lipidemie (Howard, B.V., 1987, J. Lipid Res., 28, 613). j
Zelfs bij normale lipidegehalten wordt bij diabetische patiënten een groter risico op cardiovasculaire ziekte vastgesteld (Kannel, W.B. en McGee, D.L., 1979, Diabetes Care, j 2, 120). Van de overdracht van de cholesterylester, waarop ' 35 wordt ingegrepen door CETP, is bekend dat deze een abnor male verhoging kent bij zowel van insuline afhankelijke (Bagdade, J.D., Subbaiah, P.V. en Ritter, M.C., 1991, Eur.
85 J. Clin. Invest., 21, 161) als van niet van insuline af hankelijke diabetes (Bagdade, J.D., Ritter, M.C., Lane, J. en Subbaiah, 1993, Atherosclerosis, 104, 69) . Men heeft verondersteld dat de abnormale stijging van de choleste-5 rol-overdracht veranderingen in de samenstelling van li-poproteïnen tot gevolg heeft, met name voor VLDL en LDL, die meer atherogeen zijn (Bagdade, J.D., Wagner, J.D., Ru-del, L.L. en Clarkson, T.B., 1995, J. Lipid. Res., 36, 759). Deze veranderingen behoeven niet te worden waargeno-10 men tijdens routinematig onderzoek naar lipiden. De onderhavige uitvinding zal dus nuttig zijn bij het verminderen van het gevaar op vasculaire complicaties ten gevolge van de diabetische aandoening.
De beschreven middelen zijn bruikbaar bij de behande-15 ling van obesitas en een toegenomen cardiovasculair risico geassocieerd met obesitas. In zowel mensen (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. en McPher-son, R., 1995, Journal of Lipid Research., 36 (12): 2552-61) als niet-menselijke primaten (Quinet, E., Tall, A., 20 Ramakrishnan, R. en Rudel, L., 1991., Journal of Clinical
Investigation, 87 (5): 1559-66) wordt het mRNA voor CETP
in hoge gehalten tot expressie gebracht in vetweefsel. De adiposeboodschap neemt toe bij vet voedsel (Martin, L.J., Connelly, P.W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Magui-25 re, G., Quinet, E., Tall, A.R., Marcel, Y.L. en McPherson, R., 1993, Journal of Lipid Research, 34 (3): 437-46) en wordt getranslateerd in functioneel overdrachteiwit en draag via secretie in aanzienlijke mate bij aan de CETP-gehalten in het plasma. In menselijke adipocyten wordt in 30 het grootste gedeelte van de cholesterol voorzien door LDL en HDL in het plasma (Fong, B.S. en Angel, A., 1989, Bio-chimica et Biophysica Acta., 1004 (1): 53-60). De opname van HDL-cholesterylester is voor een groot deel afhankelijk van CETP (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doel-35 le, H., Milne, R. en McPherson, R., 1997, Journal of Bio-logical Chemistry, 272 (38 (: 23572-7). Dit vermogen van CETP tot het stimuleren van de opname van HDL-cholesteryl, 86 gekoppeld met de toegenomen binding van HDL aan adipocyten in obese patiënten (Jimenez, J.G., Fong, B., Julien, P., Despres, J.P., Rotstein, L. en Angel, A., 1989, International Journal of Obesïty, 13 (5) : 699-709) doet een rol 5 voor CETP vermoeden, niet alleen bij het genereren van het fenotype met een laag HDL-gehalte voor deze patiënten, maar ook bij de ontwikkeling van obesitas zelf door het bevorderen van de ophoping van cholesterol. Remmers van de activiteit van CETP die dit proces blokkeren dienen der-10 halve als bruikbare adjuvantia bij een dieettherapie doordat deze verlies van lichaamsgewicht veroorzaken.
CETP-remmers zijn bruikbaar bij de behandeling van ontsteking ten gevolge van Gram-negatieve sepsis en septische shock. De systemische toxiciteit van Gram-negatieve 15 sepsis is bijvoorbeeld grotendeels te wijten aan endotoxi-ne, een lipopolysacharide (LPS) dat wordt afgegeven uit het buitenoppervlak van de bacterie, en een uitgebreide ontstekingsrespons veroorzaakt. Lipopolysachariden kunnen complexen vormen met lipoproteïnen (Ulevitch, R.J., John-20 ston, A.R. en Weinstein, D.B., 1981, J. Clin. Invest., 67, 827-37). In vitro-studies hebben aangetoond dat de binding van LPS aan HDL de productie en afgifte van mediatoren van ontsteking aanzienlijk vermindert (Ulevitch, R.J., John-ston, A.R., 1978, J. Clin. Invest., 62, 1313-24). In vivo-25 studies laten zien dat transgene muizen die humane apo-AI en verhoogde HDL-gehalten tot expressie brengen, beschermd zijn tegen septische shock (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M., en Rubin, A.L., 1993, Proc.
Natl. Acad. Sci., 90, 12040-44). Van belang is dat de toe-30 diening van gereconstitueerd HDL aan mensen die in contact waren gebracht met endotoxinen een geringere ontstekings-reactie tot gevolg had (Pajkrt, D., Doran, J.E., Koster, F., Lerch, P.G., Arnet, B., Van der Poll, T., Ten Cate, J.W. en Van Deventer, S.J.H., 1996, J. Exp. Med., 184, 35 1601-08) . De CETP-remmers verzwakken krachtens het feit dat deze de HDL-gehalten verhogen, de ontwikkeling van ontsteking en septische shock. Deze verbindingen zouden 87 ook nuttig zijn bij de behandeling van endotoxemie, auto-immuunziekten en andere systemische ziekten, afstoting van orgaan- of weefseltransplantaten en kanker.
De bruikbaarheid van de verbindingen van de onderha-5 vige uitvinding, hun prodrugs en de zouten van dergelijke verbindingen en prodrugs als medische middelen bij de behandeling van de hierboven beschreven ziekten/aandoeningen bij zoogdieren (bijv. mensen, zowel mannen als vrouwen) wordt gedemonstreerd door de activiteit van de verbindin-10 gen van de onderhavige uitvinding in gebruikelijke assays en in de in vivo assay die hierna wordt beschreven. De in vivo assay (met de geëigende modificaties die binnen de vakkennis vallen) kan worden gebruikt voor het bepalen van de activiteit van andere middelen voor het beheersen van 15 de hoeveelheid lipiden of triglyceriden, alsmede van de verbindingen van de onderhavige uitvinding. Dergelijke assays voorzien eveneens in middelen waardoor de activiteiten van de verbindingen van de onderhavige uitvinding, hun prodrugs en de zouten van dergelijke verbindingen en pro-20 drugs (of de andere middelen die hierin worden beschreven) met elkaar en met de activiteiten van andere bekende verbindingen kunnen worden vergeleken. De uitkomsten van deze vergelijkingen zijn bruikbaar voor het bepalen van doseer-niveaus bij zoogdieren, met inbegrip van mensen, voor de 25 behandeling van dergelijke ziekten.
i
De volgende protocollen kunnen uiteraard door de deskundigen worden gevarieerd.
De hyperalfacholesterolemische activiteit van de verbindingen kan worden bepaald door vaststellen van het ef-30 fect van deze verbindingen op de werking van "cholesteryl ester transfer protein" door meten van de relatieve over-drachtverhouding van van een radiolabel voorziene lipiden tussen lipoproteïnefracties, in essentie als eerder beschreven door Morton in J. Biol. Chem., 256, 11992, 1981 35 en door Dias in Clin. Chem., 3_4, 2322, 1988.
88
CETP-ASSAY IN VITRO
Het volgende is een korte beschrijving van assays van de overdracht van cholesterylester in 97% (geheel) of verdund humaan plasma (in vitro) en dierlijk plasma (ex vi-5 vo). De CETP-activiteit in aanwezigheid of afwezigheid van geneesmiddel wordt gestest door het bepalen van de overdracht van van een 3H-label voorziene cholesteryloleaat (CO) uit van een exogene tracer voorziene HDL of LDL naar de respectievelijke non-HDL- of HDL-lipoproteïnefractie in 10 humaan plasma, of uit van een 3H-label voorziene LDL naar de HDL-fractie in dierlijk plasma. Van een label voorziene humane lipoproteïnesubstraten worden op overeenkomstige j wijze bereid volgens de werkwijze beschreven door Morton, j waarbij de endogene CETP-activiteit in het plasma wordt j 15 gebruikt voor de overdracht van 3H-CO uit fosfolipidelipo- j somen naar alle lipoproteïnefracties in het plasma. Van ! een 3H-label voorziene LDL en HDL worden vervolgens geïso- j leerd door opeenvolgende ultracentrifuge in gedeelten met i een dichtheid van respectievelijk 1,019-1,063 en 1,10- 20 1,21 g/ml.
Voor de activiteits-assay met 97% of volledig plasma wordt van een 3H-label voorziene HDL aan plasma toegevoegd in een hoeveelheid van 10-25 nmol CO/ml en worden de monsters gedurende 2,5-3 uur geïncubeerd bij 37°C. Non-HDL-25 lipoproteïnen worden vervolgens neergeslagen door de toevoeging van een gelijk volume van 20% (gew./vol.) poly-ethyleenglycol 8000 (Dias). De monsters worden gedurende 20 minuten gecentrifugeerd bij 750 g en de radioactiviteit die aanwezig is in de supernatant die HDL bevat wordt be-30 paald door vloeistofscintillatietelling. Het inbrengen van uiteenlopende hoeveelheden van de verbindingen van de onderhavige uitvinding als een oplossing in dimethylsulfoxi-de in humaan plasma, voorafgaand aan de toevoeging van het van een radiolabel voorziene cholesteryloleaat, en verge-35 lijken van de hoeveelheden van het overgebrachte radiolabel met incubaties die geen remmerverbindingen bevatten, 89 maakt het mogelijk dat de remmende activiteiten op de overdracht van cholesterylester worden bepaald.
Wanneer een gevoeliger assay gewenst is, wordt gebruikgemaakt van een in vitro assay met verdund humaan 5 plasma. Voor deze assay wordt van een 3H-label voorziene LDL aan het plasma toegevoegd in een hoeveelheid van 50 nmol CO/ml en worden de monsters gedurende 7 uur geïncu-beerd bij 37°C. De non-HDL-lipoproteïnen worden vervolgens neergeslagen door de toevoeging van kaliumfosfaat tot een 10 eindconcentratie van 100 mM en vervolgens mangaanchloride tot een eindconcentratie van 20 mM. Na krachtig schudden worden de monsters gedurende 20 minuten gecentrifugeerd bij 750 g en wordt de radioactiviteit die aanwezig is in de supernatant die HDL bevat bepaald door vloeistofscin-15 tillatietelling. De invoering van uiteenlopende hoeveelheden van de verbindingen van de onderhavige uitvinding als een oplossing in dimethylsulfoxide in verdund humaan plasma, voorafgaand aan de toevoeging van het van het radiola-bel voorziene cholesteryloleaat en vergelijken van de 20 overgebrachte hoeveelheden radiolabel met incubaties die geen remmerverbindingen bevatten maakt het mogelijk dat de remmende activiteiten op de overdracht van cholesterylester worden vastgesteld. Deze assay is aangepast om in mi-crotiterplaatformaat te kunnen worden uitgevoerd met 25 vloeistofscintillatietelling; hiervoor wordt een plaataf-lezer van Wallac gebruikt.
Als alternatief kan de remmende activiteit op CETP van de verbindingen worden bepaald met behulp van fluores-centietransfer-assays in microtiterplaten, waarbij de van 30 CETP afhankelijke overdracht van een zelfuitdovend choles-terylesteranalogon(Bodipy-CE) uit emulsiedeeltjes die humane ApoAI bevatten naar de endogene lipoproteïnen in het plasma wordt gevolgd.
Fluorescerende Bodipy-CE-donoren worden bereid door 35 drogen van 14 mg PC, 1,6 mg trioleïne en 3,5 mg Bodipy-Ce bij 60°C in een vacuümoven en vervolgens gedurende 2 min onder een stroom N2 hydrateren van de lipiden bij 80°C in i 90 12 ml PBS door de probe in een ultrasoonbad te behandelen (op 25% van het maximale vermogen) . Men laat het lipide-mengsel vervolgens afkoelen tot 45°C en 5 mg (0,125 M) humaan apolipoproteïne AI (van Biodesign, Saco, ME, VS) 5 wordt toegevoegd, en er wordt opnieuw gedurende 20 min bij 45°C behandeld in een ultrasoonbad (op 25% van het maximale vermogen) , waarbij men steeds na elke minuut de probe laat afkoelen. De ontstane emulsie wordt gedurende 30 min gecentrifugeerd bij 3000 x g om de metaalfragmenten van de 10 probe te verwijderen, vervolgens wordt de concentratie op 1,12 g/ml gebracht met natriumbromide en wordt met een oplossing van 1,10 g NaBr/ml (16 ml) een onderlaag gevormd.
Deze wordt gedurende 24 uur onderworpen aan ultracentrifu-ge met een dichtheidsgradiënt van 50.000 x g voor het ver-15 wijderen van niet-opgenomen apolipoproteïne AI en deeltjes met geringe dichtheid die achterblijven in het onderste gedeelte van de gradiënt. De drijvende deeltjes van de emulsie worden verzameld vanaf de top van de gradiënt en in 6 1 (2 maal vervangen) PBS/0,02% azide gedialyseerd, en 20 voorafgaand aan gebruik verdund tot de geschikte concentraties.
De van CETP afhankelijke overdracht van het fluorescerende CE-analogon wordt gevolgd in incubaties die donor-deeltjes bevatten waarin fluorescerend humaan apolipopro-25 teïne AI aanwezig is, alsmede een bron van CETP en accep-tor-lipoproteïnen die in deze gevallen aanwezig zijn in verdund humaan plasma. De fluorescentie van Bodipy CE in de donordeeltjes in de niet-geïncubeerde donordeeltjes wordt gestopt, en de van CETP afhankelijke overdracht van 30 Bodipy CE aan acceptordeeltjes heeft een stijging van de fluorescentie tot gevolg.
Wanneer een zeer gevoelige assay wordt gewenst, worden de verbindingen in 100% dimethylsulfoxide getest in een microtiterplaat-assay met 384 putjes in 2,5% plasma.
35 Een microliter van de verbinding in 100% dimethylsulfoxide wordt toegevoegd aan putjes die 20 μΐ van 3,75% humaan plasma (verdund met PBS) bevatten, waarbij een apparaat | 91 .
wordt gebruikt voor de overdracht van cloneinaster-j oplossing. De overdracht wordt ingezet door de toevoeging van 10 μΐ van 7,5% donoren (eveneens verdund met PBS) . Na menging wordt elke plaat afgeplakt of in een platenstape-5 laar (Matripress) gebracht om verdamping tegen te gaan, en gedurende de nacht (16-20 uur) bij kamertemperatuur geïn-cubeerd. De fluorescentie wordt bepaald met een plaataflezer voor de fluorescentie (filter 485/530 nm, dichroma-tisch filter 505 nm). Er zij opgemerkt dat afhankelijk van 10 het hanteren van de vloeistoffen de tussenliggende verdunningen van plasma en fluorescerende donoren en de hoeveelheid van de volumina van deze verdunningen naar behoefte kunnen worden aangepast.
Wanneer een minder gevoelige assay wordt gewenst, 15 worden de verbindingen getest in een assay met 20% plasma, die overeenkomt met de assay in 2,5%. Twee microliter verbinding wordt toegevoegd aan microtiterplaten met 96 putjes, waarna 48 μΐ 40% humaan plasma (verdund in PBS) en 50 μΐ van 40% donoroplossing volgen. De fluorescerende in-20 tensiteit wordt gevolgd na 3 uur incubatie bij kamertemperatuur. Bij zowel de assay in 2,5% als in 20% wordt het percentage remming van de CE-overdracht door de verbindingen berekend door vergelijken met putjes die fluorescerende donoren en plasma, maar geen verbinding bevatten.
25
CETP-ASSAY IN VIVO
De activiteit van deze verbindingen kan in vivo worden bepaald uit de hoeveelheid van het middel die ten opzichte van de controle dient te worden toegediend voor het 30 remmen van de activiteit van de overdracht van choleste-rylester met 50% op diverse tijdstippen ex vivo of voor het verhogen van het gehalte HDL-cholesterol met een bepaald percentage bij een diersoort die CETP bevat. Voor het beoordelen van de verbindingen in vivo kunnen transge-35 ne muizen worden gebruikt die zowel humaan CETP als humaan apolipoproteïne AI (Charles River, Boston, MA, VS) tot expressie brengen. De te onderzoeken verbindingen worden 92 toegediend door voeding in de bek van een emulsievehiculum dat 20% (vol./vol.) olijfolie en 80% natriumtaurocholaat (0,5%) bevat. Voor de toediening wordt van de muizen retr-oorbitaal bloed afgenomen als men de beschikking wenst te 5 hebben over een bloedmonster voorafgaand aan de toediening. Op diverse tijdstippen na de toediening, die variëren van 4 tot 24 uur, worden de dieren gedood, wordt door punctie in het hart bloed afgenomen en worden de parameters van de lipiden gemeten, en deze omvatten totale cho-10 lesterol, HDL- en LDL-cholesterol en triglyceriden. De CETP-activiteit wordt bepaald door middel van een werkwijze die gelijksoortig is aan die welke hierboven wordt beschreven, behalve dat LDL die 3H-cholesteryloleaat als do-norbron bevat wordt gebruikt in plaats van HDL. De voor 15 lipiden verkregen waarden en de activiteit van de overdracht worden vergeleken met die welke worden verkregen voorafgaand aan de toediening en/of met die van muizen die alleen vehiculum ontvingen.
20 ASSAY VAN LIPIDEN IN PLASMA
De activiteit van deze verbindingen kan ook worden gedemonstreerd door bepalen van de hoeveelheid van het middel die nodig is om de lipidegehalten in het plasma te wijzigen, bijvoorbeeld de HDL-cholesterolniveaus, de LDL-25 cholesterolniveaus, de VLDL-cholesterolniveaus of de triglyceriden in het plasma van bepaalde zoogdieren, bijvoorbeeld ouistiti's die CETP-activiteit en een lipopro-teïneprofiel in plasma bezitten die overeenkomen met die van mensen (Crook et al., Arteriosclerosis, 10, 625, 30 1990). Volwassen ouistiti's worden zodanig onderverdeeld in behandelingsgroepen dat elke groep een overeenkomstige gemiddelde waarde ±SD heeft voor totale concentratie van cholesterol en HDL- en/of LDL-cholesterol in het plasma. Na onderverdeling van de groep wordt aan de ouistiti's da-35 gelijks de verbinding toegediend in de voeding of door middel van een buis in de maag gedurende een tot acht dagen. Controle-ouistiti's ontvangen slechts het doseervehi- 93 culum. De totale cholesterol- en, LDL-, VLDL- en HDL-cho-lesterolwaarden in het plasma kunnen op elk tijdstip gedurende de studie worden bepaald door afnemen van bloed uit een antecubitale ader en scheiden van lipoproteïnen in het 5 plasma in hun afzonderlijke subklassen door middel van centrifugatie met een dichtheidsgradiënt, en door meten van de cholesterolconcentratie als tevoren beschreven (Crook et al., Arteriosclerosis, 10, 625, 1990).
10 ATHEROSCLEROSE-ASSAY IN VIVO
De anti-atherosclerotische effecten van de verbindingen kunnen worden bepaald uit de hoeveelheid verbinding die nodig is om de afzetting van lipiden in de aorta van konijnen te verminderen. Mannelijke Nieuw-Zeelandse witte 15 konijnen krijgen gedurende 4 dagen een dieet dat 0,2% cholesterol en 10% kokosolie bevat (een maaltijd per dag). De konijnen wordt bloed afgenomen uit de marginale oorader en uit deze monsters werden de totale cholesterolwaarden in het plasma bepaald. De konijnen worden vervolgens zodanig 20 onderverdeeld in behandelingsgroepen dat elke groep een overeenkomstige gemiddelde waarde ±SD heeft voor de totale cholesterolconcentratie, HDL-cholesterolconcentratie, tri-glycerideconcentratie en/of eiwitactiviteit voor overdracht van de cholesterylester in het plasma. Na onderver-25 deling van de groep krijgen de konijnen dagelijks een verbinding die wordt gegeven met de voeding of op een klein stukje suikergoed met gelatine. Cqntrolekonijnen ontvangen slechts het doseervehiculum met de voeding of op het gela-tine-suikergoed. Gedurende de studie wordt het dieet van 30 cholesterol/kokosolie tezamen met de toediening van de verbinding voortgezet. De waarden van cholesterol in het plasma en de activiteit van het eiwit voor overdracht van de cholesterylester kunnen op elk tijdstip tijdens de studie worden bepaald door bloed af te nemen uit de marginale 35 oorader. Na 3-5 maanden worden de konijnen gedood en worden de aorta's uit de borstkas verwijderd tot aan de vertakking van de darmslagaders. De aorta's worden ontdaan 94 van de adventitia, in de lengte geopend en vervolgens geanalyseerd, zonder kleuring, of met kleuring van Sudan IV als beschreven door Holman et al. (Lab. Invest., 1958, 7, 42-47) . Het percentage oppervlak met laesies wordt bepaald 5 door middel van densitometrie met een zgn. Optimas Image Analyzing System (Image Processing Systems). Een verminderde afzetting van lipide volgt uit een geringer percentage oppervlak met laesies bij de groep die verbinding ontving dan bij de controlekonijnen.
10
PROTOCOL TEGEN OBESITAS
Het vermogen van CETP-remmers om gewichtsverlies te verkrijgen kan bij obese mensen worden vastgesteld door middel van de lichaamsmassa-index (body mass index; BMI) > 15 30 kg/m2. Doses van de remmer worden in voldoende hoeveelheden toegediend om een stijging van ^ 25% van HDL- cholesterolniveaus te verkrijgen. BMI en de verdeling van het lichaamsvet, gedefinieerd als de verhouding van taille (waist; W) tot heup (H) (WHR) worden gevolgd gedurende een 20 3-6 maanden durende studie, en de resultaten van behande- lingsgroepen werden vergeleken met die welke een placebo ontvingen.
SEPSIS-ASSAY IN VIVO
25 In vivo studies laten zien dat transgene muizen die humane apo-AI en verhoogde HDL-niveaus tot expressie brengen, beschermd zijn tegen septische shock. Het vermogen van CETP-remmers tot bescherming tegen septische shock kan dus worden gedemonstreerd in transgene muizen die zowel 30 humaan apo-AI als humane CETP-transgenen tot expressie brengen (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M. en Rubin, A.L., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci., 90, 12040-44). Van E. Coli afkomstige LPS wordt door i.p.
injectie in een hoeveelheid van 30 mg/kg toegediend aan 35 dieren waaraan een CETP-remmer is toegediend in een dosering die voldoende is om een verhoging van HDL te veroorzaken. Het aantal overlevende muizen wordt tot 48 uur na 95 de LPS-injectie bepaald en vergeleken met dat van muizen die slechts vehiculum (minus CETP-remmer) kregen toegediend .
5 BLOEDDRUK-ASSAY IN VIVO
In vivo konijnenmodel
Werkwijzen: Nieuw-Zeelandse witte mannelijke konijnen (3-4 kg) worden geanesthetiseerd met natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v.) en een chirurgisch niveau van anesthesie 10 wordt gehandhaafd door een continu infuus van natriumpentobarbital (16 mg/kg/uur) via een katheter in de oorader. Een tracheotomie wordt uitgevoerd door middel van een ven-trale cervicale incisie in het midden en de konijnen worden beademd met 100% zuurstof, waarbij een ventilator met 15 een overdruk wordt gebruikt. De lichaamstemperatuur wordt op 38,5°C gehandhaafd, waarvoor een verwarmingskussen wordt gebruikt dat verbonden is met een YSI-temperatuur-regelaar (model 72; Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, MD, VS) . Met vloeistof gevulde katheters worden 20 gebracht in de rechterhalsader (voor intraveneuze toediening van geneesmiddel) en in de rechterhalsslagader voor het volgen van de slagaderlijke bloeddruk en voor bloed-gasanalyse, waarvoor een bloedgasanalysator (model 248; Bayer Diagnostics, Norwood, MA, VS) wordt gebruikt. De 25 ventilator wordt naar behoefte ingesteld om de waarden van de pH van het bloed en de pCC>2 binnen de normale fysiologische grenzen voor konijnen te handhaven. De slagaderlijke bloeddruk wordt gemeten door middel van een rekstrook-omzetter (strain gauge transducer) (Spectromed, Oxnard, 30 CA, VS), die tevoren is geijkt met een kwikmanometer en zich ter hoogte van het hart bevindt en is verbonden met de katheter in de slagader. De signalen van de slagaderlijke druk worden gedigitaliseerd bij 500 Hz en geanalyseerd met behulp van een Pro-Ne-Mah Data Acquisition Sys-35 tem (Gould Instrument Systems, Valley View, OH, VS), waarbij gemiddelde waarden van slagaderlijke druk en hartslag worden verkregen. Basislijnwaarden worden verzameld wan- 96 neer de gemiddelde slagaderlijke druk en de hartslag zich hebben gestabiliseerd. De proefverbinding wordt vervolgens toegediend als een subcutane (SC) bolus of als een intraveneus (IV) infuus. Voor subcutane (SC) dosering kan de 5 proefverbinding worden opgelost in een geschikt vehiculum, zoals 5% ethanol in water (5% EtOH: 95% H2O), terwijl voor intraveneuze dosering de proefverbinding kan worden opgelost in een geschikt vehiculum zoals 0,9% normale zoutoplossing. De slagaderlijke druk en de hartslag worden gedu-10 rende 4 uur na de dosering van de proefverbinding continu gevolgd, of gedurende een continu 4 uur durend infuus van de proefverbinding. Na de dosering of gedurende het infuus van de proefverbinding wordt bloed verzameld om de concentraties van de proefverbindingen in het plasma te bepalen. : 15 j
In vivo model voor primaten i
Werkwijzen: Volwassen M. fascicularis primaten (6-8 kg) die tevoren zijn voorzien van subcutane vasculaire toegangspoorten in de afdalende aorta in de borstkas en in 20 zodanige toestand zijn dat deze vastgebonden rustig in speciaal ontworpen stoelen voor primaten kunnen zitten, worden hiervoor gebruikt. Voorafgaand aan het experiment wordt alle primaten gedurende 12-18 uur voedsel onthouden.
Op de dag van het experiment, waarbij de primaten vastge-25 bonden in de stoelen zitten, bevindt een rekstrookomzetter (Spectromed, Oxnard, CA, VS), die tevoren is geijkt met behulp van een kwikmanometer, zich ter hoogte van het hart, en is deze met de vasculaire toegangspoort verbonden om de slagaderlijke druk te kunnen meten. Men laat de pri-30 maten gedurende ten minste 1 uur in de stoel acclimatiseren. De signalen van de slagaderlijke druk worden gedigitaliseerd bij 500 Hz en tijdens het experiment continu geregistreerd en geanalyseerd met behulp van een Po-Ne-Mah Data Acquisition System (Gould Instrument Systems, Valley 35 View, OH, VS), waarbij metingen van de gemiddelde slag- i aderlijke druk en hartslag worden verkregen. Wanneer de primaten kalm zitten en de gemiddelde slagaderlijke druk ' 97 en hartslag zich hebben gestabiliseerd, worden basislijnwaarden verzameld. De proefverbinding wordt vervolgens toegediend als een subcutane (SC) bolus van een oplossing van de proefverbinding in een geschikt vehiculum zoals 5% 5 ethanol in water (5% EtOH: 95% H2O) . De oplossing van proefverbinding of vehiculum wordt voorafgaand aan injectie gefiltreerd door een filter van 0,22 micron, en een typisch doseervolume bedraagt 0,2 ml/kg. Na de dosering van de proefverbinding worden slagaderlijke druk en hart-10 slag gedurende 4 uur continu gevolgd, en deze worden met gekozen tussenpozen geregistreerd voor vergelijking van de gegevens (vehiculum vs proefverbinding). Bloedmonsters (1,5 ml) worden genomen om de concentraties van de proefverbinding in het plasma te bepalen, en het afgenomen 15 bloed wordt onmiddellijk vervangen door 0,9% steriele zoutoplossing om het bloedvolume te handhaven.
De toediening van de verbindingen van de onderhavige uitvinding kan via elke werkwijze geschieden die een verbinding van de onderhavige uitvinding systemisch en/of lo-20 kaal afgeeft. Deze werkwijzen omvatten orale routes, pa- renterale, intraduodenale routes, enz. In het algemeen I worden de verbindingen van de onderhavige uitvinding oraal toegediend, maar parenterale toediening (bijv. intraveneuze, intramusculaire, subcutane of intramedullaire) kunnen 25 worden gebruikt, bijvoorbeeld wanneer orale toediening ontoereikend is voor het doel, of wanneer de patiënt niet in staat is om het geneesmiddel in te nemen.
In het algemeen wordt een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding gebruikt die voldoende 30 is om het gewenste therapeutische effect te bereiken (bijv. verhoging van HDL).
In het algemeen is een effectieve dosering voor de verbindingen van de onderhavige uitvinding ongeveer 0,001 tot 100 mg/kg/dag van de verbinding, een prodrug daarvan 35 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of van de prodrug. Een dosering die bijzonder de voorkeur heeft, is ongeveer 0,01 tot 10 mg/kg/dag van de verbin 98 ding, een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of van de prodrug.
Er wordt een dosering gebruikt van de combinatie van farmaceutische middelen die samen met de CETP-remmers zul-5 len worden gebruikt die effectief is voor de indicatie die wordt behandeld.
In een typisch geval ligt een effectieve dosering voor remmers van HMG-CoA-reductase bijvoorbeeld in het bereik van 0,01 tot 100 mg/kg/dag. In het algemeen ligt een j 10 effectieve dosering voor een PPAR-modulator in het bereik van 0,01 tot 100 mg/kg/dag.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding worden in het algemeen toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat dat ten minste een van de verbindingen van 15 de onderhavige uitvinding tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar vehicul.um, farmaceutisch aanvaardbaar verdun-ningsmiddel of farmaceutisch aanvaardbare drager als hierna beschreven omvat. De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen dus afzonderlijk of tezamen in een ge-20 schikte orale, parenterale, rectale of transdermale do-seervorm worden toegediend.
Voor orale toediening kan een farmaceutisch preparaat in de vorm zijn van oplossingen, suspensies, tabletten, pillen, capsules, poeders en dergelijke. Tabletten die di-25 verse excipiënten bevatten, zoals natriumcitraat, calcium-carbonaat en calciumfosfaat, worden samen met diverse des-integreermiddelen gebruikt, zoals zetmeel, en bij voorkeur aardappel- of tapiocazetmeel, en bepaalde complexe silicaten, en met bindmiddelen zoals polyvinylpyrrolidon, sacha-30 rosé, gelatine en acacia. Bovendien zijn smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk vaak zeer nuttig voor tabletteerdoeleinden. Vaste preparaten van een vergelijkbaar type worden eveneens gebruikt als vulmiddelen in zachte en harde gevulde gelatinecapsules; 35 voorkeursmaterialen in dit verband omvatten ook lactose of melksuiker, alsmede polyethyleenglycolen met een hoog mo-lecuulgewicht. Een voorkeurspreparaat is een oplossing of 99 suspensie in een olie, bijvoorbeeld een plantaardige olie, zoals olijfolie; triglyceriden zoals die welke op de markt worden gebruikt onder de naam Miglyol™ of mono- of digly-ceriden zoals die welke op de markt worden gebracht onder 5 de naam Capmul™, bijvoorbeeld in een zachte gelatinecapsu-le. Naar behoefte kunnen antioxidanten worden toegevoegd om op de lange duur afbraak te voorkomen. Wanneer waterige suspensies en/of elixirs worden gewenst voor orale toediening, kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding 10 worden gecombineerd met diverse zoetstoffen, geur- en smaakstoffen, kleurstoffen, emulgatoren en/of suspendeer-middelen, alsmede dergelijke verdunningsmiddelen als water, ethanol, propyleenglycol, glycerine en diverse dergelijke combinaties daarvan.
15 Farmaceutische preparaten die een vaste amorfe dis persie van een remmer van overdrachteiwit van cholestery-lester (CETP) en een concentratie verhogend polymeer omvatten, worden beschreven in Internationale octrooipubli-catie WO 02/11710, die hierin is opgenomen door verwij-20 zing. Zelf-emulgerende preparaten van remmers van overdrachteiwit van cholesterylester (CETP) worden beschreven in Internationale octrooipublicatie WO 03/000295, die hierin is opgenomen door verwijzing. Werkwijzen voor afzetten van kleine kristallen van geneesmiddel op excipiën-25 ten worden gegeven in de literatuur, zoals in J. Pharm. Pharmacol., 1987, 39: 769-773, dat hierin is opgenomen door verwijzing.
Voor parenterale toediening kunnen oplossingen in sesam- of pindaolie of in waterige propyleenglycol worden 30 gebruikt, alsmede steriele waterige oplossingen van de overeenkomstige in water oplosbare zouten. Dergelijke waterige oplossingen kunnen indien nodig geschikt gebufferd zijn, en het vloeibare verdunningsmiddel wordt eeerst iso-toon gemaakt met voldoende zout of glucose. Deze waterige 35 oplossingen zijn in het bijzonder geschikt voor intraveneuze, intramusculaire, subcutane en intraperitoneale in-jectiedoeleinden. In dit verband zijn de steriele waterige 100 media die worden gebruikt allé gemakkelijk verkrijgbaar met standaardtechnieken die voor de deskundigen bekend zijn.
Voor transdermale (bijv. topische) toediening worden 5 verdunde steriele, waterige of gedeeltelijk waterige op lossingen (doorgaans in een concentratie van ongeveer 0,1% tot 5%), overigens vergelijkbaar met de bovenstaande pa-renterale oplossingen, bereid.
Werkwijzen voor het bereiden van diverse farmaceuti- ; 10 sche preparaten met een bepaalde hoeveelheid actief be- i standdeel zijn bekend, of zullen in het licht van deze be- j i schrijving duidelijk zijn voor de deskundigen. Zie voor j voorbeelden van werkwijzen voor het bereiden van farmaceu- ! tische preparaten Reminqton's Pharmaceutical Sciences, ; 15 Mack Publishing Company, Easter, Pa, VS, 15e editie (1975).
Farmaceutische preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen 0,l%-95% van de één of meer verbindingen van de onderhavige uitvinding, en bij voorkeur l%-70% be-20 vatten. In elk geval zal het toe te dienen preparaat een hoeveelheid van één of meer verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bevatten die effectief is voor het behandelen van de ziekte/aandoening van de patiënt die wordt behandeld, bijv. atherosclerose.
25 Aangezien de onderhavige uitvinding een aspect heeft dat verband houdt met de behandeling van hierin beschreven ziekten/aandoeningen met een combinatie van actieve bestanddelen die apart kunnen worden toegediend, betreft de onderhavige uitvinding ook het combineren van aparte far-30 maceutische preparaten in kit-vorm. De kit omvat twee aparte farmaceutische preparaten: een verbinding van de onderhavige uitvinding, een prodrug daarvan of een zout van een dergelijke verbinding of prodrug en een tweede verbinding als hierboven beschreven. De kit omvat middelen 35 waarin de aparte preparaten worden opgeborgen, zoals een houder, een onderverdeelde fles of een onderverdeelde fo-lieverpakking. In een typisch geval bevat de kit aanwij- 101 zingen voor de toediening van de aparte bestanddelen. De kitvorm is met name gunstig wanneer de aparte bestanddelen bij voorkeur worden toegediend in verschillende doseervor-men (bijv. oraal en parenteraal), worden toegediend met 5 verschillende tussenpozen van de dosering, of wanneer titratie van de afzonderlijke bestanddelen van de combinatie door de voorschrijvende arts wordt gewenst.
Een voorbeeld van een dergelijke kit is een zogenaamde doordrukverpakking. Doordrukverpakkingen zijn in de 10 verpakkingsindustrie bekend en worden algemeen gebruikt voor het verpakken van farmaceutische doseereenheidsvormen (tabletten, capsules en dergelijke). Doordrukverpakkingen bestaan in het algemeen uit een vel van een relatief stijf materiaal dat bedekt is met een folie van een bij voorkeur 15 transparant plastic materiaal. Tijdens de verpakkingswerk-wijze worden in de plastic folie holten gevormd. De holten hebben de grootte en vorm van de tabletten of capsules die zullen worden verpakt. Vervolgens worden de tabletten of capsules in de holten geplaatst en wordt het vel van het 20 relatief stijve materiaal tegen de plastic folie gesloten aan de zijde van de folie die tegenover de zijde ligt waarin de holten zijn gevormd. Dientengevolge worden de tabletten of capsules gesloten in de holten tussen de plastic folie en het vel. Bij voorkeur is de sterkte van 25 het vel zodanig dat de tabletten of capsules uit de doordrukverpakking kunnen worden verwijderd door met de hand druk uit te oefenen op de holten, waarbij in het vel een opening wordt gevormd ter plaatse van de holte. Via de opening kan het tablet of de capsule vervolgens worden 30 verwijderd.
Het kan wenselijk zijn om te zorgen voor een geheugensteun op de kit, bijv. in de vorm van getallen naast de tabletten of capsules, waarbij de nummers overeenkomen met de dagen van het regime waarop de zo aangeduide tabletten 35 of capsules dienen te worden ingenomen. Een ander voorbeeld van een dergelijke geheugensteun is een kalender die op de kaart wordt afgedrukt, bijv. als volgt: "eerste 102 week, maandag, dinsdag, .... enz. ..., tweede week, maandag, dinsdag, ...", enz. Andere variaties van geheugensteunen zullen voor de hand liggen. Een "dagelijkse dosis" kan een enkel tablet of een enkele capsule of verscheidene pillen 5 of capsules zijn die op een bepaald dag worden ingenomen.
Ook kan een dagelijkse dosis van verbindingen van de onderhavige uitvinding bestaan uit een enkele tablet of capsule, terwijl een dagelijkse dosis van de tweede verbinding kan bestaan uit verscheidene tabletten of capsules, 10 en omgekeerd. De geheugensteun dient hiervan een weerspiegeling te vormen.
In een andere specifieke uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in een doseerinrich-ting die bestemd is om de dagelijkse doses met een tege-15 lijk in de volgorde van hun voorgenomen gebruik af te geven. Bij voorkeur is de distributeur voorzien van een ge- i heugensteun, opdat men zich gemakkelijker aan het regime kan houden. Een voorbeeld van een dergelijke geheugensteun is een mechanische teller die het aantal dagelijkse doses 20 aanduidt dat is afgegeven. Een ander voorbeeld van een dergelijke, geheugensteun is een door middel van een batterij gevoed microchipgeheugen dat gekoppeld is aan een af-leesvenster met vloeibare kristallen, of een hoorbaar her-inneringssignaal dat, bijvoorbeeld, de datum opleest waar-25 op de laatste dagelijkse dosis is ingenomen en/of iemand eraan herinnert wanneer de volgende dosis dient te worden ingenomen.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zullen in het algemeen alleen of in combinatie met elkaar of an-30 dere verbindingen in een geschikt preparaat worden toegediend. De volgende formuleringsvoorbeelden zijn slechts illustratief en niet bedoeld om de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding te beperken.
In de preparaten die volgen betekent "actief bestand-35 deel" een verbinding van de onderhavige uitvinding.
Preparaat 1: Gelatinecapsules 103
Harde gelatinecapsules worden bereid met behulp van het volgende: 5 __
Bestanddeel__Hoeveelheid (mg/capsule)
Actief bestanddeel 0,25-100
Zetmeel, NF 0-650
Zetmeel, rul poeder 0-50
Siliconenvloeistof, 0-15 350 centistokes___
Een tabletpreparaat wordt bereid met behulp van de onderstaande bestanddelen: 10 Preparaat 2: Tabletten
Bestanddeel Hoeveelheid _______(mg/tablet)_
Actief bestanddeel 0,25-100
Cellulose, microkristallijne 200-650
Siliciumdioxide, uitgegloeid 10-650
J
j Stearinezuur__5-15 _ i
De bestanddelen worden gemengd en samengeperst, zodat tabletten worden gevormd.
15 Als alternatief worden tabletten die elk 0,25-100 mg actieve bestanddelen bevatten, als volgt samengesteld:
Preparaat 3: Tabletten 104
Bestanddeel__Hoeveelheid (mg/tablet)
Actief bestanddeel 0,25-100
Zetmeel 45
Cellulose, microkristallijne 35
Polyvinylpyrrolidon (als 10% 4 oplossing in water)
Natriumcarboxymethylcellulose 4,5
Magnesiumstearaat. 0,5 |Talk_ 1_
Men laat de actieve bestanddelen, zetmeel en cellulo-5 se door een zeef (no. 45 mesh U.S.) gaan, en er wordt j grondig gemengd. De oplossing van polyvinylpyrrolidon wordt gemengd met de ontstane poeders die men vervolgens een zeef (no. 14 mesh U.S.) laat passeren. De aldus geproduceerde granules worden gedroogd bij 50°-60°C en men laat 10 deze vervolgens weer een zeef (no. 18 mesh U.S.) passeren.
De natriumcarboxymethylzetmeel, magnesiumstearaat en talk die men eerder een zeef (no. 60 U.S.) liet passeren, worden vervolgens toegevoegd aan de granules, die, na mengen, worden samengeperst in een tabletteermachine, hetgeen ta-15 bletten oplevert.
Suspensies die elk 0,25-100 mg van het actieve bestanddeel per 5 ml dosis bevatten, worden als volgt samengesteld:
Preparaat 4: Suspensies 105
Bestanddeel__Hoeveelheid (mg/5 ml)
Actief bestanddeel 0,25-100
Natriumcarboxymethylcellulose 50 rag
Stroop 1,25 rag
Benzoëzuuroplossing 0,10 ral
Geur- en smaakstof q.v.
Kleurstof q.v.
Gezuiverd water tot__5 ml_
Men laat het actieve bestanddeel een zeef (no. 45 5 mesh U.S) passeren en dit wordt gemengd met natriumcarboxymethylcellulose en stroop, hetgeen een gladde pasta vormt. De benzoëzuuroplossing, geur- en smaakstof en kleurstof worden verdund met een klein volume water en onder roeren toegevoegd. Vervolgens wordt voldoende water 10 toegevoegd om het gewenste volume te verkrijgen.
Een aërosoloplossing wordt bereid die de volgende bestanddelen bevat: 15 Preparaat 5: Aërosol
Bestanddeel__Hoeveelheid (gew.%)
Actief bestanddeel 0,25
Ethanol 25,75
Drijfgas 22 (chloordifluor- 70,00 methaan)__
Het actieve bestanddeel wordt gemengd met ethanol en het mengsel toegevoegd aan een gedeelte van het drijfgas 20 22, er wordt gekoeld tot 30°C en overgebracht in een vul- apparaat. De vereiste hoeveelheid wordt vervolgens in een roestvrij stalen houder gebracht en verdund met het resterende drijfgas. De ventieleenheden worden vervolgens op de houder aangebracht.
106
Suppositoria worden als volgt bereid:
Preparaat 6: Suppositoria 5 __
Bestanddeel Hoeveelheid (mg/suppositorium)
Actief bestanddeel 250
Verzadigde vetzuurglyceriden _2000_
Men laat het actieve bestanddeel een zeef (no. 60 mesh U.S.) passeren en het wordt gesuspendeerd in de verzadigde vetzuurglyceriden die tevoren met de minimaal be-10 nodigde verwarming zijn gesmolten. Het mengsel wordt vervolgens uitgegoten in een gietvorm voor een suppositorium met een nominale capaciteit van 2 g en vervolgens laat men afkoelen.
15 Een intraveneus preparaat wordt als volgt bereid:
Preparaat 7: Intraveneuze oplossing
Bestanddeel__Hoeveelheid_
Actief bestanddeel opgelost 20 mg in ethanol 1%
Intralipid™-emulsie__1000 ml_ 20 De oplossing van de bovenstaande bestanddelen wordt intraveneus aan een patiënt toegediend in een snelheid van ongeveer 1 ml per minuut.
Zachte gelatinecapsules worden bereid met behulp van 25 het volgende:
Preparaat 8: Preparaat van zachte gelatinecapsule met olie 107
Bestanddeel_.__Hoeveelheid (mg/capsule)
Actief bestanddeel 10-500
Olijfolie of Miglyol™ olie__500-1000_
Het bovenstaande actieve bestanddeel kan ook een com-5 binatie van middelen zijn.
ALGEMENE EXPERIMENTELE PROCEDURES
De volgende voorbeelden worden gegeven om deskundigen te voorzien van een beschrijving hoe de verbindingen, pre-10 paraten en werkwijzen waarop hierin aanspraak wordt gemaakt, worden vervaardigd en beoordeeld, en zijn louter bedoeld als voorbeelden van de onderhavige uitvinding en niet om de beschermingsomvang van wat de betrokken uitvinders als hun uitvinding beschouwen, te beperken. Tenzij 15 anderszins wordt aangegeven is het percentage het ge-wichtspercentage van de verbinding op het totale gewicht van het preparaat, is de temperatuur in °C of is deze omgevingstemperatuur, en is de druk die van of ongeveer die van de atmosfeer. Commerciële reagentia werden zonder ver-20 dere zuivering gebruikt. Kamer- of omgevingstemperatuur betekent 20-25°C. Alle niet-waterige reacties werden onder een stikstofatmosfeer uitgevoerd vanwege het gemak en om de opbrengsten te maximaliseren. Concentratie in vacuüm betekent dat een rotatieverdamper werd gebruikt. De namen 25 van de verbindingen van de onderhavige uitvinding werden opgesteld door middel van de Autonom 2.0 PC-batch version van Beilstein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976- 4). De afgebeelde chemische structuren kunnen slechts voorbeelden van de algemene structuur of van beperkte iso-30 meren zijn, en omvatten geen specifieke stereochemie als vermeld in de chemische naam.
De NMR-spectra werden geregistreerd op een Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, CA, VS) NMR-spectrometer bij omgevingstemperatuur. De chemische verschuivingen wor- 108 den uitgedrukt in delen per miljoen (δ) ten opzichte van een uitwendige standaard (tetramethylsilaan). De piekvor-men worden als volgt aangeduid: s, singlet; d, doublet, t, triplet, k, kwartet, m, multipet, waarbij het voorvoegsel 5 br een verbreed signaal aanduidt. De genoemde gegevens van de koppelingsconstante (J) hebben een maximale fout van ±0,41 Hz vanwege de digitalisering van de spectra die werd verkregen. Massaspectra werden verkregen bij (1) chemische ionisatie bij atmosferische druk (atmospheric pressure 10 Chemical ionization; APCI) bij afwisselend positieve en negatieve ionmode, waarvoor een Fisons Platform II spec-trometer of een Micromass MZD spectrometer (Micromass,
Manchester, VK) werden gebruikt of (2) electrospray-ionisatie in afwisselend positieve en negatieve ion mode, 15 waarvoor een Micromass MZD Spectrometer (Micromass, Manchester, VK) met een Gilson LC-MS grensvlak (Gilson In struments, Midleton, WI, VS) werd gebruikt, of (3) een QP-8000 massaspectrometer (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) die werkte met een positieve of negatieve enkelvoudi-20 ge ionmodus, waarvoor electrospray-ionistie of chemische ionisatie bij atmosferische druk (APCI) werd gebruikt. Wanneer de intensiteit van de ionen die chloor of broom bevatten worden beschreven, werd de verwachte intensi-teitsverhouding waargenomen (ongeveer 3:1 voor ionen die 25 35C1/37C1 bevatten en 1:1 voor ionen die 79Br/81Br bevatten) en wordt slechts de positie van het laagste massa-ion gegeven .
Kolomchromatografie werd uitgevoerd met Baker Silica Gel (40 pm) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J., VS) of Silica 30 Gel 60 (40-63 pm) (EM Sciences, Gibbstown, N.J., VS).
Flash-chromatografie werd uitgevoerd met een Flash 12- of Flash 40-kolom (Biotage, Dyar Corp., Charlottesville, VA, VS). Radiaalchromatografie werd uitgevoerd met een chroma-totron Model 7924T (Harrison Research, Palo Alto, CA, VS). 35 Preparatieve HPLC-zuivering werd uitgevoerd over een pre-paratief HPLC-systeem (Shimadzu 10A; Shimadzu Corporation, 109
Kyoto, Japan), waarvoor een SIL-lOA-autosampler en HPLC-pompen model 8A werden gebruikt.
Preparatieve HPLC-zuivering werd uitgevoerd over een Waters Fractionlynx LC/MS/UV-systeem (Waters Corporation, 5 Milford, MA, VS) dat was uitgerust met een injector/col-lector model 2767, een binaire pomp met hoge stroomsnelheid model 2525, die was aangepast met een pomp voor lage stroomsnelheid model 515, en een pomp voor lage stroomsnelheid model 515 om de stroomsnelheid te regelen, een 10 splitter model GS, een model ZQ single quad-massaspec-trometer aan de zijde van de lage stroomsnelheid, een UV-detector met fotodiode-opstelling (model 996) aan de zijde met hoge stroomsnelheid in een opstelling voor de collector, en een dubbele UV-detector (model 2487) aan de zijde 15 met de hoge stroomsnelheid in een opstelling na de collector. De fractie-instelling wordt uitgevoerd door middel van de ZQ-detector in electrospray positive ionisation (ESI+) die is ingesteld op een enkele massa. De chromato-grafiewerkwijzen zijn gradiënten van acetonitril-water met 20 0,05% trifluorazijnzuur of 0,1% ammoniak. Bij gradiënten met zuur worden in een typisch geval een Waters Symmetry C8 of C18 (19 x 50 mm; 5 μτη) gebruikt, en onder basische omstandigheden een Waters Xterra MS C8 of MS C18 (19 x 50 mm; 5 pm).
25 Optische rotaties werden bepaald met behulp van een
Jasco P-1020 Polarimeter van Jasco Ine., Easton, MD, VS).
Dimethylforamide ("DMF"), tetrahydrofuran ("THF"), tolueen en dichloormethaan ("DCM") werden in watervrije kwaliteit geleverd door Aldrich Chemical Company (Milwau-30 kee, WI, VS) . Tenzij anderszins aangegeven werden alle reagentia gebruikt als verkregen uit commerciële bronnen. De uitdrukkingen "geconcentreerd" en "ingedampt" hebben betrekking op verwijdering van oplosmiddel onder een kwik-druk van 1-200 mm in een rotatieverdamper met een badtem-35 peratuur van minder dan 45°C. De afkorting "min" betekent "minuten" en "h" betekent "uur". De afkorting "g" betekent | gram. De afkorting "μΐ" betekent microliter.
110
Bereiding 1: 2-broom-5-(trifluormethyl)benzoëzuur
T F
5
Aan een oplossing van n-BuLi (26,7 ml van 2,5 M oplossing van tetrahydrofuran (THF), 66,7 mmol) in THF
(130 ml) werd bij -78°C 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (22,5 ml, 133,4 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedu-10 rende 30 min geroerd bij -78°C en vervolgens werd de temperatuur voorzichtig verlaagd tot -100°C met behulp van vloeibare stikstof. Onverdunde l-broom-4-(trifluormethyl)-benzeen (15 g, 66,7 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 6 uur op -100°C gehouden en uitgegoten in 15 vers fijngemaakt droog ijs. Het ontstane mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij kamertemperatuur. De rest van het oplosmiddel werd verwijderd door afdamping. Water (150 ml) werd toegevoegd en het mengsel geëxtraheerd met diethylether (driemaal met 50 ml) . De waterlaag werd aan-20 gezuurd met geconcentreerd zoutzuur (HC1), geëxtraheerd met methyleenchloride (driemaal met 50 ml), De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde na-triumchloride (NaCl) (75 ml), gedroogd met magnesiumsul-faat (MgS04) , gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen de 25 titelverbinding als een witte, vaste stof (5,41 g) opleverde .
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7,7 (dd, J=8,4, 2,3
Hz, 1 H), 7,9 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,3 (d, J=2,0 Hz, 1 H); MS (ES+) , Ber.: 267,93; Gev. : 266,7 (M-l) .
30 111
Bereiding 2; (2-broom-5-(trifluormethyl)fenyl)methanol ρΛΤΥ"0Η 5 Aan een met ijs gekoelde oplossing van 2-broom-5- (trifluormethyl)benzoëzuur (5,16 g, 19 mmol) in THF (50 ml) werd boraan-tetrahydrofurancomplex (70 ml van 1 M oplossing in THF, 70 mmol) toegevoegd. Het ontstane mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij kamertemperatuur. De 10 reactie werd afgebroken met methanol. Het oplosmiddel werd verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat (driemaal met 4 0 ml) en 1M natriumbicarbonaat (50 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde NaCl (50 ml) , gedroogd (magnesiumsulfaat en gecon-15 centreerd, hetgeen de titelverbinding als een olie (4,85 g) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 4,8 (s, 2 H), 7,5 (m, 1 H), 7,7 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,8 (d, J=l,6 Hz, 1 H).
20 Bereiding 3: l-broom-2-(broommethyl)-4-(trifluormethyl)- benzeen 25 Aan een oplossing van (2-broom-5-(trifluormethyl)fe- nyl)methanol (4,7 g, 18 mmol) in methyleenchloride (50 ml) werd bij -10°C koolstoftetrabromide (CBr4) (7,17 g, 21,6 mmol) toegevoegd. Het ontstane mengsel werd gedurende 15 min geroerd bij -10°C. Vervolgens werd trifenylfosfine 30 (5,61 g, 21,4 mmol) langzaam portiegewijs toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij kamertempera- 112 tuur. Het mengsel werd verdeeld tussen verzadigde ammoni-umchloride (NH4C1) (50 ml) en methyleenchloride (2x50 ml).
De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde NaCl (50 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en ge-5 concentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-chro-matografie (silicagel) (geëlueerd met 3:1 = hexanen-ethyl-acetaat), hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof (4,01 g) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 4,6 (s, 2 H), 7,5 (dd, 10 J=8,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,8 (m, 2 H).
Bereiding 4 : 2-methyl-2H-tetrazool-5-amine h2n )=N( %'N'CH3 15
Aan 2H-tetrazool-5-amine (50 g, 0,59 mol) in natriumhydroxide (NaOH) (118 ml van 5,125 M oplossing, 0,6 mol) werd langzaam dimethylsulfaat (38 g, 0,3 mol) toegevoegd, waarbij, men de temperatuur niet boven 95°C liet stijgen. 20 Het ontstane mengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij 95°C. Het reactiemengsel werd gekoeld tot 5°C en gedurende 16 uur op 5°C gehouden. Het neerslag werd afgefiltreerd. Het ontstane filtraat werd geconcentreerd en het residu herkristalliseerd in 85% tolueen/ethanol (100 ml). De vas-25 te stof die zich vormde, werd verzameld en herkristalliseerd uit tolueen (13 ml) . Het hieruit volgende neerslag werd verzameld en herkristalliseerd uit chloroform. De ontstane vaste stof werd afgefiltreerd, hetgeen 5-methyl-2H-tetrazool-5-amine gaf, en het filtraat werd geconcen-30 treerd, hetgeen de titelverbinding (15 g) gaf.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 6,0 (s, 2 H), 4,1 (s, 3 H) .
113
Bereiding 5: N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-2-methyl- 2H-tetrazool-5-amine ch3 ΝγΝ ΜΗ
F F F
5
Een mengsel van 3,5-bis(trifluormethyl)benzaldehyd (4 g, 16,5 mmol), 2-methyl-2H-tetrazool-5-amine (1,96 g, 19,8 mmol) en molzeven (parels van 5-10A) in tolueen (50 ml) werd gedurende 4 uur verhit onder reflux, waarna 10 het oplosmiddel werd verwijderd. Ethanol (50 ml) en natri-umboorhydride (1,25 g, 33 mmol) werden toegevoegd. Het ontstane mengsel werd gedurende 30 min geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens verdeeld tussen verzadigde ammo-niumchloride (50 ml) en ethylacetaat (tweemaal met 50 ml). 15 De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde NaCl (50 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) , gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een witte., vaste stof (4,7 g) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 4,2 (s, 3 H), 4,7 (s, 20 1 H) , 4,7 (s, 1 H) , 5,0 (t, J=6,0 Hz, 1 H) , 7,8 (s, 1 H) , 7,9 (s, 2 H) ; MS (ES+) , Ber.: 325,08; Gev.: 325,8 (M+l) .
114
Bereiding 6: N-(2-broom-5-(trifluormethyl)benzyl)-N- (3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine -ïft^ F 'N^Ssf 5
Aan een oplossing van N-(3,5-bis(trifluormethyl)-benzyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine (3,9 g, 12 mmol) in THF (50 ml) werd bij kamertemperatuur kalium-tert-butoxide 10 (KOtBu) (13,2 ml van 1 M oplossing, 13,2 mmol) toegevoegd, waarna l-broom-2-(broommethyl)-4-(trifluormethyl)benzeen (4 g, 12,6 mmol) volgde. Het mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij kamertemperatuur. Er werd meer KOtBu in THF (13,2 ml van 1M oplossing, 13,2 mmol) toegevoegd, en het 15 ontstane mengsel gedurende 2 uur geroerd bij kamertempera tuur. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen water (50 ml) en ethylacetaat (driemaal bij 50 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde Na-C1 (50 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd. 20 Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (sili-cagel) (geëlueerd met 3:1 = hexaan-ethylacetaat) , hetgeen de titelverbinding (4,72 g) opleverde.
XH-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 4,2 (s, 3 H), 4,8 (s, 2 H), 4,9 (s, 2 H) , 7,4 (dd, J=8,2, 1,7 Hz, 1 H), 7,5 (d, 25 J=1,7 Hz, 1 H), 7,7 (m, 3 H) , 7,8 (s, 1 H); MS (ES+) , Ber.: 561,02; Gev.: 561,7 (M+l).
115
Bereiding 7: N-(3, 5-bis(trifluormethyl)benzyl)-N-(5- (trifluormethyl)-2-(4,4,5, 5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaboro-laan-2-yl)benzyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine 5
H3C \ T F
N^X J
fVV
^b'Vh, CH3
Aan een in een vlam gedroogde kolf die was gevuld met N-(2-broom-5-(trifluormethyl)benzyl)-N-(3,5-bis(trifluor-10 methyl)benzyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine (561 mg, 1 mmol) werd dimethylsulfoxide (DMSO) (5 ml) toegevoegd, hetgeen werd gevolgd door 4,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolaan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolaan (304,8 mg, 1,2 mmol) en kaliumacetaat (KOAc) (294,5 mg, 15 3 mmol). Het ontstane mengsel werd doorgeblazén met stikstof (N2) . [1,1’-Bis(difenylfosfino(ferroceen]dichloorpal- ladium(II), complex met dichloormethaan (163,33 mg, 0,2 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uur verhit tot 80°C. De reactie werd afgebroken met water 20 (20 ml) en het reactiemengsel geëxtraheerd met ethylace- taat (driemaal met 50 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde NaCl, gedroogd op na-triumsulfaat (Na2S04> en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (silicagel) (geëlueerd 25 met 1-5% ethylacetaat in tolueen), hetgeen de titelverbinding als een pasta (270 mg) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1,2 (s, 12 H), 4,2 (s, 3 H) , 4,7 (s, 2 H) , 5,1 (s, 2 H) , 7,5 (d, J=7,7 Hz, 1 H) , 7,5 (s, 1 H), 7,6 (s, 2 H) , 7,7 (s, 1 H) , 7,9 (d, J=7,7 30 Hz, 1 H) .
116 MS (ES+), Ber.: 609,12; Gev.: 610,2 (M+l).
Bereiding 8: (2-broom-5-trifluormethylpyridine-3-yl)me thanol 5
F
Aan een oplossing van methyl-2-broom-5-(trifluorme-thyl) pyridine-3-carboxylaat (7,5 g, 26,4 iranol) in THF 10 (100 ml) werd bij -78°C langzaam diisobutylaluminiumhydri- de (DIBAL-H) (61 ml) van 1 M oplossing, 61 mmol) toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende 2 uur langzaam opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen 10 gew.%/vol. citroenzuur (50 ml) en ethyla-15 cetaat (tweemaal met 50 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde NaCl (50 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof (7,3 g) opleverde .
20 1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 4,8 (s, 2 H), 7,7 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,1 (dd, J=7,9, 0,7 Hz, 1 H).
MS (ES+) , Ber.: 254,95; Gev.: 255,7 (M+l).
Bereiding 9: 2-broom-3-broommethyl-5-trifluormethylpy- 25 ridine F^ABr
F
Aan een oplossing van (2-broom-5-trifluormethylpy-30 ridine-3-yl)methanol (6,53 g, 25,5 mmol) in methyleenchlo- 117 ride (100 ml werd bij -10°C CBr4 (10,58 g, 31,9 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 15 min geroerd bij — 100C en trifenylfosfine (8,02 g, 30,6 mmol) langzaam toegevoegd. De ontstane oplossing werd gedurende de nacht ge-5 roerd bij kamertemperatuur, de reactie afgebroken met verzadigde ammoniumchloride (50 ml) en geëxtraheerd met me-thyleenchloride (tweemaal met 100 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde NaCl (50 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd. 10 Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (sili-cagel) (geëlueerd met 9:1 = hexaan-ethylacetaat), hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof (3,42 g) opleverde .
^-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 4,6 (s, 2 H), 7,7 (d, 15 J=7,8 Hz, 1 H), 8,0 (d, J=7,8 Hz, 1 H) .
Bereiding 10: (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2-broom-6- trifluormethylpyridine-3-ylmethyl)-(2-me-thyl-2H-tetrazool-5-yl)amine 20 CH3 ri f V frV ΒΓ
F F F
Aan een oplossing van N-(3,5-bis(trifluormethyl)ben-zyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine (1 g, 3,08 mmol) in THF 25 (20 ml) werd KOtBu (3,4 ml van 1 M oplossing, 3,4 mmol) toegevoegd, hetgeen werd gevolgd door 2-broom-3-broomme-thyl-5-trifluormethylpyridine (1,08 g, 3,4 mmol). Het ontstane mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen water 30 (50 ml) en ethylacetaat (tweemaal met 40 ml) . De gecombi- 118 neërde organische lagen werden gewassen met verzadigde Na-C1 (50 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (sili-cagel) (geëlueerd met 3:1 = hexaan-ethylacetaat), hetgeen 5 de titelverbinding als een gele, vaste stof (1,3 g) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 8 ppm 4,2 (s, 3 H), 4,8 (s, 2 H), 4,9 (s, 2 H), 7,6 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,7 (d, J=7,9
Hz, 1 H), 7,8 (s, 2 H), 7,8 (s, 1 H).
10 MS (ES+) , Ber.: 562,02; Gev.: 562,7 (M+l).
Bereiding 11: 1-(2-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2-me thyl -2H-tet ra zool-5-yl) amino]methyl)-4-trifluormethyl-fenyl)propaan-l-ol 15
N-N
N'n^n'^Y"YCF3 ^^γ-ΟΗ CF3
Aan een oplossing van N-(2-broom-5-(trifluormethyl)-benzyl)-N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-2-methyl-2H-te-20 trazool-5-amine (70 mg, 0,125 mmol) in THF (0,5 ml) werd isopropylmagnesiumchlorideoplossing (0,125 ml van 2 M oplossing in THF, 0,25 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 6 uur geroerd bij kamertemperatuur en propional-dehyd (100 μΐ) toegevoegd. De reactie werd gevolgd door 25 TLC. Meer isopropylmagnesiumchloride (200 μΐ) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 6 uur geroerd bij kamertemperatuur en propionaldehyd (100 μΐ) toegevoegd. De reactie werd afgebroken met ammoniumchloride. Ethylacetaat werd toegevoegd. De organische laag werd gefiltreerd door 30 magnesiumsulfaat en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie over een kolom met 12 g silica-gel, hetgeen de titelverbinding (21 mg) opleverde.
119 1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm.0,9 (t, J=7,4 Hz, 3 H) , 2,4 (m, 2 H), 4,2 (s, 3 H) , 4,8 (m, 4 H) , 5,1 (m, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,6 (d, J=9,2 Hz, 1 H) , 7,7 (m, 3 H) , 7,8 (s, 1 H).
5 MS (ES+) , Ber.: 541,15; Gev.: 542,1 (M+l).
Bereiding 12: 5’-isopropyl-2'-methoxy-4-trifluormethylbi- fenyl-2-carbonitril 10
Een in een vlam gedroogde kolf van 500 ml die was uitgerust met een magnetische roerstaaf en een koeler werd gevuld met 2-chloor-5-(trifluormethyl)benzonitril (15 g, 15 73 mmol), 5-isopropyl-2-methoxyfenylboronzuur (14,17 g, 73 mmol), kaliumfluoride (12,7 g, 219 mmol) en 1,4-dioxaan (150 ml). Het ontstane mengsel werd doorgeblazen met stikstof (N2) · Tri-tert-butylfosfinetetrafluorboraatadduct (2,12 g, 7,3 mmol) en tris(dibenzylideenaceton)dipalla-20 dium(0) (3,34 g, 3,65 mmol) werden toegevoegd en het mengsel werd opnieuw doorgeblazen met N2. Het mengsel werd vervolgens gedurende de nacht verhit tot 110°C en geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen 1M natriumhydroxide (200 ml) en diethyl-25 ether (200 ml) . De organische laag werd verzameld en gewassen met verzadigde NaCl, gedroogd op natriumsulfaat (Na2S04) en geconcentreerd onder verminderde druk, hetgeen het onzuivere product als een olie gaf. Zuivering door chromatografie over silicagel (1-5% ethylacetaat in 30 hexaan) gaf de titelverbinding (23,2 g, 92%) als een heldere olie.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1,3 (d, J=7,0 Hz, 6 H), 2,9 (m, 1 H), 3,8 (s, 3 H) , 7,0 (d, J=8,5 Hz, 1 H) , 7,1 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 7,3 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,6 120 (d, J=8,3 Hz, 1 H) , 7,9 (dd, J=8,2, 1,3 Hz, 1 H) , 8,0 (d, J=2,1 Hz, 1 H) .
Bereiding 13: 51-isopropyl-21-methoxy-4-trifluormethyl- 5 bifenyl-2-carbaldehyd
Aan een geroerde oplossing van 5'-isopropyl-2'-me-10 thoxy-4-trifluormethylbifenyl-2-carbonitril (10 g, 31,32 mmol) in methyleenchloride (200 ml) werd bij kamertemperatuur langzaam DIBAL-H (78 ml van 1 M oplossing in tolueen) toegevoegd. De ontstane oplossing werd gedurende 30 min geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens gekoeld 15 tot 0°C. 3N zoutzuur (100 ml) werd zeer zorgvuldig toegevoegd om de reactie af te breken. Het mengsel werd geroerd j bij 0°C en vervolgens gedurende 2 uur bij kamertempera- j tuur. Aan het mengsel werd diethylether (50 ml) toegevoegd. De organische laag werd verzameld, gewassen met 20 verzadigde NaCl, water, gedroogd (natriumsulfaat) en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silicagel (0-5% ethylace-taat in hexaan), hetgeen de titelverbinding (6,05 g, 60%) als een olie opleverde.
25 1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1,3 (d, J=7,0 Hz, 6 H), 2,9 (m, 1 H) , 3,7 (s, 3 H) , 6,9 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,2 (d, J=2,3 Hz, 1 H) , 7,3 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H) , 7,5 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,9 (dd, J=8,l, 1,5 Hz, 1 H) , 8,3 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 9,8 (s, 1 H).
30 121
Bereiding 14; (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(51-isopro- pyl-21-methoxy-4-trifluormethylbifenyl-2-ylmethyl)amine y
HN
5
Aan een oplossing van 5'-isopropyl-2'-methoxy-4-tri-fluormethylbifenyl-2-carbaldehyd (200 mg, 0,62 mmol) in ethanol (50 ml) werd bij kamertemperatuur 3,5-bis(tri-10 fluormethyl)benzylamine (151 mg, 0,62 mmol) toegevoegd. De ontstane oplossing werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur voordat natriumboorhydride (94,24 mg, 2,48 mmol) werd toegevoegd. Het ontstane mengsel werd gedurende nog 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplos-· 15 middel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (100 ml) en methyleenchloride (100 ml). De organische laag werd verzameld, gedroogd op natriumsulfaat (Na2S04) en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door 20 chromatografie over silicagel (10% ethylacetaat in hexaan) , hetgeen de titelverbinding (324 mg, 95%) als een witte, vaste stof opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 6 ppm 1,2 (d, J=6,8 Hz, 6 H), 2,9 (m, 1 H), 3,7 (s, 3 H) , 3,7 (m, 4 H) , 6,9 (d, 25 J=8,5 Hz, 1 H), 7,0 (d, J=2,3 Hz, 1 H) , 7,2 (dd, J=8,l, 1,9 Hz, 1 H), 7,3 (d, J=7,9 Hz, 1 H) , 7,6 (dd, J=8,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,7 (s, 2 H), 7,7 (s, 1 H), 7,8 (s, 1 H).
122
Bereiding 15: (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2-broomben- zyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amine
oC
Br 5
De titelverbinding werd bereid met behulp van procedures die analoog waren aan die welke hierboven werden beschreven voor de synthese van N-(2-broom-5-(trifluorme-thyl)benzyl)-N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-2-methyl-10 2H-tetrazool-5-amine (bereiding 6) met behulp van 1-broom- 2-(broommethyl)benzeen als uitgangsmateriaal.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 4,2 (s, 3 H), 4,8 (s, 2 H), 4,8 (s, 2 H), 7,1 (m, 1 H) , 7,2 (s, 1 H) , 7,2 (s, 1 H), 7,5 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,7 (s, 2 H), 7,7 (s, 1 H).
15 MS (ES+) , Ber.: 493, 03; Gev. : 493,9 (M+l).
Bereiding 16: (51-isopropyl-21-methoxy-4-trifluormethyl- bifenyl-2-yl)methanol
OH
20
Aan een oplossing van 5'-isopropyl-2'-methoxy-4-tri-fluormethylbifenyl-2-carbaldehyd (1,09 g, 3,39 mmol) in ethanol (10 ml) werd bij 0°C langzaam natriumboorhydride 25 (142 mg, 3,73 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd vervolgens voorzichtig afgebroken met 1M zoutzuur en het 123 reactiemengsel geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde NaCl, gedroogd (magnesiumsulfaat) en het oplosmiddel verwijderd, hetgeen de titelverbinding al een witte, vaste 5 stof/gom opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1,3 (d, J=7,0 Hz, 6 H) , 2,9 (m, 1 H), 3,8 (s, 3 H) , 4,5 (d, J-13,4 Hz, 1 H) , 4,6 (d, J=12,1 Hz, 1 H), 7,0 (d, J=8,6 Hz, 1 H) , 7,0 (d, J=2,3' Hz, 1 H) , 7,3 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) , 7,4 (d, 10 J=7,9 Hz, 1 H), 7,6 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H) , 7,9 (s, 1 H) .
MS (ES+) , Ber.: 324,13; Gev.: 369, 1 (M+45).
Bereiding 17: 2-broommethyl-5'-isopropyl-21-methoxy-4- 15 trifluormethylbifenyl·
Br
Aan een oplossing van (5'-isopropyl-2'-methoxy-4-tri-20 fluormethylbifenyl-2-yl)methanol (700 mg, 2,16 mmol) en CBr4 (861 mg, 2,6 mmol) in methyleenchloride (10 ml) werd bij -10°C trifenylfosfine (676 mg, 2,57 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen verzadigde 25 ammoniumchloride en methyleenchloride (tweemaal met 10 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde NaCl (10 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie (geëlueerd met 3:1 = hexaan-ethylacetaat), 30 hetgeen de titelverbinding als een kleurloze olie (562 mg opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1,3 (d, J=6,8 Hz, 6 H), 2,9 (m, 1 H), 3,8 (s, 3 H) , 4,3 (d, J=10,3 Hz, 1 H) , 124 4,5 (d, J=10,4 Hz, 1 H) , 7,0 (d, J=8,6 Hz, 1 H) , 7,1 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 7,3 (dd, J=8,4, 3,0 Hz, 1 H) , 7,4 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,6 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1 H) , 7,8 (d, J-0,8 Hz, 1 H).
5
Voorbeeld 1: N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-N-((5- (trifluormethyl)-2-(naftaleen-l-yl)fenyl)-methyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine h3c
N-N F
n- JL ^ ^ Jl 10
Aan een oplossing van naftaleen-l-yl-l-boronzuur (43 mg, 0,27 mmol) in gedesoxygeneerde ethanol (0,8 ml) werd het product van bereiding 6 (100 mg, 0,18 mmol) in 15 gedesoxygeneerde 1,4-dioxaan (0,7 ml) toegevoegd, waarna tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) (Pd(PPh3)4) (21 mg, 0,018 mmol) in gedesoxygeneerde 1,4-dioxaan (0,9 ml) en 2 M natriumcarbonaat in water (Na2CÜ3) (0,72 ml), 1,44 mmol) volgden. Het ontstane mengsel werd gedurende 3 uur geroerd 20 bij 95°C. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen water en ethylacetaat. De organische laag werd geconcentreerd en het residu gezuiverd door flash-chromatografie (silicagel) (geëlueerd met 9:1 = hexaan-ethylacetaat), hetgeen de ti-telverbinding (54 mg) opleverde.
25 1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 8 ppm 4,1 (s, 3 H) , 4,5 (m, 4 H), 7,2 (dd, J=7,2, 1,2 Hz, 1 H) , 7,4 (ra, 3 H) , 7,5 (m, 4 H), 7,7 (m, 3 H), 7,9 (t, J=9,2 Hz, 2 H).
MS (ES+) , Ber.: 609,16; Gev. : 609, 9 (M+l).
Voor de voorbeelden 2-60 werd analytische HPLC/MS 30 uitgevoerd op een Waters 2795-systeem met Autosampler, UV- 125 detectie (Waters DAD 996, Waters, Milford, MA, VS) , waarvoor werd gevolgd bij 215 nm, ELSD-detectie (SESEX 75, Se-dere, Somerset, NJ, VS) en massadetectie met behulp van een Micromass ZQ Spectrometer (Micromass, Manchester, VK).
5 De gebruikte mobiele fase was acetonitril/water met 1% trifluorazijnzuur en een gradiënt van 5 min van 25% tot 95% (% acetonitril), waarbij een kolom (Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 pm, Waters, Milford, MA, VS) werd gebruikt.
10 Voorbeeld 2: N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[4- (trifluormethyl)bifenyl-2-y1]methyl}-2-methyl)-2H-tetrazool-5-amine \
N-m F
I," »'S ƒ || 'j.....i f F 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Aan een oplossing van fenylboronzuur (43 mg, 2 0,27 mmol) in gedesoxygeneerde ethanol (0,8 ml) werd het 3 product van bereiding 9 (100 mg, 0,18 mmol) in gedesoxyge 4 neerde 1,4-dioxaan (0,7 ml) toegevoegd, waarna tetrakis- 5 (trifenylfosfine)palladium(O) (Pd(PPh3)4) (21 mg, 6 0,018 mmol) in gedesoxygeneerde 1,4-dioxaan (0,9 ml) en 7 2 M natriumcarbonaat in water (Na2C03) (0,72 ml, 1,44 mmol) 8 volgden. Het ontstane mengsel werd gedurende 3 uur geschud 9 bij 95°C. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en ver 10 deeld tussen water en ethylacetaat. De organische laag 11 werd geconcentreerd en het residu gezuiverd door prepara-tieve HPLC, hetgeen de titelverbinding (9,145 mg) opleverde .
MS (ES+) , Ber.: 589,15; Gev. : 590,3 (M+l) .
Retentietijd: 2,84 min.
126 j i
De in tabel 1 vermelde verbindingen werden bereid met behulp van procedures die analoog waren aan die welke hierboven werden beschreven voor de synthese van de voorbeelden 1 en 2 met behulp van de geschikte uitgangsmateri-5 alen. Deze zijn commercieel verkrijgbaar, worden bereid met behulp van bereidingen die voor de deskundigen bekend zijn of worden bereid op een wijze die analoog is aan routes die hierboven worden beschreven voor andere tussenpro-ducten.
10
Tabel 1
Vb. Naam verbinding Structuur ver- MS MS Reten- binding bere- gevon- tietijd kend den (minu- __.____(M+l)__ten) i 3 N- [3,5-bis (tri- ,CH, F 577,13 578,3 2,79
,ν-ν F I F
fluormethyl)ben- n^n zyl]-N-{ [2 '-fluor-
4- (trif luormethyl) - Til55) F
F 1 ƒ
bifenyl-2-yl]me- 7^F
thyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine 4 N-[3,5-bis(tri- Ptl 587,17 588,3 3,41
rt F-j F
fluormethyl)ben- ΝγΝ
zyl]-N-{ [2',3' -di- fX
methyl-4-(trifluor- 1 ch3 methyl)bifenyl-2- F
yl]methyl}-2-me-thyl-2H-tetrazool- 5- amine 5 N- [3, 5-bis (tri- ,CH3 F 587,17 588,3 3^4
JN-I^ F-j-F
f luormethyl) ben- Ν^Ν X.
f H» T (lip zyl] -N- { [2 ', 5 ' -di-
Lil f^f methyl-4-(trifluor- Ijjj methyl)bifenyl-2- CH’ yl]methyl)-2-me-thyl-2H-tetrazool-5-amine 127
Vb. Naam verbinding Structuur ver- MS MS Reten- binding bere- gevon- tietijd kend den (minu- _____(M+l)__ten) 6 N-[3,5-bis (tri- ,ch3 f 589, 15 590,3 2,84 rN, ρ-+-ρ fluormethyl) ben- ^ljNs^n /k
VH> T f Ί F
zyl ] -N- { [ 2 ' -me- ^γθ
thoxy-4-(trif luorme- F
thyl) bifenyl-2-yl] - methyl}-2-methyl- 2H-tetrazool-5- amine 7 N-[3,5-bis (tri- ,ch3 F 591, 15 592,3 3,08
/ΤΝ F |~F
fluormethyl)ben- VN A
F λ. Ns. ,^L F
zyl]-N-{[4'-fluor- f' 2 '-methyl-4-(tri- chAA/f fluormethyl)bife- f f nyl-2-yl]methyl}-2- methyl-2H-tetra- zool-5-amine 8 N-[3,5-bis (tri- ,ch3 f 595, 12 596,3 2,83
^ F-hF
fluormethyl) ben- Νγ·Ν
zyl ] -N- { [ 2 ', 4 ' -di- ' FVS
V^A, f fluor-4-(trifluorme- i. ü II / thyl)bifenyl-2-yl]- f f methyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine 9 N-[3,5-bis (tri- ,chj f 595, 12 596,3 2,77
^ F—I F
fluormethyl) ben- _ n^n 3¾.
f T f Ί F
zyl] -N- { [2 * , 5 ' —di — Λ
fluor-4-(trifluorme- ι^Γί F
thyl)bifenyl-2-yl]- methyl}-2-methyl- 2H-tetrazool-5- amine i 128
Vb. Naam verbinding Structuur ver- MS MS Reten- binding bere- gevon- tietijd kend den (minu- (M+l) ten) 10 1-[2'-{[[3,5-bis- 601,15 602,3 2,47
F--F
(trifluormethyl) -benzyl] (2-methyl-2H-tetrazool-5- F n. m fη Y >-ch,
yl)amino]methyl}- N=N
4 1 - (trifluorme- o oh3
thyl)bifenyl-2-yl]- F
ethanon 11 N-[3,5-bis (tri- ,ch3 ? 603,17 604,3 3,05 f-4-f fluormethyl)ben- ch, ΝγΝ zyl] -N-{ [2 ' -me- r^ll
WAX F
thoxy-5'-methyl-4- ' Ti JL ƒ h c'°
(trifluormethyl)- 3 ? F
bifenyl-2-yl]methyl } -2-methyl-2H-tetrazool-5-amine 12 N-[3,5-bis(tri- F 603,17 604,3 3,05
F—J—F
f luormethyl) ben- zyl]-N-{ [2 1-ethoxy- 4-(trifluormethyl) - F.N. .n ί Ί [ Γ >-ch3
bifenyl-2-yl]me- N-N
thyl}-2-methyl-2H- f^f tetrazool-5-amine CHa 13 N-[3,5-bis (tri- ,CH3 f 605, 13 606,3 2,95
IM F F
f luormethyl) ben- ^νν^ν ?H»T (| Ί p zyl]-N-{ [2'-(me-
thylthio)-4-(tri- F
f luormethyl) bife-nyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetra-zool-5-amine 129
Vb. Naam verbinding Structuur ver- MS MS Reten- binding bere- gevon- tietijd kend den (minu- ___(M+l)__ten) 14 N-[3,5-bis(tri- f 607,14 608,3 2,55
F—TF
f luormethyl) ben- 1.
zyl]-N-{ [2'-fluor- 3'-methoxy-4-(tri- rA <Νγ^·/Ν-0Η, f luormethyl) bife- ch3 f Lijd/ nyl-2-yl]methyl)-2- T^f methyl-2H-tetra- zool-5-amine 15 N-[3,5-bis(tri- £ΪΠ 607,14 608,3 2,78 f-j-f f luormethyl) ben- F Νγ·Ν zyl] -N- { [5 '-f luor- KAA f
2'-methoxy-4-(tri- T T 1 F
h c'® fluormethyl)bife- 3 f^f nyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetra-zool-5-amine ~Ï6 N-[3,5-bis(tri- 609,16 610,3 3,21 /*-* f fluormethyl)ben- N„ « ___ 1 f F n^n^y^y^t-f zyl]-N-[2-(1-naf-
tyl)-5-(trif luorme- F
thyl)benzyl]-2-me- |y thyl-2H-tetrazool-5-amine 17 N- [3,5-bis (tri- ,CH3 F 610,15 611,3 1,71
JM F-hF
fluormethyl) ben- N^N
η T ii F
zyl]-N-[2-isochino-
IL JL JL f F
line-5-yl-5- (tri-fluormethyl) ben-zyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine i 130
Vb. Naam verbinding Structuur ver- MS MS Reten- binding bere- gevon- tietijd kend den (minu- ___(M+l)__ten) 18 N-[3,5-bis (tri- !?-*{*% 1 r 617,18 618,4 3,18
NV'N JL
fluormethyl)ben- T fη .
zyl ]-N-{ [ 4 '-me- 3 XXII F F
CH, thoxy-2',6'-dime-thyl-4-(trifluorme-thyl)bifenyl-2-yl]-methyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine 19 N- [3,5-bis (tri- ^ch»f_ï 619, 16 620, 3 2,74
NVN
fluormethyl) ben- 9¾ T f'^ _
HC-°^Y0 /V/Lf'V
zyl] -N-{ [2 ', 4 ' -di- * UUL p F
methoxy-4-(tri- fluormethyl)bife- nyl-2-yl]methyl}-2- methyl-2H-tetra- zool-5-amine 20 N-[3,5-bis (tri- HsCh 619,16 620,3 2,73 fluormethyl)ben- -1 zyl] -N- { [2 1,5 1 -di- methoxy-4-(tri- ,0 XJl/f ^3^ \ /"'p
fluormethyl)bife- N N F
nyl-2-yl] methyl)-2- N'nJT
methyl-2H-tetra- h3C
zool-5-amine F F / F
21 N- [3,5-bis (tri- ch3 F 619, 16 620, 3 2,73 Ν-η f4-f fluormethyl) ben- ν^,ν d.
?H> I 1 F
zyl ] -N- { [ 2 1,6 1 -di-
Lil f F
methoxy-4-(tri- 1 KXj fluormethyl) bife- CH3 nyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetra-zool-5-amine 131
Vb. Naam verbinding Structuur ver- MS MS Reten- binding bere- gevon- tietijd kend den (minu- ______(M+l)__ten) 22 N-[3,5-bis (tri- .CHaj_ 623, 17 624,3 3, 52
£|-N F—J—F
fluormethyl) ben- ΝγΝ
zyl]-N-[2-(4-me- ^ F
thyl-l-naftyl)-5-
f F
(trifluormethyl)-benzyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine 23 N-[3,5-bis (tri- ,ch3 f 625, 16 626, 3 2, 48
ΙΓΛ F_rF
f luormethyl) ben- k>N-N Νγ>Ν -f zyl ] -N- { [3 ' - (1H- L JL 1 f^f
pyrazool-l-yl)-4- II I F
(trifluormethyl) bi-fenyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetra-zool-5-amine _24 N- [3,5-bis (tri- .ch3 f 627,13 628,3 3,01
i'-'l F—|—F
f luormethyl) ben- ^ Ν-ρΝ
zyl]-N-{ [2',4-bis-(trifluormethyl)bi- iT^L F
fenyl-2-yl] methyl} - f/^f 2-methyl-2H-tetra-zool-5-amine 25 N-[3,5-bis (tri- ch, f 631,2 632,4 3, 58
If-H *TF
f luormethyl) ben- η,ο,χη, V Λ F
zyl ] -N- ( [5 '-iso-
propyl-21-methoxy- T 1 1 F
4-(trifluormethyl)- f bifenyl-2-yl]me-thyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine 132
Vb. Naam verbinding Structuur ver- MS MS Reten- binding bere- gevon- tietijd kend den (minu- _____(M+l)__ten) 26 N-[3,5-bis (tri- 635, 17 636,3 3,38 f luormethyl) ben- zyl] -N- { [4-(tri- Llï^.
f luormethyl) - II F
1,1' : 2 ' , 1' ' -ter- fenyl-2-yl]methyl}- Nx [f |
N-N
2-methyl-2H-tetra- h3C F [ jl F
zool-5-amine f"' Λ'-ρ h F F h 27 N-[3,5-bis (tri- F 643, 12 644,3 3,17
fluormethyl)ben- I
zyl]-N-{ [2'-(tri- f luormethoxy)-4- F F n.n iT^i f T n-ch3
(trifluormethyl) - [| ,1 I
bifenyl-2-yl]me- X 1 F
''NV \^V/
thyl)-2-methyl-2H- F F F F
tetrazool-5-amine ~28 N-[3,5-bis (tri- F 651,17 652,3 3,41
F——IF
fluormethyl)ben-zyl]-N-{[2'-fenoxy- 4-(trifluormethyl) - .ν^,ν F ? ΓΤ I v >'ch3 bifenyl-2-yl]me- n=n thyl}-2-methyl-2H- f^f tetrazool-5-amine 29 N- [3,5-bis (tri- h,c 653, 19 654,3 2, 54 f luormethyl) ben- n'n'^'chj zyl ] -N- { [3'-(3,5- p Js
dimethyl-lH-pyra- F~l F
zool-l-yl)-4-(tri- hJLll k\ f luormethyl) bife- F F N' nyl-2-yl ] methyl}-2- CHj methyl-2H-tetra-zool-5-amine 133 I Vb. I Naam verbinding Structuur ver- MS MS Reten- binding bere- gevon- tietijd kend den (minu- ____(M+l) ten) 30 N-{ [2' - (benzyloxy) - h3c 665, 18 666,4 3,36
4-(trifluormethyl) - ιί f uF
F f N fYn bifenyl-2-yl]me-
thyl}-N-[3,5-bis- F~F
(trifluormethyl)- P
benzyl ] -2-methyl-2H-tetrazool-5-amine 31 N-{[4'-(benzyloxy)- f 683,17 684,3 3, 36 2 '-fluor-4-(tri- Sri
fluormethyl)bife- i f F
nyl-2-yl]methyl}-N- ΐΟ’’
[3, 5-bis (trifluor- F"J’P
methyl)benzyl]-2-methyl-2H-tetra-zool-5-amine “32 N-[3,5-bis(tri- PtT 573, 16 574, 3 3, 19 f-Hf fluormethyl)ben- ΝγΝ λΑν zyl] -N-{ [3 ' -methyl- jf 3 f ^f 4-(trifluormethyl) - ’
f F
bifenyl-2-yl]methyl }-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine ~33 N-[3,5-bis(tri- PSf 573, 16 574,3 3, 14
£*-*( F—j—F
f luormethyl) ben- N^N jpss, zyl ]-N-{[ 4 '-methyl-4-(trifluormethyl)-
f F
bifenyl-2-yl]methyl }-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine ~34 N-[3,5-bis (tri- bitl 577,13 578, 3 2,84
/ΓΊ F+F
f luormethyl) ben- Νγ·Ν zyl] -N- { [ 4 1 - fluor- 'V'^ 4-(trifluormethyl) -bifenyl-2-yl]me- f f thyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine 134
Vb. Naam verbinding Structuur ver- MS MS Reten- binding bere- gevon- tietijd kend den (minu- ____(M+l)__ten) 35 2'-{ [ [3,5-bis (tri- .ch, f 584,14 585, 3 2,37 ri f I f fluormethyl) ben- Νγ·Ν /^¾.
zyl] (2-methyl-2H-tetrazool-5-yl) - Ij] II Ί f
N
amino]methyl}-4’- f f (trifluormethyl)-bifenyl-3-carboni-tril 36 N-[3,5-bis (tri- PhTï 587, 17 588,3 3,42
fluormethyl)ben- ΝγΝ /'W
zyl]-N-{ [3\4'-di- methyl-4- (trifluor- 5 IIXL/
methyl)bifenyl-2- F
yl]methyl}-2-me- thyl-2H-tetrazool- 5-amine 37 N-[3,5-bis(tri- PS? 589, 15 590,3 2,83 ,ΓΊ f j f fluormethyl)ben- n^n zyl] -N-{ [3 ' -me- thoxy-4-(trif luorme- £h X^L/ thyl)bifenyl-2-yl]- f f methyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5- i amine 38 N- [3,5-bis (tri- 601,15 602,3 278 f F.
fluormethyl)ben- Νγ-Ν /1¾¾ zyl] -N- [2- (2,3-di- °yk
kAA F
hydro-l-benzofuran- j| 1 F
5-yl)-5-(trifluorme- / F
thyl)benzyl]-2-methyl -2H-tet ra zool-5-amine 135
Vb. Naam verbinding Structuur ver- MS MS Reten- binding bere- gevon- tietijd kend den (minu- ____(M+l)__ten) 39 N-[3,5-bis(tri- f 601,19 602,3 3,67
F—1—F
fluormethyl)ben- /¾¾ zyl]-N-{ [3 '-iso- pK ]
<Nvt^N-N_CH
propyl-4-(trif luor- n=n' 1 methyl) bifenyl-2- CH> yl]methyl}-2-me- thyl-2H-tetrazool- 5-amine 40 N-[3,5-bis (tri- ,ch, F 617,15 618, 3 2, 64
rn F+F
fluormethyl) ben- Νγ·Ν -As
zyl]-N-[2-(2,3-di- °vS
ΙΛ1 F
hydro-1,4-benzodi- IJL/
oxine-6-yl)-5-(tri- F F
fluormethyl)ben-zyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine ~41 N-[3,5-bis (tri- JT ,ch, f 635, 17 636, 3 1,75 (Γη ^ f——f fluormethyl) ben- Νγ·Ν zyl]-N-{ (4-(tri-
UJA
fluormethyl)- N ] F
AAv
1,1’ :3’,1' ’-terfe- /S
nyl-2-yl]methyl)-2-methyl-2H-tetra-zool-5-amine _42 N- [3,5-bis (tri- ch, f 643, 12 644,3 3,29 F / ftf fluormethyl) ben- >C n^n
F y T II J F zyl ] -N- { [3'— (tri— fS
'TjAsAs, F
f luormethoxy)-4- |j 1 F
(trifluormethyl)- f f bifenyl-2-yl]methyl }-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine 136 i Voorbeeld 43: (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-[(51-chloor- 21-methoxy-4-trifluormethylbifenyl-2-yl)methyl] -(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amine •Óyi·
h3c-n ^ F
F F N N'"' 5 ci
Aan een oplossing van het product uit bereiding 7 (45 mg, 0,075 mmol) in ethanol (0,2 ml) werd 2-broom-4-chloor-l-methoxybenzeen (11 mg, 0,05 mmol) in 1,4-dioxaan 10 (0,2 ml) toegevoegd, waarna Pd(PPh3)4 (10 mg) en 2M aq.
Na2C03 (0,2 ml, 0,4 mmol) volgden. Het mengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij 95°C, waarna het oplosmiddel werd verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen water (2 ml) en ethylacetaat (tweemaal met 2 ml) . De gecombineerde or-15 ganische lagen werden gewassen met verzadigde NaCl (2 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door HPLC, hetgeen de titelverbinding (9,7 mg) opleverde.
MS (ES+) , Ber.: 623,11; Gev.: 623, 9 (M+l).
20 De in de onderstaande tabel 2 vermelde verbindingen werden bereid met behulp van procedures die analoog waren aan die welke hierboven werden beschreven voor de synthese van voorbeeld 43 met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen. Deze zijn commercieel verkrijgbaar, worden bereid 25 met behulp van bereidingen die voor de deskundigen bekend zijn of worden bereid op een wijze die analoog is aan routes die hierboven worden beschreven voor andere tussenpro-ducten.
137
Tabel 2
Vb. Naam verbinding Structuur MS MS Reten- verbinding bere- gevon- tietijd kend den (minu- ___ ___(M+l) ten) 44 2'-{[(3,5-Bis-tri- fF 614,15 614,7 2,3 fluormethylbenzyl) (2- -Nj. {V’I'f methyl-2H-tetrazool-5- '""ν' Λα/ .ch, yl) amino]methyl}-6- F Tjf ? methoxy-4'-trifluorme- IC) thylbifenyl-3-carbo-nitril 45 (2[(3,5-Bis-tri- ~TF 628,16 628,7 272 fluormethylbenzyl) (2- n. fVif h,c-n T* y» f
methyl-2H-tetrazool-5- Fp N
ch, yl)amino]methyl}-6- F T'T ?
methoxy-4 '-trif luor- IL^J
methylbifenyl-3-yl) - ^
N
acetonitril 5 Voorbeeld 46: (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-[2-(2-me- thoxy-5-methylfenyl)-6-trifluormethyl-pyridine-3-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetra-zool-5-yl)amine
CH, F
N-N F--F
CU
F—j—F F
10
Aan een oplossing van 2-raethoxy-5-methylfenylboron-zuur (0,15 mmol) in ethanol (0,5 ml) werd het product van bereiding 10 (0,1 mmol) in 1,4-dioxaan (0,4 ml) toege- 138 voegd, waarna Pd(PPh3)4 in ethanol (0,5 ml) en Na2C03 (0,8 mmol) volgden. Het ontstane mengsel werd gedurende 16 uur geschud bij 95°C, verdund met ethylacetaat (2 ml) en gewassen met 10 gew.%/vol. Na2C03. Het mengsel werd gezui-5 verd door middel van HPLC (Shimadzu) met behulp van de niet-polaire werkwijze met zuur, hetgeen de titelverbin-ding (43,2 mg) opleverde.
XH-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 8 ppm 2,3 (s, 3 H), 3,7 (s, 3 H) , 4,2 (s, 3 H), 4,38 (d, J=17,0 Hz, 1 H) , 4,43 (d, 10 J=17,0 Hz, 1 H), 4,6 (d, J=15,8 Hz, 1 H) , 4,8 (d, J=16,8 Hz, 1 H), 6,8 (d, J=8,5 Hz, 1 H) , 7,1 (d, J=2,l Hz, 1 H) , 7,2 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H) , 7,5 (s, 2 H), 7,6 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,8 (d, J=7,9 Hz, 1 H).
MS (ES+) , Ber.: 604,16; Gev. : 605,2 (M+l) .
15 De in de onderstaande tabel 3 vermelde verbindingen werden bereid met behulp van procedures die analoog waren aan die welke hierboven werden beschreven voor de synthese van voorbeeld 46 met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen. Deze zijn commercieel verkrijgbaar, worden bereid 20 met behulp van bereidingen die voor de deskundigen bekend zijn of worden bereid op een wijze die analoog is aan routes die hierboven worden beschreven voor andere tussenpro-ducten.
139
Tabel 3
Vb. Naam verbinding Structuur ver- MS MS Reten- binding bere- gevon- tietijd kend den (minu- ____(M+l) ten) 47 (3,5-Bis-trifluor- CH,f 620,16 621,2 2, 68 n-n f-4-f methylbenzyl) (2-(2,5- h3c. Νγ,Ν 1. dimethoxyfenyl)-6-
II JL JL F F
tnf luormethylpyri- j UI
dine-3-ylmethyl] (2-methyl-2H-tetrazool- F
5-yl)amine 48 (3,5-Bis-trifluor- .CHa f 632,19 633,2 3, 18
f—|—F
methylbenzyl) [2-(5- HjCv^ch, isopropyl-2-methoxy- (i*)
ΙΑΛ, f F
fenyl)-6-trifluorme- T II
°'oiSr
thylpyridine-3-ylme- F_LF
thyl](2-methyl-2H-te- F
trazool-5-yl)amine 5 Voorbeeld 49: 4-[1-(2 - {[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) - (2- methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethyl-fenyl)propoxy]benzamide F ifY^
,N*N Y
h^N/nJ
Vl
O
10
Aan een oplossing van het product van bereiding 11 (21 mg, 0, 038 inmol) en 4-hydroxybenzamide (7,98 mg, 0,058 inmol) in THF (1 ml) werden trifenylfosfine (15 mg, 140 0,058 ininol) en diisopropylcarbodiimide (24 mg, 0,116 iranol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht geroerd, gefiltreerd door Celite, gewassen met ethylacetaat en drooggeblazen met N2. Het residu werd gezuiverd over een 5 kolom met 12 g Redisep (silicagel) (geëlueerd met 1:1 = hexaan-ethylacetaat), hetgeen een olie opleverde. De olie werd gezuiverd door middel van HPLC (Shimadzu), hetgeen de titelverbinding (5,3 mg) opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0,9 (t, J=7,4 Hz, 3 10 H), 1,7 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H) , 3,5 (s, 2 H) , 4,2 (s, 3 H), 4,6 (d, J=16,2 Hz, 1 H), 4,7 (d, J=15,8 Hz, 1 H) , 4,8 (d, J=16,0 Hz, 1 H) , 4,9 (d, J=15,8 Hz, 1 H) , 5,4 (dd, J=8,1, 4,2 Hz, 1 H) , 6,78 (d, J=8,92 Hz, 2 H) , 7,3 (s, 1 H), 7,5 (d, J=8,1 Hz, 1 H) , 7,6 (d, J=8,l Hz, 1 H) , 7,6 15 (m, 4 H), 7,8 (s, 1 H).
MS (ES+) , Ber.: 660, 19; Gev.: 661,2 (M+l) .
Voorbeeld 50: (3, 5-Bistrifluormethylbenzyl)-[2-(2,5-dime-thylfenoxy)-6-trifluormethylpyridine-3-yl-20 methyl]-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amine ,ch3
V rrV
fi^l °WCH3
F F F
Aan een mengsel van het product uit bereiding 10 25 (23,9 mg, 0,0424 mmol) en 2,5-dimethylfenol (10,7 mg, 0,0875 mmol) in DM F (1 ml) werd cesiumcarbonaat (69,3 mg, 0,212 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur verhit tot 80-96°C, verdund met ethylacetaat (2 ml) en gewassen met 10 gew.%/vol. Na2C03. Het oplosmiddel werd ver- ! 141 wijderd en het residu gezuiverd door middel van HPLC (Shi-madzu), hetgeen de titelverbinding (25,6 mg) opleverde. 1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 6 ppm 2,0 (s, 3 H), 2,3 (s, 3 H), 4,2 (s, 3 H), 4,8 (s, 2 H), 4,9 (s, 2 H) , 6,8 (s, 1 5 H), 6,9 (d, J=7,5 Hz, 1 H) , 7,1 (d, J=7,9 Hz, 1 H) , 7,3 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,7 (s, 2 H), 7,8 (m, 2 H).
MS (ES+) , Ber.: 604,16; Gev.: 605,2 (M+l).
Voorbeeld 51: N-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-N-(51-iso- 10 propyl-2'-methoxy-4-trifluormethylbifenyl- 2-ylmethyl)aceetamide ογ F3Xxj^ 15 Aan een oplossing van (3,5-bistrifluormethylbenzyl)- (5'-isopropyl-2'-methoxy-4-trifluormethylbifenyl-2-ylme-thyl)amine (110 mg, 0,2 mmol) in 3 ml methyleenchloride werden Ac20 (28,3 μΐ, 30,6 mg, 0,3 mmol) en diisopropyl-ethylamine (56,6 μΐ, 39 mg, 0,3 mmol) toegevoegd. De ont-20 stane oplossing werd gedurende 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd. Het residu werd opgelost in methyleenchloride (10 ml) en gewassen met 20 ml verzadigde ammoniumchloride in water, 20 ml verz. natriumbicarbonaat, gedroogd op natriumsulfaat 25 en geconcentreerd, hetgeen onzuiver product opleverde. Zuivering door chromatografie over silicagel (10-20% ethylacetaat in hexaan) gaf de titelverbinding (106 mg, 90%) als een doorzichtige pasta.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 6 ppm 1,14, 1,21 (d, J=6,7 30 Hz, 3 H), 1,15, 1,22 (J=6,7 Hz, 3 H) , 2,01, 2,09 (s, 3 H) , 142 2,9 (m, 1 Η), 3,61, 3,69 (s, 3 Η), 4,2, 4,32 (d, J=17,2 Hz, 1 H), 4,5 (d, J=4,1 Hz, 1 H), 4,5 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 4,7 (m, 1 H), 6,79-6, 92 (m, 2 H) , 7,25-7,36 (m, 3 H) , 7,58-7,61 (m, 3 H), 7,7 (m, 1 H).
5 MS (ES+) , Ber.: 591,18; Gev. : 591,9 (M+l) .
Voorbeeld 52: Bereiding van (3,5-bistrifluormethylben- zyl)(5'-isopropyl-21-methoxy-4-trifluorme-thylbi fenyl-2-ylmethyl)carbamidezuur-me-10 thylester .y
Aan een oplossing van (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-15 (5'-isopropyl-2'-methoxy-4-trifluormethylbifenyl-2-ylme- thyl)amine (110 mg, 0,2 mmol) en diisopropylethylamine (51,7 mg, 0,4 mmol) in methyleenchloride (2 ml) werd bij kamertemperatuur methylchloorformiaat (28,3 mg, 0,3 mmol) toegevoegd. Het ontstane mengsel werd gedurende de nacht 20 geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd verwijderd onder verminderde druk en het residu opgelost in methyleenchloride (20 ml) . De oplossing werd gewassen met 40 ml verzadigde ammoniumchloride in water, 40 ml verzadigde natriumbicarbonaat, gedroogd op natriumsulfaat en 25 geconcentreerd, hetgeen onzuiver product opleverde. Zuivering door chromatografie over silicagel (10% ethylacetaat in hexaan) gaf de titelverbinding (85 mf, 70%) als een doorzichtige pasta.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1,2 (m, 6 H), 2,9 (m, 30 1 H), 3,72 (s, 3 H) , 3,72, 3,76 (s, 3 H) , 4,3 (m, 4 H), 143 6,9 (d, J=7,9 Hz, 1 H) , 6,9 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,3 (d, J=7,9 Hz, 2 H) , 7,4 (s, 2 H) , 7,6 (d, J=8,l Hz, 1 H), 7,7 (s, 1 H).
MS (ES+) , Ber.: 607,18; Gev.: 608,0 (M+l).
5
Voorbeeld 53: Bereiding van (3,5-bistrifluormethylben- zyl)-(51-isopropyl-21-methoxybifenyl-2-yl-methyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amine -nn;j Wf ak io
Aan een oplossing van (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2-broombenzyl)(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amine (100 mg, 0,2 inmol) in gedesoxygeneerde 1,4-dioxaan (1 ml) werd 5-15 isopropyl-2-methoxyfenylboronzuur (58,8 mg, 0,2 mmol) in gedesoxygeneerde ethanol (1 ml) toegevoegd, waarna Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol) en 2 M aq. Na2C03 (0,8 ml, 1,6 mmol) volgden. Het ontstane mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij 95°C. Het reactiemengsel werd verdeeld 20 tussen water en ethylacetaat. De organische laag werd geconcentreerd en het residu gezuiverd door flash- chromatografie (silicagel) (geëlueerd met 3:1 = hexaan- ethylacetaat), hetgeen de titelverbinding (54 mg) opleverde .
25 1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1,1 (d, J=6,8 Hz, 6 H), 2,7 (m, 1 H), 3,6 (s, 3 H) , 4,0 (s, 3 H), 4,3 (s, 2 H), 4,5 (d, J-10,3 Hz, 2 H) , 6,7 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 6,8 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,0 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1 H) , 7,2 (m, 4 H), 7,3 (s, 2 H), 7,6 (s, 1 H).
30 MS (ES+) , Ber.: 563,21; Gev.: 563,9 (M+l).
144
De in de onderstaande tabel 4 vermelde verbindingen werden bereid met behulp van procedures die analoog waren aan die welke hierboven werden beschreven voor de synthese van voorbeeld 53 met behulp van de geschikte uitgangsmate-5 rialen. Deze zijn commercieel verkrijgbaar, worden bereid met behulp van bereidingen die voor de deskundigen bekend zijn of worden bereid op een wijze die analoog is aan de routes die hierboven worden beschreven.
10 Tabel 4
Vb. Naam verbinding Structuur ver- MS MS Reten- binding bere- gevon- tietijd kend den (minu- _____(M+l)__ten) 54 N- [3,5-bis (tri- / f, 607,12 608, 13 2,54 j JM F+F ! fluormethyl) ben- Ν·γ>Ν zyl] -N-{ [2 '-chloor- 5'-methyl-4-(tri- F ! fluormethyl)bife- α nyl-2-yl]methyl}-2- methyl-2H-tetra- zool-5-amine 55 N-[3,5-bis(tri- / f 591,15 592,16 2,42
ΓΊ F+F
f luormethyl) ben- Nv|?-N
zyl]-N-( [2'-fluor- A. /N—
5'-methyl-4-(tri- γγ\ F
F IA ƒ fluormethyljbife- ^ 7^
f F
nyl-2-yl]methyl)-2- methyl-2H-tetra- zool-5-amine 56 1—[2'—{[[3,5-bis- / f r 619,14 620,15 2,08 (trifluormethyl) - N f5*) benzyl] (2-methyl-
2H-tetrazool-5-yl) - tti5! F
f LA ƒ
amino]methyl}-6- 7C
F
fluor-4'-(trifluormethyl ) bifenyl-3-yljethanon 145
Voorbeeld 57: 2'-{[[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-me thyl -2 H- te tra zool- 5-yl) amino]methyl}-6-me-thoxy-41 -(tri-fluormethyl)bifenyl-3-carbal-5 dehyd V1* Vf
/O
F F
De titelverbinding werd bereid met behulp van procedures die analoog waren aan die welke hierboven werden be-10 schreven voor de synthese van voorbeeld 1 met behulp van 3-formyl-4-methoxyfenylboronzuur als uitgangsmateriaal.
MS (ES+) , Ber.: 617,48; Gev . : 618,30 (M+l).
Retentietijd: 1,50.
15 Voorbeeld 58: N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'- methoxy-51-4-[(4-methylpiperazine-l-yl)methyl] -4-tri-fluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl }-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine
>Ί ViY
Ογ ΝγΝ
F F
20
Aan een oplossing van het product van voorbeeld 57 (27 mg, 44 pmol) in methyleenchloride (1 ml) werd 4-me-thylpiperazine (5,3 μΐ, 48 pmol) toegevoegd, waarna natri-umtriacetoxyboorhydride (19 mg, 90 pmol) volgde. Het ont- 146 stane mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen 2 M NaOH en methyleenchloride. De organische laag werd geconcentreerd en het residu gezuiverd door middel van HPLC (Shi-5 madzu), hetgeen de titelverbinding opleverde.
MS (ES+) , Ber.: 701, 64; Gev. : 702,00 (M+l) .
Retentietijd: 1,90.
De in de onderstaande tabel 5 vermelde verbindingen werden bereid met behulp van procedures die analoog waren 10 aan die welke hierboven werden beschreven voor de synthese van voorbeeld 58 met behulp van de geschikte uitgangsmaterialen. Deze zijn commercieel verkrijgbaar, worden bereid met behulp van bereidingen die voor de deskundigen bekend zijn of worden bereid op een wijze die analoog is aan rou-15 tes die hierboven worden beschreven.
Tabel 5 147
Vb. Naam verbinding Structuur ver- MS MS Reten- binding bere- gevon- tietijd kend den (minu- _____(M+l) ten) 59 N-[3,5-bis (tri- / ? 646,56 646,90 1,80
I m F+F
fluormethyl) ben- Νγ·Ν zyl]-N-{ [ 5-dime-
kJkX, F F
thylamino)methyl}- 1 I 1 f
2'-methoxy-4-(tri- FF
fluormethyl)bife- nyl-2-yl]methyl}-2- methyl-2H-tetra- zool-5-amine 60 Methyl-N- { [2' - T ~ F 704,60_ 704,90 2,00
{ [ [3, 5-bis (tri- jTï f \ F~|~F
fluormethyl) ben-
zyl] (2-methyl-2H- F
J> IIJL/ tetrazool-5-yl)ami- f * no]methyl}-6-me-thoxy-4'-(trifluor-methyl)bifenyl-3-yl]methyl}-n-me-thylglycinaat 5 Bereiding 18: 2-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2-me- thyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-tri-fluormethyl-benzonitril n'n"n ΛΑ CF, F3CyV t
Cp3
Aan een oplossing van (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2-broom-5-trifluormethylbenzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5- 10 148 yl)amine (4,0 g, 7,11 inmol) in DMF (0,5 ml) werd koper (I) cyanide (0,76 g, 8,54 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 12 uur verhit tot 170°C. Men liet het reac-tiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en de reactie 5 werd afgebroken met ammoniumchloride. Ethylacetaat werd toegevoegd. De organische laag werd gefiltreerd door mag-nesiumsulfaat en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie, hetgeen de titelverbinding (3,2 g) opleverde.
10 1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 4,2 (s, 3 H), 4,9 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 7,6 (d, 1 H), 7,65 (s, 2 H), 7,70 (s, 1 H) , 7,75 (s, 1 H) .
MS (ES+), Ber.: 508,1; Gev. ; 509, 1 (M+l) .
15 Bereiding 19; 1-(2-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2-me-
thyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-tri- I
fluormethyl-fenyl)butaan-l-on
N N
^irvyf·
FjOy^J IJ CF3 20
Aan een oplossing van 2-{[(3,5-bistrifluormethylben-zyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-trifluor-methylbenzonitril (1,0 g, 1,96 mmol) in tolueen (18 ml) werd n-propylMgBr (2,0 M in diethylether (2,16 ml, 25 4,33 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd in een magnetron- oven gedurende 0,5 uur verhit tot 60°C. De reactie werd afgebroken met 1 N zoutzuur en het reactiemengsel gedurende 0,5 uur geroerd. Ethylacetaat werd toegevoegd. De organische laag werd gefiltreerd door magnesiumsulfaat en in- 30 gedampt, hetgeen een olie bezorgde die werd gezuiverd door 149 chromatografie over silicagel, hetgeen de titelverbinding (0,79 g) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0,95 (t, 3 H) , 1,70 (m, 2 H) , 2,85 (t, 2 H) , 4,2 (s, 3 H) , 4,9 (s, 2 H) , 4,95 5 (s, 2 H), 7,59 (s, 1 H) , 7,60 (d, 1 H) , 7,70 (s, 2 H) , 7,75 (s, 1 H).
MS (ES+) , Ber.: 553, 4; Gev.: 554 (M+l).
Bereiding 20: 1-(2-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2-me- 10 thyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-tri- fluormethyl-fenyl)-3-dimethylamino-2-ethyl-prop-2-een-l-on
N N
'Ν-^Ν^γ/ΐϊγ'εΡ3
T
k/Yo cf3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2
Dimethylformamidedimethylacetaal (5 ml) werd toege 3 voegd aan 1-(2-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2-methyl- 4 2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)bu- 5 taan-l-on (0,50 g, 0,903 mmol). Het mengsel werd gedurende 6 12 uur verhit tot 110°C. Men liet het reactiemengsel op 7 kamertemperatuur komen en het werd in vacuüm geconcen 8 treerd, hetgeen een olie (0,62 g) bezorgde die zonder ver 9 dere zuivering werd gebruikt.
10 1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0,95 (t, 3 H) , 2,2 (s, 11 6 H), 2,60 (m, 2 H) , 4,2 (s, 3 H) , 4,9 (s, 2 H) , 4,95 (s, 2 H), 7,25 (s, 1 H) , 7,45 (s, 1 H) , 7,55 (s, 1 H) , 7,75 (s, 2 H), 8,00 (d, 1 H).
MS (ES+) , Ber.: 608,1; Gev.: 609 (M+l).
ί 150
Bereiding 21: 2-[3-(2-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2- methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl} - 4-trifluormethylfenyl)-4-ethylpyrazool-l-yl]-ethanol 5 ,nn
N N
Ν-Λ CF
Et V cFs N"N
S
OH
Aan een oplossing van 1-(2-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) -(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-tri-10 fluormethylfenyl)-3-dimethylamino-2-ethylprop-2-een-l-on (0,62 g, 1,03 mmol) in ethanol (5 ml) werd 2-hydroxy-ethylhydrazine (0,12 g, 1,54 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3,5 uur verhit tot 95°C. Men liet het reac-tiemengsel op kamertemperatuur komen en het werd in vacuüm 15 geconcentreerd, hetgeen een onzuivere olie bezorgde die werd gezuiverd door chromatografie over silicagel. Dit leverde de titelverbinding (0,19 g) op.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1,02 (t, 3 H), 2,3 (m, 2 H) , 4,0 (m, 2 H), 4,2 (s, 3 H), 4,25 (m, 2 H), 4,6 (s, 3 20 H), 4,95 (s, 2 H), 7,30 (s, 1 H) , 7,45 (s, 1 H) , 7,55 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H).
MS (ES+) , Ber.: 621,1; Gev.: 622 (M+l).
151 i
Bereiding 22: Ethyl-{3—[2—{[[3,5-bis(trifluormethyl)ben- zyl]-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]me-thyl}-4-(trifluormethyl)fenyl]-4-ethyl-lH-pyrazool-l-yl}acetaat 5
Nv N
^N^ïfY°F’
E, V
'Vyi CF3 n'N
V
0 Et
Aan een oplossing van N-[3,5-bis(trifluormethyl)ben-zyl]-2-methyl-N-[2-(4-ethyl-lH-pyrazool-3-yl)-5-(trifluor-10 methyl)benzyl]-2H-tetrazool-5-amine (0,025 g, 0,04 mmol) in 0,5 ml DMF werd natriumhydride (0,008 g, 0,21 mmol) toegevoegd en men liet het mengsel gedurende 15 min roeren bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gedurende 0,5 uur verhit tot 65°C en vervolgens liet men afkoelen tot kamer-15 temperatuur. Ethylbroomacetaat (0,036 g, 0,21 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende 12 uur verhit tot 65°C. De reactie werd afgebroken met water. Ethylace-taat werd toegevoegd. De organische laag werd gefiltreerd door magnesiumsulfaat en ingedampt, hetgeen een olie be-20 zorgde die werd gezuiverd door chromatografie over silica-gel. Dit leverde de titelverbinding (0,028 g) op.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1,02 (t, 3 H) , 1,20 (t, 3 H), 2,4 (m, 2 H) , 4,2 (s, 3 H) , 4,25 (m, 2 H) , 4,6 (s, 2 H) , 4,85 (s, 2 H) , 4,95 (s, 2 H) , 7,30 (s, 1 H) , 25 7,45 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H) , 7,59 (s, 2 H) , 7,75 (d, 2 H) .
MS (ES+) , Ber.: 663, 1; Gev.: 664,4 (M+l).
152
Bereiding 23: 1-(2-{[(3, 5-Bistrifluormethylbenzyl)-(2-me- thyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-tri-fluormethylfenyl)-2-broombutaan-l-on ,Nn
N N
t k/γο cf3 s r Br
Aan een oplossing van 1-(2-{[(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-tri-fluormethylfenyl) butaan-l-on (1,08 g, 1,95 inmol) in 12 ml 10 chloroform werd een refluxende oplossing van CuBr2 (0,88 g, 3,90 mmol) in 20 ml ethylacetaat toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur gekookt onder reflux en vervolgens liet men af koelen tot kamertemperatuur. Het reac-tiemengsel werd gefiltreerd door Celite®, geconcentreerd 15 en gezuiverd door chromatografie over silicagel, hetgeen 1,23 g van de titelverbinding bezorgde.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1,03 (t, 3 H), 2,2 (m, 2 H) , 4,2 (s, 3 H), 4,85 (m, 5 H) , 7,45 (s, 1 H) , 7,5 (d, 1 H), 7,65 (d, 2 H), 7,7 (s, 2 H).
20 MS (ES+) , Ber.: Gev.: (M+l).
153
Voorbeeld 61: N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[2—[5— ethyl-2-(methoxymethyl)-1,3-thiazool-4-yl]- 5-(trifluor-methyl)benzyl]-2-methyl-2H-te-trazool-5-amine 5
N N
—yV*3
NyS
Ό 1—(2 —{[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-(2-methyl-2H-te-trazool-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethylfenyl)-2-broom-10 butaan-l-on (15,1 mg, 0,023 mmol) en 2-methoxythioaceet-amide (3,76 mg, 0,035 mmol) werden opgelost in 0,05 ml ethanol. Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur verhit tot 90°C. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door middel van prep-TLC, hetgeen de titelverbinding 15 opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 6 ppm 1,1 (t, 3 H), 2,6 (k, 2 H), 3,4 (s, 3 H), 4,1 (s, 3 H) , 4,5 (s, 2 H) , 4,6 (s, 2 H), 4,7 (s, 2 H) , 7,30 (d, 1 H) , 7,5 (m, 4 H) , 7,70 (s, 1 H) .
20 MS (ES+) , Ber.: 638,5; Gev. : 639, 3 (M+l).
De in de onderstaande tabel 6 vermelde verbindingen werden bereid met behulp van procedures die analoog waren aan die welke hierboven werden beschreven voor de synthese van voorbeeld 61 met behulp van de geschikte uitgangsmate-25 rialen. Deze zijn commercieel verkrijgbaar, worden bereid met behulp van bereidingen die voor de deskundigen bekend zijn of worden bereid op een wijze die analoog is aan routes die hierboven worden beschreven.
154
Tabel 6
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon-kend den _____]__(ES + )__ 62 2 — [2 ' — { [ [3, 5-Bis (tri- F3C 631,5 614,1 fluormethyl)benzyl](2- \ CF3 (M-17) ,N-n methyl-2H-tetrazool-5- yl) amino]methyl}-6-me- Me thyl-4 ' - (trif luorme- thyl)bifenyl-3-yl]pro- paan-2-ol Μβ^ΟΗ
Me 63 (R,S)-2-[2'-{[[3,5-Bis- Fa\ 645,5 628,2 (trifluormethyl)ben- \ $ ^—pp (M-17)
N-κ, \=J
zyl] (2-methyl-2H-tetra- |j ] zool-5-yl)amino]me- 1
Me
thyl}-6-methyl-4' - (tri- T |T I
fluormethyl) bifenyl-3- | yl]butaan-2-ol [ “64 [R,S)-2-(2'-{[[3,5-Bis- F^T 659,5 642,2 (trif luormethyl) ben- \ (/ \_Qp (M-17)
zyl] (2-methyl-2H-tetra-zool-5-yl) amino]me- N"^''"N
thyl}-6-methyl-4 1 - (tri- Me fluormethyl) bifenyl-3-yl]-3-methylbutaan-2-ol
Me^^OH
Me^Me 155
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ____(ES+)__ 65 (R,S)~2-[2'-{[[3,5-Bis- F3C 659,5 642,2 {trifluorme- \ CF (M-17) thyl)benzyl](2-methyl-
2H-tetrazool-5- N'^N
yl) amino]methyl}-6- ^ methyl-4(trifluorme- thyl)bifenyl-3-yl]pen- taan-2-ol
Me OH
s
Me 66 N-[3,5-bis(trifluorme- | 549,0 550,0 thyl)benzyl)-2-methyl- N, N (M-17) N- [2 - (lH-pyrazool-3- ~ yl)-5- (trifluormethyl) -benzyl ] -2H-tetrazool-5-amine \
H
67 N-[3,5-bis(trifluorme- | 619,3 620,3 thyl)benzyl]-N-[2-(1- N( N (M-17) __ tert-butyl-4-methyl-lH- 3 pyrazool-3-yl)-5-(tri- F3C^^jp f luormethyl) benzyl] -2- ^3 methyl-2H-tetrazool-5- amine Λ- 68 N-[3,5-bis(trifluorme- | 591,3 592,3 thyl)benzyl]-N-[2-(1- N, (M-17) ethyl-4-methyl-lH-pyra- zool-3-yl)-5-(trifluor- Me^p methyl) benzyl ]-2-me- *^3
thyl-2H-tetrazool-5- N"N
amine ^ 156
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ____(ES+)__ 69 N-[3,5-bis(trifluorme- | 563,1 564
,NV
thyl)benzyl]-2-methyl- N( N (M-17) N - [2- (4-methyl-ΙΗ-pyra- ~k‘N'^jjx5V"CF3 zool-3-yl)-5-(trifluor- Me methyl) benzyl] -2H-te-
trazool-5-amine ^"N
\
H
70 N-[3,5-bis(trifluorme- | 563 564,1 ,Nn thyl)benzyl]-2-methyl- N( N (M-17) N-[2-(1-methyl-lH-pyra- N '''p'^pp^3 zool-3-yl)-5-(trifluor- methyl) benzyl]-2H-te-
trazool-5-amine N"N
Me ~TÏ 2-(3-(2-([(3,5-Bis(tri- j 607,1 608,3 ,N, fluormethyl)benzyl](2- N( N (M-17) methyl-2H-tetrazool-5- yl) amino]methyl)-4- Me (trifluormethyl) fenyl] -
4-methyl-lH-pyrazool-l- ^'N
yl)ethanol ^
OH
72 N-[3,5-bis(trifluorme- | 577 578,1 thyljbenzyl]-N-[2-(1, 4- N4 N (M-17) N-C. ΛΕ dimethyl-lH-pyrazool-3- 3 yl)-5-(trifluormethyl) - Me\p^ benzyl]-2-methyl-2H-
tetrazool-5-amine ^"N
Me 73 N-[3,5-bis(trifluorme- | 591 592,3 thyl) benzyl]-N-[2-(4- N, ft (M-17) isopropyl-lH-pyrazool- N'^vjj^5ïp^F3 3-yl)-5-(trifluorme-thyl) benzyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine "γ' ' 157
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ____(ES+)__ 74 N-[3,5-bis(trifluorme- | 605,3 606,3
,NV
thyl)benzyl]-N-[2-(4 - Νχ N (M-17) isopropyl-l-methyl-lH- pyrazool-3-yl)-5-(tri- fluormethyl) benzyl]-2- CF3 methyl-2H-tetrazool-5- amine 75 N-[3,5-bis(trifluorme- | 639,0 640,2 ,N_ thyl) benzyl ]-2-methyl- N (M+l) N- [2-(4-methyl-l-fenyl-lH-pyrazool-3-yl)-5- ^ (trif luormethyl) ben-
zyl]-2H-tetrazool-5- N"N
amine 76 N-[3,5-bis(trifluorme- | 605,0 606,3 thyl)benzyl]-N-[2-(1,4- N' 'N (M+l) diethyl-lH-pyrazool-3- yl)-5-(trifluormethyl) - Et benzyl ]-2-methyl-2H-te- ^^3
trazool-5-amine N'N
V
Et ~lï 2-{3-[2-{[[3,5-Bis(tri- i 621,0 622,2 ,N„ fluormethyl)benzyl](2- N, N (M+l) methyl-2H-tetrazool-5- yl) amino]methyl)-4- ® (trifluormethyl) fenyl] -4-ethyl-lH-pyrazool-l- yl) ethanol ^ 78 N-[3,5-bis(trifluorme- | 649, 3 650,3
,NX
thyl)benzyl]-N-[2-(1- N* N (M+l) [2-(dimethylamino) - N'^v|j/5:5ï|^^3
ethyl]-4-ethyl-lH-pyra-zool-3-yl}-5-(trifluor-methyl)benzyl]-2-me- ^"N
thyl-2H-tetrazool-5- ^ _ amine ^ 158
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den _________(ES + )__ 79 Ethyl-{3 —[2 —{[[3,5-bis- | 663,3 664,3 (trifluormethyl)ben- N, N (M+l) zyl] (2-methyl-2H-tetra- ^N'^rj^Y'CF3 zool-5-yl) amino]me- 3 Et thyl}-4-(trif luorme- thyl)fenyl]-4-ethyl-lH- N'N o pyrazool-l-yl}acetaat ^ ^)Et ~~80 Methyl-3-{3—[2 — {[[3,5- i 663,4 664,4 bis (trifluormethyl) - N* N (M+l) benzyl ] (2-methyl-2H- ~ tetrazool-5-yl) amino] - Et methyl}-4-(trif luorme- thyl) fenyl]-4-ethyl-lH- N-|\| pyrazool-l-yl }propa- ^ y_0Me
noaat O
_81 (3-(2-([[3,5-Bis(tri- i 633,3 634,3 fluormethyl) benzyl] (2- N" //N (M+l)
methyl-2H-tetrazool-5- N
yl) amino]methyl}-4- ^ (trif luormethyl) fenyl] - 4-ethyl-lH-pyrazool-l- ^"N q yl) azijnzuur ^ 82 3-(3-(2-([[3,5-Bis (tri- ( 649, 2 650,2 fluormethyl)benzyl](2- N4 N (M+l) methyl-2H-tetrazool-5-yl) aminojmethyl)-4- ^
(trif luormethyl) fenyl] -4-ethyl-lH-pyrazool-l- N"N
yl (propaanzuur ^
O
159
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ____(ES + )__ 83 N-[3,5-bis(trifluorme- I 635,4 636,4 thyl)benzyl]-N-[2-[4- N N (M+l)
ethyl-1-(2-methoxy- N
ethyl) -lH-pyrazool-3- ^ yl]-5- (trif luorme- thyl)benzyl]-2-methyl- 2H-tetrazool-5-amine ^ \ „ OMe 84 3-{3-[2-{[[3,5-Bis(tri- j 648,3 649,3 fluormethyl)benzyl](2- N, N (M+l) methyl-2H-tetrazool-5- yl) amino]methyl}-4- ^ (trifluormethyl) fenyl] - Cp3
4-ethyl-lH-pyrazool-l- N"N
yljpropaanamide \ ....
ff— NH2 O
85 2-{3-f2-{[[3,5-Bis(tri- j 634,2 636, 4
,NU
fluormethyl)benzyl](2- N( (M+l) methyl-2H-tetrazool-5- ^ yl) amino]methyl)-4- (trifluormethyl) fenyl] - pc J|\ 3 4-ethyl-lH-pyrazool-l- m / N η yljaceetamide \—ff
NHZ
86 N-[3,5-bis(trifluorme- | 690,2 691,2 thyl)benzyl]-N-[2-[4- N N (M+l) ethyl-1-(2-morpholine- 4-ylethyl)-ΙΗ-pyrazool- 3-yl]-5-(trifluorme- ^ JL 1 pp T\ 3 thyl) benzyl]-2-methyl- jg / 2H-tetrazool-5-amine \—
O
'—O
_______ 160
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den __;___(ES+)__ 87 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 563,0 564,0 thyl) benzyl]-2-methyl- | )/ ^(M+l) N-[2-(3-methyl-lH-pyra- /^"N \=/ zool-l-yl)-5-(trifluor-methyl) benzyl]-2H-te- Ύ ]| Me
trazool-5-amine L 11^ I
88 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 577,0 578,0 thyl) benzyl]-N-[2-(3, 5- | A CF (M+l) dimethyl-lH-pyrazool-1- \=/ yl)-5-(trifluormethyl)- uy
benzyl]-2-methyl-2H- F3C^^?\^J
T f Me
tetrazool-5-amine k I
!Q
Me 89 Methyl-[3,5-bis(tri- F3C 553,4 554,0 fluormethyl)benzyl][2- M \^-CF (M+l) (3,5-dimethyl~lH-pyra- O \=/ zool-l-yl)-5-(trifluor-
methyl) benzyl ]carbamaat F3C>N^\^J
\ Y Me
Me 90 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 559,4 600,1 thyl) benzyl]-N-[2-imi- | CF (M+l) dazo [1,2-a] pyridine-2- ./^"N >=/
Nv |l / yl-5-(trifluormethyl) - N—
benzyl]-2-methyl-2H- F3C-^^^J
tetrazool-5-amine L
I N-—v "Ό 161
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den _____(ES+)__ 91 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 627,5 628,1 thyl) benzyl] -N- [2- (3- | ff CF (M+l) ethylimidazo [1,2-a]py- \=/ ridine-2-yl)-5-(tri- fluormethyl)benzyl]-2-
methyl-2H-tetrazool-5- L II
amine J.
N*C
92 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 662,6 663,3 thyl)benzyl]-N-[2-(2- | ff V_-qf3 (M+l) cyclopentyl-5-ethyl- V=' 1,3-thiazool-4-yl)-5-(trif luormethyl) ben-zyl ]-2-methyl-2H-tetra-zool-5-amine
O
93 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 638,5 639,3 thyl) benzyl] -N- (2 - [5- | ff \_Qp3 (M+l) ethyl-2-(methoxyme- /^"N >=/
N v II J
thyl)-1,3-thiazool-4-yl]-5-(trifluormethyl) -benzyl]-2-methyl-2H- L 11^/
tetrazool-5-amine J, ,S
\_0 \ 162
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ____(ES + )__ 94 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 676,5 677,2 thyl) benzyl] -N- [2-[5- | ff CF (M+l) ethyl-2- (2,2,2-tri- N'N"N V=/ fluorethyl)-1,3-thia- Nl'^s|y|^ zool-4-yl]-5-(trifluor-
methyl) benzyl]-2-me- L II
thyl-2H-tetrazool-5- J] S
NX F
aiune \ /
F
95 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 678,6 679,3 thyl)benzyl] -N- [2-[5- | ff -CF (M+l) ethyl-2-(tetrahydro-2H- /^"N )=/
N v II J
pyran-4-yl)-1,3-thia-
zool-4-yl]-5-(trifluor- F3C>^^\^J
methyl) benzyl]-2-me- L l[
thyl-2H-tetrazool-5- X S
N^/ amine \
Q
96 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 648,6 649,3 thyl) benzyl]-N-[2-[2- | ff \^Qp3 (M+l) (cyclopropylmethyl)-5- \=/ ethyl-1,3-thiazool-4-yl]-5-(trifluormethyl) -benzyl] -2-methyl-2H- _ i> | | 163
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ____(ES+)__ 97 4-[2-{[[3,5-Bis(tri- F3C 614,5 615,7 fluormethyljbenzyl] (2- | ff (M+l) methyl-2H-tetrazool-5- )=/ N* II ƒ yl) amino]methyl}-4- (trifluormethyl) fenyl] - ^ 5-ethylpyrimidine-2- carbonitril JJ J,
Nv^N
_98 4-[2-{[[3,5-Bis(tri- F^C 633, 4 634,4 fluormethyl)benzyl](2- | ff \^-CF (M+l) methyl-2H-tetrazool-5- \=/
N* JL J
yl) amino] methyl}-4- (trifluormethyl) fenyl] - F3Cv^i?\^J ^ 5-ethylpyrimidine-2- carbonzuur JJ J, —99 Ethyl-4-[2-{[[3,5-bis- F^C 666, 5 667,2 (trifluorme- | ff (M+l) thyl) benzyl] (2-methyl- /^N >=/
1 J
2H-tetrazool-5- yl) amino]methyl]-4- F3Cvs^\^J ^
(trifluormethyl) fenyl] - L
5-ethyl-l,3-thiazool-2- T S
carboxylaat \ _____ (A0 164
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ______(ES+)__ 100 Ethyl-({4-[2-{[[3,5- F3C 691,5 692,2 bis (trifluormethyl)ben- | \__Qp (M+l) zyl] (2-methvl-2H-tetra- \=/ N" Λ J ·
zool-5-yl) amino]me- N
thyl}-4-(trifluorme- ^ thyl) fenyl]-5-ethyl-
pyrimidine-2-yl} oxy) - JJ J
N^N
acetaat I
JL
101 .Methyl-3-{4-[2 — {[[3,5- F^Cf 680,5 681,2 bis (trifluormethyl)ben- | CF (M+l) zyl] (2-methyl-2H-tetra- ./^N >=/
Nx n r- zool-5-yl) amino] me- thyl}-4-(trifluorme- thyl) fenyl]-5-ethyl- 1,3-thiazool-2-yl}pro- panoaat \ cAo l 102 4 — [2 — { [ [3, 5-Bis (tri- F^(f 638,5 639,1 fluormethyl)benzyl] (2- | V_-qF3 (M+l) methyl-2H-tetrazool-5- "N r='
N" X J
yl) amino]methyl}-4-
(trifluormethyl) fenyl] - F3Cnv^\-J 5-ethyl-l, 3-thiazool-2- 11^^L
carbonzuur J. ,S
X
c/~0H
165
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ____(ES + )__ 103 3-{4-[2-{[[3,5-Bis- F3C 666,5 667,4 (trifluormethyl)ben- | ff CF (M+l·) zyl] (2-methyl-2H-tetra- /^"N \=/ zool-5-yl) aminojme-thyl}-4-(trifluorme- thyl) fenyl]-5-ethyl- L 11^/^
1.3- thiazool-2-yl }pro- S
paanzuur \
0^0H
104 {4-[2-{[[3,5-Bis(tri- F^C 647,5 648,2 fluormethyl)benzyl] (2- | J' (M+l) methyl-2H-tetrazool-5- /^"N \=/
N" JL J
yl)amino]methyl}-4- (trifluormethyl) fenyl] - ^ 5-ethylpyrimidine-2- yl) azijnzuur II I,
N^N
V
OH
105 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 688,1 689,4 thyl)benzyl] -N- [2 - [5- | CF (M+l) ethyl-2-(4-fluorfenyl) - /^"N \=/ 1.3- thiazool-4-yl]-5-(trifluormethyl) ben-
zyl ]-2-methyl-2H-tetra- L
zool-5-amine J S
o
F
166
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ____(ES+)__ 106 N-(3,5-bis(trifluorme- F3C 687,1 688,5 thyl)benzyl]-N-(2-{5- | ff -CF (M+l) ethyl-2-[2-(ΙΗ-pyrrool- \=/
il J
1-yl) ethyl] -1,3-thia-
zool-4-yl}-5-(trifluor- F3C^^\J
methyl) benzyl]-2-me- L II
thyl-2H-tetrazool-5- X S
N^/ amine \ Ν'-,
O
107 Ethyl-5-{4 —[2—{([3,5- F^C 722,2 723,4 bis (trif luormethyl) ben- | CF (M+l) zyl] (2-methyl-2H-tetra- \=/
N" Λ J
zool-5-yl)amino]me- N—
thyl}-4-(trifluorme- FsC^^x-J
thyl) fenyl]-5-ethyl- L
1,3-thiazool-2-yl}pen- T s tanoaat \
EtcT*0 108 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 726,2 727,5 thyl) benzyl]-N-[2-[5- | V—CF3 (M+l) ethyl-2-(2,3,5, 6-tetra- /^"N \=/
N" A J
methylfenyl)-1,3-thia-
zool-4-yl]-5-(trifluor- F3Cv,^i\^J
methyl) benzyl]-2-me- L II ( thyl-2H-tetrazool-5- T s N^/ amine \ / 167
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding IMS MS
bere- gevon- kend den _____(ES+)__ 109 N— <{4—[2—{[[3,5-bis- F3C 665, 1 666,4 (trifluormethyl) ben- | 7 (M+l)
zyl] (2-methyl-2H-tetra- /^"N \=J
K J
zool-5-yl) amino]me- thyl}-4-(trifluorme-
thyl) fenyl]-5-ethyl- L
1.3- thiazool-2-yl }me- JT S
NV
thyl)aceetamide \
HN
(Λ- 110 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 671, 1 672,4 thyl) benzyl]-N-[2-(5- | 7 ï\__Qp (M+l) ethyl-2-pyridine-3-yl- /^"~N \=/ 1.3- thiazool-4-yl) -5- (trifluormethyl) ben- .
zyl]-2-methyl-2H-tetra- L l[^T
zool-5-amine I S
s 111 N—((4—[2—{[[3,5-bis- F^C 701,1 702,3 (trifluormethyl) ben- | 7 (M+l) zyl] (2-methyl-2H-tetra- /N"N >==/ N0 II ƒ zool-5-yl) amino]me- fs|" thyl}-4-(trifluorme-
thyl) fenyl]-5-ethyl- L
1.3- thiazool-2-yl)me- T S
N^/ thyl)methaansulfonamide \
^NH
Λ0 168
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ____(ES + )__ 112 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 699,1 700,4 thyl) benzyl] -N- [2 - [2- | (M+l) (3,5-dimethylpyridine- >^"N \=/
Ns |l / 2 —y 1)-5-ethyl-l, 3-thia-zool-4-yl]-5-(trifluor- methyl) benzyl]-2-me- L II( thyl-2H-tetrazool-5- jJTs amine \ -Π 113 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 688,1 689,4 thyl) benzyl] -N- [2 — {5— | Af -CF (M+l) et hy 1-2 -[2 - (iH-pyra- N'N"N A=' zool-l-yl)methyl]-1, 3- thiazool-4-yl}-5- .
(trif luormethyl) ben- L II j'
zyl]-2-methyl-2H-tetra- X S
Nis/ zool-5-amine \ n 114 2-{4-[2-{[[3,5-Bis- F^C 696,1 697,4 (trifluorme- | Af ^ (M+l) thyl) benzyl] (2-methyl- >=/
N" JL J
2H-tetrazool-5- N"^s|y|^ yl) amino]methyl} - 4- ^ (trif luormethyl) fenyl] - L 11^^/^
5-ethyl-l, 3-thiazool-2- T.S
yl}isonicotinonitril \
Q
/ 169
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon-kend den ____(ES+)__ 115 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 698,1 699,4 thyl)benzyl]-N-[2-[5- | V"CF (M+l) ethyl-2-(2-fenylethyl) - \=/
N v Ji J
1.3- thiazool-4-yl]-5- N'^s|Sj^ (trif luormethyl) ben-
zyl] -2-methyl-2H-tetra- L
zool-5-amine ' S
o 116 N-({4-[2-{[[3,5-bis- FA 727,1 728,5 (trif luormethyl) ben- | // CF3 (M+l) zyl] (2-methyl-2H-tetra- ^
zool-5-yl) amino] me- N |\T
thyl}-4-(trifluorme- ^ thyl) fenyl]-5-ethyl-
I S
1.3- thiazool-2-yl}me- N^/ thyl)benzamide '^•NH .—> K> 117 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 650,1 651,4 thyl) benzyl] -N- [2 - (2- | /“V_CF (M+l) . butyl-5-ethyl-l, 3-thia- /^"N >=/
N" JL J
zool-4-yl)-5-(trifluor-methyl)benzyl]-2-me-thyl-2H-tetrazool-5- L
amine J, S
170
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ____(ES + )__ 118 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 706,1 707,4 thyl) benzyl]-N-[2-[2- | ff Qp . (M+l) (2,4-difluorfenyl)-5-
N'' JL J
ethyl-1,3-thiazool-4- yl]-5-(trifluormethyl) - ^ benzyl ]-2-methyl-2H-
tetrazool-5-amine J, S
.¾
F
119 Methyl-4-{4-[2-{[[3,5- F^C 728,1 729,4 bis(trifluormethyl)ben- | ff (M+l) zyl] (2-methyl-2H-tetra- )=/
N" X J
zool-5-yl)amino]me- N'^n^ thyl)-4-(trif luorme- ^ thyl) fenyl]-5-ethyl-
1,3-thiazool-2-yl)ben- Γ S
zoaat \ ö
MeCX 0 120 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 670,1 671,4 thyl)benzyl]-N-[2-(5- | ff \__Qp (M+l) ethyl-2-f enyl-1,3-thia- \=/.
zool-4-yl)-5- (trifluor- methyl) benzyl ]-2-me- F3Cv^r\^J ^
thyl-2H-tetrazool-5- L
amine J. S
N·^/
O
171
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ____(ES + )__ 121 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 688,1 689,4 thyl)benzyl]-N-[2-{5- | M CF (M+l) ethyl-2-[(5-methyl-lH- \=/
N v JJ J
imidazool-4-yl)methyl] -
1.3- thiazool-4-yl}-5- F3C>S^\J
(trifluormethyl) ben- L JL
zyl]-2-methyl-2H-tetra- X S
NV I
zool-5-amine \ JL
N—^ 122 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 715,1 716,4 thyl)benzyl] -N- [2 - [5- | /\.CF (M+l) ethyl-2-(3-nitrofenyl) - /^"N \=/ N v II / 1.3- thiazool-4-yl]-5-
(trifluormethyl) ben- F3C«^5^\^J
zyl]-2-methyl-2H-tetra- L i
zool-5-amine J. S
S-«:p
O
123 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 664,2 665,4 thyl) benzyl] -N- [ 2 - [ 2- | //V-CF (M+1) (2,2-dimethylpropyl)-5- \=/ ethyl-1,3-thiazool-4- Vs/ yl]-5-(trifluormethyl) - F3C-.^i\_-J „ benzyl ]-2-methyl-2H-te- L f
trazool-5-amine J, S
V
172
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon-kend den ____(ES + )__ 124 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 650,1 651,4 thyl)benzyl]-N-[2-[2- | u (M+l) (2,2-dimethylpropyl)-5- \=/
ethyl-1,3-thiazool-4-yl]-5-(trifluormethyl) - F3Cv^i>v_J benzyl ]-2-me.thyl-2H-te- L
trazool-5-amine J. S
% 125 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 636,1 637,4 thyl) benzyl]-N-[ 2-(5- | (M+l) ethyl-2-isopropyl-l, 3- \=/ thiazool-4-yl)-5-(tri-fluormethyl) benzyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5-
amine J. S
T
126 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 634,1 635,3 thyl)benzyl]-N-[2-(2- | M \__^p (M+l) cyclopropyl-5-ethyl- \=/ 1,3-thiazool-4-yl)-5- (trifluormethyl) ben- F3C^^j?\^J ^ zyl ]-2-methyl-2H-tetra-
zool-5-amine J. ,S
| i || I
! ! 173
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ____(ES+)__ 127 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 636,1 637,4 thyl) benzyl] -N- [2 - (5- | (M+1) ethyl-2-propyl-l, 3- U* thiazool-4-yl)-5-(tri- fluormethyl)benzyl]-2- ^ j
methyl-2H-tetrazool-5- L
amine J. S
7 128 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 712,2 713,4 thyl) benzyl]-N-[2-[5- | Μ (M+l) ethyl-2- (3-fenylpro- \=/ pyl)-1,3-thiazool-4- yl]-5-(trifluormethyl) - ^
benzyl]-2-methyl-2H-te- L
trazool-5-amine J, S
Ny V/ 129 N-[2-(2-benzyl-5-ethyl- F3C 684,1 685,4 1,3-thiazool-4-yl) -5- | </\--CF (M+l) (trifluormethyl) ben- ./^"N \=/ N, 11 ƒ zyl] -N- [3,5-bis (tri- fluormethyl) benzyl]-2- ^
methyl-2H-tetrazool-5- L II
amine J. S
N55/
O
174
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon-kend den ____(ES+)__ 130 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 664,2 665,4 thyl)benzyl]-N-[2-[5- | -CF (M+l) ethyl-2-(1-ethylpro- \=/ pyl)-1,3-thiazool-4-
yl]-5-(trifluormethyl) - FaC^j^x^J ^ benzyl]-2-methyl-2H-te- L
trazool-5-amine J, S
131 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 668,2 689,4 thyl) benzyl] -N- [2 - [5- | (M+l) ethyl-2-(4-methylcyclo- '^"N \=/
N v (I J
hex-3-een-l-yl)-1,3-thiazool-4-yl]-5-(tri-fluormethyl)benzyl]-2- L
methyl-2H-tetrazool-5- J. S
amine \ 9 132 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 622,1 623,3 thyl)benzyl] -N- [2-(2,5- | V,qf3 (M+l) diethyl-1,3-thiazool-4- /^"N >=/
N, |l J
yl)-5- (trifluormethyl) -
benzyl ]-2-methyl-2H- FaC^jj^s^J
tetrazool-5-amine L Jl \ || ί || 175
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ____(ES + )__ 133 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 650,1 651,4 thyl) benzyl]-N-[2-(5- | ff CF (M+l) ethyl-2-isobutyl-l, 3- /^"~N \=/
X J
thiazool-4-yl) -5-(tri-fluormethyl) benzyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5- L II
amine J. S
5 134 Methyl-4-[2-{[[3,5-bis- F3C 652,1 653,3 (trif luormethyl) ben- | ff CF (M+l) zyl](2-methyl-2H-tetra- >=/
n*ji J
zool-5-yl) amino]me- thyl}-4-(trif luorme-
thyl) f enyl ]-5-ethyl- L
1,3-thiazool-2~carboxy- laat \ cT° \ 135 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 664,2 665,4 thyl) benzyl] -N- [2 - [2- | (M+l) (1, 1-dimethylpropyl)-5- \=/ ethyl-1,3-thiazool-4-yl]-5- (trif luormethyl) - benzyl ]-2-methyl-2H-te- L 11^^^/^
trazool-5-amine J. S
II I ^ Μ I
176
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon-kend den ____(ES + )__ 136 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 676,2 677,4 thyl) benzyl ] -N- [2 - (2- | P~\-CF (M+l) cyclohexyl-5-ethyl-l,3- /^''N \=/ thiazool-4-yl)-5-(tri- fluormethyl)benzyl]-2- F3C~^^^J ^
methyl-2H-tetrazool-5- II
amine J, S
s 137 7-[2-{ [ [3,5-Bis (tri- F^C 653,5 654,4 fluormethyl)benzyl](2- | u \^_Qp (M+l) methyl-2H-tetrazool-5- kl^'N >=/
N, II J
yl) ammo]methyl}-4- (trifluormethyl) fenyl] - ^ 6-ethylpyrazolo [1,5-a] - L II .1
pyrimidine-3-carboni- J II
tril \T
138 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 621,5 623,4 thyl) benzyl]-N-[2-[5- | CF (M+l) ethyl-2-(methoxyme- /^"N \=/
thyl)-lH-imidazool-4-yl]-5-(trifluormethyl) - F3C*^?\^J
benzyl] -2-methyl-2H-te- L
trazool-5-amine I, N
\ 177
Vb. Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon- kend den ____(ES+)__ 139 Methyl-7-[2-{[[3,5-bis- F3C 687,5 688,4 (trifluormethyl)ben- | ff V__Qp (M+l) zyl] (2-methyl-2H-tetra- y=/
No 1 J
zool-5-yl) amino]me- thyl}-4-(trifluorme- ^
thyl) fenyl]-6-ethyl- L
[1,2, 4]triazolo[l, 5-a]- JT jj.
,Ν^-Ν pyrimidine-2-carboxy- ƒƒ laat OMe 140 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 641,5 642,5 thyl)benzyl]-N-[2-(3- | ff \—CF (M+l) ethyl-7-methylimidazo- ./^"N >=/
N x II J
[ 1,2-a] pyridine-2-yl) - 5- (trifluormethyl) ben- ___ zyl)-2-methyl-2H-tetra- L I] zool-5-amine I, N—λ n*0 141 7-[2-{[[3,5-Bis(tri- F^C 671,5 672,3 fluormethyl)benzyl] (2- | ff CF (M+l) methyl-2H-tetrazool-5- ./^"N >=/
Ns II J
yl)amino]methyl}-4- N" (trifluormethyl) fenyl] -
6- ethylpyrazolo(1,5-a] - L II
pyrimidine-3-carboxa- f II
yiNI «Ss^IN
mi de N Tj r° h2n 178
Vb! Naam verbinding Structuur verbinding MS MS
bere- gevon-kend den ____(ES+)__ 142 N-[3,5-bis(trifluorme- F3C 591,4 592,4 thyl)benzyl]-N-[2-(5- | M (M+l) ethyl-2-methyl-lH-imi- dazool-4-yl)-5-(tri- fluormethyl)benzyl]-2- methyl-2H-tetrazool-5- 11 11^/^
amine J, NH
Nis/ 143 ({4-[2-{[[3,5-Bis(tri- F^C 663 664,2 fluormethyl)benzyl] (2- | (M+l) methyl-2H-tetrazool-5- >=/
N" JL J
yl) amino]methyl}-4- (trif luormethyl) fenyl] - F3C^?^nnsJ ^
5-ethylpyrimidine-2- L II
yl}oxy) azijnzuur J, IJ,
NiyN
°χ ηοΛο
Bereiding 24: 3-(3-broom-4-methoxyfenyl)acrylzuur-methyl- ester 5 ~'CH3 .CH, O O 3
Aan een oplossing van (2E)-3-(3-broom-4-methoxyfe-nyl) acrylzuur (1,6 g, 6,22 mmol) in 20% methanol in to-10 lueen (30 ml) werd 2,0 M trimethylsilyldiazomethaan in ethylether (6 ml, 12,4 mmol) toegevoegd. Aan de ontstane gele oplossing werd ijsazijn toegevoegd tot het reactie- 179 mengsel kleurloos werd. Het oplosmiddel werd afgedampt, hetgeen de titelverbinding als een taankleurige, vaste stof (1,75 g) gaf.
^-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7,73 (d, J=2,3 Hz, 1 5 H) , 7,57 (d, J=16 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=8,5 Hz, 1 H) , 6,31 (d, J=16 Hz, 1 H) , 3,92 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H).
MS: Ber.: 271,11; Gev.: (GC) 270 (M, 79Br-isotoop).
10 Bereiding 25: 3-[4-methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]— dioxaborolaan-2-yl)fenyl]acrylzuur-methyl-ester M CH ? 5
Un.
15
Aan een kolf die was gevuld met 3-(3-broom-4-methoxy-fenyl)acrylzuur-methylester (869 mg, 3,2 mmol) werden 1,4-dioxaan (16 ml) en vervolgens 4,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolaan-2-yl)-1,3,2-di-20 oxaborolaan (1,22 g, 4,8 mmol), 4,8 mmol), kaliumacetaat (KOAc) (471 mg, 4,8 mmol) en tricyclohexylfosfine (PCy3) (180 mg, 0,64 mmol) toegevoegd. De lucht werd doorgeblazen met stikstof (N2) en tris(dibenzylideenaceton)dipalladium (147 mg, 0,16 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 25 de nacht verhit tot 80°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, het werd verdund met diethyl-ether en gefiltreerd door een laag Celite en silicagel. De moederloog werd driemaal gewassen met water. De organische laag werd gedroogd op watervrije natriumsulfaat, gefil-30 treerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (silicagel) (elueren met 15-35% i 180 ethylacetaat in hexanen), hetgeen de titelverbinding als een bruinachtige, vaste stof (620 mg) opleverde.
. 1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 5 ppm 7,86 (d, J=2,5 Hz, 1 H) , 7,65 (d, J=16 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1 H), 5 6, 85 (d, J=8,7 Hz, 1 H) , 6,34 (d, J=16 Hz, 1 H) , 3,85 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 1,35 (s, 12 H). ! MS: Ber.: 318,17; Gev. (GC): 318 (M).
Voorbeeld 144: 3-(2'-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2-10 methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6- methoxy-4 1-tri-fluormethylbifenyl-3-yl)-acrylzuur-methylester
\O0^F
N"x;
F p 'n^SjT
15
Aan een oplossing van N-(2-broom-5-(trifluormethyl)-benzyl)-N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-2-methyl-2H-te-trazool-5-amine (147 mg, 0,261 mmol) in dimethylformamide (1 ml) werd 3-[4-methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]di-20 oxaborolaan-2-yl)fenyl]acrylzuur-methylester (100 mg, 0,314 mmol) toegevoegd, waarna kaliumfosfaat (205 mg, 0,965 mmol) en tetrakis(trifenylfosfine)palladium (15 mg, 0,013 mmol) volgden. Het ontstane mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij 110°C. Men liet het reactiemengsel af-25 koelen tot kamertemperatuur en het werd verdund met 1:1 = diethylether/ethylacetaat. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een laag Celite/silicagel en er werd nagespoeld met diethylether. De moederloog werd driemaal verdeeld tussen water en ethylether. De organische laag werd 181 gedroogd op watervrije natriumsulfaat en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (sili-cagel) (elueren met 20-40% ethylacetaat/hexanen), hetgeen de titelverbinding (145 mg) opleverde.
5 1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 6 ppm 7,70 (s, 1 H), 7,60 (d, J=16 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=8,l, 1,3 Hz, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H) , 7,48 (s, 2 H) , 7,31 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=2,3 Hz, 1 H) , 6,89 (d, J=8,5, 1 H) , 6,29 (d, J=16 Hz, 1 H), 4,69 (d, J=16 Hz, 1 H) , 4,56 (d, J=16 ! 10 Hz, 1 H), 4,50 (d, J=16,0 Hz, 1 H) , 4,45 (d, J=16 Hz, 1 H), 4,12 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H).
MS (ES+) , Ber. : 673,53; Gev.: 674,0 (M+l) .
Voorbeeld 145: 3—(2'—{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2-15 methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6- methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-acrylzuur
IF I
N-n
l/, U I
F p'N^N^ f-Wo^ch·
O^OH
20
Aan een oplossing van 3-(2’-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) -(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6-me-thoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)acrylzuur-methylester (145 mg, 0,215 mmol) in tetrahydrofuran (1,5 ml) werd een 25 oplossing van IN natriumhydroxide (0,43 ml) toegevoegd. Methanol (0,5 ml) en IN natriumhydroxide (0,5 ml) werden toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 2 dagen geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd verdeeld tussen ethylether/ethylacetaat en 30 water. De organische laag werd tweemaal gewassen met 2N
182 zoutzuur en water. De organische laag werd gedroogd op wa-tervrije natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit ether/hexanen, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof (121 mg) 5 gaf.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7,71 (s, 1 H), 7,68 (d, J=16 Hz, 1 H), 7,58 (m, 1 H) , 7,51 (m, 1 H) , 7,50 (s, 1 H), 7,48 (s, 2 H), 7,31 (d, J=7,9 Hz, 1 H) , 7,25 (m, 1 H), 6,90 (d, J=8,7 Hz, 1 H) , 6,29 (d, J=16 Hz, 1 H), 4,68 10 (d, J=15,6 Hz, 1 H) , 4,57 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 4,50 (d, J=15,6 Hz, 1 H), 4,45 (d, J=15,4 Hz, 1 H) , 4,12 (s, 3 H) , 3,76 (s, 3 H) .
MS (ES+) , Ber.: 659,5; Gev.: 660, 1 (M+l) .
15 Voorbeeld 146: 3-(21-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)- (2- methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl)-6-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)pro-pionzuur
JcF X
h3c/ ]TYTF
n'Xj F F 'N^N^
20 0H
Aan een oplossing van 3-(21 -{[(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6-me-thoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)acrylzuur (17 mg, 25 0,025 mmol) in ethanol (10 ml) werd 10% palladium-op- houtskool (8 mg) toegevoegd. Het ontstane mengsel werd gedurende 4 uur onder 4 0 psi waterstof (H2) geschud in een Parr-hydrogenator. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Celite en er werd nagespoeld met methanol. Na concen-30 tratie werd het residu gezuivèrd door flash-chromatografie 183 (silicagel( (eluëren met 40-70% ethylacetaat in hexanen), hetgeen de titelverbinding (3,3 mg) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7,69 (s, 1 H) , 7,54 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,47 (s, 2 H), 7,30 (d, 5 J=7,9 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H) , 6,92 (d, J=2,3 Hz, 1 H) , 6,83 (d, J=8,5 Hz, 1 H) , 4,58 (s, 2 H) , 4,50 (d, J=16,2 Hz, 1 H) , 4,41 (d, J=16,2 Hz, 1 H) , 4,14 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 2,89 (m, 2 H), 2,61 (m, 2 H).
MS (ES+) , Ber.: 661,52; Gev.: 660,1 (M-l).
10
Voorbeeld 147: 3-(2'-{[(3, 5-bistrifluormethylbenzyl)- (2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6-methoxy-41-trifluormethylbifenyl-3-yl)pro-pionzuur-methylester 15' F,.
F iT ï'c"·
De titelverbinding werd bereid uit 3-(21-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) -(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]-20 methyl}-6-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)-propion-zuur met behulp van trimethylsilyldiazomethaan en een werkwijze die analoog was aan die welke hierboven werd beschreven voor de synthese van 3-(3-broom-4-methoxyfenyl)-acrylzuur-methylester. Het onzuivere product werd gezui-25 verd door flash-chromatografie (silicagel) (elueren met 10-20% ethylacetaat in hexanen), hetgeen de titelverbinding als een gom gaf.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7,69 (s, 1 H) , 7,53 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,47 (s, 2 H), 7,28 (d, 30 J=7,9 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1 H) , 6,89 (d, 184 J=2,3 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 4,65 (d, J=16 Hz, 1 H), 4,53 (d, J=16 Hz, 1 H) , 4,49 (d, J=16 Hz, 1 H), 4,43 (d, J=16 Hz, 1 H) , 4,13 (s, 3 H) , 3,67 (s, 3 H) , 3,64 (s, 3 H), 2,87 (m, 2 H), 2,57 (m, 2 H).
5 MS (ES+) , Ber.: 675,55; Gev.: 676, 4 (M+l).
Voorbeeld 148: 3-(21 -{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6-methoxy-4'-trifluormethylblfenyl-3-yl)pro-10 paan-l-ol
jF F N-N
i/. w J
Fp'N-^fT
F^XXCH5
HCT
Aan een oplossing van 3-(2'-{[(3,5-bistrifluormethyl-15 benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6-me- thoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)propionzuur (46 mg, 0,069 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) werd onder stikstof (N2) boraandimethylsulfide (13 μΐ, 0,139 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geroerd bij ka-20 mertemperatuur en de reactie vervolgens afgebroken met IN natriumhydroxide. Het ontstane mengsel werd gedurende 30 min geroerd en vervolgens aangezuurd met 2N zoutzuur. Het mengsel werd tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gedroogd op watervrije natriumsul-25 faat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd vervolgens gezuiverd door flash-chromatografie (silicagel), waarbij werd geëlueerd met 30%-55% ethylacetaat in hexa-nen), hetgeen de titelverbinding (37 mg) gaf.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7,69 (s, 1 H) , 7,64 185 (d, J=8, O Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,48 (s, 2 H), 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J=8,4, 2,3 'Hz, 1 H) , 6,89 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 6,82 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J=15,8 j
Hz, 1 H), 4,57 (d, J=15,8 Hz, 1 H) , 4,51 (d, J=16 Hz, 1 5 H) , 4,45 (d, J=16 Hz, 1 H) , 4,14 (s, 3 H) , 3,65 (t, J=6,4
Hz, 2 H) , 3,68 (s, 3 H), 2,63 (m, 2 H), 1,83 (m, 2 H) .
MS (ES+) , Ber.: 647,54; Gev. : 648,4 (M+l).
Bereiding 26: 3-[4-methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]- 10 dioxaborolaan-2-yl)fenyl]but-2-eenzuur- ethylester Λχ
0 T
°\ 15 Aan een kolf die was gevuld met ethyl-(2E)-3-(3- bfoom-4-methoxyfenyl)but-2-enoaat (172 mg, 0,57 mmol) werd 1,4-dioxaan (2,9 ml) toegevoegd, hetgeen werd gevolgd door 4,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxabo-rolaan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolaan (190 mg, 0,74 mmol), ka-20 liumacetaat (KOAc) (85 mg, 0,861 mmol) en tricyclohexyl-fosfine (PCy3) (27 mg, 0,098 mmol). De lucht werd doorgeblazen met stikstof (N2) en tris(dibenzylideenaceton)di-palladium (21 mg, 0,023 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel J werd gedurende de nacht verhit tot 80°C. Men liet het re- 25 actiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdund met diethylether. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een laag Celite en silicagel en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (silicagel) (elueren met 10-30% ethylace-30 taat in hexanen), hetgeen de titelverbinding als een gele, vaste stof (128 mg) opleverde.
186 1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 8 ppm 7,81 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1 H) , 6,84 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 6,12 (k, J=l, 2 Hz, 1 H) , 4,2 (k, J=7,1 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 2,56 (d, J=l, 2 Hz, 3 H) , 1,35 (s, 12 H) , 1,31 5 (t, J=7,1 Hz, 3 H) .
MS (ES+) , Ber.: 346,23; Gev. : 347,0 (M+l).
Voorbeeld 149: 3-(2'-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6-10 methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)but- 2-eenzuur-ethylester U f n-n
N JÏ I F p N^N
H.C'^O
k ch3 15 Aan een oplossing van N-(2-broom-5-(trifluormethyl)- benzyl)-N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-2-methyl-2H-te-trazool-5-amine (412 mg, 0,732 mmol) in dimethylformamide (3,6 ml) werd 3-[4-methoxy-3-(4,4,5, 5-tetramethyl-[1,3,2]-dioxaborolaan-2-yl)fenyl]but-2-eenzuur-ethylester (381 mg, 20 1,1 mmol) toegevoegd, hetgeen werd gevolgd door kaliumfos- faat (573 mg, 2,7 mmol) en tetrakis(trifenylfosfine)palladium (42 mg, 0,036 mmol). Het ontstane mengsel werd gedurende 16 uur geroerd bij 80°C. Men liet het reactiemeng-sel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdund met 25 diethylether. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een laag Celite/silicagel en er werd nagespoeld met diethylether. De moederloog werd verdeeld tussen water en ethyl-ether. De organische laag werd gedroogd op watervrije na-triumsulfaat en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd 30 door flash-chromatografie (silicagel) (elueren met 10-30% 187 ethylacetaat/hexanen) , hetgeen de titelverbinding (529 mg) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7,70 (s, 1 H), 7,57 (d, J=8,1 Hz, 1 H) , 7,49 (s, 2 H) , 7,47 (dd, J=8,9, 2,5 5 Hz, 1 H) , 7,32 (d, J=7,9 Hz, 1 H) , 7,22 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=8,72 Hz, 1 H), 6,07 (m, 1 H) , 4,67 (d, J=15,8 Hz, 1 H) , 4,65 (m, 2 H) , 4,47 (d, J=16,0 Hz, 1 H) , 4,19 (k, J=7, 1 Hz, 2 H) , 4,12 (s, 3 H) , 3,74 (s, 3 H) , 2,53 (s, 3 H), 1,30 (t, J=7,1 Hz, 3 H).
10 MS (ES+) , Ber.: 701,58; Gev.: 702,1 (M+l).
Voorbeeld 150: 3—(2 * — {[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)- (2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6-methoxy-41-trifluormethylbifenyl-3-yl)bo-15 terzuur-ethylester ΐίν4'
Fp’N^ f^Vh> ^CH,
Aan een oplossing van 3- (2'-{[(3,5-bistrifluormethyl-20 benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6-me- thoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)but-2-eenzuur-ethyles-ter (60 mg, 0,085 mmol) in ethanol (10 ml) werd 10 gew.% palladium-op-geactiveerde koolstof (20 mg) toegevoegd. Het ontstane mengsel werd onder 40 psi waterstof (H2) geschud 25 in een Parr-hydrogeneringsapparaat. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een laag Celite en er werd nagespoeld met ethanol. De organische laag werd geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding (59 mg) opleverde.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7,69 (s, 1 H) , 7,54 *- - 188 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H) , 7,49 (s, 2 H), 7,30 (m, 1 H), 7,18 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H) , 6,94 (m, 1 H) , 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 4,48 (s, 2 H) , 4,14 (s, 3 H) , 4,05 (k, J=7,l Hz, 2 H) , 3,68 (s, 3 5 H), 3,22 (m, 1 H) , 2,51 (m, 2 H) , 1,24 (m, 3 H) , 1,17 (t, J=7,1 Hz, 3 H) .
MS (ES+) , Ber.: 703, 6; Gev.: 704,4 (M+l).
Voorbeeld 151: 3-(21-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)- (2-10 methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6- methoxy-41-trifluormethylbifenyl-3-yl)bo-terzuur
Ff’NAN^
O^OH
15
De titelverbinding werd bereid uit 3-(2'-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) - (2-methyl-2H-tetrazool-5-yl) amino] -methyl}-6-methoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)boterzuur-ethylester met behulp van een hydrolyseprocedure die ana-20 loog was aan die welke hierboven werd beschreven voor de synthese van 3-(2'-{[(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6-methoxy-4'-tri-fluormethylbifenyl-3-yl)acrylzuur. Het residu werd gezuiverd door flash-chromatografie (silicagel) (elueren met 0-25 5% methanol in methyleenchloride) , hetgeen de titelverbin ding als een gom gaf.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) 6 ppm 7,70 (s, 1 H), 7,55 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,48 (s, 2 H), 7,31 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H) , 6,95 (m, 1 H) , 6,85 (m, 1 H) , 4,60 189 (m, 2 Η), 4,45 (m, 2 Η), 4,13 (s, 3 Η), 3,69 (s, 3 Η), 3,20 (m, 1 Η), 2,54 (m, 2 Η), 1,27 (m, 3 Η).
MS (ES+) , Ber.: 675,54; Gev.: 676,3 (M+l).
5 Voorbeeld 152: 3-(2 1 -{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)- (2- methyl-2H-tetrazool-5-yl)amlno]methyl}-6-methoxy-41-trifluormethylbifenyl-3-yl)bu-tyramide
Jf I ]TVVF
x.iy f p 10 H3C'A^NH2
Aan een oplossing van 3-(2'-{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl) -(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6-me-thoxy-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)botorzuur (27 rag, 15 0, 040 mmol) in methyleenchloride (2 ml) werd onder stik stof thionylchloride (2 ml) toegevoegd. Na 1,5 uur roeren bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel afgedampt en aan het residu methyleenchloride toegevoegd. Het oplosmiddel werd vervolgens volledig afgedampt en deze procedure werd 20 nog tweemaal herhaald om de verwijdering van de thionylchloride te voltooien. Aan het residu werd een oplossing van 0,5M ammoniak in 1,4-dioxaan (6 ml) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende de nacht roeren bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en 25 het residu gezuiverd door flash-chromatografie (silicagel) (elueren met 0-2% methanol in methyleenchloride) , hetgeen de titelverbinding (29 mg) gaf.
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7,71 (s, 1 H) , 7,55 (d, J=7,9 Hz, 1 H) , 7,50 (s, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,31 (d, 30 J=7,9 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H), 6,96 (bs, 1 -—------ - 190 Η), 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1 Η), 5,42 (bm, 2 Η), 4,59 (m, 2 Η), 4,49 (m, 2 Η), 4,13 (s, 3 Η), 3,69 (s, 3 Η), 3,25 (m, 1 Η), 2,42 (m, 2 Η), 1,28 (d, J=7,l Hz, 3 H).
MS (ES+) , Ber. : 674,56; Gev. : 675,2 (M+l) .
5
Bereiding 27: 3-broom-4-chloor-N-methylbenzamide ~é>
H
10 Een oplossing van 3-broom-4-chloorbenzoëzuur (6,0 g, 25,48 mmol) in 250 ml methyleenchloride werd gekoeld tot 0°C en 0,5 ml dimethylformamide werd toegevoegd. Oxalyl-chloride (2,667 ml, 30,58 mmol) werd vervolgens druppelsgewijs aan de oplossing toegevoegd. Het mengsel werd gedu-15 rende 1 uur geroerd bij 0°C en vervolgens liet men in 3 uur opwarmen tot kamertemperatuur. Methylamine (2 M oplossing in THF, 50 ml) werd druppelsgewijs aan het reactie-mengsel toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geroerd. 250 ml methyleenchloride werd aan het reac-20 tiemengsel toegevoegd. De oplossing werd tweemaal gewassen met 300 ml water en 300 ml verzadigde natriumbicarbonaat-oplossing. De organische laag werd gedroogd op magnesium-sulfaat en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd, hetgeen de titelverbinding (6,15 g) als een vaste stof opleverde.
25 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,84 (d, 1 H, J=8 Hz), 7,71 (s, 1 H), 7,43 (d, 1 H, J=8 Hz), 7,4 (b, 1 H) , 2,88 (s, 3 H) .
191
Bereiding 28: tert-butyl(3-broom-4-chloorbenzyl)methyl- carbamaat 5
Aan een oplossing van 3-broom-4-chloor-N-methylbenza-mide (6,1 g, 4,7 ramol) in 125 ml THF werd 50 ml van een 1,0 M oplossing van boraan-THF-complex in THF toegevoegd. De ontstane oplossing werd gedurende de nacht verhit onder 10 reflux. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en de reactie werd afgebroken door langzame toevoeging van 4N zoutzuur (20 ml). Het ontstane mengsel werd gedurende 2 uur verhit onder reflux en men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Natriumhydroxideoplossing (40 ml, 15 4N) werd langzaam aan het reactiemengsel toegevoegd, waar na de toevoeging van 500 ml methyleenchloride volgde. De organische laag werd verzameld en tweemaal gewassen met 500 ml water, 500 ml verzadigde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen het 20 secundaire amine als een onzuiver product (5,8 g) opleverde. Dit onzuivere product werd opgelost in 150 ml methyleenchloride. Di-tert-butyldicarbonaat (6,48 g, 29,7 mmol) werd vervolgens toegevoegd en de ontstane oplossing gedurende 4 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemeng-25 sel werd driemaal gewassen met 150 ml water, gedroogd op magnesiumsulfaat en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silica (40 g Isco RediSep, gradiënt 0% tot 15% ethylacetaat in hexaan), hetgeen 21,72 g titelverbinding als een kleurloze 30 olie gaf.
__ . ^ !
192 I
i 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,26 (s, 1 H) , 7,11 (m, 2 H) , 4,32 (m, 2 H), 2,73 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H).
Voorbeeld 153: 3-(21 -{[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)- (2-5 methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6- methyl-41-trifluormethylbifenyl-3-yl)etha-non
F c f* FXF
fJ/F N'N, \ II N Jk ' LI; f
F
CH, 10
Aan een Emrys™ Process Vial van 10-20 ml werden (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-[2-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolaan-2-yl)-5-trifluormethylbenzyl] amine (2,2 g, 3,8 mmol), 1-(3-broom-4-methyl- 15 fenyl)ethanon (0,988 g, 4,6 mmol), tetrakis(trifenylfosfi-ne)palladium(O)-poeder (0,438 g, 0,38 mmol) en vervolgens dioxaan (14 ml), ethanol (7 ml) en natriumcarbonaat in water (2M, 7 ml) toegevoegd, waarna werd gedesoxygeneerd door gedurende 20 min doorborrelen van stikstofgas door 20 het geroerde oplosmiddel voorafgaand aan gebruik. Het re-actieflesje werd vervolgens gesloten en gedurende 10 min verhit tot 150°C door bestraling in een magnetronoven (Emrys Optimizer™) . Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdeeld tussen water (75 ml) 25 en ethylacetaat (100 ml). De lagen werden gescheiden en de waterfase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (tweemaal 50 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde natriumchloride (NaCl) (100 ml), gedroogd op natriumsulfaat (NagSCU) , gefiltreerd en geconcentreerd 30 tot een geel residu, dat werd geadsorbeerd aan silicagel .193 en gezuiverd door flash-chromatografie (120 g, gradiënt van 5-20% ethylacetaat in hexanen, stroomsnelheid 4 0 ml/min) , hetgeen de titelverbinding als een gele olie (1,065 g, 44%) opleverde.
5 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,83 (d, J=8 Hz, 1 H) , 7,72 (s, 1 H) , 7,64 (s, 1 H), 7,61 (d, J=8 Hz, 1 H) , 7,55 (s, 1 H), 7,51 (s, 2 H), 7,33 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8 Hz, 1 H) , 4,56 (m, 2 H) , 4,44 (k, J=16 Hz, 2 H) , 4,10 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H).
10 MS (ES+) , Ber.: 615,168; Gev.: 616,0 (M+l).
Voor de voorbeelden 154-160 werd analytische HPLC/MS uitgevoerd met een Waters 2795-systeem met Autosampler, UV-detectie (Waters DAD 996, Waters, Milford, MA, VS) , 15 waarvoor werd gevolgd bij 215 nm, ELSD-detectie (SEDEX 75,
Sesere, Somerset, NJ, VS) en massadetectie met behulp van een Micromass ZQ Spectrometer (Micromass, Manchester, VK) . De gebruikte mobiele fase was acetonitril/water met 1% trifluorazijnzuur en een gradiënt van 25% tot 95% (% ace-20 tonitril) in 5 min met een kolom (Atlantis dC18 4,6x50 mm, 5 pm, Waters, Milford, MA, VS).
Voorbeeld 154: 3,5-bistrifluormethylbenzyl)-[2'-methyl-51 -(l-morfoline-4-ylethyl)-4-trifluormethylbi-25 fenyl-2-ylmethyl](2-methyl-2H-tetrazool-5- yl)amine F / FvLf ’&Blxv 30 Aan een oplossing van 1-(2'-{[(3,5-bistrifluormethyl benzyl )-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6~me-thyl-4'-trifluormethylbifenyl-3-yl)ethanon (23 mg, 194 0,037 iranol) in titaan (IV) isopropoxide (0,5 ml) werd bij kamertemperatuur morfoline (6,5 mg, 0,074 mmol) toegevoegd en er werd gedurende 16 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met ethanol (2,0 ml) en vervolgens werd na-5 triumboorhydride (2,8 mg, 0,074 mmol) in een portie toegevoegd en gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met dichloormethaan (20 ml). Hieraan werd ammoni-umhydroxide in water (10 ml) toegevoegd, dat een wit neerslag vormde. De oplossing werd gefiltreerd door Celite, 10 waarbij werd gespoeld met dichloormethaan (2x5 ml) . De organische laag werd geëxtraheerd met geconcentreerde zoutoplossing (20 ml), vervolgens gedroogd op natriumsul-faat en geconcentreerd tot een wit residu, dat werd opge-lost in dimethylsulfoxide (1 ml) en gezuiverd door middel 15 van prepHPLC [Shimadzu, preparatieve HPLC, Xterra-kolom, 30x50 C18, 30-95%, 0,1% NaOH, gradiënt van 8 min, 220 UV] , hetgeen 3,0 mg (12%) titelverbinding als een heldere olie opleverde.
MS (ES+) , Ber.: 686,2; Gev.; 687,1 (M+l).
20 LC-MS, retentietijd: 1,9 minuten.
Voorbeeld 155: (3,5-bistrifluormethylbenzyl)-[5'-(1-dime-thylaminoethyl)-21-methyl-4-trifluormethyl-bifenyl-2-ylmethyl]-(2-methyl-2H-tetrazool-25 5-yl)amine F F / fIf N"Nn
/ F
De titelverbinding werd bereid op de wijze van voor-30 beeld 154 met behulp van de geschikte materialen, hetgeen 9,5 mg (30%) als een heldere olie opleverde.
195 MS (ES+) , Ber.: 644,2; Gev. : 645,1 (M+l).
LC-MS, retentietijd: 2,5 minuten.
Voorbeeld 156; tert-butyl{[2'-({[3,5-bis(trifluormethyl)-5 benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino}- methyl)-6-chloor-41 -(trifluormethyl)bife-nyl-3-yl]methyl}methylcarbamaat VS, N=( /=<CF3 CF3 10
Aan een oplossing van N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl) -N-(5-(trifluormethyl)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolaan-2-yl)benzyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine (305 mg, 0,5 mmol) in gedesoxygeneerde ethanol (5,0 ml) 15 werd een oplossing van tert-butyl-3-broom-4-chloorben-zylmethylcarbamaat (167 mg, 0,5 mmol) in gedesoxygeneerde 1,4-dioxaan (2,0 ml) toegevoegd. Tetrakis(trifenylfosfi-ne)palladium(O) (Pd(PPh3)4) (29 mg, 0,025 mmol) in ge desoxygeneerde 1,4-dioxaan (2,0 ml) en 2 M natriumcarbo-20 naat in water (Na2CC>3) (1,5 ml, 3,0 mmol) werd vervolgens toegevoegd. Het ontstane mengsel werd gedurende 3 uur geroerd bij 95°C. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en verdeeld tussen water en ethylacetaat. De organische laag werd geconcentreerd en het residu gezuiverd door chromato-25 grafie over silica, hetgeen de titelverbinding (9,145 mg) als een witte, vaste stof opleverde (geëlueerd met 5% tot 30% ethylacetaat in hexaan).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7,69 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H, J=8 Hz), 7,54 (s, 2 H) , 7,52 (s, 1 H) , 7,36 (d, 1 H, J=8 196
Hz), 7,29 (d, 1 H, J=8 Hz), 7,15 (d, 1 H, J=7 Hz), 6,99 (d, 1 H, J=8 Hz), 4,60 (d, 2 H, J=15), 4,49 (m, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 4,11 (s, 3 H), 2,78.(t, 3 H, J=15) , 1,42 (s, 9H) .
5 MS (ES+) , Ber.: 736,2; Gev. : 737 (M+l) .
Voorbeeld 157: N-[3, 5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-({2' — chloor-5'-[(methylamino)methyl]-4-(tri-fluormethyl)bifenyl-2-yl)methyl)-2-methyl-10 2H-tetrazool-5-amine ν,Ν,
N 'N
n=< /==<CF3 CF3
H
Aan een oplossing van tert-butyl{[2'-({[3,5-bis(tri-15 fluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino)me-thyl)-6-chloor-4(trifluormethyl)bifenyl-3-yl]methyl}me-thylcarbamaat (134 mg, 0,18 mmol) in 2 ml methyleenchlori-de werd 2 ml trifluorazijnzuur toegevoegd. De ontstane oplossing werd onder stikstof gedurende 4 uur geroerd bij 20 kamertemperatuur. Het oplosmiddel en de overmaat trifluorazi jnzuur werden vervolgens verwijderd onder verminderde druk. Het residu werd opgelost in 10 ml methyleenchloride en gewassen met 20 ml IN natriumhydroxideoplossing. De organische fase werd gedroogd op natriumsulfaat en in vacuüm 25 geconcentreerd, hetgeen 108 mg titelproduct als een kleurloze olie opleverde.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,70 (s, 1 H) , 7,58 (d, 1 H, J=8 Hz), 7,52 (m, 3 H), 7,35 (d, 1 H, J=8 Hz), 7,29 (d, 1 H, J=8 Hz), 7,24 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H, J=8 Hz), 4,54 (m, 30 4 H), 4,12 (s, 3 H), 3,70 (s, 2 H), 2,43 (s, 3 H).
197 MS (ES+) , Ber.: 636, 2; Gev. : 637 (M+l) .
Voorbeeld 158: N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N- ({21 -chloor-5'-[(dimethylamino)methyl]-4-(tri-5 fluormethyl)-bifenyl-2-yl}methyl)-2-methyl- 2H-tetrazool-5-amine V\ N=( /^CFs WT*? CF3 y 10 Aan een oplossing van N-[3,5-bis(trifluormethyl)ben zyl] -N-({2'-chloor-5'-[(methylamino)methyl]-4-(trifluormethyl) bifenyl-2-yl}methyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine (10 mg, 0,016 mmol) in 2 ml chloroform werden formaldehyd (37% oplossing in water, 4,4 μΐ, 0,16 mmol) en natrium-15 triacetoxyboorhydride als een vaste stof (22,2 mg, 0,1 mmol) toegevoegd. Het ontstane mengsel werd gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. Aan het reactie-mengsel werd 10 ml verzadigde natriumbicarbonaatoplossing toegevoegd, gevolgd door 10 ml chloroform. De organische 20 laag werd verzameld, gewassen met verzadigde zoutoplossing en gedroogd op natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd verwijderd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door middel van preparatieve TLC (ontwikkeld met 50% ethylacetaat in hexaan), hetgeen 8,4 mg titelverbinding 25 als kleurloze olie opleverde.
MS (ES+) , Ber.: 650,2; Gev.: 651,3 (M+l).
LC-MS, retentietijd: 1,1 minuten.
198
Voorbeeld 159: methyl{[21 -({[3,5-bis(trifluormethyl)ben-zyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino)me-thyl)-6-chloor-41 -(trifluormethyl)bifenyl- 3-yl]methyl}methylcarbamaat ’ V"., nK /=^CF3 cf3
Aan een oplossing van N-[3,5-bis(trifluormethyl)-ben-zyl]-N-({2'-chloor-5'-[(methylamino)methyl]-4-(trifluor-10 methyl)bifenyl-2-ylJmethyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine (10 mg, 0,016 mmol) in 4 ml methyleenchloride werden triethylamine (22 μΐ, 0,16 mmol) en methylchloorformiaat (6,2 μΐ, 0,08 mmol) toegevoegd. De ontstane oplossing werd gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. Het reac-15 tiemengsel werd geconcentreerd onder verminderde druk. Aan het residu werd 10 ml verzadigde natriumbicarbonaatoplos-sing toegevoegd, gevolgd door 10 ml methyleenchloride. De organische laag werd gewassen met 10 ml water en 10 ml geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op natriumsulfaat en 20 in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van preparatieve TLC (ontwikkeld met 50% ethylace-taat in hexaan), hetgeen 8,0 mg titelverbinding als een kleurloze olie opleverde.
MS (ES + ) , Ber.: 694,2; Gev. : 695,3 (M+l).
25 LC-MS, retentietijd: 1,5 minuten.
199
Voorbeeld 160: N-{[2'- ({[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino}methyl)- 6-chloor-41 -(trifluormethyl)bifenyl-3-yl]-methyl}-N-methylmethaan-sulfonamide s N=< /=<CF3 cp3 γ Λο
Aan een oplossing van N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl ]-N-({2'-chloor-5'-[(methylamino)methyl]-4-(trifluor-10 methyl)bifenyl-2-ylJmethyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine (10 mg, 0,016 mmol) in 4 ml methyleenchloride werden triethylamine (22 μΐ, 0,16 mmol) en methaansulfonylchlori-de (6,2 μΐ, 0,08 mmol) toegevoegd. De ontstane oplossing werd gedurende de nacht geroerd bij kamertemperatuur. Het 15 reactiemengsel werd geconcentreerd onder verminderde druk. Aan het residu werd 10 ml verzadigde natriumbicarbonaatop-lossing toegevoegd, gevolgd door 10 ml methyleenchloride. De organische laag werd gewassen met 10 ml water en 10 ml geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op natriumsulfaat 20 en het oplosmiddel werd verwijderd. Het residu werd gezuiverd door middel van preparatieve TLC (ontwikkeld met 50% ethylacetaat en hexaan), hetgeen 10,0 mg titelverbinding als een kleurloze olie opleverde.
MS (ES+) , Ber.: 714,3; Gev.: 715,3 (M+l).
25 LC-MS, retentietijd: 1,5 minuten.
In deze gehele beschrijving wordt naar diverse publicaties verwezen. Voor alle doeleinden zijn de beschrijvingen van deze publicaties in hun geheel hierdoor opgenomen door verwijzing in deze octrooiaanvrage. Het zal voor des- 200 kundigen duidelijk zijn dat in de onderhavige uitvinding diverse modificaties en variaties kunnen worden gedaan zonder af te wijken van de beschermingsomvang of geest van de onderhavige uitvinding. Andere uitvoeringsvormen van de 5 onderhavige uitvinding zullen voor de deskundigen na beschouwing van de beschrijving en de praktijk van de onderhavige uitvinding die hierin wordt beschreven, duidelijk zijn. Het is de bedoeling dat de beschrijving en de voorbeelden slechts als voorbeeld worden beschouwd, waarbij de 10 waarlijke beschermingsomvang en geest van de onderhavige uitvinding worden aangeduid door middel van de volgende conclusies.
1030486

Claims (15)

1. Verbinding met de formule I R2 A J '^<\ / 7^Re
2. Verbinding met de formule I R2 ! \ R1 A ƒ
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Y een bin ding is.
4. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij Y een binding is.
5. Verbinding volgens conclusie 3 of 4, waarbij R1 en 30 R6 elk waterstof zijn, R4 ontbreekt of waterstof is en R2, R3, R5 en R7 elk onafhankelijk waterstof, cyaan, (C1-C6)-alkyl of (Ci-C6) alkoxy zijn, waarbij de alkyl- en alkoxysubstituenten elk eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen fluor.
5 B Formule I een prodrug daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 10 van de verbinding of van de prodrug, waarin A -C00 (Ci-C4) alkyl, cyaan, -CHO, -CONH2, -CO(Ci-C4) alkyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl of thiadiazolyl is, en A mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met R°,
15. C of N is, waarbij, indien X N is, R4 ontbreekt, Y een binding, -0-, -CR11R12-, CRnR12-0- of -O-CR^R12- is, waarbij R11 en R12 elk onafhankelijk waterstof of (Ci~C6) alkyl zijn, waarbij de (Ci-C6) alkyl eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeen, of R11 en R12 kun-20 nen worden samengenomen, zodat een (C3-C6) cycloalkyl wordt gevormd die eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeen, B aryl of heteroaryl is, waarbij B eventueel onafhankelijk mono-, of di- of tri-gesubstitueerd is met -(Co-Cg)-25 alkyl-NR8R9, - (C0-C6) alkyl-CO-NR8R9, - (C0-C6) alkyl-CO-OR10, - (C0-C6) alkyl-NR13-CO-0-R10, - (Ci-C6) alkyl-0-C0-NR8R9, 0- (C0—C6) alkyl-CO-O-R10, - (C0-C6) alkyl-aryl, - (C0-C6) alkyl-heteroaryl, -O- (Co~Ce) alkyl-aryl, O- (Co-Cg) alkyl-hetero-aryl, (C0-C6) alkyl-O-aryl, (C0-C6) alkyl-O-heteroaryl, halo- geen, (C2-C6) alkenyl, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4)alkylthio, nitro, cyaan, oxo, (Ci-Cg) alkylcarbonyl of (Ci-Ce) alkyloxycarbonyl, waarbij de (Ci-Cê) alkyl- en (Ci-C6)alkoxysubstituenten elk eventueel onafhankelijk ge-5 substitueerd zijn met een tot negen halogeen, een of twee hydroxy, een of twee (Ci-Cö) alkoxy, een of twee amino, een of twee nitro, cyaan, oxo of carboxy, waarbij R8 en R9 elk onafhankelijk waterstof, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy of carboxy zijn, R10 waterstof, (Ci-Cö) alkyl of (Cj-Cö) alkoxy 10 is en R13 waterstof of (Ci-C6) alkyl is, waarbij de (Ca—C6) — alkyl eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeen, elke R° onafhankelijk waterstof, halogeen, (Ci~C6)-alkyl, hydroxy, (Ci-Cö) alkoxy, amino, amido, cyaan, oxo, car-15 boxamoyl, carboxy of (Ci-Cö) alkyloxycarbonyl is, waarbij de (Ci~Cs)alkylsubstituent eventueel onafhankelijk gesubstitueerd is met een of twee oxo, een of twee hydroxy of een tot negen halogeen en R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 elk onafhankelijk water- 20 stof, halogeen, cyaan, hydroxy, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Cö) alkoxy of (Ci-Cö) alkylthio zijn, waarbij de (Ci-C6) alkyl-, (Ci-Ce)-alkoxy- en (Ci-C6) alkylthiosubstituenten elk eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen halogeen, een of twee cyaan of een of twee hydroxy.
5 CONCLUSIES
6. Verbinding volgens conclusie 5, waarbij X C is en R2, R3, R5 en R7 elk waterstof, methyl, cyaan of CF3 zijn.
7. Verbinding volgens conclusie 1 of 3, waarbij X C is, R1, R4 en R6 elk waterstof zijn, R2, R3, R5 en R7 elk waterstof, methyl, cyaan of CF3 zijn en A -COOCH2CH3, -COOCH3, cyaan, -CHO, -CONH2, -COCH2CH3, -COCH3, V V b b b 'VWS. *VW\, ^ J ^ _ | » | ’ | t "ν' "W r Of "vn ΛΛ, is, waarbij elke R° onafhankelijk waterstof, (Ci-C3) alkyl of (Ci~C3) alkoxy is, waarbij de alkyl of alkoxy eventueel onafhankelijk gesubstitueerd is met een tot halogeen of 10 hydroxyl.
8. Verbinding volgens conclusie 7, waarbij B fenyl of pyridyl is die eventueel onafhankelijk mono- of di-gesub-stitueerd is met - (C0-C6) alkyl-NR8R9, - (Co-C6) alkyl-CO-OR10, - (C0-C6) alkyl-NR13- (C0-C6) alkyl-CO-O-R10, (Ci~C6) alkyl-O-CO-
15 NR8R9, -O-(Ci-C6) alkyl-CO-O-R10, - (C0-C6) alkyl-l-tetrazolyl, halogeen, (Ci-Cö) alkyl, - (C0-C6) alkyl-heteroring, (C!-C6)-alkoxy, cyaan, -CO- (Ci-Cö) alkyl of -CO-O- (Ci—Cö) alkyl, waarbij de alkyl- en alkoxysubstituenten elk eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot vier fluor 20 of een of twee hydroxy.
9. Verbinding volgens conclusie 7, waarbij elke R° onafhankelijk waterstof, CH3 of CF3 is en B R14 R14 R* R14 pjl5 R15 R15 R16 is, waarin R14 halogeen, cyaan, (Co-Cö) alkyl of -0- (Ci— Ce)alkyl is, waarbij de alkylsubstituent eventueel gesub- 25 stitueerd is met een tot vier fluor, R15 (Co-Cö) alkyl-NR8R9, - (C0-C6) alkyl-CO-OR10, - (C0-C6) alkyl-NR13- (C0-C6) alkyl-CO-O- R10, (Ci-C6)alkyl-0-C0-NR8R9, -O- (Ci-C6) alkyl-CO-O-R10, - (Co-Cö)-alkyl-heteroring, - (Co-Cö) alkyl-l-tetrazolyl, ha-5 logeen, (Ci-C6) alkyl, - (Ci-C6) alkoxy, cyaan, -CO- {Cx—C6) al- kyl of -CO-O-(Co-Cö) alkyl is, waarbij de alkyl- en alkoxy-substituenten elk eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot vier fluor of een of twee hydroxyl en R16 - (C0-C6) alkyl-CO-OR10, - (C2-C6) alkyl-NR13-CO-0-R10, -(C2-C6)- 10 alkyl-0-C0-NR8R9, - (Co-Cö) alkyl-l-tetrazolyl, {Ci—Ce) alkyl of -CO-(Ci—Cö)alkyl is, waarbij de alkylsubstituent eventueel gesubstitueerd is met een tot vier fluor of een; of twee hydroxyl.
10 N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[3'-isopropyl-4- (trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetra-zool-5-amine, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-methoxy-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetra-15 zool-5-amine, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-(methyl-thio)-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-(trifluorme-20 thoxy)-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-fluor-5'-me-thyl-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine,
25 N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-methoxy-5'- [(4-methylpiperazine-l-yl)methyl]-4-(trifluormethyl)bife-nyl-2-yl]methyl-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[(5'-isopropyl-2'-methoxybifenyl-2-yl)methyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5-30 amine, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[5'-[(dimethyl-amino)methyl]-2'-methoxy-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]-methyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine, methyl-N-{[2'-{[[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-me-35 thyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6-methoxy-4'-(tri fluormethyl )bifenyl-3-yl]methyl}-N-methylglycinaat, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-ethoxy-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetra-zool-5-amine, 1-[2'-{[[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-5 tetrazool-5-yl)amino]methyl}-6-fluor-4'-(trifluormethyl)-bifenyl-3-yl]ethanon en 4—{1—[2—{[[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-(trifluormethyl)fenyl]-propoxyJbenzamide, 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding.
10. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit:
15 N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[5'-isopropyl- 2'-methoxy-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-me-thyl-2H-tetrazool-5-amine, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-methoxy-51 -methyl-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-20 tetrazool-5-amine, methyl[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]{[5’-isopropyl-2'-methoxy-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}carba-maat, 2'-{[[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-te-25 trazool-5-yl)amino]methyl}-6-methoxy-4'-(trifluormethyl)-bifenyl-3-carbaldehyd, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2'-chloor-5'-methyl-4-(trifluormethyl)bifeny1-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine, 30 [2'-{[[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-te- trazool-5-yl)amino]methyl}-6-methoxy-4'-(trifluormethyl)-bifenyl-3-yl]acetonitril, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[2',5'-dime-thoxy-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-35 tetrazool-5-amine, 2’-{[[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-te-trazool-5-yl)amino]methyl}-6-methoxy-4'-(trifluormethyl)-bifenyl-3-carbonitril, N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{[5'-isopropyl-5 2'-methoxy-4-(trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}aceet- amide, N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{(5'-fluor-2'-methoxy-4- (trifluormethyl)bifenyl-2-yl]methyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine,
10 B Formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding, 15 waarin A -COO(Ci-C4) alkyl, cyaan, -CHO, -C0NH2, -CO(Ci-C4)- alkyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, py-razolyl of thiadiazolyl is en A eventueel mono-, di- of tri-gesubstitueerd is met R°,
20. C of N is, waarbij, indien X N is, R4 ontbreekt, Y een binding, -O-, -CRnR12-, -CR^R^-O- of -0-CRnR12-is, waarbij R11 en R12 elk onafhankelijk waterstof of (Ci-C6) alkyl zijn, waarbij de (Ci-C6) alkyl eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogenen, of R11 en R12 25 kunnen worden samengenomen, zodat een (C3—Cg) cycloalkyl wordt gevormd die eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeen, B aryl of heteroaryl is, waarbij B eventueel onafhankelijk mono-, of di- of tri-gesubstitueerd is met (C0-C6)~ 1050486 ! alkyl-NR8R9, (C0-C6) alkyl-CO-NR8R9, (C0-C6) alkyl-CO-OR10, - (C0-C6) alkyl-NR13- (C0-C6) alkyl-CO-O-R10, - (C0-C6) alkyl-NR13-(C0-C6) alkyl-CO-R14, - (C0-C6) alkyl-NR13- (C0-C6) alkyl-S02-R10, - (Ci-C6) alkyl-0-C0-NR8R9, -O-(Ci-C6) alkyl-CO-O-R10, -(C2-C6)-5 alkenyl-CO-O-R10, - (C0-C6) alkyl-aryl, (C0-C6) alkyl-hetero- aryl, O-(C0-C6) alkyl-aryl, O- (C0-Cs) alkyl-heteroaryl, (C0-Cg) alkyl-O-aryl, (C0-C6) alkyl-O-heteroaryl, -(C0-Cg)al-kyl-heteroring, -O- (Co-Cg) alkyl-heteroring, - (Co~Cg) alkyl-(C3-C6) cycloalkyl, -O- (C0-C6) alkyl- (C3-C6) cycloalkyl, 10 - (C0-C6) alkyl-(C3-C6) cyclolkenyl, halogeen, (C2-C6) alkynyl, (C2-C6) alkenyl, (Ci-C6) alkyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C1-C4) alkylthio, nitro, cyaan, oxo, -CO-(Ci-Cö) alkyl of -CO-O-(Ci-Cg) alkyl, waarbij de aryl-, heteroaryl-, hetero-ring-, cycloalkenyl-, cycloalkyl-, alkynyl-, alkenyl-, 15 alkyl- en alkoxysubstituenten eventueel elk onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen halogeen, een of twee hydroxy, een of twee (Ci-Cö)alkoxy, een of twee amino, een of twee nitro, cyaan, oxo of carboxy, waarbij R8 en R9 elk onafhankelijk waterstof, (Ci-Cg) alkyl of (Ci-Cg) alkoxy 20 zijn, waarbij de alkyl eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeen, R10 waterstof, (Ci-Ce) alkyl of (Ci-Cg) -alkoxy is, waarbij de alkyl eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeen, R13 waterstof of (Ci~Cg) alkyl is, waarbij de alkyl eventueel gesubstitueerd is met een 25 tot negen halogeen, en R14 waterstof, aryl, (Cj-Cg) alkyl of (C1-C6)alkoxy is, waarbij de alkyl eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeen, elke R° onafhankelijk waterstof, halogeen, (Ci~Cg) alkyl, hydroxy, (Ci-Cg) alkyl, hydroxy, (Ci~Cg) alkoxy, amino, 30 amido, cyaan, oxo, carboxamoyl, carboxy of (Ci-Cg)alkyl-oxycarbonyl is, waarbij de alkyl- of alkoxysubstituent eventueel onafhankelijk gesubstituerd is met een of twee oxo, een of twee hydroxy of een tot negen halogeen en R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 elk onafhankelijk water- 35 stof, halogeen, cyaan, hydroxy, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy of (Ci-Cö) alkylthio zijn, waarbij de alkyl-, alkoxy- en alkylthiosubstituenten elk eventueel onafhankelijk gesub- i stitueerd zijn met een tot negen halogeen, een of twee cyaan of een of twee hydroxy.
11. Werkwijze voor het behandelen van atherosclerose, ziekte van de kransslagaderen, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, perifere vasculaire ziekte, dys-lipidemie, hyperbètalipoproteïnemie, hypoalfalipoproteïne- 15 mie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, familiaire hypercholesterolemie of myocardiaal infarct bij een zoogdier door toedienen aan een zoogdier dat aan een der- gelijke behandeling behoefte heeft van een hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1, 2 of 10, of een farma- 20 ceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding, voor het behandelen van atherosclerose, ziekte van de kransslagaderen,. coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, perifere vasculaire ziekte, dyslipidemie, hyperbètalipoproteïnemie, hypoalfalipoproteïnemie, hypercholesterole- 25 mie, hypertriglyceridemie, familiaire hypercholesterolemie of myocardiaal infarct.
12. Farmaceutisch preparaat dat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1, 2 of 10, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de 30 verbinding, en een farmaceutisch aanvaardbaar vehiculum, farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of farmaceutisch aanvaardbaredrager omvat.
13. Farmaceutisch combinatiepreparaat omvattende: een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een preparaat om- 35 vattende een eerste verbinding, waarbij de eerste verbinding een verbinding volgens conclusie 1, 2 of 10, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding is, een tweede verbinding, waarbij de tweede verbinding 5 een remmer van HMG CoA-reductase, een remmer van de secretie van MTP/Apo B, een PPAR-modulator, een remmer van de heropname van galzuur, een remmer van de absorptie van cholesterol, een remmer van de cholesterolsynthese, een fibraat, niacine, een langzaam afgegeven niacine, een com-10 binatie van niacine en lovastatine, een combinatie van niacine en simvastatine, een combinatie van niacine en atorvastatine, een combinatie van amlodipine en atorvasta-tine, een ionenwisselingshars, een antioxidant, een ACAT-! remmer of een sequestreermiddel voor galzuur is en 15 een farmaceutisch vehiculum, farmaceutisch verdun- ningsmiddel of farmaceutische drager.
14. Farmaceutisch combinatiepreparaat volgens conclusie 13, waarbij de tweede verbinding een remmer van HMG CoA-reductase, een PPAR-modulator of niacine is.
15. Farmaceutisch combinatiepreparaat volgens conclu sie 14, waarbij de tweede verbinding fenofibraat, gemfi-brozil, lovastatine, simvastatine, pravastatine, fluvasta-tine, atorvastatine, rivastatine, rosuvastatine of pita-vastatine is. 1030486
NL1030486A 2004-11-23 2005-11-22 Dibenzylamineverbindingen en derivaten. NL1030486C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63043404P 2004-11-23 2004-11-23
US63043404 2004-11-23
US71561705P 2005-09-12 2005-09-12
US71561705 2005-09-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1030486A1 NL1030486A1 (nl) 2006-05-24
NL1030486C2 true NL1030486C2 (nl) 2006-10-24

Family

ID=35828305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1030486A NL1030486C2 (nl) 2004-11-23 2005-11-22 Dibenzylamineverbindingen en derivaten.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20090239865A1 (nl)
EP (1) EP1817297A1 (nl)
JP (1) JP2008520645A (nl)
KR (1) KR20070069213A (nl)
AP (1) AP2007003980A0 (nl)
AR (1) AR053784A1 (nl)
AU (1) AU2005308584A1 (nl)
BR (1) BRPI0518476A2 (nl)
CA (1) CA2589322A1 (nl)
CR (1) CR9089A (nl)
EA (1) EA200700924A1 (nl)
GT (1) GT200500339A (nl)
IL (1) IL183133A0 (nl)
MA (1) MA29039B1 (nl)
MX (1) MX2007006137A (nl)
NL (1) NL1030486C2 (nl)
NO (1) NO20073025L (nl)
PE (1) PE20061124A1 (nl)
TN (1) TNSN07200A1 (nl)
TW (1) TW200630350A (nl)
UY (1) UY29222A1 (nl)
WO (1) WO2006056854A1 (nl)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
JP5096927B2 (ja) 2004-12-31 2012-12-12 レディ ユーエス セラピューティックス， インコーポレイテッド Ｃｅｔｐインヒビターとしての新規ベンジルアミン誘導体
CA2624032A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors
CN101448397B (zh) * 2005-12-28 2013-04-24 雷迪博士实验室有限公司 选择性的苄胺衍生物和其作为胆固醇酯转运蛋白抑制剂的应用
BRPI0620754A2 (pt) * 2005-12-29 2011-11-22 Novartis Ag derivados de amina de piridinila como inibidores de proteìna de transferência de éster de colesterila (cetp)
UY30118A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
AR060873A1 (es) 2006-05-10 2008-07-16 Novartis Ag Derivados biciclicos como inhibidores de cetp
CN101443324A (zh) * 2006-05-11 2009-05-27 诺瓦提斯公司 作为cetp抑制剂的苄胺衍生物
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
BRPI0810880A2 (pt) * 2007-04-13 2016-07-19 Kowa Co novo composto de pirimidina com a estrutura de dibenzilamina e medicamento à base do mesmo
JP4834699B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN102026970B (zh) * 2007-11-21 2013-07-31 解码遗传Ehf公司 用于治疗肺部和心血管病症的联芳基pde4抑制剂
CA2722582A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf. Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation
AU2009210446C1 (en) * 2008-02-01 2013-01-10 Brickell Biotech, Inc. N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US20110098352A1 (en) * 2008-02-01 2011-04-28 Amira Pharmaceuticals, Inc. N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8242145B2 (en) 2008-02-14 2012-08-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors
EP2245022A4 (en) 2008-02-25 2012-02-22 Panmira Pharmaceuticals Llc ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
WO2009145989A2 (en) 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010039977A2 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010059838A2 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Pde4 inhibitors selective for the long form of pde4 for treating inflammation and avoiding side effects
SG10201404662YA (en) 2009-08-05 2014-10-30 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
SG182398A1 (en) 2010-01-06 2012-08-30 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
WO2012030165A2 (ko) 2010-08-31 2012-03-08 서울대학교산학협력단 P P A R δ 활성물질의 태자재프로그래밍용도
MX2014000342A (es) * 2011-07-08 2014-05-01 Novartis Ag Metodo para tratar la aterosclerosis en sujetos con alto nivel de trigliceridos.
JP5964965B2 (ja) * 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
KR101803866B1 (ko) 2011-09-27 2017-12-04 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 동맥경화증 치료에 유용한 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제로서 5-벤질아미노메틸-6-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체
EP2934518B1 (en) 2012-12-19 2020-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic cetp inhibitors
EP3762368B1 (en) 2018-03-08 2022-01-26 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN115677572B (zh) * 2021-07-29 2024-05-28 武汉思瓴生物科技有限公司 氟代酰胺类衍生物、药物组合物及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1360172A1 (en) * 2001-02-15 2003-11-12 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
JP2003221376A (ja) * 2001-11-21 2003-08-05 Japan Tobacco Inc Ｃｅｔｐ活性阻害剤
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
AU2005233160B2 (en) * 2004-04-13 2011-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CR9089A (es) 2007-05-30
CA2589322A1 (en) 2006-06-01
JP2008520645A (ja) 2008-06-19
MA29039B1 (fr) 2007-11-01
AR053784A1 (es) 2007-05-23
KR20070069213A (ko) 2007-07-02
IL183133A0 (en) 2007-09-20
WO2006056854A1 (en) 2006-06-01
UY29222A1 (es) 2006-06-30
TNSN07200A1 (fr) 2008-11-21
AP2007003980A0 (en) 2007-06-30
EA200700924A1 (ru) 2007-10-26
EP1817297A1 (en) 2007-08-15
PE20061124A1 (es) 2006-10-13
AU2005308584A1 (en) 2006-06-01
NO20073025L (no) 2007-08-20
GT200500339A (es) 2006-06-22
TW200630350A (en) 2006-09-01
NL1030486A1 (nl) 2006-05-24
MX2007006137A (es) 2007-07-19
BRPI0518476A2 (pt) 2008-11-18
US20090239865A1 (en) 2009-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1030486C2 (nl) Dibenzylamineverbindingen en derivaten.
KR101059274B1 (ko) Ｃｅｔｐ 억제제로서 디벤질 아민 유도체
NL1030010C2 (nl) 4-Amino-gesubstitueerde-2-gesubstitueerde-1,2,3,4- tetrahydrochinolineverbindingen.
KR101058312B1 (ko) 디벤질 아민 화합물 및 유도체
WO2009027785A2 (en) 1, 3-oxazole derivatives as cetp inhibitors
US20100130784A1 (en) Substituted 1,1,1-trifluoro-3-[(benzyl)-(pyrimidin-2-yl)-amino]-propan-2-ol compounds
US20070149567A1 (en) Quinoline compounds
WO2006033001A1 (en) Quinoline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060623

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090601