KR20070069213A - 다이벤질 아민 화합물 및 유도체 - Google Patents

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브루스 알렌 레프커
데이비드 오스텐 페리
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토비 제임스 언더우드
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Abstract

본 발명은 다이벤질 아민 화합물 및 유도체, 이러한 화합물을 함유한 약학 조성물, 및 고밀도 지단백질-콜레스테롤을 비롯한 특정 혈장 지질 수준을 상승시키고, 다른 특정 혈장 지질 수준, 예컨대 저밀도 지단백질(LDL)-콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 낮추며, 이에 따라 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤, 및/또는 높은 수준의 LDL-콜레스테롤 및 트라이글리세라이드에 의해 악화되는 질환, 예컨대 아테롬성경화증 및 심혈관 질환을 인간을 비롯한 포유동물에서 치료하는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

다이벤질 아민 화합물 및 유도체{DIBENZYL AMINE COMPOUNDS AND DERIVATIVES}
본 발명은 다이벤질 아민 화합물 및 유도체, 이러한 화합물을 함유한 약학 조성물, 및 고밀도 지단백질(HDL)-콜레스테롤을 비롯한 특정 혈장 지질 수준을 상승시키고, 다른 특정 혈장 지질 수준, 예컨대 저밀도 지단백질(LDL)-콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 낮추며, 이에 따라 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤, 및/또는 높은 수준의 LDL-콜레스테롤 및 트라이글리세라이드에 의해 영향을 받는 질환, 예컨대 아테롬성경화증 및 심혈관 질환을 인간을 비롯한 포유동물[즉, 혈장에 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(cholesteryl ester transfer protein: CETP)을 갖는 동물]에서 치료하는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
아테롬성경화증 및 이의 연관된 관상 동맥 질환(coronary artery disease: CAD)은 선진국에서 치사율의 큰 원인이다. 부차적인 위험 인자(흡연, 비만, 운동 부족)를 완화시키려는 시도 및 식이 조절과 약물 치료법에 의한 이상지질혈증의 치료에도 불구하고, 관상 심장 질환(coronary heart disease: CHD)은 미국에서 가장 흔한 치사 원인으로 남아있고, 이 나라에서는 심혈관 질환이 모든 사망의 44%에 책임이 있고, 이중 53%가 아테롬성경화증성 관상 심장 질환과 연관된다.
이러한 증상의 진행에 대한 위험은 특정 혈장 지질 수준과 매우 상관관계가 있는 것으로 보여지고 있다. 상승된 LDL-C는 이상지질혈증의 가장 인지된 형태일 수 있지만, 이는 CHD에 대한 상당한 지질 연관된 유일한 기여자가 아니다. 낮은 HDL-C 또한 CHD에 대한 공지된 위험 인자이다(고돈(Gordon, D.J.) 등의 문헌["고밀도 지단백질 콜레스테롤 및 심혈관 질환(High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15)]).
높은 LDL-콜레스테롤 및 트라이글리세라이드 수준은 심혈관 질환의 진행을 위한 위험에 유리하게 관련되는 반면, 높은 수준의 HDL-콜레스테롤은 이에 불리하게 관련된다. 따라서, 이상지질혈증은 CHD에 대한 유일한 위험 프로파일이 아니지만, 1종 이상의 지질 이상을 구성할 수 있다.
원칙에 의거하여 이들 질환의 혈장 수준을 제어하는 많은 인자들중, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 활성이 세가지 모두에 영향을 준다. 인간을 비롯한 다수의 동물 종에서 발견되는 이러한 70,000 달톤 혈장 당단백질의 역할은, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 초저밀도 지단백질(VLDL), 및 카일로마이크론(chylomicron)을 비롯한 지단백질 입자들 사이에서, 콜레스테릴 에스터 및 트라이글리세라이드를 전달하는 것이다. CETP 활성의 순(純) 결과는 HDL 콜레스테롤의 저하 및 LDL 콜레스테롤의 증가이다. 지단백질 프로파일에 대한 상기 영향은, 특히 지질 프로파일이 CHD에 대한 증진된 위험을 구성하는 대상에서 아테롬발 생전(pro-atherogenic) 상태인 것으로 여겨진다.
오늘날 완전히 만족스러운 HDL-상승 치료제가 시판되고 있지 않다. 니아신은 HDL을 상당히 증가시키지만, 순응성을 감소시키는 심각한 내인성 문제를 갖는다. 피브레이트(fibrate) 및 HMG CoA 환원효소 저해제는 HDL-C를 증진시키지만, 몇몇 환자에서는, 별로 높지 않은 비율로만 증가된다(~10-12%). 그 결과, 혈장 HDL 수준을 상승시켜 아테롬성경화증의 진행을 역전시키거나 완화시키는 승인된 치료제에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 남아있다.
따라서, 다양한 항-아테롬성경화증 치료제가 존재하지만, 이 분야에서는 대안의 치료제에 대한 지속적인 요구가 있고 이를 지속적으로 조사하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007037463914-PCT00001
상기 식에서,
A는 -COO(C1-C4)알킬, 시아노, -CHO, -CONH2, -CO(C1-C4)알킬, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴 또는 티아다이아졸릴이고, A는 R0에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
X는 C 또는 N이고, 이때 X가 N인 경우, R4는 존재하지 않고;
Y는 단일 결합, -O-, -CR11R12-, -CR11R12-O- 또는 -O-CR11R12-이고, 이때 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1개 내지 9개의 할로에 의해 선택적으로 치환되거나, R11 및 R12는 함께 1개 내지 9개의 할로에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 B는 독립적으로 (C0-C6)알킬-NR8R9, (C0-C6)알킬-CO-NR8R9, (C0-C6)알킬-CO-OR10, (C0-C6)알킬-NR13-CO-O-R10, (C1-C6)알킬-0-CO-NR8R9, O-(C1-C6)알킬-CO-O-R10, (C0-C6)알킬-아릴, (C0-C6)알킬-헤테로아릴, O-(C0-C6)알킬-아릴, O-(C0-C6)알킬-헤테로아릴, (C0-C6)알킬-O-아릴, (C0-C6)알킬-0-헤테로아릴, 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 나이트로, 시아노, 옥소, (C1-C6)알킬카보닐 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 각각 독립적으로 1개 내지 9개의 할로, 1개 또는 2개의 하이드록시, 1개 또는 2개의 (C1-C6)알콕시, 1개 또는 2개의 아미노, 1개 또는 2개의 나이트로, 시아노, 옥소 또는 카복시로 선택적으로 치환되고, 이때 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 카복시이고, R10은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고, R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1개 내지 9개의 할로로 선택적으로 치환되고;
R0은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 카복사모일, 카복시 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 1개 또는 2개의 옥소, 1개 또는 2개의 하이드록시, 또는 1개 내지 9개의 할로로 선택적으로 치환되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬티오 치환기는 각각 독립적으로 1개 내지 9개의 할로, 1개 또는 2개의 시아노, 또는 1개 또는 2개의 하이드록시로 선택적으로 치환된다.
본 발명은 또한, A는 -COO(C1-C4)알킬, 시아노, -CHO, -CONH2, -CO(C1-C4)알킬, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴 또는 티아다이아졸릴이고, A는 R0에 의해 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; X는 C 또는 N이고, 이때 X가 N인 경우, R4는 존재하지 않고; Y는 단일 결합, -O-, -CR11R12-, -CR11R12-O- 또는 -O-CR11R12-이고, 이때 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1개 내지 9개의 할로에 의해 선택적으로 치환되거나, R11 및 R12는 함께 1개 내지 9개의 할로에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬을 형성할 수 있고; B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 B는 독립적으로 -(C0-C6)알킬-NR8R9, -(C0-C6)알킬-CO-NR8R9, -(C0-C6)알킬-CO-OR10, -(C0-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-CO-O-R10, -(C0-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-CO-R14, -(C0-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-S02-R10, -(C1-C6)알킬-0-CO-NR8R9, -O-(C1-C6)알킬-CO-O-R10, -(C2-C6)알케닐-CO-O-R10, -(C0-C6)알킬-아릴, -(C0-C6)알킬-헤테로아릴, -O-(C0-C6)알킬-아릴, -O-(C0-C6)알킬-헤테로아릴, -(C0-C6)알킬-O-아릴, -(C0-C6)알킬-O-헤테로아릴, -(C0-C6)알킬-헤테로사이클, -O-(C0-C6)알킬-헤테로사이클, -(C0-C6)알킬-(C3-C6) 사이클로알킬, -0-(C0-C6)알킬-(C3-C6)사이클로알킬, -(C0-C6)알킬-(C3-C6)사이클로알케닐, 할로, (C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 나이트로, 시아노, 옥소, -CO-(C1-C6)알킬 또는 -CO-O-(C1-C6)알킬로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, (C3-C6)사이클로알케닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 각각 독립적으로 1개 내지 9개의 할로, 1개 또는 2개의 하이드록시, 1개 또는 2개의 (C1-C6)알콕시, 1개 또는 2개의 아미노, 1개 또는 2개의 나이트로, 시아노, 옥소 또는 카복시로 선택적으로 치환되고, 이때 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1개 내지 9개의 할로로 선택적으로 치환되고; R10은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1개 내지 9개의 할로로 선택적으로 치환되고; R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1개 내지 9개의 할로로 선택적으로 치환되고; R14는 수소, 아릴, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1개 내지 9개의 할로로 선택적으로 치 환되고; R0은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 카복사모일, 카복시 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 1개 또는 2개의 옥소, 1개 또는 2개의 하이드록시, 또는 1개 내지 9개의 할로로 선택적으로 치환되고; R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬티오 치환기는 각각 독립적으로 1개 내지 9개의 할로, 1개 또는 2개의 시아노, 또는 1개 또는 2개의 하이드록시로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007037463914-PCT00002
상기 식에서,
X는 C 또는 N이고, 이때 X가 N인 경우, R4는 존재하지 않고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 B는 독립적으로 (C0-C6)알킬-NR8R9, (C0-C6)알킬-CO-NR8R9, (C0-C6)알킬-CO-OR10, (C0-C6)알킬-NR13-CO-O-R10, (C1-C6)알킬-0-CO-NR8R9, O-(C1-C6)알킬-CO-O-R10, (C0-C6)알킬-아릴, (C0-C6)알킬-헤테로아릴, O-(C0-C6)알킬-아릴, O-(C0-C6)알킬-헤테로아릴, (C0-C6)알킬-O-아릴, (C0-C6)알킬-0-헤테로아릴, 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 나이트로, 시아노, 옥소, (C1-C6)알킬카보닐 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 각각 독립적으로 1개 내지 9개의 할로, 1개 또는 2개의 하이드록시, 1개 또는 2개의 (C1-C6)알콕시, 1개 또는 2개의 아미노, 1개 또는 2개의 나이트로, 시아노, 옥소 또는 카복시로 선택적으로 치환되고, 이때 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 카복시이고, R10은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고, R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1개 내지 9개의 할로로 선택적으로 치환되고;
R0은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 카복사모일, 카복시 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 1개 또는 2개의 옥소, 1개 또는 2개의 하이드록시, 또는 1개 내지 9개의 할로로 선택적으로 치환되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬티오 치환기는 각각 독립적으로 1개 내지 9개의 할로, 1개 또는 2개의 시아노, 또는 1개 또는 2개의 하이드록시로 선택적으로 치환된다.
본 발명은 또한 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 전구약물, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-메톡시-5'-메틸-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
메틸-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]{[5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}카바메이트;
2'-{[[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}- 6-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-카브알데하이드;
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-클로로-5'-메틸-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
[2'-{[[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}-6-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일]아세토나이트릴;
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2',5'-다이메톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
2'-{[[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}-6-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-카보나이트릴;
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}아세트아마이드;
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[5'-플루오로-2'-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[3'-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-(메틸티오)-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-(트라이플루오로메톡시)-4-(트라이 플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-플루오로-5'-메틸-(4-트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-메톡시-5'-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-[(5'-아이소프로필-2'-메톡시바이페닐-2-일)메틸]-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[5'-[(다이메틸아미노)메틸]-2'-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
메틸-N-{[2'-{[[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}-6-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일]메틸}-N-메틸글리시네이트;
N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-에톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
1-[2'-{[[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}-6-플루오로-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일]에타논; 및
4-{1-[2-{[[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}-4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로폭시}벤즈아마이드.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태, 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태, 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 아테롬성경화증, 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 관상 혈관 질환, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 과베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트라이글리세라이드혈증, 가족성-과콜레스테롤혈증 또는 심근 경색을 포유동물에서 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 제 1 화합물(이러한 제 1 화합물은 본 발명의 화합물, 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태임); 및 제 2 화합물[이러한 제 2 화합물은 HMG CoA 환원효소 저해제, MTP/Apo B 분비 저해제, PPAR 조절자, 담즙산 재흡수 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 콜레스테롤 합성 저해제, 피브레이트, 니아신, 항고혈압제, 서방성(slow-release) 니아신, 니아신과 로바스타틴(lovastatin)의 조합물, 이온교환 수지, 산화방지제, ACAT 저해제 또는 담즙산 교환수지(바람직하게는, HMG-CoA 환원효소 저해제, PPAR 조절자, 페노피브레이트(fenofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil), 로바스타틴, 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 리바스타틴(rivastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 피타바스타틴(pitavastatin))]을 포함하는 치료 효과량의 조성물; 및 약학 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조합 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이 러한 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 1 치료제, 치료 효과량의 HMG CoA 환원효소 저해제, PPAR 조절자, 콜레스테롤 흡수 저해제, 콜레스테롤 합성 저해제, 피브레이트, 니아신, 서방성 니아신, 니아신과 로바스타틴의 조합물, 이온교환 수지, 산화방지제, ACAT 저해제 또는 담즙산 교환수지, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 2 치료제, 및 치료 효과를 달성하기 위해 상기 제 1 및 제 2 제제의 투여를 위한 지침서를 함께 포장하여 포함하는, 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트를 제공한다.
전술된 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 둘다는 단지 예시적이고 설명적인 것으로서, 청구된 바와 같이 본 발명을 제한하는 것이 아님을 알아야 한다.
본 발명은 본 발명의 예시적인 실시양태에 대한 이후의 상세한 설명 및 본원에 포함된 실시예에 의해 보다 쉽게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법이 개시되고 기재되기 이전에, 본 발명은 물론 다양한 특정 합성 제조 방법에 제한되지 않음을 알아야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 것으로서 제한하고자 함이 아님을 알아야 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다. 본 발명의 전술된 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용되는 산은 무독성 산 부가 염(즉, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유한 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 산 시스트산염, 타타르산염, 중타타르산염, 석신산염, 말레인산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 사카르산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))을 형성하는 산이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염기 부가 염에 관한 것이다. 자연적으로 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위해 시약으로서 사용될 수 있는 화학 염기는 상기 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 이러한 무독성 염기 염으로는, 제한되는 것은 아니지만, 약리학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온(예: 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예: 칼슘 및 마그네슘)으로부터 유도된 염, 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알카놀암모늄 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 기타 염기 염이 포함된다.
화학분야의 당업자라면, 본 발명의 특정 화합물이 특별한 입체화학적 또는 기하학적 배위일 수 있는 1개 이상의 원자를 함유하여, 입체이성체 및 배위 이성체를 생성할 것임을 인식할 것이다. 모든 이러한 이성체 및 이의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물도 포함된다.
본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체 중심(stereogenic centers)을 갖고 절대 또는 상대 입체화학이 명칭에 제시된 경우, R 및 S라는 표시는 각각의 분자에 대해 통상의 IUPAC 번호매김 체계에 따라 증가되는 숫자 순서(1, 2, 3, 등)로 각각의 입체 중심을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 1개 이상의 입체 중심을 갖고 입체화학이 명칭 또는 구조에 제시되지 않는 경우, 그 명칭 또는 구조는 라세미체 형태를 비롯한 모든 형태의 화합물을 내포하고자 함을 알아야 한다.
본 발명의 화합물은 올레핀-유사 이중 결합을 함유할 수 있다. 이러한 결합이 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배위, 및 이의 혼합물로 존재한다. "시스"라는 용어는 2개의 치환기의 서로에 대한 배향 및 고리의 수평면에 대한 배향을 지칭한다(둘다 "위" 또는 둘다 "아래"). 유사하게, "트랜스"라는 용어는 2개의 치환기의 각각에 대한 배향 및 고리의 수평면에 대한 배향을 지칭한다(치환기들은 고리의 반대편에 위치함).
알파 및 베타는 고리의 수평면에 대한 치환기의 배향을 지칭한다. 베타는 고리의 수평면 위이고, 알파는 고리의 수평면 아래이다.
또한, 본 발명은 1개 이상의 원자가 특정 원자 질량 또는 질량수를 갖는 1개 이상의 원자에 의해 대체됨을 제외하고 화학식 I 및 II의 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 플루오르 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 18F 및 36Cl이 각각 포함된다. 전술된 동위원소 및/또는 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 이러한 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주내에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물은, 예를 들면 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 이의 제조의 용이성 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사적 안정성(예를 들면, 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소)으로 인해 특정 치료 이점을 부여할 수 있고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 비-동위원소 표지된 시약을 쉽게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
본 명세서 및 이후 청구의 범위에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어를 참조할 것이다.
본원에서, "포유동물"이라는 용어는 이의 혈장에 CETP를 함유하는 모든 포유동물, 예를 들면 토끼 및 영장류, 예컨대 원숭이 및 인간(남성 및 여성 포함)을 지칭한다. 특정한 다른 포유동물, 예를 들면 개, 고양이, 소, 염소, 양 및 말은 이들의 혈장에 CETP를 함유하지 않고, 따라서 본원에 포함되지 않는다.
본원에서 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"라는 용어는 방지적(예: 예방적) 및 경감적 치료를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 제형의 다른 구성성분과 화합되어야 하고 이의 수용자에게 유해해서는 안됨을 의미한다.
본원에서 사용될 경우 "화합물"은 배위 이성체(예: 시스 및 트랜스 이성체) 및 모든 광학 이성체(예: 거울상이성체 및 부분입체이성체), 이러한 이성체의 라세미체, 부분입체이성체 및 기타 혼합물을 비롯한 임의의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 변형체, 뿐만 아니라 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 호변이성체, 에스터, 염 형태 및 전구약물을 포함한다. "호변이성체"는 평형시 2개 이상의 상이한 구조 형태(이성체)(이들 형태는 일반적으로 수소 원자의 위치가 상이함)로 존재할 수 있는 화학적 화합물을 의미한다. 케토-에놀, 고리-쇄 및 고리-고리 호변이성체를 비롯한 다양한 유형의 호변이성체가 발생될 수 있다. "전구약물"이라는 표현은 투여후 생체내에서 일부 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 약물을 방출하는 약물 전구체인 화합물을 지칭한다(예를 들면, 생리학적 pH에 놓이거나 효소 활성을 통해 전구약물은 목적하는 약물 형태로 전환된다). 일예의 전구약물은 분열시 상응하는 유리 산을 방출하고, 본 발명의 화합물의 이러한 가수분해가능한 에스터-형성 잔기로는, 제한되는 것은 아니지만, 카복실 잔기를 갖는 것으로서, 이때 유리 수소는 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 다이-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예컨대, β-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-다이(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모폴리노(C2-C3)알킬에 의해 대체된다.
하기 문단은 본원에 함유된 포괄적인 고리 설명을 위해 예시적인 고리를 설명한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
"알킬"은 직쇄 포화 탄화수소 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬 기의 예(표시된 길이는 특정 예를 내포하는 것으로 여겨짐)는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아이소부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
본원에서 지칭되는 "알케닐"은 선형이거나 분지형일 수 있고, 이들은 또한 환식(예: 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐) 또는 이환식이거나, 환형 기를 함유한다. 이들은 1개 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 시스 또는 트랜스일 수 있다.
"알콕시"는 옥시를 통해 결합된 직쇄의 포화된 알킬 또는 분지쇄의 포화된 알킬을 의미한다. 이러한 알콕시 기의 예(표시된 길이는 특정 예를 내포하는 것으로 여겨짐)는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 아이소펜톡시, 네오펜톡시, 3급-펜톡시, 헥속시, 아이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시이다.
"아릴"이라는 용어는 1개, 2개 또는 3개의 고리(이때, 이러한 고리는 축합될 수 있음)를 함유하는 탄소환식 방향족 시스템을 의미한다. "축합된"이라는 용어는 제 1 고리와 공통으로(즉, 공유된) 2개의 인접 원자를 갖는 제 2 고리가 존재함(즉, 결합되거나 형성됨)을 의미한다. "축합된"이라는 용어는 "응축된(condensed)"이라는 용어와 동등하다. "아릴"이라는 용어는 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단 및 바이페닐을 내포한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 1개, 2개 또는 3개의 고리(이때, 이러한 고리는 축합될 수 있음)를 갖는 탄소환식 방향족 시스템을 의미한다. "축합된"이라는 용어는 제 1 고리와 공통으로(즉, 공유된) 2개의 인접 원자를 갖는 제 2 고리가 존재함(즉, 결합되거나 형성됨)을 의미한다. "축합된"이라는 용어는 "응축된"이라는 용어와 동등하다. "헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 라디칼, 예컨대 퀴놀리닐, 벤조퓨라닐, 벤조다이옥사닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴 및티아다이아졸릴을 내포한다.
"헤테로사이클"이라는 용어는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 1개, 2개 또는 3개의 고리(이때, 이러한 고리는 축합될 수 있고, 축합은 상기 정의되어 있음)를 갖는 비방향족 탄소환식 시스템을 의미한다. "헤테로사이클"이라는 용어는, 제한되는 것은 아니지만, 다음의 예시적인 고리 시스템을 비롯한 락톤, 락탐, 환형 에터 및 환형 아민을 포함한다: 에폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 다이옥산, 아지리딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 모폴린.
탄소환식 또는 이종환식 잔기가 결합의 특정한 지점을 표시하지 않고 상이한 고리 원자를 통해 지정된 기질에 결합되거나 달리는 부착될 수 있다면, 탄소 원자를 통해서든지, 또는 예를 들면 3가 질소 원자를 통해서든지, 모든 가능한 지점이 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, "피리딜"이라는 용어는 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, "티에닐"이라는 용어는 2- 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
본원에서, "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"라는 표현은 목적하는 생성물의 수율에 해로운 영향을 주는 어떠한 방식으로도 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 이의 혼합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, X는 C이다.
또다른 실시양태에서, A는
Figure 112007037463914-PCT00003
이다:
상기 식에서,
R0은 각각 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, 이때 알킬 또는 알콕시는 독립적으로 1개 내지 9개의 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된다.
또다른 실시양태에서, A는
Figure 112007037463914-PCT00004
이다.
또다른 실시양태에서, A는
Figure 112007037463914-PCT00005
이다.
또다른 실시양태에서, A는 -COOCH2CH3, -COOCH3, 시아노, -CHO, -CONH2, -COCH2CH3 또는 -COCH3이다.
또다른 실시양태에서, R0은 각각 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시이고, 이때 알킬 또는 알콕시는 독립적으로 1개 내지 9개의 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된다. 또다른 실시양태에서, R0은 수소, CH3 또는 CF3이다.
B는
Figure 112007037463914-PCT00006
이다:
상기 식에서,
R14는 할로, 시아노, (C1-C6)알킬 또는 -O-(C1-C6)알킬이고, 이때 상기 알킬 치환기는 1개 내지 4개의 플루오르로 선택적으로 치환되고; R15는 -(C0-C6)알킬-NR8R9, -(C0-C6)알킬-CO-OR10, -(C0-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-CO-O-R10, -(C1-C6)알킬-O-CO-NR8R9, -O-(C1-C6)알킬-CO-O-R10, -(C0-C6)알킬-헤테로사이클, -(C0-C6)알킬-1-테트라졸릴, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 시아노, -CO-(C1-C6)알킬 또는 -CO-O-(C0-C6)알킬이고, 이때 상기 알킬 및 알콕시 치환기는 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 플루오르, 또는 1개 또는 2개의 하이드록시로 선택적으로 치환되고; R16은 -(C0-C6)알킬-CO-OR10, -(C2-C6)알킬-NR13-C0-0-R10, -(C2-C6)알킬-O-CO-NR8R9, -(C0-C6)알킬-1-테트라졸릴, (C1-C6)알킬 또는 -CO-(C1-C6)알킬이고, 이때 상기 알킬 치환기는 1개 내지 4개의 플루오르, 또는 1개 또는 2개의 하이드록시로 선택적으로 치환된다.
또다른 실시양태에서, B는 페닐 또는 피리딜이고, 이는 -(C0-C6)알킬-NR8R9, -(C0-C6)알킬-CO-OR10, -(C0-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-CO-0-R10, -(C1-C6)알킬-0-CO-NR8R9, -O-(C1-C6)알킬-CO-O-R10, -(C0-C6)알킬-헤테로사이클, -(C0-C6)알킬-1-테트라졸릴, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 시아노, -CO-(C1-C6)알킬 또는 -CO-O-(C0-C6)알킬로 선택적으로 일치환 또는 이치환되고, 이때 상기 알킬 및 알콕시 치환기는 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 플루오르, 또는 1개 또는 2개의 하이드록시로 선택적으로 치환된다.
또다른 실시양태에서, Y는 단일 결합이다.
또다른 실시양태에서, R1 및 R6은 각각 수소이고; R4는 존재하지 않거나 수소이고; R2, R3, R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 시아노, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 각각 독립적으로 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R2, R3, R5 및 R7은 각각 수소, 메틸, 시아노 또는 CF3이다.
또다른 실시양태에서, X는 C이고; R1, R4 및 R6은 각각 수소이고; R2, R3, R5 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 시아노, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 각각 독립적으로 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되고; A는 -COOCH2CH3, -COOCH3, 시아노, -CHO, -CONH2, -COCH2CH3, -COCH3이고, 이때 R0은 각각 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, 이때 알킬 또는 알콕시는 독립적으로 0개 내지 9개의 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된다.
또다른 실시양태에서, B는 NR8R9, (C0-C6)알킬-CO-OR10, (C0-C6)알킬-NR13-CO-O-R10, (C0-C6)알킬-0-CO-NR8R9, 0-(C0-C6)알킬-CO-0-R10, 알킬-1-테트라졸릴, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 시아노, (C1-C6)알킬카보닐 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐로 선택적으로 일치환 또는 이치환된 페닐이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 플루오르, 또는 1개 또는 2개의 하이드록시로 선택적으로 치환되고; A는 -COOCH2CH3, -COOCH3, 시아노, -CHO, -CONH2, -COCH2CH3, -COCH3이다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 아테롬성경화증이 치료된다.
본 발명의 방법의 또다른 실시양태에서, 말초 혈관 질환이 치료된다.
본 발명의 방법의 또다른 실시양태에서, 이상지질혈증이 치료된다.
본 발명의 방법의 또다른 실시양태에서, 과베타지단백질혈증이 치료된다.
본 발명의 방법의 또다른 실시양태에서, 저알파지단백질혈증이 치료된다.
본 발명의 방법의 또다른 실시양태에서, 가족성-과콜레스테롤혈증이 치료된다.
본 발명의 방법의 또다른 실시양태에서, 관상 동맥 질환이 치료된다.
본 발명의 방법의 또다른 실시양태에서, 심근 경색이 치료된다.
본 발명의 조합물 또는 키트의 한 실시양태에서, 제 2 화합물은 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 PPAR 조절자이다.
본 발명의 조합물 또는 키트의 또다른 실시양태에서, 제 2 화합물은 페노피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴이다.
본 발명의 조합물 또는 키트의 또다른 실시양태에서, 조합물은 추가로 콜레스테롤 흡수 저해제를 포함하고, 콜레스테롤 흡수 저해제는 에제티미베(ezetimibe)일 수 있다.
일반적으로 본 발명의 화합물은, 특히 본원에 포함된 설명의 견지에서, 화학 분야에 공지된 방법과 유사한 방법을 포함한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정 제조 방법은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되고, 하기 반응식에 의해 예시된다. 다른 방법이 실험 부분에서 설명된다.
유사한 방법이 본원에 참고로 전체가 인용되어 있는 다음의 미국 특허에 개시되어 있다: 미국 특허 제6,140,342호, 미국 특허 제6,362,198호, 미국 특허 제6,147,090호, 미국 특허 제6,395,751호, 미국 특허 제6,147,089호, 미국 특허 제6,310,075호, 미국 특허 제6,197,786호, 미국 특허 제6,140,343호, 미국 특허 제6,489,478호 및 국제 특허출원 공개공보 제WO 00/17164호.
본원에 기재된 반응식은 제시된 많은 실시예의 제조예서 사용된 방법의 일반적인 설명을 제공하려는 것이다. 그러나, 실험 부분에 제시된 상세한 설명으로부터, 사용된 제조 방식은 본원에 기재된 일반적 절차에 비해 더 확장됨이 분명할 것이다. 특히, 이들 반응식에 따라 제조된 화합물은 본 발명의 범주내의 새로운 실시예를 제공하도록 추가로 변형될 수 있음을 주지한다. 예를 들면, 에스터 작용기는 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 추가로 반응되어 또다른 에스터, 아마이드, 카비놀 또는 케톤을 제공할 수 있다.
Figure 112007037463914-PCT00007
반응식 1에 따라, 반응식 1에서 목적하는 중간체 화합물(이때, Hal은 할로겐이고, B, X, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)은 상업적으로 입수가능한 화학식 2 및 화학식 6의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 2 및 화학식 6의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 지향된 금속화 화학(directed metallation chemistry) 및 적합한 친전자체, 예컨대 이산화탄소, 다이메틸 폼아마이드(DMF) 또는 N-포밀모폴린에 의한 트래핑(trapping)에 의해 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 1-리튬-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘에 의한 화학식 1의 화합물의 처리 및 저온, 바람직하게는 -100℃ 내지 -78℃에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 에터 또는 테트라하이드로퓨란(THF), 바람직하게는 THF중에서 -100℃에서 이산화탄소에 의한 급랭(몬긴(F. Mongin), 데스폰즈(O. Desponds), 슐로세*의 문헌[Tetrahedron Letters, Vol. 37, No 16, pp2767-2770, 1996])은 화학식 2 및 6의 화합물을 산출한다. 다르게는, 화학식 2 및 6의 화합물은 상업적으로 입수가능한 화학식 5의 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해, 적합한 산, 예컨대 황산에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1에서 볼 수 있듯이, 화학식 7의 화합물은 다양한 조건을 사용하여 화학식 5 및 화학식 12의 화합물의 전이 금속 교차 커플링에 의해 제조될 수 있고, 이때 화학식 12중 M은 -B(OH)2, -B(OR)2, Zn-할라이드 및 -SnR3과 같은 종을 지칭한다. 아릴 보론산에 의한 스즈키(Suzuki) 교차 커플링이 바람직하다. 일반적인 참고를 위해, 스즈키(A. Suzuki) 및 브라운(H. C. Brown)의 문헌[Organic Syntheses via Boranes. Vol 3, Suzuki Coupling.; Aldrich Chemical Company ⓒ2003]을 참조한다. Hal=Cl인 경우, 변형된 스즈키 조건을 사용하는 것이 바람직하다(후(Fu) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc, 2000, 122, 4020-4028]을 참조한다. 바람직한 촉매는 3급-부틸포스핀·테트라플루오로보레이트 부가물을 갖는 트리스(다이벤질인덴아세톤)다이팔라듐(0)이다. 바람직한 용매는 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 60℃ 내지 110℃의 온도에서 바람직한 염기로서 플루오르화 칼륨을 갖는 다이옥산이다.
반응식 1에서 볼 수 있듯이, 화학식 8의 화합물은 화학식 7의 화합물을 적합한 수소화물 환원제, 바람직하게는 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드로 적합한 용매, 예컨대 THF, 다이옥산, 메틸렌 클로라이드중에서 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 용매는 -78℃ 내지 68℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃의 온도에서의 THF이다.
반응식 1에서 볼 수 있듯이, 화학식 3 및 9의 화합물은 화학식 2의 화합물, 화학식 6의 화합물 또는 화학식 8의 화합물을 적합한 환원제, 예컨대 수소화리튬알루미늄(LAH), 수소화붕소나트륨 또는 보란-테트라하이드로퓨란 착체로 용매, 예컨대 다이옥산, 메틸렌 클로라이드, 에탄올 또는 THF에서 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 2의 화합물의 환원을 위해 바람직한 환원제는 보란-테트라하이드로퓨란 착체이고, 바람직한 용매는 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도에서의 THF이다. 화학식 6 및 8의 화합물의 바람직한 환원제는 수소화붕소나트륨이고, 바람직한 용매는 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0-50℃의 온도에서의 에탄올이다.
반응식 1에서 볼 수 있듯이, 화학식 4 및 10의 화합물은 화학식 3 또는 9의 화합물을 각각 적합한 브롬화제, 예컨대 트라이브로모포스핀 또는 사브롬화탄소와 트라이페닐포스핀의 조합물을 사용하여 불활성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, THF 또는 다이옥산중에서 브롬화시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 브롬화제는 사브롬화탄소와 트라이페닐포스핀의 조합물이고, 바람직한 용매는 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃의 온도에서의 메틸렌 클로라이드이다.
반응식 1에서 볼 수 있듯이, 화학식 13 및 11의 화합물은 화학식 5 또는 7의 화합물을 각각 적합한 환원제, 예컨대 LAH, 또는 적합한 수소화 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 또는 수산화팔라듐을 사용하여 환원시키거나 수소화시킴으로써 제조될 수 있다. 선택되는 환원제는 적합한 용매, 예컨대 THF, 메틸렌 클로라이드 또는 다이옥산중에서의 LAH이다. 선택되는 환원제는 -78℃ 내지 68℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 40℃의 온도에서의 THF이다.
Figure 112007037463914-PCT00008
반응식 2에 따라서, 반응식 2에서 화학식 23으로 표시된 목적하는 화합물(이때, Hal은 할로겐이고, A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음)은 화학식 16의 화합물 및 화학식 4의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드 또는 금속화된 헥사메틸다이실라잔으로 적합한 극성 용매, 예컨대 THF, 다이메틸폼아마이드 또는 N-메틸피롤리디논중에서 알킬화시킴으로 써 제조될 수 있다. 선택되는 염기는 칼륨-3급-부톡사이드이고, 바람직한 용매는 O℃ 내지 67℃, 바람직하게는 2O℃ 내지 67℃의 온도에서의 THF이다.
화학식 16의 화합물은 화학식 14의 알데하이드 화합물을 화학식 15의 아민 및 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드로 적합한 용매, 예컨대 THF, 메틸렌 클로라이드, 다이옥산 또는 톨루엔중에서 환원적으로 아민화시킴으로써 제조될 수 있다. 선택된 방법은 톨루엔중 4Å 분자체의 존재하에 20℃ 내지 111℃, 바람직하게는 100℃ 내지 111℃의 온도에서 이민을 형성한 후, 용매를 제거하고, 극성 용매, 바람직하게는 에탄올중에 잔여물을 용해시킨 다음, 적합한 수소화물 환원제, 바람직하게는 수소화붕소나트륨으로 O℃ 내지 78℃, 바람직하게는 20℃ 내지50℃의 온도에서 환원시키는 것이다.
다르게는, 화학식 23의 화합물은 화학식 21의 화합물 및 화학식 22의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨으로 알킬화하거나 아실화함으로써 제조될 수 있다. 바람직한 염기는 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF, 메틸렌 클로라이드 또는 다이옥산중에서의 다이아이소프로필에틸아민이다. 바람직한 용매는 -4O℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 20℃의 온도에서의 메틸렌 클로라이드이다.
화학식 21의 화합물은 화학식 6의 화합물 및 화학식 18의 화합물을 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원적으로 아민화시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 환원제는 적합한 용매, 예컨대 에탄올, THF, 메틸렌 클로라이드, 다이옥산 또는 톨루엔중에서의 수소화붕소나트륨이다. 바람직한 용매는 -78℃ 내지 67℃, 바람직하게는 0℃ 내지50℃의 온도에서의 에탄올이다
다르게는, 화학식 21의 화합물은 화학식 13의 화합물 및 화학식 20의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨으로 알킬화함으로써 제조될 수 있다. 바람직한 염기는 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF, 메틸렌 클로라이드, 또는 다이옥산중에서의 다이아이소프로필에틸아민이다. 바람직한 용매는 -4O℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 20℃에서의 메틸렌 클로라이드이다.
Figure 112007037463914-PCT00009
반응식 3에 따라서, 화학식 24로 표시된 목적하는 화합물(이때, A, B, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, R22는 상기 정의된 바와 같은 R11 또는 R12이고, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 상기 정의된 바와 같은 B의 선택적 치환기임)은 화학식 23의 화합물로부터 당업자에 의해 일정 범위의 금속화에 의해, 예컨대 tBuLi, nBuLi 또는 iPrMgCl에 의한 리튬-할로겐 교환 이후 트라이메틸보레이트에 의한 급랭 및 보론산으로의 산 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 전이 금속 보조된 커플링이 사용될 수 있다. 선택되는 방법은, 미야우라(Miyaura) 등의 문헌[JOC, 1995, 60, p7508]에 기재된 바와 같은, 적합한 염기, 예컨대 KOAc, Na2CO3 또는 K2CO3, 바람직하게는 KOAc를 갖는 적합한 용매, 예컨대 다이옥산, 다이메틸 설폭사이드, DMF, NMP, 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드중에서 적합한 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2, Pd2dba3 또는 PdCl2(dppf)2, 바람직하게는 PdCl2(dppf)2를 사용하는 비스(피나콜레이토)다이보론의 커플링이다.
화학식 27의 화합물은 화학식 23 및 화학식 24의 화합물을 화학식 25 및 화학식 26의 화합물과 각각 다양한 조건을 사용하여 전이 금속 교차 커플링시킴으로써 제조될 수 있고, 이때 화학식 25 및 화학식 26중 B는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐이고, M은 -B(OH)2, -B(OR)2, Zn-할로겐화물, -SnR3과 같은 종을 지칭한다. 스즈키 및 브라운의 문헌[Organic Syntheses via Boranes. Vol 3, Suzuki Coupling.; Aldrich Chemical Company ⓒ2003]에 기재된 바와 같은 아릴 보론산에 의한 스즈키 교차 커플링이 바람직하다. 바람직한 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 바람직한 용매는 2O℃ 내지 102℃, 바람직하게는 6O℃ 내지 102℃의 온도에서 바람직한 염기로서 수중 탄산나트륨을 갖는 다이옥산/에탄올(2:1)이다.
반응식 3에서 볼 수 있듯이, 화학식 29의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘에 의한 화학식 23의 화합물 및 화학식 28의 화 합물로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. Y가 산소 연결자인 바람직한 염기는 적합한 용매, 예컨대 다이메틸폼아마이드 또는 N-메틸피롤리디논중에서의 탄산세슘이다. 선택되는 용매는 2O℃ 내지 153℃, 바람직하게는 40℃ 내지 110℃의 온도에서의 다이메틸폼아마이드이다. 반응식 3에서 볼 수 있듯이, 화학식 30의 화합물은 화학식 23의 화합물을 적합한 금속화제, 예컨대 부틸 리튬, 마그네슘 또는 아이소프로필 마그네슘 클로라이드를 사용하여 금속 할로겐 교환함으로써 제조될 수 있다. 선택되는 금속화제는 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF, 에터 또는 다이옥산중에서의 아이소프로필 마그네슘 클로라이드이다. 바람직한 용매는 가스트(Garst) 등의 문헌[Coordination Chemistry Reviews 248 (2004) 623-652]에 기재된 바와 같이 -78℃ 내지 67℃, 바람직하게는 0 내지 20℃에서의 THF이다.
반응식 3에서 볼 수 있듯이, 화학식 32의 화합물은 미츠노부(O. Mitsunobo)의 문헌[Synthesis vol 1, (1981) 1-29]의 문헌에 기재된 바와 같은 미츠노부 조건을 사용하여 화학식 30 및 화학식 31의 화합물의 에터 형성에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 시약은 적합한 용매, 예컨대 에터, THF 또는 다이옥산중 트라이페닐포스핀 및 다이아이소프로필카보디이미드의 조합물이다. 바람직한 용매는 -1O℃ 내지 67℃, 바람직하게는 0 내지 20℃의 온도에서의 THF이다.
Figure 112007037463914-PCT00010
반응식 4에 따라서, 화학식 35의 목적하는 화합물(이때, A, B, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음)은 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 화학식 8 및 화학식 33의 화합물을 환원적으로 아민화시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 환원제는 적합한 용매, 예컨대 에탄올, THF, 메틸렌 클로라이드, 다이옥산 또는 톨루엔중에서의 수소화붕소나트륨이다. 바람직한 용매는 -78℃ 내지 67℃, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서의 에탄올이다.
다르게는, 화학식 35의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 사용하여 화학식 11의 화합물을 화학식 20의 화합물로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 염기는 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF, 메틸렌 클로라이드 또는 다이옥산중 다이아이소프로필에틸아민이다. 바람직한 용매는 -4O℃ 내지 4O℃, 바람직하게는 0 내지 2O℃의 온도에서의 메틸렌 클로라이드이다.
화학식 27의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드 또는 금속화 헥사메틸다이실라진을 사용하여 적합한 극성 용매, 예컨대 THF, 다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리디논중에서 화학식 10의 화합물을 화학식 16의 화합물로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 선택되는 염기는 칼륨-3급-부톡사이드이고, 바람직한 용매는 O℃ 내지 67℃, 바람직하게는 20℃ 내지 67℃의 온도에서의 THF이다.
다르게는, 화학식 27의 화합물은 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 사용하여 화학식 35의 화합물 및 화학식 22의 화합물의 알킬화 또는 아실화에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 염기는 적합한 불활성 용매 예컨대 THF, 메틸렌 클로라이드 또는 다이옥산중에서의 다이아이소프로필에틸아민이다. 바람직한 용매는 -4O℃ 내지 4O℃, 바람직하게는 0 내지 2O℃의 온도에서의 메틸렌 클로라이드이다.
Figure 112007037463914-PCT00011
반응식 5에 따라서, 화학식 41의 목적하는 화합물(이때, A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음)은 화학식 23의 화합물 및 시안화제1구리를 적합한 용매, 예컨대 다이메틸폼아마이드 또는 N-메틸피롤리디논중에서 반응시켜 화학식 36의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다. 선택되는 용매는 100℃ 내지 17O℃, 바람직하게는 17O℃의 온도에서의 DMF이다.
화학식 36의 나이트릴은 화학식 36a의 케톤으로 전환되고, 후속적으로 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 또는 에터중에서 그리냐르(Grignard) 시약, 예컨대 에틸, n-프로필 또는 부틸 마그네슘 클로라이드의 첨가에 의해 화학식 39의 케톤으로 전환될 수 있다. 극초단파 반응기에서, 바람직한 용매는 4O℃ 내지 6O℃, 바람직하게는 6O℃의 온도에서 THF이다.
화학식 39의 상응하는 케톤은 다이메틸폼아마이드-다이메틸아세탈(DMF-DMA)에 의해 40 내지 110℃, 바람직하게는 11O℃의 온도에서 1 내지 12시간 동안 처리되어 화학식 40의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 40의 화합물을 알킬 또는 아릴 하이드라진의 첨가와 함께 극성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올중에서 55℃ 내지 95℃, 바람직하게는 95℃에서 1 내지 3.5시간 동안 반응시키면 화학식 41의 화합물(이때, R22 및 R28은 본원에 기재된 바와 같은 B의 선택적 치환기임)이 수득된다.
다르게는, 화학식 36a의 케톤은 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로폼을 용매, 예컨대 에틸 아세테이트중 환류하는 CuBr2의 용액에 1 내지 6시간 동안, 바람직하게는 2시간 동안 첨가하여 화학식 37의 알파브로모 케톤을 수득함으로 써 화학식 38의 화합물로 전환될 수 있다. 이어서, 화학식 37의 알파 브로모 케톤은 메탄올 또는 에탄올, 바람직하게는 에탄올에 용해되고, 상응하는 티오아세트아마이드에 첨가된다. 반응 혼합물은 50℃ 내지 90℃, 바람직하게는 90℃로 6 내지 12시간 동안, 바람직하게는 12시간 동안 가열되어 화학식 38의 화합물(이때, R22 및 R28은 본원에 기재된 바와 같은 B의 선택적 치환기임)이 수득될 수 있다.
초기에 주지된 바와 같이, 화합물의 제조시, 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 일부 제조 방법은 고립된 작용기(예를 들면, 중간체중 1차 아민, 2차 아민, 카복실)의 보호를 필요로 할 수 있음을 주지해야 한다. 이러한 보호에 대한 필요성은 고립 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 다양할 것이다. 이러한 보호에 대한 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 이러한 보호/보호제거 방법의 사용 또한 당해 분야의 기술내에 속한다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명을 위해, 그린(T.W. Greene)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예를 들면, 반응식에서, 특정 화합물은 1차 아민 또는 카복시실산 작용기를 함유하고, 이는 보호되지 않는 경우 분자의 다른 부위에서 반응을 간섭할 수 있다. 따라서, 이러한 작용기는 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 아민 및 카복시실산 보호에 적합한 보호기로는 펩타이드 합성에서 흔히 사용되는 보호기(예컨대, 아민의 경우 N-t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐이고, 카복실산의 경우 저급 알킬 또는 벤질 에스터 임)가 포함되고, 이는 일반적으로 반응 조건하에 화학적으로 반응성이지 않고 전형적으로 화합물에서 다른 작용기를 화학적으로 대체하지 않으면서 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예시적인 방법은 이후 설명된다.
화합물의 카복실산중 카복실 기가 에스터로 대체된 본 발명의 전구약물은 카복실산을 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아마이드중에서 약 0 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 적절한 알킬 할라이드와 조합함으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 산은 촉매량의 산, 예컨대 농축 황산의 존재하에 약 20℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 환류하에 약 1 내지 약 24시간 동안 용매로서의 적절한 알콜과 조합된다. 또다른 방법은 산을 화학양론적 양의 알콜과 촉매량의 산의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 또는 테트라하이드로퓨란중에서 반응시키면서 생성된 물을 물리적으로[예를 들면, 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)] 또는 화학적(예를 들면, 분자체) 수단에 의해 동시에 제거하는 것이다.
알콜 작용기가 에터로서 유도체화된 본 발명의 전구약물은 알콜을 적절한 알킬 브로마이드 또는 요오다이드와 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아마이드중에서 약 0 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 조합함으로써 제조될 수 있다. 알카노일아미노메틸에터는 알콜을 비스-(알카노일아미노)메탄과 촉매량의 산의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란중에서 미국 특허 제4,997,984호에 기재된 바와 같이 반응시킴으로써 수 득될 수 있다. 다르게는, 이들 화합물은 호프만(Hoffman) 등의 문헌[J. Org. Chem. 1994, 59, 3530]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
글리코사이드는 알콜 및 탄수화물을 불활성 용매, 예컨대 톨루엔중에서 산의 존재하에 반응시킴으로써 제조된다. 전형적으로, 반응에서 형성된 물은 상기 기재된 바와 같이 형성될 경우 제거된다. 대안의 절차는 알콜을 적절히 보호된 글리코실 할라이드와 염기의 존재하에 반응시킨 후 보호제거하는 것이다.
N-(1-하이드록시알킬)아마이드, N-(1-하이드록시-1-(알콕시카보닐)메틸)아마이드는 모 아마이드를 적절한 알데하이드와 중성 또는 염기성 조건(예: 에탄올중 나트륨 에톡사이드)하에 25℃ 내지 7O℃의 온도에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. N-알콕시메틸 또는 N-1-(알콕시)알킬 유도체는 N-비치환된 화합물을 필수적인 알킬 할라이드와 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 질환/증상을 치료하기 위한 다른 약학 제제(예: LDL-콜레스테롤 저하제, 트라이글리세라이드 저하제)와 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 이들은 HMG-CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 합성 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 또다른 CETP 저해제, MTP/Apo B 분비 저해제, PPAR 조절자 및 기타 콜레스테롤 저하제, 예컨대 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 저해제 및 담즙산 교환수지와 함께 사용될 수 있다. 또한 다른 약학 제제로는 다음의 물질이 포함된다: 담즙산 재흡수 저해제, 회장 담즙산 수송자 저해제, ACC 저해제, 항고혈압제[예컨대, 노바스크(등록상표)], 선택적 에스트로겐 수용체 조절자, 선택적 안드로겐 수용체 조절자, 항생제, 당뇨병치료제[예컨대, 메트포민(metformin), PPARγ 활성화제, 설포닐유레아, 인슐린, 알도즈 환원효소 저해제(ARI) 및 솔비톨 탈수소효소저해제(SDI)] 및 아스피린(아세틸살리실산 또는 산화질소 방출 아스피린). 니아신의 서방성 형태가 입수가능하고, 니아스판(Niaspan)으로 공지되어 있다. 니아신은 또한 다른 치료제, 예컨대 스타틴, 즉 로바스타틴(이는 HMG-CoA 환원효소 저해제이고 이후 추가로 설명됨)과 조합될 수 있다. 이러한 조합 치료제는 아드비코(ADVICOR: 상표)[코스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Kos Pharmaceuticals Inc.)]로서 공지되어 있다. 조합 치료에서, 본 발명의 화합물 및 다른 약물 치료제 둘다는 통상의 방법으로 포유동물(예: 인간, 남성 또는 여성)에게 투여된다.
임의의 HMG-CoA 환원효소 저해제는 본 발명의 조합 양태에서 사용될 수 있다. HMG-CoA 환원효소 저해제라는 용어는 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매화되는 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A의 메발론산으로의 생물전환을 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 저해는 당업자에 의해 표준 검정(예를 들면, 문헌[Meth. Enzymol. 1981; 71 :455-509] 및 이에 인용된 참조문헌)에 따라 쉽게 결정된다. 다양한 이들 화합물이 이후 기재되고 참조되지만, 다른 HMG-CoA 환원효소 저해제는 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제4,231,938호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용됨)에는 아스퍼길러스(Aspergillus) 속에 속하는 미생물의 배양후 단리되는 특정 화합물, 예컨대 로바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제4,444,784호 (이의 개시내용은 본원에 참고로 인용됨)에는 전술된 화합물의 합성 유도체, 예컨대 심바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제4,739,073호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용됨)에는 치환된 인돌, 예컨대 플루바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제4,346,227호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용됨)에는 ML-236B 유도체, 예컨대 프라바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 유럽 특허 제491226A호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용됨)에는 피리딜다이하이드록시헵텐산, 예컨대 세리바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제5,273,995호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용됨)에는 6-[2-(치환된-피롤-1-일)알킬]피란-2-온, 예컨대 아토바스타틴 및 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 형태[즉, 리피토(LIPITOR: 등록상표)]가 개시되어 있다. 추가의 HMG-CoA 환원효소 저해제는 로수바스타틴 및 피타바스타틴을 포함한다. 스타틴은 또한 미국 재허여 제37,314 E호에 개시된 로수바스타틴, 유럽 특허 제304063 B1호 및 미국 특허 제5,011,930호에 개시된 피티바스타틴; 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제3,983,140호에 개시된 메바스타틴; 미국 특허 제4,448,784호 및 제4,450,171호(이들 둘다 본원에 참고로 인용됨)에 개시된 벨로스타틴; 미국 특허 제4,804,770호(이는 본원에 참고로 인용됨)에 개시된 콤팩틴(compactin); 유럽 특허출원 공개공보 제738510 A2호에 개시된 달바스타틴(dalvastatin); 유럽 특허출원 공개공보 제363934 A1호에 개시된 플루인도스타틴(fluindostatin); 및 미국 특허 제4,450,171호(이는 본원에 참고로 인용됨)에 개시된 다이하이드로콤팩틴을 포함한다.
임의의 PPAR 조절자는 본 발명의 조합 양태에서 사용될 수 있다. PPAR 조절자라는 용어는 포유동물, 특히 인간에서 퍼옥시좀 증식자 활성화제 수용 체(peroxisome proliferator activator receptor: PPAR)를 조절하는 화합물을 지칭한다. 이러한 조절은 문헌에 공지된 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다. PPAR 수용체를 조절함으로써, 이러한 화합물은 지질 및 글루코즈 대사, 예컨대 지방산 산화시의 대사 및 고밀도 지단백질 (HDL) 조립(예를 들면, 아포지단백질 AI 유전자 전사)에 연루된 핵심 유전자의 전사를 조절하고, 이에 따라 전체 신체 지방을 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 여겨진다. 이들의 활성으로 인해, 이들 화합물은 또한 포유동물, 특히 인간에서 트라이글리세라이드, VLDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 이들의 연관된 성분들, 예컨대 아포지단백질 B를 감소시키고, HDL 콜레스테롤 및 아포지단백질 AI를 증가시킨다. 따라서, 이들 화합물은 아테롬성경화증 및 심혈관 질환(저알파지단백질혈증 및 과트라이글리세라이드혈증 포함)의 진행 및 발생과 연관된 것으로 관찰된 다양한 이상지질혈증의 치료 및 교정에 유용하다. 다양한 이들 화합물은 이후 기재되고 참조되지만, 다른 화합물은 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 국제 특허출원 공개공보 제WO 02/064549호 및 제WO 02/064130호, 및 미국 특허출원 제10/720942호(2003년 11월 24일자 출원됨), 미국 특허출원 제60/552114호(2004년 3월 10일자로 출원됨) 및 미국 특허출원 제60/583721호(2004년 6월 29일자로 출원됨)(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용됨)에는 PPARα 활성화제인 특정 화합물이 개시되어 있다.
임의의 다른 PPAR 조절자는 본 발명의 조합 양태에서 사용될 수 있다. 특히, PPARβ 및/또는 PPARγ의 조절자는 본 발명의 화합물과 조합되어 유용할 수 있다. PPAR 저해제의 일예가 미국 특허출원 제2003/0225158호에 {5-메톡시-2-메틸- 4-[4-(4-트라이플루오로메틸-벤질옥시)-벤질설파닐]-페녹시}-아세트산으로서 개시되어 있다.
임의의 MTP/Apo B(마이크로좀의 트라이글리세라이드 전달 단백질 및/또는 아포지단백질 B) 분비 저해제는 본 발명의 조합 양태에서 사용될 수 있다. MTP/Apo B 분비 저해제라는 용어는 트라이글리세라이드, 콜레스테릴 에스터 및 인지질의 분비를 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 저해는 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(예를 들면, 웨터라우(Wetterau, J. R.)의 문헌[1992; Science 258:999] 참조). 다양한 이들 화합물은 이후 기재되고 참조되지만, 임푸타프라이드(imputapride)[베이어(Bayer)] 및 추가의 화합물, 예컨대 국제 특허출원 공개공보 제WO 96/40640호 및 제WO 98/23593호(두 예시적 공보)에 개시된 화합물을 비롯한 다른 MTP/Apo B 분비 저해제는 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
예를 들면, 하기 MTP/Apo B 분비 저해제가 특히 유용하다:
4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카복실산[2-(1H-[1,2,4,]트라이아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-6-일]-아마이드;
4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카복실산[2-(2-아세틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-6-일]-아마이드;
(2-{6-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카보닐)-아미노]-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}-에틸)-카밤산 메틸 에스터;
4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카복실산[2-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-6-일]-아마이드;
4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카복실산[2-(2,2-다이페닐-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-6-일]-아마이드;
4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카복실산[2-(2-에톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-6-일]-아마이드;
(S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트라이플루오로메틸)[1,1'-바이페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
(S)-2-[(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카복실산(펜틸카바모일-페닐-메틸)-아마이드;
1H-인돌-2-카복스아마이드, 1-메틸-N-[(1S)-2-[메틸(페닐메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸]-5-[[[4'-(트라이플루오로메틸)[1,1'-바이페닐]-2-일]카보닐]아미노]; 및
N-[(1s)-2-(벤질메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸]-1-메틸-5-[[[4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]카보닐]아미노]-1H-인돌-2-카복스아마이드.
임의의 HMG-CoA 신타아제 저해제는 본 발명의 조합 양태에서 사용될 수 있다. HMG-CoA 신타아제 저해제라는 용어는 HMG-CoA 신타아제에 의해 촉매화되는 아세틸 조효소 A 및 아세토아세틸-조효소 A로부터 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A의 생합성을 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 저해는 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(문헌[Meth Enzymol. 1975; 35:155-160]: [Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26] 및 이에 인용된 참고문헌). 다양한 이들 화합물이 이후 기재되고 참조되지만, 다른 HMG-CoA 신타아제 저해제는 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,120,729호(이의 개시내용은 참고로 인용되어 있음)에는 베타- 락탐 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,064,856호(이의 개시내용은 참고로 인용되어 있음)에는 미생물(MF5253)을 배양함으로써 제조된 스피로-락톤 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제4,847,271호(이의 개시내용은 전체가 참고로 인용되어 있음)에는 옥세탄 화합물, 예컨대 11-(3-하이드록시메틸-4-옥소-2-옥세타일)-3,5,7-트라이메틸-2,4-운데카-디엔산 유도체가 개시되어 있다.
HMG-CoA 환원효소 유전자 발현을 감소시키는 임의의 화합물은 본 발명의 조합 양태에서 사용될 수 있다. 이들 제제는 HMG-CoA 환원효소를 코딩하는 mRNA 단백질로의 번역을 방지하거나 감소시키는 DNA의 전사를 차단하는 HMG-CoA 환원효소 전사 저해제 또는 번역 저해제일 수 있다. 이러한 화합물은 전사 또는 번역에 직접 영향을 줄 수 있거나, 콜레스테롤 생합성 단계에서 1종 이상의 효소에 의해 전술된 활성을 갖는 화합물로 생물변형되거나, 전술된 활성을 갖는 아이소프렌 대사산물의 축적을 유도할 수 있다. 이러한 화합물은 부위-1 단백질분해효소(S1P)의 저해, 또는 옥스제날(oxzgenal) 수용체 또는 SCAP의 길항에 의해 SREBP(스테롤 수용체 결합 단백질)의 수준을 감소시킴으로써 상기 영향을 일으킬 수 있다. 이러한 조절은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(문헌[Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19]). 몇몇 화합물이 이후 기재되고 참조되지만, HMG-CoA 환원효소 유전자 발현의 다른 저해제는 당업자에 의해 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,041,432호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용됨)에는 15-치환된 라노스테롤 유도체가 개시되어 있다. HMG-CoA 환원효소의 합성을 억제하는 다른 산화된 스테롤은 머서(E. I. Mercer)의 문헌[Prog. Lip. Res. 1993;32:357-416]에 개시되어 있 다.
CETP 저해제로서의 활성을 갖는 임의의 추가의 화합물은 본 발명의 조합 치료 양태에서 제 2 화합물로서 작용할 수 있다. CETP 저해제라는 용어는 다양한 콜레스테릴 에스터 및 트라이글리세라이드의 HDL로부터 LDL 및 VLDL로의 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 중재된 수송을 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 CETP 저해 활성은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 결정된다(예를 들면, 미국 특허 제6,140,343호). 다양한 CETP 저해제는 당업자에게 공지되어 있을 것이고, 예를 들면, 통상 양도된 미국 특허 제6,140,343호 및 통상 양도된 미국 특허 제6,197,786호에 개시된 것들이다. 이들 특허에 개시된 CETP 저해제로는 화합물, 예컨대 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터[이는 또한 토세트라피브(torcetrapib)로서 공지되어 있음]가 포함된다. CETP 저해제는 또한 미국 특허 제6,723,752호에 개시되어 있고, 이는 다수의 CETP 저해제, 예컨대 (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올을 포함한다. 더욱이, 본원에 포함된 CETP 저해제는 또한 미국 특허출원 제10/807838호(2004년 3월 23일자로 출원됨)에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,512,548호에는 CETP 저해제로서의 활성을 갖는 특정 폴리펩타이드 유도체가 개시되어 있는 한편, 일부 CETP-저해 로세노노락톤(rosenonolactone) 유도체 및 콜레스테릴 에스터의 포스페이트-함유 유사체가 문헌[J. Antibiot, 49(8): 815-816 (1996)] 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)]에 각각 개시되어 있다.
임의의 스쿠알렌 신테타아제 저해제는 본 발명의 조합 양태에서 사용될 수 있다. 스쿠알렌 신테타아제 저해제라는 용어는 효소 스쿠알렌 신테타아제에 의해 촉매화되는 스쿠알렌을 형성하는 2분자의 파네실피로포스페이트의 축합을 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 저해는 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(문헌[Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454] 및 문헌[Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373], 및 이에 포함된 참조문헌). 다양한 이들 화합물이 이후 기재되고 참조되지만, 다른 스쿠알렌 신테타아제 저해제는 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,026,554호(이의 개시내용은 참고로 인용됨)에는 미생물 MF5465(ATCC 74011)의 발효산물, 예컨대 자라고즈산(zaragozic acid)이 개시되어 있다. 다른 특허된 스쿠알렌 신테타아제 저해제의 요약이 수집되어 있다(문헌[Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4]).
임의의 스쿠알렌 에폭시다아제 저해제가 본 발명의 조합 양태에서 사용될 수 있다. 스쿠알렌 에폭시다아제 저해제라는 용어는 효소 스쿠알렌 에폭시다아제에 의해 촉매화되는 스쿠알렌 및 산소 분자의 스쿠알렌-2,3-에폭사이드로의 생물전환을 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 저해는 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(문헌[Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471]). 다양한 이들 화합물이 이후 기재되고 참조되지만, 다른 스쿠알렌 에폭시다아제 저해제는 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,011,859호 및 제5,064,864호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에는 스쿠알렌의 플루오로 유사체가 개시되 어 있다. 유럽 특허출원 공개공보 제395,768 A호(이의 개시내용은 참고로 인용되어 있음)에는 치환된 알릴아민 유도체가 개시되어 있다. PCT 공개공보 제WO 9312069 A호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에는 아미노 알콜 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,051,534호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에는 사이클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체가 개시되어 있다.
스쿠알렌 사이클라아제 저해제는 본 발명의 조합 양태에서 제 2 성분으로 사용될 수 있다. 스쿠알렌 사이클라아제 저해제라는 용어는 효소 스쿠알렌 사이클라아제에 의해 촉매화되는 스쿠알렌-2,3-에폭사이드의 라노스테롤로의 생물전환을 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 저해는 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(문헌[FEBS Lett. 1989;244:347-350.]). 또한, 이후 기재되고 참조된 화합물은 스쿠알렌 사이클라아제 저해제이지만, 다른 스쿠알렌 사이클라아제 저해제 또한 당업자에게 공지되어 있을 것이다. PCT 공개공보 제WO 9410150호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에는 1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-5,5,8(베타)-트라이메틸-6-아이소퀴놀린아민 유도체, 예컨대 N-트라이플루오로아세틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-2-알릴-5,5,8(베타)-트라이메틸-6(베타)-아이소퀴놀린아민이 개시되어 있다. 프랑스 특허 공보 제2697250호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에는 베타,베타-다이메틸-4-피페리딘 에탄올 유도체, 예컨대 1-(1,5,9-트라이메틸데실)-베타,베타-다이메틸-4-피페리딘에탄올이 개시되어 있다.
임의의 조합된 스쿠알렌 에폭시다아제/스쿠알렌 사이클라아제 저해제는 본 발명의 조합 양태에서 제 2 성분으로서 사용될 수 있다. 조합된 스쿠알렌 에폭시다아제/스쿠알렌 사이클라아제 저해제라는 용어는 스쿠알렌-2,3-에폭사이드 중간체를 통한 스쿠알렌의 라노스테롤로의 생물전환을 저해하는 화합물이다. 일부 검정에서, 스쿠알렌 에폭시다아제 저해제 및 스쿠알렌 사이클라아제 저해제를 구별하는 것은 불가능하지만, 이들 검정은 당업자에게 인지되어 있다. 따라서, 조합된 스쿠알렌 에폭시다아제/스쿠알렌 사이클라아제 저해제에 의한 저해는 스쿠알렌 사이클라아제 또는 스쿠알렌 에폭시다아제 저해제에 대하여 전술된 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 다양한 이들 화합물은 이후 기재되고 참조되지만, 다른 스쿠알렌 에폭시다아제/스쿠알렌 사이클라아제 저해제는 당업자에 의해 공지되어 있을 것이다. 미국 특허출원 제5,084,461호 및 제5,278,171호(이의 개시내용은 참고로 인용되어 있음)에는 아자데칼린 유도체가 개시되어 있다. 유럽 특허 공보 제468,434호(이의 개시내용은 참고로 인용되어 있음)에는 피페리딜 에터 및 티오-에터 유도체, 예컨대 2-(1-피페리딜)펜틸 아이소펜틸 설폭사이드 및 2-(1-피페리딜)에틸 에틸 설파이드가 개시되어 있다. PCT 공개공보 제WO 9401404호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에는 아실-피페리딘, 예컨대 1-(1-옥소펜틸-5-페닐티오)-4-(2-하이드록시-1-메틸)-에틸)피페리딘이 개시되어 있다. 미국 특허 제5,102,915호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에는 사이클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체가 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈장 콜레스테롤 수준을 저하시키는 작용을 하는 천연 발생 화합물과 함께 투여될 수 있다. 이들 천연 발생 화합물은 흔히 건강의 약품(nutraceuticals)으로 지칭되고, 예를 들면, 마늘 추출물 및 니아신이 포함된다. 니아신의 서방성 형태는 니아스판으로 공지되어 있다. 니아신은 또한 다른 치료제, 예컨대 로바스타틴과 조합될 수 있거나, 또다른 것은 HMG-CoA 환원효소 저해제이다. 이러한 로바스타틴과의 조합 치료제는 아드비코(등록상표)(코스 파마슈티칼스 인코포레이티드)로 공지되어 있다.
임의의 콜레스테롤 흡수 저해제는 본 발명의 조합 양태에서 추가물로서 사용될 수 있다. 콜레스테롤 흡수 저해제라는 용어는 소장 강내에 함유된 콜레스테롤이 소장 세포로 유입되는 것을 방지하고/하거나, 소장 세포로부터 림프 시스템 및/또는 혈류로 지나가는 것을 방지하는 화합물을 지칭한다. 이러한 콜레스테롤 흡수 저해 활성은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(예를 들면, 문헌[J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395]). 콜레스테롤 흡수 저해제는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면 PCT 공개공보 제WO 94/00480호에 기재되어 있다. 최근 승인된 콜레스테롤 흡수 저해제의 일예는 제티아(ZETIA: 상표)(에제티미베)[쉐링-플아루/메르크(Schering-Plough/Merck)]이다.
임의의 ACAT 저해제는 본 발명의 조합 치료 양태에 사용될 수 있다. ACAT 저해제라는 용어는 효소 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제에 의한 식이 콜레스테롤의 세포내 에스터화를 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 저해는 표준 검정에 따라, 예컨대 문헌[Journal of Lipid Research., 24:1127 (1983)]에 기재된 하이더(Heider)의 방법에 의해, 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 다양한 이들 화합물은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제 5,510,379호에는 카복시 설포네이트가 개시되어 있는 한편, 국제 특허출원 공개공보 제WO 96/26948호 및 제WO 96/10559호 둘다에는 ACAT 저해 활성을 갖는 유레아 유도체가 개시되어 있다. ACAT 저해제의 예로는, 예컨대 아바시미베(Avasimibe)[화이자(Pfizer)], CS-505[산쿄(Sankyo)] 및 에플루시미베(Eflucimibe)[에일리 릴리 앤드 피에르 파브레(EIi Lilly and Pierre Fabre)]와 같은 화합물이 포함된다.
리파아제 저해제는 본 발명의 조합 치료 양태에 사용될 수 있다. 리파아제 저해제는 식이 트라이글리세라이드 또는 혈장 인지질이 유리 지방산 및 상응하는 글리세라이드로 대사적으로 분열되는 것을 저해하는 화합물이다(예를 들면, 엘, 하이(El, hi) 등의 문헌 참조). 정상적인 생리학적 조건하에, 지방분해는 리파아제 효소의 활성화된 세린 잔기의 아실화를 포함하는 2단계 공정을 통해 발생된다. 이는 지방산-리파아제 헤미아세탈 중간체의 생성을 유도하고, 이는 이후 분열되어 다이글리세라이드를 방출한다. 추가의 탈아실화후, 리파아제-지방산 중간체는 분열되어 유리 리파아제, 글리세라이드 및 지방산을 생성한다. 소장에서, 생성된 유리 지방산 및 모노글리세라이드는 담즙산-인지질 미셀(micelle)로 혼입되고, 이는 후속적으로 소장의 브러쉬 보더(brush border) 수준에서 흡수된다. 결국, 미셀은 카일로마이크론으로서 말초 순환계로 유입된다. 이러한 리파아제 저해 활성은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(예를 들면, 문헌[Methods Enzymol. 286: 190-231]).
췌장 리파아제는 1- 및 3-탄소 위치에서 트라이글리세라이드로부터 지방산의 대사적 분열을 중재한다. 섭취된 지방 대사의 주요 부위는, 소장 상위에서 지방의 분해에 필수적인 양에 비해 통상 과다로 분비되는 췌장 리파아제에 의해, 십이지장 및 근위 공장(空腸)에서이다. 췌장 리파아제가 식이 트라이글리세라이드의 흡수에 필요한 주요 효소이므로, 저해제는 비만 및 다른 관련된 질환의 치료에 유용하다. 이러한 췌장 리파아제 저해 활성은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(예를 들면, 문헌[Methods Enzymol. 286: 190-231]).
위 리파아제는 식이 지방의 소화의 대략 10 내지 40%를 책임지는 면역학적으로 구별되는 리파아제이다. 위 리파아제는 기계적 자극, 식품의 섭취, 지방질 음식의 존재하에, 또는 교감제(sympathetic agents)에 의해 분비된다. 섭취된 지방의 위에서의 지방분해는 소장에서 췌장 리파아제 활성을 개시하는데 필요한 지방산의 공급면에서 생리학적으로 중요하고, 또한 췌장 기능부전과 관련된 다양한 생리학적 및 병리학적 증상에서 지방 흡수를 위해 중요하다. 예를 들면, 아브람스(C. K. Abrams) 등의 문헌[Gastroenterology, 92,125 (1987)]을 참조한다. 이러한 위 리파아제 저해 활성은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(예를 들면, 문헌[Methods Enzymol. 286: 190-231]).
다양한 위 및/또는 췌장 리파아제 저해제는 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 리파아제 저해제는 립스타틴(lipstatin), 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트: orlistat), 발리락톤(valilactone), 에스테라스틴(esterastin), 에벨락톤(ebelactone) A 및 에벨락톤 B로 이루어진 군으로부터 선택된 저해제이다. 화합물 테트라하이드로립스타틴이 특히 바람직하다. 리파아제 저해제, N-3-트라이플루오로메틸페닐-N'-3-클로로-4'-트라이플루오로메틸페닐유레아 및 이와 관련된 다양 한 유레아 유도체가 미국 특허 제4,405,644호에 개시되어 있다. 리파아제 저해제, 에스테라신은 미국 특허 제4,189,438호 및 제4,242,453호에 개시되어 있다. 리파아제 저해제, 사이클로-O.O'-[(1,6-헥산디일)-비스-(이미노카보닐)]다이옥심 및 이에 관련된 다양한 비스(이미노카보닐)다이옥심은 피터센(Petersen) 등의 문헌[Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949)]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
다양한 췌장 리파아제 저해제는 이후 본원에 기재되어 있다. 췌장 리파아제 저해제 립스타틴, (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-폼아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-하이드록시-7,10-헥사데칸산 락톤, 및 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트), (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-폼아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-하이드록시-헥사데칸-1,3-산 락톤, 및 다양하게 치환된 N-포밀로이신 유도체 및 이의 입체이성체가 미국 특허 제4,598,089호에 개시되어 있다. 예를 들면, 테트라하이드로립스타틴은 미국 특허 제5,274,143호; 제5,420,305호; 제5,540,917호; 및 제5,643,874호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 췌장 리파아제 저해제, FL-386, 1-[4-(2-메틸프로필)사이클로헥실]-2-[(페닐설포닐)옥시]-에타논, 및 이와 관련된 다양하게 치환된 설포네이트 유도체는 미국 특허 제4,452,813호에 개시되어 있다. 췌장 리파아제 저해제, WAY-121898, 4-페녹시페닐-4-메틸피페리딘-1-일-카복실레이트, 및 이와 관련된 다양한 카바메이트 에스터 및 약학적으로 허용가능한 염은 미국 특허 제5,512,565호; 제5,391,571호 및 제5,602,151호에 개시되어 있다. 췌장 리파아제 저해제, 발리락톤 및 악티노마이세트(Actinomycete) 균주 MG147-CF2의 미생물 배양에 의한 이의 제조 방법은 키타하라(Kitahara) 등의 문헌[J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987)]에 개시되어 있다. 췌장 리파아제 저해제, 에벨락톤 A 및 에벨락톤 B, 및 악티노마이세트 균주 MG7-G1의 미생물 배양에 의한 이의 제조 방법은 우메자와(Umezawa) 등의 문헌[J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980)]에 개시되어 있다. 모노글리세라이드 형성의 억제에 있어서 에벨락톤 A 및 B의 용도는 일본 특허출원 공개공보 제08-143457호(1996년 6월 4일자로 공개됨)에 개시되어 있다. 과콜레스테롤혈증을 비롯한 과지질혈증을 위해 시판되고 아테롬성경화증의 예방 또는 치료를 돕는 것으로 의도되는 기타 화합물로는 담즙산 교환수지, 예컨대 웰콜(Welchol: 등록상표), 콜레스티드(Colestid: 등록상표), 로콜레스트(LoCholest: 등록상표) 및 퀘스트란(Questran: 등록상표); 및 피브르산 유도체, 예컨대 아트로미드(Atromid: 등록상표), 로피드(Lopid: 등록상표) 및 트리코(Tricor: 등록상표)가 포함된다.
당뇨병은, 당뇨병(특히 유형 II), 인슐린 내성, 손상된 글루코즈 내인성, 대사 증후군 등, 또는 임의의 당뇨 합병증, 예컨대 신경병, 신장병, 망막증 또는 백내장을 갖는 환자에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 당뇨병을 치료하기 위해 사용될 수 있는 다른 제제(예: 인슐린)와 함께 투여함으로써 치료될 수 있다. 이들은 본원에 기재된 당뇨병치료제의 부류(및 특이적 제제)를 포함한다.
임의의 글리코겐 포스포릴라아제 저해제는 본 발명의 화합물과 조합되는 제 2 성분으로서 사용될 수 있다. 글리코겐 포스포릴라아제 저해제라는 용어는 효소 글리코겐 포스포릴라아제에 의해 촉매화되는 글리코겐의 글루코즈-1-포스페이트로의 생물전환을 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 글리코겐 포스포릴라아제 저 해 활성은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(예를 들면, 문헌[J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938]). 다양한 글리코겐 포스포릴라아제 저해제가 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면 국제 특허출원 공개공보 제WO 96/39384호 및 제WO 96/39385호에 기재된 것들을 포함한다.
임의의 알도즈 환원효소 저해제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 알도즈 환원효소 저해제라는 용어는 효소 알도즈 환원효소에 의해 촉매화되는 글루코즈의 솔비톨로의 생물전환을 저해하는 화합물을 지칭한다. 알도즈 환원효소 저해는 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(예를 들면, 말론(J. Malone)의 문헌[Diabetes, 29:861-864 (1980). "적혈구 솔비톨, 당뇨병 제어의 지표(Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control)"]). 다양한 알도즈 환원효소 저해제는 당업자에게 공지되어 있다.
임의의 솔비톨 탈수소효소 저해제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 솔비톨 탈수소효소 저해제라는 용어는 효소 솔비톨 탈수소효소에 의해 촉매화되는 솔비톨의 프럭토즈로의 생물전환을 저해하는 화합물을 지칭한다. 이러한 솔비톨 탈수소효소 저해제 활성은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(예를 들면, 문헌[Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331]). 다양한 솔비톨 탈수소효소 저해제가 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제5,728,704호 및 제5,866,578호에는 솔비톨 탈수소효소를 저해함으로써 당뇨 합병증을 치료하거나 예방하는 화합물 및 방법이 개시되어 있다.
임의의 글루코시다아제 저해제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있 다. 글루코시다아제 저해제는 글리코사이드 가수분해효소, 예를 들면 아밀라아제 또는 말타아제에 의해 탄수화물 착체가 생물이용가능한 단순한 당, 예를 들면 글루코즈로 효소적으로 가수분해되는 것을 저해한다. 글루코시다아제의 신속한 대사 작용으로 인해(특히 고농도의 탄수화물의 섭취후) 영양 과혈당증 상태를 일으키고, 이는 지방이 많거나 당뇨병을 갖는 대상에서 인슐린의 증진된 분비, 증가된 지방 합성 및 지방 분해의 감소를 유도한다. 이후, 증가된 인슐린 수준으로 인해 과혈당증, 저혈당증이 종종 일어난다. 또한, 위에 잔류한 유미즙은 위액 생산을 촉진시켜, 위염 또는 십이지장 궤양을 개시하거나 진행시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 글루코시다아제 저해제는 위를 통한 탄수화물의 이동을 가속화시키고 소장으로부터 글루코즈의 흡수를 저해하는데 유용한 것으로 공지되어 있다. 추가로, 탄수화물의 지방 조직의 지질로의 전환 및 영양 지방의 지방 조직 침적물로의 후속적인 혼입은 이에 따라 감소되거나 지연되고, 동시에 이로부터 기인되는 해로운 비이상성을 감소시키거나 예방하는 이점을 갖는다. 이러한 글루코시다아제 저해 활성은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다 (예를 들면, 문헌[Biochemistry (1969) 8: 4214]).
일반적으로 바람직한 글루코시다아제 저해제로는 아밀라아제 저해제가 포함된다. 아밀라아제 저해제는 전분 또는 글리코겐의 말토즈로의 효소적 분해를 저해하는 글루코시다아제 저해제이다. 이러한 아밀라아제 저해 활성은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(예를 들면, 문헌[Methods Enzymol. (1955) 1: 149]). 이러한 효소적 분해의 저해는 생물이용가능한 당, 예컨대 글루코즈 및 말 토즈의 양을 감소시키는 동시에 이로부터 발생되는 유해한 증상을 감소시킨다는 점에서 유리하다.
다양한 글루코시다아제 저해제는 당업자에게 공지되어 있고, 이의 예는 이후 제공된다. 바람직한 글루코시다아제 저해제는 아카보즈(acarbose), 아디포신(adiposine), 보글리보즈(voglibose), 미글리톨(miglitol), 에미글리테이트(emiglitate), 카미글리보즈(camiglibose), 텐다미스테이트(tendamistate), 트레스타틴(trestatin), 프라디미신(pradimicin)-Q 및 살보스타틴(salbostatin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 저해제이다. 글루코시다아제 저해제, 아카보즈 및 이와 관련된 다양한 아미노 당 유도체는 미국 특허 제4,062,950호 및 제4,174,439호에 각각 개시되어 있다. 글루코시다아제 저해제, 아디포신은 미국 특허 제4,254,256호에 개시되어 있다. 글루코시다아제 저해제, 보글리보즈, 3,4-다이데옥시-4-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-2-C-(하이드록시메틸)-D-에피-이노시톨 및 이와 관련된 다양한 N-치환된 유사-아미노당은 미국 특허 제4,701,559호에 개시되어 있다. 글루코시다아제 저해제, 미글리톨, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)-3,4,5-피페리딘에트리올 및 이와 관련된 다양한 3,4,5-트라이하이드록시피페리딘은 미국 특허 제4,639,436호에 개시되어 있다. 글루코시다아제 저해제, 에미글리테이트, 에틸 p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트라이하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리디노]에톡시]-벤조에이트, 이와 관련된 다양한 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 미국 특허 제5,192,772호에 개시되어 있다. 글루코시다아제 저해제, MDL-25637, 2,6-다이데옥 시-7-O-β-D-글루코피라노실-2,6-이미노-D-글리세로-L-글루코-헵티톨, 이와 관련된 다양한 동종이당류 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 미국 특허 제4,634,765호에 개시되어 있다. 글루코시다아제 저해제, 카미글리보즈, 메틸 6-데옥시-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트라이하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리디노]-α-D-글루코피라노사이드 세스퀴하이드레이트, 이와 관련된 데옥시-노지리마이신 유도체, 이의 다양한 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조를 위한 합성 방법은 미국 특허 제5,157,116호 및 제5,504,078호에 개시되어 있다. 글리코시다아제 저해제, 살보스타틴 및 이와 관련된 다양한 유사당류는 미국 특허 제5,091,524호에 개시되어 있다.
다양한 아밀라아제 저해제는 당업자에게 공지되어 있다. 아밀라아제 저해제, 텐다미스타트(tendamistat) 및 이와 관련된 다양한 환형 펩타이드는 미국 특허 제4,451,455호에 개시되어 있다. 아밀라아제 저해제 AI-3688 및 이와 관련된 다양한 환형 폴리펩타이드는 미국 특허 제4,623,714호에 개시되어 있다. 아밀라아제 저해제, 트레스타틴 A, 트레스타틴 B 및 트레스타틴 C의 혼합물로 이루어진 트레스타틴 및 이와 관련된 다양한 트레할로즈-함유 아미노당이 미국 특허 제4,273,765호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 조합되어 제 2 제제로 사용될 수 있는 추가의 당뇨병치료 화합물은, 예를 들면 다음과 같다: 바이구아나이드(예를 들면, 메트포민), 인슐린 분비촉진제(예를 들면, 설포닐유레아 및 글리나이드), 글리타존(glitazone), 비-글리타존 PPARγ 작용제, PPARβ 작용제, DPP-IV의 저해제, PDE5의 저해제, GSK-3 의 저해제, 글루카곤 길항제, f-1,6-BPase의 저해제[메타베이시스/산쿄(Metabasis/Sankyo)], GLP-1/유사체(AC 2993, 또한 엑센딘(exendin)-4로 공지됨), 인슐린 및 인슐린 모방제[메르크 내츄럴 프로덕츠(Merck natural products)]. 다른 예로는 PKC-β 저해제 및 AGE 파쇄제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 항비만제와 함께 사용될 수 있다. 임의의 항비만제는 이러한 조합물에서 제 2 제제로서 사용될 수 있고, 예들이 본원에 제공된다. 이러한 항비만 활성은 당해 분야에 공지된 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
적합한 항비만제로는 페닐프로판올아민, 에페드린(ephedrine), 슈도에페드린, 펜터민(phentermine), β3 아드레날린성 수용체 작용제, 아포지단백질-B 분비/마이크로좀의 트라이글리세라이드 전달 단백질(apo-B/MTP)저해제, MCR-4 작용제, 콜레사이토키닌-A(CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 저해제(예를 들면, 시부트라민(sibutramine)), 교감신경 흥분제, 세로토닌 제제, 카나비노이드 수용체(CB-1) 길항제(예를 들면, 미국 특허 제5,624,941호에 기재된 리모나반트(rimonabant)(SR-141,716A), 퓨린 화합물, 예컨대 미국 특허출원 공개공보 제2004/0092520호에 기재된 화합물; 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진 화합물, 예컨대 미국 비-임시 특허출원 제10/763105호(2004년 1월 21일자로 출원됨)에 기재된 화합물; 및 이환식 피라졸릴 및 이미다졸릴 화합물, 예컨대 미국 임시 특허출원 제60/518280호(2003년 11월 7일자로 출원됨)에 기재된 화합물), 도파민 작용제(예를 들면, 브로모크립 틴(bromocriptine)), 멜라닌형성세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 5HT2c 작용제, 멜라민 농축 호르몬 길항제, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌 길항제, 리파아제 저해제(예를 들면, 테트라하이드로립스타틴, 즉 오를리스타트), 봄베신 작용제, 식용감퇴제(예를 들면, 봄베신 작용제), 신경펩타이드-Y 길항제, 티록신, 갑상선호르몬 유사제(thyromimetic agents), 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코티코이드 수용체 작용제 또는 길항제, 오렉신(orexin) 수용체 길항제, 유로코틴(urocortin) 결합 단백질 길항제, 글루카곤(glucagon)-유사 펩타이드-1 수용체 작용제, 섬모 향신경성 인자(ciliary neurotrophic factors)[예를 들면, 악소킨(Axokine: 등록상표)], 인간 아구티(agouti)-관련 단백질(AGRP), 그렐린(ghrelin) 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역전 작용제, 뉴로메딘(neuromedin) U 수용체 작용제 등이 포함된다.
임의의 갑상선호르몬 유사제는 본 발명의 화합물과 조합되는 제 2 제제로서 사용될 수 있다. 이러한 갑상선호르몬 유사 활성은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(예를 들면, 문헌[Atherosclerosis(1996) 126: 53-63]). 다양한 갑상선호르몬 유사제는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면 미국 특허 제4,766,121호; 제4,826,876호; 제4,910,305호; 제5,061,798호; 제5,284,971호; 제5,401,772호; 제5,654,468호; 및 제5,569,674호에 개시된 것들이다. 다른 항비만제로는 미국 특허 제4,929,629호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 시부트라민(sibutramine), 및 미국 특허 제3,752,814호 및 제3,752,888호에 기재된 바와 같 이 제조될 수 있는 브로모크리프틴(bromocriptine)이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 항고혈압제와 조합되어 사용될 수 있다. 임의의 항고혈압제는 이러한 조합물에서 제 2 제제로서 사용될 수 있고, 예들은 본원에 제공된다. 이러한 항고혈압 활성은 표준 검정에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다(예를 들면, 혈압 측정).
항고혈압제를 함유하는 현재 시판되는 상품의 예로는 칼슘 채널 차단제, 예컨대 카디젬(Cardizem: 등록상표), 아달라트(Adalat: 등록상표), 칼란(Calan: 등록상표), 카덴(Cardene: 등록상표), 코베라(Covera: 등록상표), 딜라코(Dilacor: 등록상표), 다이나서크(DynaCirc: 등록상표), 프로카디아 XL(Procardia XL: 등록상표), 술라(Sular: 등록상표), 티아작(Tiazac: 등록상표), 바스코(Vascor: 등록상표), 베렐란(Verelan: 등록상표), 이솝틴(Isoptin: 등록상표), 니모톱(Nimotop: 등록상표), 노바스크(Norvasc: 등록상표) 및 플렌딜(Plendil: 등록상표); 안지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme: ACE) 저해제, 예컨대 아큐프릴(Accupril: 등록상표), 알타세(Altace: 등록상표), 캅토프릴(Captopril: 등록상표), 로텐신(Lotensin: 등록상표), 마빅(Mavik: 등록상표), 모노프릴(Monopril: 등록상표), 프리니빌(Prinivil: 등록상표), 유니바스크(Univasc: 등록상표), 바소텍(Vasotec: 등록상표) 및 제스트릴(Zestril: 등록상표)이 포함된다.
암로디핀(amlodipine) 및 관련된 다이하이드로피리딘 화합물은 미국 특허 제4,572,909호(이는 본원에 참고로 인용되어 있음)에 강력한 항-허혈제 및 항고혈압제로서 개시되어 있다. 미국 특허 제4,879,303호(이는 본원에 참고로 인용되어 있 음)에는 암로디핀 벤젠설포네이트 염(또한, 암로디핀 베실레이트로 지칭됨)이 개시되어 있다. 암로디핀 및 암로디핀 베실레이트는 강력하고 오래 지속되는 칼슘 채널 차단제이다. 이와 같이, 암로디핀, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레이트 및 암로디핀의 다른 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 항고혈압제 및 항허혈제로서 유용성을 갖는다. 암로디핀 베실레이트는 현재 노바스크(등록상표)로서 시판된다. 암로디핀은 하기 화학식을 갖는다:
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본 발명의 범주에 속하는 칼슘 채널 차단제로는, 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제3,962,238호 또는 미국 재허여 제30,577호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 베프리딜(bepridil); 미국 특허 제4,567,175호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클렌티아젬(clentiazem); 미국 특허 제3,562호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 딜티아젬(diltiazem); 미국 특허 제3,262,977호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜딜린(fendiline); 미국 특허 제3,261,859호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 갈로파밀(gallopamil); 미국 특허 제4,808,605호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 미베프라딜(mibefradil); 미국 특허 제3,152,173호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프레닐아민(prenylamine); 미국 특허 제4,786,635호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 세모티아딜(semotiadil); 미국 특허 제3,371,014호에 개 시된 바와 같이 제조될 수 있는 테로딜린(terodiline); 미국 특허 제3,261,859호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베라파밀(verapamil); 미국 특허 제4,572,909호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아라니핀(aranipine); 미국 특허 제4,220,649호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 바니디핀(barnidipine); 유럽 특허출원 공개공보 제106,275호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베니디핀(benidipine); 미국 특허 제4,672,068호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클리니디핀(cilnidipine); 미국 특허 제4,885,284호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에포니디핀(efonidipine); 미국 특허 제4,952,592호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 엘고디핀(elgodipine); 미국 특허 제4,264,611호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펠로디핀(felodipine); 미국 특허 제4,466,972호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이스라디핀(isradipine); 미국 특허 제4,801,599호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 라시디핀(lacidipine); 미국 특허 제4,705,797호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 레카니디핀(lercanidipine); 미국 특허 제4,892,875호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 마니디핀(manidipine); 미국 특허 제3,985,758호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니카디핀(nicardipine); 미국 특허 제3,485,847호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니페디핀(nifedipine); 미국 특허 제4,338,322호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 닐바디핀(nilvadipine); 미국 특허 제3,799,934호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니모디핀(nimodipine); 미국 특허 제4,154,839호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니솔디핀(nisoldipine); 미국 특허 제3,799,934호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니트렌디 핀(nitrendipine); 미국 특허 제2,882,271호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 시나리진(cinnarizine); 미국 특허 제3,773,939호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 플루나리진(flunarizine); 미국 특허 제3,267,104호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 리도플라진(lidoflazine); 미국 특허 제4,663,325호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 로메리진(lomerizine); 헝가리 특허 제151,865호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤사이클레인(bencyclane); 독일 특허 제1,265,758호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에타페논(etafenone); 및 영국 특허 제1,025,578호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퍼헥실린(perhexiline)이 포함된다. 이들 모든 미국 특허들의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 범주내에 속하는 안지오텐신 전환 효소 저해제(ACE-저해제)로는, 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제4,248,883호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 알라세프릴(alacepril); 미국 특허 제4,410,520호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베나제프릴(benazepril); 미국 특허 제4,046,889호 및 제4,105,776호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 카토프릴(captopril); 미국 특허 제4,452,790호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 세로나프릴(ceronapril); 미국 특허 제4,385,051호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 델라프릴(delapril); 미국 특허 제4,374,829호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에날라프릴(enalapril); 미국 특허 제4,337,201호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 포시노프릴(fosinopril); 미국 특허 제4,508,727호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이마다프릴(imadapril); 미국 특허 제4,555,502호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 리시 노프릴(lisinopril); 벨기에 특허 제893,553호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 모벨토프릴(moveltopril); 미국 특허 제4,508,729호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 페린도프릴(perindopril); 미국 특허 제4,344,949호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퀴나프릴(quinapril); 미국 특허 제4,587,258호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 라미프릴(ramipril); 미국 특허 제4,470,972호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 스피라프릴(spirapril); 미국 특허 제4,699,905호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 테모카프릴(temocapril); 및 미국 특허 제4,933,361호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트란돌아프릴(trandolapril)이 포함된다. 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 범주내에 속하는 안지오텐신-II 수용체 길항물질(A-II 길항물질)로는, 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제5,196,444호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 칸데사탄(candesartan); 미국 특허 제5,185,351호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에프로사탄(eprosartan); 미국 특허 제5,270,317호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이베사탄(irbesartan); 미국 특허 제5,138,069호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 로사탄(losartan); 및 미국 특허 제5,399,578호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 발사탄(valsartan)이 포함된다. 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 범주내에 속하는 베타-아드레날린성 수용체 차단제(베타- 또는 β-차단제)로는, 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제3,857,952호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아세부톨올(acebutolol); 네덜란드 특허출원 제6,605,692호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 알프레놀올(alprenolol); 미국 특허 제4,217,305호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아모술랄올(amosulalol); 미국 특허 제3,932,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아로티놀올(arotinolol); 미국 특허 제3,663,607호 또는 제3,836,671호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아테놀올(atenolol); 미국 특허 제3,853,923호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베푸놀올(befunolol); 미국 특허 제4,252,984호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베탁솔올(betaxolol); 미국 특허 제3,857,981호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베반톨올(bevantolol); 미국 특허 제4,171,370호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 비소프롤올(bisoprolol); 미국 특허 제4,340,541호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 보핀돌올(bopindolol); 미국 특허 제3,663,570호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부쿠몰올(bucumolol); 미국 특허 제3,723,476호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부페톨올(bufetolol); 미국 특허 제3,929,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부푸랄올(bufuralol); 미국 특허 제3,940,489호 및 제3,961,071호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부니트롤올(bunitrolol); 미국 특허 제3,309,406호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부프란돌올(buprandolol); 프랑스 특허 제1,390,056호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부티리딘(butiridine) 하이드로클로라이드; 미국 특허 제4,252,825호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부토피롤올(butofilolol); 독일 특허 제2,240,599호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 크라졸올(carazolol); 미국 특허 제3,910,924호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 카테올올(carteolol); 미국 특허 제4,503,067호에 개시된 바와 같이 제조 될 수 있는 카베딜올(carvedilol); 미국 특허 제4,034,009호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 셀리프롤올(celiprolol); 미국 특허 제4,059,622호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 세타몰올(cetamolol); 독일 특허 제2,213,044호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로라놀올(cloranolol); 클리프톤(Clifton) 등의 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 딜레발올(dilevalol); 유럽 특허출원 공개공보 제41,491호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에파놀올(epanolol); 미국 특허 제4,045,482호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 인데놀올(indenolol); 미국 특허 제4,012,444호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 라베탈올(labetalol); 미국 특허 제4,463,176호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 레보부놀올(levobunolol); 시만(Seeman) 등의 문헌[Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메핀돌올(mepindolol); 체코슬로바키아 특허출원 제128,471호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메티프라놀올(metipranolol); 미국 특허 제3,873,600호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메토프롤올(metoprolol); 미국 특허 제3,501,769호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 모프롤올(moprolol); 미국 특허 제3,935,267호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나돌올(nadolol); 미국 특허 제3,819,702호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나독솔올(nadoxolol); 미국 특허 제4,654,362호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 네비발올(nebivalol); 미국 특허 제4,394,382호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니프라딜올(nipradilol); 영국 특허 제1,077,603호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 옥스프레놀올(oxprenolol); 미국 특허 제 3,551,493호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퍼부톨올(perbutolol); 스위스 특허 제469,002호 및 제472,404호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 핀돌올(pindolol); 미국 특허 제3,408,387호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프락톨올(practolol); 영국 특허 제909,357호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프로네트할올(pronethalol); 미국 특허 제3,337,628호 및 제3,520,919호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프로파놀올(propranolol); 율로쓰(Uloth) 등의 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 소탈올(sotalol); 독일 특허 제2,728,641호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 서피날올(sufinalol); 미국 특허 제3,935,259호 및 제4,038,313호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 탈인돌(talindol); 미국 특허 제3,960,891호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 터타톨올(tertatolol); 미국 특허 제4,129,565호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 틸리솔올(tilisolol); 미국 특허 제3,655,663호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 티몰올(timolol); 미국 특허 제3,432,545호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 토리프롤올(toliprolol); 및 미국 특허 제4,018,824호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 지베놀올(xibenolol)이 포함된다. 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 범주내에 속하는 알파-아드레날린성 수용체 차단제(알파- 또는 α-차단제)는, 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제4,217,307호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아모설알올(amosulalol); 미국 특허 제3,932,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아로티놀올(arotinolol); 미국 특허 제4,252,721호에 개시 된 바와 같이 제조될 수 있는 다피프라졸(dapiprazole); 미국 특허 제4,188,390호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 독사조신(doxazosin); 미국 특허 제3,399,192호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜스피라이드(fenspiride); 미국 특허 제3,527,761호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 인도라민(indoramin); 라베톨올(labetolol); 미국 특허 제3,997,666호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나프토피딜(naftopidil); 미국 특허 제3,228,943호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니세고린(nicergoline); 미국 특허 제3,511,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프라조신(prazosin); 미국 특허 제4,703,063호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 탐설로신(tamsulosin); 미국 특허 제2,161,938호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 톨라졸린(tolazoline); 미국 특허 제3,669,968호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리마조신(trimazosin); 및 당업자에게 공지된 방법에 따른 천연 공급원으로부터 단리될 수 있는 요힘빈(yohimbine)이 포함된다. 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본원에 사용될 경우 "혈관확장제"라는 용어는 대뇌 혈관확장제, 관상 혈관확장제 및 말초 혈관확장제를 포함함을 의미한다. 본 발명의 범주내에 속하는 대뇌 혈관확장제로는, 제한되는 것은 아니지만, 벤사이클란(bencyclane); 신나리진(cinnarizine); 케네디(Kennedy) 등의 문헌[Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250]에 개시된 바와 같은 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 또는 케네디의 문헌[Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185]에 개시된 바와 같이 합성될 수 있는 시티콜린(citicoline); 미국 특허 제3,663,597호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클란델레이트(cycladelate); 독일 특허 제1,910,481에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 시클로니케이트(ciclonicate); 영국 특허 제862,248호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 다이아이소프로필아민 다이클로로아세테이트; 헤르만(Hermann) 등의 문헌[Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에부르나모닌(eburnamonine); 미국 특허 제4,678,783호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 파수딜(fasudil); 미국 특허 제3,818,021호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 페녹세딜(fenoxedil); 미국 특허 제3,773,939호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 플루나리진(flunarizine); 미국 특허 제3,850,941호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이부딜라스트(ibudilast); 미국 특허 제3,509,164호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이펜프로딜(ifenprodil); 미국 특허 제4,663,325호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 로메리진(lomerizine); 미국 특허 제3,334,096에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나프로닐(nafronyl); 블릭케(Blicke)등의 문헌[Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니카메테이트(nicametate); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니세고린(nicergoline); 미국 특허 제3,799,934호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니모디핀(nimodipine); 골드버그(Goldberg)의 문헌[Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 파파베린(papaverine); 독일 특허 제860,217호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜티필린(pentifylline); 미국 특허 제3,563,997호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 티노페드린(tinofedrine); 미국 특허 제3,770,724호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 빈카민(vincamine); 미국 특허 제4,035,750호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 빈포세틴(vinpocetine); 및 미국 특허 제2,500,444호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 비퀴딜(viquidil)이 포함된다. 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 범주내에 속하는 관상 혈관확장제로는, 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제3,010,965호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아모트리펜(amotriphene); 문헌[J. Chem. Soc. 1958, 2426]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤다졸(bendazol); 미국 특허 제3,355,463호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤프로딜 헤미석시네이트(benfurodil hemisuccinate); 미국 특허 제3,012,042호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤지오다론(benziodarone); 영국 특허 제740,932호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로라시진(chloracizine); 미국 특허 제3,282,938호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 크로모나(chromonar); 영국 특허 제1,160,925호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로벤푸랄(clobenfural); 당업자에게 공지된 방법에 따라 프로판디올로부터 제조될 수 있는 클로나이트레이트(clonitrate)(예를 들면, 문헌[Annalen, 1870, 155, 165] 참조); 미국 특허 제4,452,811호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로리크로멘(cloricromen); 미국 특허 제3,532,685호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 딜라젭(dilazep); 영국 특허 제807,826호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 다이피리다몰(dipyridamole); 독일 특허 제2,521,113호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 드로프레닐아민(droprenilamine); 영국 특허 제803,372호 및 제824,547호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에플록세이트(efloxate); 당업자에게 공지된 방법에 따라 에리트리톨의 질화에 의해 제조될 수 있는 에리트리틸 테트라나이트레이트(erythrityl tetranitrate); 독일 특허 제1,265,758호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에타페논(etafenone); 미국 특허 제3,262,977호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜디린(fendiline); 독일 특허 제2,020,464호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 플로레딜(floredil); 소비에트 사회주의 공산국 연방 특허 제115,905호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 강글레펜(ganglefene); 미국 특허 제2,357,985호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 헥세스트롤(hexestrol); 미국 특허 제3,267,103호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 헥소벤다인(hexobendine); 스웨덴 특허 번호 제168,308호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이트라민 토실레이트(itramin tosylate); 박스터(Baxter) 등의 문헌[Journal of the Chemical Society, 1949, S 30]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 크헬린(khellin); 미국 특허 제3,267,104호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 리도플라진(lidoflazine); 당업자에게 공지된 방법에 따라 만니톨의 질화에 의해 제조될 수 있는 만니톨 헥사나이트레이트; 미국 특허 제3,119,826호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메디바진(medibazine); 나이트로글리세린; 당업자에게 공지된 방법에 따라 펜타에리트리톨의 질화에 의해 제조될 수 있는 펜타에리트리톨 테트라나이트레이트; 독일 특허 제638,422-3호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜트리니트롤(pentrinitrol); 상기 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 퍼헥실린(perhexilline); 미국 특허 제3,350,400호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 피메필린(pimefylline); 미국 특 허 제3,152,173호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프레닐아민; 프랑스 특허 제1,103,113호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 프로파틸 나이트레이트(propatyl nitrate); 동독 특허 제55,956호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트라피딜(trapidil); 미국 특허 제2,769,015호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리크로밀(tricromyl); 미국 특허 제3,262,852호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리메타지딘(trimetazidine); 당업자에게 공지된 방법에 따라 트라이에탄올아민을 질화시킨 후 인산으로 침전시킴으로써 제조될 수 있는 트롤나이트레이트 포스페이트(trolnitrate phosphate); 미국 특허 제2,816,118호 및 제2,980,699호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 비스나딘(visnadine)이 포함된다. 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 범주내에 속하는 말초 혈관확장제로는, 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제2,970,082호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 알루미늄 니코티네이트; 코리간(Corrigan) 등의 문헌[Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 바메탄(bamethan); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤사이클레인(bencyclane); 왈터 등의 문헌[Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베타히스틴(betahistine); 햄버그(Hamburg) 등의 문헌[Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 브라디키닌(bradykinin); 미국 특허 제4,146,643호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 브로빈카민(brovincamine); 미국 특허 제3,542,870호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부펜이오드(bufeniode); 미국 특허 제3,895,030호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부플로메딜(buflomedil); 미국 특허 제3,338,899호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부탈아민(butalamine); 프랑스 특허 제1,460,571호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 세티에딜(cetiedil); 독일 특허 제1,910,481호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 시클로니케이트(ciclonicate); 벨기에 특허 제730,345호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 시네파지드(cinepazide); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 신나리진(cinnarizine); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클란델레이트(cyclandelate); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 다이아이소프로필아민 다이클로로아세테이트; 영국 특허 제984,810호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 엘레도신(eledoisin); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 페녹세딜(fenoxedil); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 플루나리진(flunarizine); 미국 특허 제3,384,642호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 헤프로니케이트(hepronicate); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이펜프로딜(ifenprodil); 미국 특허 제4,692,464호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 일로프로스트(iloprost); 배제트(Badgett) 등의 문헌[Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이노시톨 니아시네이트; 미국 특허 제3,056,836호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이속스수프린(isoxsuprine); 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 칼리딘(kallidin); 독일 특허 제1,102,973호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 칼리크레인(kallikrein); 독일 특허 제905,738호에 개시 된 바와 같이 제조될 수 있는 목시실리트(moxisylyte); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 나프로닐(nafronyl); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니카메테이트(nicametate); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니세골린(nicergoline); 스위스 특허 제366,523호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 니코푸라노즈(nicofuranose); 미국 특허 제2,661,372호 및 2,661,373호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 닐리드린(nylidrin); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜티필린(pentifylline); 미국 특허 제3,422,107호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜톡시필린(pentoxifylline); 미국 특허 제3,299,067호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 피리베딜(piribedil); 문헌[Merck Index, Twelfth Edition, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, p. 1353]에 언급된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있는 프로스타글란딘 E1; 독일 특허 제2,334,404호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 술록티딜(suloctidil); 미국 특허 제2,161,938호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 톨라졸린(tolazoline); 독일 특허 제1,102,750호 또는 코보니츠(Korbonits) 등의 문헌[Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 잔티놀 니아시네이트(xanthinol niacinate)가 포함된다. 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 범주내에 속하는 "이뇨제"라는 용어는 이뇨성 벤조티아다이아진 유도체, 이뇨성 유기수은 화합물, 이뇨성 퓨린, 이뇨성 스테로이드, 이뇨성 설폰아마이드 유도체, 이뇨성 유라실 및 기타 이뇨제, 예컨대 오스트리아 특허 제168,063 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아마노진(amanozine); 벨기에 특허 제639,386호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아밀로리드(amiloride); 문헌[Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아부틴(arbutin); 오스트리아 특허 제168,063호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로라자닐(chlorazanil); 미국 특허 제3,255,241호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에타크린산(ethacrynic acid); 미국 특허 제3,072,653호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에토졸린(etozolin); 영국 특허 제856,409호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 하이드라카바진(hydracarbazine); 미국 특허 제3,160,641호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이소소비드(isosorbide); 만니톨; 프로이덴버그(Freudenberg) 등의 문헌[Ber., 1957, 90, 957]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메토칼콘(metochalcone); 미국 특허 제4,018,890호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 무졸리민(muzolimine); 상기 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퍼헥실린(perhexiline); 미국 특허 제3,758,506호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 티크리나펜(ticrynafen); 미국 특허 제3,081,230호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트리암테렌(triamterene); 및 유레아가 포함된다. 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 범주내에 속하는 이뇨제 벤조티아디아진 유도체는, 제한되는 것은 아니지만, 영국 특허 제902,658호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 알티아자이드(althiazide); 미국 특허 제3,265,573호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤드로플루메티아자이드(bendroflumethiazide); 맥마누스(McManus) 등의 문헌[136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstract of papers, pp 13-0]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤즈티아자이드; 미국 특허 제3,108,097호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 벤질하이드로클로로티아자이드; 영국 특허 제861,367호 및 제885,078호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부티아자이드; 미국 특허 제2,809,194호 및 제2,937,169호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로로티아자이드; 미국 특허 제3,055,904호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로르탈리돈; 벨기에 특허 제587,225호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클로펜티아자이드; 화이트헤드(Whitehead) 등의 문헌[Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 사이클로티아자이드; 미국 특허 제3,009,911호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에피티아자이드; 영국 특허 제861,367호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에티아자이드; 미국 특허 제3,870,720호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 펜퀴존(fenquizone); 미국 특허 제3,565,911호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 인다파마이드; 미국 특허 제3,164,588호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 하이드로클로로티아자이드; 미국 특허 제3,254,076호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 하이드로플루메티아자이드; 클로즈(Close) 등의 문헌[Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메티클로티아자이드; 프랑스 특허 제M2790호 및 제1,365,504호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메티크레인(meticrane); 미국 특허 제3,360,518호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메톨라존(metolazone); 벨기에 특허 제620,829호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 파라플루티지드(paraflutizide); 미국 특허 제3,009,911호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 폴리티아자이드(polythiazide); 미국 특허 제2,976,289호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퀸에타존(quinethazone); 클로즈 등의 문헌[Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 테클로티아자이드(teclothiazide); 및 데스티븐스(deStevens) 등의 문헌[Experientia, 1960, 16, 113]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트라이클로메티아자이드(trichlormethiazide)가 포함된다. 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 범주내에 속하는 이뇨성 설폰아마이드 유도체로는, 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제2,980,679호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아세타졸아마이드; 미국 특허 제3,188,329호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 암부사이드(ambuside); 미국 특허 제3,665,002호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 아조세미드(azosemide); 미국 특허 제3,634,583호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부메타니드(bumetanide); 영국 특허 제769,757호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 부타졸아마이드; 미국 특허 제2,809,194호, 제2,965,655호 및 제2,965,656호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로르아미노펜아마이드; 올리비에(Olivier)의 문헌[Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로펜아마이드; 미국 특허 제3,459,756호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로프아마이드; 미국 특허 제3,183,243호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 클로렉솔론(clorexolone); 영국 특허 제851,287호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 다이 설프아마이드; 영국 특허 제795,174호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에톡솔아마이드; 미국 특허 제3,058,882호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퓨로세미드(furosemide); 미국 특허 제3,356,692호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메프루시드(mefruside); 미국 특허 제2,783,241호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 메타졸아마이드; 미국 특허 제4,010,273호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 피레타니드(piretanide); 미국 특허 제4,018,929호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 토라세미드(torasemide); 일본 특허 제73 05,585호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트립아마이드; 및 미국 특허 제3,567,777호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 지프아마이드(xipamide)가 포함된다. 모든 이러한 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
골다공증은 전신성 골격 질환으로서, 낮은 골질량 및 골 조직의 악화, 및 결과적인 골연화 및 골절에 대한 감수성의 증가를 특징으로 한다. 미국에서는, 2500만명 이상의 사람들이 이 질환을 겪고 있고, 매년 500,000건의 척추 골절, 250,000건의 둔부 골절 및 240,000건 이상의 손목 골절을 비롯하여 130만건 이상의 골절이 발생한다. 둔부 골절은 골다공증의 가장 심각한 결과이고, 환자의 5 내지 20%가 1년 이내에 사망하고, 50% 이상의 생존자가 불구자가 된다.
노인들은 골다공증의 위험이 가장 크고, 따라서, 인구의 노령화에 따라 상당히 증가할 것이라는 문제가 예상된다. 전세계적 골절 발생률은 앞으로 60년 동안 3배 이상으로 증가될 것으로 전망되고, 한 연구에 따르면 2050년에는 전세계적으로 450만건의 둔부 골절이 발생될 것으로 추정되었다.
여성이 남성에 비해 골다공증의 위험이 더 크다. 여성은 폐경후 5년동안 골손실이 급격히 가속화된다. 위험을 증가시키는 다른 요인으로는 흡연, 알콜 남용, 정주(定住: sedentary) 생활양식 및 낮은 칼슘 섭취가 포함된다.
당업자라면, 항-재흡수제(예를 들면, 프로게스틴, 폴리포스포네이트, 바이포스포네이트, 에스트로겐 작용제/길항제, 에스트로겐, 에스트로겐/프로게스틴 조합물, 프레마린(Premarin: 등록상표), 에스트론, 에스트리올, 또는 17α- 또는 17β-에티닐 에스트라디올)가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
프로게스틴의 예는 상업적 공급업체로부터 입수가능하고, 알게스톤 아세토페니드(algestone acetophenide), 알트레노게스트(altrenogest), 아마디논(amadinone) 아세테이트, 아나게스톤(anagestone) 아세테이트, 클로마디논(chlormadinone) 아세테이트, 신게스톨(cingestol), 클로게스톤(clogestone) 아세테이트, 클로메게스톤(clomegestone) 아세테이트, 델마디논(delmadinone) 아세테이트, 데소게스트렐(desogestrel), 디메티스테론(dimethisterone), 다이드로게스테론(dydrogesterone), 에티네론(ethynerone), 에티노디올(ethynodiol) 다이아세테이트, 에토노게스트렐(etonogestrel), 플루로게스톤(flurogestone) 아세테이트, 게스타클론(gestaclone), 게스토덴(gestodene), 게스토노론(gestonorone) 카프로에이트, 게스트리논(gestrinone), 할로프로게스테론(haloprogesterone), 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노게스트렐(levonorgestrel), 리네스트레놀(lynestrenol), 메드로게스톤(medrogestone), 메드록시프로게스테 론(medroxyprogesterone) 아세테이트, 멜렌게스트롤(melengestrol) 아세테이트, 메티노디올(methynodiol) 다이아세테이트, 노르에틴드론(norethindrone), 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐(norethynodrel), 노르게스티메이트(norgestimate), 노르게스토메트(norgestomet), 노르게스트렐(norgestrel), 옥소게스톤 펜프로피오네이트(oxogestone phenpropionate), 프로게스테론(progesterone), 퀸게스타놀(quingestanol) 아세테이트, 퀸게스트론 및 티게스톨이 포함된다.
바람직한 프로게스틴은 메드록시프로게스트론, 노르에틴드론 및 노르에티노드렐이다.
골 재흡수 저해 폴리포스포네이트의 예는 미국 특허 제3,683,080호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에 개시된 유형의 폴리포스포네이트를 포함한다. 바람직한 폴리포스포네이트는 제미널(geminal) 다이포스포네이트(또한, 비스-포스포네이트로 지칭됨)이다. 틸유드로네이트(tiludronate) 다이나트륨은 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 이반드론산은 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 알렌드로네이트(alendronate) 및 레신드로네이트(resindronate)는 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 졸레드론산은 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 다른 바람직한 폴리포스포네이트는 6-아미노-1-하이드록시-헥실리덴-비스포스폰산 및 1-하이드록시-3(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산이다. 폴리포스포네이트는 산의 형태, 또는 가용성 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염의 형태로 투여될 수 있다. 폴리포스포네이트의 가수분해가능한 에스터가 마찬가지로 포함된다. 특정 예로는 에탄-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산, 메탄 다이포스폰산, 펜탄- 1-하이드록시-1,1-다이포스폰산, 메탄 다이클로로 다이포스폰산, 메탄 하이드록시 다이포스폰산, 에탄-1-아미노-1,1-다이포스폰산, 에탄-2-아미노-1,1-다이포스폰산, 프로판-3-아미노-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산, 프로판-N,N-다이메틸-3-아미노-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산, 프로판-3,3-다이메틸-3-아미노-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산, 페닐 아미노 메탄 다이포스폰산, N,N-다이메틸아미노 메탄 다이포스폰산, N(2-하이드록시에틸)아미노 메탄 다이포스폰산, 부탄-4-아미노-1-하이드록시-1,1 -다이포스폰산, 펜탄-5-아미노-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산, 헥산-6-아미노-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스터 및 염이 포함된다.
특히, 본 발명의 화합물은 포유동물의 에스트로겐 작용제/길항제와 조합될 수 있다. 에스트로겐 작용제/길항제가 본 발명의 조합 양태에서 사용될 수 있다. 에스트로겐 작용제/길항제라는 용어는 에스트로겐 수용체와 결합하여, 골 교체를 저해하고/하거나 골 손실을 방지하는 화합물을 지칭한다. 특히, 에스트로겐 작용제는 본원에서 포유동물 조직에서 에스트로겐 수용체 부위에 결합할 수 있고 하나 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 모방하는 화학적 화합물로서 정의된다. 에스트로겐 길항제는 본원에서 포유동물 조직에서 에스트로겐 수용체 부위에 결합할 수 있고 하나 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 차단하는 화학적 화합물로서 정의된다. 이러한 활성은 에스트로겐 수용체 결합 검정, 표준 골 조직형태계측(histomorphometric) 방법 및 광도계(densitometer) 방법을 비롯한 표준 검정, 및 에릭센(Eriksen E.F.) 등의 문헌[Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74]; 그리어(Grier S.J.) 등의 문헌[The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62]; 와너(Wahner H.W.) 및 포겔만(Fogelman I.,)의 문헌[The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296]에 개시된 바에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 다양한 이들 화합물은 이후 기재되고 참조되어 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 3-(4-(1,2-다이페닐-부트-1-에닐)-페닐)-아크릴산으로서, 이는 윌슨(Willson) 등의 문헌[Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911]에 개시되어 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 타목시펜(tamoxifen):(에탄아민, 2-(-4-(1,2-다이페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-다이메틸, (Z)-2,2-하이드록시-1,2,3-프로판트라이카복실레이트(1:1)) 및 미국 특허 제4,536,516호(이의 개시내용은 참고로 인용되어 있음)에 개시된 관련 화합물이다.
또다른 관련된 화합물은 4-하이드록시 타목시펜이고, 이는 미국 특허 제4,623,660호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에 개시되어 있다.
한 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 랄록시펜(raloxifene):(메타논, (6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일)(4-(2-(1-피페리딘일)에톡시)페닐)-하이드로클로라이드)이고, 이는 미국 특허 제4,418,068호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에 개시되어 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 토레미펜(toremifene):(에탄아 민, 2-(4-(4-클로로-1,2-다이페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-다이메틸-, (Z)-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트라이카복실레이트(1:1)이고, 이는 미국 특허 제4,996,225호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에 개시되어 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 센트크로만(centchroman):1-(2-((4-(-메톡시-2,2,다이메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시)-에틸)-피롤리딘이고, 이는 미국 특허 제3,822,287호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에 개시되어 있다. 또한, 레보멜록시펜(levormeloxifene)이 바람직하다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 이독시펜(idoxifene):(E)-1-(2-(4-(1-(4-요오도-페닐)-2-페닐-부트-1-에닐)-페녹시)-에틸)-피롤리디논이고, 이는 미국 특허 제4,839,155호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에 개시되어 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올이고, 이는 미국 특허 제5,488,058호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에 개시되어 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 6-(4-하이드록시-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질)-나프탈렌-2-올이고, 이는 미국 특허 제5,484,795호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에 개시되어 있다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 (4-(2-(2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시)-페닐)-(6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일)-메타논이고, 이는 화이자 인코포레이티드에 양도된 PCT 공개공보 제 WO 95/10513호에 제조 방법과 함께 개시되어 있다.
기타 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제로는 화합물, TSE-424[와이에쓰-아이어스트 래보레이토리즈(Wyeth-Ayerst Laboratories)] 및 아라족시펜(arazoxifene)이 포함된다.
기타 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제로는 통상 양도된 미국 특허 제5,552,412호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에 기재된 바와 같은 화합물이 포함된다. 본원에 기재된 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(또한 라소폭시펜으로 공지되어 있음);
시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-(6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소 퀴놀린.
다른 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제4,133,814호(이의 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있음)에 기재되어 있다. 미국 특허 제4,133,814호에는 2-페닐-3-아로일-벤조티오펜 및 2-페닐-3-아로일벤조티오펜-1-옥사이드의 유도체가 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 조합되어 제 2 제제로서 사용될 수 있는 다른 항-골다공증 제제로는, 예를 들면 부갑상선 호르몬(PTH)(골 동화작용제); 부갑상선 호르몬(PTH) 분비촉진제(예를 들면, 미국 특허 제6,132,774호), 특히 칼슘 수용체 길항제; 칼시토닌(calcitonin); 및 비타민 D 및 비타민 D 유사체가 포함된다.
임의의 선택적 안드로겐 수용체 조절자(SARM)는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 선택적인 안드로겐 수용체 조절자(SARM)는 안드로겐 활성을 갖고 조직-선택적 효과를 부과하는 화합물이다. SARM 화합물은 안드로겐 수용체 작용제, 부분적 작용제, 부분적 길항제 또는 길항제로서의 기능을 할 수 있다. 적합한 SARM의 예로는 사이프로테론(cyproterone) 아세테이트, 클로르마디논(chlormadinone), 플루타미드(flutamide), 하이드록시플루타미드, 비칼루타미드(bicalutamide), 닐루타미드(nilutamide), 스피로노락톤, 4-(트라이플루오로메틸)-2(1H)-피롤리디노[3,2-g]퀴놀린 유도체, 1,2-다이하이드로피리디노[5,6-g]퀴놀린 유도체 및 피페리디노[3,2-g]퀴놀리논 유도체가 포함된다.
사이테론(이는 또한 (1b,2b)-6-클로로-1,2-다이하이드로-17-하이드록시-3'H-사이클로프로파[1,2]프레그나-1,4,6-트리엔-3,20-디온으로 공지되어 있음)은 미국 특허 제3,234,093호에 개시되어 있다. 클로마디논(이는 또한 이의 아세테이트 형태로 17-(아세틸옥시)-6-클로로프레그나-4,6-디엔-3,20-디온으로 공지되어 있음)은 항-안드로겐으로서 작용하고, 미국 특허 제3,485,852호에 개시되어 있다. 닐루타미드(이는 또한 5,5-다이메틸-3-[4-니토-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2,4-이미다졸리디네디온 및 상품명 닐란드론(Nilandron: 등록상표)으로 공지되어 있음)는 미국 특허 제4,097,578호에 개시되어 있다. 플루타미드(이는 또한 2-메틸-N-[4-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]프로판아마이드 및 상품명 유렉신(Eulexin: 등록상표)으로 공지되어 있음)는 미국 특허 제3,847,988호에 개시되어 있다. 비칼루타미드(이는 4'-시아노-a',a',a'-트라이플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드 및 상품명 카소덱스(Casodex: 등록상표)로 공지되어 있음)는 유럽 특허 제100172호에 개시되어 있다. 비클루타미드의 거울상이성체는 터커(Tucker) 및 케스터톤(Chesterton)의 문헌[J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887]에 논의되어 있다. 대부분의 조직에서 안드로겐 수용체로서 공지된 하이드록시플루타미이드는, 호프바우어(Hofbauer) 등의 문헌[J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 1330-1337]에 개시된 바와 같이, 조골세포에 의한 IL-6 생성에 영향을 주기 위해 SARM으로서 작용하는 것으로 제안되어 왔다. 추가의 SARM은 미국 특허 제6,017,924호; 국제 특허출원 공개공보 제WO 01/16108호, 제WO 01/16133호, 제WO 01/16139호, 제WO 02/00617호, 제WO 02/16310호, 미국 특허출원 공개공보 제 2002/0099096호, 미국 특허출원 공개공보 제2003/0022868호, 제WO 03/011302호 및 제WO 03/011824호에 개시되어 있다. 상기 참조문헌 모두는 본원에 참고로 인용되 어 있다.
상기 기재된 화합물을 위한 출발 물질 및 시약은 또한 쉽게 입수가능하거나, 유기 합성의 통상적인 방법을 사용하여 당업자에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들면, 본원에 사용된 많은 화합물은 과학적으로 큰 관심을 받고 상업적으로 요구되는 화합물에 관한 것이거나, 이로부터 유도되고, 따라서 이러한 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 보고된 방법에 의해 상업적으로 입수가능한 다른 물질로부터 쉽게 제조된다.
본 발명의 일부 화합물 또는 중간체는 이들의 합성에서 비대칭 탄소 원자를 갖고, 따라서 거울상이성체 또는 부분입체이성체이다. 부분입체이성체성 혼합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이들의 물리화학적 차이를 바탕으로 개별적인 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는, 예를 들면 키랄성 HPLC 방법에 의해, 또는 적절한 광학적으로 활성인 화합물(예: 알콜)과의 반응에 의해 거울상이성체성 혼합물을 부분입체이성체성 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하고, 개별적 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환시킴(예: 가수분해함)으로써 분리될 수 있다. 또한, 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 이들의 합성에서 화합물 또는 중간체의 거울상이성체성 혼합물은, 광학적으로 순수한 키랄성 염기 또는 산(1-페닐-에틸 아민, 다이벤질 타트레이트 또는 타타르산)에 의한 부분입체이성체성 염을 형성하고, 분별 결정후 중화시켜 염을 파괴함으로써 부분입체이성체를 분리하여 상응하는 순수 거울상이성체를 제공함으로써 상응하는 순수 거울상이성체로 분리될 수 있다. 부분입체이성체, 거울상이성체 및 이의 혼합물을 비롯한 모든 이러한 이성체는 본 발명의 화합물을 비롯한 본 발명의 모든 화합물을 위한 본 발명의 일부로서 고려된다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 회전장애이성체(atropisomer)(예를 들면, 치환된 바이아릴)이고, 이는 본 발명의 일부로서 고려된다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 0 내지 50%의 아이소프로판올(바람직하게는 2 내지 20%) 및 0 내지 5%의 알킬 아민(바람직하게는 0.1%의 다이에틸아민)을 함유하는 탄화수소(바람직하게는 헵탄 또는 헥산)로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지[바람직하게는 키라셀(Chiralcel: 등록상표) AD 또는 OD(펜실바니아주 엑스톤 소재의 키랄 테크놀로지(Chiral Technologies)로부터 입수가능함)]상에서 크로마토그래피(바람직하게는 고압 액체 크로마토그래피[HPLC])를 사용하여 최종 화합물 또는 이의 합성시 중간체의 라세미체를 분해함으로써 거울상이성체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 생성물을 함유하는 분별물을 농축시켜 목적하는 물질을 수득한다.
본 발명의 일부 화합물은 산성이고, 이들은 약학적으로 허용가능한 양이온과 염을 형성한다. 본 발명의 일부 화합물은 염기성이고, 이들은 약학적으로 허용가능한 음이온과 염을 형성한다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범주내에 속하고, 이들은 통상의 방법에 의해, 예컨대 통상 화학양론적 비율의 산성 및 염기성 물질을, 적절할 경우, 수성, 비수성 또는 부분적으로 수성인 매질중에서 조합함으로써 제조될 수 있다. 염은 여과, 비-용매에 의한 침전후 여과, 용매의 증발에 의해, 또는 수용액의 경우 적절하다면 동결건조에 의해 회수된다. 화합물은 적절한 용매, 예 컨대 에탄올, 헥산 또는 물/에탄올 혼합물에서의 용해에 의해 결정질 형태로 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 이들 또한 본 발명의 범주내에 속한다.
본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염은 모두 포유동물, 특히 인간에서 콜레스테롤 에스터 전달 단백질 활성을 저해하는 제제로서의 치료 용도에 적합하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물, 특히 인간에서 혈장 HDL 콜레스테롤, 이의 연관된 성분, 및 이들에 의해 수행되는 기능을 상승시킨다. 이들의 활성으로 인해, 이들 제제는 또한 포유동물, 특히 인간에서 트라이글리세라이드, VLDL 콜레스테롤, Apo-B, LDL 콜레스테롤 및 이들의 연관된 성분의 혈장 농도를 감소시킨다. 더욱이, 이들 화합물은 LDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤을 균등화시키는데 유용하다. 따라서, 이들 화합물은 아테롬성경화증 및 관상 질환, 예컨대 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 관상 혈관 질환, 말초 혈관 질환, 저알파지단백질혈증, 과베타지단백질혈증, 과트라이글리세라이드혈증, 과콜레스테롤혈증, 가족성-과콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 연관된 성분, 상승된 LDL 및 연관된 성분, 상승된 Lp(a), 상승된 저밀도 LDL, 상승된 VLDL 및 연관된 성분, 및 식사후 지방혈증의 진행 및 발병과 연관되어 관찰되는 다양한 이상지질형증의 치료 및 교정에 유용하다.
추가로, 기능성 CETP 유전자의 CETP 결핍 동물(마우스)로의 도입은 HDL 수준을 감소시키고(아겔론(Agellon, L.B.) 등의 문헌[J. Biol. Chem. (1991) 266: 10796-10801.]), 아테롬성경화증에 대한 감수성을 증가시킨다(매로티(Marotti, K. R.) 등의 문헌[Nature (1993) 364: 73-75]). 또한, 저해성 항체에 의한 CETP 활성의 저해는 햄스터(에반스(Evans, G. F.) 등의 문헌[J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645]) 및 토끼(휘트락(Whitlock, M. E.) 등의 문헌[J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137])에서 HDL-콜레스테롤을 상승시킨다. CETP mRNA에 대한 안티센스(antisense) 올리고데옥시투클레오타이드의 정맥내 주사에 의한 증가된 혈장 CETP의 억제는 콜레스테롤-공급 토끼에서 아테롬성경화증을 감소시켰다(수가노(Sugano, M.) 등의 문헌[J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036]). 중요하게는, 유전자 돌연변이에 의해 혈중 CETP가 부족한 인간 대상은 현저히 상승된 혈장 HDL-콜레스테롤 수준 및 아포지단백질 A-I, 즉 HDL의 주 아포단백질 성분을 갖는다. 또한, 대부분은 현저히 감소된 혈장 LDL 콜레스테롤 및 아포지단백질 B(LDL의 주요 아포지단백질 성분)를 나타낸다(이나주(Inazu, A.), 브라운(Brown, M. L.) 및 헤슬러(Hesler, C. B.) 등의 문헌[N. Engl. J. Med. (1990) 323: 1234-1238]).
심혈관, 뇌혈관 및 말초혈관 질환이 진행되는 혈액에서, HDL 콜레스테롤 및 HDL 연관된 지단백질의 수준 사이의 부정적 상관관계, 및 트라이글리세라이드, LDL 콜레스테롤, 및 이들의 연관된 아포지단백질 사이의 긍정적 상관관계를 바탕으로, 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 이러한 화합물 및 전구약물의 염은 이들의 약리학적 작용으로 인해 아테롬성경화증 및 이의 연관된 질환 상태의 예방, 저지 및/또는 회복에 유용하다. 이러한 질환으로는 심혈관 질환(예를 들면, 협심증, 허혈, 심장 허혈 및 심근 경색), 심혈관 질환 치료에 기인한 합병증(예를 들면, 재관류 손상 및 혈관형성 재협착), 고혈압, 고혈압과 연관된 심혈관 위험의 상승, 뇌졸중, 기관 이식과 연관된 아테롬성경화증, 뇌혈관 질환, 인지 기능장애(제한되지는 않지만, 아테롬성경화증에 부차적인 치매, 일과성 뇌 허혈성 발작, 신경퇴행, 신경원 결손, 및 알츠하이머병의 지연된 개시 또는 진행), 산화적 스트레스의 상승된 수준, C-반응성 단백질의 상승된 수준, 대사 증후군 및 HbA1C의 상승된 수준이 포함된다.
상승된 HDL 수준과 널리 연관된 유리한 효과로 인해, 인간에서 CETP 활성을 저해하는 제제는, HDL 증가 능력으로 인해, 다수의 다른 질환 영역에서 치료를 위한 귀중한 수단을 제공하기도 한다.
따라서, 콜레스테롤 에스터 전달의 저해를 통해 지단백질 조성을 변경시키는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염의 능력에 의해, 이들은 당뇨병 연관된 혈관 합병증, 당뇨병 연관된 지단백질 이상증, 및 당뇨병 및 혈관 질환과 관련된 성기능 장애의 치료에 사용된다. 과지질혈증은 진성당뇨병을 갖는 대부분의 환자에서 존재한다(하워드(Howard, B.V.)의 문헌[1987. J. Lipid Res. 28, 613]). 정상 지질 수준의 존재하에서 조차도, 당뇨병을 앓는 대상은 심혈관 질환의 보다 큰 위험을 겪는다(카넬(Kannel, W. B.) 및 맥지(McGee, D. L.)의 문헌[1979. Diabetes Care 2, 120]). CETP-중재된 콜레스테릴 에스터 전달은 인슐린-의존성(배그데이드(Bagdade, J. D.), 수바이아(Subbaiah, P. V.) 및 리터(Ritter, M. C.)의 문헌[1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161]) 및 비-인슐린 의존성 당뇨병(배그데이드, 리터, 래인(Lane J.), 및 수바이아(Subbaiah)의 문 헌[1993. Atherosclerosis 104, 69] 둘다에서 비이상적으로 증가하는 것으로 공지되어 있다. 콜레스테롤 전달에서의 비이상적 증가는 지단백질 조성, 특히 보다 아테롬발생성인 VLDL 및 LDL의 변화를 일으키는 것으로 제안되어 왔다(배그데이드, 와그너(Wagner, J. D.), 루델(Rudel, L. L.) 및 클락슨(Clarkson, T. B.)의 문헌[1995. J. Lipid Res. 36, 759]). 이러한 변화는 통상의 지질 선별동안 반드시 관찰되지는 않을 것이다. 따라서, 본 발명은 당뇨 증상의 결과로서의 혈관 합병증의 위험을 감소시키는데 유용할 것이다.
기재된 제제는 비만 및 비만과 연관된 상승된 심혈관 위험의 치료에 유용하다. 인간(라데아우(Radeau, T.), 라우(Lau, P.), 로브(Robb, M.), 맥도넬(McDonnell, M.), 에일하우드(Ailhaud, G.) 및 맥퍼슨(McPherson, R.)의 문헌[1995. Journal of Lipid Research. 36 (12):2552-61]) 및 인간 이외의 영장류(퀴넷(Quinet, E.), 톨(Tall, A.), 라마크리쉬난(Ramakrishnan, R.) 및 루델(Rudel, L.)의 문헌[1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5):1559-66]) 둘다에서, CETP를 위한 mRNA는 지방 조직에서 높은 수준으로 발현된다. 지방 전달암호는 지방 공급에 의해 증가하고(마틴(Martin, L. J.), 코넬리(Connelly, P. W.), 난쿠(Nancoo, D.), 우드(Wood, N.), 장(Zhang, Z. J.), 마규어(Maguire, G.), 퀴넷, 톨, 마셀(Marcel, Y. L.) 및 맥퍼슨의 문헌[1993. Journal of Lipid Research. 34 (3):437-46]), 기능성 전달 단백질로 번역되고, 분비를 통해 혈장 CETP 수준에 크게 기여한다. 인간 지방세포에서, 전체 콜레스테롤은 혈장 LDL 및 HDL에 의해 제공된다(퐁(Fong, B. S.) 및 엔젤(Angel, A.)의 문헌[1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1):53-60]). HDL 콜레스테릴 에스터의 섭취는 CETP에 대부분 의존한다(베노이스트(Benoist, F.), 라우(Lau, P.), 맥도넬(McDonnell, M.), 도엘레(Doelle, H.), 밀네(Milne, R.) 및 맥퍼슨의 문헌[1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38):23572-7]). HDL 콜레스테릴 섭취를 자극하는 CETP의 이러한 능력은, 비만 대상에서 지방세포로의 HDL의 결합을 증진시키는 것과 함께(지메네츠(Jimenez, J. G.), 퐁(Fong, B.), 줄리앙(Julien, P.), 데스프레스(Despres, J. P.), 로트스타인(Rotstein, L.) 및 엔젤(Angel, A.)의 문헌[1989. International Journal of Obesity. 13 (5):699-709]), 이들 대상에 대해 낮은 HDL 표현형을 발생시키는 뿐만 아니라 콜레스테롤 축적을 촉진시킴으로써 비만 자체의 진행에 있어서의 CETP에 대한 역할을 제안한다. 상기 과정을 차단하는 CETP 활성의 저해제는 체중 감소를 일으키는 식이 치료법에 유용한 보조제로서 작용한다.
CETP 저해제는 그램-음성(Gram-negative) 패혈증 및 패혈성 쇼크에 기인한 염증의 치료에 유용하다. 예를 들면, 그램-음성 패혈증의 전신성 독성은 광범위한 염증성 반응을 일으키는 박테리아의 외표면으로부터 방출된 내독소, 지질다당류(LPS)에 대부분 기인한다. 지질다당류는 지단백질과 착체를 형성할 수 있다(율레비치(Ulevitch, R. J.), 존스톤(Johnston, A. R.) 및 와인스타인(Weinstein, D. B.)의 문헌[1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37]). 시험관내 연구에 따라, HDL로의 LPS의 결합이 염증 매개자의 생성 및 방출을 실질적으로 감소시킴이 입증되었다(율레비치 및 존스톤의 문헌[1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24]). 생체내 연 구는 인간 apo-AI을 발현하고 상승된 HDL 수준을 갖는 형질도입 마우스가 패혈성 쇼크로부터 보호됨을 보여준다(레빈(Levine, D. M.), 파커(Parker, T. S.), 도넬리(Donnelly, T. M.), 왈쉬(Walsh, A. M.) 및 루빈(Rubin, A. L.)의 문헌[1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44]). 중요하게는, 내독소로 공격된(challenged) 인간에게 재구성된 HDL를 투여한 결과 염증 반응이 감소하였다(파지크트(Pajkrt, D.), 도란(Doran, J. E.), 코스터(Koster, F.), 러치(Lerch, P. G.), 아넷(Arnet, B.), 반 데르 폴(van der Poll, T.), 텐 케이트(ten Cate, J. W.) 및 반 데벤터(van Deventer, S. J. H.)의 문헌[1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08]). CETP 저해제는, 이들이 HDL 수준을 상승시킨다는 사실로 인해, 염증 및 패혈성 쇼크의 진행을 약화시킨다. 이들 화합물은 또한 내독소혈증, 자가면역 질환 및 기타 전신성 질환 증후, 기관 또는 조직 이식 거부 및 암의 치료에 유용할 것이다.
포유동물(예: 인간, 남성 또는 여성)에서 상기 기재된 질환/증상의 치료시 의약 제제로서의 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염의 유용성은 통상의 검정 및 하기 기재된 생체내 검정에서 본 발명의 화합물의 활성에 의해 입증된다. 생체내 검정(당해 분야의 기술내에서 적절히 변경됨)은 다른 지질 또는 트라이글리세라이드 조절제의 활성, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 활성을 결정한다. 이러한 검정은 또한 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 이러한 화합물 및 전구약물의 염(또는 본원에 기재된 기타 제제)의 활성이 서로 비교되거나 다른 공지된 화합물의 활성과 비교될 수 있는 수단을 제공한다. 이러한 비 교 결과는 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 질환의 치료를 위한 투여 수준을 결정하기 위해 유용하다.
하기 프로토콜은 물론 당업자에 의해 변형될 수 있다.
화합물의 과알파콜레스테롤혈증 활성은, 본질적으로는 모톤(Morton)의 문헌[J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981] 및 디아스(Dias)의 문헌[Clin. Chem. 34, 2322, 1988]에서 이미 기재된 바와 같이, 지단백질 단편 사이에서 방사성동위원소 표지된 지질의 상대적인 전달 비율을 측정함으로써, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질의 작용에 대한 이들 화합물의 효과를 평가함으로써 결정될 수 있다.
시험관내 CETP 검정
다음은 97%(전체) 또는 희석된 인간 혈장(시험관내) 및 동물 혈장(생체외)에서의 콜레스테릴 에스터 전달의 검정에 대한 간략한 설명이다: 약물의 존재 또는 부재하의 CETP 활성은 외생성 추적자 HDL 또는 LDL로부터 인간 혈장중 비-HDL 또는 HDL 지단백질 단편으로의 3H-표지된 콜레스테릴 올리에이트(CO)의 전달을 결정함으로써 검정된다. 표지된 인간 지단백질 기질은 모톤에 의해 기재된 방법과 유사하게 제조되고, 이때 혈장중 내생성 CETP 활성은 인지질 리포좀으로부터 혈장중 모든 지단백질 단편으로 3H-CO를 전달하기 위해 사용된다. 3H-표지된 LDL 및 HDL은 후속적으로 각각 1.019-1.063 및 1.10-1.21g/mL의 밀도 컷(density cut)에서의 순차적인 초원심분리에 의해 단리된다.
97% 또는 전 혈장 활성 검정을 위해, 3H-표지된 HDL은 혈장으로 10-25 나노 몰 CO/mL로 첨가되고, 샘플은 37℃에서 2.5 내지 3시간 동안 배양처리된다. 이어서 비-HDL 지단백질은 동부피의 20%(중량/부피) 폴리에틸렌 글리콜 8000의 첨가에 의해 침전된다(디아스). 샘플을 750g x 20분에서 원심분리하고, HDL-함유 상청액중 방사성을 액체 섬광 계수로 결정한다. 방사성동위원소 표지된 콜레스테릴 올리에이트의 첨가 이전에 본 발명의 화합물의 다양한 양을 다이메틸설폭사이드중의 용매로서 인간 혈장에 도입하고, 저해제 화합물을 함유하지 않은 배양처리물과 비교되는 전달된 방사성동위원소 표지의 양의 비교는 콜레스테릴 에스터 전달 저해 활성이 결정될 수 있도록 한다.
보다 민감한 검정이 요구될 경우, 희석된 인간 혈장을 사용하는 시험관내 검정이 이용된다. 상기 검정을 위해, 3H-표지된 LDL은 50 나노몰 CO/mL로 혈장에 첨가되고, 샘플은 37℃에서 7시간 동안 배양처리된다. 이어서, 비-HDL 지단백질은 인산칼륨을 100mM의 최종 농도로 첨가한 이후, 염화망간을 20mM의 최종 농도로 첨가함으로써 침전된다. 와동후, 샘플은 750g x 20분으로 원심분리되고, HDL-함유 상청액중 방사성은 액체 섬광 계수로 결정된다. 방사성동위원소 표지된 콜레스테릴 올리에이트의 첨가 이전에 본 발명의 화합물의 다양한 양을 다이메틸설폭사이드중의 용매로서 인간 혈장에 도입하고, 저해제 화합물을 함유하지 않은 배양처리물과 비교되는 전달된 방사성동위원소 표지의 양의 비교는 콜레스테릴 에스터 전달 저해 활성이 결정될 수 있도록 한다. 이러한 검정은 왈락 플레이트 판독기(Wallac plate reader)를 사용하여 달성되는 액체 섬광 계수에 의해 미소역가 플레이트에서 수행되기에 적합하다.
다르게는, 화합물의 CETP 저해 활성은 형광 전달 검정에 기초한 미소역가 플레이트를 사용하여 결정될 수 있고, 이때 인간 ApoAI-함유 유화액 입자로부터 혈장중 내생성 지단백질로의 자가-급랭 콜레스테릴 에스터 유사체[보디피-CE(Bodipy-CE)]의 CETP-의존성 전달이 모니터링된다.
형광 보디피(Fluorescent Bodipy)-CE 공여자는 진공 오븐에서 14mg의 PC, 1.6mg의 트라이올레인 및 3.5mg의 보디피-CE를 60℃에서 건조시킨 다음 지질을 80℃에서 12mL의 PBS중에서 2분 동안 N2의 스트림하에 탐침자 초음파처리(최고 동력의 25%에서)에 의해 수화시킴으로써 제조된다. 이어서, 지질 혼합물은 45℃로 냉각되고, 5mg(0.125mM)의 인간 아포지단백질 AI[바이오디자인(Biodesign), 메인주 사코 소재]이 첨가되고, 다시 20분 동안 45℃에서 초음파처리되는데(최고 동력의 25%), 이때 매분마다 탐침자를 냉각시키기 위해 중단된다. 생성된 유화액은 30분 동안 3000 x g로 회전되어 금속 탐침자 단편을 제거한 다음, 브롬화나트륨에 의해 1.12gm/mL로 조정되고, 1.10g/mL의 NaBr 용액(16mL) 아래에 층상화되고, 24시간 동안 50,000-x g에서 밀도 구배 초원심분리되어 혼입되지 않은 아포지단백질 AI 및 구배 아래에 남은 작은 밀도의 입자를 제거한다. 보다 부력이 큰 유화액 입자는 구배의 상부로부터 수거되고, 6리터(2회 바꿔줌)의 PBS/0.02% 아자이드에서 투석되고, 사용전에 적절한 농도로 희석된다.
형광 CE 유사체의 CETP-의존성 전달은 형광 인간-아포지단백질 AI-함유 공여 자 입자, 및 CETP의 공급원, 및 이 경우 희석된 인간 혈장에 존재하는 수용체 지단백질을 포함하는 배양처리물에서 모니터링된다. 배양처리되지 않은 공여자 입자중의 공여자 입자에서 보디피 CE 형광은 급랭되고, 보디피 CE의 수용체 입자로의 CETP-의존성 전달에 의해 형광이 증가한다.
고 감도 검정이 필요한 경우, 100% 다이메틸 설폭사이드중 화합물은 2.5% 혈장 384-웰 미소역가 플레이트 검정에서 시험된다. 100% 다이메틸 설폭사이드중 1 마이크로리터의 화합물은 20ul의 3.75% 인간 혈장(PBS로 희석됨)이 함유된 웰에 클론마스터(clonemaster) 용액 전달 장치를 사용하여 첨가된다. 절달은 10ul의 7.5% 공여자(또한, PBS로 희석됨)의 첨가에 의해 개시된다. 혼합한 후, 각각의 플레이트를 테이핑하거나(taped), 마트리프레스(Matripress) 플레이트 스태커(stacker)에 넣어 진공을 방지하고, 하룻밤 실온에서(16-20시간) 배양처리한다. 형광은 형광 플레이트 판독기, 485/530nm 필터, 505nm 이색성 필터 상에서 결정된다. 액체 취급 용량에 의존하여, 혈장 및 형광 공여자의 중간체 희석, 및 이러한 희석의 약수 크기는 필요에 따라 조정될 수 있다.
보다 낮은 감도의 검정이 필요할 경우, 화합물은 2.5% 검정과 개념적으로 유사한 20% 혈장 검정으로 시험된다. 2 마이크로리터의 화합물은 건조한 96-웰, 1/2 영역 미소역가 플레이트에 첨가된 다음, 48ul의 40% 인간 혈장(PBS에 희석됨) 및 50ul의 40% 공여자 용액이 첨가된다. 형광 강도는 실온에서 3시간 배양처리후 모니터링된다. 2.5% 또는 20% 검정의 경우, 화합물에 의한 CE 전달에 대한 저해율은 형광 공여자 및 혈장을 함유하지만 화합물을 함유하지 않은 웰과 비교함으로써 계 산된다.
생체내 CETP 검정
생체내에서 이들 화합물의 활성은 다양한 시간에 생체외에서 콜레스테릴 에스터 활성을 50%로 제어하고 저해하는데 대한 제제의 필요 투여량, 또는 CETP-함유 동물 종에서 HDL 콜레스테롤을 제시된 백분율로 상승시키는데 대한 제제의 필요 투여량에 의해 결정될 수 있다. 인간 CETP 및 인간 아포지단백질 AI 둘다를 발현하는 형질도입 마우스[찰스 리버(Charles River), 매사추세츠 보스톤 소재]가 사용되어 생체내에서 화합물을 평가할 수 있다. 검사될 화합물은 20%(v:v) 올리브유 및 80% 나트륨 타우로콜레이트(0.5%)가 함유된 유화액 비히클로 경구 투여에 의해 투여된다. 혈액은, 투여전 혈액 샘플이 필요할 경우, 투여 이전에 마우스로부터 안와후방으로(retroorbitally) 채취된다. 투여후 4 내지 24시간의 다양한 시간에서, 동물을 죽이고, 심장 천공에 의해 혈액을 수득하고, 총 콜레스테롤, HDL 및 LDL 콜레스테롤, 및 트라이글리세라이드를 비롯한 지질 파라미터를 측정한다. CETP 활성은 3H-콜레스테릴 올리에이트-함유 LDL이 HDL과 대조적으로 공여자 공급원으로서 사용됨을 제외하고는 상기 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 결정된다. 지질에 대해 수득된 값 및 전달 활성은 투여전에 수득된 값 및 활성, 비히클만을 수여받은 마우스로부터의 값 및 활성과 비교된다.
혈장 지질 검정
또한, 이들 화합물의 활성은 특정 포유동물, 예를 들면 인간과 유사한 CETP 활성 및 혈장 지단백질 프로파일을 갖는 마모셋(marmoset)에서, 혈장 지질 수준, 예를 들면 HDL 콜레스테롤 수준, LDL 콜레스테롤 수준, VLDL 콜레스테롤 수준 또는 트라이글리세라이드를 변경시키는데 필요한 제제의 양을 결정함으로써 입증될 수 있다(크룩(Crook) 등의 문헌[Arteriosclerosis 10, 625, 1990]). 다 자란 마모셋은 각 군이 총 혈장 콜레스테롤, HDL 혈장 콜레스테롤, 및/또는 LDL 혈장 콜레스테롤 농도에 대해 유사한 평균 ㅁ SD를 갖도록 치료군으로 할당된다. 군을 할당한 후, 마모셋은 1일 내지 8일 동안 규정식 혼합물로서 또는 위내 삽관법에 의해 화합물을 매일 투여받는다. 대조군 마모셋은 단지 투여량의 비히클만을 수여받는다. 혈장 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, VLDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤 값은 연구도중 임의의 시점에서 전주와(antecubital) 정맥으로부터 혈액을 수득하고 혈장 지단백질을 밀도 구배 원심분리에 의해 개별 하위군으로 분리하고, 콜레스테롤 농도를 이전에 기재된 바와 같이 측정함으로써 결정될 수 있다(크룩 등의 문헌[Arteriosclerosis 10, 625, 1990]).
생체내 아테롬성경화증 검정
항-아테롬성경화증 효과는 토끼 대동맥에서 지질 침적을 감소시키는 화합물의 양에 의해 결정될 수 있다. 수컷 뉴질랜드 흰토끼는 4일 동안 0.2% 콜레스테롤 및 10% 코코넛유가 함유된 규정식을 공급받는다(1일 1회 식사-공급). 토끼는 가장자리 귀 동맥으로부터 혈액이 채취되고, 총 혈장 콜레스테롤 값이 샘플로부터 결정된다. 이어서, 토끼는 각 군이 총 혈장 콜레스테롤, HDL 혈장 콜레스테롤, 및/또는 LDL 혈장 콜레스테롤 농도에 대해 유사한 평균 ㅁ SD를 갖도록 치료군으로 할당 된다. 군을 할당한 후, 토끼는 규정식 혼합물로서 또는 작은 조각의 젤라틴 기제 사탕과자류 상에 제공된 화합물을 매일 투여받는다. 대조군 토끼는 단지 투여량의 비히클만을 수여받고, 이는 식품 또는 젤라틴 사탕과자류이다. 콜레스테롤/코코넛유 섭식은 연구내내 화합물 투여와 함께 지속된다. 혈장 콜레스테롤 값 및 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 활성은 가장자리 귀 정맥으로부터 혈액을 수득함으로써 연구도중 임의의 시점에 결정될 수 있다. 3 내지 5개월 후, 토끼를 죽이고, 동맥을 흉추궁으로부터 장골 대동맥의 분지(branch)로 제거한다. 대동맥에서 외막을 씻어내고, 종방향으로 개방한 다음, 수단(Sudan) IV에 의해 염색되거나 염색되지 않은 채로 분석된다(홀만(Holman) 등의 문헌[Lab. Invest. 1958, 7, 42-47]에 기재된 바와 같음). 병변을 갖는 표면적의 백분율은 옵티마스 상 분석 시스템(Optimas Image Analyzing System)[이미지 프로세싱 시스템즈(Image Processing Systems)]을 사용하여 농도분석에 의해 정량화된다. 감소된 지질 침착은 대조군 토끼와 비교된 화합물-수여군에서 병변을 갖는 표면적의 백분율의 감소에 의해 나타난다.
항비만 프로토콜
체중 손실을 초래하는 CETP 저해제의 능력은 30kg/m2 이상의 신체 중량 지수(BMI)를 갖는 비만한 인간 대상에서 평가될 수 있다. HDL 콜레스테롤 수준을 25% 이상 증가시키기에 충분한 투여량의 저해제가 투여된다. BMI 및 신체 비만 분포(둔부(H)에 대한 허리(W)의 비율(WHR)로 정의됨)가 3 내지 6개월의 연구 과정동안 모니터링되고, 치료군에 대한 결과는 위약을 수여받은 군과 비교된다.
생체내 패혈증 검정
생체내 연구는 인간 apo-AI를 발현하고 HDL 수준이 상승된 형질도입 마우스가 패혈성 쇼크로부터 보호됨을 보여준다. 따라서, 패혈성 쇼크로부터 보호하는 CETP 저해제의 능력은 인간 apo-AI 및 인간 CETP 형질도입 유전자(transgene) 둘다를 발현하는 형질도입 마우스에서 입증될 수 있다(레빈(Levine, D. M.), 파커(Parker, T. S.), 도넬리(Donnelly, T. M.), 왈쉬(Walsh, A. M.) 및 루빈(Rubin, A.L.)의 문헌[1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44]). 이. 콜라이(E. Coli)로부터 유도된 LPS는 CETP 저해제가 적절한 용량으로 투여되어 HDL이 상승된 동물에게 복강내 주사에 의해 30mg/kg으로 투여된다. 생존 마우스의 수는 LPS 주사후 48시간 이하의 시간에서 결정되고, 비히클(CETP 저해제 제외)만 투여된 마우스의 생존수와 비교된다.
생체내 혈압 검정
생체내 토끼 모델
방법: 뉴질랜드 수컷 흰토끼(3-4kg)는 나트륨 펜토바비탈(30mg/kg, 정맥내)로 마취되고, 귀 정맥 카테터를 통해 나트륨 펜토바비탈(16mg/kg/시간)의 연속 주입에 의해 수술 계획에 따른 마취가 유지된다. 기관절개는 복측 중심선 경부 절개를 통해 수행되고, 토끼에게 양압 인공호흡기를 사용하여 100% 산소가 통기되었다. 신체 온도는 YSI 온도 제어기 모델 72[옐로우 스프링스 인스트루멘츠(Yellow Springs Instruments), 매릴랜드주 옐로우 스프링스 소재]에 연결된 가열 패드를 사용하여 38.5℃로 유지된다. 유체-충전된 카테터는 우측 경정맥(정맥 약물 투여를 위함) 및 우측 경동맥(동맥압 모니터링 및 혈액 기체 분석을 위함)에 모델 248 혈액 기체 분석기[베이어 다이애그노스틱스(Bayer Diagnostics), 매사추세츠주 노르우드 소재]를 사용하여 위치된다. 인공호흡기는 토끼를 위한 통상의 생리학적 범위내에서 혈액 pH 및 pCO2를 유지시키기 위해 요구되는 바에 따라 조정된다. 동맥 압력은 이전에 수은 검압계를 사용하여 보정되고, 심장 수준에 위치되며, 동맥 카테터에 연결된 스트레인 게이지 변환기[스펙트로메드(Spectromed), 캘리포니아주 옥스나드 소재]를 사용하여 측정된다. 동맥 압력 신호는 500Hz에서 디지털화되고, Po-Ne-Mah 데이터 획득 시스템[고울드 인스트루멘트 시스템스(Gould Instrument Systems), 오하이오주 밸리 뷰 소재]을 사용하여 분석되어 평균 동맥 압력 및 심장 속도 값을 수득한다. 기선값은 평균 동맥 압력 및 심장 속도가 안정화되는 경우 수집된다. 이어서, 시험 화합물은 피하(SC) 거환 또는 정맥내(IV) 주입으로 투여된다. 피하(SC) 투여를 위해, 시험 화합물은 적절한 비히클, 예컨대 수중 5% 에탄올(5% EtOH : 95% H2O)에 용해될 수 있는 반면, 정맥내 투여를 위해서는 시험 화합물은 적절한 비히클, 예컨대 0.9%의 통상의 염수에 용해될 수 있다. 동맥 압력 및 심장 속도는 시험 화합물의 투여후 4시간 동안, 또는 시험 화합물의 연속적인 4시간의 주입 동안 연속적으로 모니터링된다. 혈액은 시험 화합물의 투여 후, 또는 주입 동안 샘플링되어 시험 화합물의 혈장 농도를 결정한다.
생체내 영장류 모델
방법: 흉부 대동맥내에 피하 혈관 접근 포트가 미리 구비되고 특별히 고안된 영장 류-구속 의자에 조용히 앉아 있도록 조건화된 다자란 영장목 긴꼬리원숭이(M. fascicularis)(6-8kg)가 사용된다. 모든 영장류는 실험전 12-18시간 동안 금식된다. 실험날에, 의자에 구속된 영장류에게, 수은 검압계를 사용하여 미리 보정된 스트레인 게이지 변압기(스펙트로메드, 캘리포니아주 옥스나드 소재)가 심장 수준에 위치되고, 혈관 접근 포트에 연결되어 동맥 압력을 측정한다. 영장류는 1시간 이상 동안 의자에 순응되도록 허용된다. 동맥 압력 신호는 500Hz에서 디지털화되고, 전체 실험을 통해 연속적으로 기록되며, Po-Ne-Mah 데이터 획득 시스템(고울드 인스트루멘트 시스템스, 오하이오주 밸리 뷰 소재)을 사용하여 분석되어 평균 동맥 압력 및 심장 속도의 측정값을 수득한다. 기선 값은 영장류가 조용히 앉아 있고, 평균 동맥 압력 및 심장 속도가 안정화될 경우 수집된다. 이어서, 시험 화합물은 적절한 비히클, 예컨대 수중 5% 에탄올(5% EtOH : 95% H2O)중 시험 화합물의 용액의 피하 (SC) 거환으로서 투여된다. 시험 화합물 또는 비히클의 용액은 주사전에 0.22 미크론 필터를 통해 여과되고, 전형적인 투여 부피는 0.2mL/kg이다. 동맥 압력 및 심장 속도는 시험 화합물의 투여후 4시간 동안 연속적으로 모니터링되고 데이터 비교를 위해 선택된 시간 간격에서 기록된다(비히클 대 시험 화합물). 혈액 샘플(1.5mL)이 채취되어 시험 화합물의 혈장 농도를 결정하고, 채취된 혈액은 혈액 부피를 유지하기 위해 0.9% 염수로 즉시 대체된다.
본 발명의 화합물의 투여는 본 발명의 화합물을 전신적으로 및/또는 국소적으로 전달시키는 임의의 방법을 통해서일 수 있다. 이들 방법으로는 경구 경로, 비경구 경로, 십이지장내 경로 등이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구로 투여되지만, 예를 들면, 경구 투여가 표적에 비적합하거나, 환자가 약물을 섭취할 수 없는 경우, 비경구적 투여(예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 또는 골수내)가 사용될 수 있다.
일반적으로, 목적하는 치료 효과(예를 들면, HDL 상승)를 달성하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양이 사용된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 효과적인 투여량은 약 0.001 내지 100 mg/kg/일의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 특히 바람직한 투여량은 약 0.01 내지 10mg/kg/일의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
치료될 증상에 대해 효과적인, CETP 저해제와 함께 사용되는 조합 약학 제제의 투여량이 사용된다.
예를 들면, HMG-CoA 환원효소 저해제의 경우 전형적으로 효과적인 투여량은 0.01 내지 100mg/kg/일의 범위이다. 일반적으로, PPAR 조절자의 경우 효과적인 투여량은 0.01 내지 100mg/kg/일이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 본 발명의 1종 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개별적으로 또는 임의의 통상적인 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여 형태와 함께 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 다양한 부형제, 예컨대 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘을 함유한 정제는 당야한 붕해제, 예컨대 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 복합 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용된다. 추가로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석이 종종 타정 공정을 위해 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐로서 사용되고, 이와 관련된 바람직한 물질로는 락토즈 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 바람직한 제형은, 예를 들면 연질 젤라틴 캡슐에서, 오일, 예를 들면, 식물성 오일, 예컨대 올리브유; 트라이글리세라이드, 예컨대 미글리올(Miglyol: 등록상표)이라는 품명하에 시판되는 것; 또는 모노- 또는 다이글리세라이드, 예컨대 카프뮬(Capmul: 등록상표)이라는 품명하에 시판되는 것중의 용액 또는 현탁액이다. 산화방지제는 적절할 경우 첨가되어 장기간의 분해를 방지한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여를 위해 필요할 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제, 뿐만 아니라 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 다양한 조합물과 조합될 수 있다.
콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 저해제 및 농도-증진 중합체의 고체 비결정질 분산액을 포함하는 약학 조성물은 국제 특허출원 공개공보 제WO 02/11710호(이는 본원에 참고로 인용됨)에 기재되어 있다. 콜레스테릴 에스터 전달 단백 질(CETP) 저해제의 자가-유화 제형은 국제 특허출원 공개공보 제WO 03/000295호(이는 본원에 참고로 인용됨)에 기재되어 있다. 부형제상에 작은 약물 결정을 침적시키는 방법은 문헌, 예컨대 [J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39:769-773](이는 본원에 참고로 인용됨)에 기재되어 있다.
비경구 투여를 위해, 참깨유 또는 땅콩유, 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 용액이 사용될 뿐만 아니라, 상응하는 수용성 염의 멸균 수성 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수성 용액은 필요할 경우 적절히 완충될 수 있고, 액체 희석제가 먼저 충분한 염수 또는 글루코즈와 등장성이 된다. 이러한 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사를 위해 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 검정에 의해 쉽게 수득가능하다.
경피(예: 국소) 투여를 위해, 상기 비경구 용액과 유사하지만 희석된 멸균 수성 또는 일부 수성 용액(일반적으로 약 0.1% 내지 5% 농도)이 제조된다.
특정 양의 활성 성분을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 본원의 개시내용의 견지에서 명백할 것이다. 약학 조성물의 제조 방법의 예를 위해, 레밍턴(Remington)의 문헌[Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 0.1% 내지 95%, 바람직하게는 1% 내지 70%의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 임의의 경우, 투여되는 조성물 또는 제형은 치료될 대상의 질환/증상, 예를 들면, 아테롬성경화증을 치료하는 효과량으로 본 발명에 따른 화합물의 양을 함유할 것이다.
본 발명은 별도로 투여될 수 있는 활성 화합물의 조합에 의해 본원에 기재된 질환/증상의 치료에 관한 양태를 가지므로, 본 발명은 또한 키트 형태로 별도의 약학 조성물을 조합함에 관한 것이다. 키트는 2개의 별도의 약학 조성물: 즉 본 발명의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 염, 및 상기 기재된 바와 같은 제 2 화합물을 포함한다. 키트는 별도의 조성물을 함유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷(packet)을 포함한다. 전형적으로, 키트는 별도의 성분들의 투여를 위한 지침서를 포함한다. 키트 형태는 특히 별도의 성분들이 상이한 투여형으로 투여되거나(예를 들면 경구 및 비경구), 상이한 투여 간격으로 투여되는 것이 바람직한 경우, 또는 조합물의 개별적 성분의 적정이 담당 의사에 의해 요망되는 경우 유리하다.
이러한 키트의 일예는 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 공지되어 있고, 약학 단위 투여형(정제, 캡슐 등)의 포장을 위해 널리 사용된다. 일반적으로 블리스터 팩은 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮혀진 비교적 빳빳한 물질의 시이트로 구성된다. 포장 공정 동안에, 플라스틱 호일에 홈이 형성된다. 홈은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 그런 다음, 정제 또는 캡슐은 홈에 위치되고, 비교적 빳빳한 물질의 시이트는 홈이 형성된 방향과 반대쪽 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일 및 시이트 사이의 홈에 밀봉된다. 바람직하게는, 시이트의 강도는 홈에 압력을 수동으로 인가하여 개구가 홈의 위치에서 시이트에 형성되도록 함으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 한 다. 정제 또는 캡슐은 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐 옆에 숫자의 형태로(이때, 숫자는 이렇게 특정화된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 처방계획의 날짜와 상응함) 키트상에 기억 보조장치를 제공하는 것이 바람직하다. 이러한 보조장치의 또다른 예는 카드상에 인쇄된 달력이고, 예를 들면 "제 1 주, 월요일, 화요일...등...제 2 주, 월요일, 화요일..." 등과 같다. 기억 보조장치의 다른 변형체는 쉽게 명백할 것이다. "1일 투여량"은 제시된 날에 복용되는 단일 정제 또는 캡슐, 또는 수개의 환약 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 1개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면, 제 2 화합물의 1일 투여량은 수개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있고, 그 반대일 수 있다. 기억 보조장치는 이를 반영해야 한다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태에서, 1일 투여량을 의도된 용도의 순서로 일정 시간에 분배하도록 고안된 분배기가 제공된다. 바람직하게는, 분배기는 기억-보조장치가 장착되어 있어, 처방계획에 대한 순응성을 추가로 조장한다. 이러한 기억-보조장치의 일예는 분배된 1일 투여량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 이러한 기억-보조장치의 또다른 예는 액정 판독기 또는 청취가능한 신호와 커플링된 배터리-동력의 마이크로칩 메모리(battery-powered micro-chip memory)로서, 이는 예를 들면 최종 1일 투여량이 복용된 날짜를 판독하고/하거나 다음 투여량이 복용되어야 할 날짜를 상기킨다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 서로 조합되거나 다른 화합물과 조합되어 편리한 제형으로 투여될 것이다. 하기 제형예는 단지 예시하는 것으로 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아니다.
하기 제형에서, "활성 성분"은 본 발명의 화합물을 의미한다.
제형 1: 젤라틴 캡슐
경질 젤라틴 캡슐은 다음을 사용하여 제조된다:
Figure 112007037463914-PCT00013
정제 제형은 하기 구성성분을 사용하여 제조된다:
제형 2: 정제
Figure 112007037463914-PCT00014
성분들은 배합되고 압착되어 정제를 형성한다.
다르게는, 각각 0.25 내지 100mg의 활성 성분을 함유하는 정제는 다음과 같이 구성된다:
제형 3: 정제
Figure 112007037463914-PCT00015
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈는 제 45 호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과되고, 철저히 혼합된다. 폴리비닐피롤리돈의 용액은 생성된 분말과 혼합되고, 이는 이어서 제 14 호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과된다. 이렇게 생성된 과립은 50℃ 내지 60℃에서 건조되고, 제 18 호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과된다. 이어서, 미리 제 60 호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과된 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석이 과립에 첨가되고, 이는 혼합후 타정기에서 압착되어 정제를 수득한다.
5mL의 투여량당 각각 0.25-100mg의 활성 성분을 함유하는 현탁액은 다음과 같이 제조된다:
제형 4: 현탁액
Figure 112007037463914-PCT00016
활성 성분은 제 45 호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과되고, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 및 시럽과 혼합되어 부드러운 페이스트를 형성한다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제는 일부 물과 희석되고 교반하에 첨가된다. 이어, 충분량의 물이 첨가되어 필요한 부피를 생성한다.
하기 구성성분을 함유하는 에어로졸 용액이 제조된다:
제형 5: 에어로졸
Figure 112007037463914-PCT00017
활성 성분은 에탄올과 혼합되고, 혼합물은 추진제 22의 일부에 첨가되고, 30℃로 냉각되고, 충전 장치로 이송된다. 이어서, 필요한 양이 스테인레스 스틸 용기에 공급되고, 남은 추진제로 희석된다. 이어서, 밸브 유닛이 용기에 고정된다.
좌제는 다음과 같이 제조된다:
제형 6: 좌제
Figure 112007037463914-PCT00018
활성 성분은 제 60 호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과되고, 최소한의 필수 열을 사용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세라이드에 현탁된다. 이어서, 혼합물은 공칭 2g 용량의 좌제 금형에 부어지고 냉각된다.
정맥내 제형은 다음과 같이 제조된다:
제형 7: 정맥내 용액
Figure 112007037463914-PCT00019
상기 구성성분의 용액은 분당 약 1mL의 속도로 환자에게 정맥내로 투여된다.
연질 젤라틴 캡슐은 다음과 같이 제조된다:
제형 8: 오일을 함유한 연질 젤라틴 캡슐
Figure 112007037463914-PCT00020
상기 활성 성분은 제제들의 조합물일 수 있다.
일반적 실험 절차
하기 실시예는 당업자들에게 본원에 청구된 화합물, 조성물 및 방법이 어떻게 제조되고 평가되는지를 보여주고 설명하기 위해 제공되며, 본 발명의 순수한 예로서 의도되는 것으로, 발명자가 이들의 발명으로 간주하는 범주를 제한하려는 것이 아니다. 별도의 지시가 없는 한, %는 조성물의 총 중량에 대한 제시된 성분의 중량%이고, 온도는 ℃ 또는 주위 온도이고, 압력은 대기압 부근이다. 시판용 시약은 추가의 정제없이 사용하였다. 실온 또는 주위 온도는 20 내지 25℃를 지칭한 다. 모든 비수성 반응은 편의성을 위해, 그리고 수율을 극대화하기 위해 질소 분위기하에 수행하였다. 진공에서의 농축은 회전 증발기를 사용하였음을 의미한다. 본 발명의 화합물의 명칭은 바일스타인 인포매이션스시스템 게엠베하(Beilstein lnformationssysteme GmbH)로부터의 오토넘(Autonom) 2.0 PC-배치 버전(ISBN 3-89536-976-4)에 의해 만들어 졌다. 도시된 화학 구조는 단지 일반 구조식의 예 또는 제한된 이성체의 예이고, 화학명에 인용된 바와 같은 특정 입체화학은 포함하지 않는다.
NMR 스펙트럼은 배리언 유니티(Varian Unity) 400[배리언 코포레이션(Varian Co.), 캘리포니아주 팔로 알토 소재] NMR 분광계 상에서 주위 온도하에 기록되었다. 화학 전이는 외부 표준(테트라메틸실란)에 대하여 백만부당 부(δ)로서 표시된다. 피이크 형태는 다음과 같이 표시된다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선(접두사 br은 넓은 단일선을 의미함). 제시된 커플링 상수(J) 데이터는 획득된 스펙트럼의 디지털화에 기인하여 ㅁ 0.41Hz의 최대 오차를 갖는다. 질량 스펙트럼은 (1) 피손스 플랫폼(Fisons Platform) II 분광계 또는 마이크로매스(Micromass) MZD 분광계[마이크로매스(Micromass), 영국 맨체스터 소재]를 사용하는, 교대하는 양이온 및 음이온 방식의 대기압 화학 이온화(atmospheric pressure chemical ionization: APCI), (2) 길슨(Gilson) LC-MS 계면[길슨 인스트루멘츠(Gilson Instruments), 위스콘신주 미들톤 소재]를 갖는 마이크로매스 MZD 분광계(마이크로매스, 영국 맨체스터 소재)를 사용하는, 교대하는 양이온 및 음이온 방식의 전자분사 이온화, 또는 (3) 전자분사 이온화 또는 대기압 화학 이온화를 사용하는, 교대하는 양이온 및 음이온 방식으로 작동하는 QP-8000 질량 분광계[시마츠 코포레이션(Shimadzu Corporation), 일본 교토 소재)]에 의해 수득되었다. 염소- 또는 브롬-함유 이온의 강도가 기재된 경우, 예상된 강도 비율이 관찰되었고(35Cl/37Cl-함유 이온의 경우 대략 3:1이고, 및 79Br/81Br-함유 이온의 경우 1:1임), 보다 낮은 질량 이온의 위치만이 제시된다.
칼럼 크로마토그래피는 베이커 실리카겔(40㎛)[제이.티. 베이커(J.T. Baker), 뉴저지주 필립스버그 소재] 또는 실리카겔 60(40-63㎛)[이엠 사이언시즈(EM Sciences), 뉴저지주 깁스타운 소재]에 의해 수행되었다. 플래쉬 크로마토그래피는 플래쉬(Flash) 12 또는 플래쉬 40 칼럼[바이오테지, 디아 코포레이션(Biotage, Dyar Corp.), 버지니아주 샤로테스빌 소재]을 사용하여 수행되었다. 방사성(radial) 크로마토그래피는 크로마토트론(chromatotron) 모델 7924T[해리슨 리서치(Harrison Research), 캘리포니아주 팔로 알토 소재]를 사용하여 수행되었다. 예비용 HPLC 정제는 모델 SIL-10A 자동샘플러 및 모델 8A HPLC 펌프를 사용하여 시마츠(Shimadzu) 10A 예비용 HPLC 시스템(시마츠 코포레이션, 일본 교토 소재) 상에서 수행되었다.
예비용 HPLC 정제는 모델 2767 주입기/수거기, 모델 515 저유동 펌프에 의해 변형된 모델 2525 고유동 2상 펌프, 보충 유동을 위한 모델 515 저유동 펌프, 모델 GS 분할기, 저유동측 상의 모델 ZQ 단일 쿼드(quad) 질량 분광계, 예비-수거기 배치의 고유동측 상의 모델 996 광다이오드 어레이 UV 검출기, 및 사후-수거기 배치 의 고유동측 상의 모델 2487 2중 UV 검출기가 장착된 워터스 프랙셔닐닉스(Waters Fractionlynx) LC/MS/UV 시스템[워터스 코포레이션(Waters Corporation), 미국 매사추세츠주 밀포드 소재) 상에서 수행되었다. 분별 개시기는 단일 질량 개시시에 작동되는 전자분사 양성(ESI+) 이온화 방식으로 ZQ 검출기에 의해 수행된다. 크로마토그래피 방법은 0.05% 트라이플루오로아세트산 또는 0.1% 암모니아 개질된 아세토나이트릴-물 구배이다. 산 개질된 구배의 경우, 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C8 또는 C18(19 x 50mm; 5um)이 전형적으로 사용되고, 염기성 조건에서는 워터스 엑스테라(Xterra) MS C8 또는 MS C18(19 x 50mm; 5um)이 전형적으로 사용된다.
광학 회전은 자스코(Jasco) P-1020 편광계[자스코 인코포레이티드(Jasco Inc.), 매릴랜드주 이스턴 소재]를 사용하여 결정되었다.
다이메틸폼아마이드("DMF"), 테트라하이드로퓨란("THF"), 톨루엔 및 다이클로로메탄("DCM")은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)(위스콘신주 밀와우키 소재)에 의해 공급된 무수 등급이었다. 별도로 지시되지 않는 한, 상업적 공급업체로부터 수득된 시약이 사용되었다. "농축된" 및 "증발된"이라는 용어는 1 내지 20mm의 수은압에서 회전 증발기상에서 45℃ 미만의 욕조 온도하에 용매를 제거함을 지칭한다. 약자 "min"은 "분"을 의미하고, "h" 또는 "hr"은 "시간"을 의미한다. 약자 "gm" 또는 "g"는 그램을 나타낸다. 약자"㎕" 또는 "μL"은 마이크로리터를 나타낸다.
제조예 1: 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤조산
Figure 112007037463914-PCT00021
-78℃에서 THF(130mL)중 n-BuLi(26.7mL의, 테트라하이드로퓨란(THF)중 2.5M 용액, 66.7 밀리몰)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(22.5mL, 133.4 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 액체 질소를 사용하여 -100℃로 주의깊게 저하시켰다. 순수한 1-브로모-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(15g, 66. 7 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 -100℃에서 6시간 동안 유지시키고, 새로 분쇄된 드라이 아이스에 부었다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔여 용매를 증발시켜 제거하였다. 물(150mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이에틸에터(50mL로 3회)로 추출하였다. 수성층을 농축 염산(HCl)으로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드(50mL로 3회)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(NaCl)(75mL)으로 세척하고, 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 백색 고형분(5.41g)으로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00022
제조예 2: (2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올
Figure 112007037463914-PCT00023
THF(50mL)중 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤조산(5.16g, 19 밀리몰)의 얼음-냉각된 용액에 보란-테트라하이드로퓨란 착체(70mL의, THF중 1M 용액, 70 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 급랭시켰다. 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(40mL로 3회) 및 1M 중탄산나트륨(50mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 포화NaCl(50mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축하여 표제 화합물을 오일(4.85g)로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00024
제조예 3: 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠
Figure 112007037463914-PCT00025
-10℃에서 메틸렌 클로라이드(50mL)중 (2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올(4.7g, 18 밀리몰)의 용액에 사브롬화탄소(CBr4)(7.17g, 21.6 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 트라이페닐포스핀(5.61g, 21.4 밀리몰)을 일부분씩 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드(NH4Cl)(50mL) 및 메틸렌 클로라이드(2x50mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 포화 NaCl(50mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래 피(실리카겔)로 정제하여(3:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킴) 표제 화합물을 백색 고형분(4.01g)으로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00026
제조예 4: 2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112007037463914-PCT00027
수산화나트륨(NaOH)(118mL의 5.125M 용액, 0.6 몰)중 2H-테트라졸-5-아민(50g, 0.59 몰)에 다이메틸 설페이트(38g, 0.3 몰)를 천천히 첨가하면서 온도가 95℃를 초과하지 않도록 하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 5℃로 냉각시키고, 5℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 침전물을 여과하였다. 생성된 여액을 농축하고, 잔여물을 85% 톨루엔/에탄올(100mL)에서 재결정화시켰다. 형성된 고형분을 수거하고, 톨루엔(13mL)으로부터 재결정화시켰다. 후속적인 침전물을 수거하고, 클로로폼으로부터 재결정화시켰다. 생성된 고형분을 여과하여 5-메틸-2H-테트라졸-5-아민을 제공하고, 여액을 농축하여 표제 화합물(15g)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00028
제조예 5: N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112007037463914-PCT00029
톨루엔(50mL)중 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(4g, 16.5 밀리몰), 2-메틸-2H-테트라졸-5-아민(1.96g, 19.8 밀리몰) 및 분자체(Molecular Sieves)(5-10Å 비이드)의 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하고, 이후 용매를 제거하였다. 에탄올(50mL) 및 수소화붕소나트륨(1.25g, 33 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 암모늄 클로라이드(50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL로 2회) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 포화 NaCl(50mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고형분(4.7g)으로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00030
제조예 6: N-(2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112007037463914-PCT00031
실온에서 THF(50mL)중 N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민(3.9g, 12 밀리몰)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(KOtBu)(13.2mL의 1M 용액, 13.2 밀리몰)를 첨가한 다음 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(4g, 12.6 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 THF중 KOtBu(13.2mL의 1M 용액, 13.2 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL에서 3회) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 포화 NaCl(50mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여(3:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킴) 표제 화합물(4.72g)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00032
제조예 7: N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-N-(5-(트라이플루오로메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112007037463914-PCT00033
N-(2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민(561mg, 1 밀리몰)이 충전된 불꽃-건조된 플라스크에 다이메틸 설폭사이드(DMSO)(5mL)를 첨가한 다음, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(304.8mg, 1.2 밀리몰) 및 아세트산칼륨(KOAc)(294.5mg, 3 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소(N2)로 퍼징하였다. 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착체(163.33mg, 0.2 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(50mL로 3회)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여(톨루엔중 1-5% 에틸 아세테이트로 용출시킴) 표제 화합물을 페이스트(270mg)로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00034
제조예 8: (2-브로모-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-메탄올
Figure 112007037463914-PCT00035
-78℃에서 THF(100mL)중 메틸 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-카복실레이트(7.5g, 26.4 밀리몰)의 용액에 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)(61mL의 1M 용액, 61 밀리몰)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 천천히 가온시켰다. 반응 혼합물을 10% w/v 시트르산(50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL로 2회) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 포화 NaCl(50mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축하여 표제 화합물을 백색 고형분(7.3g)으로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00036
제조예 9: 2-브로모-3-브로모메틸-5-트라이플루오로메틸-피리딘
Figure 112007037463914-PCT00037
-10℃에서 메틸렌 클로라이드(100mL)중 (2-브로모-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-메탄올(6.53g, 25.5 밀리몰)의 용액에 CBr4(10.58g, 31.9 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반하고, 트라이페닐포스핀(8.02g, 30.6 밀리몰)을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 포 화 암모늄 클로라이드(50mL)로 급랭시키고, 메틸렌 클로라이드(100mL로 2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaCl(50mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여(9:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킴) 표제 화합물을 백색 고형분(3.42g)으로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00038
제조예 10: (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112007037463914-PCT00039
THF(20mL)중 N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민(1g, 3.08 밀리몰)의 용액에 KOtBu(3.4mL의 1M 용액, 3.4 밀리몰)를 첨가한 다음, 2-브로모-3-브로모메틸-5-트라이플루오로메틸-피리딘(1.08g, 3.4 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(40mL에서 2회) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 포화 NaCl(50mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여(3:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시 킴) 표제 화합물을 황색 고형분(1.3g)으로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00040
제조예 11: 1-(2-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올
Figure 112007037463914-PCT00041
THF(0.5mL)중 N-(2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민(70mg, 0.125 밀리몰)의 용액에 아이소프로필마그네슘 클로라이드 용액(0.125mL의, THF중 2M 용액, 0.25 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 프로피온알데하이드(100μL)를 첨가하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 추가의 아이소프로필마그네슘 클로라이드(200μL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 프로피온알데하이드(100μL)를 첨가하였다. 반응을 암모늄 클로라이드로 급랭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 황산마그네슘을 통해 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 12gm의 실리카겔 칼럼상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(21mg)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00042
제조예 12: 5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카보나이트릴
Figure 112007037463914-PCT00043
자기 교반 막대 및 응축기가 장착된 불꽃-건조된 500mL 들이 플라스크에 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴(15g, 73 밀리몰), 5-아이소프로필-2-메톡시페닐보론산(14.17g, 73 밀리몰), 플루오르화칼륨(12.7g, 219 밀리몰) 및 1,4-다이옥산(150mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소(N2)로 퍼징하였다. 트라이-3급-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 부가물(2.12g, 7.3 밀리몰) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(3.34g, 3.65 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 가열하고, 11O℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 1M 수산화나트륨(200mL) 및 다이 에틸에터(200mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수거하고, 포화 NaCl로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조질의 생성물을 오일로서 제공하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(헥산중 1-5% 에틸 아세테이트) 표제 화합물(23.2g, 92%)을 투명 오일로서 제공하였다.
Figure 112007037463914-PCT00044
제조예 13: 5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카브알데하이드
Figure 112007037463914-PCT00045
메틸렌 클로라이드(200mL)중 5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카보나이트릴(10g, 31.32 밀리몰)의 교반중인 용액에 DIBAL-H(78mL의, 톨루엔중 1M 용액)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 3N 염산(100mL)을 매우 주의깊게 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 다이에틸에터(50mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수거하고, 포화 NaCl 및 물로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(헥산중 0-5% 에틸 아세테이트) 표제 화합물(6.05g, 60%)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00046
제조예 14: (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-일메틸)-아민
Figure 112007037463914-PCT00047
실온에서 에탄올(50mL)중 5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카브알데하이드(200mg, 0.62 밀리몰)의 용액에 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질아민(151mg, 0.62 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 수소화붕소나트륨(94.24mg, 2.48 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 포화 중탄산나트륨 용액(100mL) 및 메틸렌 클로라이드(100mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수거하고, 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(헥산중 10% 에틸 아세테이트) 표제 화합물(324mg, 95%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00048
제조예 15: (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112007037463914-PCT00049
1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠을 출발 물질로 사용하면서 N-(2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민의 합성(제조예 6)에 대해 상기 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112007037463914-PCT00050
제조예 16: (5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-일)-메탄올
Figure 112007037463914-PCT00051
0℃에서 에탄올(10mL)중 5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카브알데하이드(1.09g, 3.39 밀리몰)의 용액에 수소화붕소나트륨(142mg, 3.73 밀리몰)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1M 염산으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하 였다. 합한 유기층을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고형분/고무로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00052
제조예 17: 2-브로모메틸-5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-트라이플루오로메틸-바이페닐
Figure 112007037463914-PCT00053
-10℃에서 메틸렌 클로라이드(10mL)중 (5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-일)-메탄올(700mg, 2.16 밀리몰) 및 CBr4(861mg, 2.6 밀리몰)의 용액에 트라이페닐포스핀(676mg, 2.57 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 및 메틸렌 클로라이드(10mL로 2회) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 포화 NaCl(10mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(3:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킴) 표제 화합물을 무색 오일(562mg)로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00054
실시예 1: N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-N-((5-(트라이플루오로메틸)-2-(나프탈렌-1-일)페닐)메틸)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112007037463914-PCT00055
산소제거된 에탄올(0.8mL)중 나프탈렌-1-일-1-보론산(43mg, 0.27 밀리몰)의 용액에 산소제거된 1,4-다이옥산(0.7mL)중 제조예 6(100mg, 0.18 밀리몰)의 생성물을 첨가한 다음, 산소제거된 1,4-다이옥산(0.9mL)중 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4)(21mg, 0.018 밀리몰) 및 2M의 수성 탄산나트륨(Na2CO3)(0.72mL, 1.44 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여(9:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킴) 표제 화합물(54mg)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00056
실시예 2 내지 60의 경우, 분석용 HPLC/MS는 자동샘플러, 215nm에서 모니터링하는 UV 검출기(워터스 DAD 996; 워터스, 매사추세츠주 밀포드 소재), ELSD 검출기[세덱스(SEDEX) 75; 세데레(Sedere), 뉴저지주 소머셋 소재) 및 마이크로매스 ZQ 분광계(마이크로매스, 영국 맨체스터 소재)를 사용하는 질량 검출기를 갖춘 워터스 2795 시스템 상에서 수행되었다. 이용된 이동상은 아세토나이트릴/물이었고; 이는 아틀란티스(Atlantis) dC18 4.6x50mm, 5um 칼럼(워터스, 매사추세츠 밀포드 소재)을 사용함으로써 5분 동안의 25% 내지 95%의 구배(아세토나이트릴%)를 이용하여 1% 트라이플루오로아세트산을 함유한다.
실시예 2: N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112007037463914-PCT00057
산소제거된 에탄올(0.8mL)중 페닐-보론산(43mg, 0.27 밀리몰)의 용액에 산소제거된 1,4-다이옥산(0.7mL)중 제조예 6의 생성물(100mg, 0.18 밀리몰)을 첨가한 다음, 산소제거된 1,4-다이옥산(0.9mL)중 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4)(21mg, 0.018 밀리몰) 및 2M의 수성 탄산나트륨(Na2CO3)(0.72mL, 1.44 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축하고, 잔여물을 예비용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(9.145mg)을 수득하였다. MS(ES+) 계산치: 589.15, 실측치: 590.3(M+1). 체류 시간: 2.84분
상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 제조법을 사용하여 제조되거나, 다른 중간체에 대해 상기 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적합한 출발 물질을 사용하면서, 실시예 1 및 2의 합성에 대해 상기 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 표 1에 열거된 화합물을 제조하였다.
Figure 112007037463914-PCT00058
Figure 112007037463914-PCT00059
Figure 112007037463914-PCT00060
Figure 112007037463914-PCT00061
Figure 112007037463914-PCT00062
Figure 112007037463914-PCT00063
Figure 112007037463914-PCT00065
Figure 112007037463914-PCT00066
실시예 43: (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-[(5'-클로로-2'-메톡시-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-일)메틸]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112007037463914-PCT00067
에탄올(0.2mL)중 제조예 7로부터의 생성물(45mg, 0.075 밀리몰)의 용액에 1,4-다이옥산(0.2mL)중 2-브로모-4-클로로-1-메톡시벤젠(11mg, 0.05 밀리몰)을 첨가한 다음, Pd(PPh3)4(10mg) 및 2M 수성 Na2CO3(0.2mL, 0.4 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔여물을 물(2mL) 및 에틸 아세테이트(2mL로 2회) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 포화 NaCl(2mL)로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축하였다. 잔여물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물(9.7mg)을 수득하였다. MS(ES+) 계산치: 623.11, 실측치: 623.9(M+1).
상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 제조법을 사용하여 제조되거나, 다른 중간체에 대해 상기 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적합한 출발 물질을 사용하면서, 실시예 43의 합성에 대해 상기 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 표 2에 열거된 화합물을 제조하였다.
Figure 112007037463914-PCT00068
실시예 46: (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-[2-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112007037463914-PCT00069
에탄올(0.5mL)중 2-메톡시-5-메틸페닐보론산(0.15 밀리몰)의 용액에 1,4-다이옥산(0.4mL)중 제조예 10의 생성물(0.1 밀리몰)을 첨가한 다음, 에탄올(0.5mL)중 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3(0.8 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 진탕시키고, 에틸 아세테이트(2mL)로 희석하고, 10% w/v Na2CO3로 세척하였다. 혼합물을 비극성 산성 방법을 사용하는 시마츠 HPLC로 정제하여 표제 화합물(43.2mg)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00070
상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 제조법을 사용하여 제조되거나, 다른 중간체에 대해 상기 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적합한 출발 물질을 사용하면서, 실시예 46의 합성에 대해 상기 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 표 3에 열거된 화합물을 제조하였다.
Figure 112007037463914-PCT00071
실시예 49: 4-[1-(2-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로폭시]-벤즈아마이드
Figure 112007037463914-PCT00072
THF(1mL)중 제조예 11의 생성물(21mg, 0.038 밀리몰) 및 4-하이드록시벤즈아마이드(7.98mg, 0.058 밀리몰)의 용액에 트라이페닐포스핀(15mg, 0.058 밀리몰) 및 다이아이소프로필카보다이이미드(24mg, 0.116 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, N2로 송풍 건조시켰다. 잔여물을 레디셉(redisep) 12gm 칼럼(실리카겔)상에서 정제하여(1:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킴) 오일을 수득하였다. 오일을 시마츠 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물(5.3mg)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00073
실시예 50: (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-[2-(2,5-다이메틸-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112007037463914-PCT00074
DMF(1mL)중 제조예 10의 생성물(23.9mg, 0.0424 밀리몰) 및 2,5-다이메틸페놀(10.7mg, 0.0875 밀리몰)의 혼합물에 탄산세슘(69.3mg, 0.212 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 80 내지 96℃로 2시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트(2mL)로 희석시키고, 10% w/v Na2CO3로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 시마츠 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물(25.6mg)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00075
실시예 51: N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-N-(5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-일메틸)-아세트아마이드
Figure 112007037463914-PCT00076
3mL의 메틸렌 클로라이드중 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-일메틸)-아민(110mg, 0.2 밀리몰)의 용액에 Ac2O(28.3uL, 30.6mg, 0.3 밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(56.6uL, 39mg, 0.3 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드(10mL)에 용해시키고, 2OmL의 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 2OmL의 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(헥산중 10-20% 에틸 아세테이트) 표제 화합물(106mg, 90%)을 투명한 페이스트로서 제공하였다.
Figure 112007037463914-PCT00077
실시예 52: (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-일메틸)-카밤산 메틸 에스터의 제조
Figure 112007037463914-PCT00078
실온에서 메틸렌 클로라이드(2mL)중 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-일메틸)-아민(110mg, 0.2 밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(51.7mg, 0.4 밀리몰)의 용액에 메틸 클로로포메이트(28.3mg, 0.3 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드(20mL)에 용해시켰다. 용액을 4OmL의 포화 수성 암모늄 클로라이드 및 4OmL의 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(헥산중 10% 에틸 아세테이트) 표제 화합물(85mg, 70%)을 투명 페이스트로서 제공하였다.
Figure 112007037463914-PCT00079
실시예 53: (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(5'-아이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-2-일메틸)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조
Figure 112007037463914-PCT00080
산소제거된 1,4-다이옥산(1mL)중 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민(100mg, 0.2 밀리몰)의 용액에 산소제거된 에탄올(1mL)중 5-아이소프로필-2-메톡시페닐보론산(58.8mg, 0.3 밀리몰)을 첨가한 다음, Pd(PPh3)4(23mg, 0.02 밀리몰) 및 2M 수성 Na2CO3(0.8mL, 1.6 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여(3:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킴) 표제 화합물(54mg)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00081
상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 제조법을 사용하여 제조되거나, 다른 중간체에 대해 상기 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적합한 출발 물질을 사용하면서, 실시예 53의 합성에 대해 상기 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 표 4에 열거된 화합물을 제조하였다.
Figure 112007037463914-PCT00082
실시예 57: 2'-{[[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}-6-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-카브알데하이드
Figure 112007037463914-PCT00083
출발 물질로서 3-포밀-4-메톡시페닐보론산을 사용하면서, 실시예 1의 합성에 대해 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. Ms(ES+) 계산치: 617.48, 실측치: 618.30(m+1); 체류 시간 1.50.
실시예 58: N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-메톡시-5'-4[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112007037463914-PCT00084
메틸렌 클로라이드(1mL)중 실시예 57의 생성물(27mg, 44 마이크로몰)의 용액에 4-메틸피페라진(5.3ul, 48 마이크로몰)을 첨가한 다음, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(19mg, 90 마이크로몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M NaOH 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축하고, 잔여물을 시마츠 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) 계산치: 701.64, 실측치: 702.00(M+1) 체류 시간 1.90.
상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 제조법을 사용하여 제조되거나, 다른 중간체에 대해 상기 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적합한 출발 물질을 사용하면서, 실시예 58의 합성에 대해 상기 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 표 5에 열거된 화합물을 제조하였다.
Figure 112007037463914-PCT00085
제조예 18: 2-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
Figure 112007037463914-PCT00086
DMF(0.5mL)중 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민(4.0g, 7.11 밀리몰)의 용액에 시안화제1구리(0.76g, 8.54 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 170℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 암모늄 클로라이드로 급랭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 황산마그네슘을 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.2g)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00087
제조예 19: 1-(2-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트라이플루오로메틸-페닐)-부탄-1-온
Figure 112007037463914-PCT00088
톨루엔(18mL)중 2-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(1.0g, 1.96 밀리몰)의 용액에 n-프로필MgBr(다이에틸에터중 2.0M, 2.16mL, 4.33 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 극초단파로 가열하였다. 반응물을 1N 염산으로 급랭시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 황산마그네슘을 통해 여과하고, 증발시켜 오일을 제공하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.79g)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00089
제조예 20: 1-(2-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-다이메틸아미노-2-에틸-프로프-2-엔-1-온
Figure 112007037463914-PCT00090
다이메틸폼아마이드-다이메틸아세탈(5mL)을 1-(2-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트라이플루오로메틸-페닐)-부탄-1-온(0.50g, 0.903 밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 조정하고, 진공하에 농축하여 오일을 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다(0.62g).
Figure 112007037463914-PCT00091
제조예 21: 2-[3-(2-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트라이플루오로메틸-페닐)-4-에틸-피라졸-1-일]-에탄올
Figure 112007037463914-PCT00092
에탄올(5mL)중 1-(2-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트라이플루오로메틸-페닐)-3-다이메틸아미노-2-에틸-프로프-2-엔-1-온(0.62g, 1.03 밀리몰)의 용액에 2-하이드록시에틸하이드라진(0.12g, 1.54 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 조정하고, 진공하에 농축하여 조질의 오일을 제공하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.19g)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00093
제조예 22: 에틸 {3-[2-{[[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-에틸-1H-피라졸-1-일]아세테이트
Figure 112007037463914-PCT00094
0.5mL의 DMF중 N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-2-메틸-N-[2-(4-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤질]-2H-테트라졸-5-아민(0.025g, 0.04 밀리몰)의 용액에 수소화나트륨(0.008g, 0.21 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 65℃에서 0.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 브로모아세테이트(0.036g, 0.21 밀리몰) 및 반응물을 65℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 급랭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 황산마그네슘을 통해 여과하고 증발시켜 오일을 제공하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.028g)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00095
제조예 23: 1-(2-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-부탄-1-온
Figure 112007037463914-PCT00096
12mL의 클로로폼중 1-(2-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트라이플루오로메틸-페닐)-부탄-1-온(1.08g, 1.95 밀리몰)의 용액에 20mL의 에틸 아세테이트중 CuBr2(0.88g, 3.90 밀리몰)의 환류 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 농축하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 1.23g의 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112007037463914-PCT00097
실시예 61: N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-[2-[5-에틸-2-(메톡시메틸)-1,3-티아졸-4-일]-5-(트라이플루오로메틸)벤질]-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112007037463914-PCT00098
1-(2-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-브로모-부탄-1-온(15.1mg, 0.023 밀리몰) 및 2-메톡시-티오아세트아마이드(3.76mg, 0.035 밀리몰)를 0.05mL의 에탄올에 용해시켰다. 반응 혼합물 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축하고, 예비용 TLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00099
상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 제조법을 사용하여 제조되거나, 다른 중간체에 대해 상기 기재된 경로와 유사한 방식으로 제조된 적합한 출발 물질을 사용하면서, 실시예 61의 합성에 대해 상기 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 표 6에 열거된 화합물을 제조하였다.
Figure 112007037463914-PCT00100
Figure 112007037463914-PCT00101
Figure 112007037463914-PCT00102
Figure 112007037463914-PCT00103
Figure 112007037463914-PCT00104
Figure 112007037463914-PCT00105
Figure 112007037463914-PCT00106
Figure 112007037463914-PCT00107
Figure 112007037463914-PCT00108
Figure 112007037463914-PCT00109
Figure 112007037463914-PCT00110
Figure 112007037463914-PCT00111
Figure 112007037463914-PCT00112
Figure 112007037463914-PCT00113
Figure 112007037463914-PCT00114
Figure 112007037463914-PCT00115
Figure 112007037463914-PCT00116
Figure 112007037463914-PCT00117
Figure 112007037463914-PCT00118
Figure 112007037463914-PCT00119
Figure 112007037463914-PCT00120
제조예 24: 3-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-아크릴산 메틸 에스터
Figure 112007037463914-PCT00121
톨루엔중 20% 메탄올(30mL)중 (2E)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)아크릴산(1.6g, 6.22 밀리몰)의 용액에 에틸에터중 2.0M 트라이메틸실릴다이아조메탄(6mL, 12.4 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을, 반응물이 무색이 될 때까지, 빙초산으로 급랭시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 황갈색 고형분(1.75g)으로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00122
제조예 25: 3-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터
Figure 112007037463914-PCT00123
3-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-아크릴산 메틸 에스터(869mg, 3.2 밀리몰)가 충전된 플라스크에 1,4-다이옥산(16mL)을 첨가한 다음, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(1.22g, 4.8 밀리몰), 아세트산칼륨(KOAc)(471mg, 4.8 밀리몰) 및 트라이사이클로헥실 포스핀(PCy3)(180mg, 0.64 밀리몰)을 첨가하였다. 공기를 질소(N2)로 퍼징하고, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(147mg, 0.16 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이에틸에터로 희석하고, 셀라이트 및 실리카겔 패드 상에서 여과하였다. 모액을 물로 3회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여(헥산중 15-35% 에틸 아세테이트로 용출시킴) 표제 화합물을 갈색을 띈 고형분(620mg)으로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00124
실시예 144: 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아크릴산 메틸 에스터
Figure 112007037463914-PCT00125
다이메틸폼아마이드(1mL)중 N-(2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민(147mg, 0.261 밀리몰)의 용액에 3-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-아크릴산 메틸 에스터(100mg, 0.314 밀리몰)를 첨가한 후, 인산칼륨(205mg; 0.965 밀리몰) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(15mg, 0.013 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1:1의 다이에틸에터/에틸 아세테이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트/실리카겔의 패드 상에서 여과하고, 다이에틸에터로 세정하였다. 모액을 물 및 에틸에터 사이에 3회 분배시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여(20-40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴) 표제 화합물(145mg)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00126
실시예 145: 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아크릴산
Figure 112007037463914-PCT00127
테트라하이드로퓨란(1.5mL)중 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아크릴산 메틸 에스터(145mg, 0.215 밀리몰)의 용액에 1N 수산화나트륨(0.43mL)의 용액을 첨가하였다. 메탄올(0.5mL) 및 1N 수산화나트륨(0.5mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 에틸에터/에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 2N 염산 및 물로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 에터/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고형분(121mg)으로서 제공하였다.
Figure 112007037463914-PCT00128
실시예 146: 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-프로피온산
Figure 112007037463914-PCT00129
에탄올(10mL)중 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아크릴산(17mg; 0.025 밀리몰)의 용액에 목탄상 10% 팔라듐(8mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 파르(Parr) 수소화 장치에서 40psi의 수소(H2)하에 4시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 농축한 후, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여(헥산중 40-70% 에틸 아세테이트로 용출시킴) 표제 화합물(3.3mg)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00130
실시예 147: 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-프로피온산 메틸 에스터
Figure 112007037463914-PCT00131
트라이메틸실릴다이아조메탄을 사용하면서 3-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-아크릴산 메틸 에스터의 합성에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-프로피온산으로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(실리카겔)(헥산중 10-20% 에틸 아세테이트로 용출시킴) 표제 화합물을 고무로서 제공하였다.
Figure 112007037463914-PCT00132
실시예 148: 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일-프로판-1-올
Figure 112007037463914-PCT00133
질소(N2)하에 테트라하이드로퓨란(2mL)중 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-프로피온산(46mg, 0.069 밀리몰)의 용액에 보란 다이메틸 설파이드(13mL, 0.139 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 1N 수산화나트륨으로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 2N 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여(헥산중 30% 내지 55% 에틸 아세테이트로 용출시킴) 표제 화합물(37mg)을 제공하였다.
Figure 112007037463914-PCT00134
제조예 26: 3-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-부트-2-에노산 에틸 에스터
Figure 112007037463914-PCT00135
에틸(2E)-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)부트-2-에노에이트(172mg, 0.57 밀리몰)가 충전된 플라스크에 1,4-다이옥산(2.9mL)을 첨가한 다음, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(190mg, 0.74 밀리몰), 아세테이트산 칼륨(KOAc)(85mg, 0.861 밀리몰) 및 트라이사이클로헥실포스핀(PCy3)(27mg, 0.098 밀리몰)을 첨가하였다. 공기를 질소(N2)로 퍼징하고 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(21mg, 0.023 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이에틸에터로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 및 실리카겔의 패드 상에서 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여(헥산중 10-30% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 고형분(128mg)으로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00136
실시예 149: 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-부트-2-에노산 에틸 에스터
Figure 112007037463914-PCT00137
다이메틸폼아마이드(3.6mL)중 N-(2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민(412mg, 0.732 밀리몰)의 용액에 3-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-페닐]-부트-2-에노산 에틸 에스터(381mg, 1.1 밀리몰)를 첨가한 다음, 인산칼륨(573mg; 2.7 밀리몰) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(42mg, 0.036 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이에틸에터로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트/실리카겔 패드 상에서 여과하고, 다이에틸에터로 세정하였다. 모액을 물 및 에틸에터 사이에 분배시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여(10-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴) 표제 화합물(529mg)을 수득하였다.
실시예 150: 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-부티르산 에틸 에스터
Figure 112007037463914-PCT00139
에탄올(10mL)중 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-부트-2-에노산 에틸 에스터(60mg; 0.085 밀리몰)의 용액에 활성 탄소상 10중량% 팔라듐(20mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 파르 수소화 장치 상에서 40psi의 수소(H2)하에 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 유기층을 농축하여 표제 화합물(59mg)을 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00140
실시예 151: 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-부티르산
Figure 112007037463914-PCT00141
3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-부티르산 에틸 에스터로부터 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-아크릴산의 합성에 대해 상기 기재된 절차와 유사한 가수분해 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여(메틸렌 클로라이드중 0-5% 메탄올로 용출시킴) 표제 화합물을 고무로서 제공하였다.
Figure 112007037463914-PCT00142
실시예 152: 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-부티르아마이드
Figure 112007037463914-PCT00143
질소하에 메틸렌 클로라이드(2mL)중 3-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메톡시-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-부티르산(27mg, 0.040mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(2mL)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔여물에 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 건조되도록 용매를 증발시키고, 상기 절차를 2회 이상 반복하여 티오닐 클로라이드의 제거를 완료하였다. 잔여물에 1,4-다이옥산(6mL)중 0.5M 암모니아 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여(메틸렌 클로라이드중 0-2% 메탄올로 용출시킴) 표제 화합물(29mg)을 제공하였다.
Figure 112007037463914-PCT00144
제조예 27: 3-브로모-4-클로로-N-메틸벤즈아마이드
Figure 112007037463914-PCT00145
25OmL의 메틸렌 클로라이드중 3-브로모-4-클로로벤조산(6.Og, 25.48 밀리몰)의 용액을 O℃로 냉각시키고, 0.5mL의 다이메틸 폼아마이드를 첨가하였다. 이어서, 옥살릴 클로라이드(2.667mL, 30.58 밀리몰)를 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 3시간 동안 가온하였다. 메틸 아민(THF중 2M 용액, 5OmL)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 25OmL의 메틸렌 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 30OmL의 물 및 30OmL의 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물(6.15g)을 고형분으로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00146
제조예 28: 3급-부틸(3-브로모-4-클로로벤질)메틸카바메이트
Figure 112007037463914-PCT00147
125mL의 THF중 3-브로모-4-클로로-N-메틸벤즈아마이드(6.1g, 24.7 밀리몰)의 용액에 5OmL의 보란-THF 착체의 1.0M THF 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤 환류로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 4N 염산(20mL)을 천천히 첨가하여 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 수산화나트륨 용액(4OmL, 4N)을 천천히 반응 혼합물에 첨가한 다음, 50OmL의 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 유기층을 수거하고, 50OmL의 물 및 50OmL의 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 2차 아민을 조질의 생성물(5.8g)로서 수득하였다. 상기 조질의 생성물을 15OmL의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이어서, 다이-3급-부틸 다이카보네이트(6.48g, 29.7 밀리몰)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15OmL의 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여[4Og의 이스코 레디셉(Isco RediSep), 구배: 헥산중 0% 내지 15% 에틸 아세테이트] 21.72g의 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure 112007037463914-PCT00148
실시예 153: 1-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메틸-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-에타논
Figure 112007037463914-PCT00149
10-2OmL의 엠리스(Emrys: 상표) 프로세스 바이알(Process Vial)에 (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-5-트라이플루오로메틸-벤질]-아민(2.2g, 3.8 밀리몰), 1-(3-브로모-4-메틸-페닐)-에타논(0.988g, 4.6 밀리몰), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 분말(0.438g, 0.38 밀리몰)을 첨가한 다음, 다이옥산(14mL), 에탄올(7mL) 및 수성 탄산나트륨(2M, 7mL)(이는 사용하기 전에 20분 동안 교반된 용매를 통해 질소 기체를 버블링함으로써 산소제거되었음)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉한 다음, 150℃로 10분 동안 극초단파 조사하에 가열하였다[엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer: 상표)]. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(75mL) 및 에틸 아세테이트(100mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(50mL로 2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(NaCl)(100mL)으로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 잔여물로 농축하였고, 이를 실리카겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(120G, 헥산중 5-20% 에틸 아세테이트 구배, 40mL/분의 유동) 표제 화합물을 황색 오일(1.065g, 44%)로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00150
실시예 154 내지 160의 경우, 분석용 HPLC/MS는 자동샘플러, 215nm에서 모니터링하는 UV 검출기(워터스 DAD 996; 워터스, 매사추세츠주 밀포드 소재), ELSD 검출(세덱스 75, 세데레, 뉴저지주 소머셋 소재) 및 마이크로매스 ZQ 분광계(마이크로매스, 영국 맨체스터 소재)를 사용하는 질량 검출기를 갖춘 워터스 2795 시스템 상에서 수행되었다. 이용된 이동상은 아세토나이트릴/물이었고; 이는 아틀란티스 dC18 4.6x50mm, 5um 칼럼(워터스, 매사추세츠 밀포드 소재)을 사용함으로써 5분 동안의 25% 내지 95%의 구배(아세토나이트릴%)를 이용하여 1% 트라이플루오로아세트산을 함유한다.
실시예 154: (3.5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-[2'-메틸-5'-(1-모폴린-4-일-에틸)-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-일메틸]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112007037463914-PCT00151
실온에서 티탄(IV) 아이소프로폭사이드(0.5mL)중 1-(2'-{[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-메틸}-6-메틸-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-에타논(23mg, 0.037 밀리몰)의 용액에 모폴린(6.5mg, 0.074 밀리몰)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에탄올(2.0mL)로 희석한 다음, 수소화붕소나트륨(2.8mg, 0.074 밀리몰)을 일부분씩 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 다이클로로메탄(20mL)으로 희석하였다. 이에 수성 수산화암모늄(10mL)을 첨가하였고, 이는 백색 침전물을 형성하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 다이클로로메탄으로 세정하였다(5mL로 2회). 유기층을 염수(20mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 백색 잔여물로 농축하였고, 이를 다이메틸 설폭사이드(1mL)에 용해시키고, 예비용 HPLC(시마츠 예비용 HPLC 엑스테라 칼럼 30 x 50 C18, 30-95%, 0.1 % NaOH, 8분 구배, 220UV) 상에서 정제하여 3.0mg(12%)의 표제 화합물을 투명 용액으로서 수득하였다. MS(ES+) 계산치: 686.2, 실측치: 687.1(M+1). LC-MS 체류 시간: 1.9분.
실시예 155: (3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-[5'-(1-다이메틸아미노-에틸)-2'-메틸-4-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-일메틸]-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민
Figure 112007037463914-PCT00152
표제 화합물을 실시예 154의 방식으로 적절한 물질을 사용하여 9.5mg(30%)의 수율로 투명 오일로서 수득하였다. MS(ES+) 계산치: 644.2, 실측치: 645.1(M+1). LC-MS 체류 시간: 2.5분.
실시예 156: 3급-부틸 {[2'-({[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6-클로로-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일]메틸}메틸카바메이트
Figure 112007037463914-PCT00153
산소제거된 에탄올(5.0mL)중 N-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-N-(5-(트라이플루오로메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민(305mg, 0.5 밀리몰)의 용액에 산소제거된 1,4-다이옥산(2.0mL)중 3급-부틸 3-브로모-4-클로로벤질메틸카바메이트(167mgmg, 0.5 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 산소제거된 1,4-다이옥산(2.0mL)중 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4)(29mg, 0.025 밀리몰) 및 2M 수성 탄산나트륨(Na2CO3)(1.5mL, 3.0 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축하고, 잔여물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여(헥산중 5% 내지 30% 에틸 아세테이트로 용출시킴) 표제 화합물(9.145mg)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
Figure 112007037463914-PCT00154
실시예 157: N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-({2'-클로로-5'-[(메틸아미노)메틸]-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일}메틸)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112007037463914-PCT00155
2mL의 메틸렌 클로라이드중 3급-부틸 {[2'-({[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6-클로로-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일]메틸}메틸카바메이트(134mg, 0.18 밀리몰)의 용액에 2mL의 트라이플루오로아세트산을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 질소하에 4시간 동안 교반하였다. 이어서 용매 및 과량의 트라이플루오로아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 1OmL의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 2OmL의 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 108mg의 표제 생성물을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure 112007037463914-PCT00156
실시예 158: N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-({2'-클로로-5'-[(다이메틸아미노)메틸]-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일}메틸)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민
Figure 112007037463914-PCT00157
2mL의 클로로폼중 N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-({2'-클로로-5'-[(메틸아미노)메틸]-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일}메틸)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민(10mg, 0.016 밀리몰)의 용액에 폼알데하이드(37% 수용액, 4.4uL, 0.16 밀리몰) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 고형분(22.2mg, 0.1 밀리몰)으로서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 1OmL의 포화 중탄산나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 1OmL의 클로로폼을 첨가하였다. 유기층을 수거하고, 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 예비용 TLC 상에서 정제하여(헥산중 50% 에틸 아세테이트로 전개됨) 8.4mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ES+) 계산치: 650.2, 실측치: 651.3(M+1). LC-MS 체류 시간: 1.1분.
실시예 159: 메틸 {[2'-({[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6-클로로-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일]메틸)메틸카바메이트
Figure 112007037463914-PCT00158
4mL의 메틸렌 클로라이드중 N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-({2'-클로로-5'-[(메틸아미노)메틸]-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일}메틸)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민(10mg, 0.016 밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(22uL, 0.16 밀리몰) 및 메틸 클로로포메이트(6.2uL, 0.08 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 1OmL의 포화 중탄산나트륨 용액을 잔여물에 첨가한 다음, 1OmL의 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 유기층을 1OmL의 물 및 1OmL의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 예비용 TLC 상에서 정제하여(헥산중 50% 에틸 아세테이트로 전개됨) 8.0mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ES+) 계산치: 694.2, 실측치: 695.3(M+1). LC-MS 체류 시간: 1.5분.
실시예 160: N-{[2'-({[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}메틸)-6-클로로-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일]메틸}-N-메틸메탄설폰아마이드
Figure 112007037463914-PCT00159
4mL의 메틸렌 클로라이드중 N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-({2'-클로로-5'-[(메틸아미노)메틸]-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일}메틸)-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민(10mg, 0.016 밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(22uL, 0.16 밀리몰) 및 메탄 설포닐 클로라이드(6.2uL, O.Oδ 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 1OmL의 포화 중탄산나트륨 용액을 잔여물에 첨가한 다음, 1OmL의 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 유기층을 1OmL의 물 및 1OmL의 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 예비용 TLC 상에서 정제하여(헥산중 50% 에틸 아세테이트로 전개됨) 10.0mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ES+) 계산치: 714.3, 실측치: 715.3(M+1). LC-MS 체류 시간: 1.5분.
본원 전체를 통해, 다양한 문헌이 참조되었다. 이들 문헌의 개시내용은 그의 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참조로 인용되어 있다. 당업자에게, 본 발명의 범주 또는 취지를 벗어나지 않고 본 발명이 다양하게 변경되고 변형될 수 있음이 분명할 것이다. 본 발명의 다른 실시양태는 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시예를 고려하여 당업자에게 분명할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 고려되어야 하고, 본 발명의 진정한 범주 및 취지는 하기 청구의 범위에 의해 지시된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007037463914-PCT00160
    상기 식에서,
    A는 -COO(C1-C4)알킬, 시아노, -CHO, -CONH2, -CO(C1-C4)알킬, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴 또는 티아다이아졸릴이고, A는 R0에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않고;
    X는 C 또는 N이고, 이때 X가 N인 경우, R4는 존재하지 않고;
    Y는 단일 결합, -O-, -CR11R12-, -CR11R12-O- 또는 -O-CR11R12-이고, 이때 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1개 내지 9개의 할로로 치환되거나 치환되지 않거나, R11 및 R12는 함께 1개 내지 9개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 B는 독립적으로 -(C0-C6)알킬-NR8R9, -(C0-C6)알킬-CO-NR8R9, -(C0-C6)알킬-CO-OR10, -(C0-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-CO-O-R10, -(C0-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-CO-R14, -(C0-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-S02-R10, -(C1-C6)알킬-O-CO-NR8R9, -O-(C1-C6)알킬-CO-O-R10, -(C2-C6)알케닐-CO-O-R10, -(C0-C6)알킬-아릴, -(C0-C6)알킬-헤테로아릴, -O-(C0-C6)알킬-아릴, -O-(C0-C6)알킬-헤테로아릴, -(C0-C6)알킬-O-아릴, -(C0-C6)알킬-O-헤테로아릴, -(C0-C6)알킬-헤테로사이클, -O-(C0-C6)알킬-헤테로사이클, -(C0-C6)알킬-(C3-C6)사이클로알킬, -0-(C0-C6)알킬-(C3-C6)사이클로알킬, -(C0-C6)알킬-(C3-C6)사이클로알케닐, 할로, (C2-C6)알키닐, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 나이트로, 시아노, 옥소, -CO-(C1-C6)알킬 또는 -CO-O-(C1-C6)알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 알키닐, 알케닐, 알킬 및 알콕시 치환기는 각각 독립적으로 1개 내지 9개의 할로, 1개 또는 2개의 하이드록시, 1개 또는 2개의 (C1-C6)알콕시, 1개 또는 2개의 아미노, 1개 또는 2개의 나이트로, 시아노, 옥소 또는 카복시로 치환되거나 치환되지 않고, 이때 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알 콕시이고, 이때 상기 알킬은 1개 내지 9개의 할로로 치환되거나 치환되지 않고; R10은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고, 이때 상기 알킬은 1개 내지 9개의 할로로 치환되거나 치환되지 않고; R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 상기 알킬은 1개 내지 9개의 할로로 치환되거나 치환되지 않고; R14는 수소, 아릴, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고, 이때 상기 알킬은 1개 내지 9개의 할로로 치환되거나 치환되지 않고;
    R0은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 카복사모일, 카복시 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐이고, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 치환기는 독립적으로 1개 또는 2개의 옥소, 1개 또는 2개의 하이드록시, 또는 1개 내지 9개의 할로로 치환되거나 치환되지 않고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오이고, 이때 상기 알킬, 알콕시 및 알킬티오 치환기는 각각 독립적으로 1개 내지 9개의 할로, 1개 또는 2개의 시아노, 또는 1개 또는 2개의 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 약 학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007037463914-PCT00161
    상기 식에서,
    A는 -COO(C1-C4)알킬, 시아노, -CHO, -CONH2, -CO(C1-C4)알킬, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴 또는 티아다이아졸릴이고, A는 R0에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    X는 C 또는 N이고, 이때 X가 N인 경우, R4는 존재하지 않고;
    Y는 단일 결합, -O-, -CR11R12-, -CR11R12-O- 또는 -O-CR11R12-이고, 이때 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1개 내지 9개의 할로로 치환되거나 치환되지 않거나, R11 및 R12는 함께 1개 내지 9개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은 (C3-C6)사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 B는 독립적으로 (C0-C6)알킬-NR8R9, (C0-C6)알킬 -CO-NR8R9, (C0-C6)알킬-CO-OR10, (C0-C6)알킬-NR13-CO-O-R10, (C1-C6)알킬-0-CO-NR8R9, O-(C1-C6)알킬-CO-O-R10, (C0-C6)알킬-아릴, (C0-C6)알킬-헤테로아릴, O-(C0-C6)알킬-아릴, O-(C0-C6)알킬-헤테로아릴, (C0-C6)알킬-O-아릴, (C0-C6)알킬-0-헤테로아릴, 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 나이트로, 시아노, 옥소, (C1-C6)알킬카보닐 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 각각 독립적으로 1개 내지 9개의 할로, 1개 또는 2개의 하이드록시, 1개 또는 2개의 (C1-C6)알콕시, 1개 또는 2개의 아미노, 1개 또는 2개의 나이트로, 시아노, 옥소 또는 카복시로 치환되거나 치환되지 않고, 이때 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 카복시이고, R10은 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고, R13은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬은 1개 내지 9개의 할로로 치환되거나 치환되지 않고;
    R0은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, 아미도, 시아노, 옥소, 카복사모일, 카복시 또는 (C1-C6)알킬옥시카보닐이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 1개 또는 2개의 옥소, 1개 또는 2개의 하이드록시, 또는 1개 내지 9개의 할로로 치환되거나 치환되지 않고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오이고, 이때 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬티오 치환기는 각각 독립적으로 1개 내지 9개의 할로, 1개 또는 2개의 시아노, 또는 1개 또는 2개의 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않는다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y가 단일 결합인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    Y가 단일 결합인 화합물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R1 및 R6이 각각 수소이고; R4가 존재하지 않거나 수소이고; R2, R3, R5 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 시아노, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고, 이때 상기 알킬 및 알콕시 치환기가 각각 독립적으로 1개 내지 9개의 플루오르로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    X가 C이고; R2, R3, R5 및 R7이 각각 수소, 메틸, 시아노 또는 CF3인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    X가 C이고; R1, R4 및 R6이 각각 수소이고; R2, R3, R5 및 R7이 각각 수소, 메틸, 시아노 또는 CF3이고; A가 -COOCH2CH3, -COOCH3, 시아노, -CHO, -CONH2, -COCH2CH3, -COCH3,
    Figure 112007037463914-PCT00162
    이고, 이때 R0이 각각 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시이고, 이때 알킬 또는 알콕시가 독립적으로 0개 내지 9개의 할로 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    B가 독립적으로 -(C0-C6)알킬-NR8R9, -(C0-C6)알킬-CO-OR10, -(C0-C6)알킬-NR13-(C0-C6) 알킬-CO-0-R10, -(C1-C6)알킬-0-CO-NR8R9, -O-(C1-C6)알킬-CO-O-R10, -(C0-C6)알킬-1-테트라졸릴, 할로, (C1-C6)알킬, -(C0-C6)알킬-헤테로사이클, (C1-C6)알콕시, 시아노, -CO-(C1-C6)알킬 또는 -CO-O-(C1-C6)알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딜이고, 이때 상기 알킬 및 알콕시 치환기가 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 플루오르, 또는 1개 또는 2개의 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    R0이 각각 독립적으로 수소, CH3 또는 CF3이고; B가
    Figure 112007037463914-PCT00163
    이고, 이때 R14가 할로, 시아노, (C1-C6)알킬 또는 -O-(C1-C6)알킬이고, 이때 상기 알킬 치환기가 1개 내지 4개의 플루오르로 치환되거나 치환되지 않고; R15가 -(C0-C6)알킬-NR8R9, -(C0-C6)알킬-CO-OR10, -(C0-C6)알킬-NR13-(C0-C6)알킬-CO-O-R10, -(C1-C6)알킬-O-CO-NR8R9, -O-(C1-C6)알킬-CO-O-R10, -(C0-C6)알킬-헤테로사이클, -(C0-C6)알킬-1-테트라졸릴, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6) 알콕시, 시아노, -CO-(C1-C6)알킬 또는 -CO-O-(C0-C6)알킬이고, 이때 상기 알킬 및 알콕시 치환기가 각각 독립적으로 1개 내지 4개의 플루오르, 또는 1개 또는 2개의 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않고; R16이 -(C0-C6)알킬-CO-OR10, -(C2-C6)알킬-NR13-C0-0-R10, -(C2-C6)알킬-O-CO-NR8R9, -(C0-C6)알킬-1-테트라졸릴, (C1-C6)알킬 또는 -CO-(C1-C6)알킬이고, 이때 상기 알킬 치환기가 1개 내지 4개의 플루오르, 또는 1개 또는 2개의 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  10. N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-메톡시-5'-메틸-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    메틸-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]{[5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}카바메이트;
    2'-{[[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}-6-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-카브알데하이드;
    N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-클로로-5'-메틸-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    [2'-{[[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸} -6-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일]아세토나이트릴;
    N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2',5'-다이메톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    2'-{[[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}-6-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-카보나이트릴;
    N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[5'-아이소프로필-2'-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}아세트아마이드;
    N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[5'-플루오로-2'-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[3'-아이소프로필-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-(메틸티오)-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-(트라이플루오로메톡시)-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-플루오로-5'-메틸-(4-트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-메톡시-5'-[(4-메틸피페라진-1-일) 메틸]-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-[(5'-아이소프로필-2'-메톡시바이페닐-2-일)메틸]-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[5'-[(다이메틸아미노)메틸]-2'-메톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    메틸-N-{[2'-{[[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}-6-메톡시-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일]메틸}-N-메틸글리시네이트;
    N-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-N-{[2'-에톡시-4-(트라이플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-2-메틸-2H-테트라졸-5-아민;
    1-[2'-{[[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}-6-플루오로-4'-(트라이플루오로메틸)바이페닐-3-일]에타논; 및
    4-{1-[2-{[[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]메틸}-4-(트라이플루오로메틸)페닐]프로폭시}벤즈아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 아테롬성경화증, 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 관상 혈관 질환, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 과베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트라이글리세라이드혈증, 가족성-과콜레스테롤혈증 또는 심근 경색의 치료가 필 요한 포유동물에게 치료 효과량의 제 1 항, 제 2 항 및 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 포유동물에서 아테롬성경화증, 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 관상 혈관 질환, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 과베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트라이글리세라이드혈증, 가족성-과콜레스테롤혈증 또는 심근 경색을 치료하는 방법.
  12. 치료 효과량의 제 1 항, 제 2 항 및 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항, 제 2 항 및 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물; 및 HMG CoA 환원효소 저해제, MTP/Apo B 분비 저해제, PPAR 조절자, 담즙산 재흡수 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 콜레스테롤 합성 저해제, 피브레이트(fibrate), 니아신(niacin), 서방성(slow-release) 니아신, 니아신과 로바스타틴(lovastatin)의 조합물, 니아신과 심바스타틴(simvastatin)의 조합물, 니아신과 아토바스타틴(atorvastatin)의 조합물, 암로디핀(amlodipine)과 아토바스타틴의 조합물, 이온교환 수지, 산화방지제, ACAT 저해제 또는 담즙산 교환수지(bile acid sequestrant)인 제 2 화합물을 포함하는 치료 효과량의 조성물; 및
    약학적 비히클, 희석제 또는 담체
    를 포함하는 약학 조합 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    제 2 화합물이 HMG-CoA 환원효소 저해제, PPAR 조절자 또는 니아신인 약학 조합 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    제 2 화합물이 페노피브레이트(fenofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil), 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토바스타틴, 리바스타틴(rivastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 피타바스타틴(pitavastatin)인 약학 조합 조성물.
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9040558B2 (en) 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
JP2009513573A (ja) * 2005-09-30 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド コレステリルエステル転送蛋白阻害剤
CN101448397B (zh) * 2005-12-28 2013-04-24 雷迪博士实验室有限公司 选择性的苄胺衍生物和其作为胆固醇酯转运蛋白抑制剂的应用
BRPI0620754A2 (pt) * 2005-12-29 2011-11-22 Novartis Ag derivados de amina de piridinila como inibidores de proteìna de transferência de éster de colesterila (cetp)
UY30118A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
MX2008014284A (es) 2006-05-10 2008-11-18 Novartis Ag Derivados biciclicos como inhibidores de cetp.
EP2018376A1 (en) * 2006-05-11 2009-01-28 Novartis Pharma AG Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
ES2533910T3 (es) * 2007-04-13 2015-04-15 Kowa Company, Ltd. Compuesto novedoso de pirimidina que tiene estructura de dibencilamina y medicamento que comprende el compuesto
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4834699B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20090324569A1 (en) * 2007-11-21 2009-12-31 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammatory, cardiovascular and cns disorders
EP2222638A2 (en) * 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation
BRPI0907364A2 (pt) 2008-02-01 2015-07-14 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas aminoalquilbifenil n,n-disubstituídos de receptores d2 de prostaglandina
GB2460597B8 (en) * 2008-02-01 2014-03-12 Amira Pharmaceuticals Inc N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2009102893A2 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
EP2245022A4 (en) 2008-02-25 2012-02-22 Panmira Pharmaceuticals Llc ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
US8426449B2 (en) 2008-04-02 2013-04-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
GB2463788B (en) 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010039977A2 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010059838A2 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Pde4 inhibitors selective for the long form of pde4 for treating inflammation and avoiding side effects
US8815917B2 (en) 2009-08-05 2014-08-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc DP2 antagonist and uses thereof
SG182398A1 (en) 2010-01-06 2012-08-30 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
BR112013004882A2 (pt) 2010-08-31 2016-05-03 Snu R&Db Foundation utilização de reprogramação fetal de agonista ppar delta
RU2609200C2 (ru) * 2011-07-08 2017-01-30 Новартис Аг Способ лечения атеросклероза у субъектов с высоким уровнем триглицеридов
EP2744803A2 (en) * 2011-08-18 2014-06-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
EP2760864B1 (en) 2011-09-27 2018-01-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. 5-BENZYLAMINOMETHYL-6-AMINOPYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS CHOLESTERYL ESTER-TRANSFER PROTEIN (CETP) INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS
EP2934518B1 (en) 2012-12-19 2020-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic cetp inhibitors
MA54133B1 (fr) 2018-03-08 2022-01-31 Incyte Corp Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
CN115677572B (zh) * 2021-07-29 2024-05-28 武汉思瓴生物科技有限公司 氟代酰胺类衍生物、药物组合物及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002064549A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
JP2003221376A (ja) * 2001-11-21 2003-08-05 Japan Tobacco Inc Ｃｅｔｐ活性阻害剤
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
JP4922924B2 (ja) * 2004-04-13 2012-04-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｅｔｐ阻害薬

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