JP4696069B2

JP4696069B2 - Ｎ−［ヘテロアリル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミドの誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用

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Publication number: JP4696069B2
Application number: JP2006534798A
Authority: JP
Inventors: ダルガザンリ，ジアド; エステンヌ−ブトウ，ジユヌビエーブ; メデスコ，フローレンス; ルノネ，マリア−カルメン
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2003-10-17
Filing date: 2004-10-15
Publication date: 2011-06-08
Anticipated expiration: 2024-10-15
Also published as: RU2351596C2; HK1098456A1; CN1882581A; PL1680418T3; NZ547165A; IL174941A0; MA28097A1; CY1106786T1; DK1680418T3; RU2006116887A; NO20062151L; DE602004006431T2; US20060223886A1; ATE361923T1; FR2861073A1; PT1680418E; ES2287782T3; EP1680418B1; AU2004281215A1; US7335670B2

Description

本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に対応する。

式中、
Ｒ_１は、水素原子、または、１個またはそれ以上のフッ素原子で場合によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基、または（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基、または（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、または１個もしくは２個のメトキシ基で場合によって置換されていてもよいフェニル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、または（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル基、または（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル基のいずれかを表し；
Ｒ_２は、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリルまたはオキサゾリル基を表し、この基は、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基および直鎖もしくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基から選択される１またはそれ以上の置換基で場合によって置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基、直鎖もしくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、フェニル基、シアノ基、アセチル基、ベンゾイル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）チオアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル基、カルボキシル基または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル基から選択される１またはそれ以上の置換基、または、一般式ＮＲ_４Ｒ_５もしくはＳＯ_２ＮＲ_４Ｒ_５もしくはＣＯＮＲ_４Ｒ_５で表される基のいずれかを表し、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基を表すか、またはＲ_４およびＲ_５は、これらを有する窒素原子とともにピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する。

式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含みうる。従って、これらはトレオまたはエリトロ鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在しうる。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物をはじめとするこの混合物は、本発明の一部を成す。

式（Ｉ）の化合物は、塩基もしくは酸付加塩の形態で存在しうる。このような付加塩は、本発明の一部を成す。

この塩は、医薬的に許容される酸を用いて調製することが有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するのに有用なこの他の酸の塩も、本発明の一部を成す。

また、式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、すなわち１またはそれ以上の水分子とのまたは溶媒との会合または化合の形態で存在しうる。このような水和物および溶媒和物もまた、本発明の一部を成す。

本発明の化合物は、グリシン輸送体ｇｌｙｔ１および／またはｇｌｙｔ２の特異的阻害物質として特定の活性を示す。

Ｒ_１が水素原子以外である、トレオまたはエリトロ配置の一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１によって示される方法によって調製できる。

Ｒ_１、Ｒ_２およびＸが前記で定義の通りである（Ｒ_１は水素原子以外）一般式（ＩＩ）のジアミンと、Ｙが活性化ＯＨ基または塩素原子を表し、Ｒ_３が前記で定義の通りである一般式（ＩＩＩ）の活性化酸または酸塩化物とのカップリングを、当業者に公知の方法を用いて実施する。

一般式（ＩＩ）のジアミンは、以下のスキーム２によって示される方法によって調製できる。

Ｂｏｃが１，１−ジメチルエトキシカルボニル基を表す式（ＩＶ）のワインレブアミドを、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル中、−９０℃から−３０℃の間で、Ｒ_２が前記で定義の通りである一般式（Ｖ）のリチウム化複素環と反応させる。一般式（ＶＩ）のケトンが得られ、これを、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、−７８℃から室温の間で、還元剤、例えばＫ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）またはＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素カリウムまたはリチウム）を用いて還元し、一般式（ＶＩＩ）のトレオ配置のアルコールとする。

次いで、一般式（ＶＩＩ）のカルバメートを、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温から還流温度の間で、混合水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムの作用によって還元し、一般式（ＶＩＩＩ）のトレオＮ−メチルアミノアルコールとする。次いで、以下の方法で、一般式（ＶＩＩＩ）のトレオアルコールを、複素環の性質に応じてトレオ型またはエリトロ−トレオ混合物である、Ｒ_１がメチル基を表す、一般式（ＩＩ）の中間体ジアミンへ２段階で変換する：まずアルコール官能基を、塩素系溶剤、例えばジクロロメタン中、および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、０℃から室温で、塩化メタンスルホニルの作用によって、求電子性基、例えばメタンスルホン酸基へ変換し、次いで、この求電子性基を、アルコール、例えばエタノール中、密閉媒体質、例えばオートクレーブ中、−５０℃から室温の間で、−５０℃の液化アンモニアと反応させる。また、一般式（ＶＩＩ）のカルバメートを、アルコール、例えばメタノール中で、強塩基、例えば水酸化カリウム水溶液を用いて脱保護すると、一般式（ＩＸ）のトレオ−アミノアルコールが得られ、続いて、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温から１００℃の間で、Ｒ_１が前記で定義の通りであるが、水素原子以外であり、Ｚがハロゲン原子を表す、式Ｒ_１Ｚのハロゲン化誘導体を用いて、Ｎ−アルキル化を実施する。次いで、このようにして得られた一般式（Ｘ）のアルコールを、一般式（ＶＩＩＩ）のアルコールに関して記載されるように処理する。

Ｒ_１が水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_１が
−例えば酸化剤またはルイス酸、例えば三臭化ホウ素を用いてピペリジン環の窒素を脱保護することによって、または水素分解によって、場合によって置換されていてもよいフェニルメチル基、
−または、例えばパラジウム０複合体を用いてピペリジン環の窒素を脱保護することによる、アルケニル基、好ましくはアリル基
のいずれかを表す、一般式（Ｉ）の化合物から調製でき、Ｒ_１が水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物が得られる。

さらに、種々のエリトロ／トレオジアステレオ異性体の（１Ｒ、２Ｒ）−（１Ｓ、２Ｓ）−（１Ｓ、２Ｒ）および（１Ｒ、２Ｓ）鏡像異性体に対応する一般式（Ｉ）のキラル化合物は、キラルカラムでの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるラセミ化合物の分離によって、またはキラル酸、例えば酒石酸、カンファースルホン酸、酒石酸ジベンゾイルまたはＮ−アセチルロイシンを用いることによる、アルコール系の溶媒中でのジアステレオ異性体の塩の分別再晶出および優先再晶出により、すなわち、一般式（ＩＶ）のキラルワインレブアミドを用いるスキーム２に記載のエナンチオ選択的な合成により、一般式（ＩＩ）のラセミアミンの分割によって得ることができる。

式（ＩＶ）のラセミまたはキラルワインレブアミドは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、（２０００）、９７９から９８８頁およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４１、（１９９８）、５９１から６０１頁に記載されているものと同様の方法によって調製できる。一般式（Ｖ）のリチウム化複素環は、当業者に公知の方法およびＪ．Ｏ．Ｃ．、６２、（１９９７）、５４８４から５４９６頁およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、３５、（１９９４）、３６７３から３６７４頁に記載されているものと同様の方法によって調製できる。

式Ｒ_１Ｚのハロゲン化誘導体は市販されている。

一般式（ＩＩＩ）の特定の酸および酸塩化物は市販されているか、またはこれらが新規のものである場合には、特許ＥＰ−０５５６６７２およびＵＳ−３８０１６３６ならびにＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、（１９２７）、２５、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、（１９９２）、１７８９から１７９２頁、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、（１９８４）、１９３８から１９５０頁およびＪ．Ｏ．Ｃ．、（１９８０）、５２７頁に記載されているものと同様の方法によって得ることができる。

以下の実施例は、本発明のいくつかの化合物の調製を例示する。微量元素分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルならびにキラルカラムでのＨＰＬＣにより構造を確認し、化合物のエナンチオマー純度を得る。

実施例の表題中の括弧内に示した数字は、後で示す表の最初の列の数字に対応する。化合物名中、ハイフン「−」はこの語句の一部を成し、下線記号「＿」は単に改行を示すのに役立つ；この時点で改行が起こらない場合は削除されなくてはならず、通常のハイフンまたはスペースで置き換えてはならない。

（化合物２）
２−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−２−ピペリジル）−３−チエニルメチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミドヒドロクロリド１：１

１．１．１，１−ジメチルエチル２−（３−チエニルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ジエチルエーテル２０ｍｌに溶解した１．８ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の３−ブロモチオフェンを、アルゴン雰囲気下、１００ｍｌ丸底フラスコに入れ、これを４０℃に冷却する。次いで、シクロヘキサン中、２．５Ｍブチルリチウム溶液４．８ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物をこの温度で２時間放置する。

トランスファーニードルを用い、リチウム化した複素環を、−２０℃に冷却した無水ジエチルエーテル５０ｍｌに溶かした１．５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液へ加え、この混合物を撹拌しながら２時間かけて室温に戻させる。

飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて加水分解した後、水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。

１．２ｇの化合物が無色の油状物質の形態で得られ、この生成物をさらなる精製を行わずに以下の工程に使用する。

１．２．１，１−ジメチルエチルトレオ［ヒドロキシ−（３−チエニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
１．２ｇ（４ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル２−（３−チエニルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、アルゴン雰囲気下、２５０ｍｌ丸底フラスコに入れた無水テトラヒドロフラン４０ｍｌに入れ、この溶液を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフランに溶かしたＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素リチウム）の１Ｍ溶液１２ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で５時間撹拌する。

この混合物を、冷条件下で水７ｍｌおよび３５％過酸化水素水溶液７ｍｌで徐々に加水分解し、これを撹拌しながら２時間かけて室温に戻させる。

得られた混合物を水および酢酸エチルで希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。

１ｇの生成物が無色の油状物質の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに以下の工程に使用する。

１．３．トレオ−（１−メチル−２−ピペリジル）（３−チエニル）メタノール
０．６３ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムを、窒素雰囲気下、５０ｍｌ二口フラスコに入れた無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに入れ、混合物を還流に加熱し、テトラヒドロフラン３５ｍｌに溶かした１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチルトレオ−［ヒドロキシ（３−チエニル）メチル］−ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液を加え、この混合物を２時間還流する。

混合物を冷却し、０．１Ｍ酒石酸カリウムナトリウム溶液で徐々に加水分解し、一晩撹拌する。

得られた混合物を濾過し、沈殿をテトラヒドロフランですすぎ、次いで、濾液を減圧下で濃縮する。０．６ｇの無色の油状生成物が得られる。

１．４．（１−メチル−２−ピペリジル）（３−チエニル）メタンアミン
０．６ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のトレオ−（１−メチル−２−ピペリジル）（３−チエニル）メタノールおよび０．４ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、窒素雰囲気下、５０ｍｌ丸底フラスコに入れた無水ジクロロメタン１０ｍｌに入れ、これを０℃に冷却し、０．２２ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを加え、混合物を１時間かけてゆっくりと室温に戻らせ、減圧下で濃縮する。液化アンモニアを、マグネチックスターラーを備えたオートクレーブに入れ、−５０℃に冷却し、無水エタノール３０ｍｌに溶解した、前記で調製した粗メタンスルホン酸塩溶液を加え、オートクレーブを閉じて混合物を４８時間撹拌する。

この混合物を丸底フラスコへ移し、濃縮乾固し、残渣を水およびジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発除去した後、０．５ｇのアミンが油状化合物の形態で単離され、これをさらなる精製を行わずに以下の工程に用いる。

１．５２−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−２−ピペリジル）（３−チエニル）−メチル］−３−トリフルオロメチルベンズアミドヒドロクロリド１：１
０．２５ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の（１−メチル−２−ピペリジル）（３−チエニル）メタンアミンおよび０℃のジクロロメタン２０ｍｌに溶解した０．２６ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを５０ｍｌ丸底フラスコに入れる。次いで、ジクロロメタン１０ｍｌに溶かした０．３４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−トリフルオロ−メチルベンゾイルクロリドの溶液を加え、この混合物を撹拌しながら２時間かけて室温に戻させる。

この混合物を水で処理し、ジクロロメタンで数回抽出する。有機相を水で、この後１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発除去した後、残渣を、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．２３ｇの油状生成物が得られ、これを２−プロパノール中０．１Ｎの塩化水素溶液を用いて塩酸塩の形態で単離する。

０．１１ｇの塩酸塩が、８３／１７比のトレオ／エリトロジアステレオ異性体の混合物からなる白色固体の形態で最終的に単離される。

融点：１２４から１２６℃。

（化合物６）
トレオ−２−クロロ−３−メチル−Ｎ−［（１−アリル−２−ピペリジル）−３−ピリジルメチル］ベンズアミドヒドロクロリド１：１

２．１．１，１−ジメチルエチル２−（３−ピリジルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ジエチルエーテル１００ｍｌに溶解した１４．５ｇ（９１．８ｍｍｏｌ）の３−ブロモピリジンを、アルゴン雰囲気下、５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、これを７８℃に冷却する。次いで、シクロヘキサン中ブチルリチウム２．５Ｍ溶液４０．４ｍｌ（１００．９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物をこの温度で０．５時間放置する。

−７８℃に冷却した無水ジエチルエーテル５０ｍｌに溶かした１０ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液を加え、混合物をこの温度で２時間撹拌しながら放置し、次いで、室温で１２時間放置する。

飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解した後、水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。

５．５ｇの化合物が無色の油状物質の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに以下の工程に使用する。

２．２．１，１−ジメチルエチルトレオ［ヒドロキシ（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
５．４ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチル２−（３−ピリジル−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、アルゴン雰囲気下、５００ｍｌ丸底フラスコに入れた無水テトラヒドロフラン２２０ｍｌに入れ、溶液を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフランに溶かしたＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素リチウム）の１Ｍ溶液５５．８ｍｌ（５５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で３時間撹拌する。

この混合物を、冷条件下で水６７ｍｌおよび３５％過酸化水素水溶液６７ｍｌで徐々に加水分解し、撹拌しながら２時間かけて室温に戻させる。

この混合物を水および酢酸エチルで希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。

４．１３ｇの生成物が無色の油状物質の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに以下の工程に使用する。

２．３．トレオ−３−ピリジル（２−ピペリド−２−イル）メタノール
エタノール６ｍｌに溶かした０．５ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルエチルトレオ−［ヒドロキシ（３−ピリジル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液を５０ｍｌ丸底フラスコ内に入れ、０．５ｇの水酸化カリウムペレットおよび３ｍｌの水から調製した水酸化カリウム水溶液を加え、混合物を２時間還流する。

この混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発除去し、水を加え、混合物をジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発除去した後、０．３ｇの白色固体が得られ、これをさらなる精製を行わずに以下の工程に使用する。

２．４．トレオ−１−アリル−２−ピペリジル（３−ピリジル）メタノール
０．３ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のトレオ−３−ピリジル（２−ピペリド−２−イル）メタノールおよび１０ｍｌのアセトニトリルを、マグネチックスターラーを備え、アルゴンを循環させた５０ｍｌ丸底フラスコに入れる。次いで、０．３２ｇの炭酸カリウムおよび０．１７ｍｌ（１．２等量）の臭化アリルを、得られた懸濁液へ加える。懸濁液を２５℃で６時間撹拌する。１０ｍｌの水および１０ｍｌの酢酸エチルを加え、沈降により相を分離し、水相を１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を、５０ｍｌの水、次いで、５００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。得られた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。０．２２ｇの黄色の油状物質が得られ、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する（１２０ｇカラムおよび３０分かけてジクロロメタン中２％から１０％メタノールという溶出勾配）。０．１０ｇが黄色の油状物質の形態で単離される。

２．５．トレオ−（１−アリル−２−ピペリジル）（３−ピリジル）メチルアミン
０．７１ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）のトレオ−１−アリル−２−ピペリジル（３−ピリジル）メタノールおよび０．４３ｍｌ（３．０５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、窒素雰囲気下、５０ｍｌ丸底フラスコに入れた無水ジクロロメタン１５ｍｌに入れ、これを０℃に冷却し、０．２３ｍｌ（３．０５ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを加え、混合物を１時間かけてゆっくりと室温に戻させ、減圧下で濃縮する。

液化アンモニアを、マグネチックスターラーを備えたオートクレーブに入れ、−５０℃に冷却し、無水エタノール３０ｍｌに溶解した、前記で調製した粗メタンスルホン酸塩溶液を加え、オートクレーブを閉じて混合物を４８時間撹拌する。

この混合物を丸底フラスコへ移し、濃縮乾固し、残渣を水およびジクロロメタンで希釈し、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、０．５７ｇのアミンが油状化合物の形態で単離され、これをさらなる精製を行わずに以下の工程で用いる。

２．６．トレオ−２−クロロ−３−メチル−Ｎ−［（１−アリル−２−ピペリジル）−３−ピリジルメチル］ベンズアミド１：１
０．２２ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ安息香酸、０．２５ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリドおよび０．１７ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾールを、５０ｍｌ丸底フラスコに入れたジクロロメタン１０ｍｌに逐次入れ、この混合物を室温で１時間撹拌する。

ジクロロメタン４ｍｌに溶解した０．３ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のトレオ−（１−アリル−２−ピペリジル）（３−ピリジル）メチルアミンを加え、撹拌を１５時間継続する。この混合物を水で処理し、ジクロロメタンで数回抽出する。有機相を水で、この後１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発除去した後、残渣を、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．１５ｇの油状生成物が得られ、これを２−プロパノール中、塩化水素の０．１Ｎ溶液を用いて塩酸塩の形態で単離する。

０．１０ｇの塩酸塩が白色固体の形態で最終的に単離される。

融点：１４９から１５１℃。

以下表は、いくつかの本発明の化合物の化学構造および物理特性を説明する。

「塩」の欄の「−」は塩基の形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を表す。

本発明の化合物を一連の薬理学的試験に付し、これによって治療上有効な物質としてのこれらの価値が実証された。

天然のヒト輸送体ｇｌｙｔ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞におけるグリシン輸送の研究
天然のヒト輸送体ｇｌｙｔ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経上皮細胞）における［^１４Ｃ］グリシンの取り込みを、試験化合物の存在下または不在下で取り込まれた放射能を測定することにより調べる。細胞を、０．０２％フィブロネクチンで前処理したプレートで４８時間単層として培養する。実験の当日、培地を除去し、細胞をＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳバッファー（［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）ｐＨ７．４で洗浄する。バッファー（対照バッチ）または種々の濃度の試験化合物のいずれかの存在下または１０ｍＭグリシン（非特異的取り込みの測定）の存在下、３７℃で１０分間のプレインキュベーションの後、次いで、１０μＭの［^１４Ｃ］グリシン（比放射能１１２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を加える。インキュベーションを３７℃で１０分間継続し、ｐＨ７．４Ｋｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳバッファーで２回洗浄して反応をクエンチする。次いで、液体シンチラント１００μｌを添加し、１時間攪拌した後、細胞によって取り込まれた放射能を推定する。計数はＭｉｃｒｏｂｅｔａＴｒｉ−Ｌｕｘ（商標）カウンターで実施する。化合物の有効性は、対照バッチと１０ｍＭのグリシンを入れたバッチによって取り込まれた放射能の差によって定まるグリシンの特異的取り込みを５０％減少させる化合物の濃度であるＩＣ_５０によって決定する。

この試験において最も活性のある本発明の化合物のＩＣ_５０は、約０．００１から１μＭである。

マウス脊髄ホモジネートにおけるグリシン輸送の研究
輸送体ｇｌｙｔ２による［^１４Ｃ］グリシンの取り込みを、マウス脊髄ホモジネートにおいて試験化合物の存在下または不在下で取り込まれる放射能を測定することにより調べる。

動物（実験当日の体重２０から２５ｇの雄ＯＦ１ＩｆｆａＣｒｅｄｏマウス）を安楽死させた後、各動物の脊髄を迅速に採取し、計量し、氷上で保存する。サンプルを２５ｍｌ／組織１ｇの割合のｐＨ７．４Ｋｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳバッファー（［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）中でホモジナイズする。

５０μｌのホモジネートを、ｐＨ７．４Ｋｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳバッファーと種々の濃度の試験化合物の存在下、または非特異的取り込みを測定するためグリシン１０ｍＭの存在下、２５℃で１０分間プレインキュベートする。次いで、［^１４Ｃ］グリシン（比放射能＝１１２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を２５℃で１０分かけて添加して最終濃度を１０μＭとする。真空濾過により反応をクエンチし、放射能を、ＭｉｃｒｏｂｅｔａＴｒｉ−ｌｕｘ（商標）カウンターで計数することによって固体シンチレーションにより推定する。化合物の有効性は、対照バッチと１０ｍＭのグリシンを入れたバッチによって取り込まれた放射能の差によって定まるグリシンの特異的取り込みを５０％減少させることが可能な濃度であるＩＣ_５０によって決定する。

この試験において最も活性のある本発明の化合物のＩＣ_５０は、１μＭ未満である。

従って、本発明の化合物はグリシン輸送体ｇｌｙｔ１および／またはｇｌｙｔ２の特異的阻害物質であることが明らかである。

従って、本発明の化合物を医薬、詳しくは、グリシン輸送体ｇｌｙｔ１および／またはｇｌｙｔ２を阻害する医薬を調製するために使用できる。

従って、この別の側面によれば、本発明の主題は式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸を含むこの付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含む医薬である。

本発明の化合物は、特に、認知症、精神病、詳しくは、統合失調症（欠損型および生産型）および神経抑制薬により誘発される急性または慢性錐体外路症状に関連する行動障害を治療するため、多様な形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症、強迫性障害を治療するため、心因性鬱病をはじめとする、多様な形態の鬱病を治療するため、アルコール中毒もしくはアルコールを断つことに起因する障害、性行動障害、摂食障害を治療するため、また偏頭痛を治療するために使用できる。

これらはまた、リウマチおよび急性の脊髄症状における有痛性筋拘縮を治療するため、髄質性または大脳性の痙性拘縮を治療するため、軽度から中程度の急性および亜急性疼痛の対症療法のため、激痛および／または慢性疼痛、神経性疼痛および難治性疼痛を治療するため、パーキンソン病および神経変性が原因のまたは神経抑制薬によって誘発されるパーキンソン病様症状を治療するため、原発性部分癲癇および続発性全般癲癇の単純症状または複合症状、混合型およびこの他の癲癇症候群を別の抗癲癇薬治療に加えて、または単独療法において治療するため、睡眠時無呼吸の治療のため、ならびに神経保護のために使用できる。

また、塩基または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態で、および必要に応じて適した賦形剤を含む混合物としての本発明の少なくとも１種の化合物の有効用量を含む薬剤組成物も本発明の主題である。

このような賦形剤は、製薬形態および所望の投与様式に従って選択する。

従って、本発明の薬剤組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与を対象とできる。

単位投与形は、例えば、錠剤、ゲルカプセル剤、顆粒剤、散剤、経口または注射用溶液または懸濁液、経皮パッチまたは坐剤であり得る。局所投与にはポマード、ローション剤および点眼剤を想定してもよい。

例として、本発明の化合物の錠剤の形態での投与単位形には以下の成分を含めることができる：
本発明の化合物５０．０ｍｇ
マンニトール２２３．７５ｍｇ
クロスカラメロース（ｃｒｏｓｃａｒａｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム６．０ｍｇ
コーンスターチ１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇ
前記単位形は、剤形に従い、体重１ｋｇあたり０．０１から２０ｍｇの有効成分の毎日投与を可能にするよう投与される。

より高用量または低用量が適切である特別な場合もあり得、このような用量も本発明の関連から逸脱しない。常套手段に従って、各患者に対して適切な投与量は、投与様式、体重およびこの患者の応答によって医師が決定する。

この別の側面によれば、本発明はまた、患者への、有効量の本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩または水和物または溶媒和物の投与を含む、前記の病状の治療方法に関する。

Claims

一般式（Ｉ）に対応する化合物

［式中、
Ｒ_１は、水素原子、または、１個またはそれ以上のフッ素原子で場合によって置換されていてもよい直鎖もしくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル基、または（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基、または（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、または１個もしくは２個のメトキシ基で場合によって置換されていてもよいフェニル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、または（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル基、または（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル基のいずれかを表し；
Ｒ_２は、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリルまたはオキサゾリル基を表し、この基は、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基および直鎖もしくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基から選択される１またはそれ以上の置換基で場合によって置換されていてもよく；
Ｒ_３は、水素原子、またはハロゲン原子およびトリフルオロメチル基、直鎖もしくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、フェニル基、シアノ基、アセチル基、ベンゾイル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）チオアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル基、カルボキシル基または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、または、一般式ＮＲ_４Ｒ_５もしくはＳＯ_２ＮＲ_４Ｒ_５もしくはＣＯＮＲ_４Ｒ_５で表される基から選択される１またはそれ以上の置換基のいずれかを表し、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基を表すか、またはＲ_４およびＲ_５は、これらを有する窒素原子とともにピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する；］、または医薬的に許容される酸と該化合物の付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物。