TW201516044A - １，７－萘啶衍生物 - Google Patents

１，７－萘啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TW201516044A
TW201516044A TW103125591A TW103125591A TW201516044A TW 201516044 A TW201516044 A TW 201516044A TW 103125591 A TW103125591 A TW 103125591A TW 103125591 A TW103125591 A TW 103125591A TW 201516044 A TW201516044 A TW 201516044A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
carboxamide
naphthyridin
compound
formula
halogen
Prior art date
Application number
TW103125591A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI529171B (zh
Inventor
Simona M Ceccarelli
Ravi Jagasia
Roland Jakob-Roetne
Jens-Uwe Peters
Juergen Wichmann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201516044A publication Critical patent/TW201516044A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI529171B publication Critical patent/TWI529171B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本發明係關於如下通式之化合物， □其中：R1 係苯基或吡啶基，其可視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、氰基或S(O)2-低碳數烷基之取代基取代，或係：嗎啉基、二氫吡喃基或哌啶基，其中哌啶基可視情況經鹵素取代，或係：C(O)O-低碳數烷基；R2 係氫；R3 係氫、經鹵素取代之低碳數烷基、-(CH2)n-S(O)2-低碳數烷基、-(CH2)n-環烷基或-(CH2)n-低碳數烷氧基；R4 係氫或低碳數烷基；n 係0、1或2；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相應的對映異構體及/或其光學異構體。 該等化合物可用於治療精神分裂症、強迫型人格障礙、重性抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、正常老化、癲癇症、視網膜變性、腦外傷、脊椎損傷、創傷後壓力症、恐慌症、帕金森氏(Parkinson's)病、癡呆、阿茲海默氏(Alzheimer's)病、認知障礙、化療引起之認知功能障礙(「化療腦(chemobrain)」)、唐氏(Down)症侯群、自閉症譜系障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟失調、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化、亨廷頓氏(Huntington's)病、中風、及歸因於放射治療、慢性壓力、視神經病變或黃斑變性或選自酒精、鴉片劑、甲基苯丙胺、苯環己哌啶及可卡因之神經活性藥物濫用之紊亂。

Description

1,7-萘啶衍生物
本發明係關於如下通式之化合物，
其中：R1 係苯基或吡啶基，其可視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、氰基或S(O)2-低碳數烷基之取代基取代，或係嗎啉基、二氫吡喃基或哌啶基，其中哌啶基可視情況經鹵素取代，或係C(O)O-低碳數烷基；R2 係氫；R3 係氫、經鹵素取代之低碳數烷基、-(CH2)n-S(O)2-低碳數烷基、-(CH2)n-環烷基或-(CH2)n-低碳數烷氧基；R4 係氫或低碳數烷基；n係0、1或2；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相應的對映異構體及/或其光學異構體。
現已證明本發明之化合物刺激自神經幹細胞(NSC)之神經生成。神經生成發生於開發中及成體大腦。概念上，神經生成之該過程可被分為四個步驟：(i)NSC之增殖；(ii)NSC之神經元命運決定；(iii)新神 經元之存活及成熟；及(iv)新神經元進入神經元網路之功能整合。
成體神經生成係發生於貫穿成體大腦之生命中之發展過程，藉以從成體神經幹細胞中生成新功能性神經元。生理條件下之構成性成體神經生成主要發生於兩個「神經性」大腦區域，1)海馬體之齒狀回中之顆粒下層區域(SGZ)，在其中生成新齒狀顆粒細胞，2)側腦室之腦室下層區域(SVZ)，在其中生成新神經元及然後經由嘴側遷移流(RMS)遷移至嗅球以成為中間神經元。
廣泛之證據顯示海馬成體神經生成在認知及情緒狀態中起到重要作用，儘管精確功能仍難懂。已爭論的是相對小數量的新生顆粒神經元可影響整體大腦功能，因為它們可在齒狀回中神經支配許多中間神經元，每一個中間神經元抑制數百個成熟的顆粒細胞，導致神經生成依賴性反饋抑制。在本文中，與用於啟動新生神經元之低臨限值組合觸發反應的極細微變化。此過程之干擾可行為上表現與精神疾病相關之模組分離之缺陷。例如，成體海馬神經生成與認知及情緒能力相關，例如，身體鍛煉、曝露於強化環境及典型抗抑鬱劑相伴促進成體海馬神經生成及認知及/或情緒狀態，而慢性壓力、抑鬱症、失眠及老化降低成體神經生成且與消極的認知及/或情緒狀態相關(Neuron 70，2011年5月26日，第582至588頁及第687至702頁；WO 2008/046072)。有趣的是，抗抑鬱劑促進海馬成體神經生成及其對某些行為之作用需要神經生成之刺激。在其他成體CNS區域中之神經生成通常被認為在正常生理條件下非常有限，但在受傷(諸如中風及中樞及外周大腦損傷)後可被引發。
因此，據信成體神經生成之刺激代表針對正常老化及尤其針對多種神經退化性及神經精神性疾病(包括精神分裂症、強迫型人格障礙、重性抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、癲癇症、視網膜變性、腦外傷、脊椎損傷、創傷後壓力症、恐慌症、帕金森氏(Parkinson’s)病、癡 呆、阿茲海默氏(Alzheimer’s)病、輕度認知障礙、化療引起之認知功能障礙(「化療腦(chemobrain)」)、唐氏(Down)症侯群、自閉症譜系障礙、聽力損失(Neuroscience,167(2010)1216-1226；Nature Medicine，第11卷，3號，(2005)，271-276)、耳鳴、脊髓小腦性共濟失調、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化、亨廷頓氏(Huntington’s)病、中風及歸因於放射治療、慢性壓力或濫用神經活性藥物(諸如酒精、鴉片劑、甲基苯丙胺、苯環己哌啶及可卡因)之紊亂)之神經再生治療目標(US 2012/0022096)。
成體神經生成之刺激亦代表針對視神經病變(S.Isenmann、A.Kretz、A.Cellerino,Progress in Retinal and Eye Research,22,(2003)483)及黃斑變性(G.Landa、O.Butovsky、J.Shoshani、M.Schwartz、A.Pollack,Current Eye Research 33,(2008)1011)之治療目標。
因此，成體神經生成之化學刺激提供新的再生途徑及開發用於治療神經疾病及神經精神病之新穎藥物之機會。
因此，本發明之目標為識別調節神經生成之化合物。已發現式I之化合物在該區域有活性且因此其可用於治療精神分裂症、強迫型人格障礙、重抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、正常老化、癲癇症、視網膜變性、腦外傷、脊椎損傷、創傷後壓力症、恐慌症、帕金森氏病、癡呆、阿茲海默氏病、認知障礙、化療引起之認知功能障礙(「化療腦」)、唐氏症侯群、自閉症譜系障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟失調、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化、亨廷頓氏病、中風及歸因於放射治療、慢性壓力、視神經病變或黃斑變性或神經活性藥物(諸如酒精、鴉片劑、甲基苯丙胺、苯環己哌啶及可卡因)濫用之紊亂。
式I之化合物之最佳適應症為阿茲海默氏病、抑鬱症、焦慮症及 中風。
本發明之一目標為一種式I之化合物之用途，其用於製備用於治療及/或預防治療上述疾病之之藥物。
本發明之另一目標為一種用於治療精神分裂症、強迫型人格障礙、重性抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、正常老化、癲癇症、視網膜變性、腦外傷、脊椎損傷、創傷後壓力症、恐慌症、帕金森氏病、癡呆、阿茲海默氏病、認知障礙、化療引起之認知功能障礙、唐氏症侯群、自閉症譜系障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟失調、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化、亨廷頓氏病、中風、放射治療、慢性壓力、視神經病變或黃斑變性、神經活性藥物(諸如酒精、鴉片劑、甲基苯丙胺、苯環己哌啶及可卡因)濫用之方法，該方法包括投與有效量之式I之化合物。
本發明之一實施例為式I之化合物，其中R1係苯基或吡啶基，其可視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、氰基或S(O)2-低碳數烷基取代基取代，例如以下化合物：5-(4-氯苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(2-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(3,4,5-三氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(3,4-二氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(2,4-二氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4-氰基苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4-氯苯基)-2-甲基-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4-氯-2-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4-氯-2-氟苯基)-N-[2-(甲磺醯基)乙基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(2-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(2,4-二氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4-氯苯基)-N-[4-(甲磺醯基)苯甲基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4-氯苯基)-N-[3-(甲磺醯基)苯甲基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4-氯苯基)-N-(環丙基甲基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(3-甲氧基苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(6-氯吡啶-3-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺或 5-(2,4-二氯苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺。
本發明之一實施例為其他式I之化合物，其中R1為嗎啉基、二氫吡喃基或哌啶基，其中哌啶基可視情況經鹵素取代，例如：5-嗎啉基-1,7-萘啶-3-甲醯胺
3-胺基甲醯基-1,7-萘啶-5-羧酸甲酯
5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺或 5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺。
本發明之一實施例為其他式I之化合物，其中R2及R3均為氫，例如化合物：5-(4-氯苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(2-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(3,4,5-三氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(3,4-二氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(2,4-二氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4-氰基苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4-氯苯基)-2-甲基-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4-氯-2-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-嗎啉基-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(3-甲氧基苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
3-胺基甲醯基-1,7-萘啶-5-羧酸甲酯
5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
5-(6-氯吡啶-3-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺或 5-(2,4-二氯苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺。
用於本發明描述之一般術語之以下定義適用不論所討論之術語是單獨出現或組合出現。
如本文使用，術語「低碳數烷基」表示包括具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈碳鏈的飽和，即脂肪族烴基。「烷基」之實例為甲基、乙基、正丙基及異丙基。
術語「烷氧基」表示基團-O-R’，其中R’係如上定義之低碳數烷基。
術語「經鹵素取代之低碳數烷基」表示其中至少一個氫原子經鹵原子置換之如上定義之低碳數烷基。較佳的基團係CF3。
術語「經鹵素取代之低碳數烷氧基」表示其中至少一個氫原子 經鹵原子置換之如上定義之低碳數烷氧基。較佳的基團係OCF3。
術語「鹵素」表示氯、溴、氟或碘。
術語「醫藥上可接受之鹽」或「醫藥上可接受之酸加成鹽」包括無機酸及有機酸之鹽，諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及類似者。
本發明之新穎式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由相關技術已知之方法，例如，藉由以下描述之方法製備，該方法包括：a)使下式之化合物，
與下式之化合物，NHR2R3 2反應，生成下式之化合物：
及若需要，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽，或：b)使式3之化合物，
與下式之化合物，
反應，生成下式之化合物：
及若需要，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
本發明之式I之化合物之製備可以連續或收斂之合成途徑實施。本發明之化合物之合成展示於以下流程圖1中。用以實施反應及純化所得產物所需之技術已為熟習此項技術者熟知。除非表明為相反情況，否則用於該等方法之以下描述之取代基及標記具有之前本文給出之意義。
更詳盡而言，式I之化合物可藉由以下給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似之方法製造。個別反應步驟之合適的反應條件已為熟習此項技術者熟知。反應順序並不限於流程圖1所展示之順序，然而，取決於起始物質及其各自的反應性，可自由地改變反應順序。起始物質既可購得亦可藉由與以下給出之方法類似之方法，或藉由說明或實例中引用之參考資料中所述之方法，或藉由相關技術中已知之方法製得。
在室溫下攪拌含於二甲基甲醯胺中之式5之5-溴-1,7-萘啶-3-羧酸、N,N-二異丙基乙胺及六氟磷酸O-(7-氮苯並三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(HATU)之混合物10分鐘。加入式2之對應之胺且繼續攪拌2天以產生式3之化合物。
此外，向含於二噁烷及水中之式3之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺及式4之酸及碳酸銫之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)。於80℃下攪拌混合物3小時。藉由蒸餾及層析除去溶劑產生式I之化合物。
化合物之單離及純化
本文描述之化合物及中間產物之單離及純化如有需要可藉由任何合適之分離或純化程序(諸如例如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、低壓或高壓液相層析或該等程序之組合)實現。合適之分離及單離程序之具體說明可藉由參考以下本文製法及實例而得到。然而，當然亦可使用其他相當之分離或單離程序。式I之對掌性化合物之外消旋混合物可使用對掌性HPLC進行分離。
式I之化合物之鹽
式I之化合物為鹼性並可被轉化為對應之酸加成鹽。該轉化係藉 由以至少化學計量量之合適之酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者，及有機酸(諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、安息香酸、苯乙烯酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似者))之處理而完成。典型地，將游離鹼溶解於惰性有機溶劑諸如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及類似者，且在相似之溶劑中加入酸。溫度保持在0℃與50℃之間。所得鹽自然地沉澱出或用極性較小之溶劑從溶液中帶出。
式I之鹼性化合物之酸加成鹽可藉由用至少化學計量量之合適之鹼(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨及類似者)處理而被轉化為對應之游離鹼。
式I之化合物及其醫藥上可用之加成鹽具有有價值之醫藥性質。明確言之，已發現本發明之化合物具有作為神經藥物之活性。
依照下文給出之測試研究該等化合物。
神經生成檢定 神經幹細胞增殖檢定
小分子之神經特性係基於人類胚胎幹細胞衍生之神經幹細胞(NSC)之增殖而測定，NSC係經由如上所述之雙重smad抑制而起源。(Chambers,S.M.等人，Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling,Nature biotechnology,2009.27(3)：第275至80頁。)
化合物反應係在4天之培育期後藉由基於ATP水平(Promega：CellTiterGlo®)之細胞增加而測量。
將NSC解凍並擴增至3段。在第14天，將NSC以21000個細胞/cm2之細胞密度，38μl之培養基體積接種於經Polyornithin/層黏連蛋白(Laminin)塗覆之384孔板中。
在細胞接種4小時後，加入2μl體積之化合物溶液。稀釋化合物之儲備溶液(水，5%DMSO)以獲得範圍自8μM至8nM的劑量反應(11個點，稀釋因數為2)。運行對照以一致地測定細胞之神經特性：負(中性)對照為細胞培養基(最終DMSO濃度：0.25%)。
正對照為：
1.細胞培養基+100ng/ml FGF2(最終DMSO濃度：0.1%)
2.細胞培養基+20ng/ml EGF(最終DMSO濃度：0.1%)
3.細胞培養基+100ng/ml Wnt3a(最終DMSO濃度：0.1%)
在37℃、5%CO2下培養4天之後，量化每個孔中之ATP量。ATP濃度與細胞數量成正比例。藉由使用Promega CellTiterGlo®套組量化ATP。CellTiterGlo®試劑包含細胞裂解緩衝液、熱穩定螢光素酶(UltraGloTM重組螢光素酶)、鎂及蟲螢光素。蟲螢光素與ATP反應生成氧化蟲螢光素、AMP及光。發光信號與ATP含量成正比例。
藉由取16個負對照孔之平均值測定每塊檢定板之負(中性)對照之值。針對每個化合物以(化合物/負對照)*100計算神經生成化合物反應。
測定每個測試之化合物之來自劑量反應曲線之EC150之值。EC150為達到對照(100%)之150%活性時之化合物濃度。較佳化合物顯示EC150(μM)在<2.5μM之範圍內，如下表1中展示。
式I之化合物及式I之化合物之醫藥上可接受之鹽可用作藥物，例如以醫藥製劑之形式。醫藥製劑可口服，例如以錠劑、包衣錠劑、糖 衣片、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式。然而投藥亦可經直腸達成，例如以栓劑之形式，或非經腸達成，例如以注射溶液之形式。
式I之化合物可與醫藥上惰性、無機或有機載劑一起加工以製成醫藥製劑。可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及類似者作為例如錠劑、包衣錠劑、糖衣片及硬明膠膠囊之該等載劑。適合軟明膠膠囊之載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固態及液態多元醇及類似者。然而取決於活性物質之性質，在軟明膠膠囊的情況中一般不需要任何載劑。用於製備溶液及糖漿之合適載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油及類似者。用於栓劑之合適載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多元醇及類似者。
此外，醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可包含其他有治療價值之物質。
包含式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性之載劑之藥物正如同其製備方法一般，亦係本發明目標之一，該方法包括使一或多種式I之化合物及/或其醫藥上可接受之酸加成鹽，若需要時，與一或多種其他治療上有價值之物質，及一或多種治療上惰性之載劑一起形成蓋倫劑型。
依照本發明之最佳適應症為彼等包括中樞神經系統之病症者，例如治療及預防抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮、注意力不足過動症(ADHD)及糖尿病。
劑量可在寬泛限制中變化，且當然亦將必須於每個特定情況中針對個別需求進行調整。在口服之情況下，成人之劑量可自每日約0.01mg至約1000mg通式I之化合物或對應量之其醫藥上可接受之鹽變化。每日劑量可作為單次劑量或以分開劑量之形式投與，此外，若 有指示時，亦可超過上限。
錠劑調配物(濕法製粒)
製造程序
1．混合項目1、2、3及4並用純化水造粒。
2．在50℃下乾燥顆粒。
3．使顆粒通過合適的研磨設備。
4．加入項目5並混合3分鐘；在合適的壓製機上壓縮。
膠囊調配物
製造程序
1．於合適的混合器中混合項目1、2及3達30分鐘。
2．加入項目4及5並混合3分鐘。
3．填充於合適的膠囊中。
實例1 5-(4-氯苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
a)5-溴-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯
在80℃下攪拌含於乙酸(3ml)中之1,7-萘啶-3-羧酸乙酯(CAS949922-44-5，50.0mg，247μmol)及N-溴代琥珀醯亞胺(52.8mg，297μmol)1小時。於真空中濃縮粗反應混合物並藉由層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=30：70至100：0)純化以產生呈淡棕色固體之標題化合物(62mg，89%)。MS：m/e=281.2、283.3[M+H]+。
b)5-(4-氯苯基)-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯
向含於二噁烷(5ml)及水(0.5ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯(55mg，196μmol)及4-氯苯酸(30.6mg，196μmol)及碳酸銫(70.1mg，215μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(7.16mg，9.78μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽 膠，乙酸乙酯/庚烷=20：80至100：0)除去溶劑並用乙醚/戊烷研磨以產生呈淡棕色固體之標題化合物(54mg，88%)。MS：m/e=313.4[M+H]+。
c)5-(4-氯苯基)-1,7-萘啶-3-羧酸
將5-(4-氯苯基)-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯(50mg，160μmol)與二噁烷(6ml)組合以獲得淡棕色溶液。加入含於水(1ml)中之氫氧化鋰(4.59mg，192μmol)並在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮粗反應混合物，倒入水(10ml)中，用2N鹽酸水溶液酸化並用乙酸乙酯萃取以產生呈淡棕色固體之標題化合物(24mg，53%)。MS：m/e=285.4[M+H]+。
d)5-(4-氯苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
在室溫下攪拌含於二氯甲烷(40ml)中之5-(4-氯苯基)-1,7-萘啶-3-羧酸(240mg，843μmol)、1,1’-羰基二咪唑(137mg，843μmol)之混合物1小時。加入氫氧化銨水溶液(25%，40ml，1.03mol)並繼續攪拌1小時。用水/二氯甲烷萃取及層析(乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)產生呈淡黃色固體之標題化合物(55mg，23%)。MS：m/e=284.5[M+H]+。
實例2 5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
a)5-溴-1,7-萘啶-3-羧酸
將5-溴-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯(1.893g，6.73mmol)與二惡烷(100ml)組合以獲得淡棕色溶液。加入含於水(16.7ml)中之氫氧化鋰(194mg，8.08mmol)並在室溫下攪拌混合物整夜。在真空中濃縮粗反應混合物並倒入水中。用2N鹽酸水溶液酸化混合物。過濾並乾燥沉澱物以產生呈淡棕色固體之標題化合物(1.55g，91%)。MS：m/e=253.4、255.3[M+H]+。
b)5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺
在室溫下攪拌含於二氯甲烷(188ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-羧酸(1.00g，3.95mmol)、1,1’-羰基二咪唑(641mg，3.95mmol)之混合物1小時。加入氫氧化銨水溶液(25%，143ml，3.7mol)並繼續攪拌2小時。用水/二氯甲烷萃取並用甲醇(0.5ml)研磨以產生呈灰白色固體之標題化合物(435mg，44%)。MS：m/e=252.4、254.4[M+H]+。
c)5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(5ml)及水(0.6ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(40mg，159μmol)及4-(三氟甲氧基)苯基酸(32.7mg，159μmol)及碳酸銫(56.9mg，175μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(5.81mg，7.93μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)除去溶劑並用乙醚研磨以產生呈灰白色固體之標題化合物(25mg，47%)。MS：m/e=334.4[M+H]+。
實例3 5-(2-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(5ml)及水(0.6ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(40mg，159μmol)及2-氟苯酸(22.2mg，159μmol)及碳酸銫(56.9mg，175μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(5.81mg，7.93μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)除去溶劑並用乙醚研磨以產生呈淡棕色固體之標題化合物(40mg，94%)。MS：m/e=268.4[M+H]+。
實例4 5-(3,4,5-三氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(5ml)及水(0.5ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(40mg，159μmol)及3,4,5-三氟苯酸(27.9mg，159μmol)及碳酸銫(56.9 mg，175μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(5.81mg，7.93μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)除去溶劑並用乙醚研磨以產生呈灰白色固體之標題化合物(25mg，52%)。MS：m/e=304.4[M+H]+。
實例5 5-(4-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(5ml)及水(0.6ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(40mg，159μmol)及4-氟苯酸(22.2mg，159μmol)及碳酸銫(56.9mg，175μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(5.81mg，7.93μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)除去溶劑並用乙醚研磨以產生呈灰白色固體之標題化合物(29mg，68%)。MS：m/e=268.4[M+H]+。
實例6 5-(3,4-二氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(5ml)及水(0.6ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(40mg，159μmol)及3,4-二氟苯基酸(25.1mg，159μmol)及碳酸銫(56.9mg，175μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(5.81mg，7.93μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)除去溶劑並用乙醚研磨以產生呈灰 白色固體之標題化合物(35mg，77%)。MS：m/e=286.4[M+H]+。
實例7 5-(2,4-二氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(5ml)及水(0.6ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(40mg，159μmol)及2,4-二氟苯基酸(25.1mg，159μmol)及碳酸銫(56.9mg，175μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(5.81mg，7.93μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析法(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)除去溶劑並用乙醚研磨以產生呈灰白色固體之標題化合物(42mg，93%)。MS：m/e=286.4[M+H]+。
實例8 5-(4-氰基苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(5ml)及水(0.6ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(40mg，159μmol)及4-氰基苯基酸(23.3mg，159μmol)及碳酸銫(56.9mg，175μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(5.81mg，7.93μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)除去溶劑並用乙醚研磨以產生呈灰白色固體之標題化合物(25mg，57%)。MS：m/e=275.4[M+H]+。
實例9 5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(5ml)及水(0.6ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(40mg，159μmol)及4-(甲磺醯基)苯基酸(31.7mg，159μmol)及碳酸銫(56.9mg，175μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(5.81mg，7.93μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)除去溶劑並用乙醚研磨以產生呈灰白色固體之標題化合物(37mg，71%)。MS：m/e=328.4[M+H]+。
實例10 5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(5ml)及水(0.5ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(20mg，79.3μmol)及4-(三氟甲基)苯基酸(15.1mg，79.3μmol)及碳酸銫(28.4mg，87.3μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(2.9mg，3.97μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)除去溶劑並用乙醚研磨以產生呈灰白色固體之標題化合物(18mg，72%)。MS：m/e=318.4[M+H]+。
實例11 5-(4-氯苯基)-2-甲基-1,7-萘啶-3-甲醯胺
a)5-溴-2-甲基-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯
在80℃下加熱含於乙酸(50ml)中之2-甲基-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯(CAS55234-62-3，760mg，3.51mmol)及N-溴代琥珀醯亞胺(751mg，4.22mmol)2小時。於真空中濃縮粗反應混合物並藉由層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=0：100至50：50)純化以產生呈灰白色固體之標題化合物(266mg，26%)。MS：m/e=295.3、297.3[M+H]+。
b)5-溴-2-甲基-1,7-萘啶-3-羧酸
將5-溴-2-甲基-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯(260mg，881μmol)與二噁烷(30ml)組合以獲得淡棕色溶液。加入含於水(5ml)中之氫氧化鋰(25.3mg，1.06mmol)並在室溫下攪拌混合物4天。在真空中濃縮粗反應混合物，倒入水(10ml)中，用2N鹽酸水溶液酸化。過濾沉澱物並在真空中乾燥以產生呈灰白色固體之標題化合物(215mg，91%)。MS：m/e=267.3、269.2[M+H]+。
c)5-溴-2-甲基-1,7-萘啶-3-甲醯胺
在室溫下攪拌含於二氯甲烷(10ml)中之5-溴-2-甲基-1,7-萘啶-3-羧酸(210mg，786μmol)、1,1’-羰基二咪唑(127mg，786μmol)之混合物1小時。加入氫氧化銨水溶液(25%，3.0ml，77mol)並繼續攪拌1小時。用水/二氯甲烷萃取，產生呈灰白色固體之標題化合物(154mg，74%)。MS：m/e=266.3、268.3[M+H]+。
d)5-(4-氯苯基)-2-甲基-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(15ml)及水(1.5ml)中之5-溴-2-甲基-1,7-萘啶-3-甲醯胺(100mg，376μmol)及4-氯苯酸(58.8mg，376μmol)及碳酸銫(135mg，413μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(13.7mg，18.8μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=20：80至100：0)除去溶劑並用乙醚研磨，產生呈灰白色固體之標題化合物(69mg，62%)。MS：m/e=298.4[M+H]+。
實例12 5-(4-氯-2-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(5ml)與水(0.6ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(40mg，159μmol)及4-氯-2-氟苯酸(27.7mg，159μmol)及碳酸銫(56.9 mg，175μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(5.81mg，7.93μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=20：80至100：0)除去溶劑並用乙醚研磨，產生呈灰白色固體之標題化合物(41mg，86%)。MS：m/e=302.4[M+H]+。
實例13 5-(4-氯-2-氟苯基)-N-[2-(甲磺醯基)乙基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
a)5-溴-N-[2-(甲磺醯基)乙基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
將含於二氯甲烷(30ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-羧酸(500mg，1.98mmol)與3滴二甲基甲醯胺組合。冷卻後緩慢加入草醯氯(2.51g，1.73ml，19.8mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘並在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮粗反應混合物。將該混合物溶於二氯甲烷(30ml)中並在0℃下將其加至含於二氯甲烷(30ml)中之2-(甲磺醯基)乙胺鹽酸鹽(315mg，1.98mmol)及三乙胺(420mg，578μl，4.15mmol)之混合物中。在0℃下攪拌混合物30分鐘然後在室溫下攪拌2小時。用二氯甲烷/水萃取並用乙酸乙酯(5ml)研磨以產生呈淡棕色固體之標題化合物(470mg，66%)。MS：m/e=358.4、360.4[M+H]+。
b)5-(4-氯-2-氟苯基)-N-[2-(甲磺醯基)乙基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(10ml)與水(1ml)中之5-溴-N-[2-(甲磺醯基)乙基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺(100mg，279μmol)及4-氯-2-氟苯酸(48.7mg，279μmol)及碳酸銫(100mg，307μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(10.2mg，14.0μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)除去溶劑並用乙醚/戊烷研磨以產生呈灰白色固體之標題化合物(60mg，53%)。MS：m/e=408.4[M+H]+。
實例14 5-(2-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
a)5-溴-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
將含於二氯甲烷(20ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-羧酸(300mg，1.19mmol)與3滴二甲基甲醯胺組合。冷卻後緩慢加入草醯氯(752mg，519μl,5.93mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘並在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮粗反應混合物。將該混合物溶於二氯甲烷(30ml)中並在0℃下將其加至含於二氯甲烷(20ml)中之2,2,2-三氟乙胺(117mg，1.19mmol)及三乙胺(252mg，347μl，2.49mmol)之混合物中。在0℃下攪拌混合物30分鐘然後在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷/水萃取及層析 (矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)以產生呈淡棕色固體之標題化合物(230mg，58%)。MS：m/e=334.3、336.3[M+H]+。
b)5-(2-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(15ml)及水(1.5ml)中之5-溴-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺(100mg，299μmol)及2-氟苯酸(41.9mg，299μmol)及碳酸銫(107mg，329μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(11.0mg，15.0μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)除去溶劑並用乙醚/戊烷研磨以產生呈灰白色固體之標題化合物(101mg，97%)。MS：m/e=350.4[M+H]+。
實例15 5-(2,4-二氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(15ml)與水(1.5ml)中之5-溴-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺(100mg，299μmol)及2,4-二氟苯酸(47.3mg，299μmol)及碳酸銫(107mg，329μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(11.0mg，15.0μmol)。於80℃下攪拌混合物3小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)除去溶劑並用乙醚/戊烷研磨以產生呈灰白色固體之標題化合物(86mg，78%)。MS：m/e=368.4[M+H]+。
實例16 5-嗎啉基-1,7-萘啶-3-甲醯胺
a)5-嗎啉基-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯
向含於甲苯(30ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯(500mg，1.78mmol)及乙酸鈀(II)(39.9mg，178μmol)及(1,1'-聯二萘-2,2'-二基)雙(二苯基膦)(BINAP，222mg，356μmol)及碳酸銫(1.74g，5.34mmol)之懸浮液中加入嗎啉(232mg，2.67mmol)。於80℃下攪拌混合物15小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=20：80至100：0)除去溶劑以產生呈黃色固體之標題化合物(496mg，97%)。MS：m/e=288.5[M+H]+。
b)5-嗎啉基-1,7-萘啶-3-羧酸
將5-嗎啉基-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯(495mg，1.72mmol)與二噁烷(20ml)組合以獲得黃色溶液。加入含於水(3ml)中之氫氧化鋰(4.59mg，2.07mmol)並在室溫下攪拌混合物整夜。在真空中濃縮粗反應混合物，倒入水(20ml)中並用2N鹽酸水溶液酸化。在真空中乾燥沉澱 物以產生呈黃色固體之標題化合物(415mg，93%)。MS：m/e=260.4[M+H]+。
c)5-嗎啉基-1,7-萘啶-3-甲醯胺
在室溫下攪拌含於二氯甲烷(15ml)中之5-嗎啉基-1,7-萘啶-3-羧酸(200mg，771μmol)、1,1’-羰基二咪唑(125mg，771μmol)之混合物1小時。加入氫氧化銨水溶液(25%，3.0ml，77mol)並繼續攪拌整夜。用水/二氯甲烷萃取及層析(乙酸乙酯/庚烷=40：60至100：0及然後製備型HPLC，C18反相，水(0.1%甲酸)/乙腈=80：220至98：2)以產生呈灰白色固體之標題化合物(7mg，4%)。MS：m/e=259.4[M+H]+。
實例17 5-(4-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(18ml)及水(1.8ml)中之5-溴-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺(115mg，293μmol)及4-氟苯酸(40.9mg，293μmol)及碳酸銫(105mg，322μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(10.7mg，14.6μmol)。於80℃下攪拌混合物3小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)除去溶劑並用乙醚/戊烷研磨以產生呈灰白色固體之標題化合物(45mg，44%)。MS：m/e=350.4[M+H]+。
實例18 5-(4-氯苯基)-N-[4-(甲磺醯基)苯甲基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
將含於二氯甲烷(10ml)中之5-(4-氯苯基)-1,7-萘啶-3-羧酸(34mg，119μmol)與2滴二甲基甲醯胺組合。在0℃下緩慢加入草醯氯(75.8mg，52.3μl，597μmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘並在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮粗反應混合物。將該混合物溶於二氯甲烷(10ml)中並在0℃下將其加至含於二氯甲烷(10ml)中之[4-(甲磺醯基)苯基]甲胺鹽酸鹽(26.5mg，119μmol)及三乙胺(37.5mg，51.6μl，370μmol)之混合物中。在0℃下攪拌混合物30分鐘然後在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷/水萃取及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)以產生呈灰白色固體之標題化合物(25mg，46%)。MS：m/e=452.4[M+H]+。
實例19 5-(4-氯苯基)-N-[3-(甲磺醯基)苯甲基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
將含於二氯甲烷(20ml)中之5-(4-氯苯基)-1,7-萘啶-3-羧酸(70mg，246μmol)與2滴二甲基甲醯胺組合。在0℃下緩慢加入草醯氯(156mg，108μl，1.23mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘並在室溫 下攪拌30分鐘。在真空中濃縮粗反應混合物。將該混合物溶於二氯甲烷(20ml)中並在0℃下將其加至含於二氯甲烷(20ml)中之[3-(甲磺醯基)苯基]甲胺(45.5mg，246μmol)及三乙胺(77.1mg，106μl，762μmol)之混合物中。在0℃下攪拌混合物20分鐘然後在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷/水萃取及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)以產生呈灰白色固體之標題化合物(62mg，56%)。MS：m/e=452.3[M+H]+。
實例20 5-(4-氯苯基)-N-(環丙基甲基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
將含於二氯甲烷(30ml)中之5-(4-氯苯基)-1,7-萘啶-3-羧酸(100mg，351μmol)與3滴二甲基甲醯胺組合。在0℃下緩慢加入草醯氯(223mg，154μl，1.76mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘並在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮粗反應混合物。將該混合物溶於二氯甲烷(30ml)中並在0℃下將其加至含於二氯甲烷(30ml)中之環丙甲胺(25.0mg，30.5μl，351μmol)及三乙胺(110mg，152μl，1.09mmol)之混合物中。在0℃下攪拌混合物20分鐘然後在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷/水萃取及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)以產生呈灰白色固體之標題化合物(111mg，94%)。MS：m/e=338.4[M+H]+。
實例21 5-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
將含於二氯甲烷(10ml)中之5-(4-氯苯基)-1,7-萘啶-3-羧酸(70mg，246μmol)與3滴二甲基甲醯胺組合。在0℃下緩慢加入草醯氯(156mg，108μl，1.23mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘並在室溫下攪拌30分鐘。在真空中濃縮粗反應混合物。將該混合物溶於二氯甲烷(20ml)中並在0℃下將其加至含於二氯甲烷(10ml)中之2-甲氧基乙胺(22.2mg，25.4μl，295μmol)及三乙胺(74.6mg，103μl，738μmol)之混合物中。在0℃下攪拌混合物20分鐘然後在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷/水萃取及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)以產生呈灰白色固體之標題化合物(71mg，85%)。MS：m/e=342.4[M+H]+。
實例22 5-(3-甲氧基苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(5ml)及水(0.5ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(60mg，238μmol)及3-甲氧基苯酸(36.2mg，238μmol)及碳酸銫(85.3mg，262μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(8.71mg，11.9μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽 膠，乙酸乙酯)除去溶劑並用乙醚/戊烷研磨以產生呈灰白色固體之標題化合物(60mg，90%)。MS：m/e=280.4[M+H]+。
實例23 5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(5ml)及水(0.5ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(60mg，238μmol)及3-甲氧基苯酸(49.0mg，238μmol)及碳酸銫(85.3mg，262μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(8.71mg，11.9μmol)。於80℃下攪拌混合物2小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯)除去溶劑並用乙醚/戊烷研磨以產生呈灰白色固體之標題化合物(68mg，86%)。MS：m/e=334.4[M+H]+。
實例24 3-胺基甲醯基-1,7-萘啶-5-羧酸甲酯
在氬氣氛圍下，於鋼反應器(35ml)中，將含於甲醇(5ml)及乙酸乙酯(5.00ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(100mg，397μmol)及三乙胺(80.3mg，111μl，793μmol)之溶液與雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(14.5mg，19.8μmol)組合。反應器用一氧化碳(10bar)沖洗3次然後置於一氧化碳氣氛(50bar)下並加熱至110℃。2小時後，過濾混合物並在真空中濃縮以產生呈灰白色固體之標題化合物(65mg， 71%)。MS：m/e=232.4[M+H]+。
實例25 5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(3ml)及水(0.3ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(100mg，397μmol)及2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5，-四甲基-1,3,2-二氧戊環(83.3mg，397μmol)及碳酸銫(142mg，436μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(14.5mg，19.8μmol)。於80℃下攪拌混合物1小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/甲醇=100：0至50：50)除去溶劑以產生呈棕色固體之標題化合物(45mg，44%)。MS：m/e=256.3[M+H]+。
實例26 5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
a)5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯
向含於甲苯(30ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯(500mg，1.78 mmol)及乙酸鈀(II)(39.9mg，178μmol)及(1,1'-聯二萘-2,2'-二基)雙(二苯基膦)(222mg，356μmol)及碳酸銫(1.74g，5.34mmol)之懸浮液中加入4,4-二氟哌啶(215mg，1.78mmol)。於80℃下攪拌混合物15小時。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷=20：80至100：0)除去溶劑以產生呈黃色固體之標題化合物(452mg，79%)。MS：m/e=322.4[M+H]+。
b)5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,7-萘啶-3-羧酸
將5-(4,4-二氟哌啶)-1,7-萘啶-3-羧酸乙酯(445mg，1.38mmol)與二噁烷(20ml)組合以獲得黃色溶液。加入含於水(3ml)中之氫氧化鋰(39.8mg，1.66mmol)並在室溫下攪拌混合物3小時。在真空中濃縮粗反應混合物，倒入水(15ml)中，用1N鹽酸水溶液酸化。過濾並乾燥沉澱物以產生呈淡黃色固體之標題化合物(285mg，70%)。MS：m/e=292.5[M+H]+。
c)5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
在室溫下攪拌含於二氯甲烷(20ml)中之5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,7-萘啶-3-羧酸(280mg，955μmol)及1,1’-羰基二咪唑(325mg，2.00mmol)之混合物1小時。加入氯化銨(255mg，4.77mmol)及三乙胺(483mg，665μl，4.77mmol)並繼續攪拌2小時。藉由蒸餾及層析(矽膠， 乙酸乙酯/庚烷=50：50至100：0)除去溶劑以產生呈黃色固體之標題化合物(144mg，52%)。MS：m/e=293.4[M+H]+。
實例27 5-(6-氯吡啶-3-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(10ml)及水(1.0ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(70mg，278μmol)及6-氯吡啶-3-基酸(43.7mg，278μmol)及碳酸銫(99.5mg，305μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(10.2mg，13.9μmol)。於80℃下攪拌混合物整夜。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯)除去溶劑以產生灰白色固體之標題化合物(65mg，82%)。MS：m/e=285.4[M+H]+。
實例28 5-(2,4-二氯苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺
向含於二噁烷(10ml)及水(1.0ml)中之5-溴-1,7-萘啶-3-甲醯胺(70mg，278μmol)及2,4-二氯苯酸(53.0mg，278μmol)及碳酸銫(99.5mg，305μmol)之懸浮液中加入雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)(10.2mg，13.9μmol)。於80℃下攪拌混合物整夜。藉由蒸餾及層析(矽膠，乙酸乙酯)除去溶劑以產生白色固體之標題化合物(79mg， 90%)。MS：m/e=318.3[M+H]+。

Claims (12)

  1. 一種式I之化合物， 其中：R1 係苯基或吡啶基，其可視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、氰基或S(O)2-低碳數烷基之取代基取代，或係：嗎啉基、二氫吡喃基或哌啶基，其中哌啶基可視情況經鹵素取代，或係：C(O)O-低碳數烷基；R2 係氫；R3 係氫、經鹵素取代之低碳數烷基、-(CH2)n-S(O)2-低碳數烷基、-(CH2)n-環烷基或-(CH2)n-低碳數烷氧基；R4 係氫或低碳數烷基；n 係0、1或2；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相應的對映異構體及/或其光學異構體。
  2. 如請求項1之式I之化合物，其中R1係苯基或吡啶基，其可視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、氰基或S(O)2-低碳數烷基之取代基取代。
  3. 如請求項1或2中任一項之式I之化合物，該化合物為：5-(4-氯苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺 5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(2-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(3,4,5-三氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(3,4-二氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(2,4-二氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4-氰基苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4-氯苯基)-2-甲基-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4-氯-2-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4-氯-2-氟苯基)-N-[2-(甲磺醯基)乙基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(2-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(2,4-二氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4-氯苯基)-N-[4-(甲磺醯基)苯甲基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4-氯苯基)-N-[3-(甲磺醯基)苯甲基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4-氯苯基)-N-(環丙基甲基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(3-甲氧苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(6-氯吡啶-3-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺或5-(2,4-二氯苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺。
  4. 如請求項1之式I之化合物，其中R1係嗎啉基、二氫吡喃基或哌啶基，其中哌啶可視情況經鹵素取代。
  5. 如請求項1或4中任一項之式I之化合物，該化合物為： 5-嗎啉基-1,7-萘啶-3-甲醯胺3-胺基甲醯基-1,7-萘啶-5-羧酸甲酯5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺或5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺。
  6. 如請求項1之式I之化合物，其中R2及R3均為氫。
  7. 如請求項1或6中任一項之式I之化合物，該化合物為：5-(4-氯苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(2-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(3,4,5-三氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(3,4-二氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(2,4-二氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4-氰基苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4-氯苯基)-2-甲基-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4-氯-2-氟苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-嗎啉基-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(3-甲氧基苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,7-萘啶-3-甲醯胺3-胺基甲醯基-1,7-萘啶-5-羧酸甲酯5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺5-(6-氯吡啶-3-基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺或5-(2,4-二氯苯基)-1,7-萘啶-3-甲醯胺。
  8. 一種製造如請求項1至7中任一項所定義之式I之化合物的方法，其，該方法包括：a)使下式之化合物： 與下式之化合物：NHR2R3 2反應，生成下式之化合物： 及若需要，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽，或：b)使式3之化合物： 與下式之化合物： 反應，生成下式化合物： 及若需要，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
  9. 如請求項1、2、4及6中任一項之式I之化合物，其用作治療上活性物質。
  10. 如請求項1、2、4及6中任一項之式I之化合物，其用於治療精神分裂症、強迫型人格障礙、抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、正常老化、癲癇症、視網膜變性、腦外傷、脊椎損傷、創傷後壓力症、恐慌症、帕金森氏(Parkinson's)病、癡呆、阿茲海默氏(Alzheimer's)病、認知障礙、化療引起之認知功能障礙、唐氏(Down)症侯群、自閉症譜系障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟失調、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化、亨廷頓氏(Huntington's)病、中風、放射治療、慢性壓力、視神經病變或黃斑變性、選自酒精、鴉片劑、甲基苯丙胺、苯環己哌啶及可卡因之神經活性藥物濫用。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之式I之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  12. 一種如請求項1至7中任一項之式I之化合物的用途，其用於製備用於治療以下病症之藥物：精神分裂症、強迫型人格障礙、抑鬱症、躁鬱症、焦慮症、正常老化、癲癇症、視網膜變性、腦外傷、脊椎損傷、創傷後壓力症、恐慌症、帕金森氏病、癡呆、阿茲海默氏病、認知障礙、化療引起之認知功能障礙、唐氏症侯群、自閉症譜系障礙、聽力損失、耳鳴、脊髓小腦性共濟失調、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化、亨廷頓氏病、中風、放射治療、慢性壓力、視神經病變或黃斑變性、選自酒精、鴉片劑、甲基苯丙胺、苯環己哌啶及可卡因之神經活性藥物濫用。
TW103125591A 2013-07-29 2014-07-25 １，７－萘啶衍生物 TWI529171B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13178373 2013-07-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201516044A true TW201516044A (zh) 2015-05-01
TWI529171B TWI529171B (zh) 2016-04-11

Family

ID=48874925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103125591A TWI529171B (zh) 2013-07-29 2014-07-25 １，７－萘啶衍生物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9688675B2 (zh)
EP (1) EP3027597B1 (zh)
JP (1) JP6130071B2 (zh)
KR (1) KR101781762B1 (zh)
CN (1) CN105473568B (zh)
AR (1) AR097088A1 (zh)
CA (1) CA2917602A1 (zh)
ES (1) ES2630317T3 (zh)
HK (1) HK1216749A1 (zh)
MX (1) MX362532B (zh)
RU (1) RU2669943C2 (zh)
TW (1) TWI529171B (zh)
WO (1) WO2015014768A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014350371B2 (en) * 2013-11-12 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido[4,3-b]pyrazine-2-carboxamides as neurogenic agents for the treatment of neurodegenerative disorders
SI3889145T1 (sl) * 2015-12-17 2024-05-31 Merck Patent Gmbh 8-ciano-5-piperidino-kinolini kot antagonisti tlr7/8 in njihove uporabe za zdravljenje imunskih motenj
CN106008487B (zh) 2015-12-31 2019-08-09 北京理工大学 一种二苯乙烯类衍生物及其制备方法
KR20200020911A (ko) 2017-06-30 2020-02-26 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 새로운 아자퀴놀린 유도체
RU2739489C2 (ru) * 2018-03-06 2020-12-24 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Новые гетероциклические соединения как ингибиторы CDK8/19
JP7365332B2 (ja) * 2017-08-07 2023-10-19 ジョイント・ストック・カンパニー “バイオキャド” Ｃｄｋ８／１９阻害薬としての新規ヘテロ環式化合物
MX2021000093A (es) * 2018-07-31 2021-03-25 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de tipo toll 7/8 (tlr7/8) y usos de los mismos.
RU2761824C2 (ru) 2018-08-03 2021-12-13 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Ингибиторы CDK8/19

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE489386T1 (de) 2005-10-05 2010-12-15 Hoffmann La Roche Naphthyridin-derivate
US20080242694A1 (en) * 2006-09-18 2008-10-02 D Sidocky Neil R Amino-substituted heterocycles, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2008046072A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Chemical inducers of neurogenesis
EP2307400B1 (en) * 2008-05-30 2014-04-23 Amgen, Inc Inhibitors of pi3 kinase
WO2010101949A1 (en) * 2009-03-02 2010-09-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. 8-substituted quinolines and related analogs as sirtuin modulators
AU2010344973B2 (en) * 2010-02-05 2016-06-16 Merck Patent Gmbh Hetaryl-[1,8]naphthyridine derivatives
CN104812387A (zh) * 2012-11-20 2015-07-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的1,6-萘啶

Also Published As

Publication number Publication date
EP3027597B1 (en) 2017-05-03
ES2630317T3 (es) 2017-08-21
EP3027597A1 (en) 2016-06-08
RU2669943C2 (ru) 2018-10-17
TWI529171B (zh) 2016-04-11
US20160137643A1 (en) 2016-05-19
AR097088A1 (es) 2016-02-17
RU2016104890A3 (zh) 2018-05-15
US9688675B2 (en) 2017-06-27
MX2016000895A (es) 2016-05-05
WO2015014768A1 (en) 2015-02-05
MX362532B (es) 2019-01-23
CN105473568B (zh) 2018-02-13
CA2917602A1 (en) 2015-02-05
HK1216749A1 (zh) 2016-12-02
CN105473568A (zh) 2016-04-06
KR101781762B1 (ko) 2017-09-25
JP2016525142A (ja) 2016-08-22
KR20160027068A (ko) 2016-03-09
RU2016104890A (ru) 2017-08-31
JP6130071B2 (ja) 2017-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI529171B (zh) １，７－萘啶衍生物
KR101855471B1 (ko) 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
JP6321825B2 (ja) 神経形成を刺激することができるｎ−フェニル−ラクタム誘導体及び神経障害の処置におけるそれらの使用
US9365550B2 (en) Benzimidazoles as CNS active agents
JP6975515B2 (ja) Ｔｒｐａ１モデュレーターとしてのスルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物
JP6113354B2 (ja) 神経新生刺激イソキノリン誘導体
JP6229056B2 (ja) 神経変性疾患の処置用の神経新生薬としてのピリド［４，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキサミド
AU2014350371A1 (en) Pyrido[4,3-b]pyrazine-2-carboxamides as neurogenic agents for the treatment of neurodegenerative disorders
JP4816453B2 (ja) 環状アミン化合物
JP5917774B2 (ja) 神経発生のベンゾイソオキサゾールモジュレーター
US9464049B2 (en) Indole-carboxamides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees