JPH09110855A - ５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フランまたはインダノ〔５，６−ｂ〕フランのアミン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フランまたはインダノ〔５，６−ｂ〕フランのアミン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JPH09110855A JPH09110855A JP8258217A JP25821796A JPH09110855A JP H09110855 A JPH09110855 A JP H09110855A JP 8258217 A JP8258217 A JP 8258217A JP 25821796 A JP25821796 A JP 25821796A JP H09110855 A JPH09110855 A JP H09110855A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- tetrahydronaphtho
- compound
- dihydrofuran
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ドーパミン作動系が関与する疾患の処置の治
療に用いられる副作用の少ない物質を提供すること。 【解決手段】 ラセミ体もしくは光学異性体の式Ｉで表
される５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕フランまたはインダノ〔５，６−ｂ〕フランのアミ
ン化合物 【化１５】 （式中、Ａ−Ｂは、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ2 −ＣＨ2 で
あり；ｎは、０または１であり；そしてＹは、 − 直鎖状または分岐状の２〜１０個の炭素原子を含む
アルケニル基などである）、または薬理学的に受容可能
な酸とのそれらの付加塩。
療に用いられる副作用の少ない物質を提供すること。 【解決手段】 ラセミ体もしくは光学異性体の式Ｉで表
される５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕フランまたはインダノ〔５，６−ｂ〕フランのアミ
ン化合物 【化１５】 （式中、Ａ−Ｂは、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ2 −ＣＨ2 で
あり；ｎは、０または１であり；そしてＹは、 − 直鎖状または分岐状の２〜１０個の炭素原子を含む
アルケニル基などである）、または薬理学的に受容可能
な酸とのそれらの付加塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な５，６，
７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フランまた
はインダノ〔５，６−ｂ〕フランのアミン化合物、それ
らの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物に関
する。
７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フランまた
はインダノ〔５，６−ｂ〕フランのアミン化合物、それ
らの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物に関
する。
【０００２】本発明は特にラセミ体もしくは光学異性体
の式Ｉで表される５，６，７，８−テトラヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕フランまたはインダノ〔５，６−ｂ〕フ
ランのアミン化合物
の式Ｉで表される５，６，７，８−テトラヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕フランまたはインダノ〔５，６−ｂ〕フ
ランのアミン化合物
【０００３】
【化８】
【０００４】（式中、Ａ−Ｂは、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ
2 −ＣＨ2 であり；ｎは、０または１であり；そしてＹ
は、 − 直鎖状または分岐状の２〜１０個の炭素原子を有す
るアルケニル基、 − メチルシクロプロピル基、ω−（シクロアルキル）
アルキル基、ω−（メチルシクロアルキル）アルキル
基、もしくはω，ω−（ジシクロアルキル）アルキル基
であって、これら各々においてシクロアルキル基は、３
〜７個の炭素原子を有し、そして該アルキル部分は、直
鎖状又は分岐状の１〜４個の炭素原子を有するか；ある
いは − 下式の基
2 −ＣＨ2 であり；ｎは、０または１であり；そしてＹ
は、 − 直鎖状または分岐状の２〜１０個の炭素原子を有す
るアルケニル基、 − メチルシクロプロピル基、ω−（シクロアルキル）
アルキル基、ω−（メチルシクロアルキル）アルキル
基、もしくはω，ω−（ジシクロアルキル）アルキル基
であって、これら各々においてシクロアルキル基は、３
〜７個の炭素原子を有し、そして該アルキル部分は、直
鎖状又は分岐状の１〜４個の炭素原子を有するか；ある
いは − 下式の基
【０００５】
【化９】
【０００６】式中、ｐは、１〜４までの整数であり、Ｒ
1 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはメ
トキシ基を表し、Ｒ2 は、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、（Ｃ1 〜Ｃ5)アルコキシ基、フェニル基、または次
式の基：−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3 、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ
3 、もしくは−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＨ3 を示し、そしてＲ
3 は、ハロゲン原子、（Ｃ1 〜Ｃ5)アルコキシ基、トリ
フルオロメチル基、シアノ基、フェニル基、ｐ−アミノ
フェニル基またはｐ−アセチルフェニル基を表す）；ま
たは薬理学的に許容可能な酸とのそれらの付加塩に関す
る。
1 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはメ
トキシ基を表し、Ｒ2 は、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、（Ｃ1 〜Ｃ5)アルコキシ基、フェニル基、または次
式の基：−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3 、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ
3 、もしくは−ＮＨ−ＳＯ2 −ＣＨ3 を示し、そしてＲ
3 は、ハロゲン原子、（Ｃ1 〜Ｃ5)アルコキシ基、トリ
フルオロメチル基、シアノ基、フェニル基、ｐ−アミノ
フェニル基またはｐ−アセチルフェニル基を表す）；ま
たは薬理学的に許容可能な酸とのそれらの付加塩に関す
る。
【０００７】
【従来の技術】従来の技術は特に欧州特許第０ ２８６
５１５号および第０２８６ ５１６号明細書で説明さ
れている。これらは、ドーパミン作動性物質と同様に振
る舞い、抗うつ性、抗攻撃性および精神刺激活性を有す
る５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕
フランのアミン化合物に関する。
５１５号および第０２８６ ５１６号明細書で説明さ
れている。これらは、ドーパミン作動性物質と同様に振
る舞い、抗うつ性、抗攻撃性および精神刺激活性を有す
る５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕
フランのアミン化合物に関する。
【０００８】研究により、アミン官能基の置換基を修飾
することにより、それらの生成物質のドーパミン作動性
特性を強化し得る一方、それらの置換基をより特異的か
つ選択的にして、上記の生成物質の副作用を低減し得る
ことがわかった。
することにより、それらの生成物質のドーパミン作動性
特性を強化し得る一方、それらの置換基をより特異的か
つ選択的にして、上記の生成物質の副作用を低減し得る
ことがわかった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】最近では、ドーパミン
作動性遮断薬（例えば、精神分裂病において生じるよう
な神経伝達物質の機能亢進に関連した疾患に用いる）で
あるかまたはドーパミン作動性活性薬（例えば、パーキ
ンソン病において生じるような活性低下（hypoactivit
y）に関連した疾患に用いる）であるかに関係なく、ド
ーパミン作動系が関与する疾患の治療に用いられる物質
は選択的でなく、すべてが非常に強力にＤ2レセプター
と結合する。しかしながら、それらのＤ2 ドーパミン作
動性遮断薬または活性薬は多くの副作用を有する：即ち
前者の場合には晩発性ジスキネジー、過プロラクチン血
症、無月経症、そして後者の場合には心臓血管性作用お
よび運動性作用である。
作動性遮断薬（例えば、精神分裂病において生じるよう
な神経伝達物質の機能亢進に関連した疾患に用いる）で
あるかまたはドーパミン作動性活性薬（例えば、パーキ
ンソン病において生じるような活性低下（hypoactivit
y）に関連した疾患に用いる）であるかに関係なく、ド
ーパミン作動系が関与する疾患の治療に用いられる物質
は選択的でなく、すべてが非常に強力にＤ2レセプター
と結合する。しかしながら、それらのＤ2 ドーパミン作
動性遮断薬または活性薬は多くの副作用を有する：即ち
前者の場合には晩発性ジスキネジー、過プロラクチン血
症、無月経症、そして後者の場合には心臓血管性作用お
よび運動性作用である。
【００１０】Ｄ3 レセプターと呼ばれる新規なドーパミ
ンレセプター（その濃度は辺縁系では有意であるが黒質
線状体核および乳汁分泌刺激（lactotrophic）細胞では
非常に低い）の最近の発見は、ドーパミン作動系に作用
するがＤ3 レセプターを選択的標的として有し、したが
って上記のようなＤ2 レセプターに典型的に関連した副
作用を免れる新薬の研究を促進する。
ンレセプター（その濃度は辺縁系では有意であるが黒質
線状体核および乳汁分泌刺激（lactotrophic）細胞では
非常に低い）の最近の発見は、ドーパミン作動系に作用
するがＤ3 レセプターを選択的標的として有し、したが
って上記のようなＤ2 レセプターに典型的に関連した副
作用を免れる新薬の研究を促進する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】上記の従来技術の生成物
質の構造的改変は、本発明の対象物を構成する化合物を
もたらした。この化合物はその化学構造と薬学的特性お
よび治療特性とにおいて欧州特許第０ ２８６ ５１５
号および第０ ２８６ ５１６号明細書の生成物質とは
異なる。
質の構造的改変は、本発明の対象物を構成する化合物を
もたらした。この化合物はその化学構造と薬学的特性お
よび治療特性とにおいて欧州特許第０ ２８６ ５１５
号および第０ ２８６ ５１６号明細書の生成物質とは
異なる。
【００１２】実際、本発明の化合物を用いてin vitroで
実施した研究（クローン化ヒトＤ2およびＤ3 レセプタ
ーへの結合）は、Ｄ3 レセプターが、Ｄ3 ドーパミン作
動性レセプターに対して高親和性を有する一方、Ｄ2 ド
ーパミン作動性レセプターに対しては親和性をほとんど
有さないリガンドのように振る舞うことを示したが、こ
のことは欧州特許第０ ２８６ ５１５号および第０
２８６ ５１６号明細書の対象物を構成する化合物には
あてはまらない。
実施した研究（クローン化ヒトＤ2およびＤ3 レセプタ
ーへの結合）は、Ｄ3 レセプターが、Ｄ3 ドーパミン作
動性レセプターに対して高親和性を有する一方、Ｄ2 ド
ーパミン作動性レセプターに対しては親和性をほとんど
有さないリガンドのように振る舞うことを示したが、こ
のことは欧州特許第０ ２８６ ５１５号および第０
２８６ ５１６号明細書の対象物を構成する化合物には
あてはまらない。
【００１３】その選択性により、本発明の化合物は特に
パーキンソン病（J. Neur. Transm., 1993, 94, 11-1
9)、記憶障害（Nature, 1990, 347 ,146-151）、薬物濫
用（Science, 1993, 260 ,1814）、うつ病症状において
ドーパミン作動性系に作用する薬剤として、ならびに抗
精神病薬として用いるのに有益である。
パーキンソン病（J. Neur. Transm., 1993, 94, 11-1
9)、記憶障害（Nature, 1990, 347 ,146-151）、薬物濫
用（Science, 1993, 260 ,1814）、うつ病症状において
ドーパミン作動性系に作用する薬剤として、ならびに抗
精神病薬として用いるのに有益である。
【００１４】本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法で
あって、式IIの第二アミン；
あって、式IIの第二アミン；
【００１５】
【化１０】
【００１６】（式中、Ａ−Ｂおよびｎは前記と同義であ
る）を − 式III のハロゲン化化合物
る）を − 式III のハロゲン化化合物
【００１７】
【化１１】
【００１８】（式中、Ｙは、前記と同義であり、そして
Ｘは、塩素原子、臭素原子、もしくはヨウ素原子を示
す）と例えばＮａ2 ＣＯ3 ／Ｈ2 ＯもしくはＫ2 ＣＯ3
／ＣＨ3 ＣＮのようなアルカリ性媒体中で反応させる
か；または − 式IVの化合物
Ｘは、塩素原子、臭素原子、もしくはヨウ素原子を示
す）と例えばＮａ2 ＣＯ3 ／Ｈ2 ＯもしくはＫ2 ＣＯ3
／ＣＨ3 ＣＮのようなアルカリ性媒体中で反応させる
か；または − 式IVの化合物
【００１９】
【化１２】
【００２０】（式中、Ｙは前記と同義である）と還元性
媒体中で例えば酢酸中でトリアセトキシホウ水素化ナト
リウムの存在下で反応させるか；または −式Ｖのアシル化化合物
媒体中で例えば酢酸中でトリアセトキシホウ水素化ナト
リウムの存在下で反応させるか；または −式Ｖのアシル化化合物
【００２１】
【化１３】
【００２２】（式中、Ｙは、前記と同義であり、そして
Ｚは、ヒドロキシ基または塩素原子を示す）と反応さ
せ、そして得られた式VIの化合物
Ｚは、ヒドロキシ基または塩素原子を示す）と反応さ
せ、そして得られた式VIの化合物
【００２３】
【化１４】
【００２４】（式中、Ａ−Ｂ、ｎおよびＹは上記と同義
である）を還元する方法に関する。
である）を還元する方法に関する。
【００２５】式Ｖの化合物による式IIの化合物のアシル
化は、Ｚがヒドロキシ基を示す場合にはカルボニルジイ
ミダゾールの存在下でジクロロメタン媒体中で、そして
Ｚが塩素原子を示す場合にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンの存在下でジクロロメタン媒体中で、実施す
るのが特に有用である。式VIの化合物の還元は、還元剤
として水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4)又は
ジメチルボランスルフィドを用いると適切に実施され
る。
化は、Ｚがヒドロキシ基を示す場合にはカルボニルジイ
ミダゾールの存在下でジクロロメタン媒体中で、そして
Ｚが塩素原子を示す場合にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンの存在下でジクロロメタン媒体中で、実施す
るのが特に有用である。式VIの化合物の還元は、還元剤
として水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4)又は
ジメチルボランスルフィドを用いると適切に実施され
る。
【００２６】式IIの出発物質は対応する第一アミンから
調製し、第一アミン自体は、ｄｌ−７−アミノ−２，
３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕フランの調製のための米国特許第４，８７４，８７
８号明細書に記載の方法により得らた。
調製し、第一アミン自体は、ｄｌ−７−アミノ−２，
３，５，６，７，８−ヘキサヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕フランの調製のための米国特許第４，８７４，８７
８号明細書に記載の方法により得らた。
【００２７】式IIの出発物質の光学活性体から、または
文献に公知の方法にしたがって式Ｉの化合物のラセミ体
をラセミ分割することのいずれかにより、式Ｉの化合物
の光学活性体を得た。
文献に公知の方法にしたがって式Ｉの化合物のラセミ体
をラセミ分割することのいずれかにより、式Ｉの化合物
の光学活性体を得た。
【００２８】本発明はまた、活性成分として式Ｉの化合
物またはその生理学的に受容可能な塩を、１つ又はそれ
以上の適切な医薬賦形剤と混合して、もしくは一緒に含
有する医薬組成物に関する。
物またはその生理学的に受容可能な塩を、１つ又はそれ
以上の適切な医薬賦形剤と混合して、もしくは一緒に含
有する医薬組成物に関する。
【００２９】そのようにして得られた医薬組成物は、一
般に、０. ５〜２５mgの活性成分を含有する投薬形態で
提供される。それらは、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチン
カプセル、座薬または注射用もしくは飲用溶液の形態で
あり得るし、経口、直腸もしくは非経口経路で投与し得
る。
般に、０. ５〜２５mgの活性成分を含有する投薬形態で
提供される。それらは、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチン
カプセル、座薬または注射用もしくは飲用溶液の形態で
あり得るし、経口、直腸もしくは非経口経路で投与し得
る。
【００３０】薬の量は、患者の年齢および体重、投与経
路、疾患の性質および関連処置によって変化し、０. ５
〜２５mg、活性成分が１日１〜３回の範囲で変化する。
路、疾患の性質および関連処置によって変化し、０. ５
〜２５mg、活性成分が１日１〜３回の範囲で変化する。
【００３１】以下の実施例で本発明をさらに説明する
が、本発明はこれらに限定されない。融点は、Koflerの
ホットプレート（Ｋ）または顕微鏡下でのホットプレー
ト（ＭＫ）を用いて測定した。プロトン核磁気共鳴スペ
クトル（ＮＭＲ）は、他に指示しない限り、２００MHz
で実施した。
が、本発明はこれらに限定されない。融点は、Koflerの
ホットプレート（Ｋ）または顕微鏡下でのホットプレー
ト（ＭＫ）を用いて測定した。プロトン核磁気共鳴スペ
クトル（ＮＭＲ）は、他に指示しない限り、２００MHz
で実施した。
【００３２】
【実施例】実施例１ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，
７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジ
ヒドロフランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸
塩
ェニル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，
７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジ
ヒドロフランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸
塩
【００３３】工程Ａ： （７ＲＳ）−Ｎ−プロピル−Ｎ
−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕２，３−ジヒドロフラン−７−イル）−（３，４−
ジメトキシフェニル）アセトアミド ジクロロメタン５０mlに溶解した３，４−ジメトキシフ
ェニル酢酸４. ３ｇにカルボニルジイミダゾール３. ６
ｇを分けて加えた。室温で２時間攪拌後、ジクロロメタ
ン５０ml中の７−Ｎ−プロピルアミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フラン５ｇの溶液を滴下した。室温で１８時間攪拌後、
反応混合物を規定水酸化ナトリウム溶液、規定塩酸溶液
および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した。ロータ
リーエバポレーターで溶媒を分離、蒸発させた後、目的
とする化合物である油４. ５ｇを得た。収率：５５％。
−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕２，３−ジヒドロフラン−７−イル）−（３，４−
ジメトキシフェニル）アセトアミド ジクロロメタン５０mlに溶解した３，４−ジメトキシフ
ェニル酢酸４. ３ｇにカルボニルジイミダゾール３. ６
ｇを分けて加えた。室温で２時間攪拌後、ジクロロメタ
ン５０ml中の７−Ｎ−プロピルアミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フラン５ｇの溶液を滴下した。室温で１８時間攪拌後、
反応混合物を規定水酸化ナトリウム溶液、規定塩酸溶液
および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した。ロータ
リーエバポレーターで溶媒を分離、蒸発させた後、目的
とする化合物である油４. ５ｇを得た。収率：５５％。
【００３４】工程Ｂ： 表題化合物 テトラヒドロフラン８０ml中の工程Ａで得られた化合物
４. ５ｇの溶液をテトラヒドロフラン４０ml中の水素化
アルミニウムリチウム０. ８５ｇの懸濁液に滴下した。
１８時間還流後、混合物を水０. ６ml、２０％水酸化ナ
トリウム溶液０. ５ml次いで水２. ２mlを順に用いて加
水分解した。無機塩を濾過後、濾液をロータリエバポレ
ーターで蒸発させて、表題生成物２. ５ｇを得た。エタ
ノール中の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸の２％溶液１
１９mlを加えて、その塩を得た。溶媒を減圧下で蒸発さ
せて、水中で結晶化した後、（７ＲＳ）−７−｛Ｎ−
〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−
プロピルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランの（ｄｌ）−
ジベンゾイル酒石酸塩３. ８ｇを得た。融点（Ｋ）：１
００〜１０５℃；収率：４６％。
４. ５ｇの溶液をテトラヒドロフラン４０ml中の水素化
アルミニウムリチウム０. ８５ｇの懸濁液に滴下した。
１８時間還流後、混合物を水０. ６ml、２０％水酸化ナ
トリウム溶液０. ５ml次いで水２. ２mlを順に用いて加
水分解した。無機塩を濾過後、濾液をロータリエバポレ
ーターで蒸発させて、表題生成物２. ５ｇを得た。エタ
ノール中の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸の２％溶液１
１９mlを加えて、その塩を得た。溶媒を減圧下で蒸発さ
せて、水中で結晶化した後、（７ＲＳ）−７−｛Ｎ−
〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−
プロピルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランの（ｄｌ）−
ジベンゾイル酒石酸塩３. ８ｇを得た。融点（Ｋ）：１
００〜１０５℃；収率：４６％。
【００３５】
【表１】
【００３６】実施例２ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔２−（４−フルオロフェニ
ル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 本化合物は実施例１の工程Ａの３，４−ジメトキシフェ
ニル酢酸の代わりに４−フルオロフェニル酢酸を用い
て、実施例１に記載されているのと同様に得た。得られ
た（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩は１１５〜１２０℃
で融解した（Ｋ）。収率：４３％。
ル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 本化合物は実施例１の工程Ａの３，４−ジメトキシフェ
ニル酢酸の代わりに４−フルオロフェニル酢酸を用い
て、実施例１に記載されているのと同様に得た。得られ
た（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩は１１５〜１２０℃
で融解した（Ｋ）。収率：４３％。
【００３７】
【表２】
【００３８】実施例３ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩
ル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩
【００３９】工程Ａ 実施例１の方法を用いたが、３，４−ジメトキシフェニ
ル酢酸の代わりに４−ベンジルオキシフェニル酢酸を用
いた。
ル酢酸の代わりに４−ベンジルオキシフェニル酢酸を用
いた。
【００４０】工程Ｂ 実施例１の工程Ｂの方法を用いた。
【００４１】工程Ｃ： 表題化合物 エタノール２００ml中の前工程で得られた生成物９ｇの
溶液を、５％パラジウム担持カーボン０. ８ｇの存在下
で水素２００ｇで室温で６時間、水素添加した。必要量
の水素が吸収された後、反応混合物を濾過し、ロータリ
エバポレーターで濃縮して、エタノール中の（ｄｌ）−
ジベンゾイル酒石酸の２％溶液１７５mlを加えて処理し
た。溶媒を減圧下で蒸発させて、水中で残渣を結晶化し
た後、所期の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩５. ９ｇ
を得た。これは１３０〜１３５℃で融解した（Ｋ）。収
率：５０％。
溶液を、５％パラジウム担持カーボン０. ８ｇの存在下
で水素２００ｇで室温で６時間、水素添加した。必要量
の水素が吸収された後、反応混合物を濾過し、ロータリ
エバポレーターで濃縮して、エタノール中の（ｄｌ）−
ジベンゾイル酒石酸の２％溶液１７５mlを加えて処理し
た。溶媒を減圧下で蒸発させて、水中で残渣を結晶化し
た後、所期の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩５. ９ｇ
を得た。これは１３０〜１３５℃で融解した（Ｋ）。収
率：５０％。
【００４２】
【表３】
【００４３】実施例４ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 工程Ａで４−ベンジルオキシフェニル酢酸の代わりに３
−ベンジルオキシフェニル酢酸を用いたこと以外は実施
例３と同一の方法を用いた。得られた（ｄｌ）−ジベン
ゾイル酒石酸塩は１２８〜１３２℃で融解した（Ｋ）。
収率：４６％。
ル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 工程Ａで４−ベンジルオキシフェニル酢酸の代わりに３
−ベンジルオキシフェニル酢酸を用いたこと以外は実施
例３と同一の方法を用いた。得られた（ｄｌ）−ジベン
ゾイル酒石酸塩は１２８〜１３２℃で融解した（Ｋ）。
収率：４６％。
【００４４】
【表４】
【００４５】実施例５ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，
７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジ
ヒドロフランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸
塩 工程Ａで４−ベンジルオキシフェニル酢酸の代わりに
３，４−ジベンジルオキシフェニル酢酸を用いたこと以
外は手順は実施例３と同一である。得られた（ｄｌ）−
ジベンゾイル酒石酸塩は１２４〜１２８℃で融解した
（Ｋ）。収率：３４％。
フェニル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，
７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジ
ヒドロフランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸
塩 工程Ａで４−ベンジルオキシフェニル酢酸の代わりに
３，４−ジベンジルオキシフェニル酢酸を用いたこと以
外は手順は実施例３と同一である。得られた（ｄｌ）−
ジベンゾイル酒石酸塩は１２４〜１２８℃で融解した
（Ｋ）。収率：３４％。
【００４６】
【表５】
【００４７】実施例６ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔２−（（３Ｈ）−インドール
−２−オン−５−イル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよびその塩酸塩 水１００ml中中性炭酸ナトリウム７. ５ｇの溶液中の５
−（２−クロロエチル）（３Ｈ）−インドール−２−オ
ン６ｇおよび７−Ｎ−プロピルアミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フラン７. ２ｇの混合物を５時間還流加熱した。さらに
塩素化合物６ｇを加えて３６時間還流後、反応混合物を
冷却し、酢酸エチルで抽出して分離し、蒸発乾固した。
溶出液として酢酸エチルを用いてシリカでのフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、所期の生成物２.
２ｇを得た。これに酢酸エチル２２ml中２. ２N エーテ
ル性塩化水素溶液２. ８mlを加えることにより塩に変換
した。所期の塩酸塩は１７８〜１８２℃で融解した
（Ｋ）。収率：１９％。
−２−オン−５−イル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよびその塩酸塩 水１００ml中中性炭酸ナトリウム７. ５ｇの溶液中の５
−（２−クロロエチル）（３Ｈ）−インドール−２−オ
ン６ｇおよび７−Ｎ−プロピルアミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フラン７. ２ｇの混合物を５時間還流加熱した。さらに
塩素化合物６ｇを加えて３６時間還流後、反応混合物を
冷却し、酢酸エチルで抽出して分離し、蒸発乾固した。
溶出液として酢酸エチルを用いてシリカでのフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、所期の生成物２.
２ｇを得た。これに酢酸エチル２２ml中２. ２N エーテ
ル性塩化水素溶液２. ８mlを加えることにより塩に変換
した。所期の塩酸塩は１７８〜１８２℃で融解した
（Ｋ）。収率：１９％。
【００４８】
【表６】
【００４９】実施例７ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔３−（（３Ｈ）−インドール
−２−オン−５−イル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕２，３−ジヒドロフラン 実施例６と同様に進めることにより本生成物を調製した
が、５−（２−クロロエチル）−（３Ｈ）−インドール
−２−オンの代わりに５−（３−クロロプロピル）−
（３Ｈ）−インド−ル−２−オンを用いた。表題生成物
は１２６〜１２８℃で融解した（Ｋ）。収率：２７％。
−２−オン−５−イル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕２，３−ジヒドロフラン 実施例６と同様に進めることにより本生成物を調製した
が、５−（２−クロロエチル）−（３Ｈ）−インドール
−２−オンの代わりに５−（３−クロロプロピル）−
（３Ｈ）−インド−ル−２−オンを用いた。表題生成物
は１２６〜１２８℃で融解した（Ｋ）。収率：２７％。
【００５０】
【表７】
【００５１】実施例８ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔２−（（３Ｈ）−インドール
−２−オン−４−イル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよびその塩酸塩 適切な出発物質を用いて、実施例６と同様に進めること
により本生成物を調製した。得られた塩酸塩は１３５〜
１５０℃で融解した（ＭＫ）。
−２−オン−４−イル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよびその塩酸塩 適切な出発物質を用いて、実施例６と同様に進めること
により本生成物を調製した。得られた塩酸塩は１３５〜
１５０℃で融解した（ＭＫ）。
【００５２】実施例９ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（３−メチルブタ−２−エニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランお
よびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩一般的方法Ａ：（ハロゲン化化合物によるＮ−アルキル
化） Ｋ2 ＣＯ3 １. ８ｇ（２. ４当量）および４−ブロモ−
２−メチルブタ−２−エン０. ７７ml（１. ２当量）を
２５℃で、アセトニトリル２０ml中の７−（Ｎ−プロピ
ルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン１. ３ｇ（５.
６mmol）の溶液に加えた。全体を室温で２時間攪拌し、
次いで溶液を濾過して、濾液を蒸発乾固した。残渣をＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 中に取り、水で洗浄して、ＭｇＳＯ4 上で乾
燥させて、濾過し、蒸発乾固した。シリカでのフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＣＨ3
ＯＨ−ＮＨ4 ＯＨ：９５−５−０. ５）により精製し
て、生成物１. ２ｇを得た。塩基９００mgを油の形態で
得た。エタノール中の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸の
２％溶液４７. ２ml（１当量）を、エタノール４０mlに
溶解した塩基（２. ５mmol）７５０mgに加えた。全体を
１５分間攪拌して、蒸発乾固した。得られた残渣を水中
で結晶化した。次に結晶を濾過し、その後乾燥させた。
所期のジベンゾイル酒石酸塩１. ３ｇを得た。融点（Ｍ
Ｋ）：９０〜９４℃；収率：４５％。
ル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランお
よびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩一般的方法Ａ：（ハロゲン化化合物によるＮ−アルキル
化） Ｋ2 ＣＯ3 １. ８ｇ（２. ４当量）および４−ブロモ−
２−メチルブタ−２−エン０. ７７ml（１. ２当量）を
２５℃で、アセトニトリル２０ml中の７−（Ｎ−プロピ
ルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト
〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン１. ３ｇ（５.
６mmol）の溶液に加えた。全体を室温で２時間攪拌し、
次いで溶液を濾過して、濾液を蒸発乾固した。残渣をＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 中に取り、水で洗浄して、ＭｇＳＯ4 上で乾
燥させて、濾過し、蒸発乾固した。シリカでのフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＣＨ3
ＯＨ−ＮＨ4 ＯＨ：９５−５−０. ５）により精製し
て、生成物１. ２ｇを得た。塩基９００mgを油の形態で
得た。エタノール中の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸の
２％溶液４７. ２ml（１当量）を、エタノール４０mlに
溶解した塩基（２. ５mmol）７５０mgに加えた。全体を
１５分間攪拌して、蒸発乾固した。得られた残渣を水中
で結晶化した。次に結晶を濾過し、その後乾燥させた。
所期のジベンゾイル酒石酸塩１. ３ｇを得た。融点（Ｍ
Ｋ）：９０〜９４℃；収率：４５％。
【００５３】
【表８】
【００５４】実施例１０ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランお
よびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 ４−ブロモ−２−メチルブタ−２−エンの代わりに３−
ブロモ−２−メチルプロパ−２−エンを用いて実施例９
の一般的方法Ａを用いて本化合物を得た。得られたジベ
ンゾイル酒石酸塩は９８〜１０５℃で融解した（Ｍ
Ｋ）。収率：４７％。
ル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランお
よびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 ４−ブロモ−２−メチルブタ−２−エンの代わりに３−
ブロモ−２−メチルプロパ−２−エンを用いて実施例９
の一般的方法Ａを用いて本化合物を得た。得られたジベ
ンゾイル酒石酸塩は９８〜１０５℃で融解した（Ｍ
Ｋ）。収率：４７％。
【００５５】
【表９】
【００５６】実施例１１ （７ＲＳ）−７−〔（２Ｅ）−Ｎ−（ブタ−２−エニ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランお
よびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例９の一般的方法Ａを用いて本化合物を得たが、４
−ブロモ−２−メチルブタ−２−エンの代わりに１−ブ
ロモブタ−２−エンを用い、２５℃で２４時間攪拌し
た。所期の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩は９０〜９
５℃で融解した（ＭＫ）。収率：６８％。
ル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランお
よびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例９の一般的方法Ａを用いて本化合物を得たが、４
−ブロモ−２−メチルブタ−２−エンの代わりに１−ブ
ロモブタ−２−エンを用い、２５℃で２４時間攪拌し
た。所期の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩は９０〜９
５℃で融解した（ＭＫ）。収率：６８％。
【００５７】
【表１０】
【００５８】実施例１２ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２，２−ジシクロプロピルエ
チル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン
およびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例９の一般的方法Ａを用いて本化合物を得たが、４
−ブロモ−２−メチルブタ−２−エンの代わりに１−ヨ
ード−２，２−ジシクロプロピルエタンを用いた。得ら
れたジベンゾイル酒石酸塩は９０〜９５℃で融解した
（ＭＫ）。収率：４０％。
チル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン
およびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例９の一般的方法Ａを用いて本化合物を得たが、４
−ブロモ−２−メチルブタ−２−エンの代わりに１−ヨ
ード−２，２−ジシクロプロピルエタンを用いた。得ら
れたジベンゾイル酒石酸塩は９０〜９５℃で融解した
（ＭＫ）。収率：４０％。
【００５９】
【表１１】
【００６０】実施例１３ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔３−（４−アセトアミドフェ
ニル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，
７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジ
ヒドロフランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸
塩 実施例９の一般的方法Ａを用いて本化合物を得たが、４
−ブロモ−２−メチルブタ−２−エンの代わりに３−
（４−アセトアミドフェニル）−１−ヨードプロパンを
用いた。得られたジベンゾイル酒石酸塩は１３０〜１３
４℃で融解した（Ｋ）。収率：６１％。
ニル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，
７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジ
ヒドロフランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸
塩 実施例９の一般的方法Ａを用いて本化合物を得たが、４
−ブロモ−２−メチルブタ−２−エンの代わりに３−
（４−アセトアミドフェニル）−１−ヨードプロパンを
用いた。得られたジベンゾイル酒石酸塩は１３０〜１３
４℃で融解した（Ｋ）。収率：６１％。
【００６１】実施例１４ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（３，３−ジシクロプロピルプ
ロピル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラ
ンおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩
ロピル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラ
ンおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩
【００６２】一般的方法Ｂ 工程Ｂ１ ：アミドの形成 （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（３，３−ジシクロプロピルプ
ロピオニル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フラン 塩化３，３−ジシクロプロピルプロピオン酸１. ７ｇ
（１０. ３mmol）の溶液を０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン２. ４ml（２当量）の存在下でジクロ
ロメタン５０ml中の７−（Ｎ−プロピルアミノ）−５，
６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３
−ジヒドロフラン１. ６ｇ（７. ０mmol）の溶液に加え
た。全体を２５℃で一晩攪拌し、次いで水で希釈して、
有機相を抽出し、（１N)ＨＣｌ次いでＨ2 Ｏで洗浄し、
ＭｇＳＯ4 上で乾燥させて、濾過し、蒸発乾固した。得
られた生成物４ｇを、シリカでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液：ＣＨ2 Ｃｌ2 １００％）により精製
し、アミド２. ５ｇを油の形態で得た。収率：１００
％。
ロピオニル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フラン 塩化３，３−ジシクロプロピルプロピオン酸１. ７ｇ
（１０. ３mmol）の溶液を０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン２. ４ml（２当量）の存在下でジクロ
ロメタン５０ml中の７−（Ｎ−プロピルアミノ）−５，
６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３
−ジヒドロフラン１. ６ｇ（７. ０mmol）の溶液に加え
た。全体を２５℃で一晩攪拌し、次いで水で希釈して、
有機相を抽出し、（１N)ＨＣｌ次いでＨ2 Ｏで洗浄し、
ＭｇＳＯ4 上で乾燥させて、濾過し、蒸発乾固した。得
られた生成物４ｇを、シリカでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液：ＣＨ2 Ｃｌ2 １００％）により精製
し、アミド２. ５ｇを油の形態で得た。収率：１００
％。
【００６３】工程Ｂ２：ＬｉＡｌＨ4 による還元 （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（３，３−ジシクロプロピルプ
ロピル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラ
ンおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 無水テトラヒドロフラン５０ml中の工程Ｂ１のアミド
２. ０ｇ（５. ４mmol）を０℃で、無水テトラヒドロフ
ラン４０ml中のＬｉＡｌＨ4 ３０２mg（８. ０mmol）の
懸濁液に加えた。温度を２５℃に上げて、全体を室温で
一晩攪拌して、水で加水分解した。塩を濾過し、濾液を
蒸発乾固した。得られた生成物１. ９ｇをシリカでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2 Ｃｌ2 −
ＣＨ3 ＯＨ：９５−５）によって精製し、塩基１. ６ｇ
を油の形態で得た。Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ中の（ｄｌ）−ジベン
ゾイル酒石酸の２％溶液４２. ５ml（１当量）をエタノ
ール３０ml中の塩基８００mg（２. ２mmol）に加えた。
全体を１５分間攪拌し、次いで蒸発乾固した。得られた
残渣を水中で結晶化させた。次に結晶を濾過した後、乾
燥させた。所期の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩１.
５ｇを得た。融点（ＭＫ）：１２０〜１４８℃；収率：
９３％。
ロピル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラ
ンおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 無水テトラヒドロフラン５０ml中の工程Ｂ１のアミド
２. ０ｇ（５. ４mmol）を０℃で、無水テトラヒドロフ
ラン４０ml中のＬｉＡｌＨ4 ３０２mg（８. ０mmol）の
懸濁液に加えた。温度を２５℃に上げて、全体を室温で
一晩攪拌して、水で加水分解した。塩を濾過し、濾液を
蒸発乾固した。得られた生成物１. ９ｇをシリカでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2 Ｃｌ2 −
ＣＨ3 ＯＨ：９５−５）によって精製し、塩基１. ６ｇ
を油の形態で得た。Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ中の（ｄｌ）−ジベン
ゾイル酒石酸の２％溶液４２. ５ml（１当量）をエタノ
ール３０ml中の塩基８００mg（２. ２mmol）に加えた。
全体を１５分間攪拌し、次いで蒸発乾固した。得られた
残渣を水中で結晶化させた。次に結晶を濾過した後、乾
燥させた。所期の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩１.
５ｇを得た。融点（ＭＫ）：１２０〜１４８℃；収率：
９３％。
【００６４】
【表１２】
【００６５】実施例１５ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）
−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよび
そのヨウ化水素酸塩 実施例１４の一般的方法Ｂを用いて、本化合物を得た。
−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよび
そのヨウ化水素酸塩 実施例１４の一般的方法Ｂを用いて、本化合物を得た。
【００６６】工程Ｂ１ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２−シクロプロピルアセチ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン 実施例１４の一般的方法Ｂ−工程Ｂ１を用いて本化合物
を得たが、ただし、塩化３，３−ジシクロプロピルプロ
ピオン酸の代わりに塩化２−シクロプロピル酢酸を用い
た。収率：５５％。
ル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン 実施例１４の一般的方法Ｂ−工程Ｂ１を用いて本化合物
を得たが、ただし、塩化３，３−ジシクロプロピルプロ
ピオン酸の代わりに塩化２−シクロプロピル酢酸を用い
た。収率：５５％。
【００６７】工程Ｂ２ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）
−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよび
そのヨウ化水素酸塩 塩の生成のために、塩基をクロロホルムに溶解し、Ｃ2
Ｈ5 ＯＨ中の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸の２％溶液
の代わりにクロロホルム中の（０. １５N)ヨウ化水素酸
溶液を用いたことを除いて実施例１４の一般的方法Ｂ−
工程Ｂ２を用いて本化合物を得た。生成物を酢酸エチル
中で結晶化させた。得られたヨウ化水素酸塩は１４４〜
１４８℃で融解した（ＭＫ）；収率：４０％。
−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよび
そのヨウ化水素酸塩 塩の生成のために、塩基をクロロホルムに溶解し、Ｃ2
Ｈ5 ＯＨ中の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸の２％溶液
の代わりにクロロホルム中の（０. １５N)ヨウ化水素酸
溶液を用いたことを除いて実施例１４の一般的方法Ｂ−
工程Ｂ２を用いて本化合物を得た。生成物を酢酸エチル
中で結晶化させた。得られたヨウ化水素酸塩は１４４〜
１４８℃で融解した（ＭＫ）；収率：４０％。
【００６８】
【表１３】
【００６９】実施例１６ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２−シクロペンチルエチル）
−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよび
その（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例１４の一般的方法Ｂ−工程Ｂ１およびＢ２を用い
て本化合物を得た。
−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよび
その（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例１４の一般的方法Ｂ−工程Ｂ１およびＢ２を用い
て本化合物を得た。
【００７０】工程Ｂ１ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２−シクロペンチルアセチ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン 実施例１４の一般的方法Ｂ−工程Ｂ１を用いて本化合物
を得たが、ただし、塩化３，３−ジシクロプロピルプロ
ピオン酸の代わりに塩化２−シクロペンチル酢酸を用い
た。収率：１００％。
ル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン 実施例１４の一般的方法Ｂ−工程Ｂ１を用いて本化合物
を得たが、ただし、塩化３，３−ジシクロプロピルプロ
ピオン酸の代わりに塩化２−シクロペンチル酢酸を用い
た。収率：１００％。
【００７１】工程Ｂ２ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２−シクロペンチルエチル）
−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよび
その（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例１４の一般的方法Ｂ−工程Ｂ２を用いて本化合物
を得た。得られたジベンゾイル酒石酸塩は９５〜１００
℃で融解した（ＭＫ）；収率：５９％。
−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよび
その（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例１４の一般的方法Ｂ−工程Ｂ２を用いて本化合物
を得た。得られたジベンゾイル酒石酸塩は９５〜１００
℃で融解した（ＭＫ）；収率：５９％。
【００７２】
【表１４】
【００７３】実施例１７ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔４−（ｐ−ブロモベンズアミ
ド）−ブチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，
８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒド
ロフランおよびその塩酸塩 ７−（Ｎ−プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン
３. ３ｇ（１４. ２mmol）を１，２−ジクロロエタン８
０mlに溶解した。（ｐ−ブロモベンズアミド）−ブチル
アルデヒド４. ２ｇ（１５. ７mmol）を、次いで酢酸
０. ８ml（１４. ２mmol）を加えた。全体を＋１０℃に
冷却して、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム４. ５
ｇ（２１. ３mmol）を加えた。全体を室温で一晩攪拌し
た。水１００mlを加え、有機相を抽出して、ＭｇＳＯ4
上で乾燥させて、濾過し、蒸発乾固した。得られた生成
物７ｇをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶
出液：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＣＨ3 ＯＨ−ＮＨ4 ＯＨ：９５−
５−０. ５）により精製して、塩基２ｇを油の形態で得
た。その塩基２ｇ（４. １mmol）をエーテル１００mlお
よび酢酸エチル２０mlに溶解し、次いで２. ５N エーテ
ル性塩化水素溶液２ml（５. ０mmol）を加えた。沈澱し
た固体を濾過して、乾燥させた。所期の塩酸塩１. ４ｇ
が得られ１００〜１１５℃で融解した（ＭＫ）。収率：
２０％。
ド）−ブチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，
８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒド
ロフランおよびその塩酸塩 ７−（Ｎ−プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン
３. ３ｇ（１４. ２mmol）を１，２−ジクロロエタン８
０mlに溶解した。（ｐ−ブロモベンズアミド）−ブチル
アルデヒド４. ２ｇ（１５. ７mmol）を、次いで酢酸
０. ８ml（１４. ２mmol）を加えた。全体を＋１０℃に
冷却して、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム４. ５
ｇ（２１. ３mmol）を加えた。全体を室温で一晩攪拌し
た。水１００mlを加え、有機相を抽出して、ＭｇＳＯ4
上で乾燥させて、濾過し、蒸発乾固した。得られた生成
物７ｇをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶
出液：ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＣＨ3 ＯＨ−ＮＨ4 ＯＨ：９５−
５−０. ５）により精製して、塩基２ｇを油の形態で得
た。その塩基２ｇ（４. １mmol）をエーテル１００mlお
よび酢酸エチル２０mlに溶解し、次いで２. ５N エーテ
ル性塩化水素溶液２ml（５. ０mmol）を加えた。沈澱し
た固体を濾過して、乾燥させた。所期の塩酸塩１. ４ｇ
が得られ１００〜１１５℃で融解した（ＭＫ）。収率：
２０％。
【００７４】
【表１５】
【００７５】実施例１８ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔４−（シクロヘキシルアミ
ド）ブチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例１７に記載の方法にしたがって本化合物を調製し
たが、ただし、４−（ｐ−ブロモベンズアミド）ブチル
アルデヒドの代わりに４−（シクロヘキシルアミド）ブ
チルアルデヒドを用いた。所期のジベンゾイル酒石酸塩
は、１０８〜１１１℃で融解した（ＭＫ）。収率：３４
％。
ド）ブチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例１７に記載の方法にしたがって本化合物を調製し
たが、ただし、４−（ｐ−ブロモベンズアミド）ブチル
アルデヒドの代わりに４−（シクロヘキシルアミド）ブ
チルアルデヒドを用いた。所期のジベンゾイル酒石酸塩
は、１０８〜１１１℃で融解した（ＭＫ）。収率：３４
％。
【００７６】実施例１９ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔４−（ｐ−フルオロベンズア
ミド）ブチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，
８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒド
ロフランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例１７に記載の方法にしたがって本化合物を調製し
たが、ただし、４−（ｐ−ブロモベンズアミド）ブチル
アルデヒドの代わりに４−（ｐ−フルオロベンズアミ
ド）ブチルアルデヒドを用いた。所期のジベンゾイル酒
石酸塩は、１０８〜１１４℃で融解した（ＭＫ）。収
率：１９％。
ミド）ブチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，
８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒド
ロフランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例１７に記載の方法にしたがって本化合物を調製し
たが、ただし、４−（ｐ−ブロモベンズアミド）ブチル
アルデヒドの代わりに４−（ｐ−フルオロベンズアミ
ド）ブチルアルデヒドを用いた。所期のジベンゾイル酒
石酸塩は、１０８〜１１４℃で融解した（ＭＫ）。収
率：１９％。
【００７７】実施例２０ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔４−（ｍ−トリフルオロメチ
ルベンズアミド）ブチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−
５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕
２，３−ジヒドロフランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾ
イル酒石酸塩 実施例１７に記載の方法にしたがって本化合物を調製し
たが、ただし、４−（ｐ−ブロモベンズアミド）ブチル
アルデヒドの代わりに４−（ｍ−トリフルオロメチル）
ブチルアルデヒドを用いた。ジベンゾイル酒石酸塩は、
１００〜１０５℃で融解した（ＭＫ）。収率：３８％。
ルベンズアミド）ブチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−
５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕
２，３−ジヒドロフランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾ
イル酒石酸塩 実施例１７に記載の方法にしたがって本化合物を調製し
たが、ただし、４−（ｐ−ブロモベンズアミド）ブチル
アルデヒドの代わりに４−（ｍ−トリフルオロメチル）
ブチルアルデヒドを用いた。ジベンゾイル酒石酸塩は、
１００〜１０５℃で融解した（ＭＫ）。収率：３８％。
【００７８】実施例２１〜２５ 適切な出発物質を用いて、実施例１７の方法にしたがっ
て処理することにより、以下の実施例の対象化合物を調
製した。
て処理することにより、以下の実施例の対象化合物を調
製した。
【００７９】２１） （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔４−
（ｐ−シアノベンズアミド）ブチル〕−Ｎ−プロピルア
ミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン。そのジベンゾイル酒石
酸塩は１１２〜１１７℃で融解した（ＭＫ）。
（ｐ−シアノベンズアミド）ブチル〕−Ｎ−プロピルア
ミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン。そのジベンゾイル酒石
酸塩は１１２〜１１７℃で融解した（ＭＫ）。
【００８０】２２） （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔３−
（ｐ−ブロモベンズアミド）プロピル〕−Ｎ−プロピル
アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，
３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン。そのジベンゾイル酒
石酸塩は１１６〜１２４℃で融解した（ＭＫ）。
（ｐ−ブロモベンズアミド）プロピル〕−Ｎ−プロピル
アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，
３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン。そのジベンゾイル酒
石酸塩は１１６〜１２４℃で融解した（ＭＫ）。
【００８１】２３） （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔４−
（ｏ−ブロモベンズアミド）ブチル〕−Ｎ−プロピルア
ミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン。そのジベンゾイル酒石
酸塩は１１２〜１１５℃で融解した（ＭＫ）。
（ｏ−ブロモベンズアミド）ブチル〕−Ｎ−プロピルア
ミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３
−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン。そのジベンゾイル酒石
酸塩は１１２〜１１５℃で融解した（ＭＫ）。
【００８２】２４） （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔４−
（ｐ−トリフルオロメチルベンズアミド）ブチル〕−Ｎ
−プロピルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン。そのジベ
ンゾイル酒石酸塩は１０２〜１０８℃で融解した（Ｍ
Ｋ）。
（ｐ−トリフルオロメチルベンズアミド）ブチル〕−Ｎ
−プロピルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン。そのジベ
ンゾイル酒石酸塩は１０２〜１０８℃で融解した（Ｍ
Ｋ）。
【００８３】２５） （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔３−
（ｐ−シアノベンズアミド）プロピル〕−Ｎ−プロピル
アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，
３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン。そのジベンゾイル酒
石酸塩は１２９〜１３６℃で融解した（ＭＫ）。
（ｐ−シアノベンズアミド）プロピル〕−Ｎ−プロピル
アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，
３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン。そのジベンゾイル酒
石酸塩は１２９〜１３６℃で融解した（ＭＫ）。
【００８４】実施例２６ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２−シクロブチルエチル）−
Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよびそ
の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩
Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよびそ
の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩
【００８５】一般的方法Ｃ 工程Ｃ１ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２−シクロブチルアセチル）
−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン 実施例１４の一般的方法Ｂ−工程Ｂ１を用いて本化合物
を得たが、ただし、塩化３，３−ジシクロプロピルプロ
ピオン酸の代わりに塩化２−シクロブチル酢酸を用い
た。所期の生成物は８４〜８６℃で融解した（Ｋ）。収
率：４１％。
−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン 実施例１４の一般的方法Ｂ−工程Ｂ１を用いて本化合物
を得たが、ただし、塩化３，３−ジシクロプロピルプロ
ピオン酸の代わりに塩化２−シクロブチル酢酸を用い
た。所期の生成物は８４〜８６℃で融解した（Ｋ）。収
率：４１％。
【００８６】工程Ｃ２ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２−シクロブチルエチル）−
Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよびそ
の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 ＢＨ3 ・（ＣＨ3)2 Ｓ（１０M)２. ６ml（４当量）を、
無水テトラヒドロフラン２００mlに溶解した工程Ｃ１の
アミド２. ３ｇ（７. ０mmol）に加えた。混合物を２時
間加熱還流して、０℃に冷却し、ＣＨ3 ＯＨ−ＨＣｌ
（２. ２N)２０mlを慎重に加えた。反応混合物を室温で
一晩攪拌した後、蒸発乾固した。残渣を水１００ml中に
取った。ＮａＯＨ（１N)を加えてpHを８に調整し、酢酸
エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、
濾過して、蒸発乾固した。得られた生成物２ｇをシリカ
でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2 Ｃ
ｌ2−ＣＨ3 ＯＨ：９５−５）により精製して、塩基１.
２ｇを油の形態で得た。Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ中の（ｄｌ）−
ジベンゾイル酒石酸の２％溶液の２９. ９ml（１当量）
をエタノール３０mlに溶解した塩基５００mg（１. ６mm
ol）に加えた。全体を１５分間攪拌後、蒸発乾固した。
得られた残渣を水中で結晶化した。次いで結晶を濾過し
た後、乾燥させた。所期のジベンゾイル酒石酸塩９５０
mgを得た。融点（ＭＫ）：１０５〜１１０℃；収率：４
５％。
Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよびそ
の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 ＢＨ3 ・（ＣＨ3)2 Ｓ（１０M)２. ６ml（４当量）を、
無水テトラヒドロフラン２００mlに溶解した工程Ｃ１の
アミド２. ３ｇ（７. ０mmol）に加えた。混合物を２時
間加熱還流して、０℃に冷却し、ＣＨ3 ＯＨ−ＨＣｌ
（２. ２N)２０mlを慎重に加えた。反応混合物を室温で
一晩攪拌した後、蒸発乾固した。残渣を水１００ml中に
取った。ＮａＯＨ（１N)を加えてpHを８に調整し、酢酸
エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、
濾過して、蒸発乾固した。得られた生成物２ｇをシリカ
でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ2 Ｃ
ｌ2−ＣＨ3 ＯＨ：９５−５）により精製して、塩基１.
２ｇを油の形態で得た。Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ中の（ｄｌ）−
ジベンゾイル酒石酸の２％溶液の２９. ９ml（１当量）
をエタノール３０mlに溶解した塩基５００mg（１. ６mm
ol）に加えた。全体を１５分間攪拌後、蒸発乾固した。
得られた残渣を水中で結晶化した。次いで結晶を濾過し
た後、乾燥させた。所期のジベンゾイル酒石酸塩９５０
mgを得た。融点（ＭＫ）：１０５〜１１０℃；収率：４
５％。
【００８７】
【表１６】
【００８８】実施例２７ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）
−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよび
その（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩
−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランおよび
その（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩
【００８９】工程Ｃ１ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２−シクロヘキシルアセチ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン 実施例１４の一般的方法Ｂ−工程Ｂ１を用いて本化合物
を得たが、ただし、塩化３，３−ジシクロプロピルプロ
ピオン酸の代わりに塩化２−シクロヘキシル酢酸を用い
た。収率：９５％。
ル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン 実施例１４の一般的方法Ｂ−工程Ｂ１を用いて本化合物
を得たが、ただし、塩化３，３−ジシクロプロピルプロ
ピオン酸の代わりに塩化２−シクロヘキシル酢酸を用い
た。収率：９５％。
【００９０】工程Ｃ２ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）
−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン 実施例２６の一般的方法Ｃ−工程Ｃ２を用いて本化合物
を得た。融点（ＭＫ）：９５〜１０２℃；収率：２０
％。
−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフラン 実施例２６の一般的方法Ｃ−工程Ｃ２を用いて本化合物
を得た。融点（ＭＫ）：９５〜１０２℃；収率：２０
％。
【００９１】
【表１７】
【００９２】実施例２８ （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（ｃｉｓ−２−メチルシクロプ
ロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，
８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒド
ロフランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例２６に記載の一般的方法Ｃを用いて本化合物を得
たが、ただし、工程Ｃ１においては、塩化２−シクロブ
チル酢酸の代わりに塩化ｃｉｓ−２−メチルシクロプロ
パンカルボン酸を用いた。所期のジベンゾイル酒石酸塩
は９５〜１００℃で融解した（ＭＫ）；収率：３８％。
ロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５，６，７，
８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒド
ロフランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例２６に記載の一般的方法Ｃを用いて本化合物を得
たが、ただし、工程Ｃ１においては、塩化２−シクロブ
チル酢酸の代わりに塩化ｃｉｓ−２−メチルシクロプロ
パンカルボン酸を用いた。所期のジベンゾイル酒石酸塩
は９５〜１００℃で融解した（ＭＫ）；収率：３８％。
【００９３】実施例２９ （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔２−（ビフェニル−４−イ
ル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例２６に記載の一般的方法Ｃを用いて本化合物を得
たが、ただし、工程Ｃ１においては、塩化２−シクロブ
チル酢酸の代わりに塩化２−（ビフェニル−４−イル）
酢酸を用いた。所期のジベンゾイル酒石酸塩は１００〜
１０５℃で融解した（ＭＫ）；収率：３５％。
ル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロ
フランおよびその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩 実施例２６に記載の一般的方法Ｃを用いて本化合物を得
たが、ただし、工程Ｃ１においては、塩化２−シクロブ
チル酢酸の代わりに塩化２−（ビフェニル−４−イル）
酢酸を用いた。所期のジベンゾイル酒石酸塩は１００〜
１０５℃で融解した（ＭＫ）；収率：３５％。
【００９４】実施例３０ 薬理学的試験 本発明の化合物とＣＨＯ細胞で発現されるヒトＤ2 及び
Ｄ3 レセプターとの結合試験
Ｄ3 レセプターとの結合試験
【００９５】１／材料と方法 ・細胞培養 文献から公知の方法にしたがって、ヒトドーパミンＤ2
またはＤ3 レセプターをコードする遺伝子により、ＣＨ
Ｏ（チャイニースハムスター卵巣）細胞に安定な方法で
トランスフェクションを行った。天然の細胞は、酵素Ｄ
ＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）を欠いている。そ
れらの細胞を、５％ＣＯ2 ：９５％空気の湿潤雰囲気中
で３７℃で容器中で培養した。リポフェクチン（Lipofe
ctine)（Gibco)を用いてトランスフェクションを実施し
た。ヒトＤ2 レセプターおよびフレオマイシン耐性遺伝
子で同時トランスフェクションされたＣＨＯ細胞を、培
地中のその抗生物質の存在に対するそれらの耐性により
選択した。ヒトＤ3 レセプターでトランスフェクション
した細胞を、メトトレキセートの存在下で、ヒポキサン
チン／チミジンを欠く培地中で選択した。使用した培養
培地の組成は、ＣＨＯ−Ｄ2 に関しては、：１０％ウシ
胎児血清およびヒポキサンチン／チミジンを補充したＤ
ＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）、そしてＣＨＯ
−Ｄ3 に関しては：１０％透析ウシ胎児血清を補充した
ＤＭＥＭであった。集密性細胞を収穫した後、膜を調製
した。
またはＤ3 レセプターをコードする遺伝子により、ＣＨ
Ｏ（チャイニースハムスター卵巣）細胞に安定な方法で
トランスフェクションを行った。天然の細胞は、酵素Ｄ
ＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）を欠いている。そ
れらの細胞を、５％ＣＯ2 ：９５％空気の湿潤雰囲気中
で３７℃で容器中で培養した。リポフェクチン（Lipofe
ctine)（Gibco)を用いてトランスフェクションを実施し
た。ヒトＤ2 レセプターおよびフレオマイシン耐性遺伝
子で同時トランスフェクションされたＣＨＯ細胞を、培
地中のその抗生物質の存在に対するそれらの耐性により
選択した。ヒトＤ3 レセプターでトランスフェクション
した細胞を、メトトレキセートの存在下で、ヒポキサン
チン／チミジンを欠く培地中で選択した。使用した培養
培地の組成は、ＣＨＯ−Ｄ2 に関しては、：１０％ウシ
胎児血清およびヒポキサンチン／チミジンを補充したＤ
ＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）、そしてＣＨＯ
−Ｄ3 に関しては：１０％透析ウシ胎児血清を補充した
ＤＭＥＭであった。集密性細胞を収穫した後、膜を調製
した。
【００９６】・膜の調製 ０. ２％トリプシンの存在下で２〜３分後に細胞を回収
し、２，０００ｇで５分間遠心分離した。細胞塊を５mM
ＭｇＳＯ4 を含有する１０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝
液、pH７. ５中に再懸濁し、次いでポリトロン（Polytr
on、登録商標）で蒸留した。次に、ホモジネートを５
０，０００ｇで１５分間遠心分離し、インキュベーショ
ン緩衝液中で緩やかに音波処理することにより塊を再懸
濁した。インキュベーション緩衝液の組成は、次のとお
りである：１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM
ＣａＣｌ2 および５mM ＭｇＣｌ2 を含有する５０mM
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、pH７. ５。次に膜をアリコートに分
けて、実験日まで−８０℃で保存した。
し、２，０００ｇで５分間遠心分離した。細胞塊を５mM
ＭｇＳＯ4 を含有する１０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝
液、pH７. ５中に再懸濁し、次いでポリトロン（Polytr
on、登録商標）で蒸留した。次に、ホモジネートを５
０，０００ｇで１５分間遠心分離し、インキュベーショ
ン緩衝液中で緩やかに音波処理することにより塊を再懸
濁した。インキュベーション緩衝液の組成は、次のとお
りである：１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM
ＣａＣｌ2 および５mM ＭｇＣｌ2 を含有する５０mM
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、pH７. ５。次に膜をアリコートに分
けて、実験日まで−８０℃で保存した。
【００９７】・結合実験 インキュベーションは、ポリプロピレン管中で、以下を
含有し最終容量を４００μl として実施した： 〔 125Ｉ〕−iodosulpride（Amersham） １００μl それぞれＤ2 およびＤ3 レセプターに関して０. １及び０. ２nMで。 緩衝液（全試験管） １００μl もしくは １０μM のraclopride（非特異的結合） １００μl もしくは 化合物 １００μl ０. ２％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を加えておいた 緩衝液中のＤ2 またはＤ3 レセプターを含有する膜調製物 ２００μl 各化合物の濃度範囲は、３通りで測定した少なくとも７
つのポイントを含む。各実験は少なくとも２回繰り返し
た。インキュベーションは３０℃で３０分続け、ブラン
ドル（Brandle)装置で急速濾過して終了させ、続いて、
１２０mM ＮａＣｌを含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液
（pH７. ４）で３回連続洗浄した。その後、回収した濾
液をガンマカウンターで計数した。
含有し最終容量を４００μl として実施した： 〔 125Ｉ〕−iodosulpride（Amersham） １００μl それぞれＤ2 およびＤ3 レセプターに関して０. １及び０. ２nMで。 緩衝液（全試験管） １００μl もしくは １０μM のraclopride（非特異的結合） １００μl もしくは 化合物 １００μl ０. ２％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を加えておいた 緩衝液中のＤ2 またはＤ3 レセプターを含有する膜調製物 ２００μl 各化合物の濃度範囲は、３通りで測定した少なくとも７
つのポイントを含む。各実験は少なくとも２回繰り返し
た。インキュベーションは３０℃で３０分続け、ブラン
ドル（Brandle)装置で急速濾過して終了させ、続いて、
１２０mM ＮａＣｌを含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液
（pH７. ４）で３回連続洗浄した。その後、回収した濾
液をガンマカウンターで計数した。
【００９８】・結果の分析 非線形回帰（プリズムグラフ法）により、放射性リガン
ドの結合の５０％阻害を生じる濃度を表すＩＣ50を算出
した。Ｋｉ値は、式Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
（式中、Ｌは実験に使用した〔 125Ｉ〕−iodosulpride
の濃度であり、Ｋｄは解離定数である）から得た。結果
は、ｐＫｉ（ｐＫｉ＝−ｌｏｇＫｉ）の形式で表した。
ヒトＤ2 およびＤ3 レセプターに関しては、Ｋｄはそれ
ぞれ０. ５および１.３１nMであった。
ドの結合の５０％阻害を生じる濃度を表すＩＣ50を算出
した。Ｋｉ値は、式Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
（式中、Ｌは実験に使用した〔 125Ｉ〕−iodosulpride
の濃度であり、Ｋｄは解離定数である）から得た。結果
は、ｐＫｉ（ｐＫｉ＝−ｌｏｇＫｉ）の形式で表した。
ヒトＤ2 およびＤ3 レセプターに関しては、Ｋｄはそれ
ぞれ０. ５および１.３１nMであった。
【００９９】２／結果 本発明を特に代表する生成物の場合のヒトＤ3 レセプタ
ーに対する親和性を、下表に列挙する。
ーに対する親和性を、下表に列挙する。
【０１００】
【表１８】
【０１０１】本発明の被験生成物で得られた結果と欧州
特許第０ ２８６ ５１５号および第０ ２８６ ５１
６号明細書に記載された生成物によって得られた結果と
の比較により、アミン官能基の置換基に対して行われる
修飾が、Ｄ3 レセプターに対する親和性に関して著しい
活性の増大を引き起こすことが立証された。
特許第０ ２８６ ５１５号および第０ ２８６ ５１
６号明細書に記載された生成物によって得られた結果と
の比較により、アミン官能基の置換基に対して行われる
修飾が、Ｄ3 レセプターに対する親和性に関して著しい
活性の増大を引き起こすことが立証された。
【０１０２】さらに、本発明の生成物はすべて、Ｄ3 レ
セプターに関して示された親和性より１０倍〜１００倍
低いＤ2 レセプターに対する親和性を示した。これは欧
州特許第０ ２８６ ５１５号および第０ ２８６ ５
１６号明細書に記載された生成物にあてはまらない。同
じことは対象生成物ＡＪ７６に対しても当てはまり、こ
れはＤ2 レセプターと比較してＤ3 レセプターに対して
わずか２の選択性しか有さない。
セプターに関して示された親和性より１０倍〜１００倍
低いＤ2 レセプターに対する親和性を示した。これは欧
州特許第０ ２８６ ５１５号および第０ ２８６ ５
１６号明細書に記載された生成物にあてはまらない。同
じことは対象生成物ＡＪ７６に対しても当てはまり、こ
れはＤ2 レセプターと比較してＤ3 レセプターに対して
わずか２の選択性しか有さない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307/77 Ｃ０７Ｄ 307/77 405/12 ２０９ 405/12 ２０９ (72)発明者 エメ・デサンジュ フランス国、94320 ティエ、アヴニュ・ ドゥ・モレパ 59 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、78230 ル・ペック、リュ・ デュ・プレジダン・ウィルソン 19 (72)発明者 ヴァレリー・オディノ フランス国、78300 ポワシィ、アヴニ ュ・ブランシュ・ドゥ・カスティーユ 31
Claims (8)
- 【請求項１】 ラセミ体もしくは光学異性体の式Ｉで表
される５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕フランまたはインダノ〔５，６−ｂ〕フランのアミ
ン化合物 【化１】 （式中、 Ａ−Ｂは、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ2 −ＣＨ2 であり；ｎ
は、０または１であり；そしてＹは、 − 直鎖状または分岐状の２〜１０個の炭素原子を有す
るアルケニル基、 − メチルシクロプロピル基、ω−（シクロアルキル）
アルキル基、ω−（メチルシクロアルキル）アルキル
基、もしくはω，ω−（ジシクロアルキル）アルキル基
であって、これら各々においてシクロアルキル基は、３
〜７個の炭素原子を有し、そして該アルキル部分は、直
鎖状または分岐状の１〜４個の炭素原子を有するか；あ
るいは − 下式の基 【化２】 （式中、 ｐは、１〜４までの整数であり、 Ｒ1 は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基または
メトキシ基を表し、 Ｒ2 は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（Ｃ1 〜Ｃ5)ア
ルコキシ基、フェニル基、または次式の基：−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＣＨ3 、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3 、もしくは−ＮＨ−
ＳＯ2 −ＣＨ3 を示し、そしてＲ3 は、ハロゲン原子、
（Ｃ1 〜Ｃ5)アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シ
アノ基、フェニル基、ｐ−アミノフェニル基またはｐ−
アセチルフェニル基を表す）；または薬理学的に受容可
能な酸とのそれらの付加塩。 - 【請求項２】 （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔３−（（３
Ｈ）−インド−ル−２−オン−５−イル）プロピル〕−
Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒドロフランまたはそ
の（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩である、請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項３】 （７ＲＳ）−７−〔Ｎ−（２−シクロペ
ンチルエチル）−Ｎ−プロピルアミノ｝−５，６，７，
８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕２，３−ジヒド
ロフランまたはその（ｄｌ）−ジベンゾイル酒石酸塩で
ある、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔３−（４−ア
セトアミドフェニル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕２，３−ジヒドロフランまたはその（ｄｌ）−ジベ
ンゾイル酒石酸塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 （７ＲＳ）−７−｛Ｎ−〔４−（ｐ−フ
ルオロベンズアミド）ブチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝
−５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕
２，３−ジヒドロフランまたはその（ｄｌ）−ジベンゾ
イル酒石酸塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】 式Ｉの化合物の製造方法であって、式II
の第二アミン： 【化３】 （式中、Ａ−Ｂおよびｎは請求項１と同義である）を − 式III のハロゲン化化合物 【化４】 （式中、 Ｙは、請求項１と同義であり、そしてＸは、塩素原子、
臭素原子、もしくはヨウ素原子を示す）とアルカリ性媒
体中で反応させるか；または − 式IVの化合物 【化５】 （式中、Ｙは請求項１と同義である）と還元性媒体中で
反応させるか；または − 式Ｖの化合物 【化６】 （式中、 Ｙは、請求項１と同義であり、そしてＺは、ヒドロキシ
基または塩素原子を示す）と反応させ、そして得られた
式VIの化合物 【化７】 （式中、Ａ−Ｂ、ｎおよびＹは上記と同義である）を還
元する方法。 - 【請求項７】 活性成分として請求項１〜５に記載のい
ずれか１つの化合物を少なくとも１つと、１以上の医薬
賦形剤とを含有する医薬組成物。 - 【請求項８】 パーキンソン病、記憶障害、薬物濫用に
関連した障害、鬱病症状または精神病症状の治療用であ
る、請求項７に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9511446A FR2739379B1 (fr) | 1995-09-29 | 1995-09-29 | Nouveaux composes amines de 5,6,7,8-tetrahydronaphto(2,3-b) furane et d'indano(5,6-b)furane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9511446 | 1995-09-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09110855A true JPH09110855A (ja) | 1997-04-28 |
Family
ID=9483043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8258217A Pending JPH09110855A (ja) | 1995-09-29 | 1996-09-30 | ５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フランまたはインダノ〔５，６−ｂ〕フランのアミン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665765A (ja) |
| EP (1) | EP0765877B1 (ja) |
| JP (1) | JPH09110855A (ja) |
| CN (1) | CN1075067C (ja) |
| AT (1) | ATE256675T1 (ja) |
| AU (1) | AU707883B2 (ja) |
| CA (1) | CA2186337C (ja) |
| DE (1) | DE69631104T2 (ja) |
| DK (1) | DK0765877T3 (ja) |
| ES (1) | ES2213171T3 (ja) |
| FR (1) | FR2739379B1 (ja) |
| NO (1) | NO314501B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ299465A (ja) |
| PT (1) | PT765877E (ja) |
| ZA (1) | ZA968167B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7216866B2 (en) * | 2003-04-28 | 2007-05-15 | Kyocera Mita Corporation | Sheet transport path switching mechanism |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4470990A (en) * | 1983-03-14 | 1984-09-11 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | 6,7,8,9-Tetrahydronaphtho(1,2-B)furan-8-amine derivatives and their use as dopamine receptor stimulants |
| FR2613364B1 (fr) * | 1987-04-01 | 1989-06-09 | Adir | Nouvelles amines tricycliques derivees du tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, et du tetrahydro-6, 7, 8, 9 5h-benzocyclohepta (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2613365B1 (fr) * | 1987-04-01 | 1989-07-28 | Adir | Nouveaux derives de l'amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2725985B1 (fr) * | 1994-10-21 | 1996-11-15 | Adir | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1995
- 1995-09-29 FR FR9511446A patent/FR2739379B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-24 CA CA002186337A patent/CA2186337C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-26 AT AT96402044T patent/ATE256675T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-26 EP EP96402044A patent/EP0765877B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-26 ES ES96402044T patent/ES2213171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-26 DE DE69631104T patent/DE69631104T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-26 DK DK96402044T patent/DK0765877T3/da active
- 1996-09-26 PT PT96402044T patent/PT765877E/pt unknown
- 1996-09-27 NO NO19964072A patent/NO314501B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 ZA ZA968167A patent/ZA968167B/xx unknown
- 1996-09-27 NZ NZ299465A patent/NZ299465A/en unknown
- 1996-09-27 US US08/720,039 patent/US5665765A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-27 AU AU65897/96A patent/AU707883B2/en not_active Ceased
- 1996-09-27 CN CN96113084A patent/CN1075067C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-30 JP JP8258217A patent/JPH09110855A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA968167B (en) | 1997-05-02 |
| CA2186337C (fr) | 2002-01-01 |
| AU707883B2 (en) | 1999-07-22 |
| AU6589796A (en) | 1997-04-10 |
| NO314501B1 (no) | 2003-03-31 |
| DE69631104T2 (de) | 2004-09-02 |
| DK0765877T3 (da) | 2004-04-19 |
| FR2739379B1 (fr) | 1997-10-24 |
| ATE256675T1 (de) | 2004-01-15 |
| CA2186337A1 (fr) | 1997-03-30 |
| CN1150151A (zh) | 1997-05-21 |
| DE69631104D1 (de) | 2004-01-29 |
| NO964072L (no) | 1997-04-01 |
| EP0765877B1 (fr) | 2003-12-17 |
| ES2213171T3 (es) | 2004-08-16 |
| CN1075067C (zh) | 2001-11-21 |
| EP0765877A1 (fr) | 1997-04-02 |
| US5665765A (en) | 1997-09-09 |
| NZ299465A (en) | 1997-06-24 |
| FR2739379A1 (fr) | 1997-04-04 |
| PT765877E (pt) | 2004-04-30 |
| NO964072D0 (no) | 1996-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2194696C2 (ru) | Производные 1,2,3,4-тетрагидронафталина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| FI95246C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen aminometyylibentsodihydropyraanien ja aminometyyli(di- ja tetra)hydronaftaleenien valmistamiseksi | |
| JP3560986B2 (ja) | ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体 | |
| CA1341024C (en) | Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1, 2-diamine derivatives | |
| EP0434561B1 (fr) | Dérivés de la napht-1-yl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2005537293A (ja) | Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途 | |
| US5229399A (en) | Aminomethylpiperidine compounds | |
| EP0552246A1 (en) | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives | |
| EP1025094B1 (en) | Substituted indan derivatives | |
| JPH04217663A (ja) | ４−アミノメチルピペリジン誘導体 | |
| JP2002504549A (ja) | ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンｄ４受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
| WO1993021179A1 (en) | Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines | |
| AU780027B2 (en) | New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH09110855A (ja) | ５，６，７，８−テトラヒドロナフト〔２，３−ｂ〕フランまたはインダノ〔５，６−ｂ〕フランのアミン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物 | |
| KR100450313B1 (ko) | 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
| JPH1072426A (ja) | 新規ムスカリン様レセプターアゴニスト | |
| KR20230021075A (ko) | 베타 아드레날린성 작용제의 형태 및 조성물 | |
| SK10222001A3 (sk) | Morfolinobenzamidové soli | |
| JPH06184074A (ja) | １−アルコキシナフタレン−２−カルボキサミド誘導体、その製法並びに該誘導体を含有する医薬組成物 | |
| JPH11180979A (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| JPH04225954A (ja) | アミド化合物、その医薬用途および新規１−置換ピロリジンメチルアミン類 | |
| AU644493B2 (en) | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives | |
| JPH07309867A (ja) | トリプタミン誘導体およびその用途 | |
| CS197312B2 (en) | Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile | |
| SK279528B6 (sk) | Uticképrostriedky s ich obsahom |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060627 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20061121 |