NO314501B1 - Tetrahydronaftofuranaminforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling deravog farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Tetrahydronaftofuranaminforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling deravog farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO314501B1
NO314501B1 NO19964072A NO964072A NO314501B1 NO 314501 B1 NO314501 B1 NO 314501B1 NO 19964072 A NO19964072 A NO 19964072A NO 964072 A NO964072 A NO 964072A NO 314501 B1 NO314501 B1 NO 314501B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ppm
formula
dihydrofuran
propylamino
tetrahydronaphtho
Prior art date
Application number
NO19964072A
Other languages
English (en)
Other versions
NO964072L (no
NO964072D0 (no
Inventor
Jean-Louis Peglion
Joel Vian
Aimee Dessinges
Mark Millan
Valerie Audinot
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO964072D0 publication Critical patent/NO964072D0/no
Publication of NO964072L publication Critical patent/NO964072L/no
Publication of NO314501B1 publication Critical patent/NO314501B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 5,6,7,8-tetrahydro-naf to [2 , 3~b] furanaminf orbindelser, fremgangsmåter ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Den vedrører nærmere bestemt 5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b] furanaminforbindelser med formel I:
hvor:
A-B representerer CH=CH eller CH2-CH2, og
Y representerer:
- et alkenylradikal inneholdende fra 2-10 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, - et w-(cykloalkyl)alkyl-, w-{metylcykloalkyl)alkyl- eller oa,w- (dicykloalkyl)alkylradikal, hvor hver cykloalkylgruppe inneholder fra 3-7 karbonatomer, og alkylresten inneholder 1-4 karbonatomer i en rett eller forgrenet kjede; eller
- et radikal med formel:
hvor:
p er et helt tall på fra 1-4,
R1 representerer et hydrogen- eller halogenatom, eller et hydroksy- eller metoksyradikal, R2 representerer et halogenatom, et hydroksy-, (Ci-C5)-alkoksy-eller fenylradikal eller en gruppe med formel:
-NH-CO-CH3, og
R3 representerer et halogenatom eller et (Cx-Cs)alkoksy-,
trifluormetyl- eller cyanoradikal,
i racemisk form eller i form av optiske isomerer;
og deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
Teknikkens stand illustreres spesielt av patentbeskrivelsene EP 0 286 515 og 0 286 516 som vedrører blant annet 5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]furanaminforbindelser som oppfører seg som dopaminerge substanser og har en antide-pressiv, antiaggressiv og psykostimulerende aktivitet.
Forskning utført i søkerens forskjellige avdelinger har vist at ved å modifisere substituentene på aminfunskjonen er det blitt mulig å forsterke de dopaminerge egenskaper hos disse produkter og å gjøre dem mer spesifikke og selektive samtidig som produktene har reduserte bivirkninger.
For tiden er de substanser som anvendes terapeutisk for behandling av forstyrrelser hvor det dopaminerge system er involvert, ikke selektive, og alle bindes meget sterkt til D2-reseptoren, enten de er dopaminerge blokkerer (anvendt i forstyrrelser forbundet med hyperaktivitet av den neuro-transmitter som opptrer, for eksempel i schizofreni) eller dopaminerge aktivatorer (anvendt i forstyrrelser forbundet med hypoaktivitet som opptrer i Parkinsons sykdom for eksempel). Disse D2-dopaminerge blokkere eller aktivatorer har imidlertid tallrike bivirkninger: tardiv dyskinesi, hyperprolaktinami, amenoré i tilfellet førstnevnte og kardiovaskulære og motoriske virkninger i tilfellet sistnevnte .
Den nylige oppdagelse av en ny dopaminreseptor, kalt D3-reseptoren, hvis konsentrasjon er meget signifikant i det limbiske system, men meget lavt i den nigrostriaterte kjerne og i de laktotrofe celler, oppmuntrer forskning etter nye medikamenter som innvirker på det dopaminerge system, men som har som preferensielt mål D3-reseptoren og således er unntatt fra bivirkningene som normalt assosieres med D2-reseptoren, som nevnt ovenfor.
De struktuelle modifikasjoner av produktene fra teknikkens stand nevnt ovenfor har resultert i forbindelsene som utgjør gjenstanden for foreliggende oppfinnelse, hvilke atskilles seg fra produktene fra patentbeskrivelsene EP 0 2 86 515 og 0 286 516 både i sin kjemiske struktur og i sine farmakologiske og terapeutiske egenskaper.
Studier som er utført in vitro (binding til klonede humane D2- og D3-reseptorer) med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, viser virkelig at sistnevnte oppfører seg som ligander som har høy affinitet for de D3-dopaminerge reseptorer mens de har liten affinitet for de D2-dopaminerge reseptorer, hvilken ikke gjelder for forbindelsene som utgjør gjenstanden for patentbeskrivelsene EP 0 286 515 og 0 286 516.
Denne selektivitet gjør forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse verdifulle spesielt for anvendelse som medikamenter som innvirker på det dopaminerge system i Parkinsons sykdom (J. Neur. Transm., 1993, 94, 11-19), hukommelsesforstyrrelser (Nature, 1990, 347, 146-151), medisinmisbruk (Science, 1993, 260. 1814), depresjon og som antipsykotisk middel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I, karakterisert ved at et sekundært amin med formel II:
hvor A-B er som definert ovenfor, omsettes
- med en halogenert forbindelse med formel III:
hvor:
Y er som definert ovenfor og
X representerer et klor-, brom- eller iodinatom,
i et alkalisk medium såsom Na2C03/H20 eller K2C03/CH3CN;
eller med en forbindelse med formel IV:
hvor Y er som definert ovenfor,
i et reduktivt medium, for eksempel i nærvær av natrium-triacetoksyborhydrid i eddiksyre;
- eller med en acylerende forbindelse med formel V:
hvor:
Y er som definert ovenfor og
Z representere et hydroksyradikal eller et kloratom,
og den resulterende forbindelse med formel VI:
hvor A-B og Y er som definerte ovenfor, reduseres.
Acyleringen av forbindelsen med formel II med forbindelsen med formel V utføres spesielt fordelaktig, når Z representerer et hydroksyradikal, i et diklormetan medium i nærvær av karbonyldiimidazol og hvor Z representerer et kloratom, i et diklormetan medium i nærvær av N,N-diiso-propyl-etylamin. Reduksjonen av forbindelsen med formel VI utføres med fordel under anvendelse av enten litiumaluminiumhydrid (LiAlH4) eller dimetylboransulfid som reduk-sjonsmiddel .
Utgangsmaterialene med formel II ble fremstilt fra de tilsvarende primære aminer, som i seg selv ble erholdt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i US patentbeskiveIsen 4 874 878 ved fremstilling av dl-7-amino-2,3,4,5,6,7,8-heksahydronafto[2,3-b]furan.
De optiske aktive former av forbindelsene med formel I ble erholdt enten fra de optiske aktive former av utgangsmaterialene med formel II, eller ved å separere de racemiske former av forbindelsene med formel I, i henhold til metoder som er kjent i litteraturen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører som farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, blandet med eller i assosiasjon med en eller flere egnede farmasøytiske eksipienser.
De således erholdte farmasøytiske sammensetninger forekom-mer generelt i en doseringsform som inneholder fra 0,5-25 mg aktiv ingrediens. De kan for eksempel være i form av tabletter, dragéer, gelatin kapsler, suppositorier eller injiserbare eller drikkbare oppløsninger, og de kan admi-nistreres via den orale, rektale eller parenterale rute.
Posologien kan variere i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, forstyrrelsensnatur og as-sosierte behandlinger, og den varierer fra 0,5-25 mg av den aktive ingrediens fra 1-3 ganger pr. dag.
Følgende eksempler, som angis som ikke-begrensende eksempler, illustrerer foreliggende oppfinnelse. Smeltepunktene bestemmes enten ved å anvende en Kofler varmeplate (K) eller en varmeplate under et mikroskop (MK). De protoniske nuklære magnetiske resonansspektra (NMR) ble utført ved 200 MHz, hvis intet annet er angitt.
Eksempel 1
(7RS)-7-{N-[2-{3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronafto-[2,3-b]2,3-dihydrofuran, og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Trinn A : (7RS)-N-propyl-N-(5,6,7,8-tetrahydroafto[2,3-b] 2,3-dihydrofuran-7-yl)-(3,4-dimetoksyfenyl)acetamid.
3,6 g karbonyldiimidazol tilsettes porsjonsvis til 4,3 g 3, 4-dimetoksyfenyleddiksyre oppløst i 50 ml diklormetan. Etter to timers omrøring ved romtemperatur helles en løs-ning av 5 g 7-N-propylamino-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b] 2,3-dihydrofuran i 50 ml diklormetan i dråpevis. Etter 18 timers omrøring ved romtemperatur vaskes reaksjons-
blandingen suksessivt med en normal natriumhydroksydløs-ning, en normal saltsyreløsning og en mettet natriumklorid-løsning. Etter separasjon og inndamping av oppløsningsmid-let i en rotasjonsevaporator erholdes 4,5 g av en olje som tilsvarer den forventede forbindelse. Utbytte: 55%.
Trinn B : Tittelforbindelse
En løsning av 4,5 g av forbindelsen erholdt i trinn A i 80 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en suspensjon av 0,85 g litiumaluminiumhydrid i 40 ml tetrahydrofuran. Etter 18 timers oppvarming under tilbakeløp hydrolyseres blandingen suksessivt med 0,6 ml vann, 0,5 ml 20% natriumhydrok-sydløsning og deretter 2,2 ml vann. Etter filtrering av mineralsaltene inndampes filtratet i en rotasjonsevaporator for å erholde 2,5 g av tittelforbindelsen. Saltet erholdes ved tilsetning av 119 ml av en 2% løsning av (dl)-diben-zoylvinsyre i etanol. Etter inndamping av løsningsmidlet i vakuum og krystallisasjon i vann erholdes 3,8 g av (dl)-dibenzoyltartratet av (7RS)-7-{N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-N-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran smelter (K) ved 100-105°C; utbytte: 46%.
NRM ( DMSO d6)
^-spektrum:
7,95 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H); 7,5 ppm (t,4H); 6,85 ppm (m,2H); 6,80 ppm (d,1H); 6,75 ppm (d,1H); 6,45 ppm (s,1H); 5,7 ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,7 ppm (2s,6H); 3,3 ppm (m,lH); 3,10 ppm {t,2H); 3,15-2,60 ppm (m,10H); 2,05 ppm (m,lH); 1,75-1,45 ppm (m, 3H).; 0,8 ppm (t,3H); utbyttbarheter vises ikke tydelig.
Eksempel 2
(7RS)-7-{N[2-(4-fluorfenyl)etyl]-N-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]-2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Denne forbindelse erholdes som beskrevet i eksempel 1, med erstatning av 3,4-dimetoksyfenyleddiksyren i trinn A av eksempel l med 4-fluorfenyleddiksyre. Det erholdte (dl) - dibenzoyltartrat smelter (K) ved 115-120°C; utbytte: 43%.
NMRfDMSO d6)
<*>H-spektrum
8,00 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H); 7,5 ppm (m,4H); 7,25 ppm (m,2H); 7,1 ppm (m,2H); 6,9 ppm (s,1H); 6,4 ppm (s,1H); 5,75 ppm (S,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,45 ppm (m,1H); 3,20-2,80 ppm (m,10H); 2,70 ppm (m,2H); 2,15-1,65 ppm (2m,4H); 0,8 ppm (t,3H); utbyttbarheter ikke tydelig.
Eksempel 3
(7RS)-7{N[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]-N-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Trinn A
Metoden fra eksempel 1 anvendes, hvor 3,4-dimetoksyfenyleddiksyren er blitt erstattet med 4-benzyloksyfenyleddik-syre .
Trinn B
Metoden fra eksempel 1, trinn B anvendes.
Trinn C : Tittelforbindelse
En løsning av 9 g av produktet erholdt i foregående trinn i 200 ml etanol hydrogeneres i 6 timer ved romtemperatur under 200 g hydrogen i nærvær av 0,8 g 5% palladium på karbon. Etter at den nødvendige mengden hydrogen er blitt absorbert, filtreres reaksjonsblandingen og konsentreres i en rotasjonsevaporator og behandles ved tilsetning av 175 ml av en 2% løsning av (dl)-dibenzoylvinsyre i etanol. Etter inndamping av løsningsmidlet i vakuum og krystallisasjon av residuum i vann erholdes 5,9 g av det forventede (dl)-dibenzoyltartrat som smelter (K) ved 130-135°C; utbytte: 50%.
NMR ( DMSO d6)
^-spektrum
8,00 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H); 7,5 ppm (m,4H); 7,0 ppm (d,2H); 6,85 ppm (s,1H) ; 6,65 ppm (d, 2H) ; 6,45 ppm (s, 1H); 5,75 ppm (S,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,45 ppm (m, 1H) ; 3,2-2,6 ppm (m,12H); 2,15 ppm (m,lH9; 1,80-1,50 ppm (m, 3H) ; 0,8 ppm (t,3H); utbyttbarheter vises ikke tydelig.
Eksempel 4
(7RS)-7-{N-[2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-N-propylamino}-5,6,-7, 8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
De samme metoder som for eksempel 3 anvendes, unntatt at i trinn A erstattes 4-benzyloksyfenyleddiksyren med 3-benzyl-oksyfenyleddiksyre. Det erholdte (dl)-dibenzoyltartrat smelter (K) ved 128-132°C; utbytte: 46%.
NMR ( DMSO d6)
^-spektrum
8,0 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H); 7,5 ppm (m,4H); 7,05 ppm (t,lH); 6,95 ppm (s, 1H) ; 6,65 ppm (m,3H) ; 6,45 ppm (s, 2H) ; 5,75 ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,5 ppm (m,1H); 3,30-2,50 ppm (m,12H); 2,15 ppm (m,1H); 1,80-1,50 ppm (m,3H); 0,85 ppm (t,3H); utbyttbarheter vises ikke tydelig.
Eksempel 5
(7RS)-7-{N-[2-(3,4-dihydroksyfenyl)etyl]-N-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronafto-[2,3-b]2,3-dihydrofuran, og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Fremgangsmåten er som for eksempel 3, unntatt at i trinn A anvendes 3,4-dibenzyloksyfenyleddiksyre istedenfor 4-ben-zyloksyfenyleddiksyre. Det erholdte (dl)-dibenzoyltartrat smelter (K) ved 124-128°C; utbytte: 34%.
NMR ( DMSO D6)
^-spektrum
9,50-8,50 ppm (m,2H utbyttbar med D20); 8,00 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H); 7,50 ppm (m, 4H) ; 6,90 ppm (s,1H); 6,65 ppm (m,2H); 6,5 ppm (m,2H); 5,75 ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,45 ppm (m,lH); 3,20-2,60 ppm (m,12H) ; 2,15 ppm (m,lH); 1,8-1,5 ppm (m,3H); 0,85 ppm (t,3H).
Eksempel 6
(7RS)-7-{N-[2-(3H)-indol-2-on-5-yl)etyl]-N-propylamino}-5,6,7, 8-tetrahydronafto-[2,3-b]2,3-dihydrofuran, og dets hydroklorid
En blanding av 6 g 5-(2-kloretyl)(3H)-indol-2-on og 7,2 g 7-N-propylamino-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran i en løsning av 7,5 g nøytralt natriumkarbonat i 100 ml vann oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 5 timer. Etter en ytterligere tilsetning av 6 g av klorforbindelsen og koking under tilbakeløp igjen i 36 timer avkjøles re-aksjonsblåndingen, ekstraheres med etylacetat, separeres og inndampes til tørrhet. 2,2 g av det forvendede produkt, renset ved flash-kromatografi på kisel under anvendelse av etylacetat som eluent erholdes og omdannes til et salt i 22 ml ethylacetat ved tilsetning av 2,8 ml av en 2,2N eterisk hydrogenkloridløsning. Det forventede hydroklorid smelter (K) ved 178-182°C; utbytte: 19%.
NMR ( DMSO d6)
^-spektrum
10,55-10,35 ppm (m, 2H utbyttbar med D20) ,- 7,20 ppm (d, 1H) ; 7,10 ppm (d,lH); 6,95 ppm (d,1H); 6,75 ppm (d,lH); 6,55 ppm (s,lH); 4,45 ppm (t,2H); 3,65 ppm (rn,1H); 3,5 ppm (s,2H);
3,40-2,90 ppm (m,10H); 2,8 ppm (m,2H); 2,30 ppm (m, 1H) ; 1,80 ppm (m,3H); 0,95 ppm (t, 3H) .
Eksempel 7
(7RS)-7-{N-[3-((3H)-indol-2-on-5-yl)propyl]-N-propylamino}-5, 6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran
Dette produkt ble fremstilt ved å gå frem som i eksempel 6, men ved å anvende 5-{3-klorpropyl)-(3H)-indol-2-on istedenfor 5-(2-kloretyl)-(3H)-indol-2-on. Tittelproduktet smelter (K) ved 126-128°C; utbytte: 27%.
NMR ( CDC1- »)
■""H-spektrum
8,1 ppm (m,lH); 7,05 ppm (m,2H); 6,9 ppm (ls,1H); 6,8 ppm (d,lH); 6,5 ppm <S,1H); 4,5 ppm (t,2H); 3,5 ppm (s,2H); 3,0 ppm (m,lH); 2,9-2,5 ppm (m,10H); 2,1-1,4 ppm (m,6H); 0,95 ppm (t,3H).
Eksempel 8
(7RS)-7-{N-[2-(3H)indol-2-on-4-yl)etyl]-N-propylamino}-5, 6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets hydroklorid
Dette produkt ble fremstilt som i eksempel 6 ved å anvende passende utgangsmaterieller. Det erholdte hydroklorid smelter (MK) ved 135-150°C.
Eksempel 9
(7RS)-7-[N-[3-metylbut-2-enyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Generell metode A : ( N- alkvlasjon med en halogenert forbindelse) 1,8 g (2,4 ekvivalenter) K2C03 og 0,77 ml (1,2 ekvivalent) 4-brom-2-metylbut-2-en tilsettes ved 25°C til en oppløsning på 1,3 g (5,6 mmol) 7-(N-propylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-nafto [ 2,3-b]2,3-dihydrofuran i 20 ml av acetonitril. Det hele omrøres ved romtemperatur i 2 timer, og deretter filtreres løsningen, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet tas opp i CH2C12, vaskes med vann, tørkes over MgS04, filtreres og inndampes til tørrhet. 1,2 g av produktet som renses ved flash-kromatografi på kisel (eluent: CH2Cl2-CH3OH>NH4OH:95-5-0,5), erholdes. 900 mg base erholdes i form av en olje.
47,2 ml (1 ekvivalent) av en 2% løsning av (dl)-dibenzoyl-vinsyre i etanol tilsettes til 750 mg base (2,5 mmol) oppløst i 40 ml etanol. Det hele omrøres i 15 minutter og inndampes deretter til tørrhet. Det erholdte residuum kry-stalliseres i vann. Krystallene filtreres deretter og tørkes. 1,3 g av det forventede dibenzoyltartrat erholdes, smelter (MK) ved 90-94°C; utbytte: 45%.
NMR ( DMSO d6)
^-spektrum
7,95 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H); 7,5 ppm (t,4H); 6,9 ppm (S,1H); 6,45 ppm (S,1H); 5,7 ppm (s,2H); 5,3 ppm (t,1H); 4,45 ppm (t,2H); 3,65 ppm (d,2H); 3,4 ppm (rn,1H); 3,1 ppm (t,2H); 2,9 ppm (m,4H); 2,7 ppm (m,2H); 2,05 ppm (m,1H); 1,8-1,5 ppm (m,9H); 0,8 ppm ( t,3H).
Eksempel 10
(7RS)-7-[N-(2-metylprop-2-enyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode A fra eksempel 9, men med erstatning av 4-brom-2-metylbut-2-en med 3-brom-2-metylprop-2-en. Det resulterende dibenzoyltartrat smelter (MK) ved 98-105°C; utbytte: 47%.
NMR ( 300 MHz, DMSO d6)
^-spektrum
8,0 ppm (d,4H); 7,7 ppm (t,2H); 7,55 ppm (t,4H); 6,9 ppm (S,1H); 6,45 ppm (s,lH); 5,75 ppm (s,2H); 5,05 og 4,95 ppm (2s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,3 ppm (s,2H); 3,05 ppm (m og t,3H); 2,5-2,8 ppm (m,6H); 2,0 ppm (m,1H); 1,6 ppm (m,1H); 1,75 ppm (s,3H); 1,45 ppm (m,2H); 0,85 ppm (t,3H).
Eksempel 11
(7RS)-7-[{2E)-N-(but-2-enyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-tetra-hydronafto [2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode A fra eksempel 9, men med erstatning av 4-bromo-2-metylbut-2-en med l-brombut-2-en og med omrøring i 24 timer ved 25°C. Det forventede (dl)-dibenzoyltartrat smelter (MK) ved 90-95°C; utbytte: 68%.
NMR ( DSMO d6)
"""H-spektrum
8,0 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H); 7,55 ppm (m,4H); 6,9 ppm (S,1H); 6,4 5 ppm (S,1H); 5,85 og 5,55 ppm (2m,2H); 5,7 ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,45 ppm (d,2H); 3,3 5 ppm (m,1H); 3,05 ppm (t,2H); 2,85 ppm (m,4H); 2,65 ppm (m,2H); 2,1 ppm (m,lH); 1,8-1,5 ppm (m,6H); 0,8 ppm (t,3H).
Eksempel 12
(7RS)-7-[N-(2,2-dicyklopropyletyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran, og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode A fra eksempel 9, men med erstatning av 4-brom-2-metylbut-2-en med i-iod-2,2-dicyklopropyletan. Det resulterende dibenzoyltartrat smelter (MK) ved 90-95°C, utbytte: 40%.
NMR ( DMSO d6)
<1>H-spektrum
7,95 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H); 7,5 ppm (m,4H); 6,9 ppm (s,lH); 6,45 ppm (s,lH); 5,7 ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,5 ppm (m,lH); 3,3-2,6 ppm (m,10H); 2,15 ppm (m,1H); 1,9-1,5 ppm (m,5H); 0,85 ppm (t,3H); 0,65 ppm (m,3H); 0,35-0,1 ppm (2m,8H).
Eksempel 13
(7RS) -7-{N- [3- (4-acetamidofenyl)propyl] -N-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronafto-2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode A fra eksempel 9, men med erstatning av 4-brom-2-metylbut-2-en med 3-(4-acetamidofenyl)-l-iodpropan. Det resulterende dibenzoyltartrat smelter (K) ved 130-134°C; utbytte: 61%.
Eksempel 14
(7RS)-7-[N-(3,3-dicyklopropylpropyl)-N-propylamino]-5,6,-7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Generell metode B
Trinn Bl : Dannelse av amidet
(7RS)-7-[N-(3,3-dicyklopropylpropyl)-N-propylamino]-5,6,-7, 8-tetrahydronafto[2,3-b}2,3-dihydrofuran
En løsning av 1,7 g (10,3 mmol) 3,3-dicyklopropylpropion-syreklorid tilsettes ved 0°C til en løsning av 1,6 g (7,0 mmol) 7-(N-propylamino)-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran i 50 ml diklormetan i nærvær av 2,4 ml (2 ekvivalenter) N,N-diisopropyletylamin. Det hele omrøres overnatten ved 25°C og fortynnes deretter med vann, og den organiske fase ekstraheres og vaskes med (IN) HC1, deretter H20, tørkes over MgS04, filtreres og inndampes til tørrhet. 4 g matproduktet erholdes, hvilket renses ved flash-kromatografi kisel (eluent: CH2C12 100%) for å gi 2,5 g amid i form av en olje; utbytte: 100%.
Trinn B2 : Reduksjon med LiAlH4
(7RS)-7-[N-(3,3-dicyklopropylpropyl)-N-propylamino]-5,6,-7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
2,0 g (5,4 mmol) av amidet fra trinn Bl i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes ved 0°C til en suspensjon av 302 mg (8,0 mmol) av LiAlH4 i 40 ml vannfritt tetrahydrofuran. Temperaturen får stige til 25°C, og det hele omrøres overnatten ved romtemperatur og hydrolyseres med vann. Saltene filtreres og filtratet inndampes til tørrhet.
1,9 g av et produkt erholdes, hvilket renses ved flash-kromatografi på kisel (eluent: CH2C12-CH30H : 95-5) for å gi 1,6 g base i form av en olje.
42,5 ml (1 ekvivalent) av en 2% løsning av (dl)-dibenzoyl-vinsyre i C2HsOH tilsettes til 800 mg base (2,2 mmol) opp-løst i 30 ml etanol. Det hele omrøres i 15 minutter og inndampes deretter til tørrhet. Det erholdte residuum kry-stalliseres i vann. Krystallene filtreres deretter og tørkes. 1,5 g av det forventede (dl)-dibenzoyltartrat erholdes, smelter (MK) ved 120-148°C; utbytte: 93%.
NMR { DMSO d6)
^-spektrum
7,95 ppm (d,4H); 7,55 ppm (t,2H); 7,5 ppm (t,4H); 6,9 ppm (s,lH); 6,45 ppm (s,1H); 5,7 ppm (s,2H); 4,45 ppm (t, 2H) ; 3,5 ppm (m,lH); 3,3-2,6 ppm (m,10H); 2,15 ppm (m,lH); 1,9-1,5 ppm (m,5H); 0,85 ppm (t,3H); 0,65 ppm (m, 3H) ; 0,35-0,1 ppm (2m,8H).
Eksempel 15
(7RS)-7-[N-(2-cyklopropyletyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran, og dets hydrojodid
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode B fra eksempel 14.
Trinn Bl
(7RS)-7-[N-(2-cyklopropylacetyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode B - trinn Bl fra eksempel 14, men ved å erstatte 3,3-dicyklopropylpropionsyrekloridet med 2-cyklo-propyleddiksyreklorid; utbytte: 55%.
Trinn B2
(7RS)-7-[N-(2-cyklopropyletyl)-N-propylamino] -5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets hydrojodid
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode B - trinn B2 fra eksempel 14 unntatt at, for å danne saltet, oppløses basen i klorform og den 2% løsning av (dl)-dibenzoylvinsyre i C2H5OH erstattes med en (0,15N) hydrojodsyreløsning i klorform. Produktet krystal-liseres i etylacetat. Det erholdte hydroiodid smelter (MK) ved 144-148°C; utbytte: 40%.
NMR ( DMSO d6)
^-spektrum
6,95 ppm (S,1H); 6,5 ppm (s,1H); 4,4 ppm (t,2H); 3,65 ppm (m,lH); 3,4-2,6 ppm (m,10H); 2,2-1,85 ppm (2m,2H); 1,8-1,5 ppm (m,4H); 0,95 ppm (t,3H); 0,75 ppm (m, 1H) ; 0,45-0,15 ppm (2m,4H).
Eksempel 16
(7RS)-7-[N-(2-cyklopentyletyl)-N-propylamino] -5,6,7,8-tetrahydronafto [2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode B - trinn Bl og trinn B2 fra eksempel 14.
Trinn Bl
(7RS)-7-[N-(2-cyklopentylacetyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-tetrahydronafto[2, 3-b]2,3-dihydrofuran
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode B - trinn Bl fra eksempel 14, men ved å erstatte 3,3-dicyklopropylpropionsyrekloridet med 2-cyklo-pentyleddiksyreklorid; utbytte: 100%.
Trinn B2
(7RS)-7-[N-(2-cyklopentyletyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-te-trahydronaf to [2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode B - trinn B2 fra eksempel 14. Det erholdte diben-zolytartrat smelter (MK) ved 95-l00°C; utbytte: 59%.
NMR( DMSO d6)
1H- spektrum
7,95 ppm (d,4H); 7,65 ppm (m,2H); 7,5 ppm (m,4H); 6,9 ppm (S,1H); 6,45 ppm (s,lH); 5,7 ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,5 ppm (m,lH); 3,1 ppm (t,2H); 3,1-2,6 ppm (2m, 8H) ; 2,15 ppm (m,lH); 1,9-1,4 ppm (m,12H); 1,1 ppm (m,2H); 0,85 ppm (t,3H).
Eksempel 17
(7RS)-7-{N-[4-(p-brombenzamid)-butyl]-N-propylamino}-5,6,-7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran, og dets hydroklorid
3,3 g {14,2 mmol) 7-(N-propylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-nafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran oppløses i 80 ml 1,2-diklor-etan. 4,2 g (15,7 mmol) av (p-brombenzamid)-butyraldehyd og deretter 0,8 ml (14,2 mmol) eddiksyre tilsettes. Det hele avkjøles til +10°C, og 4,5 g (21.3 mmol) natriumtriace-toksyborhydrid tilsettes. Det hele omrøres overnatten ved romtemperatur. 100 ml vann tilsettes, og den organiske fase ekstraheres, tørkes over MgS04, filtreres og inndampes til tørrhet. 7 g av et produkt erholdes, hvilket renses ved flash-kromatografi på kisel (eluent CH2C12-CH3OH-NH4OH : 95-5-0,5) for å gi 2 g av en base i form av en olje.
Disse 2 g (4,1 mmol) base oppløses i 100 ml eter og 20 ml etylacetat, deretter tilsettes 2 ml (5,0 mmol) av en 2,5 N eterisk hydrogenkloridløsning. Det faste stoff som faller ut, filtreres og tørkes. 1,4 g av det forvendede hydroklorid, som smelter (MK) ved 100-115°C erholdes; utbytte: 20%.
NMR ( DMSO d6)
^-spektrum
10,1 ppm (m,NH+); 8,7 ppm (t,NH); 7,85 ppm (d,2H); 7,7 ppm (d,2H); 7,0 ppm (S,1H); 6,5 ppm (s,1H); 4,5 ppm (t,2H); 3,6 ppm (m,1H); 3,5-2,7 ppm (m,2H); 2,3 ppm (m,lH); 2,0-1,5 ppm (m,7H); 1,0 ppm (t,3H).
Eksempel 18
(7RS)-7{N-[4-(cykloheksylamid)butyl]-N-propylamino}-5,6,-7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Denne forbindelse fremstilles i henhold til metoden beskrevet i eksempel 17, men ved å erstatte 4-(p-brom-benzamid) buyyraldehyd med 4-(cykloheksylamid)butyraldehyd. Det forventede dibenzoyltartrat smelter (MK) ved 108-lll°C; utbytte: 34%.
Eksempel 19
(7RS)-7-{N-[4-[p-fluorbenzamid)butyl]-N-propylamino}-5,6,-7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Denne forbindelse fremstilles i henhold til metoden beskrevet i eksempel 17, men ved å erstatte 4-(p-brombenz-amid) butyr aldehyd med 4-(p-fluorbenzamid)-butyraldehyd. Det forvendede dibenzoyltartrat smelter (MK) ved 108-114°C; utbytte: 19%.
Eksempel 20
(7RS) -7-{N- [4- (m-trifluormetylbenzamid)butyl] -N-propylami-no} -5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Denne forbindelse fremstilles i henhold til metoden beskrevet i eksempel 17, men ved å erstatte 4-(p-brombenzamid)-butyraldehyd med 4-(m-trifluormetyl)butyraldehyd. Det dibenzoyltartrat smelter (MK) ved 100-105°C; utbytte: 38%.
Eksempler 21- 25
Forbindelsene som utgjør gjenstanden for de følgende eksempler ble også fremstilt ved å gå frem ifølge fremgangsmåten i eksempel 17 under anvendelse av egnede utgangsmaterialer: 21) (7RS)-7-{N-[4-(p-cyanobenzamid)butyl]-N-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran, dibenzoyltartratet av det som smelter (MK) ved 112-ll7°C. 22) (7RS)-7-{N-[3-(p-brombenzamid)propyl]-N-propylamino}-5, 6, 7, 8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran, dibenzoyltartratet av det som smelter (MK) ved 116-124°C. 23) (7RS)-7-{N-[4-(o-brombenzamid)butyl]-N-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran, dibenzoyltartratet av det som smelter (MK) ved 112-115°C. 24) (7RS)-7-{N-[4-(p-trifluormetylbenzamid)butyl]-N-pro-pylamino} -5, 6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran, dibenzoyltartratet av det som smelter (MK) ved 102-108°C\ 25) (7RS)-7-{n-[3-(p-cyanobenzamid)propyl]-N-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran, dibenzoyltartratet av det som smelter (MK) ved 129-136°C.
Eksempel 26
(7RS)-7-[N(2-cyklobutyletyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-tetra-hydronaf to[2,3-b]2,3-dihydrofuran, og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Generell metode C
Trinn Cl
(7RS)-7-[N-(2-cyklobutylacetyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-tetrahdyronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode B - trinn Bl i eksempel 14, men ved å erstatte 3,3-dicyklopropylpropionsyrekloridet med 2-cyklobutyleddik-syreklorid, utbytte: 41%.
Trinn C2
(7RS)-7-[N-(2-cyklobutyletyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-tetra-hydronaf to [2 , 3-b] 2 , 3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
2,6 ml (4 ekvivalenter) BH3 (CH3) 2S (10M) tilsettes til 2,3 g (7,0 mmol) av amidet fra trinn Cl oppløst i 200 ml vannfritt tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes under tilbake-løp i 2 timer, avkjøles til 0°C, og 20 ml CH3OH-HCl (2, 2N) tilsettes forsiktig. Reaksjonsblandingen omrøres i en natt •ved romtemperatur og inndampes deretter til tørrhet. Residuet tas opp i 100 ml vann. pH-verdien innstilles til 8 ved å tilsette NaOH(lN) og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over MgS04, filtreres og inndampes til tørrhet. 2 g av et produkt erholdes, hvilket renses ved flash-kromatografi på kisel (eluent: CH2Cl2-CH3OH : 95-5) for å gi 1,2 g base i form av en olje.
29,9 ml(l ekvivalent) av en 2% løsning av (dl)-dibenzoyl-vinsyre i C2Hs0H tilsettes til 500 mg base (1,6 mmol) opp-løst i 30 ml etanol. Det hele omrøres i 15 minutter og inndampes deretter til tørrhet. Det erholdte residuum kry-stalliseres i vann. Krystallene filtreres deretter og tørkes. 950 mg av det forventede dibenzoyltartrat erholdes, m.p. (MK) ved 105-110°C, utbytte: 45%.
NMR ( DMSO d6)
^-spektrum
7,95 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H); 7,5 ppm (t,4H); 6,95 ppm (s,lH); 6,45 ppm (s,lH); 5,7 ppm (s,2H); 4,45 ppm {t,2H); 3,45 ppm (m,lH); 3,1 ppm (t,2H); 2,85 ppm (m,4H); 2,85-2,7 ppm (m,4H); 2,25-2,17 ppm (3m,13H); 0,85 ppm (t,3H).
Eksempel 27
(7RS)-7-[N-(2-cykloheksy le tyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran, og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Trinn Cl
(7RS)-7-[N-(2-cykloheksylacetyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode B - trinn Bl i eksempel 14, men ved å erstatte 3,3-dicyklopropylpropionsyrekloridet med 2-cykloheksyled-diksyreklorid, utbytte: 95%.
Trinn C2
(7RS)-7-[N-(2-cykloheksyletyl)-N-propylamino] -5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode C - trinn C2 i eksempel 26, smelter (MK) ved 95-102°C; Utbytte: 20%.
NMR ( DMSO d6)
^-spektrum
8,0 ppm (d,4H); 7,65 ppm (t,2H); 7,5 ppm (m,4H); 6,9 ppm (S,1H); 6,45 ppm (S,1H); 5,65 ppm (s,2H); 4,45 ppm (t,2H); 3,4 ppm (m,1H); 3,1 ppm (t,2H); 3,1-2,6 ppm (m,8H); 2,1 ppm (ffi/lH); 1,7-1,0 ppm (m, 5H) ; 1,4-0,7 ppm (m,11H); 0,8 ppm (t,3H).
Eksempel 28
(7RS)-7-[N-(cis-2-metylcyklopropylmetyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode C beskrevet i eksempel 26, men ved å anvende i trinn Cl cis-2-metylcyklopropankarboksysyreklorid istedenfor 2-cyklo-butyleddiksyreklorid. Det forventede dibenzoyltartrat smelter (MK)ved 95-lOO°C; utbytte: 38%.
Eksempel 29
(7RS)-7-{N-[2-(bifenyl-4-yl)etyl]-N-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]-2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat
Denne forbindelse erholdes under anvendelse av den generelle metode C beskrevet i eksempel 26, men ved å anvende i trinn Cl 2-(bifenyl-4-yl)eddiksyreklorid istedenfor 2-cyklorbutyleddiksyre-klorid. Det forventede dibenzoyltartrat smelter (MK) ved 100-105°C; utbytte: 35%.
Eksempel 30
Farmakologisk Studie
STUDIE AV BINDINGEN AV FORBINDELSENE IFØLGE OPPFINNELSEN TIL HUMANE D2- OG D3 -RESEPTORER UTTRYKT I CHO-CELLER
l/Materiale og metode
• Cellekultur
CHO-celler (Chinese Hamster Ovary) transfeseres på en sta-bil måte med den gene som kode for den humane dopamin D2-eller D3-reseptor ifølge metoder som er kjente i litteraturen. Den native celler mangler enzymen DHFR (Dihydrofolat Reduktase). Disse celler dyrkes i en beholder ved 37°C i en fuktig atmosfære av 5% C02 : 95% luft. Transfektsjonene utføres under anvendelse av Lipofektin (Gibco). CHO-cellene, kotransfesert med den humane D2-reseptor og gene for resistens mot fleomycin ble valgt på grunn av deres resistens mot nærvær av det antibiotikum i kulturmediet. Cellene som var transfesert med den humane D3-reseptor, ble valgt i et medium som manglet hypoksantin/tymidin, i nærvær av methotrexat. Sammensetningene av de anvendte kulturmedier er, for CHO-D2 : DMEM (Dulbeccos modifiserte ørnemedium) supplementert med 10% fotalt kalve- serum og hypoksantin/tymidin og, for CH0-D3 : DMEM supplementert med 10% dialysert fotalt kalveserum. De konfluente celler høstes, og deretter fremstilles membranene.
• Fremstilling av membranene
Etter noen få minutter i nærvær av 0,2% trypsin utvinnes cellene og sentrifugeres ved 2,000 g i 5 minutter. Celle-massen, resuspendert i lOmM tris-HCl-buffer, pH 7,5, inneholdende 5mM MgSC-4, distilleres deretter over Polytron<®>. Homogenatet sentrifugeres deretter ved 50,000 g i 15 minutter, og massen resuspenderes ved forsiktig sonikasjon i en inkubasjonsbuffer med følgende sammensetning: 50mM tris-HC1, pH 7,5, inneholdende 12 0mM NaCl, 5mM KC1, 2mM CaCl2 og 5mM MgCl2. Membraner er deretter spaltes i aliquoter og bevares ved -80°C til eksprimentsdagen.
• Bindingsekspriment
Inkubasjonen utføres i polypropylenrør med et ferdig volum av 400 pl inneholdende: lOOul [<125>I]-iodosulpride (Amersham) ved 0,1 og 0,2 nM for D2- og D3-reseptorene respektive.
lOOp.1 buffer (i alle rør)
lOOul racloprid 10pM (ikke-spesifikk binding)
eller lOOul forbindelse
200ul membranpreparat innholdende D2- eller D3-reseptorene, i en buffer til hvilken det er blitt tilsatt 0,2% BSA (bovinserum albumin).
Konsentrasjonsområdene for hver forbindelse innbefatter i det minste 7 punkter bestemt i triplikat; hvert eksperiment gjentas i det minst to ganger.
Inkubasjonen som varer 3 0 minutter ved 3 0°C, bestemmes ved hurtig filtrering i et Brandle apparat, etterfulgt av tre påfølgende vaskinger med tris-HCl-buffer, pH 7,4, inneholdende l20mM NaCl. De utvunnede filtrer analyseres deretter med en gammateller.
• Analyse av resultatene
ICS0-verdiene, som representerer konsentrasjonen som gir en 50% inhibisjon av bindingen av radioliganden, beregnes ved ikke-linære regresjon (prismegrafisk metode).
Ki-verdien avledes fra formelen Ki=IC50/ (1+L/Kd) hvor L er konsentrasjonen av [l25l] -iodosulprid anvendt i eksperi-mentet, og Kd er dens dissocisjonskonstant. Resultatene uttrykkes i form av pKi (pKi=-logKi).
For de humane D2- og D3-reseptorer er Kd-verdiene lik 0,5 henholdsvis 1,31 nM.
2/ Resultater
Affinitetene for den humane D3-reseptor når det gjelder produkter som er spesielt representative for oppfinnelsen, er angitt i følgende tabell.
Sammenligninger av resultatene erholdt med de testede produkter ifølge oppfinnelsen og resultatene erholdt med produktene beskrevet i patentbeskrivelsene EP 0 286 515 og 0 286 516 viser at modifikasjonene som er utført på sub-st ituentene av aminfunksjonen, har frembrakt en meget signifikant økning i aktiviteten når det gjelder affini-teten for D3-reseptorene.
Videre viser alle produktene ifølge foreliggende oppfinnelse affiniteter for D2-reseptor som er fra 10 til 100 ganger lavere enn affinitetene som påvises for D3-resep-toren, og dette gjelder ikke for produktene beskrevet i patentbeskrivelsene EP 0 286 515 og 0 286 516. Det samme gjelder også for referanseproduktet AJ 76 som har en selektivitet på bare 2 for D3-reseptoren sammenlignet med Då-re sept oren.

Claims (7)

  1. l. 5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]furanaminforbindelser, karakterisert ved formel I:
    hvor: A-B representerer CH=CH eller CH2-CH2, og
    Y representerer: - et alkenylradikal inneholdende fra 2-10 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, - et w- (cykloalkyl) alkyl, u)-(metylcykloalkyl) alkyl- eller w, co-(dicykloalkyl) alkylradikal, hvor hver cykloalkylgruppe inneholder fra 3-7 karbonatomer, og alkylresten inneholder 1-4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede; eller - et radikal med formel:
    hvor: p er et helt tall på fra 1-4, Ri representerer et hydrogen- eller halogenatom, eller et hydroksy- eller metoksyradikal, R2 representerer et halogenatom, et hydroksy-, (Ci-C5)-alkoksy- eller fenylradikal eller en gruppe med formel: -NH-CO-CH3, og R3 representerer et halogenatom eller et (Ci-C5) alkoksy-, trifluormetyl- eller cyanoradikal, i racemisk form eller i form av optiske isomerer:
    og deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1,
    karakterisert ved at den er (7RS)-7-{N-[3-((3H)-indol-2-on-5-yl)propyl]-N-propylamino}-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat .
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 1,
    karakterisert ved at den er (7RS)-7-[N-(2-cyklopentyletyl)-N-propylamino]-5,6,7,8-tetrahydronafto-[ 2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1,
    karakterisert ved at den er (7RS)-7-{N-[3-(4-acetamidofenyl)propyl]-N-propylamino}-5,6,7,8-tetra-hydronaf to [2,3-b]2,3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat .
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 1,
    karakterisert ved at den er (7RS)-7-{N-[4-(p-fluorbenzamid)butyl]-N-propylamino}-5,6,7,8-tetrahy-dronaf to [2 , 3-b] 2 , 3-dihydrofuran og dets (dl)-dibenzoyltartrat .
  6. 6. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I,
    karakterisert ved at et sekundært amin med formel II:
    hvor A-B er som definert i krav 1, omsettes -med en halogenert forbindelse med formel III:
    hvor:
    Y er som definert ovenfor og
    X representerer et klor-, brom- eller jodatom, i et alkalisk medium; - eller med en forbindelse med formel IV:
    hvor Y er som definert i krav 1,
    i et reduktivt medium; - eller med en acylerende forbindelse med formel V:
    hvor: Y er som definert i krav 1 og Z representerer et hydroksyradikal eller et kloratom, og den resulterende forbindelse med formel VI:
    hvor A-B og Y er som definert ovenfor, reduseres.
  7. 7. Farmasøytiske sammensetninger som kan anvendes ved behandling av Parkinsons sykdom, hukommelsesforstyrrelser, forstyrrelser forbundet med medisin misbruk, depresjon og psykotiske tilstander,
    karakterisert ved at de innholder som aktiv ingrediens i det minste en forbindelse ifølge ett hvilket som helst av kravene 1-5, sammen med en eller flere egnede farmasøytiske eksipienser.
NO19964072A 1995-09-29 1996-09-27 Tetrahydronaftofuranaminforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling deravog farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem NO314501B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9511446A FR2739379B1 (fr) 1995-09-29 1995-09-29 Nouveaux composes amines de 5,6,7,8-tetrahydronaphto(2,3-b) furane et d'indano(5,6-b)furane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO964072D0 NO964072D0 (no) 1996-09-27
NO964072L NO964072L (no) 1997-04-01
NO314501B1 true NO314501B1 (no) 2003-03-31

Family

ID=9483043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19964072A NO314501B1 (no) 1995-09-29 1996-09-27 Tetrahydronaftofuranaminforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling deravog farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5665765A (no)
EP (1) EP0765877B1 (no)
JP (1) JPH09110855A (no)
CN (1) CN1075067C (no)
AT (1) ATE256675T1 (no)
AU (1) AU707883B2 (no)
CA (1) CA2186337C (no)
DE (1) DE69631104T2 (no)
DK (1) DK0765877T3 (no)
ES (1) ES2213171T3 (no)
FR (1) FR2739379B1 (no)
NO (1) NO314501B1 (no)
NZ (1) NZ299465A (no)
PT (1) PT765877E (no)
ZA (1) ZA968167B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7216866B2 (en) * 2003-04-28 2007-05-15 Kyocera Mita Corporation Sheet transport path switching mechanism

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4470990A (en) * 1983-03-14 1984-09-11 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 6,7,8,9-Tetrahydronaphtho(1,2-B)furan-8-amine derivatives and their use as dopamine receptor stimulants
FR2613364B1 (fr) * 1987-04-01 1989-06-09 Adir Nouvelles amines tricycliques derivees du tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, et du tetrahydro-6, 7, 8, 9 5h-benzocyclohepta (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2613365B1 (fr) * 1987-04-01 1989-07-28 Adir Nouveaux derives de l'amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
ZA968167B (en) 1997-05-02
CA2186337C (fr) 2002-01-01
AU707883B2 (en) 1999-07-22
AU6589796A (en) 1997-04-10
DE69631104T2 (de) 2004-09-02
DK0765877T3 (da) 2004-04-19
FR2739379B1 (fr) 1997-10-24
ATE256675T1 (de) 2004-01-15
CA2186337A1 (fr) 1997-03-30
CN1150151A (zh) 1997-05-21
DE69631104D1 (de) 2004-01-29
NO964072L (no) 1997-04-01
EP0765877B1 (fr) 2003-12-17
ES2213171T3 (es) 2004-08-16
CN1075067C (zh) 2001-11-21
EP0765877A1 (fr) 1997-04-02
US5665765A (en) 1997-09-09
NZ299465A (en) 1997-06-24
FR2739379A1 (fr) 1997-04-04
PT765877E (pt) 2004-04-30
JPH09110855A (ja) 1997-04-28
NO964072D0 (no) 1996-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA02001986A (es) Nuevos derivados de bencimidazolonas que tienen afinidad para receptores mezclados de serotonina y dopamina.
US9776961B2 (en) Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same
IE892450L (en) Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic¹analogues
NO174421B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelsen 11-(4-(2-(2-hydroksyetoksy)-etyl)-1-piperazinyl)-dibenzo(b,f)(1,4)-tiazepin
MX2007001854A (es) Hidratos de polimorfos de 4-[[(7 -r)-8- ciclopentil-7 -etil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-5 -metil-4-6 -oxo-2-piperidinil] amino]-3 -metoxi-n- (1-metil-4 -piperidinil)-benzamida, metodos para la produccion de los mismos, y uso de los mismos como medicamentos
EP1720861A2 (en) Histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
AU2015226679B2 (en) Piperidine derivatives as orexin receptor antagonist
WO2020112941A2 (en) Solid state forms of lumateperone salts and processes for preparation of lumateperone and salts thereof
AU5033899A (en) Biphenyl derivatives
CZ286503B6 (en) Derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine with 5-HT1A-antagonistic activity, process of their preparation and preparations in which those compounds are comprised as active components
NO322666B1 (no) Substituerte fenyl-piperazinderivater, farmasoytiske sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse
WO2005042514A2 (en) Naphthalene-1,5-disulfonic acid salts of a substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl)piperidine compound
WO2006061126A2 (en) Dibenzoxazepinone derivatives
US20040034036A1 (en) N-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzenesulfonamide
NO314501B1 (no) Tetrahydronaftofuranaminforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling deravog farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
US11407759B2 (en) Solid forms of 3-(5-fluorobenzofuran-3-yl)-4-(5-methyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)pyrrole-2,5-dione
AU2746902A (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2009523806A (ja) （４ｒ）−１−［４−（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−３−メトキシベンゾイル］−１，２，３，５−テトラヒドロ−スピロ［４ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−［２］シクロペンテン］−３’−カルボン酸の新規固体形態物
WO2002002529A1 (de) Bicyclische lactame und sulfonamide mit 5-ht1a-affinität und ihre verwendung zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie
US5010085A (en) Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
CZ2001225A3 (cs) Derivát bifenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA06006033A (en) Heterocyclic substituted indane derivatives and related compounds for the treatment of schizophrenia

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees