NO174421B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelsen 11-(4-(2-(2-hydroksyetoksy)-etyl)-1-piperazinyl)-dibenzo(b,f)(1,4)-tiazepin - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelsen 11-(4-(2-(2-hydroksyetoksy)-etyl)-1-piperazinyl)-dibenzo(b,f)(1,4)-tiazepin Download PDF

Info

Publication number
NO174421B
NO174421B NO881044A NO881044A NO174421B NO 174421 B NO174421 B NO 174421B NO 881044 A NO881044 A NO 881044A NO 881044 A NO881044 A NO 881044A NO 174421 B NO174421 B NO 174421B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
dibenzo
thiazepine
ethyl
Prior art date
Application number
NO881044A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881044D0 (no
NO881044L (no
NO174421C (no
Inventor
Alan Charles Barker
Robert Jeffrey Copeland
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO881044D0 publication Critical patent/NO881044D0/no
Publication of NO881044L publication Critical patent/NO881044L/no
Publication of NO174421B publication Critical patent/NO174421B/no
Publication of NO174421C publication Critical patent/NO174421C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 11-(4-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin med formel I (se formelarket) og salter derav.
Ovennevnte forbindelse med formel I oppviser verdifull antidopaminerg aktivitet og kan for eksempel benyttes som antipsykotisk middel eller til behandling av hyperaktivitet. Forbindelsen er av særlig interesse fordi den kan benyttes som et antipsykotisk middel med vesentlig reduksjon i potensielle bivirkninger, så som akutt dystoni, akutt dyskinesi, pseudo-Parkinsonisme og tardive dyskinesier, bivirkninger som kan oppstå ved bruk av andre antipsykotiske midler eller neuroleptika. Forbindelsen med formel I er gjenstand for NO C 168.771 hvor forskjellige analogifremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen er beskrevet.
Foreliggende oppfinnelse er basert på en ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse I, som gjør det unødvendig å fremstille og rense forbindelsen 2-(2-hydroksyetoksy)etyl-l-piperazin (HEEP). Dessuten overflødiggjør den nye fremgangsmåte bruken av karboksyetylpiperazin og gir dermed en vesentlig reduksjon av omkostningene ved fremstilling av forbindelsen I. Karboksyetylpiperazin har hittil vært benyttet ved den konvensjonelle fremstilling av 2-(2-hydroksyetoksy)etyl-l-piperazin (HEEP), som så ble omsatt med ll-klor-dibenzo[b,f]-[1,4]tiazepin for å gi forbindelsen med formel I.
I henhold til foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen I eller et salt derav, som består i å omsette forbindelsen med formel II (se formelarket) med en forbindelse med formel III (hvor X er et atom eller en gruppe som kan fjernes som et anion), hvoretter når forbindelsen med formel I oppnås som en base, og det er behov for et salt, omsettes med en syre for å
gi et salt, og når forbindelsen med formel I oppnås som et salt, og det er behov for en base, forbindelsen med formel I oppnådd i form av et salt, behandles med en base, fortrinnsvis en sterk base, for å gi den omtalte base. Den anvendte sterke
base er fortrinnsvis et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd, -karbonat eller -bikarbonat.
Det benyttes en forbindelse med formel III, hvor X med fordel utgjør en mesyloksy- eller tosyloksygruppe, men det er å foretrekke at X er halogen, fortrinnsvis et kloratom.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i nærvær av et opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis et aromatisk hydrokarbon, så som benzen eller helst toluen. Slike oppløsningsmidler er spesielt foretrukket siden de bidrar til å fjerne forurensninger fra reaksjonsblandingen. Andre foretrukne oppløsningsmidler innbefatter polare organiske oppløsningsmidler, særlig alkoholer, spesielt en Ci-Cgalkanol, f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, heksanol og isomerer derav, spesielt isobutanol og særlig n-propanol. Andre hensiktsmessige oppløsningsmidler innbefatter aprotiske oppløsningsmidler, som for eksempel dimetylformamid, etylacetat, butylacetat, metyletylketon, metylisobutylketon eller N-metylpyrrolidon. Andre hensiktsmessige oppløsningsmidler innbefatter di (Ci-Q) alkyletere med høyere kokepunkt enn 50°C, så som teriær butylmetyleter og tertiær amyImetyleter samt cykliske alkyletere, så som tetrahydrofuran og dioksan.
Om ønskes, kan en passende blanding av polare organiske og aprotiske oppløsningsmidler benyttes.
Når forbindelsen med formel II benyttes i form av et salt slik som beskrevet senere, er det fordelaktig å benytte dimetylformamid eller fortrinnsvis N-metylpyrrolidon enten for seg eller fortrinnsvis som med-oppløsningsmiddel sammen med et av de ovennevnte oppløsningsmidler. Når forbindelsen med formel II benyttes i form av basen, er det hensiktmessig å benytte et av de ovennevnte oppløsningsmidler for seg, men bruk av dimetylformamid eller spesielt N-metylpyrrolidon som med-oppløsningsmiddel, er å foretrekke. Særlig foretrukket er bruk av toluen som oppløsningsmiddel sammen med N-metylpyrrolidon som med-oppløsningsmiddel.
Om ønskes, kan forbindelsen med formel II benyttes i form av et salt. Dersom et salt benyttes, behandles det med en base, fortrinnsvis en sterk base som ovenfor definert, for å gi den korresponderende frie base før omsetning med forbindelse III. Således kan for eksempel behandlingen foretas in situ. Behandlingen utføres fortrinnsvis i nærvær av et alkalimetallkarbonat eller et jordalkalimetallkarbonat, fortrinnsvis natrium- eller kaliumkarbonat.
Reaksjonsblandingen blir eventuelt tilsatt en katalytisk mengde av et alkalimetallhalogenid. Natriumjodid er et foretrukket alkalimetallhalogenid. Hensikten med denne tilsetning er å omdanne X i formel III til et halogen, fortrinnsvis jod, hvorved omsetningen av forbindelsen II med forbindelse III kan påskyndes.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved romtemperatur eller ved noe høyere temperatur, fortrinnsvis ved en temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, helst ved kokepunktet. Reaksjonen foretas over et tidsrom som fortrinnsvis strekker seg fra 15 til 30 timer, fortrinnsvis ca. 24 timer.
Saltene av forbindelse I fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, er fortrinnsvis farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan også fremstilles. Slike andre salter kan for eksempel finne anvendelse ved fremstilling av forbindelse I og farmasøytisk akseptable salter derav. Hensiktsmessige salter kan velges blant de kjente farmasøytisk akseptable salter. Disse kan for eksempel oppnås ved å omsette forbindelse I med en passende syre, som for eksempel saltsyre, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre, fosforsyre, metansulfonsyre eller svovelsyre. Foretrukket salt er hemi-fumaratsaltet.
Forbindelsen med formel II fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av et ll-substituert-dibenzo[b,f][l,4]tiazepin med formel IV (se formelarket, hvor substituenten Y utgjør et at^m eller en gruppe som kan fjernes som et anion), med piperazin. Det kan for eksempel benyttes en forbindelse med formel IV, hvor Y står for en alkoksy-, alkyltio- eller sulfonyl-oksygruppe. Y kan således for eksempel være C-^alkoksy, fortrinnsvis metoksy eller etoksy, eller Cx-galkyltio, fortrinnsvis metyltio eller etyltio, eller Y kan utgjøre en mesyloksy- eller tosyloksygruppe. Fortrinnsvis utgjør Y et halogenatom, for eksempel brom, men spesielt klor. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved romtemperatur eller ved høyere temperatur, fortrinnsvis ved en temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, helst ved kokepunktet. Det er dessuten en fordel å foreta reaksjonen i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et aromatisk hydrokarbon, som for eksempel xylen eller toluen. Reaksjonstiden kan hensiktsmessig være 2-15 timer, fortrinnsvis 3-10 timer og helst ca. 5 timer.
Forbindelsen med formel IV kan for eksempel fremstilles etter fremgangsmåter som er analoge med de som allerede er kjent på fagområdet, eller når Y står for halogen, fortrinnsvis ved å omsette dibenzo[b,f][l,4]tiazepin-ll(10 H)on med formel V (se formelarket), med et halogeneringsmiddel, fortrinnsvis et fosforpentahalogenid eller -oksyhalogenid (P0HA13) . Halogenidet kan for eksempel være klor eller brom, spesielt klor. Når det er ønskelig å fremstille en forbindelse med formel IV, hvor Y utgjør et kloratom, er fosforoksyklorid (P0C13) et foretrukket halogeneringsmiddel. Når det er ønskelig å fremstille en forbindelse med formel IV, hvor Y utgjør et bromatom, er fosforpentabromid et foretrukket halogeneringsmiddel. Reaksjonen kan med fordel foretas i nærvær av et N,N-disubstituert anilin, fortrinnsvis et N,N-di(C1. 6alkyl)substituert anilin, helst N,N-dimetylanilin. Reaksjonen utføres med fordel ved høyere temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt, i 3-15 timer, fortrinnsvis 4-10 timer, helst 6 timer.
Forbindelsen med formel V kan for eksempel fremstilles etter fremgangsmåter som er kjent på fagområdet, for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet av J. Schmutze et al., Heiv. Chim. Acta; 48, 336 (1965). Fortrinnsvis, fremstilles forbindelse V ved cyklisering av en forbindelse valgt blant forbindelsene VI, VII og VIII (se formelarket, hvor OR og OR' utgjør et atom eller en gruppe som kan fjernes som et anion). Cykliseringen skjer hensiktsmessig under sure betingelser, fortrinnsvis i nærvær av en svovel- eller fosforsyre, for eksempel konsentrert svovelsyre eller helst polyfosforsyre. Reaksjonen utføres ved høyere temperatur, fortrinnsvis i området 60-120°C, spesielt 95-105°C i 4-8 timer, fortrinnsvis i ca. 6 timer.
I forbindelser med formel VII og VIII kan R og R<1> for eksempel være hydrogen, CVgalkyl eller eventuelt substituert fenyl. R står fortrinnsvis for metyl eller etyl og R<1 >fortrinnsvis for metyl eller etyl, men helst for fenyl.
Forbindelsen med formel VIII kan for eksempel oppnås ved omsetning av 2-amino-difenylsulfid og fenylklorformiat.
Oppfinnelsen er i det følgende illustrert gjennom eksempler, hvor temperaturer er uttrykt i °C.
EKSEMPEL 1
(a) 11- r 4- r 2-( 2- hydroksyetoksy) etyl1- 1- piperazinvl1dibenzorb. flfl. 41tiazepin
11-piperazinyldibenzo[b,f][1,4]tiazepin-dihydroklorid
(25 mmol), natriumkarbonat (150 mmol), natriumjodid (1 mmol) og 2-kloretoksyetanol (27 mmol), ble blandet i n-propanol (60 ml) og N-metylpyrrolidon (15 ml). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Etylacetat (75 ml) ble tilsatt og blandingen vasket med vann (2 x 250 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsnings-midlet fjernet i vakuum for å gi en olje. Oljen ble oppløst i etanol og behandlet med fumarsyre (14 mmol). Produktet ble isolert som hemi-fumaratsaltet i 78% utbytte, smp. 172-173°. Tiazepinderivatet benyttet som utgangsmateriale, ble fremstillet som vist nedenfor.
(b) 11- piperazinyl- dibenzorb, fl r 1. 41tiazepin
Piperazin (1,7 mol) ble oppløst i varm toluen (ca. 50°C)
(750 ml) og tilsatt ll-klor-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til kokepunktet og holdt ved denne temperatur i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne piperazin-
hydroklorid, hvoretter den organiske fase ble vasket flere ganger med vann for å fjerne piperazin-overskuddet. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og etter filtrering, ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi produktet som en olje. Oljen ble oppløst i etanol og behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i etanol. ll-piperazinyl-dibenzo[b,f][i,4]tiazepin ble isolert som dihydrokloridsaltet i ca. 88% utbytte, smp. 103-105° (mykner), 135-140° (dekomp.).
(c) 11- klor- dibenzo fb, f] r 1, 41tiazepin
En 2 liter rundkolbe forsynt med magnetrører, tilbakeløpskjøler og nitrogeninnløp, ble tilsatt med 115,0 g (0,506 mol) dibenzo[b,f][l,4]tiazepin-ll(10-H)on, fosforoksyklorid 700 ml (7,5 mol) og N,N-dimetylanilin 38,0 g (0,313 mol). Den grå suspensjonen ble oppvarmet til svak koking ved hjelp av en varmemantel. Etter oppvarming i 6 timer, fikk den resulterende ravfarvede oppløsning avkjøles til romtemperatur (ca. 18°-25°C), og ble analysert ved tynnskiktkromatografi (TLC) ved bruk av silikagelplater, utviklet med eter-heksan (1:1) og påvist med ultrafiolett lys. Analysen viste forekomst av det ønskede iminoklorid, Rf=0,70, og fravær av utgangs-1aktam.
Overskuddet av fosforoksyklorid ble fjernet i vakuum ved bruk av en rotasjonsfordamper. Det brune sirupøse residuum ble oppløst i 1500 ml toluen, behandlet med 500 ml av en blanding av is-vann og omrørt i 30 minutter. Toluenlaget ble fraskilt, vasket to ganger med 200 ml vann og tørket med vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av det tørkemidlet ved filtrering, ble filtratet konsentrert i vakuum ved bruk av en rotasjonsfordamper, for å gi det rå iminoklorid som et lysegult faststoff: 115,15 g (92,6% utbytte); smp. 106-108°).
(d) Dibenzorb. f1 r 1. 41tiazepin- 11( lom on
Polyfosforsyre (1,2 mol) ble oppvarmet til 65°C og fenyl-2-(fenyltio)fenylkarbamat (0,16 mol) tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C±5°C og holdt ved denne temperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 80°C, hvorpå vann (1,5 liter) langsomt ble tilsatt. Etter avkjøling til romtemperatur, ble produktet frafiltrert som et hvitaktig faststoff, vasket med litt aceton og tørket. Utbyttet var ca. 87%.
(e) Fenyl- 2-( fenyltio) fenylkarbamat
2-amino-difenylsulfid (0,4 mol) ble oppløst i toluen
(500 ml) og avkjølt til 5°C. Fenylklorformiat (0,24 mol) i toluen (50 ml) ble langsomt tilsatt til den omrørte blanding i løpet av 1 time. Etter fullført tilsetning ble en samtidig tilsetning av fenylklorformiat (0,24 mol) i toluen (50 ml), en vandig oppløsning av natriumhydroksyd (0,3 mol) og natriumkarbonat (0,35 mol) (200 ml), startet.
Etter fullført tilsetning, ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time. Den vandige fase ble kassert og den organiske fase vasket med fortynnet saltsyre. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble toluenet fjernet i vakuum. Omkrystallisasjon av residuet fra heksan ga uretanet i ca. 90% utbytte.
EKSEMPEL 2
(a) 11- r 4- r 2-( 2- hydroksyetoksy) etyl1- 1- piperazinyl1- dibenzo-Tb. f] f 1, 41tiazepin
ll-piperazinyl-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin (0,1 mol), natriumkarbonat (0,18 mol), natriumjodid (0,016 mol) og 2-kloretoksyetanol (0,108 mol), ble blandet i toluen (250 ml) og N-metylpyrrolidon (55 ml). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vasket med vann (1 x 75 ml, 2 x 60 ml). Den organiske fase ble tørket ved azeotropisk destillasjon. En oppløsning av fumarsyre (0,06 mol) i etanol (110 ml) ble tilsatt til toluenoppløsningen ved 60-70°C. Etter avkjøling krystalliserte hemi-fumaratsaltet ut, og ble ved filtrering isolert i 75% utbytte, smp. 172-173°C. (b) 11- piperazinvl- dibenzorb, fl r 1, 41tiazepin ll-piperazinyl-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 1 bortsett fra at produktet fra trinn (b) ikke ble isolert som dihydrokloridsaltet, men ble benyttet direkte i trinn (a) i form av oljen.
Test 1- 4
En rekke tester ansees egnet til å påvise antidopaminerg virkning av en forbindelse og/eller som predikativt for anti-psykotisk virkning i pattedyr. For disse tester forbindelsen med formel I i form av et salt benyttet. Samtlige doseringer i
tabellene er uttrykt som fri base.
Test 1
Apomorfin- indusert klatre- aktivitet hos mus
Denne test er beskrevet av Ther og Schramm [Arch. int. Pharmacodyn., 138: 302 (1962); Peuch, Simon og Boissier, Eur. J. Pharm., 50: 291 (1978)]. Mus som gis en passende dose apomorfin (en dopaminagonist) vil klatre opp etter veggene i et bur eller en annen passende konstruksjon og forbli ved eller nær toppen i 20-3 0 minutter. Ubehandlede mus vil derimot av og til klatre opp og deretter klatre ned igjen. Den overdrevne klatring av apomorfin-behandlede mus kan antagoniseres ved forbehandling med dopamin-blokkerende midler. Antagonismen av apomorfin-indusert klatre-aktivitet hos mus er derfor en indikasjon på den potensielle dopamin-blokkerende virkning av midlet. Siden dopamin-blokkerende midler er typisk antipsykotiske midler, ansees testen som en indikasjon på midlets potensielle antipsykotiske aktivitet. Selve bæremidlet [hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) 0,5% vekt/volum, polyoksyetylen (20) sorbitan-monooleat (Tween 80) 0,1% vekt/volum, og destillert vann] eller bæremiddel med testforbindelsen fremstillet i henhold til oppfinnelsen ble gitt peroralt i graderte doser til 20 mus. Etter 3 0 minutter ble apomorfin.HCl gitt subkutant i en mengde på 1,25 mg/kg, hvorpå musene ble anbrakt i bur som hadde 28 horisontale trinn som musene kunne klatre opp etter. 13 minutter senere ble de undersøkt med henblikk på klatreaktivitet. Klatrekarakteren utgjorde gjennomsnittet av det høyeste og laveste trinn som musene klatret opp til i løpet av en 1 minutts periode fra 13 til 14 minutter etter apomorfin-injeksjonen. Resultatet for mus som var fastet i 24 timer er vist i Tabell 1. Forbindelsen fremstillet i henhold til oppfinnelsen antagoniserte klatringen, et resultat som tyder på antipsykotisk aktivitet.
Test 2
Antagonisme av apomorfin- indusert hyperaktivitet hos rotter
Denne test er beskrevet av Swerdlow og Koob [Pharmacol. Biochem. and Behav. , 23.: 303 (1985)]. Rotter som gis amfetamin i moderate doser blir hyperaktive. Hyperaktiviteten kan vare i flere timer og kan måles på forskjellige måter, for eksempel ved å telle det antall ganger rotten går fra den ene enden til den andre av en lang løype. Den fysiologiske basis for amfetamin-indusert hyperaktivitet antas å skyldes frigjøring av et overskudd av dopamin i hjernen. Hyperaktiviteten av amfetamin-behandlede rotter kan antagoniseres (hindres) ved forbehandling med dopamin-blokkerende midler. Antagonismen av amfetamin-indusert hyperaktivitet i rotte er derfor en indikasjon på midlets potensielle dopamin-blokkerende og potensielle antipsykotiske aktivitet. Forbindelsen fremstillet i henhold til oppfinnelsen, i form av HCl-saltet eller bæremidlet (bæremiddel som angitt i Test 1) ble administrert peroralt til 2 0 rotter, hvorpå amfetamin ble injisert intraperitonealt. Aktivitet (løping frem og tilbake langs en lang løype) ble registrert i 2 timer. Poengene for denne aktivitet er angitt i Tabell 2. Den nye forbindelse antagoniserte hyperaktiviteten, et resultat som tyder på antipsykotisk aktivitet.
Test 3
Effekt av testforbindelsen på nivået av dihvdroksyfenvleddik-syre ( DOPAC) og homovanilinsvre fHVA) på rotte- striata
Blant de ulike farmakologiske virkninger av antipsykotika har virkningen som dopaminantagonist i hjernen blitt inngående undersøkt. Økning av dopaminmetabolismen
(dihydroksyfenyleddiksyre og homovanilinsyre (DOPAC og HVA)) av antipsykotiske midler er blitt tilskrevet en blokkering av dopaminreseptorer [A. Carlson & M. Lindquist, Acta. Pharmac. Tox. , (1963) 2.0: 140]. Effekten av forbindelsen fremstillet i henhold til oppfinnelsen, på DOPAC og HVA nivåene i rotte-striatum ble målt ved HPLC med elektrokjemisk deteksjon etter Saller & Salama [J. Chromatography, (1984) 309: 287]. En forbindelse med formel II (HCl-salt) ble suspendert i bæremidlet (som angitt i Test 1) og gitt intraperitonealt (i.p.) til 8 Sprague Dawley rotter med følgende resultater.
Test 4
Betinget unngåelse hos marmosetter
Den betingede unngåelsestest er beskrevet av A. Herz., Int. Rev. Neurobiol., (1960) 2: 229-277. Under denne test gis en advarende stimulus i 5 sekunder. Apene trenes opp til å presse en kontakt for å slå av den advarende stimulus for derved å unngå utsendelse av elektriske sjokk hvert sekund i 10 sekunder, som ville inntre på slutten av den advarende stimulus. Hvis det ikke er noen respons under det advarende stimulus (ingen unngåelsesrespons) og sjokkene begynner, vil en respons under sjokkbehandlingen stoppe sjokkene. Forsøk av denne type gjentas hvert minutt i 6 timer. Antipsykotiske medikamenter gir en markert reduksjon i responsen overfor det advarende stimulus. Forbindelsen med formel I (HCl-salt) ble gitt peroralt og den betingede unngåelsestest utført. Det anvendte bæremiddel var som angitt i Test 1. Resultatene er vist i Tabell 3. Forbindelsen fremstillet i henhold til oppfinnelsen ga en markert reduksjon av unngåelsesresponsen, et resultat som tyder på antipsykotisk aktivitet.
Test 5
Test for fremstilling av akutt dystoni. akutt dyskinesi og tardiv dyskinesi
En test for å forutsi om et potensielt antipsykotisk medikament vil forårsake ufrivillige bevegelser av den type som tidligere er beskrevet, så som akutt dystoni og akutt dyskinesi, foretas i haloperidol-sensitiviserte og medikamentfrie kapusinaper. Slike tester er beskrevet av Barany, Haggstrøm & Gunne, Acta Pharmacol. & Toxicol., (1983), 52: 86; J. Liebman & R. Neale, Psychopharmacology, (1980), 68: 25-29; og B. Weiss & S. Santelli, Science, (1978), 200: 799-801. (Se også en diskusjon av testresultater i A. Gunne og S. Barany: Psychopharmacology (1979), 63.: 195-198. Antipsykotiske medikamenter som er kjent for å gi tardiv dyskinesi i shizofrene pasienter frembringer dessuten akutte dyskinetiske dystoniske reaksjoner i haloperidol-sensitiviserte kapusinaper. Clozapine som er det eneste antipsykotiske medikament som ikke er rapportert å gi tardiv dyskinesi, frembringer ikke en dyskinetisk reaksjon i sensitiviserte kapusinaper. Forbindelsen med formel I, Clozapine, tioridazin eller haloperidol ble alle gitt peroralt til sensitiviserte . kapusinaper. De ble deretter observert kontinuerlig i 8 timer i sine egne bur, og forekomst av dyskinetiske reaksjoner ble registrert. Resultatene er vist i Tabell 4. Forbindelsen fremstillet i henhold til oppfinnelsen oppviste klart færre dyskinetiske og dystoniske reaksjoner sammenlignet med de kjente dyskinetiske medikamentene haloperidol og tioridazin. Foruten å gi færre reaksjoner, var intensiteten av reaksjonene på den nye forbindelse, mindre enn for tioridazin eller haloperidol. Ved 20 mg/kg p.o. ga for eksempel forbindelsen fremstillet i henhold til oppfinnelsen reaksjoner i 2 av 13 aper; hvorav en av reaksjonene var ekstremt svak idet den bare varte ca. 5 minutter. Reaksjonen ved 10 mg/kg var også svak og sto bare på i ca. 20 sekunder. Reaksjoner forårsaket av tioridazin eller haloperidol varte derimot i flere timer og var moderate eller av høy intensitet.
Følgende forbindelser ble sammenlignet
Formel I er forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen;
Schmutz A betegner 8-klor-ll-(4-metyl-l-piperazinyl)dibenzo-[b ,f][l,4]tiazepin som er beskrevet i spalte 10, linje 36-37 i US-patent 3.539.573; Schmutz B, som antas å være den forbindelse i US-patent 3.539.573 som er strukturelt nærmest beslektet med formel II, er beskrevet i patentets spalte 21 som eksempel 93 og betegner 11-[4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin; mens Horrom betegner 8-klor-ll-[4-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]-1-piperazinyl]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, beskrevet som eksempel 1 i US-patent 4.097.597.
De fire ovennevnte prøveforbindelser ble undersøkt med hensyn til potensiell anti-psykotisk aktivitet på mennesker ved undersøkelsen beskrevet i Test 1. Resultatene med mus som har fastet i 24 timer, er vist i tabell A på samme måte.
Hver av de ovennevnte forbindelser (bortsett fra Schmutz A som angitt) ble undersøkt på kapusiner-aper med hensyn til deres potensiale til å frembringe uønsket dyskinesi, slik som beskrevet i Test 5. Ved undersøkelsen benyttes haloperidol-sensibiliserte og medikament-frie kapusiner-aper for å bestemme hvorvidt et potensielt anti-psykotisk middel vil frembringe ufrivillige bevegelser så som akutt dyskinesi.
Resultatene fra undersøkelsen av legemiddel-virkninger i sensibiliserte kapusiner-aper, er vist i tabell B.
Dataene i tabell A viser at Schmutz A ikke oppviste noen anti-psykotisk virkning av ed mus-katreprøven som angitt ovenfor. Dataene i tabellene A og B sammen viser at Schmutz B, Horrom og formel I (dvs. foreliggende forbindelse)alle oppviste potensiale som angi-psykotiske midler ved mus-klatreprøven og at Schmutz B og Horrom oppviste betydelig sannsynlighet for fremkallelse av dyskinesi hos sensibiliserte kapusiner-aper, men at formel I oppviste vesentlig redusert sannsynlighet for fremkallelse av dyskinesi.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk
    aktive forbindelse med formel I
    eller et salt derav,
    karakterisert ved at forbindelsen med formel II
    omsettes med en forbindelse med formel III
    hvor X er et atom eller en gruppe kan fjernes som et anion, og, hvoretter, når forbindelsen med formel I oppnås som en base og det er behov for et salt, omsettes med en syre for å gi et salt, og når forbindelsen med formel I oppnås som et salt, og det er behov for en base, forbindelsen med formel I oppnådd i form av et salt, behandles med en base.
NO881044A 1987-03-10 1988-03-09 Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelsen 11-(4-(2-(2-hydroksyetoksy)etyl)-1-piperazinyl)-dibenzo(b,f)(1,4)tiazepin NO174421C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878705574A GB8705574D0 (en) 1987-03-10 1987-03-10 Preparation of thiazepine compound

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881044D0 NO881044D0 (no) 1988-03-09
NO881044L NO881044L (no) 1988-09-12
NO174421B true NO174421B (no) 1994-01-24
NO174421C NO174421C (no) 1994-05-04

Family

ID=10613643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881044A NO174421C (no) 1987-03-10 1988-03-09 Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelsen 11-(4-(2-(2-hydroksyetoksy)etyl)-1-piperazinyl)-dibenzo(b,f)(1,4)tiazepin

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0282236B1 (no)
JP (1) JPH0688991B2 (no)
KR (1) KR960007088B1 (no)
AR (1) AR245707A1 (no)
AT (1) ATE70271T1 (no)
AU (1) AU595099B2 (no)
CA (1) CA1337345C (no)
DD (1) DD271703A5 (no)
DE (1) DE3866735D1 (no)
DK (1) DK175310B1 (no)
ES (1) ES2037822T3 (no)
FI (1) FI87778C (no)
GB (2) GB8705574D0 (no)
GR (1) GR3003324T3 (no)
HU (1) HU202231B (no)
IE (1) IE61122B1 (no)
IL (1) IL85564A (no)
MW (1) MW388A1 (no)
MY (1) MY103221A (no)
NO (1) NO174421C (no)
NZ (1) NZ223813A (no)
PH (1) PH25529A (no)
PT (1) PT86934B (no)
ZA (1) ZA881350B (no)
ZW (1) ZW2188A1 (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03501665A (ja) * 1987-12-15 1991-04-11 シーメンス、アクチエンゲゼルシヤフト 高温超伝導体から成る線材又は帯の製造方法とその際用いられるカプセル
GB9109557D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
GB9611328D0 (en) * 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB9716161D0 (en) * 1997-08-01 1997-10-08 Zeneca Ltd Process
GB9922271D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Formulation
IL164155A0 (en) * 2002-03-20 2005-12-18 Teva Pharma Crystalline forms of quetiapine hemifumarate
KR100707050B1 (ko) 2002-11-28 2007-04-13 에스케이 주식회사 10Ｈ-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀-11-온의 제조방법
WO2004076431A1 (en) * 2003-02-22 2004-09-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP1611138A1 (en) 2003-04-07 2006-01-04 Hetero Drugs Limited A novel crystalline form of dorzolamide hydrochloride
ES2223294B2 (es) 2003-08-08 2005-10-01 Vita Cientifica, S.L. Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo.
JP2007505865A (ja) * 2003-09-23 2007-03-15 フェルミオン オサケ ユキチュア クエチアピンの製造
PL368245A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-12 CELON PHARMA Sp.z o.o. Method for manufacture of quetiapine
KR101038389B1 (ko) * 2004-06-23 2011-06-01 에스케이바이오팜 주식회사 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법
GB0425729D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Pliva Res & Dev Ltd Heterocyclic compounds
WO2006056772A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Salts of quetiapine
EP1841751A1 (en) 2005-01-24 2007-10-10 IPCA Laboratories Limited INDUSTRIAL PREPARATION OF 11-(4-(2-(2-HYDROXYETHOXY ETHYL)-1-PIPERAZINYL)DIBENZO (b,f)-1(1, 4)THIAZEPINE
ES2234447B1 (es) * 2005-03-07 2006-03-01 Union Quimico-Farmaceutica S.A. Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina.
CA2603795A1 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing quetiapine fumarate
WO2006135544A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Cambrex Charles City, Inc. SYNTHESIS OF 11-(4[-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-PIPERAZINYL)-DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE AND ITS FUMARATE SALT
WO2007004234A1 (en) * 2005-07-04 2007-01-11 Usv Limited A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-[2-(4-DIBENZO[b,f] [L,4] THIAZEPIN-11-yl-1- PIPERAZINYL)ETHOXY] ETHANOL FUMARATE
GB0516603D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Sandoz Ag Processes for the preparation of organic compounds useful as serotonin receptor antagonists
US8044039B2 (en) 2005-10-28 2011-10-25 Fermion Oy Quetiapine hemifumarate purification by crystallization
US20080287418A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Extended Release Compositions and Methods for Their Manufacture
US8420807B2 (en) 2008-01-31 2013-04-16 Fermion Oy Process for the preparation of quetiapine
ME01516B (me) 2008-06-20 2014-04-20 Astrazeneca Ab DERIVAT DIBENZOTIAZEPINA l NJEGOVA UPOTREBA
EP2262486B1 (en) 2008-08-01 2013-01-02 KRKA, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Quetiapine composition
EP2153834A3 (en) 2008-08-07 2010-02-24 Farmaprojects, S.A. Extended release pharmaceutical compositions comprising quetiapine salts
CN101676275B (zh) * 2008-09-17 2014-05-07 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种富马酸喹硫平的制备方法
WO2010089259A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Woerwag R&D Gmbh Sustained release composition containing quetiapine
EP2403841A1 (en) 2009-03-04 2012-01-11 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of quetiapine fumarate
WO2011121602A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Hikal Limited Process for preparation of dibenzothiazepinone compounds
TR201008261A1 (tr) 2010-10-08 2012-04-24 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Kontrollü salım gerçekleştiren ketiapin formülasyonları
EP2848244A1 (en) 2013-09-16 2015-03-18 Yildiz Özsoy Erginer Extended release tablet formulations of quetiapine
CN103524455A (zh) * 2013-10-30 2014-01-22 苏州敬业医药化工有限公司 一种制备2-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法
CN104447615A (zh) * 2014-02-28 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 喹硫平中间体的制备方法
CN104016945B (zh) * 2014-05-27 2016-06-29 渭南畅通药化科技有限公司 一种半富马酸喹硫平的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792426A (fr) * 1971-12-09 1973-06-07 Wander Ag Dr A Nouveaux derives de la dibenzo(b,f)(1,4)thiazepine, leur preparation etleur application comme medicaments
JPS60155171A (ja) * 1983-12-10 1985-08-15 Wako Pure Chem Ind Ltd ポリメトキシベンジルピペラジン誘導体
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ223813A (en) 1990-11-27
DD271703A5 (de) 1989-09-13
JPS63243081A (ja) 1988-10-07
DK175310B1 (da) 2004-08-16
PT86934A (pt) 1988-04-01
FI87778B (fi) 1992-11-13
HU202231B (en) 1991-02-28
GB8804063D0 (en) 1988-03-23
DK113088D0 (da) 1988-03-02
FI87778C (fi) 1993-02-25
DK113088A (da) 1988-09-11
FI881087A0 (fi) 1988-03-09
IE880507L (en) 1988-09-10
ES2037822T3 (es) 1993-07-01
GB8705574D0 (en) 1987-04-15
KR960007088B1 (ko) 1996-05-27
AR245707A1 (es) 1994-02-28
ATE70271T1 (de) 1991-12-15
IL85564A (en) 1992-05-25
PT86934B (pt) 1992-05-29
ZW2188A1 (en) 1989-10-04
GR3003324T3 (en) 1993-02-17
MY103221A (en) 1993-05-29
IL85564A0 (en) 1988-08-31
EP0282236B1 (en) 1991-12-11
DE3866735D1 (de) 1992-01-23
EP0282236A1 (en) 1988-09-14
AU595099B2 (en) 1990-03-22
NO881044D0 (no) 1988-03-09
KR880011151A (ko) 1988-10-26
ZA881350B (en) 1988-12-28
JPH0688991B2 (ja) 1994-11-09
CA1337345C (en) 1995-10-17
FI881087A (fi) 1988-09-11
HUT50336A (en) 1990-01-29
AU1237888A (en) 1988-09-08
IE61122B1 (en) 1994-10-05
PH25529A (en) 1991-07-24
MW388A1 (en) 1988-10-12
NO881044L (no) 1988-09-12
NO174421C (no) 1994-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174421B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelsen 11-(4-(2-(2-hydroksyetoksy)-etyl)-1-piperazinyl)-dibenzo(b,f)(1,4)-tiazepin
CA1288428C (en) Thiazepine compounds
KR100322415B1 (ko) 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진의거울상이성체
JP3061747B2 (ja) 新規なベンゾピラン誘導体、その製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物
NO177095B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(l-piperazinyl)-4-fenylcycloalkanopyridin-derivater
WO2001047898A2 (de) Substituierte piperazinderivate und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglyzerid-transferproteins (mtp)
EP0544765A1 (en) PIPERAZINYL DERIVATIVES.
US2650919A (en) Basic esters of phenothiazine-io-car
US7648991B2 (en) Crystalline base of trans-1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine
NO162414B (no) Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.
US7271168B2 (en) Piperazine derivatives having SST1 antagonistic activity
RU2384572C2 (ru) Соли арипипразола
DE68910451T2 (de) 1,4-benzoxazin- und 1,4-benzothiazin-derivate und verfahren zu deren herstellung.
US20090291152A1 (en) Dibenzothiazepine derivatives
EP1710240A1 (fr) Dérives de pipérazine et leur utilisation comme inhibiteurs de recapture de la sérotonine ou comme antagonistes de neurokinine
EP1988902A2 (en) Piperazine derivatives
JP4523160B2 (ja) 非定型抗精神病薬活性を有するピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン
US4959359A (en) Phenyl-thiazepinones as calcium regulating agents
JPH05140156A (ja) ヘテロ環式置換ピペラジノアルキルベンゾオキサジン−及び−チアジン−化合物、その製法及びそれを製造するための中間体、及びそれを含有する抗炎症性及び抗アレルギー性医薬品
JP2823522B2 (ja) 新規アミノアルキルベンゾチアゾリノン類、その製法、及びそれを含有する医薬組成物
US5665765A (en) 5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]furan and indano[5,6-b]furan amine compounds
CS271571B1 (en) Piperazine derivatives, their salts and method of their preparation
NO832662L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazoliner og benzyliden-pyrido(2,1-b)quinazoliner
DK156654B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af naftimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
CS268628B1 (cs) Způsob přípravy N-/2-/2-chlor-10,11-di hydrodibenzo|b,f|thiepin-10-ylthio/ethyl/piperszinů « jejich soli

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired