WO2001047898A2 - Substituierte piperazinderivate und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglyzerid-transferproteins (mtp) - Google Patents

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    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Definitions

  • the present invention relates to substituted piperazine derivatives of the general formula
  • the compounds of the general formula I above are valuable inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of the atherogenic lipoproteins.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • n 2 or 3
  • n is the number 1, 2, 3, 4 or 5
  • X is a carbon-carbon bond, an oxygen atom, a methylene, ethylene, imino or N- (C ⁇ - 3 alkyl) imino group,
  • R a is a 2- or a 3-ring aromatic hydrocarbon in which an angular methine group can be replaced by a nitrogen atom,
  • a 5-membered heteroaryl ring containing one or two nitrogen atoms and a cyclopentadienyl ring fused via a vinylene group in which a methine group can additionally be replaced by a nitrogen atom and / or an angular methine group can be replaced by a nitrogen atom,
  • a 5-membered heteroaryl ring which is optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl C 3 alkyl, phenyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, an imino group or an oxygen or sulfur atom contains, and a phenyl or 6-membered heteroaryl ring fused in each case via one or two of the vinyl groups present, containing one, two or three nitrogen atoms, where the fused rings can be the same or different, or one fused in via one of the two vinylene groups present Naphthyl ring, an angular carbon atom can additionally be replaced by a nitrogen atom in a bicyclic or tricyclic thus formed, or
  • a 5-membered heteroaryl ring which is optionally substituted by a C 1 _ 3 -alkyl-, phenyl -C ⁇ - 3 -alkyl -, phenyl-, pyri- contains dinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms, and a phenyl, naphthyl, pyridine, pyridazine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine ring fused over the vinylene group present, where an angular carbon atom can be replaced by a nitrogen atom,
  • a naphthyl or 6-membered heteroaryl ring containing one, two or three nitrogen atoms and a pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl ring fused via a vinylene group, where an angular carbon atom can be replaced by a nitrogen atom, or
  • a phenyl ring and a 6-membered heteroaryl ring each of which is fused on via one or two of the vinylene groups present, containing one, two or three nitrogen atoms, it being possible for the fused-on rings to be the same or different and additionally an angular carbon atom in a bi- or tricyclide thus formed can be replaced by a nitrogen atom,
  • bi- and tricyclic radicals mentioned above under R a are additionally in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 3 alkyl, hydroxyl, C 3 alkoxy, carboxy, C 3 alkoxycarbonyl, inocarbonyl, C 3 alkylaminocarbonyl or NN-di (C 3 alkyl) aminocarbonyl group may be mono- or disubstituted, where the substituents are the same or different and, in addition, the hydrogen atoms in the alkyl and alkoxy parts mentioned above can be completely or partially replaced by fluorine atoms,
  • R b and R c each independently represent a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • R f and R g which can be the same or different, hydrogen atoms or C ⁇ - 6 alkyl groups, in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, C 3 _ 7 cycloalkyl, phenyl, C ⁇ _ 3 alkoxy- carbonyl-C ⁇ _ 2 -alkyl, carboxy-C ⁇ - 2 alkyl, methoxy-C 2 - 3 alkyl, heteroaryl, phenyl-C 1 - 3 alkyl or heteroaryl -C ⁇ 3 alkyl groups,
  • Nitro or amino groups can be mono-, di- or tri-substituted, it being possible for the substituents to be the same or different, and / or a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom of the heteroaryl groups mentioned above by a C 3 alkyl group, in which the hydrogen atoms in each case in whole or in part can be replaced by fluorine atoms by a C ⁇ _ 3 alkyl car bonyl or C ⁇ _ 4 alkoxy-carbonyl group can be replaced, or
  • R f and R g together with the intermediate nitrogen atom form a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the methylene group in position 4 in a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group additionally being provided by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, Imino- or N- (C ⁇ _ 3 alkyl) -imino group can be replaced,
  • tricyclic group in the above-mentioned general formula I can be mono- or disubstituted by fluorine or chlorine atoms, by methyl or methoxy groups and the substituents can be the same or different.
  • a ring mentioned in the definition of the radical R a above means the aromatic and heteroaromatic bicyclic and tricyclic compounds known from the literature, as described, for example, in "The Ring Index, Second Edition, AM Patterson, LTCapell, DFWalker, American Chemical Society 1960" are, for example, in particular the naphthyl, pyrrolo-pyrrole, benzofuran, pyrido-furan, pyridazino-furan, pyridido-furan, pyrazino-furan, benzothiophene, pyrido -thiophene, pyridazino-thiophene, pyrimido-thiophene, pyrazino-thiophene, indole, pyrido-pyrrole, pyridazino-pyrrole, pyrimido-pyrrole, pyrazino-pyrrole, benzopyrazole, pyrido -pyrazole-,
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • Preferred compounds of the above general formula I are those in which n denotes the number 3, 4 or 5 and m, X, R a , R, R c / Rf and R g are defined as mentioned above,
  • n 2 or 3
  • n is the number 3, 4 or 5
  • X is a carbon-carbon bond or an oxygen atom
  • R a is a 2- or a 3-ring aromatic hydrocarbon in which an angular methine group can be replaced by a nitrogen atom,
  • a 5-membered heteroaryl ring which is an optionally substituted by a C 3 -C 3 -alkyl, phenyl-C x - 3- alkyl, phenyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, an oxygen or Contains sulfur atom, and a phenyl or 6-membered heteroaryl ring fused via one or two of the vinylene groups present, containing one, two or three nitrogen atoms, where the fused rings may be the same or different, or a naphthyl ring fused onto one of the two vinylene groups present , in which an angular carbon atom can additionally be replaced by a nitrogen atom in a bicyclic or tricyclic thus formed, or
  • a 5-membered heteroaryl ring which is optionally substituted by a C ⁇ _ 3 alkyl, phenyl-C 1 - 3 alkyl, phenyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, an oxygen or sulfur atom and contains one or two nitrogen atoms, and a phenyl, naphthyl, pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine ring fused on via the vinylene group present, wherein one angular carbon atom can be replaced by a nitrogen atom,
  • a naphthyl or 6-membered heteroaryl ring containing one, two or three nitrogen atoms and a pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl ring fused via a vinylene group, where an angular carbon atom can be replaced by a nitrogen atom, or
  • a phenyl ring and a 6-membered heteroaryl ring each of which is fused on via one or two of the vinylene groups present, containing one, two or three nitrogen atoms, it being possible for the fused-on rings to be the same or different and additionally an angular carbon atom in a bi- or tricyclide thus formed can be replaced by a nitrogen atom,
  • bi- and tricyclic radicals mentioned above under R a additionally in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C ⁇ - 3 alkyl, hydroxy, C ⁇ _ 3 alkoxy, carboxy, C ⁇ - 3 -Alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, -C-3-alkylaminocarbonyl or N, N-di- (-C ⁇ - 3- alkyl) -aminocarbonyl- group can be mono- or disubstituted, the substituents being the same or different and additionally the water - Substance atoms in the alkyl and alkoxy parts mentioned above can be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • R b and R c each independently represent a hydrogen atom or a methyl group
  • R f is a hydrogen atom, a C 6 alkyl group in which all or some of the hydrogen atoms can be replaced by fluorine atoms, a C 3 . 7 cycloalkyl, C ⁇ - 3 -alkoxy-carbonyl C 1 -2 alkyl, carboxy-C ⁇ _2-alkyl, methoxy-C 2 - 3 alkyl, phenyl, heteroaryl, phenyl-C 1-3 -alkyl- or heteroaryl-C ⁇ _ 3 -alkyl- group,
  • R g represents a hydrogen atom
  • tricyclic group in the above-mentioned general formula I is mono- or disubstituted by fluorine or chlorine atoms, by methyl or methoxy groups and the substituents may be the same or different, in particular those compounds of the general formula I in which
  • n 2 or 3
  • n is the number 3, 4 or 5
  • X is a carbon-carbon bond or an oxygen atom
  • R a is a naphthyl, quinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl, pyrido-imidazolyl, pyrimido-imidazolyl, pyridopyridinyl or pyrimidopyrimidinyl group, each of which has an im Bicyclic-containing carbon atom are linked to the nitrogen atom of the neighboring piperazino group, where the phenyl part of the above-mentioned bicycles can each be monosubstituted by a trifluoromethyl or nitro group or by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, methoxy or ethoxy groups, mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different, and an imino group present in the above-mentioned bicycles can additionally be substituted by a C ⁇ - 3 alkyl,
  • R b and R c each independently represent a hydrogen atom or a methyl group
  • R f is a hydrogen atom, a C ⁇ - 6 alkyl group in which all or some of the hydrogen atoms can be replaced by fluorine atoms, a C 3 _ 7 -cycloalkyl-, C ⁇ _ 3 -alkoxy-carbonyl- C 1 -2-alkyl- , Carboxy-C ⁇ - 2 alkyl-, methoxy-C 2 - 3 alkyl-, phenyl-, Heteroaryl, phenyl-C ⁇ _ 3 alkyl or heteroaryl-C ⁇ _ 3 alkyl group,
  • phenyl and heteroaryl groups each by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C ⁇ - 3 alkyl or C ⁇ _ 3 alkoxy groups, in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, by hydroxy
  • Nitro or amino groups can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different, and / or a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom of the above-mentioned heteroaryl groups by a C ⁇ _ 3 alkyl group in which the Hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, or can be replaced by a C effet- 3 alkylcarbonyl group, and
  • R g represents a hydrogen atom
  • n is the number 4,
  • X is a carbon-carbon bond or an oxygen atom
  • R a is a naphthyl, quinolinyl, quinazolinyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benzimidazolyl or pyrido-imidazolyl group, each having a carbon atom contained in the bicyclus are linked to the nitrogen atom of the adjacent piperazino group, it being possible for an imino group present in the above-mentioned bicycles to be additionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl C 3 alkyl, phenyl or pyridyl group,
  • R and R c each independently represent a hydrogen atom or a methyl group
  • R f is a hydrogen atom, a C ⁇ . 6 -alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a C 3 _ 7 cycloalkyl, C ⁇ . 3 -alkoxy-carbonyl- C ⁇ - 2 alkyl-, carboxy-C ⁇ . 2 ⁇ alkyl, methoxy-C 2 - 3 -alkyl, phenyl, heteroaryl, phenyl-C ⁇ _ 3 -alkyl or heteroaryl-C ⁇ _ 3 -alkyl group,
  • R g represents a hydrogen atom
  • the new compounds are obtained by processes known from the literature, for example by the following processes:
  • n, R f , R g , X and the tricyclic ring are defined as mentioned at the beginning and
  • Zx is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. is a chlorine, bromine or iodine atom.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, acetone / water, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 60 ° C, performed.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, acetone / water, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 60 ° C, performed.
  • Rf and R g is defined as mentioned at the beginning, or with their reactive derivatives.
  • reaction is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride of the general formula IV in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane
  • this can also be carried out with the free acid, if appropriate in the presence of an acid-activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N.
  • an acid-activating agent or a dehydrating agent for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N.
  • N '-dicyclohexylcarbodiimide N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / N ⁇ hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole
  • N, N '-carbonyldiimidazole or N, N' -thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C, are carried out.
  • the subsequent reduction of a nitro group is expediently carried out by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as platinum, palladium / carbon or Raney nickel in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably 1 to 5 bar, with metals such as iron, tin or zinc in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid, with salts such as iron (II) sulfate, tin (II) chloride, sodium sulfide, sodium bisulfite or sodium dithionite , or with hydrazine in the presence of Raney nickel at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C.
  • a catalyst such
  • the subsequent alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, for example with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 100 ° C performed.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran,
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, tert.butyldimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert.butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyryl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • Any subsequent splitting off of a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodine trimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • a silyl group can also be split off using tetrabutylammonium fluoride as described above.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • cleavage of a tert-butyl or tert. -Butyloxycarbonyl- rest is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance forming salts or derivatives such as esters or amides with the racemic compound.
  • optically active substance forming salts or derivatives such as esters or amides with the racemic compound.
  • special acids and their activated derivatives or alcohols and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohols are (+) or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain an acidic group such as a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • a compound of the general formula II is obtained, for example, by reacting a compound of the general formula R a '-C with a corresponding piperazine or homopiperazine, in which an imino group is substituted by the radical Z 2 , where Z 2 is a hydrogen atom or a protective group represents an amino group, for example the tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group, in the melt or in a solvent such as ethanol, dioxane or dimethylformamide in the presence of a base such as triethylamine and at temperatures between 0 and 130 ° C.
  • the protective group is split off using processes known from the literature and leads to a compound of the general formula II.
  • a compound of general formula III is obtained, for example, by reacting a corresponding disubstituted carboxylic acid with an ⁇ , ⁇ -dihaloalkane in the presence of a strong base such as lithium diisopropylamide, sodium amide or sodium hydride and then reacting the carboxylic acid with a corresponding amine.
  • a strong base such as lithium diisopropylamide, sodium amide or sodium hydride
  • a compound of the general formula IV is advantageously obtained by reacting an appropriately protected carboxylic acid derivative with a corresponding piperazine or homopiperazine.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties. These are particularly valuable inhibitors of the microsomal triglycer rid transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of atherogenic lipoproteins.
  • MTP microsomal triglycer rid transfer protein
  • MTP inhibitors were identified by a cell-free MTP activity test. Solubilized liver icrosomes from different species (eg rat, pig) can be used as an MTP source.
  • Solubilized liver icrosomes from different species eg rat, pig
  • MTP source e.g. rat, pig
  • To produce donor and acceptor vesicles lipids dissolved in organic solvents were mixed in a suitable ratio and applied to a glass vessel wall as a thin layer by blowing the solvent in a stream of nitrogen.
  • the solution used to prepare donor vesicles contained 400 ⁇ M phosphatidylcholine, 75 ⁇ M cardiolipin and 10 ⁇ M [ 1 C] triolein (68.8 ⁇ Ci / mg).
  • a solution of 1.2 mM phosphatidylcholine, 5 ⁇ M triolein and 15 ⁇ M [ 3 H] -dipalmitoylphosphatidylcholine (108 mCi / mg) was used to produce acceptor vesicles. Vesicles are formed by wetting the dried lipids with test buffer and subsequent sonication. Vesicle populations of uniform size were obtained by gel filtration of the ultrasound-exposed lipids.
  • the MTP activity test contains donor vesicles, acceptor vesicles and the MTP source in test buffer. Substances were added from concentrated DMSO-containing stock solutions, the final concentration of DMSO in the test was 0.1%. The reaction was started by adding MTP.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts are particularly suitable for lowering the plasma concentration of atherogenic apolipoprotein B (apoB) -containing lipoproteins such as chylomicrons and / or very low density lipoproteins (VLDL) and their remains, such as low-density lipoproteins (LDL) and / or lipoprotein (a) (Lp (a)), for the treatment of hyperlipidemia, for the prevention and treatment of atherosclerosis and its clinical consequences, and for the prevention and treatment of related diseases such as diabetes mellitus, obesity and pancreatitis, with oral administration being preferred.
  • apoB apolipoprotein B
  • VLDL very low density lipoproteins
  • LDL low-density lipoproteins
  • Lp (a) lipoprotein
  • related diseases such as diabetes mellitus, obesity and pancreatitis
  • the daily dose required to achieve a corresponding effect in adults is between 0.5 and 500 mg, advantageously between 1 and 350 mg, but preferably between 5 and 200 mg.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as other lipid-lowering agents, for example with HMG-CoA reductase inhibitors, cholesterol biosynthesis inhibitors such as squalene synthase inhibitors and squalene cyclase inhibitors, bile acid-binding resins, fibrates, Cholesterol absorption inhibitors, niacin, probucol, CETP inhibitors and ACAT inhibitors together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / - sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures
  • active substances
  • the aqueous phase is acidified with 150 ml IN hydrochloric acid and extracted three times with 250 ml dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is removed. Yield: 18.5 g (53.6% of theory), melting point: 123 ° C
  • a suspension of 37 g (0.116 mol) of 7- (4-benzyl-piperazin-1-yl) naphthalene-1-ol and 15 g (0.134 mol) of potassium tert-butoxide in 150 ml of dimethylformamide is stirred for 30 minutes at room temperature and then slowly added 11 ml (0.135 mol) of ethyl iodide. The mixture is stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture is then concentrated and the residue is extracted with dichloromethane and water. It is filtered through aluminum oxide, dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off. The residue is recrystallized from isopropanol.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel (I), in der Ra, Rb, Rc, Rf, Rg, X, m und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) darstellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie deren Herstellung.

Description

Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre
Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferprote- ins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
m die Zahl 2 oder 3,
n die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5, X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen- , Imino- oder N- (Cι-3-Alkyl) -imino- gruppe ,
Ra ein 2- oder ein 3 -kerniger aromatischer Kohlenwasserstoff, in dem eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
ein über ein Kohlenstoffatom mit der Piperazinogruppe verknüpfter 2- oder 3-kerniger heteroaromatischer Kohlenwasserstoff bestehend aus
einem ein oder zwei Stickstoff tome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylring und einem über eine Vinylengruppe ankondensierten Cylopentadienylring, in dem zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom und/oder eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenf lls durch eine Cι_3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- , Phenyl-, Pyri- dinyl-, Pyridazinyl- , Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und einem über eine oder zwei der vorhandenen Viny- lengruppen jeweils ankondensierten Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können, oder einem über eine der zwei vorhandenen Vinylengruppen ankondensierten Naphthylring, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkyl-, Phenyl -Cι-3-alkyl - , Phenyl-, Pyri- dinyl-, Pyridazinyl- , Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und einem über die vorhandene Vinylengruppe ankondensierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin- , Pyridazin- , Pyrimidin- oder Pyrazinring, wobei ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Naphthyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und einem über eine Vinylengruppe ankondensierten Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylring, wobei ein angulares Kohlenstoff- atom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem Phenylring und einem über eine oder zwei der vorhandenen Vinylengruppen jeweils ankondensierten 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyc- lus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Pyridin-, Pyrazin- oder Pyridazinring und über die zwei vorhandenen Vinylengruppen jeweils einen ankondensierten Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
wobei die vorstehend unter Ra erwähnten bi- und tricyclischen Reste zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Cι_3-Alkyl-, Hydroxy- , Cι-3-Alkoxy-, Carboxy- , Cι-3-Alkoxycarbonyl- , A inocarbonyl - , Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder N-N-Di- (Cι_3-Alkyl) -aminocar- bonylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und zusätzlich die Was- serstoffatome in den vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxy- teilen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
Rb und Rc unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe,
Rf und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Cχ-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, C3_7-Cycloalkyl- , Phenyl-, Cχ_3-Alkoxy-carbonyl-Cι_2-alkyl- , Carboxy-Cχ-2-alkyl- , Methoxy-C2-3-alkyl- , Heteroaryl-, Phenyl-C1-3-alkyl- oder Heteroaryl -Cχ-3-alkylgruppen,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Heteroaryl- gruppen im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Ci-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppen, in denen die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch Hydroxy-, Carboxy-, Cι._3-Αlkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkyl- aminocarbonyl-, N,N-Di- (Cχ- -Alkyl) -aminocarbonyl- , N,N-Di- (Cχ-3-Alkyl) -amino- , Nitro- oder Aminogruppen mono-, dioder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und/oder ein an ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Cι_3-Alkyl-car- bonyl- oder Cι_4-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
Rf und Rg zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (Cι_3-Alkyl) -iminogruppe ersetzt sein kann,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden können.
Unter einem bei der Definition des Restes Ra vorstehend erwähnten Ringe sind die literaturbekannten aromatischen und heteroaromatischen Bi- und Tricyclen zu verstehen, wie sie beispielsweise in "The Ring Index, Second Edition, A.M. Patterson, L.T.Capell, D.F.Walker, American Chemical Society 1960" beschrieben werden, unter einem 2 -kernigen Ring ist beispielsweise insbesondere der Naphthyl-, Pyrrolo-pyrrol- , Benzofuran-, Pyrido-furan- , Pyridazino-furan- , Pyri ido-furan- , Pyra- zino-furan-, Benzothiophen- , Pyrido-thiophen- , Pyridazino- thiophen- , Pyrimido-thiophen- , Pyrazino-thiophen- , Indol-, Pyrido-pyrrol-, Pyridazino-pyrrol- , Pyrimido-pyrrol-, Pyra- zino-pyrrol- , Benzo-pyrazol- , Pyrido-pyrazol- , Pyridazino-py- razol-, Pyrimido-pyrazol- , Pyrazino-pyrazol- , Benztriazol- , Pyridino-triazol-, Pyridazino-triazol- , Pyrimido-triazol- , Pyrazino-triazol-, Chinolin-, Isochinolin- , Cinnolin-, Benzo- pyridazin-, Chinazolin-, Benzo-pyrimidin- , C inoxalin-, Benzo- pyrazin-, Phthalazin-, Pyrido-pyridin- , Pyridazino-pyridin- , Pyrimido-pyridin- , Pyrazino-pyridin- , Benzoxazol-, Pyrido-oxa- zol-, Pyridazino-oxazol- , Pyrimidino-oxazol- , Pyrazino-oxa- zol-, Benzthiazol- , Pyrido-thiazol- , Pyridazino-thiazol- , Pyrimidino-thiazol- , Pyrazino-thiazol- , Benzimidazol- , Pyrido- imidazol-, Pyridazino-i idazol- , Pyrimidino-imidazol- , Pyra- zino-imidazol- , Pteridin- , Triazolo-pyridin- , Triazolo-pyri- dazin-, Triazolo-pyrimidin- , Triazolo-pyrazin- , Pyridazino- pyrimidin-, Pyrimido-pyrimidin- oder Pteridinring und
unter einem 3-kernigen Ring der Phenanthen- , Anthracen- , Di- benzofuran- , Dibenzothiophen- , Acridin- , Phenanthridin- , Phen- anthrolin-, Phenanzin-, Naphtho-pyrrol- , Naphto-pyrazol- , Naphtho-imidazol- , Naphtho-pyridin- , Naphtho-pyridazin- , Naph- tho-pyrimidin- oder Naphtho-pyrazin-Ring zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in- denen n die Zahl 3, 4 oder 5 bedeutet und m, X, Ra, R , Rc/ Rf und Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind,
deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
m die Zahl 2 oder 3 ,
n die Zahl 3 , 4 oder 5 , X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoffatom,
Ra einen 2- oder ein 3 -kernigen aromatischen Kohlenwasserstoff, in dem eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einen über ein Kohlenstoffatom mit der Piperazinogruppe verknüpften 2- oder 3-kernigen heteroaromatischen Kohlenwasserstoff bestehend aus
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cx-3-alkyl - , Phenyl-, Pyri- dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und einem über eine oder zwei der vorhandenen Vinylengruppen jeweils ankondensierten Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können, oder einem über eine der zwei vorhandenen Vinylengruppen ankondensierten Naphthylring, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl- , Phenyl-, Pyri- dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und einem über die vorhandene Vinylengruppe ankondensierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Pyridazin- , Pyrimidin- oder Pyrazinring, wobei ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Naphthyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und einem über eine Vinylengruppe ankondensierten Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylring, wobei ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem Phenylring und einem über eine oder zwei der vorhandenen Vinylengruppen jeweils ankondensierten 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyc- lus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Pyridin-, Pyrazin- oder Pyridazinring und über die zwei vorhandenen Vinylengruppen jeweils einen ankondensierten Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
wobei die vorstehend unter Ra erwähnten bi- und tricyclischen Reste zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Cι-3-Alkyl- , Hydroxy- , Cι_3-Alkoxy- , Carboxy- , Cχ-3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di- (Cι-3-Alkyl) -aminocarbonyl- gruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und zusätzlich die Wasser- stoffatome in vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
Rb und Rc unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine Cι-6-Alkylgruppe, in der die Was- serstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C3.7-Cycloalkyl- , Cχ-3-Alkoxy-carbonyl- C1-2-alkyl- , Carboxy-Cι_2-alkyl- , Methoxy-C2-3-alkyl- , Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-C1-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι_3-alkyl- gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Heteroarylgrup- pen im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl- oder Cχ-3-Alkoxygruppen, in denen die Wasserstoff tome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und/oder ein an ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cχ-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Cx_3-Alkyl-carbonyl- oder Cι_4-Alkoxy-car- bonylgruppe ersetzt sein kann, und
Rg ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden können, insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
m die Zahl 2 oder 3 ,
n die Zahl 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff- atom,
Ra eine Naphthyl-, Chinolinyl-, Chinazolinyl- , Chinoxalinyl- , Benzoxazolyl- , Benzthiazolyl- , Benzimidazolyl- , Pyrido-imida- zolyl-, Pyrimido-imidazolyl- , Pyrido-pyridinyl- oder Pyrimido- pyrimidinylgruppe, die jeweils über ein im Bicyclus enthaltenes Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom der benachbarten Piperazinogruppe verknüpft sind, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Bicyclen jeweils durch eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und eine vorhandene Iminogruppe in den vorstehend erwähnten Bicyclen zusätzlich durch eine Cχ-3-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl- , Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,
Rb und Rc unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine Cχ-6-Alkylgruppe, in der die Was- serstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C3_7-Cycloalkyl- , Cχ_3-Alkoxy-carbonyl- C1-2-alkyl-, Carboxy-Cχ-2-alkyl- , Methoxy-C2-3-alkyl- , Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cχ_3-alkyl- oder Heteroaryl-Cχ_3-al- kylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Heteroaryl- gruppen jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cχ-3-Alkyl- oder Cχ_3-Alkoxygruppen, in denen die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch Hydroxy-, Nitro- oder Amino- gruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und/oder ein an ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Hetero- arylgruppen gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cχ_3-Al- kylgruppe, in der die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder durch eine Cχ-3-Alkyl-carbonylgruppe ersetzt sein kann, und
Rg ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
m die Zahl 2 ,
n die Zahl 4,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoffatom,
Ra eine Naphthyl-, Chinolinyl-, Chinazolinyl- , Benzoxazolyl- , Benzthiazolyl- , Benzimidazolyl- oder Pyrido-imidazolylgruppe, die jeweils über ein im Bicyclus enthaltenes Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom der benachbarten Piperazinogruppe verknüpft sind, wobei eine vorhandene Iminogruppe in den vorstehend erwähnten Bicyclen zusätzlich durch eine Cι_3-Alkyl-, Phenyl-Cχ_3-alkyl- , Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,
R und Rc unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine Cχ.6-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C3_7-Cycloalkyl- , Cχ.3-Alkoxy-carbonyl- Cχ-2-alkyl- , Carboxy-Cχ.2~alkyl- , Methoxy-C2-3-alkyl- , Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cχ_3-alkyl- oder Heteroaryl-Cχ_3-alkyl- gruppe ,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Heteroaryl- gruppen jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder durch ein oder zwei Cχ.3-Alkyl- oder Cχ_3-Alkoxygruppen, in denen die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein können, und
Rg ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
in der m, Ra, Rb und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0002
in der n, Rf, Rg, X und der tricyclische Ring wie eingangs erwähnt definiert sind und
Zx eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/- Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrimhydrid, Kaliumcarbonat , Kalium-tert .butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 60 °C, durchgeführt.
b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000016_0001
in der m, n, X, Ra, Rb, Rα und der tricyclische Ring wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R
.N—H , (V)
R 3 in der
Rf und Rg wie eingangs erwähnt definiert ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel IV in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Aceto- nitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phos- phorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexyl- carbodiimid/N~Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder N,N' -Thionyldiimidazol oder Tri- phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200 °C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung übergeführt werden.
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe wird zweckmäßigerweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney- Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Etha- nol, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyl- formamid oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure, mit Salzen wie Eisen (II) sulfat, Zinn (II) chlorid, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfit oder Natriumdithionit , oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60 °C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Haloge- nid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy- , Carboxy- , Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl- , tert .Butyl-dimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahy- dropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl- gruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- , Ethoxycarbonyl - , tert . Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl- , Methoxy- benzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. - Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Te- trabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60 °C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert . -Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di- ethylether .
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120 °C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C. Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50 °C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi- sche durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins- besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara- ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder (-) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanol- amin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ra'-Cl mit einem entsprechenden Piperazin oder Homopi- perazin, in dem eine Iminogruppe durch den Rest Z2 substituiert ist, wobei Z2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe, beispielsweise die tert .Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, darstellt, in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Dioxan oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und bnei Temperaturen zwischen 0 und 130 °C. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach literaturbekannten Verfahren und führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden disubstitu- ierten Carbonsäure mit einem α, ω-Dihalogenalkan in Gegenwart einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Natriumhydrid und anschließende Umsetzung der Carbonsäure mit einem entsprechenden Amin.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines entsprechend geschützten Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Piperazin oder Homopiperazin.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyze- rid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .
Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht :
Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Aktivitätstest identifiziert. Solubilisierte Leber ikrosomen aus verschiedenen Spezies (z.B. Ratte, Schwein) können als MTP-Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor- und Akzeptorvesikeln wurden in organischen Lösungsmitteln gelöste Lipide in einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Verblasen des Lösungsmittels im Stickstoffström als dünne Schicht auf eine Glasgefäßwand aufgebracht. Die zur Herstellung von Donorvesikeln verwendete Lösung enthielt 400 μM Phosphatidyl- cholin, 75 μM Cardiolipin und 10 μM [1C] -Triolein (68,8 μCi/mg) . Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eine Lösung aus 1,2 mM Phosphatidylcholin, 5 μM Triolein und 15 μM [3H] -Dipalmitoylphosphatidylcholin (108 mCi/mg) verwendet. Vesikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikelpopula- tionen einheitlicher Größe wurden durch Gelfiltration der ultrabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitätstest enthält Donorvesikel , Akzeptorvesikel sowie die MTP-Quelle in Testpuffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlösungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0,1%. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestartet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transferprozeß durch Zugabe von 500 μl einer SOURCE 30Q Anionenaustau- scher-Suspension (Pharmacia Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaus- tauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentrifugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flüssigkeits-Szintillations- Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorve- sikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwindigkeit berechnet.
Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotein B (apoB) -haltigen Lipoproteinen wie Chylomikronen und/oder Lipo- proteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprote- in(a) (Lp(a)), zur Behandlung von Hyperlipidämien, zur Vorbeugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmäßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese-Inhibitoren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhibitoren, Gallensäure-bindende Harze, Fibrate, Cholesterol-Re- sorptions-Inhibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea- rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nähers erläutern:
Beispiel 1
9- [4- (4- (Benzothiazol-2-yl) -piperazin-1-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -a id
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure
Zu einer Lösung von 21 g (0,1 Mol) 9-Fluorencarbonsäure in 700 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Stickstoff 89 ml (0,11 Mol) einer 1,6-molarer n-Butyl-lithiumlösung in Hexan zugetropft und eine Stunde gerührt. Im Anschluß werden ebenfalls bei 0°C 13,13 ml (0,11 Mol) Dibrombutan zugesetzt und die Lösung 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 50 ml Wasser zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit 250 ml Di- ethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 150 ml IN Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt. Ausbeute: 18,5 g (53,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 123°C
b. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid
23 g (0,067 Mol) 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure werden in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit drei Tropfen Dime- thylformamid und 6,96 ml (0,081 Mol) Oxalychlorid, gelöst in 10 ml Dichlormethan, unter Stickstoff bei 0°C versetzt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens entfernt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 24 g (99 % der Theorie) c. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor- ethyl) -amid
Zu einer Lösung von 9,35 g (0,069 Mol) 2, 2, 2-Trifluorethyl- amin-hydrochlorid und 26 ml (0,188 Mol) Triethylamin in 550 ml Dichlormethan werden bei 0°C unter Stickstoff 23 g (0,063 Mol) 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird je zweimal mit Wasser, IN Salzsäure und Natriumhydrogen- carbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäuerethylester = 8:1).
Ausbeute: 15,8 g (58,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 172°C
d. 2- (Piperazin-1-yl) -benzothiazol
Eine Lösung von 1,7 g (0,01 Mol) 2-Chlorbenzothiazol, 4,76 g (0,05 Mol) Piperazin und 7 ml (0,05 Mol) Triethylamin in 50 ml Ethanol wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert . Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 1,3 g (59,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 279°C Zersetzung CχχHχ3N3S (M = 219,31)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 220
Gef.: Molpeak (M+H) + : 220 e . 9 - [4 - (4 - (Benzothiazol - 2 -yl ) -piperazin- 1 -yl ) -butyl] - 9H- f luo- ren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Eine Suspension von 0,2 g (0,469 mMol) 9- (4 -Brom-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid, 0,17 g (0,775 mMol) 2- (Piperazin-1-yl) -benzothiazol , 0,1 g Kaliumcar- bonat und 1 ml Wasser in 10 ml Acetonitril wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf Wasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Di- chlormethan/Aceton = 20:1, anschließend Dichlormethan/Methanol = 20:1) .
Ausbeute : 0 , 16 g ( 60 , 4 % der Theorie) , Schmel zpunkt : 49 - 52°C C31H3 F3N30S (M = 564 , 67 )
Ber.: Molpeak (M+H) + : 565
Gef.: Molpeak (M+H) + : 565
Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt werden :
(1) 9- {4- [4- (5-Chlor-benzothiazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(2) 9- {4- [4- (4-Methoxy-benzothiazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(3) 9- {4- [4- (6-Fluor-benzothiazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(4) 9- {4- [4- (6-Brom-benzothiazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Beispiel 2
9- [4- (4- (Benzoxazol-2-yl) -piperazin-1-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
a. 2- (Piperazin- 1-yl) -benzoxazol
Zu einer Lösung von 1 g (0,012 Mol) Piperazin und 7 ml (0,05 Mol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan wird bei 0°C eine Lösung von 1,5 g (0,01 Mol) Chlorbenzoxazol in 20 ml Dichlormethan zugetropft und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 0,33 g (16,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: >300°C
CιχHχ3N30 (M = 203,24) Ber.: Molpeak (M+H) + : 204 Gef.: Molpeak (M+H) + : 204
b. 9- [4- (4- (Benzoxazol-2 -yl) -piperazin-1-yl) -butyl] -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Eine Lösung von 0,3 g (0,7 mMol) 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid, 0,2 g (0,98 mMol) 2- (Piperazin-1-yl) -benzoxazol und 1 ml Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wird 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf Wasser gegossen, zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/- Essigsäureethylester = 1:1).
Ausbeute: 0,15 g (27,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 128°C C3ιH3iF3N3θ2 (M = 548,61) Ber. : Molpeak (M+H) + : 549 Gef . : Molpeak (M+H) + : 549
Analog Beispiel 2 können folgende Verbindungen hergestellt werden :
(1) 9- {4- [4- (5-Methoxy-benzoxazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(2) 9- {4- [4- (4-Methyl-benzoxazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Beispiel 3
9- [4- (4- (Chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluoro-ethyl) -amid
a. 2- (Piperazin-1-yl) -chinolin
Eine Suspension von 3,65 g (0,022 Mol) 2-Chlorchinolin, 6,88 g (0,08 Mol) Piperazin und 1,12 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml Toluol wird fünf Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zweimal mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol versetzt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat eingeengt .
b. 9- [4- (4- (Chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl) -butyl] -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluoro-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2- (Piperazin-1-yl-chinolin. Ausbeute : 0 , 14 g (35 , 6 % der Theorie) , Schmelzpunkt : 56 -57°C C33H33F3N40 (M = 558 , 65 )
Ber. : Molpeak (M+H) + : 559
Gef.: Molpeak (M+H) + : 559
Analog Beispiel 3 können folgende Verbindungen hergestellt werden :
(1) 9-{4-[4- (6-Fluor-chinolin-2 -yl) -piperazin-1-yl] -butyl} - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(2) 9- {4- [4- (6-Brom-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(3) 9- {4- [4- (6-Trifluormethyl-chinolin-2 -yl) -piperazin-1-yl] - butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(4) 9- {4- [4- (6-Methyl-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(5) 9- {4- [4- (6-Methoxy-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(6) 9- {4- [4- (6-Nitro-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(7) 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -pentyl] -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Beispiel 4
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (propyl) -amid
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (propyl) -amid Hergestellt analog Beispiel lc aus n-Propylamin und 9- (4-Brom- butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 1,4 g (52,7 % der Theorie), Schmelzpunkt :46-48°C
Figure imgf000032_0001
Ber.: Molpeak (M+H) + : 386/8
Gef.: Molpeak (M+H) + : 386/8
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (propyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (propyl) -amid und 2 - (Piperazin-1-yl) -chinolin.
Ausbeute : 0 , 14 g ( 34 , 7 % der Theorie ) , C34H38 40 (M = 518 . 70 )
Ber.: Molpeak (M+H)+: 519
Gef.: Molpeak (M+H)+: 519
Analog Beispiel 4 kann folgende Verbindung hergestellt werden:
(1) 9- {4- [4- (6-Chlor-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (propyl) -amid Bei spiel 5
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (benzyl) -amid
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (benzyl) -amid Hergestellt analog Beispiel Ic aus Benzylamin und 9- (4-Brom- butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 2,1 g (71 % der • Theorie) , C2sH24BrNO (M = 434,38) Ber.: Molpeak (M-H) ~ : 432/34 Gef.: Molpeak (M-H)": 432/34
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (benzyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (benzyl) -amid und 2- (Piperazin-1-yl) -chinolin.
Ausbeute: 0,12 g (30,6 % der Theorie), C38H38N40 (M = 566,75)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 567
Gef.: Molpeak (M+H) + : 567
Beispiel 6
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (ethyl) -amid
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel lc aus Ethylaminhydrochlorid und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid. Ausbeute: 2,25 g (87,9 % der Theorie), C2oH22BrNO (M = 372,30) Ber.: Molpeak (M+H)+: 372/74 Gef.: Molpeak (M+H)+: 372/74
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (ethyl) -amid und 2- (Piperazin-1-yl) -chinolin.
Ausbeute: 0,09 g (22,1 % der Theorie), C33H36N40 (M = 504,68)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 505
Gef.: Molpeak (M+H) + : 505
Analog Beispiel 6 kann folgende Verbindung hergestellt werden:
(1) 9-{4- [4- (6-Chlor-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure- (ethyl) -amid
Beispiel 7
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (cyclopentyl) -amid
a . 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (cyclopentyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel Ic aus Cyclopentylamin und
9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 2,05 g (72,3 % der Theorie),
C23H26BrN0 (M = 412,37)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 412/14
Gef.: Molpeak (M+H)+: 412/14 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (cyclopentyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (cyclopentyl) -amid und 2- (Piperazin-1-yl) - chinolin.
Ausbeute: 0,18 g (45,5 % der Theorie) ,
C36H4o 40 (M = 544,74)
Ber.: Molpeak M+ : 544
Gef.: Molpeak M+: 544
Beispiel 8
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (phenyl) -amid
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (phenyl) -amid Hergestellt analog Beispiel lc aus Anilin und 9- (4-Brom-bu- tyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 1,42 g (49,1 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 111-113°C
C24H22BrNO (M = 420,35)
Ber.: Molpeak (M-H)": 418/20
Gef.: Molpeak (M-H)": 418/20
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (phenyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (phenyl) -amid und 2- (Piperazin-1-yl) -chinolin.
Ausbeute: 0,09 g (22,8 % der Theorie) , C37H36N40 (M = 552,72)
Ber. : Molpeak M+ : 552 Gef.: Molpeak M+ : 552
Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (dimethylaminoethyl) -amid
(2) Pyrrolidin-1-yl- {9- [4- (4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) - butyl] -9H-fluoren-9-yl} -methanon
(3) Morpholin-4-yl- {9- [4- (4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) - butyl] -9H-fluoren-9-yl } -methanon
(4) 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (ethyl-methyl) -amid
Beispiel 9
9- [4- (4-Chinazolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2-(Pipera- zin-l-yl) -chinazolin.
Ausbeute: 0,13 g (33 % der Theorie),
C32H32F3N5O (M = 559,64)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 560
Gef.: Molpeak (M+H) + : 560
Analog Beispiel 9 können folgende Verbindungen hergestellt werden : (1) 9- [4- (4-Pyrido [2 , 3-d] pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(2) 9- [4- (4-Pteridin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(3) 9- [4- (4-Pyrimido [4 , 5-d] pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(4) 9- {4- [4- (9-Methyl-9H-purin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(5) 9- [4- (4- [1, 8]Naphthyridin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Beispiel 10
9- {4- [4- (l-Methyl-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
a. 2-Chlor-l-methyl-benzimdazol
Eine Lösung von 5 g (0,032 Mol) 2-Chlorbenzimidazol in 30 ml Dimethylformamid wird bei 0°C mit 1,4 g (0,033 Mol) Natriumhydrid (55%ig) versetzt. Nach einer Stunde werden 2,06 ml (0,033 Mol) Methyljodid zugetropft und eine Stunde gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Produkt aus Petrolether umkristallisiert. Ausbeute: 2,6 g (47,6 % der Theorie)
b. l-Methyl-2- (piperazin-1-yl) -benzimidazol
Eine Mischung aus 1 g (6,02 mMol) 2-Chlor-l-methyl-benzimdazol und 2,58 g (30 mMol) Piperazin wird ohne Lösungsmittel auf 150°C erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird nacheinander mit Wasser und verdünnter Salzsäure versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die wäßrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 5:1:0,1) .
Ausbeute: 0,4 g (30,8 % der Theorie), Schme1zpunkt : 99°C Cι2Hι6N4 (M = 216,28) Ber.: Molpeak (M+H) + : 217 Gef.: Molpeak (M+H) + : 217
c . 9- {4- [4- (1-Methyl-benzimidazol-2 -yl) -piperazin-1-yl] -bu- tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel le aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 1-Methyl- 2- (piperazin-1-yl) -benzimidazol. Ausbeute: 0,24 g (46,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 70°C (Schaum) C32H34F3NsO (M = 561,65)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 562
Gef.: Molpeak (M+H) + : 562
Beispiel 11
9- {4- [4- (l-Ethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 10 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 1-Ethyl- 2- (piperazin-1-yl) -IH-benzimidazol . Ausbeute: 0,22 g (54,3 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 55°C C33H36F3N50 (M = 575,68)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 576
Gef.: Molpeak (M+H) + : 576
Beispiel 12
9- {4- [4- (l-Isopropyl-lH-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -bu- tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 10 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 1-Isopropyl- 2- (piperazin-1-yl) -lH-benzimidazol . Ausbeute: 0,27 g (55,9 % der Theorie), C34H38F3N50 (M = 589,71)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 590
Gef.: Molpeak (M+H) + : 590
Beispiel 13
9- {4- [4- (l-Benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -bu- tyl } -9H-f luoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 10 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trif luor-ethyl) -amid und 1-Benzyl- 2- (piperazin-1-yl) -lH-benzimidazol . Ausbeute: 0,3 g (95,4 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 60°C C38H38F3N50 (M = 637,75)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 638
Gef. : Molpeak (M+H) + : 638 Beispiel 14
9- {4- [4- (l-Phenyl-lH-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -bu- tyl }-9H-f luoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 10 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trif luor-ethyl) -amid und 1-Phenyl- 2- (piperazin-1-yl) -lH-benzimidazol . Ausbeute: 0,38 g (86,5 % der Theorie) , Schmelzpunkt: ab 96°C C37H36F3N50 (M = 623,72)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 624
Gef.: Molpeak (M+H) + : 624
Beispiel 15
9- {4- [4- (3-Methyl-3H-imidazo [4 , 5-] pyridin-2-yl) -piperazin-1- yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) - amid
a. 4- (3 -Methyl-3H-imidazo [4, 5-] pyridin-2-yl) -piperazin-1- carbonsäuretertiärbutylester
Eine Lösung aus 3,83 g (0,011 mol) -2-Chlor-3-methyl-3H-imi- dazo [4 , 5] pyridin, 2,2(0,012 mol) 1-Boc-piperazin und 5 ml (0,029 mol) Ethyl-diisopropylamin in 15 ml DMSO wird 12 Stunden bei 130°C gerührt. Es wird Wasser zugesetzt und mit Essig- säureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Die Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/ Aceton= 20:1). Ausbeute: 2 , 74 g (78,5 % der Theorie), Cι6H23N502 (M = 317,39)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 318 Gef.: Molpeak (M+H) + : 318
b. 3-Methyl -2 -piperazin-l-yl-3H-imidazo [4, 5] pyridin
Eine Lösung aus 2,74 g (8,63 mmol) 4- (3-Methyl-3H-imidazo [4, 5- ] pyridin-2-yl) -piperazin-1-carbonsäuretertiärbutylester und 3,5 ml Trifluoressigsäure in 50 ml Dichlormethan wird 14 Stunden unter Rückfluß gerührt. Es wird vorsichtig mit verdünnter Natriumcarbonatlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet .
Ausbeute: 1,3 g (69,3 % der Theorie), CnHxsNs (M = 217,27)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 218
Gef.: Molpeak (M+H) + : 218
c . 9- {4- [4- (3-Methyl-3H-imidazo [4,5-] pyridin-2-yl) -piperazin- 1-yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 3-Methyl -
2- (piperazin-1-yl) -3H-imidazo [4 , 5-] pyridin. Ausbeute: 0,28 g (70,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 60°C C3χH33F3N60 (M = 562,64)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 563
Gef.: Molpeak (M+H) + : 563
Beispiel 16
9- {4- [4- (3 -Methyl-3H-imidazo [4 , 5-] pyridin-5-yl) -piperazin-1- yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäue- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 15 aus 5 -Chlor-3 -methyl -3H- imi - dazo [4 , 5 - ] pyridin und 9 - (4 -Brom-butyl ) - 9H- f luoren- 9 -carbon- säure- ( 2 , 2 , 2-trif luor-ethyl ) -amid . Ausbeute : 0 , 02 g (5 , 8 % der Theorie) , C3χH33F3N60 (M = 562 , 64 )
Ber.: Molpeak (M) + : 562
Gef.: Molpeak (M) + : 562
Beispiel 17
9- {4- [4- (6-Fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1- yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) - amid
a. 6-Fluor-l-methyl-l, 3-dihydro-benzimidazol-2-on
Eine Mischung aus 6,9 g (32,38 mmol) 4-Fluor-2-N-methylamino- anilin und 9,72 g (161,9 mmol) Harnstoff wird eine Stunde auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 4,1 g (76,2 % der Theorie),
b . 2-Chlor-6-fluor-1-methyl-1-benzimidazol
Eine Suspension von 4,1 g (24,67 mmol) 6-Fluoro-l-methyl-1, 3- dihydro-benzimidazol-2-on in 20 ml Phosphoroxychlorid wird zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in Wasser getropft, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Mutterlauge wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abdestilliert. Beide Produkte werden vereinigt . Ausbeute: 2 g (43,9 % der Theorie), c . 6-Fluor-l-methyl-2-piperazin-l-yl-lH-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-fluor-1-methyl-1- benzimidazol und Piperazin.
Ausbeute: 1,57 g (61,9 % der Theorie),
Figure imgf000043_0001
Ber . : Molpeak (M+H) + : 235
Gef . : Molpeak (M+H) + : 235
d. 9- {4- [4- (6-Fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -piperazin- 1-yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel le aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 6-Fluor-l- methyl-2 -piperazin-1-yl- lH-benzimidazol Ausbeute: 0,24 g (44,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 54°C C32H33F4NsO (M = 579,64)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 580
Gef.: Molpeak (M+H)+: 580
Beispiel 18
9- {4- [4- (5-Fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1- yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 17 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 5-Fluor-l- methyl -2 -piperazin-1-yl-lH-benzimidazol Ausbeute: 0,26 g (63,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 59°C C32H33F4N50 (M = 579,64) Ber.: Molpeak (M+H) + : 580 Gef.: Molpeak (M+H) + : 580
Beispiel 19
9- {4- [4- (5-Chlor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1- yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 18 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 5-Chlor-l- methyl-2 -piperazin-1-yl-lH-benzimidazol Ausbeute: 0,1 g (36,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 155°C C32H33ClF3NsO (M = 596,10)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 596/98
Gef.: Molpeak (M+H) + : 596/98
Beispiel 20
9- {4- [4- (4-Methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1- yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4 -Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 4-Methoxy-l- methyl-2 -piperazin-1-yl-lH-benzimidazol Ausbeute: 0,14 g (33,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 146°C C33H36F3N5θ2 (M = 591,68)
Ber.: Molpeak (M-H) ~ : 590
Gef.: Molpeak (M-H)": 590 Beispiel 21
9-{4- [4- (lH-Benzoimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
a. 4- {4- [9- (2 , 2 , 2-Trifluor-ethylcarbamoyl) -9H-fluoren-9-yl] - butyl } -piperazin-1-carbonsäuretertiärbutylester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und Boc-piperazin. Ausbeute: 2,6 g (86,9 % der Theorie),
C29H36F3N303 (M = 531,62)
Ber.: Molpeak (M+Na)+: 554 Gef.: Molpeak (M+Na)+: 554
b. 9- (4-Piperazin-l-yl-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2- trifluor-ethyl) -amid
Eine Lösung aus 2,3 g (4,32 mmol) 4-{ 4- [9- (2, 2, 2-Trifluor- ethylcarbamoyl) -9H-fluoren-9-yl] -butyl} -piperazine-1-carbon- säuretertiärbutylester und 6 ml Trifluoressigsäure in 50 ml Dichlormethan wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird vorsichtig mit verdünnter Natronlauge versetzt, so daß die Lösung ein pH-Wert von 9 aufweist. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 1,1 g (58,9 % der Theorie)
c. 9- {4- [4- (lH-Benzoimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Eine Mischung aus 0,05 g (0,328 mmol) 2-Chlor-lH-benzimidazol und 0,21 g (0,487 mmol) 9- (4-Piperazin-l-yl-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid wird zwei Stunden auf 150 °C erhitzt. Die erkaltete Reaktionsmischung wird in Dichlormethan/Ethanol gelöst. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/
Ethanol= 20:1) .
Ausbeute: 0,05 g (18,7 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 120°C Schaum
C3χH32F3N50 (M = 547,62)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 548
Gef.: Molpeak (M+H)+: 548
Analog Beispiel 10-21 können folgende Verbindungen hergestellt werden :
(1) 9- {4- [4- (l-Propyl-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(2) 9- {4- [4- (l-Pyridin-2-yl-benzimidazol-2-yl) -piperazin- 1-yl] -butyl }-9H-fluorene-9-carbonsäure-2, 2, 2-trifluor-ethyl) - amid
(3) 9- {4- [4- (1-Methyl -benzimidazol-2 -yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H-fluoren-9-carbonsäure- (ethyl) -amid
(4) 9- {4- [4- (1-Methyl-benzimidazol-2 -yl) -piperazin-1-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäure- (benzyl) -amid
(5) 9- {4- [4- (6 -Chlor- 1 -methyl -benzimidazol -2 -yl) -piperazin- 1-yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) - amid
(6) 9- {4- [4- (5, 6-Dichlor-l-methyl-benzimidazol-2-yl) -pipera- zin-l-yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor- ethyl) -amid (8) 9- {4- [4- (1-Methyl-naphtho [2,3-d] imidazol-2-yl) -piperazin- 1-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) - amid
(7) 9- {4- [4- (1 -Methyl -benzimidazol -2 -yl) -piperazin-1-yl] -propyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(8) 9- {4- [4- (1-Methyl-benzimidazol-2 -yl) -piperazin-1-yl] -pentyl} -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Beispiel 22
9- [4- (4-Chinoxalin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2-Piperazin-l- yl -chinoxalin
Ausbeute: 0,24 g (60,9 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 142-145°C
C32H32F3N50 (M = 559,64)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 560
Gef.: Molpeak (M+H) + : 560
Beispiel 23
9- {4- [4- (5-Chloro-chinoxalin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 5-Chlor-2- piperazin- 1 -yl -chinoxalin Schme1zpunkt : 74°C C32H3χClF3N50 (M = 594,08) Ber.: Molpeak (M+H) + : 594/596 Gef.: Molpeak (M+H) + : 594/596
Beispiel 24
9- {4- [4- (6-Chlor-benzthiazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 6-Chlor-2- piperazin-1-yl-benzthiazol
Ausbeute: 0,12 g (53,3 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 187°C
C3ιH3oClF3N4OS (M = 599,12)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 599/601
Gef.: Molpeak (M+H) + : 599/601
Beispiel 25
9- {4- [4- (4- Phenyl -chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- f luoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 9- (4-Piperazin-l-yl-butyl) -
9H-f luoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trif luor-ethyl) -amid und 2-
Chlor - 4 -phenyl - chinol i .
Ausbeute: 0,06 g (22,7 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt: 105°C
C39H37F3N40 (M = 634,75)
Ber. : Molpeak (M+H)+: 635
Gef. : Molpeak (M+H)+: 635 Beispiel 26
9-{4- [4- (7-Chlor-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 9- (4-Piperazin-l-yl-butyl) -
9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2,7-
Dichlor-chinolin.
Ausbeute: 0,12 g (40 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 146-148°C
C33H32C1F3N40 (M = 593,09)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 593/595
Gef.: Molpeak (M+H)+: 593/595
Beispiel 27
9- {4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 21 aus 9- (4-Piperazin-l-yl-butyl) -
9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2,5-
Dichlor-chinolin.
Ausbeute: 0,025 g (10,4 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 142-143°C
C33H32C1F3N40 (M = 593,09)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 593/595
Gef.: Molpeak (M+H) + : 593/595
Beispiel 28
9-{4- [4- (6-Chlor-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 6-Chlor-2- piperazin-1-yl-chinolin.
Ausbeute: 0,06 g (14,4 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 151°C
C33H32C1F3N40 (M = 593,09)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 593/595
Gef.: Molpeak (M+H) + : 593/595
Beispiel 29
9- {4- [4- (8-Chlor-chinolin-2-yl) -piperazin- 1-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trif luor-ethyl) -amid und 8-Chlor-2- piperaz in- 1-yl -chinolin.
Ausbeute: 0,16 g (38,3 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt: 121°C
C33H32CIF3N4O (M = 593,09)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 593/595
Gef.: Molpeak (M+H) + : 593/595
Beispiel 30
9- {4- [4- (8-Methoxy-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trif luor-ethyl) -amid und 8-Methoxy-2- piperazin- 1 -yl -chinolin .
Ausbeute: 0,31 g (37,4 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt: 74°C
C34H35F3N402 (M = 588,67) Ber.: Molpeak (M-H)-: 587 Gef.: Molpeak (M-H) ~ : 587
Beispiel 31
9- {4- [4- (8-Hydroxy-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Eine Lösung aus 0,2 g (0,34 mmol) 9- { 4- [4- (8-Methoxy-chinolin- 2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2- trifluor-ethyl) -amid und 0,16 ml ( 1,7 mmol) Bortribromid in 20 ml Dichlormethan wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser und Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigsäuerethylester/Methanol= 50:1). Ausbeute: 0,03 g (15,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 159°C C33H33F3N4θ2 (M = 574,65)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 575
Gef.: Molpeak (M+H) + : 575
Beispiel 32
9- {4- [4- (8-Brom-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
a. N- (2 -Brom-phenyl) -3-ethoxy-acrylamid
Zu einer Lösung aus 11,6 g (67,43 mmol) 2-Brom-anilin in 60 ml Pyridin werden 10 g (74,31 mmol) 3-Ethoxy-acryloyl-chlorid bei 0°C zugetropft und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt zwei Stunden. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Wasser und Essig- säureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und 1 N Salzsäure extrahiert, mit Aktivkohle versetzt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wird abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol/Wasser 2:1 umkristallisiert.
Ausbeute: 6,5 g (35,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 98°C
b. 8-Brom-lH-chinolin-2-on
6 g (22,21 mmol) N- (2-Brom-phenyl) -3-ethoxy-acrylamid werden portionsweise in 30 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben (exotherm) und eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Die Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Essigsäuerethylester= 3:1) .
Ausbeute: 2,95 g (59,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 186°C C9H6BrNO (M = 224,05) Ber.: Molpeak (M) + : 222/224 Gef.: Molpeak (M) + : 222/224
c. 8-Brom-2-chlor-chinolin
Eine Suspension von 2,8 g (12,49 mmol) 8-Brom-lH-chinolin-2-on in 20 ml Phosphoroxychlorid wird 90 Minuten zum Rückfluß erhitzt und das Reaktiongemisch nach dem Erkalten in 200 ml Wasser getropft. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch gestellt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 2,8 g (92,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 115°C C9H6BrClN (M = 242,50) Ber.: Molpeak (M) + : 241/243/245 Gef.: Molpeak (M) + : 241/243/245
d. 8-Brom-2 -piperazin-1-yl-chinolin
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 8-Brom-2-chlor-chinolin und
Piperazin.
Ausbeute: 1,5 g (83 % der Theorie),
Figure imgf000053_0001
Ber.: Molpeak (M+H) + : 292/294
Gef.: Molpeak (M+H) + : 292/294
e. 9-{4- [4- (8-Brom-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 8-Brom-2- piperazin-1-yl-chinolin.
Ausbeute : 0 , 44 g (42 % der Theorie) , S chme 1 zpunkt : 66 ° C C33H32BrF3N40 (M = 637 , 54 )
Ber.: Molpeak (M+H) + : 637/639
Gef.: Molpeak (M+H) + : 637/639
Beispiel 33
9- {4- [4- (8-Phenyl-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Eine Reaktionsmischung aus 0,2 g (0,314 mmol) 9- {4- [4- (8-Brom- chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H-fluoren-9-carbonsäu- re- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid, 0,033 g (0,267 mmol) Phenylbo- ronsäure, 0,018 g (0,016 mmol) Tetrakistriphenylpalladium und 0,2 ml einer 2 M Natriumcarbonatlösung in 3 ml Toluol wird unter Stickstoff 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungs- mittel wird abdestilliert. Die Reinigung des Rückstands erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/ Essigsäuerethylester= 3:2). Ausbeute: 0,06 g (30 % der Theorie), C39H37F3N4θ (M = 634,75)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 635
Gef.: Molpeak (M+H) + : 635
Beispiel 34
9- {4- [4- (4-Methyl-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9 - (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 4-Methyl-2- piperazin-1-yl-chinolin .
Ausbeute: 0,23 g (42,8 % der Theorie),
C34H35F3N40 (M = 572,67)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 573 '
Gef.: Molpeak (M+H) + : 573
Beispiel 35
9- {4- [4- (3-Methyl-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 3-Methyl-2- piperazin-1-yl-chinolin.
Ausbeute: 0,09 g (22,3 % der Theorie),
C34H35F3N40 (M = 572,67)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 573
Gef.: Molpeak (M+H) + : 573 Beispiel 36
9- {4- [4- (8 -Methoxy-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und l-Methoxy-3- piperazin-1-yl-isochinolin.
Ausbeute: 0,08 g (16,5 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 67°C
C34H35F3N402 * (M = 588,67)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 589
Gef.: Molpeak (M+H)+: 589
Beispiel 37
9-{4- [4- (8-Ethoxy-naphthalin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
a. 7- (4-Benzyl-piperazin-l-yl) -naphthalin-1-ol Eine Suspension aus 25 g (0,156 Mol) Naphthalin-1, 7-diol, 35 ml (0,202 Mol) 1-Benzyl-piperazin und 60 g (0,316 Mol) Natriumdisulfit in 250 ml Wasser wird vier Tage unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank getrocknet .
Ausbeute: 37,18 g (74,8 % der Theorie), C2χH22N20 (M = 318,42)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 319
Gef.: Molpeak (M+H) + : 319 b. 1-Benzyl -4- (8-ethoxy-naphthalin-2-yl) -piperazin
Eine Suspension von 37 g (0,116 Mol) 7- (4-Benzyl-piperazin- 1-yl) -naphthalin-1-ol und 15 g (0,134 Mol) Kalium-tert .butylat in 150 ml Dimethylformamid wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührtund anschließend langsam mit 11 ml (0,135 Mol) Ethyl- jodid versetzt. Man rührt 14 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan und Wasser extrahiert. Es wird über Aluminiumoxid filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 34 g (84,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 60-62°C C23H26N20 (M = 346,47)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 347
Gef.: Molpeak (M+H) + : 347
c. 1- (8-Ethoxy-naphthalin-2-yl) -piperazin
Eine Lösung von 24,9 g (0,072 Mol) l-Benzyl-4- (8-ethoxy-naph- thalin-2-yl) -piperazin in 360 ml Ethanol wird mit 5 g Palladium auf Kohle (10 %ig) versetzt und bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit * Diethylether gewaschen. Ausbeute: 15,5 g (84 % der Theorie), Schmelzpunkt: 158-161°C Cχ6H20N20 (M = 256,35)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 257
Gef.: Molpeak (M+H) + : 257
d. 9- {4- [4- (8-Ethoxy-naphthalin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Eine Suspension von 0,5 g (1,17 mMol) 9- (4-Brom-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -ami, 0,3 g (1,17 mMol) 1- (8-Ethoxy-naphthalin-2 -yl) -piperazin und 1 g (7 mMol) Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird 14 Stunden bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäuerethylester = 3:2). Ausbeute: 0,18 g (29,9 % der Theorie), C36H38F3N302 (M = 601,71) Ber.: Molpeak M+ : 601 Gef.: Molpeak M+: 601
Beispiel 38
9-{4- [ (S) -2-Methyl-4-quinolin-2-yl-piperazin-l-yl] -butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
a. 2- [ (S) -3-Methyl-piperazin-l-yl] -chinolin
Eine Lösung aus 1,554 g (9,5 mmol) 2-Chlorchinolin und 1 g (9,984 mmol) (S) -2-Methylpiperazin in 10 ml n-Butanol wird drei Stunden bei 130°C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung des Rückstands erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/ Ethanol/Ammoniak= 20:1:0,1). Ausbeute: 1,3 g (60,2% der Theorie), Cχ4Hχ7N3 (M = 227,312)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 228
Gef.: Molpeak (M+H) + : 228
b. 9- (4- [ (S) -2-Methyl-4-quinolin-2-yl-piperazin-l-yl] -butyl} - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid und
2- [ (S) -3-Methyl-piperazin-1-yl] -chinolin
Ausbeute: 0,4 g (56,6 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 102°C
C34H35F3N40 (M = 572,67)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 573
Gef.: Molpeak (M+H) + : 573
Beispiel 39
9-{4- [ (R) -2-Methyl-4-quinolin-2-yl-piperazin-l-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid und
2- [ (R) -3-Methyl-piperazin-l-yl] -chinolin
Ausbeute: 0,25 g (35,4 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 102°C
C34H35F3N4θ (M = 572,67)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 573
Gef.: Molpeak (M+H) + : 573
Beispiel 40
a . 3-Methyl-4-chinolin-2-yl-piperazin-l-carbonsäure-tertiär- butylester
Eine Reaktionsmischung aus 1 g (4,99 mmol) 3 -Methyl-piperazin- 1-carbonsäure-tertiärbutylester, 0,588 g (3,6 mmol) 2-Chlor- chinolin und 0,498 g (3,6 mmol) Kaliumcarbonat wird drei Stunden auf 130°C erhitzt. Anschließend wird das Solvens abdestilliert . Die Reinigung des Rückstands erfolgt durch Sau- lenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Dichlormethan/
Ethanol/Ammoniak= 30:1).
Ausbeute: 0,15 g (9,2 % der Theorie),
Cχ9H25N302 (M = 327,43)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 328
Gef.: Molpeak (M+H) + : 328
b. 2- (2-Methyl-piperazin-l-yl) -chinolin
Eine Lösung von 0,15 g (0,458 mmol) 3-Methyl-4-chinolin-2-yl- piperazin-1-carbonsäure-tertiärbutylester in 1 ml Trifluores- sigsäure und 20 ml Dichlormethan wird zehn Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet . Ausbeute: 0,09 g (86,4 % der Theorie),
c. 9- {4- [3-Methyl-4-quinolin-2-yl-piperazin-l-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid und
2 - [2 -Methyl -piperazin- l-yl] -chinolin Ausbeute : 0 , 02 g ( 8 , 8 % der Theorie) , S chme 1 zpun t : 50 °C C34H35F3N4θ (M = 572 , 67 )
Ber.: Molpeak (M-H)-: 571
Gef.: Molpeak (M-H)-: 571 Beispiel 41
9- [4- (trans-2 , 5-Dimethyl-4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) - butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2- (trans-2 , 5-Dimethyl-piperazin-l-yl) -chinolin Ausbeute: 0,1 g (24,2 % der Theorie), C35H37F-3N4O (M = 586,70)
Ber.: Molpeak (M-H) ~ : 585
Gef.: Molpeak (M-H)": 585
Beispiel 42
9- [4- (cis-2 , 6-Dimethyl-4-quinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
a.2- (eis-3 , 5-Dimethyl-piperazin-1-yl) -chinolin Hergestellt analog Beispiel 38 aus cis-2 , 6-Dimethyl-piperazin und 2-Chlorchinolin
Ausbeute: 0,2 g (6,8% der Theorie), Cχ5Hi9N3 (M = 241,33)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 242
Gef.: Molpeak (M+H) + : 242
b. 9- [4- (cis-2 , 6-Dimethyl-4-quinolin-2-yl-piperazin-l-yl) - butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid und
2- (cis-3 , 5-Dimethyl-piperazin-1-yl) -chinolin Ausbeute: 0,04 g (9,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 169°C C35H37F3N4O (M = 586 , 70 ) Ber . : Molpeak (M+H) + : 587 Gef . : Molpeak (M+H) + : 587
Beispiel 43
9- {4- [cis-2 , 6-Dimethyl-4- (l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - piperazin-1-yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2- trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid und
2- (cis-3 , 5-Dimethyl-piperazin-l-yl) -1-methyl-lH-benzimidazol .
Ausbeute: 0,06 g (10,8 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 77°C
C34H38F3N50 (M = 589,71)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 590
Gef.: Molpeak (M+H)+: 590
Beispiel 44
9- {4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl) -cis-2 , 6-dimethyl-piperazin-l- yl] -butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 5-Chlor-2- (cis-3 , 5-dimethyl-piperazin-l-yl) -chinolin. Ausbeute: 0,22 g (50,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 199-201°C C3SH3SC1F3N40 (M = 621,15)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 621/623
Gef.: Molpeak (M+H) + : 621/623 Beispiel 45
9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl-cis-2 , 6-dimethyl-piperazin-1-yl) - butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2- (cis-3 , 5-Dimethyl-piperazin-1-yl) -benzthiazol . Ausbeute: 0,28 g (67,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 163-165°C C33H35F3N4OS (M = 592,73)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 593
Gef.: Molpeak (M+H) + : 593
Beispiel 46
9- [4- (4-Benzoxazol-2-yl-cis-2 , 6-dimethyl-piperazin-l-yl) - butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid und
2- (cis-3 , 5-Dimethyl-piperazin-1-yl) -benzoxazol .
Ausbeute: 0,32 g (78,8 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 163-165°C
C33H35F3N402 (M = 576,66)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 577
Gef.: Molpeak (M+H) + : 577
Beispiel 47
9- [4- (cis-2 , 6-Dimethyl-4-chinazolin-2-yl-piperazin-l-yl) - butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2- (cis-3 , 5-Dimethyl-piperazin-1-yl) -chinazolin. Ausbeute: 0,33 g (79,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 174°C C34H3SF3N50 (M = 587,69)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 588
Gef.: Molpeak (M+H) + : 588
Beispiel 48
9- [4- (4-Chinazolin-2-yl- [1 , 4] diazepan-1-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
a. 2- [1, 4] Diazepan-1-yl-chinazolin
Eine Reaktionsmischung aus 2 g (12,1 mmol) 2-Chlorchinazolin und 3,65 g (36,45 mmol) [1, 4] Diazepan wird eine Stunde bei 140°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in Di- chlormethan/Ethanol/Ammoniak gelöst. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlor- methan/Ethanol/Ammoniak = 35:1:0,1). Ausbeute: 0,5 g (18 % der Theorie), Cχ3Hχ6N4 (M = 228,29)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 229
Gef.: Molpeak (M+H) + : 229
b. 9- [4- (4-Chinazolin-2-yl- [1,4] diazepan-1-yl) -butyl] -9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2- [1, 4] Diazepan-
1-yl-chinazolin
Ausbeute: 0,4 g (14,9 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 76°C
C33H34F3N50 (M = 573,66) Ber.: Molpeak (M+H) + : 574 Gef.: Molpeak (M+H) + : 574
Beispiel 49
9- [4- (4-Chinolin-2-yl- [1, 4] diazepan-1-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4 -Brom-butyl ) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2 , 2 , 2-trif luor-ethyl) -amid und 2- [1 , 4] Diazepan- 1 -yl -chinolin Ausbeute : 0 , 11 g (20 , 5 % der Theorie) , C34H35F3N40 (M = 572 , 67 )
Ber.: Molpeak (M+H) + : 573
Gef.: Molpeak (M+H) + : 573
Beispiel 50
9- {4- [4- (6-Chlor-chinolin-2-yl) - [1, 4] diazepan-1-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 6-Chlor-2- [1, 4] diazepan-1-yl-chinolin Ausbeute: 0,21 g (49 % der Theorie), Schmelzpunkt: 62°C C34H34C1F3N40 (M = 607,12)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 607/609
Gef.: Molpeak (M+H) + : 607/609
Beispiel 51
9- {4- [4- (6-Chlor-benzthiazol-2-yl) - [1, 4] diazepan-1-yl] -butyl} - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4 -Brom-butyl ) - 9H- fluoren- 9-carbonsäure- ( 2 , 2 , 2-trif luor-ethyl ) -amid und 6-Chlor-2- [1 , 4] diazepan- 1 -yl -benzthiazol . Ausbeute : 0 , 036 g ( 16 % der Theorie) , Schmel zpunkt : 80°C C32H32C1F3N40S (M = 613 , 15 )
Ber.: Molpeak (M) + : 612/614
Gef.: Molpeak (M) + : 612/614
Beispiel 52
9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl- [1,4] diazepan-1-yl) -butyl] -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2- [1, 4] Diazepan-
1-yl-benzthiazol .
Ausbeute: 0,4 g (53,7 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 136°C
C32H33F3N4OS (M = 578,70)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 579
Gef.: Molpeak (M+H) + : 579
Beispiel 53
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-4-fluor-benzylamid
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor- benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Fluor-benzylamin und 9- (4-
Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 1,8 g (68,9 % der Theorie), C25H23BrFNO (M ■= 452 , 37 )
Ber.: Molpeak (M-H)-: 450/452
Gef.: Molpeak (M-H)": 450/452
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- -fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2-Piperazin-l-yl-chi- nolin.
Ausbeute: 0,36 g (92,9 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 58°C
C38H37FN40 (M = 584,74)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 585
Gef.: Molpeak (M+H) + : 585
Beispiel 54
9- {4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 5-Chlor-2-piperazin-l-yl- chinolin.
Ausbeute: 0,18 g (65,8 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 140°C
C38H36C1FN40 (M = 619,18)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 619/620
Gef.: Molpeak (M+H) + : 619/620
Beispiel 55
9- {4- [4- (8-Chlor-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 8-Chlor-2-piperazin-l-yl- chinolin.
Ausbeute : 0 , 04 g (11 , 7 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt : 66°C
C38H3eClFN40 (M = 619 , 18 )
Ber.: Molpeak (M+H)+: 619/621
Gef.: Molpeak (M+H) + : 619/621
Beispiel 57
9- [4- (4-Chinoxalin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-4-fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2-Piperazin-l-yl- chinoxalin.
Ausbeute: 0,21 g (54,1 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 160°C
C37H36FN50 (M = 585,73)
Ber.: Molpeak (M-H)-: 584
Gef.: Molpeak (M-H)-: 584
Beispiel 58
9- [4- (4-Chinazolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-4-fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2-Piperazin-l-yl- chinazolin.
Ausbeute: 0,26 g (67 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 160°C
C37H36FN50 (M = 585 , 73 ) Ber.: Molpeak (M+H)+: 586 Gef.: Molpeak (M+H) + : 586
Beispiel 59
9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-4-fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2-Piperazin-l-yl- benzthiazol .
Ausbeute: 0,16 g (40,8 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 160°C
C3SH35FN4OS (M = 590,76)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 591
Gef.: Molpeak (M+H) + : 591
Beispiel 60
9- {4- [4- (l-Methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] - butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und l-Methyl-2-piperazin-l- yl-lH-benzimidazol .
Ausbeute: 0 , 13 g (33,4 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 55°C
C37H38FN50 (M = 587,74)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 588
Gef.: Molpeak (M+H) + : 588 Beispiel 61
9- {4- [4- (l-Ethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -
9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und l-Ethyl-2-piperazin-l-yl- lH-benzimidazol .
Ausbeute: 0,37 g (92,7 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 166°C
C38H40FN5O (M = 601,77)
Ber.: Molpeak (M-H) ~ : 600
Gef.: Molpeak (M-H)": 600
Beispiel 62
9- {4- [4- (6-Fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1- yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel le aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 6-Fluor-l-methyl-2- piperazin-1-yl-lH-benzimidazol . Ausbeute: 0,13 g (32,4 % der Theorie), Schme1zpunkt : 43°C C37H37F2N50 (M = 605,73)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 606
Gef.: Molpeak (M+H) + : 606
Beispiel 63
9- {4- [4- (3 -Methyl-3H-imidazo [4,5] -pyridin-2-yl) -piperazin-1- yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel le aus 9- (4 -Brom- butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 3-Methyl-2-piperazin- l-yl-3H-imidazo [4, 5] -pyridin. Ausbeute: 0,3 g (76,9 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 153°C C36H37FN60 (M = 588,73) Ber. : Molpeak (M+H) + : 589 Gef. : Molpeak (M+H)+: 589
Beispiel 64
9-{4- [ (S) -2-Methyl-4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl] -butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und
2- [ (S) -3-Methyl-piperazin-l-yl] -chinolin
Ausbeute: 0,1 g (13,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 124°C
C39H39FN40 (M = 598,77)
Ber.: Molpeak (M-H)": 597
Gef.: Molpeak (M-H)-: 597
Beispiel 65
9- [4- (cis-2 , 6-Dimethyl-4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -
9H-fluoren-9-carbonsäure- -fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und
2- (cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl) -chinolin
Ausbeute: 0,08 g (14,8 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 62°C
C40H4χFN40 (M = 612,79) Ber.: Molpeak (M+H) + : 613 Gef.: Molpeak (M+H) + : 613
Beispiel 66
9- {4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl) -cis-2 , 6-dimethyl-piperazin-l- yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und
5-Chlor-2- (cis-3 , 5-dimethyl -piperazin-1-yl) -chinolin.
Ausbeute: 0,2 g (46,6 % der Theorie),
Schmel zpunkt : 136 - 137°C
C40H-10CIFN4O (M = 647 , 24 )
Ber . : Molpeak (M+H) + : 647/649
Gef . : Molpeak (M+H) + : 647/ 649
Beispiel 67
9- [4- (cis-2, 6-Dimethyl -4 -chinazolin-2 -yl-piperazin-1-yl) - butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und
2- (cis-3 , 5-Dimethyl-piperazin-1-yl) -chinazolin
Ausbeute: 0,19 g (46,7 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 172°C
C39H40FN5O (M = 613,78)
Ber.: Molpeak (M-H)-: 612
Gef.: Molpeak (M-H) ~ : 612 Beispiel 68
9- {4- [cis-2, 6-Dimethyl-4- (l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - piperazin-1-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor- benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 42 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und
2- (cis-3 , 5-Dimethyl-piperazin-1-yl) -1-methyl-lH-benzimidazol .
Ausbeute: 0,12 g (29,4 % der Theorie),
C39H42FN50 (M = 615 , 80 )
Ber.: Molpeak (M+H) + : 616
Gef.: Molpeak (M+H) + : 616
Beispiel 69
9- [4- (4-Benzoxazol-2-yl-cis-2, 6-dimethyl-piperazin-l-yl) - butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und
2- (cis-3 , 5-Dimethyl-piperazin-l-yl) -benzoxazol .
Ausbeute: 0,08 g (20 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 153°C
C38H39FN402 (M = 602 , 75 )
Ber.: Molpeak (M-H)-: 601
Gef.: Molpeak (M-H) ~ : 601
Beispiel 70
9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl-cis-2 , 6-dimethyl-piperazin-l-yl) - butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2- (cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl) -benzthiazol . Ausbeute: 0,17 g (41,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 171°C C38H39FN4OS (M = 618,82)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 619
Gef.: Molpeak (M+H)+: 619
Beispiel 71
9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl- [1, 4] diazepan-1-yl) -butyl] -9H- fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2- [1, 4] Diazepan-1-yl- benzthiazol .
Ausbeute: 0,13 g (25,1 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 58°C
C37H37FN4OS (M = 604,79)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 605
Gef.: Molpeak (M+H) + : 605
Beispiel 72
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9- carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-methoxy- benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Methoxybenzylamin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid. Ausbeute: 2,11 g (66,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 78-80°C C26H2SBrN02 (M = 464,40) Ber.: Molpeak (M-H)-: 462/464 Gef.: Molpeak (M-H) ~ : 462/464
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und 2-Piperazin-l-yl-chino- lin.
Ausbeute: 0,26 g (67,4 % der Theorie),
C39H4oN402 (M = 596,77)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 597
Gef.: Molpeak (M+H) + : 597
Beispiel 73
9- {4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und 5-Chlor-2-piperazin-l- yl-chinolin.
Ausbeute: 0,05 g (18,4 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 135-136°C
C39H39C1N402 (M = 631,22)
Ber. : Molpeak (M-H) - : 629/631
Gef. : Molpeak (M-H)": 629/631
Beispiel 74
9- [4- (4-Chinazolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-f luoren-9- carbonsäure-4-methoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und 2-Piperazin-l-yl- chinazolin.
Ausbeute: 0,06 g (23,3 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 143-144°C
C38H39Ns02 (M = 597,76)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 598
Gef.: Molpeak (M+H) + : 598
Beispiel 75
9- {4- [4- (l-Methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] - butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel le aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und l-Methyl-2-pipe- razin-1-yl-lH-benzimidazol . Ausbeute: 0,2 g (77,4 % der Theorie), C38H4χN502 (M = 599,78)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 600
Gef.: Molpeak (M+H) + : 600
Beispiel 76
9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel le aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und 2-Piperazin-l-yl- benzthiazol .
Ausbeute: 0,19 g (73,1 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 145°C
C37H38N402S (M = 602,80)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 603 Gef.: Molpeak (M+H)+: 603
Beispiel 77
9- [4- (cis-2 , 6-Dimethyl-4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -
9H-fluoren-9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und
2- (cis-3 , 5-Dimethyl-piperazin-l-yl) -chinolin
Ausbeute: 0,08 g (29,7 % der Theorie),
C4ιH44N402 (M = 624,83)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 625
Gef.: Molpeak (M+H) + : 625
Beispiel 78
9- {4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl) -cis-2 , 6-dimethyl-piperazin-1- yl] -butyl} -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und
5-Chlor-2- (cis-3 , 5-dimethyl-piperazin-l-yl) -chinolin.
Ausbeute: 0,02 g (7 % der Theorie),
C4χH43ClN402 (M = 659 , 27 )
Ber.: Molpeak (M+H) + : 659/661
Gef.: Molpeak (M+H) + : 659/661
Beispiel 79
9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl- [1,4] diazepan-1-yl) -butyl] -9H- fluoren-9-carbonsäure- -methoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und 2- [1, 4] Diazepan-1-yl- benzthiazol .
Ausbeute: 0,15 g (28,4 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 58°C
C38H4oN402S (M = 616,83)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 617
Gef.: Molpeak (M+H) + : 617
Beispiel 80
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-2-methoxy-benzylamid
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-methoxy- benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methoxybenzylamin und 9-
(4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid. Ausbeute: 1,2 g (37,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 100-102°C C2SH2SBrN02 (M = 464,40)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 464/4*66
Gef.: Molpeak (M+H)+: 464/466
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-2-methoxy-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure-2-methoxy-benzylamid und 2-Piperazin-l-yl-chi- nolin.
Ausbeute: 0,25 g (64,8 % der Theorie), C39H40N4O2 (M = 596,77)
Ber.: Molpeak (M-H)": 595 Gef.: Molpeak (M-H) - : 595
Beispiel 81
9- [4- (4-Chino'lin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-3-methoxy-benzylamid
a . 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-3-methoxy- benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methoxybenzylamin und 9-
(4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid. Ausbeute: 2,3 g (72 % der Theorie), Schmelzpunkt: 69-71°C C26H26BrN02 (M = 464,40) Ber.: Molpeak (M-H)": 462/464 Gef.: Molpeak (M-H) ~ : 462/464
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-3-methoxy-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid und 2-Piperazin-l-yl-chi- nolin.
Ausbeute: 0,26 g (67,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 114-116°C C39H4oN402 (M = 596,77) Ber.: Molpeak (M-H)": 595 Gef.: Molpeak (M-H)": 595
Beispiel 82
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-2 , 4-dimethoxy-benzylamid a . 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-2, 4-dimethoxy- benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2 , 4-Dimethoxybenzylamin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 2,7 g (90,3 % der Theorie), C27H28BrN03 (M = 494,43)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 494/496
Gef.: Molpeak (M+H) + : 494/496
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-2 , 4-dimethoxy-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure-2, 4-dimethoxy-benzylamid und 2-Piperazin-l-yl- chinolin.
Ausbeute: 0,31 g (62 % der Theorie), Schmelzpunkt: 44°C C40H42N4O3 (M = 626,80)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 627
Gef.: Molpeak (M+H) + : 627
Beispiel 83
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-3 , 4-dimethoxy-benzylamid
a . 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-3, 4-dimethoxy- benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3 , 4-Dimethoxybenzylamin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid. Ausbeute: 0,78 g (77,9 % der Theorie), C27H28BrN03 (M = 494,43) Ber.: Molpeak (M+Na)+: 516/518 Gef.: Molpeak (M+Na)+: 516/518
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-3, 4-dimethoxy-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-3, 4-dimethoxy-benzylamid und 2-Piperazin-l-yl- chinolin.
Ausbeute: 0,25 g (50,9 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 118°C
C40H42N4O3 (M = 626,80)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 627
Gef.: Molpeak (M+H)+: 627
Beispiel 84
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-2, 4-difluor-benzylamid
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-2, 4-difluor- benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2 , 4-Difluorbenzylamin und 9-
( 4-Brom-butyl ) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid . Ausbeute: 3,2 g (82,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 90-92°C C25H22BrF2NO (M = 470,36)
Ber.: Molpeak (M-H)-: 468/470
Gef.: Molpeak (M-H)-: 468/470
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-2 , 4-difluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-2, 4-difluor-benzylamid und 2-Piperazin-l-yl- chinolin.
Ausbeute: 0,31 g (80,6 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 116-118°C
C38H36F4N40 (M = 602,73)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 603
Gef.: Molpeak (M+H) + : 603
Beispiel 85
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H~fluoren-9- carbonsäure-3, -difluor-benzylamid
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-3, 4-difluor- benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3 , 4-Difluorbenzylamin und 9- ( 4-Brom-butyl ) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid . Ausbeute: 2,1 g (64,9 % der Theorie), Schmelzpunkt: 132-134°C C25H22BrF2NO (M = 470,36)
Ber.: Molpeak (M-H)": 468/470
Gef.: Molpeak (M-H)-: 468/470
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure-3, 4-difluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure-3, 4-difluor-benzylamid und 2-Piperazin-l-yl- chinolin.
Ausbeute: 0,19 g (49,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 141-143°C C38H36F4N40 (M = 602,73) Ber.: Molpeak (M-H)-: 601 Gef.: Molpeak (M-H)-: 601
Beispiel 86
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9- carbonsäure- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propyl) -amid
a. 9- (4-Bromo-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,3,3,3- pentafluor-propyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2 , 2 , 3 , 3 , 3-Pentafluor-propyl- amine und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid. Ausbeute: 1,4 g (16 % der Theorie),
C21Hχ9BrF5NO (M = 476 , 28 )
Ber . : Molpeak (M-H) - : 474 /476 Gef . : Molpeak (M-H) - : 474/476
b . 9- [4 - (4 -Chinolin-2 -yl -piperazin-l -yl ) -butyl] -9H-f luoren-9- carbonsäure- (2, 2,3,3, 3-pentafluor-propyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Bromo-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluor-propyl) -amid und 2- Piperazin-1-yl-chinolin .
Ausbeute: 0,13 g (50,9 % der Theorie), Schmelzpunkt: 120°C C34H33F5N40 (M = 608,66)
Ber.: Molpeak (M-H)-: 607
Gef.: Molpeak (M-H)-: 607 Beispiel 87
9- {4- [4- (1-Methyl-lH-benzimidazol-2 -yl) -piperazin-1-yl] - butyl }-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Bromo-butyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluor-propyl) -amid und 1- Methyl-2 -piperazin-1-yl-lH-benzimidazol . Ausbeute: 0,1 g (38,9 % der Theorie), Schmelzpunkt: 120°C C33H34F5N5O (M = 611,66)
Ber.: Molpeak (M-H)-: 610
Gef.: Molpeak (M-H)-: 610
Beispiel 88
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (pyridin-4-ylmethyl) -amid
a . 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (pyridin-4-yl- methyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4- (Aminomethyl ) -pyridin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 1,9 g (63,5 % der Theorie), C24H23BrN20 (M = 435,36)
Ber.: Molpeak (M-H)-: 433/435
Gef.: Molpeak (M-H)-: 433/435
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (pyridin-4-ylmethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (pyridin-4-ylmethyl) -amid und 2-Piperazin-l-yl- chinolin.
Ausbeute: 0,23 g (58,8 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 166-168°C
C37H37N50 (M = 567,74)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 568
Gef. : Molpeak (M+H) + : 568
Beispiel 89
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (pyridin-2-ylmethyl) -amid
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (pyridin-2-yl- methyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2- (Aminomethyl) -pyridin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 0,2 g (6,7 % der Theorie), C24H23BrN20 (M = 435,36)
Ber.: Molpeak (M-H)-: 433/435
Gef.: Molpeak (M-H) ~ : 433/435
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9- carbonsäure- (pyridin-2-ylmethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (pyridin-2-ylmethyl) -amid und 2-Piperazin-l-yl- chinolin.
Ausbeute: 0,22 g (88,9 % der Theorie) ,
C37H37N50 (M = 567,74)
Ber. : Molpeak (M+H)+: 568
Gef. : Molpeak (M+H) + : 568 Beispiel 90
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9- carbonsäure- (thiophen-2-ylmethyl) -amid
a . 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (thiophen-2- ylmethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2- (Aminomethyl) -thiophen und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 2,6 g (86,6 % der Theorie), C23H22BrNOS (M = 440,40)
Ber.: Molpeak (M-H)-: 438/440
Gef.: Molpeak (M-H)-: 438/440
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (thiophen-2-ylmethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (thiophen-2-ylmethyl) -amid und 2-Piperazin-l-yl- chinolin.
Ausbeute: 0,43 g (86,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 45-50°C C36H3SN4OS (M = 572,77)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 573
Gef.: Molpeak (M+H) + : 573
Beispiel 91
9- {4- [4- (1-Methyl-lH-benzimidazol-2 -yl) -piperazin-1-yl] - butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäurepropylamid 9- {4- [4- (1-Methyl-lH-benzimidazol-2 -yl) -piperazin-1-yl] - butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäurepropylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-propylamid und l-Methyl-2-piperazin-l-yl-lH- benzimidazol .
Ausbeute: 0,21 g (51,8 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 126°C
C33H39 50 (M = 521,71)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 522
Gef.: Molpeak (M+H) + : 522
Beispiel 92
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (phenethyl) -amid
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (phenethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus Phenethylamin und 9- (4-Brom- butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 2,08 g (67,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 83°C C23H22BrNOS (M = 448,40)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 448/450
Gef.: Molpeak (M+H) + : 448/450
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (phenethyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4 -Brom-butyl ) - 9H-fluoren- 9-carbonsäure- (phenethyl ) -amid und 2-Piperazin-l-yl-chinolin . Ausbeute : 0 , 11 g (28 , 3 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt : 55 - 57°C C39H4oN40 (M = 580 , 78 ) Ber.: Molpeak (M+H) + : 581 Gef.: Molpeak (M+H) + : 581
Beispiel 93
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (3-methoxy-propyl) -amid
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (3-methoxy- propyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3 -Methoxy-propylamin und 9-
(4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid. Ausbeute: 2,32 g (77,9 % der Theorie), C22H26BrN02 (M = 416,36)
Ber.: Molpeak (M+Na) + : 438/440
Gef.: Molpeak (M+Na) + : 438/440
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9- carbonsäure- (3-methoxy-propyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (3-methoxy-propyl) -amid und 2-Piperazin-l-yl- chinolin.
Ausbeute: 0,38 g (75,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 87°C C35H4oN402 (M = 548,73)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 549
Gef.: Molpeak (M+H) + : 549
Beispiel 94
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -amid a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2-methoxycarbo- nyl-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus Beta-Alanin-methylester und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 1,5 g (50,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 83°C C22H24BrN03 (M = 430,34)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 430/432
Gef.: Molpeak (M+H) + : 430/432
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -amid und 2-Piperazin- 1-yl-chinolin.
Ausbeute: 0,1 g (25,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 110-112°C C35H38N4θ3 (M = 562,71) Ber.: Molpeak (M+H) + : 563 Gef.: Molpeak (M+H) + : 563
Beispiel 95
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H~fluoren-9-car- bonsäure- (methoxycarbonyl-methyl) -amid
a . 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (methoxycarbonyl- methyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus Glycin-methylester und 9- (4- Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid. Ausbeute: 1,36 g (47,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 84°C C2χH22BrN03 (M = 416,31)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 416/418
Gef. : Molpeak (M+H) + : 416/418
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-f luoren-9- carbonsäure- (methoxycarbonyl-methyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (methoxycarbonyl-methyl) -amid und 2-Piperazin-l- yl-chinolin.
Ausbeute: 0,1 g (25,5 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt: 53-55°C
C34H3SN403 (M = 548,69)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 549
Gef.: Molpeak (M+H) + : 549
Beispiel 96
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (2-carboxy-ethyl) -amid
Eine Lösung aus 0,08 g (0,142 mmol) 9- [4- (4-Chinolin-2-yl- piperazin-1-yl) -butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2-methoxycar- bonyl-ethyl) -amid in 2 ml 2N Natronlauge und 35 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Anschließend wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit IN Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 gestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert .
Ausbeute: 0,05 g (64,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 98-100°C
Figure imgf000089_0001
Ber.: Molpeak (M+H) + : 549 Gef.: Molpeak (M+H)+: 549 Beispiel 97
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (carboxy-methyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 96 aus 9- [4- (4-Chinolin-2-yl- piperazin-1-yl) -butyl] -9H-fluoren-9-carbonsäure- (carboxy- methyl) -amid und Natronlauge. Ausbeute: 0,04 g (34,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 127-129°C C33H3 4θ3 (M = 534,66)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 535
Gef.: Molpeak (M+H) + : 535
Beispiel 98
9- [4- (cis-2 , 6-Dimethyl-4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] - 9H-fluoren-9-carbonsäure-3, 4-difluor-benzylamid
9- [4- (cis-2 , 6-Dimethyl-4-quinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -
9H-fluoren-9-carbonsäure-3, 4-difluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure-3, 4-difluor-benzylamid und
2- (cis-3 , 5-Dimethyl-piperazin-1-yl) -chinolin
Ausbeute: 0,09 g (22,4 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 162°C
C4oH4oF2N40 (M = 630,78)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 631
Gef.: Molpeak (M+H) + : 631 Beispiel 99
9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl- [1,4] diazepan-1-yl) -butyl] -9H-f luo- ren-9-carbonsäure-propylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure-propylamid und 2- [1, 4] Diazepan-1-yl-benzthiazol . Ausbeute: 0,14 g (30,3 % der Theorie), C33H38N40S (M = 538,76)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 539
Gef.: Molpeak (M+H) + : 539
Beispiel 100
9- [4- (4-Benzothiazol-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-xanthen- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-9-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel la aus 9-Xanthencarbonsäure und Dibrombutan.
Ausbeute: 24 g (70,2 % der Theorie),
Figure imgf000091_0001
Ber.: Molpeak (M-H)-: 359/61 Gef.: Molpeak (M-H)": 359/61
b . 9- ( 4-Brom-butyl ) -9H-xanthen-9-carbonsäurechlorid
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xan- then-9-carbonsäure und Oxalychlorid.
Ausbeute: 10,6 g (97 % der Theorie)
c. 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor- ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel Ic aus 2 , 2 , 2-Trifluorethylamin- hydrochlorid und 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-9-carbonsäure- chlorid.
Ausbeute: 10 g (80,5 % der Theorie),
C2oH19BrF3Nθ2 (M = 442,27)
Ber.: Molpeak (M-H)-: 440/2 Gef.: Molpeak (M-H)": 440/2
d. 9- [4- (4-Benzothiazol-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-xan- then-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel lf aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xan- then-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trif luor-ethyl) -amid und 2-(Pipe- razin-1-yl) -benzothiazol .
Ausbeute: 0,18 g (45,7 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt: 58-62°C
C3ιH3χF3N402S (M = 580,67)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 581
Gef. : Molpeak (M+H) + : 581
Beispiel 101
9- [4- (4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-xanthen-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xan- then-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2- (Piperazin-1-yl) -benzoxazol.
Ausbeute: 0,22 g (43,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 196-197°C C3χH3χF3N403 (M = 564,61) Ber.: Molpeak (M+H) + : 565 Gef.: Molpeak (M+H) + : 565 Beispiel 102
9- {4- [4- (l-Methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -piperazin-1-yl] - butyl }-9H-xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und l-Methyl-2- piperazin-1-yl-lH-benzimidazol . Ausbeute: 0,1 g (25,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 110°C C32H34F3 5θ2 (M = 577,65) Ber.: Molpeak (M+H) + : 578 Gef.: Molpeak (M+H) + : 578
Beispiel 103
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-xanthen-9-car- bonsäure- (2,2, 2-trifluoro-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xan- then-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2- (Pipera- zin-l-yl) -chinolin.
Ausbeute: 0,12 g (30,8 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt: 178°C
C33H33F3 4θ2 (M = 574,65)
Ber. : Molpeak (M+H) + : 575
Gef. : Molpeak (M+H) + : 575
Beispiel 104
9- {4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9 - (4 -Brom-butyl ) - 9H-xanthen-
9-carbonsäure- ( 2 , 2 , 2-trif luor-ethyl ) -amid und 5-Chlor-2- piperazin- 1 -yl - chinolin .
Ausbeute : 0 , 22 g ( 79 , 9 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt : 160°C
C33H32CIF3N4O2 (M = 609 , 09 )
Ber.: Molpeak (M+H) + : 609/611
Gef.: Molpeak (M+H) + : 609/611
Beispiel 105
9- {4- [4- (6-Chlor-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 6-Chlor-2- piperazin-1-yl -chinolin.
Ausbeute: 0,23 g (34,5 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 165°C
C33H32ClF3N4θ2 (M = 609,09)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 609/611
Gef.: Molpeak (M+H) + : 609/611
Beispiel 106
9- {4- [4- (8-Chlor-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 8-Chlor-2- piperazin-1-yl-chinolin . Schmelzpunkt: 68°C C33H32C1F3N402 (M = 609,09) Ber.: Molpeak (M+H) + : 609/611 Gef.: Molpeak (M+H) + : 609/611
Beispiel 107
9- {4- [4- (8 -Methoxy-chinolin-2 -yl) -piperazin-1-yl] -butyl} -9H- anthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 8-Methoxy-2- piperazin-1-yl-chinolin .
Ausbeute: 0,1 g (29,3 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 75°C
C34H35F3N4O3 (M = 604,67)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 605
Gef.: Molpeak (M+H) + : 605
Beispiel 108
9- [4- (4-Chinoxalin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-xanthen-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2- (Piperazin-1- yl) -chinoxalin.
Ausbeute: 0,19 g (48,7 % der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 140°C Zersetzung
C32H32F3Ns02 (M = 575,63)
Ber. : Molpeak (M-H)-: 574
Gef. : Molpeak (M-H)-: 574
Beispiel 109
9- {4- [ (S) -2-Methyl-4-quinolin-'2-yl-piperazin-l-yl] -butyl} -9H- xanthen- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trif luor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid und
2- [ (S) -3-Methyl-piperazin-l-yl] -chinolin
Ausbeute: 0,034 g (7,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 52-53°C
C34H35F3N402 (M = 588,67)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 589
Gef.: Molpeak (M+H) + : 589
Beispiel 110
9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl-cis-2 , 6-dimethyl-piperazin-l-yl) - butyl] -9H-xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid und
2- (cis-3 , 5-Dimethyl-piperazin-l-yl) -benzthiazol .
Ausbeute: 0,09 g (21,8 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 157°C
C33H35F3N402S (M = 608,73)
Ber.: Molpeak (M-H) ~ : 607
Gef.: Molpeak (M-H)-: 607
Beispiel 111
9- [4- (cis-2 , 6-Dimethyl-4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -
9H-xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid und
2- (cis-3 , 5-Dimethyl-piperazin-1-yl) -chinolin
Ausbeute: 0,09 g (16,5 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 177°C
C35H37F3 402 (M = 602,70) Ber.: Molpeak (M+H) + : 603 Gef.: Molpeak (M+H) + : 603
Beispiel 112
9- {4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl) -cis-2 , 6-dimethyl-piperazin-l- yl] -butyl }-9H-xanthen-9-carbonsäure (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 5-Chlor-2- (cis-3 , 5-dimethyl-piperazin-l-yl) -chinolin. Ausbeute: 0,2 g (46,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 182°C C35H36ClF3N4θ2 (M = 637,15) Ber.: Molpeak (M+H) + : 637/639 Gef.: Molpeak (M+H) + : 637/639
Beispiel 113
9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl- [1, 4] diazepan-1-yl) -butyl] -9H- xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2- [1, 4] Diazepan-
1-yl-benzthiazol .
Ausbeute: 0,45 g (58,8 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 85°C Schaum
C32H33F3N4O2S (M = 594,70)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 595
Gef.: Molpeak (M+H) + : 595 Beispiel 114
9-{4- [4- (l-Methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -[1,4] diazepan-1-yl] - butyl} -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2- [1, 4] Diazepan- 1-yl-1-methyl-lH-benzimidazol . Ausbeute: 0,23 g (42,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 72°C C33H3SF3N50 (M = 575,68)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 576
Gef.: Molpeak (M+H)+: 576
Beispiel 115
9- {4- [4- (1-Methyl-lH-benzimidazol-2 -yl) -[1,4] diazepan-1-yl] - butyl} -9H-xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2- [1, ] Diazepan- 1-yl-l-methyl-lH-benzimidazol . Ausbeute: 0,2 g (49,9 % der Theorie), Schmelzpunkt: 79°C C33H36F3N5θ2 (M = 591,68) Ber.: Molpeak (M+H)+: 592 Gef.: Molpeak (M+H) + : 592
Beispiel 116
9- [4- (4-Chinolin-2-yl- [1,4] diazepan-1-yl) -butyl] -9H-xanthen-9- carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2- [1, 4] Diazepan-
1-yl-chinolin
Ausbeute: 0,27 g (50,7 % der Theorie),
C34H35F3N4θ2 (M = 588,67)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 589
Gef.: Molpeak (M+H) + : 589
Beispiel 117
9- {4- [4- (6-Chlor-chinolin-2-yl) -[1,4] diazepan-1-yl] -butyl} -9H- xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 6-Chlor-2- [1,4] diazepan-1-yl-chinolin Ausbeute: 0,22 g (39,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 69°C C34H34C1F3 402 (M = 623,12) Ber.: Molpeak (M+H) + : 623/625 Gef.: Molpeak (M+H) + : 623/625
Beispiel 118
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-xanthen-9- carbonsäure-butylamid
a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-9-carbonsäure-butylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus n-Butylamin und 9- (4-Brom- butyl) -9H-xanthen-9-carbonsäurechlorid. Ausbeute: 0,3 g (45,6 % der Theorie), C22H26BrN02 (M = 416,36)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 416/418 Gef.: Molpeak (M+H) + : 416/418
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-xanthen-9- carbonsäure-butylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen- 9-carbonsäure-butylamid und 2-Piperazin-l-yl-chinolin. Ausbeute: 0 , 12 g (45,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 45-53°C C35H40N4O2 (M = 548,73)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 549
Gef.: Molpeak (M+H) + : 549
Beispiel 119
9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-xanthen-9- carbonsäure-4-fluor-benzylamid a. 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Fluor-benzylamin und 9- (4- Brom-butyl) -9H-xanthen-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 1,25 g (63,3 % der Theorie), C25H23BrFN02 (M = 468,37)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 468/470
Gef.: Molpeak (M+H) + : 468/470
b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-xanthen-9- carbonsäure- 4 -f luor-benzylamid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4 -Brom-butyl ) - 9H-xanthen- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2-Piperazin-l-yl- chinolin .
Ausbeute : 0 , 04 g (10 , 4 % der Theorie) , C38H37FN402 (M = 600 , 74 ) Ber.: Molpeak (M+H) + : 601 Gef.: Molpeak (M+H) + : 601
Beispiel 120
l-Morpholin-4-yl-l- {9- [4- (4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) - butyl] -9H-xanthen-9-yl } -methanon
a. 1- [9- (4 -Brom-butyl) -9H-xanthen-9-yl] -l-morpholin-4-yl- methanon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus Morpholin und 9- (4 -Brom- butyl) -9H-xanthen-9-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 0,2 g (29,4 % der Theorie), C22H24BrN03 (M = 430,34)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 430/432
Gef.: Molpeak (M+H) + : 430/432
b. l-Morpholin-4-yl-l- {9- [4- (4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) - butyl] -9H-xanthen-9-yl } -methanon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1- [9- (4-Brom-butyl) -9H-xan- hen-9-yl] -1-morpholin-4-yl-methanon und 2-Piperazin-l-yl-chi- olin.
Ausbeute : 0 , 15 g ( 57 , 3 % der Theorie) ,
Schmelzpunkt : 48 - 58°C
C35H38N403 (M = 562 , 71 )
Ber . : Molpeak (M+H) + : 563
Gef . : Molpeak (M+H) + : 563 Beispiel 121
9- [4- (4- (Chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl) -propy] -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluoro-ethyl) -amid
a . 9-Allyl-9H-fluoren-9-carbonsäure
Zu einer Lösung von 10 g (0,048 mol) 9-Fluorencarbonsäure in 150 ml THF werden bei 0°C unter Stickstoff 42 ml (0,096 mol) einer 2,5M Butyllithiumlösung zugetropft und 30 Minuten ge- ührt . Anschließend werden 4,67 ml (0,054 mol) Allylbromid zugesetzt und die Lösung vier Stunden bei Raumtemperatur ge- ührt . Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und mit Di- thylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit IN Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit .
Ausbeute: 2,4 g (20 % der Theorie), Cχ7H1402 (M = 250,30)
Ber.: Molpeak (M+Na)+: 273
Gef.: Molpeak (M+Na)+: 273
b . 9-Allyl-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-Allyl-9H-fluoren-9- carbonsäure und Oxalylchlorid.
Ausbeute: 2 g (93,1 % der Theorie),
c. 9-Allyl-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) - amid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-Allyl-9H-fluoren-9-carbon- äurechlorid und 2, 2, 2-Trifluorethylamin-hydrochlorid. Ausbeute: 1,65 g (66,9 % der Theorie),
S chme 1 zpunkt : 81 ° C Cχ9Hχ6F3NO (M = 331 , 34 ) Ber.: Molpeak (M+H) + : 332 Gef.: Molpeak (M+H)+: 332
d. 9- (3-Hydroxy-propyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-tri- luor-ethyl) -amid
Zu einer Lösung von 1,5 g (4,52 mmol) 9-Allyl-9H-fluoren-9- carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid in 40 ml THF werden unter Stickstoff 12 ml 9-Borabicyclo [3 , 3 , 1] nonan zugetropft. Anschließend läßt man drei Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach werden nacheinander 6 ml IM Natronlauge und 4 ml 33%ige Wasserstoffperoxidlösung zugesetzt und eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Essig- äureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/ Essigsäuerethylester= 1:1).
Ausbeute: 1,07 g (67,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 109°C Cχ9Hχ8F3N02 (M = 349,35)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 350
Gef.: Molpeak (M+H) + : 350
e . 9- (4-Brom-propyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-triluor- ethyl) -amid
Zu einer Lösung aus 1,07 g (3,06 mmol) 9- (3-Hydroxy-propyl) - 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid in 50 ml Dichlormethan werden 2,132 g (6,43 mmol) Tetrabrommethan zugegeben. Anschließend werden 1,687 g (6,43 mmol) Triphenyl- phosphin zugesetzt und die Reaktionmischung 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdes- tilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/ Essigsäuerethylester= 3:1). Ausbeute: 0,88 g (69,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 99°C Cχ9Hχ7BrF3NO (M = 412,25)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 412/414
Gef.: Molpeak (M+H) + : 412/414
f. 9- [4- (4- (Chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl) -propyl] -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluoro-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-propyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2- (Piperazin-1-yl-chinolin.
Ausbeute: 0,08 g (24,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 58°C C32H3iF3N40 (M = 544,62)
Ber.: Molpeak (M+H)+: 545
Gef.: Molpeak (M+H) + : 545
Beispiel 122
9- [3- (4-Benzthiazol-2-yl-piperazin-l-yl) -propyl] -9H-fluoren-9- carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergeteilt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-propyl) -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2-Piperazin-l- yl-benzthiazol .
Ausbeute: 0,12 g (36 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 68°C
C32H3χF3N40 (M = 544,62)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 551
Gef.: Molpeak (M+H) + : 551 Beispiel 123
9- [4- (4-Chinolin-2 -yl- [1,4] diazepan-1-yl) -propyl] -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-propyl) -9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 2-[l,4]Dia- epan-1-yl-chinolin
Ausbeute: 0,09 g (29,3 % der Theorie),
Schme1zpunkt : 72°C
C33H33F3N40 (M = 558,65)
Ber.: Molpeak (M+H) + : 559
Gef.: Molpeak (M+H) + : 559
Analog den Beispielen 100-120 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 9-{4- [4- (6-Fluor-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H- xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(2) 9-{4- [4- (6-Brom-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H- xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(3) 9- {4- [4- (6-Trifluormethyl-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] - butyl }-9H-xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(4) 9- (4- [4- (6-Methyl-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl } - 9H-xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(5) 9- {4- [4- (6-Methoxy-chinolin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }- 9H-xanthen-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(6) 9- [4- (4-Chinazolin-2-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-xanthen- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluoro-ethyl) -amid Beispiel 124
Tabletten mit 5 mg Wirkstoff pro Tablette
Zusammensetzung :
Wirkstoff 5,0 mg
Lactose-monohydrat 70,8 mg
Mikrokristalline Cellulose 40,0 mg
Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3,0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohydrat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose- Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt. Durchmesser der Tablette: 7 mm Gewicht einer Tablette: 120 mg
Beispiel 125
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel
Zusammensetzung :
Wirkstoff 50,0 mg Lactose-monohydrat 130,0 mg
Maisstärke 65,0 mg
Siliciumdioxid hochdispers 2,5 mg
Magnesiumstearat 2 , 5 mg
Herstellung:
Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose- monoydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkeaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55 °C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für wie- tere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt.
Beispiel 126
Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette
Zusammensetzun : Wirkstoff 200,0 mg
Lactose-mMonohydrat 167,0 mg
Microkristalline Cellulose 80,0 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10,0 mg
Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt 20,0 mg
Magnesiumstearat 3 , 0 mg
Herstellung:
HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC- Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblong- förmigen Tabletten verpreßt (16,2 x 7,9 mm). Gewicht einer Tablette: 480 mg

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel
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in der
m die Zahl 2 oder 3,
n die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen- , Imino- oder N- (Cχ_3-Alkyl) -iminogruppe ,
Ra einen 2- oder einen 3 -kernigen aromatischen Kohlenwasserstoff, in dem eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoff- atom ersetzt sein kann,
einen über ein Kohlenstoffatom mit der Piperazinogruppe verknüpften 2- oder 3-kernigen heteroaromatischen Kohlenwasserstoff bestehend aus einem ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylring und einem über eine Vinylengruppe ankondensierten Cylopentadienylring, in dem zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom und/oder eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine Cχ.3-Alkyl-, Phenyl-C_3-alkyl- , Phenyl-, Pyri- dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und einem über eine oder zwei der vorhandenen Vinylengruppen jeweils ankondensierten Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können, oder einem über eine der zwei vorhandenen Vinylengruppen ankondensierten Naphthylring, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine Cχ_3-Alkyl-, Phenyl-Cχ_3-alkyl- , Phenyl-, Pyri- dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Sticksto fatome enthält, und einem über die vorhandene Vinylengruppe ankondensierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Pyridazin- , Pyrimidin- oder Pyrazinring, wobei ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Naphthyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und einem über eine Vinylengruppe ankondensierten Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyri- midinyl- oder Pyrazinylring, wobei ein angulares Kohlenstoff- atom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem Phenylring und einem über eine oder zwei der vorhandenen Vinylengruppen jeweils ankondensierten 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyc- lus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Pyridin-, Pyrazin- oder Pyridazinring und über die zwei vorhandenen Vinylengruppen jeweils einen ankondensierten Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
wobei die vorstehend unter Ra erwähnten bi- und tricyclischen Reste zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Cχ-3-Alkyl-, Hydroxy- , Cχ.3-Alkoxy- , Carboxy- , Cχ_3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cχ_3-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di- (Cχ.3-Alkyl) -aminocarbonyl - gruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und zusätzlich die Wasserstoffatome in den vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
Rb und Rc unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cχ-3-Alkylgruppe, Rf und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Cχ-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, C3_7-Cycloalkyl- , Phenyl-, Cχ_3-Alkoxy-carbonyl- C-2-alkyl-, Carboxy-Cχ_2-alkyl- , Methoxy-C2.3-alkyl- , Heteroaryl-, Phenyl-Cι_3-alkyl- oder Heteroaryl-Cχ_3-al- kylgruppen,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Heteroarylgrup- pen im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cχ-3-Alkyl- oder Cχ_3-Alkoxygruppen, in denen die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch Hydroxy- , Carboxy-, Cχ.3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cχ_3-Alkylaminocar- bonyl-, N,N-Di- (Cχ_3-Alkyl) -aminocarbonyl- , N,N-Di- (Cι-3-Alkyl) -amino-, Nitro- oder Aminogruppen mono-, di- oder tri- substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und/oder ein an ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cχ-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Cχ_3-Alkyl -car- bonyl- oder Cχ_ -Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
R und Rg zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (Cχ-3-Alkyl) -iminogruppe ersetzt sein kann, wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden können,
deren Isomere und deren Salze.
2. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n die Zahl 3, 4 oder 5 bedeutet und m, X, Ra, Rb, RC/ Rf und Rg wie im Anspruch 1 definiert sind,
deren Isomere und deren Salze.
3. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m die Zahl 2 oder 3 ,
n die Zahl 3 , 4 oder 5 ,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff- atom,
Ra einen 2- oder ein 3 -kernigen aromatischen Kohlenwasserstoff, in dem eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einen über ein Kohlenstoffatom mit der Piperazinogruppe verknüpften 2- oder 3-kernigen heteroaromatischen Kohlenwasserstoff bestehend aus einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine Cχ_3-Alkyl-, Phenyl-C_3-alkyl- , Phenyl-, Pyri- dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und einem über eine oder zwei der vorhandenen Vinylengruppen jeweils ankondensierten Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoff- atome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können, oder einem über eine der zwei vorhandenen Vinylengruppen ankondensierten Naphthylring, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C_3-Alkyl-, Phenyl -Cχ_3-alkyl-, Phenyl-, Pyri- dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und einem über die vorhandene Vinylengruppe ankondensierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin- oder Pyrazinring, wobei ein angulares Kohlenstoff tom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Naphthyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und einem über eine Vinylengruppe ankondensierten Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylring, wobei ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder
einem Phenylring und einem über eine oder zwei der vorhandenen Vinylengruppen jeweils ankondensierten 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Bi- oder Tricyc- lus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
einem Pyridin-, Pyrazin- oder Pyridazinring und über die zwei vorhandenen Vinylengruppen jeweils einen ankondensierten Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,
wobei die vorstehend unter Ra erwähnten bi- und tricyclischen Reste zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Cχ_3-Alkyl-, Hydroxy- , Cχ-.3-Alkoxy- , Carboxy-, Cχ_3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, Cχ_3-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di- (Cχ_3-Alkyl) -aminocar- bonylgruppe mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und zusätzlich die Wasserstoffatome in vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R und Rc unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine Cχ_6-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C3_7-Cycloalkyl- , Cχ.3-Alkoxy-carbonyl- Cχ_2-alkyl-, Carboxy-Cχ_2-alkyl- , Methoxy-C2_3-alkyl- , Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cχ_3-alkyl- oder Heteroaryl-Cχ-3-alkyl- gruppe , wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Heteroaryl- gruppen im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cχ_3-Alkyl- oder Cχ-3-Alkoxygruppen, in denen die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch Hydroxy- , Nitro- oder Aminogruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und/oder ein an ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cχ.3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Cχ_3-Alkyl-carbonyl- oder Cχ.4-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann, und
Rg ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden können,
deren Isomere und deren Salze.
4. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m die Zahl 2 oder 3 ,
n die Zahl 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoffatom, Ra eine Naphthyl-, C inolinyl-, Chinazolinyl- , Chinoxalinyl- , Benzoxazolyl- , Benzthiazolyl- , Benzimidazolyl- , Pyrido-imida- zolyl-, Pyrimido-imidazolyl- , Pyrido-pyridinyl- oder Pyrimido- pyrimidinylgruppe, die jeweils über ein im Bicyclus enthaltenes Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom der benachbarten Piperazinogruppe verknüpft sind, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Bicyclen jeweils durch eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und eine vorhandene Iminogruppe in den vorstehend erwähnten Bicyclen zusätzlich durch eine Cχ_3-Alkyl-, Phenyl-Cχ_3- lkyl- , Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,
R und Rc unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R ein Wasserstoffatom, eine Cχ_6-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C3_7-Cycloalkyl- , Cχ_3-Alkoxy-carbonyl- Cχ-2-alkyl-, Carboxy-Cχ_2-alkyl- , Methoxy-C2-3-alkyl- , Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cχ-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cχ_3-alkyl- gruppe ,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Heteroaryl- gruppen jeweils durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cχ-3-Alkyl- oder Cχ_3-Alkoxygruppen, in denen die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch Hydroxy- , Nitro- oder Amino- gruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und/oder ein an ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Hetero- arylgruppen gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cχ_3-Al- kylgruppe, in der die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder durch eine Cι_3-Alkyl-carbonylgruppe ersetzt sein kann, und
Rg ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
5. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m die Zahl 2 ,
n die Zahl 4,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoffatom,
Ra eine Naphthyl-, Chinolinyl-, Chinazolinyl- , Benzoxazolyl- , Benzthiazolyl- , Benzimidazolyl- oder Pyrido-imidazolylgruppe, die jeweils über ein im Bicyclus enthaltenes Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom der benachbarten Piperazinogruppe verknüpft sind, wobei eine vorhandene Iminogruppe in den vorstehend erwähnten Bicyclen zusätzlich durch eine Cχ_3-Alkyl-, Phenyl-Cχ_3-alkyl - , Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,
Rb und Rc unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine Cχ_6-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C3_7-Cycloalkyl-, C1_3-Alkoxy-carbonyl-C1-2-alkyl-, Carboxy-Cχ-2-alkyl- , Methoxy-C2-3-alkyl- , Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cχ_3-alkyl- oder Heteroaryl-Cχ.3-alkyl- gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Heteroaryl- gruppen jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder durch ein oder zwei Cχ_3-Alkyl- oder Cχ_3-Alkoxygruppen, in denen die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein können, und
Rg ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze'.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer senkenden Wirkung auf die Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000120_0001
in der m, Ra, Rb und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000120_0002
in der n, Rf, Rg, X und der tricyclische Ring wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Z eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
b. eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000121_0001
in der m, n, X, Ra, Rb, Rc und der tricyclische Ring wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
-f
.N—H , (V)
Rg in der
Rf und Rg wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082286A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Chemon Inc. Quinoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
US6720351B2 (en) 2001-06-28 2004-04-13 Pfizer Inc. Triamide-substituted heterobicyclic compounds
US7432392B2 (en) 2003-08-29 2008-10-07 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medical use thereof
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7625948B2 (en) 2002-02-28 2009-12-01 Japan Tobacco Inc. Ester compound and medicinal use thereof
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
EP1425029A4 (de) 2001-08-10 2006-06-07 Palatin Technologies Inc Peptidomimetika von biologisch aktiven metallopeptiden
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7732451B2 (en) 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
DE10232525A1 (de) * 2002-07-18 2004-01-29 Zentaris Ag Neue Anthracen-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
BRPI0512261A (pt) 2004-06-17 2008-02-26 Wyeth Corp antagonistas de receptor de hormÈnio liberador de gonadotropina
AU2005264998A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth The present invention relates to methods of making Gonadotropin Releasing Hormone ('GnRH') (also known as Leutinizing Hormone Releasing Hormone) receptor antagonists
JP2008520732A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
US7803778B2 (en) 2006-05-23 2010-09-28 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
WO2008085842A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Interdigital Technology Corporation Node b based segmentation/concatenation
BRPI0815708B8 (pt) 2007-08-23 2021-05-25 Theracos Sub Llc composto, éster de pró-droga, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou condição
CN102149280B (zh) * 2008-07-15 2017-05-24 泰拉科斯有限公司 氘化苄基苯衍生物及其使用方法
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
EP2600716A4 (de) 2010-08-03 2014-02-19 Beth Israel Hospital Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von stoffwechselerkrankungen

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4397855A (en) * 1981-06-26 1983-08-09 Warner-Lambert Company 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
WO1997026240A1 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5712279A (en) * 1995-02-21 1998-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO2001021604A1 (de) * 1999-09-23 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte piperazinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglyzerid-transferproteins (mtp)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777414B1 (en) 1999-04-09 2004-08-17 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4397855A (en) * 1981-06-26 1983-08-09 Warner-Lambert Company 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
US5712279A (en) * 1995-02-21 1998-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1997026240A1 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO2001021604A1 (de) * 1999-09-23 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte piperazinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglyzerid-transferproteins (mtp)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Section Ch, Week 200063 Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B02, AN 2000-656316 XP002168958 -& WO 00 61556 A (MEIJI SEIKA KAISHA LTD), 19. Oktober 2000 (2000-10-19) *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7482368B2 (en) 2001-06-28 2009-01-27 Pfizer Inc Triamide-substituted heterobicyclic compounds
US6720351B2 (en) 2001-06-28 2004-04-13 Pfizer Inc. Triamide-substituted heterobicyclic compounds
US6949572B2 (en) 2001-06-28 2005-09-27 Pfizer Inc. Triamide-substituted heterobicyclic compounds
US6979692B2 (en) 2001-06-28 2005-12-27 Pfizer Inc. Triamide-substituted heterobicyclic compounds
US7348355B2 (en) 2001-06-28 2008-03-25 Pfizer Inc. Triamide-substituted heterobicyclic compounds
US7625948B2 (en) 2002-02-28 2009-12-01 Japan Tobacco Inc. Ester compound and medicinal use thereof
WO2003082286A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Chemon Inc. Quinoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
US7432392B2 (en) 2003-08-29 2008-10-07 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medical use thereof
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor

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