NO177095B

NO177095B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(l-piperazinyl)-4-fenylcycloalkanopyridin-derivater

Info

Publication number: NO177095B
Application number: NO900991A
Authority: NO
Inventors: Katsuhiko Hino; Naoki Kai; Masato Sakamoto; Tatsuya Kon; Makoto Oka; Kiyoshi Furukawa; Yoshiaki Ochi
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date: 1989-03-03
Filing date: 1990-03-01
Publication date: 1995-04-10
Also published as: ES2058630T3; DE69010232T2; FI94413B; NO900991D0; EP0385237A3; KR900014358A; AU5060490A; DD292909A5; HK1005872A1; KR0149649B1; HUT53361A; EP0385237B1; HU204810B; EP0385237A2; NO900991L; CA2011346C; US5021421A; HU901275D0; RU2075478C1; DK0385237T3

Abstract

Nye, terapeutisk virksomme 2-(1-piperazinyl)-4-fenylcycloalkano-pyridinderivater med den generelle formel. (I):. hvor n er 3, 4, 5, 6 eller 7; Rer. hydrogen, C-|-C-j Q-alkyl, C-C-alkenyl,. C-C-alkynyl,3-C-cycloalkyl, C-C-cycloalkyl-(Ci-C)-alkyl, hydroxy-(C-C)-alkyl, C-| -C3-alkoxy-(C2-C6)-alkyl, acyloxy-(C-C)-alkyl, usubstituert eller substituert aroyl-(C-|-CsJ-alkyl, usubstituert eller substituert aryl, heteroaryl eller acyl;oger like eller ulike og er hydrogen, halogen, C-i-Cg-alkyl, C-j-Cs-alkoxy, trifluormethyl eller hydroxy;. 4,oger like eller ulike og er hydrogen, Ci-C-alkyl eller fenyl, eller to av substituentene R, Rog Rdanner sammen en enkeltbinding eller C-C-alkylen;og Rer like eller ulike og er hydrogen eller Ci-Calkyl; m er 2. eller 3; eller er syreaddisjonssalter av disse forbindelser.De nye forbindelser oppviser verdifulle psykotropiske egenskaper. Fremstillingen av forbindelsene er beskrevet.

Description

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme 2-(1-piperazinyl)-4-fenylcycloalkanopyridinderivater.

Det er kjent visse 2-(1-piperazinyl)-4-arylpyridin-

5 derivater og beslektede forbindelser som oppviser farmakolo-gisk aktivitet. Eksempelvis beskrives i US patentskrift nr. 4 469 696 [japansk første publikasjon (Kokai) nr. 58-963]

2-(1-piperazinyl)-4-arylpyridinderivater, men de der beskrevne

forbindelser er bare forbindelser som har en arylgruppe eller lo en 2-furylgruppe i pyridinringens 5-stilling, slik at strukturen er helt forskjellig fra strukturen av de her beskrevne nye forbindelser. Dessuten er den farmakologiske aktivitet av forbindelsene beskrevet i US patentskriftet en lipidabsor-berende/-inhiberende virkning, som også er helt ulik virknin-gs gen av de her beskrevne, nye forbindelser. Det fremgår klart av de forsøk som oppfinnerne bak den foreliggende oppfinnelse har foretatt, at det i ovennevnte US patentskrift beskrevne 4, 5-bis-(4-fluorfenyl)-6-methyl-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-pyridin ikke oppviser noen psykotropisk aktivitet, dvs. ikke

:o oppviser noen inhiberende virkning på brekninger forårsaket av apomorfin, hvilket kan være en indikasjon på antipsykotisk virkning, og ikke har den egenskap å binde seg til dopamin-(D2)- og serotonin-(S2)-reseptorer.

Dessuten er det blitt rapportert at et pyridinderivat !5 med en piperazinylgruppe og en fenylgruppe i hhv. 2-stillingen og 4-stillingen i pyridinringen, nemlig 2-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]-4-fenylpyridin, oppviser en svak aktivitet som

antipsykotisk middel eller som et neuroleptisk middel, jfr. US

patentskrift nr. 4 831 034 [japansk første publikasjon (Kokai)

>o nr. 63-48267]. Imidlertid er denne forbindelses struktur klart forskjellig fra strukturen av de nye forbindelser som her beskrives, idet denne forbindelse ikke danner noen kondensert ring mellom pyridinringens 5- og 6-stillinger.

Det har nu vist seg at nye 2-(1-piperazinyl)-4-fenyl-i5 cycloalkanopyridinderivater med den nedenfor angitte formel (I) virker på sentralnervesystemet og oppviser en utmerket psykotropisk aktivitet samt er anvendelige som antipsykotisk middel eller som et angstmotvirkende middel og videre som et middel for behandling av cerebrale mangelsykdommer.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det således nu en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme 2-(1-piperazinyl)-4-fenylcycloalkanopyridin-derivater, som oppviser fremragende psykotropisk aktivitet, og som har den generelle formel (I):

hvor

n er 3, 4, 5, 6 eller 7,

R<1> er C^-C^-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C8-cycloalkyl, C3-C6-c<y>cloalkyl-(C1-C4)-alkyl, hydroxy-(C2-C6)-alkyl, C^-Ca-alkoxy-(C2-C6) -alkyl, C^-C^-alkanoyloxy-(C2-C6) -alkyl, eventuelt halogensubstituert benzoyl-(C1-C6)-alkyl, eventuelt halogensubstituert fenyl, pyridyl, pyrimidyl, C^-C^-alkanoyl, benzoyl eller furoyl,

R2 og R<3> er like eller ulike og er hydrogen, halogen, Cj-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, trifluormethyl eller hydroxy,

R<4>, R<5> og R6 er like eller ulike og er hydrogen, C^-Cg-alkyl eller fenyl, eller to av substituentene R<4>, R<5> og R6 danner sammen en enkeltbinding eller C1-C3-alkylen,

R7 og R<8> er like eller ulike og er hydrogen eller C1-C3-alkyl,

m er 2 eller 3,

eller er syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Analogifremgangsmåten for fremstilling av de nye 2-(1-piperazinyl)-4-fenylcycloalkanopyridinderivater er kjen-netegnet ved at man: (A) omsetter en forbindelse med den generelle formel

(II):

hvor X er et uttredende atom eller en uttredende gruppe og R<2>, R<3>, R4, R<5>, R<6> og n er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel (III):

hvor R1, R<7>, R<8> og m er som ovenfor angitt, eller

(B) i tilfeller hvor R<1> er annet enn eventuelt halogensubstituert fenyl, pyridyl, pyrimidyl, C^-C^-alkanoyl, benzoyl og furoyl,

omsetter en forbindelse med den generelle formel (1-8):

hvor R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R8, m og n er som ovenfor angitt,

med en forbindelse med den generelle formel (IV):

hvor Z er en reaktiv rest av en alkohol, og R<18> er som angitt for R<1>, bortsett fra at den ikke kan være et eventuelt halogensubstituert fenyl, pyridyl, pyrimidyl, C^-C^-alkanoyl, benzoyl eller furoyl,

og eventuelt overfører en oppnådd forbindelse med formel (I) til et syreaddisjonssalt derav.

Saltene av forbindelsene med formel (I) innbefatter salter av uorganiske syrer (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, osv.) og salter av organiske syrer (f.eks. maleat, fumarat, citrat, oxalat, tartrat, lactat, ben-zoat, methansulfonat, osv.). Disse salter kan eventuelt være tilstede i form av et hydrat, og følgelig omfatter de nye forbindelser også disse hydratforbindelser.

Når forbindelsene med formel (I) inneholder asymme-triske carbonatomer, innbefatter forbindelsene stereoisomerer, blandinger av slike og en racemisk blanding, hvilke også inn-befattes som aktiv forbindelse i henhold til oppfinnelsen.

I den foreliggende beskrivelse og i kravene har betegnelsene de følgende betydninger.

Betegnelsene "alkyl", "alkyldel" og "alkylen" innbefatter rettkjedede og forgrenede alkylgrupper eller alkylen-grupper.

Betegnelsen "alkyl" innbefatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl o.l.

Betegnelsen "alkylen" innbefatter methylen, ethylen, propylen o.l.

Betegnelsen "halogen" innbefatter fluor, klor, brom og jod.

Betegnelsen "alkoxy" innbefatter methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy og lignende.

Betegnelsen "cycloalkyl" innbefatter f.eks. cyclopro-pyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl o.l.

Betegnelsen "cycloalkylalkyl" innbefatter cyclopro-pylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl o.l.

Betegnelsen "hydroxyalkyl" innbefatter 2-hydroxy-ethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl o.l.

Betegnelsen "alkoxyalkyl" innbefatter methoxymethyl, methoxyethyl, etoxyethyl o.l.

Betegnelsen "alkenyl" innbefatter vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl o.l.

Betegnelsen "alkynyl" innbefatter ethynyl, propargyl o.l.

Blant forbindelsene med formelen (I) er de foretrukne forbindelser de hvor R<1> er C^-C^-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, hydroxy-(C2-C6)-alkyl, C^-C^-alkoxy-(C2-C4)-alkyl, C2-C4-alkanoyl-oxy-(C2-C6)-alkyl, en benzoyl-(C2-C5)-alkylgruppe hvor fenyl-delen eventuelt kan være substituert med halogen, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl, pyridyl, pyrimidyl, C2-C4-alkanoyl eller furoyl, R2 og R<3> er like eller ulike og hver betegner hydrogen, halogen, methyl eller methoxy, R<4>, R<5> og R<6> er like eller ulike og hver betegner hydrogen eller C^-C^-alkyl, eller to av dem går sammen om å danne C^-C^-alkylen, R7 og R<8> er like eller ulike og hver er hydrogen eller C1-C3-alkyl, og m er 2, og syreaddisjonssaltene av disse forbindelser.

Ytterligere foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> er C^-Cjj-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, hydroxy-(C2-C6)-alkyl, C^-C^-alkoxy-CC2-C3)-alkyl, acetyloxy-(C2-C4)-alkyl, C3-C4-alkenyl eller C2-C3-alkanoyl, og R<2> og R3 er like og begge er hydrogen eller halogen, eller den ene av dem er hydrogen mens den andre er halogen, methyl eller methoxy, og syreaddisjonssaltene av disse forbindelser.

Enda mer foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R2 og R3 er like eller ulike og hver er hydrogen eller fluor, og syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Særlig foretrukne forbindelser er forbindelsene med den følgende formel (I-l):

hvor

n er 3, 6 eller 7,

R<11> er Ci-Cjj-alkyl, C3-C6-cycloalkyl, hydroxy-(C2-C4) - alkyl, C1-C2-alko<xy->(C2-C3)-alkyl eller C3-alkenyl,

R<21> og R<31> er like eller ulike og hver er hydrogen eller fluor,

R<71> og R<81> er like eller ulike og hver er hydrogen eller C^-Ca-alkyl,

og syreaddisjonssaltene av disse forbindelser,

og forbindelsene med den følgende formel (1-2):

hvor

n2 er 4 eller 5,

R<12> er C-L-Cg-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, hydroxy-(C2-C4)-alkyl, C1-C2-alko<xy->(C2-C3)-alkyl eller C3-alkenyl,

R<22> og R<32> er like eller ulike og hver er hydrogen eller fluor,

R42, R52 og R6<2> er like eller ulike og hver er hydrogen eller C1-C4-alkyl, eller to av dem sammen danner C^-Cj-alkylen, og syreaddisjonssaltene av disse forbindelser.

De aller mest foretrukne forbindelser er forbindelsene med formelen (I-l) hvor nx er 6,

R<11> er Ci-Cg-alkyl, C3-C6-cycloalkyl eller hydroxy- (C2-C4)-alkyl, R<21> og R<31> er like eller ulike og hver er hydrogen eller fluor bundet i 2- eller 4-stillingen, R<71> og R<81> hver er hydrogen, og salter derav, og forbindelsene med formel (1-2), hvor n2 er 5,

R<12> er <C>j-Cj-alkyl, C3-C6-cycloalkyl eller hydroxy-(C2-C4)-alkyl, R<22> og R<32> er like eller ulike og hver er hydrogen eller fluor bundet i 2- eller 4-stillingen, R<42>, R52 og R<62> alle er hydrogen, eller to av dem danner sammen en C^-C^-alkylen-gruppe og den tredje er hydrogen, og syreaddisjonssalter derav.

De mest foretrukne forbindelser er forbindelsene med den følgende formel (1-3):

hvor R<13> er methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl eller hydroxy-ethyl, og R<33> er hydrogen eller fluor, og saltene derav.

Spesielt foretrukne forbindelser er de følgende: 2-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin,

2-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin,

2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin,

2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin,

2- (4-n-propyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin,

2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin,

2-(4-n-butyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin,

2-(4-n-pentyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin,

2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorfe-nyl )-5, 6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin.

De nye forbindelser kan fremstilles ved hjelp av de følgende fremgangsmåter:

( 1) Fremgangsmåte A.

Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (II): hvor X er et uttredende atom eller en uttredende gruppe, og R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og n er som ovenfor angitt, med en forbindelse med formelen (III):

hvor R1, R<7>, R<8> og m er som ovenfor angitt.

Det uttredende atom eller gruppe X i formelen (II) er et hvilket som helst atom eller en hvilken som helst gruppe som kan skilles ut i form av HX under reaksjonsbetingelsene sammen med hydrogenatomet som er bundet til nitrogenatomet i 4-stillingen i 1-substituerte piperaziner eller homopiperazi-ner. Eksempler på det uttredende atom eller den uttredende gruppe er halogenatomer, lavere alkylthiogrupper (f.eks. methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, osv.), arylsul-fonyloxygrupper (f.eks. benzensulfonyloxy, p-toluensul-fonyloxy, osv.) og alkylsulfonyloxygrupper (f.eks. methansulfonyloxy, osv.).

Omsetningen av forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III) utføres i et egnet oppløsningsmid-del eller uten bruk av noe oppløsningsmiddel, under atmos-færetrykk eller under trykk. Egnede eksempler på oppløsnings-midlet er aromatiske hydrocarboner (f.eks. toluen, xylen, osv.), ketoner (f.eks. methylethylketon, osv.), ethere (f.eks. dioxan, diglyme, osv.), alkoholer (f.eks. ethanol, isopropylalkohol, butanol, osv.), N,N-dimethylformamid og dimethylsul-foxyd. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en basisk forbindelse. Egnede eksempler på den basiske forbindelse er alkalimetallcarbonater (f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat, osv.), alkalimetallhydrogencarbonater (f.eks. natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, osv.), tertiære aminer (f.eks. triethylamin, osv.), men det kan benyttes et overskudd av forbindelsen med formel (III) istedenfor den basiske forbindelse. Når forbindelsen med formel (III) fore-ligger i form av et hydrat, kan hydratet anvendes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis i området fra 40 til 200°C. Ut-gangsmaterialet med formel (II) kan fremstilles etter frem-gangsmåten beskrevet i de nedenstående referanseeksempler 1-94 eller ved hjelp av en lignende fremgangsmåte.

( 2) Fremgangsmåte B.

Forbindelsen med formel (I) hvor R<1> er annet enn eventuelt halogensubstituert fenyl, pyridyl, pyrimidyl, C^-- C^-alkanoyl, benzoyl og furoyl, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (1-8): hvor R<2>, R3, R4, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, m og n er som ovenfor angitt, med en forbindelse med formelen (IV):

hvor Z er en reaktiv rest av en alkohol, og R<18> er som angitt for R<1>, bortsett fra at den ikke kan være et eventuelt halogensubstituert fenyl, pyridyl, pyrimidyl, Ci-Qj-alkanoyl, benzoyl eller furoyl.

Den reaktive rest av en alkohol som er representert ved gruppen Z, innbefatter f.eks. halogen (f.eks. klor, brom, jod, osv.), lavere alkylsulfonyloxy (f.eks. methansulfonyloxy, osv.), arylsulfonyloxy (f.eks. benzensulfonyloxy, p-toluensul-fonyloxy, osv.).

Omsetningen av forbindelsen med formel (1-8) med forbindelsen med formel (IV) utføres vanligvis i et egnet oppløs-ningsmiddel. Eksempler på egnede oppløsningsmidler er aromatiske hydrocarboner (f.eks. benzen, xylen, osv.), ketoner (f.eks. methylethylketon, osv.), ethere (f.eks. dioxan, osv.) og N,N-dimethylformamid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en basisk forbindelse. Den basiske forbindelse innbefatter de samme forbindelser som dem benyttet i den ovenfor omtalte Fremgangsmåte A. Reaksjonstemperaturen er vanligvis i området fra 30 til 150°C. Forbindelsene med formel (1-8) kan fremstilles etter den ovenfor omtalte fremgangsmåte A.

Forbindelsene med formel (1-8) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (1-5): hvor R<15> er methyl eller usubstituert eller substituert benzyl (idet substituenten på fenylringen i benzylet er valgt blant lavere alkyl, lavere alkoxy og halogen), og R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R<7>, R<8>, m og n er som ovenfor angitt, med ethylklorcarbonat eller 1-klorethylklorcarbonat, hvorved det fåes en forbindelse med formel (1-6):

hvor R<16> er ethoxycarbonyl eller 1-klorethoxycarbonyl, og R<2>, R<3>, R4, R<5>, R6, R<7>, R<8>, m og n er som ovenfor angitt, og påføl-gende hydrolyse av forbindelsen med formel (1-6).

Hydrolysen av forbindelsen med formelen (1-6) utføres vanligvis på konvensjonell måte, f.eks. ved oppvarmning av forbindelsen i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. ethanol, som er blandbart med vann, i nærvær av en basisk forbindelse (f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, osv.) eller en syre

(f.eks. saltsyre, svovelsyre, osv.). Hydrolysen av forbindelsen med formel (1-6) hvor R<16> er 1-klorethoxycarbonyl, utføres vanligvis ved oppvarmning av forbindelsen i methanol. Forbindelsene med formler (1-5) kan fremstilles etter samme frem-

gangsmåte som den ovenfor omtalte Fremgangsmåte A.

Når forbindelsene med formel (I) fremstilt etter Fremgangsmåter A og B har en hydroxylgruppe i sin struktur, kan de overføres til tilsvarende esterderivater eller ether-derivater ved omsetning av forbindelsen med et passende acyle-ringsmiddel eller et lavere alkyleringsmiddel. Disse reaksjo-ner utføres vanligvis på i og for seg konvensjonell måte.

Forbindelsene med formel (I) fremstilt ved hjelp av de ovenfor omtalte fremgangsmåter kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses på i og for seg konvensjonell måte.

Forbindelsene med formel (I) fåes i form av en fri base eller et salt eller et hydrat, avhengig av arten av ut-gangsmaterialet, reaksjonstypen, reaksjonsbetingelsene o.l. Når forbindelsene fåes i form av et salt, kan de overføres til den tilsvarende frie base på i og for seg konvensjonell måte, f.eks. ved behandling av forbindelsene med en basisk forbindelse, som f.eks. et alkalimetallhydroxyd. Når forbindelsene fåes i form av en fri base, kan de dessuten overføres til et tilsvarende salt på i og for seg konvensjonell måte, f.eks. ved behandling av forbindelsen med diverse syrer.

Forbindelsene med formel (I) oppviser en hemmende virkning på den utforskende aktivitet, motvirker brekninger, evne til å bindes til dopamin-(D2) - og serotonin-(S2)-reseptorer, øker konsentrasjonen av hjernemonoaminmetabolitter og har lav toksisitet. Følgelig er de nye forbindelser anvendelige som et antipsykotisk (neuroleptisk) middel eller et angstmotvirkende (anxiolytisk) middel.

Dessuten oppviser forbindelsene med formel (I) en utmerket forbedrende virkning ved enkelte dyremodeller for undersøkelse av hukommelsessvikt. Følgelig er de nye forbindelser også anvendelige som et medikament for behandling av forskjellige symptomer på cerebral insuffisens.

De nye forbindelser som oppviser kraftig antagonis-tisk virkning på brekninger fremkalt av apomorfin, evne til å bindes til serotonin-(S2)- og dopamin-(D2)-reseptorer og en konsentrasjonsøkende virkning på hjernemonoaminmetabolitter, er for eksempel de følgende forbindelser og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav: (1) 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-

5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin,

(2) 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin, (3) 2-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin, (4) 2-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-(2, 4-difluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin, (5) 2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin, (6) 2-(4-n-butyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin, (7) 2-(4-n-pentyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin, (8) 2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin, (9) 2-(1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridin, (10) 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-6,7-5H-l-pyridin, (11) 2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluor-fenyl)-6,7-dihydro-5H-l-pyridin, (12) 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-fenyl-6,7,8,9-tetra-hydro-5H-cyclohepta-[b]-pyridin, (13) 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-cyclohepta-[b]-pyridin, (14) 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7, 8-tetrahydro-5,8-methanokinolin, (15) 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-5.6.7, 8-tetrahydro-5,8-methanokinolin, (16) 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-methanocyclohepta-[b]-pyridin, (17) 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(fluorfenyl)-6.7.8, 9-tetrahydro-5H-5,8-methanocyclohepta-[b]-pyridin.

De nye forbindelser som oppviser utmerket forbedrende virkninger på adferdssvikt og/eller hukommelsessvikt frembragt ved hjelp av scopolamin eller cycloheximid er f.eks. de føl-gende forbindelser og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav: (1) 2-(1-piperazinyl)-4-fenyl-6,7-dihydro-5H-l-pyri-

din,

( 2) 2-(1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-6,7-dihydro-5H-l-pyridin,

(3) 2-(1-piperazinyl)-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokino-lin, (4) 2-(1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5, 6,7,8-tetra-hydrokinolin, (5) 2-(1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetra-hydro-5H-cyclohepta-[b]-pyridin.

De farmakologiske virkninger av representative forbindelser blant de nye forbindelser er vist i de følgende for-søk.

I forsøkene ble de følgende forbindelser, som er beskrevet i det ovenfor omtalte US patentskrift nr. 4 469 696, benyttet som sammenligningsforbindelser.

Testforbindelse A (beskrevet i Eksempel 4): 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-6-methyl-2-(4-fenyl-piperazino)-pyridin.

Testforbindelse B (beskrevet i Eksempel 1): 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-2-(4-fenyl-piperazino)-pyridin.

Testforbindelse C (beskrevet i Eksempel 2): 4,5-bis-(4-hydroxyfenyl)-6-methyl-2-(4-fenyl-piperazino)-pyridin.

Undersøkelse 1

Inhiberende virkning på utforskningsaktiviteten:

Det ble benyttet en gruppe på fem hanmus (Std-ddy-stammen; 20-25 g). To timer etter oral administrering av testforbindelsen (10 mg/kg) ble musene anbragt enkeltvis i et for-søksbur (23 cm x 35 cm x 30 cm) på en Animex aktivitetsmåler (Farad Co.). Straks deretter ble tellingen av aktiviteten startet, og denne pågikk i tre minutter. De midlere resultater av tellingene for gruppen behandlet med forbindelse ble sammenlignet med dem for den tilsvarende kontrollgruppe (som ikke var blitt gitt noen dose), og den prosentvise inhibering ble beregnet. Resultatene er oppført i tabell 1.

Undersøkelse 2

Virkning mot brekninger frembragt av apomorfin.

En gruppe på 3-4 hunder (Beagle ; 8-15 kg) ble benyttet for undersøkelse av virkningene av testforbindelsene på apomorfinfrembragte brekningen, en kjent test for vurdering av neureptiske legemidler.

Hver hund ble gitt en subkutan injeksjon av apomorfin-hydroklorid (0/3 mg/kg) to timer etter behandlingen med testforbindelsene. Deretter ble frekvensen av orale brekningen tellet i én time. De midlere telletall for gruppen behandlet med forbindelse ble sammenlignet med dem for den tilsvarende kontrollgruppe (som ikke var blitt gitt noen dose), og den prosentvise inhibering ble beregnet. Resultatene er oppført i Tabell 2.

Undersøkelse 3

Evne til å bindes in vitro til dopamin-(D2)-, serotonin-(S-| , S2)- og adrenalin-(ai)-reseptorer.

Forsøk for bestemmelse av bindingen til dopamin-(D2)-, serotonin-(S-| , S2)- og adrenalin-(a-| )-reseptorer ble utført i henhold til metodene ifølge hhv. I. Creese et al.

[Eur. J. Pharmacol., 46, 377 (1977), S.J. Peroutka et al.

[Mol. Pharmacol., 16, 687 (1979)], J.E. Leysen et al. [Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982)] og D.C. U'Prichard et al. [Mol. Pharmacol., 13, 454 (1977)].

Rå synaptosomfraksjoner ble tilberedt fra enkelte hjerneregioner hos rotter for anvendelse som reseptorkilder. De radioaktive ligander som ble benyttet, var [<3>H]-spiperon-(D2), [ 3H]-serotonin-(S-) ) , [ 3H]-ketanserin-(S2 ) , [<3>H]-WB-4101-(a-|). Bindeforsøket ble utført ved inkubering av alikvoter av synaptosomfraksjon i bufferoppløsning (sluttvolum 1 mm) inneholdende en [<3>H]-merket ligand og en testforbindelse. Forsøket ble avsluttet ved hurtig filtrering gjennom Whatman GF/B glassfiberfiltere forbundet med en celle-oppsamler (Brandel), og radioaktiviteten på filtrene ble tellet ved hjelp av en Packard Tris-carb scintillasjonsteller. Den spesifikke binding ble beregnet som en differanse mellom mengdene av radioaktivitet i nærvær og fravær av en umerket ligand [ spiperon-(D2), serotonin-(S-| ), methylsergid- (S2 ) og prazosin-(a-| ). ICsø-verdier for testforbindelsene (den konsentrasjon som forårsaket 50% inhibering av den [<3>H]-ligand-spesifikke binding) ble bestemt ved probit-analyse. Resultatene er oppført i tabell 3.

Undersøkelse 4

Forøkende virkning på konsentrasjonen av hjernemonoamin-metabolitter.

En gruppe på fem hanmus (Std-ddy-stammen; 25-30 g) ble benyttet for å undersøke virkningen av testforbindelsene på konsentrasjonen av hjernemonoamin-metabolitter. Det er generelt akseptert at en økning i mengden av hvert monoamin hovedsakelig forårsakes av reseptorblokkering for hvert monoamin.

Musene ble avlivet ved avkutting av hodet to timer etter behandlingen med testforbindelsene. Hjernen ble raskt tatt ut, homogenisert i 1N maursyre-aceton-oppløsning og sentrifugert i en kjølt ultrasentrifuge. Den overflytende væske ble avdampet ved påblåsing av N2~gass. Deretter ble residuet på ny oppløst i 0,01 N eddiksyre, og det ble benyttet for bestemmelse av konsentrasjonene av dopamin-metabolitter, 3,4-dihydroxyfenyleddiksyre (DOPAC) og homovanillinsyre (HVA, en norepinefrinmetabolitt, 3-methyl-4-hydroxyfenyl-ethylenglycol (MOPEG) og en serotoninmetabolitt, 5-hydroxy-indol-3-eddiksyre (5-HIAA) ved HPLC med elektrokjemisk påvisning. Virkningen av testforbindelsene på konsentrasjonen av hver monoamin-metabolitt er angitt som % innvirkning (verdien for dyr som ikke er blitt gitt noen dose = 100) i tabell 4.

Undersøkelse 5

Forbedrende virkning på scopolamin-frembragt mangel på spontan alternativ adferd.

En gruppe på 15-25 hanmus (Std-ddY-stammen; 22-

28 g) ble benyttet for bestemmelse av virkningen av testforbindelsene på scopolamin-frembragt mangel på spontan alternering i en T-labyring, hvilket er en kjent dyremodell for undersøkelse av hukommelsessvikt som følge av nedsatt funksjonering av det cholinergiske nervesystem. Den benyttede T-labyrint består av en stamme og to armer som er 25 cm lange, 5 cm brede og 10 cm høye. De første 10 cm av stammen og de siste 10 cm av hver arm er avdelt ved hjelp av skyve-dører i startbur og målbur.

En testforbindelse og scopolamin-hydrobromid (1 mg/kg) ble administrert intraperitonealt til hver mus, og etter 30 minutter ble en test for bestemmelse av spontan alternering i T-labyrinten gjentatt sammenhengende åtte ganger. Vanligvis vil uøvede mus alternere målburene (det høyre og det venstre) i tur og orden, men scopolaminbehandlede dyr har tendens til å gå inn i det samme målbur gjentatte ganger. Virkningen av testforbindelsene ble uttrykt % forbedring (fullstendig forbedring til alterneringsnivået hos mus som ikke var blitt gitt noen dose = 100%). Resultatene er oppført i tabell 5.

Undersøkelse 6

Forbedrende virkning på cycloheximid-frembragt glemsel av passiv unngåelsesrespons.

Den glemselsmotvirkende virkning av testforbindelsene ble undersøkt under anvendelse av mus som var blitt gitt cycloheximid, som er et kjent glemselsfrembringende middel.

En gruppe på 15-20 hanmus (Std-ddY-stammen; 27-

33 g) ble trenet opp ved et eksperiment for passiv unngåelse i et nedstigningsapparat (30 cm x 30 cm x 50 cm) med et sprinkelgulv og en plattform av tre (4 cm x 4 cm x 4 cm) midt på gulvet. Under treningsforsøket ble hver mus først plassert på plattformen. Når musen trådte ned på sprinkelgulvet, ble potene utsatt for et elektrisk støt (1 Hz,

0,5 sek., 60 VDC) som varte i 15 sekunder. Straks etter

etter treningsforsøket ble cycloheximid (60 mg/kg, s.c.) og en testforbindelse (i.p.) administrert. Hukommelsesforsøket ble utført 24 timer deretter, og tiden som gikk fra hver mus på ny ble plassert på plattformen og til musen trådte ned på sprinkelgulvet (nedstigningslatensen) ble målt. Nedstigningslatensen ved erindringsforsøket ble markert kortet inn ved behandling med cycloheximid (hukommelsestap). Virkningen av testforbindelsene ble uttrykt som % forbedring (fullstendig forbedring til latensnivået hos dyr som ikke var blitt gitt noen dose = 100%). Resultatene er oppført i tabell 6.

Undersøkelse 7

Akutt toksisitet.

Det ble benyttet en gruppe på fem hanmus (Std-ddy-stammen; 25-30 g). Testforbindelsen ble administrert oralt til forsøksdyret i form av en 0,5% tragacanthoppløsning eller -suspensjon, og i syv dager etter administreringen av testforbindelsen ble dødeligheten for dyrene iakttatt. Resultatene er oppført i tabell 7.

De nye forbindelser kan administreres enten oralt, parenteralt eller intrarectalt, men oral administrering foretrekkes. Dosen av forbindelsene kan variere avhengig av den spesifikke forbindelse, administreringsmåten, graden av sykdommen og pasientens alder, men dosen er vanligvis i området fra 0,01 til 50 mg/kg/dag, fortrinnsvis fra 0,01 til 5 mg/kg/dag.

De nye forbindelser administreres vanligvis i form av et konvensjonelt farmasøytisk preparat, i blanding med en konvensjonell i farmasøytisk henseende aksepterbar bærer eller fortynningsmiddel. Den i farmasøytisk henseende aksepterbare bærer eller fortynningsmiddel innbefatter de konvensjonelle bærere eller fortynningsmidler som ikke reagerer med de nye forbindelser. Eksempler på egnede bærere og fortynningsmidler er lactose, glucose, mannitol, sorbitol, dextrin, cyclodextrin, stivelse, sucrose, magnesiummeta-silicataluminat, syntetisk aluminiumsilicat, krystallinsk cellulose, natriumcarboxymethylcellulose, hydroxypropyl-stivelse, calciumcarboxymethylcellulose, ionebytteharpiks, methylcellulose, gelatin, akasia, pullulan, hydroxypropylcellulose, lavt substituert hydroxypropylcellulose, hydroxy-propylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, lett siliciumsyreanhydrid, magnesiumstearat, talkum, tragacanthgummi, bentonitt, veegum, carboxyvinylpolymer, titanoxyd, sorbitanfettsyreester, natriumlaurylsulfat, glycerin, glycerinfettsyreester, vannfri lanolin, glycero-gelatin, polysorbat, macrogol, vegetabilsk olje, voks, propylenglycol, vann o.l. De farmasøytiske preparater innbefatter tabletter, kapsler, granuler, fine granuler, pulvere, siruper,' suspensjoner, injiserbare oppløsninger, stikkpiller o.l. Disse preparater kan fremstilles på konvensjonell måte. Væskepreparatene kan ha en form i hvilke den aktive bestanddel er oppløst eller oppslemmet i vann eller et hvilket som helst annet konvensjonelt medium. Tablettene, granulene og de fine granuler kan være overtrukket med et konvensjonelt overtrekningsmiddel. De injiserbare oppløsninger tilberedes vanligvis ved at den aktive forbindelse oppløses i vann, eventuelt også i en fysiologisk salt-oppløsning eller glucoseoppløsning hvori det eventuelt er innlemmet en buffer eller et konserveringsmiddel. De farma-søytiske preparater kan også inneholde andre farmasøytisk aktive forbindelser.

Den foreliggende oppfinnelse illustreres i de følgende referanseeksempler og eksempler. Forbindelsene er identifisert ved elementaranalyse og ved hjelp av masse-spekteret, IR-spekteret, UV-spekteret, NMR-spekteret og lignende.

I referanseeksemplene og eksemplene kan de følgende forkortelser forekomme.

Me: methyl

Et: ethyl

t-Bu: tertiært butyl

Ph: fenyl

A: ethanol

AC: aceton

CF: kloroform

D: N,N-dimethylformamid

E: diethylether

EA: ethylacetat

HX: hexan

IP: isopropylalkohol

M: methanol

MC: methylenklorid

PE: petrolether

T: toluen

W: vann

Oppløsningsmidlet som er satt i parentes bak smeltepunktangiveIsene i de følgende referanseeksempler og eksempler, angir et omkrystalliseringsoppløsningsmiddel.

Referanseeksempel 1

Fremstilling av 4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-(1H)-kinolinon.

En blanding av 25 g benzoylacetonitril, 25 g cyclohexanon og 250 g 75% polyfosforsyre omrøres ved 50°C i 30 minutter og deretter ved 110°C i 1,5 timer. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen over i isvann. Det settes så til reaksjonsblandingen 300 ml diethylether. Blandingen omrøres, og de utfelte krystaller frafiltreres. Krystallene omkrystalliseres fra N,N-dimethylformamid-ethanol, hvorved det fåes 27 g av den ønskede forbindelse. Sm.p. 285-288°C.

Referanseeksempler 2- 46

Ved at man går frem som beskrevet i referanseeksempel 1, men benytter de tilsvarende utgangsmaterialer, fåes forbindelsene oppført i de nedenstående tabeller 8 og 9.

Referanseeksempel 47

Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-1,5,6,7,8,9-hexahydro-2H-6,9-methanocyclohepta-[b]-pyridin-2-on. 2 g bicyclo-13.2.1 ]-octan-2-on og 2,6 g 4-fluor-benzoylacetonitril oppløses i 5 ml 1 ,1 ,2,2-tetraklorethan og det settes til denne blanding 25 g 75% polyfosforsyre. Blandingen omrøres ved 80°C i 30 minutter, ved 100"C i én time og deretter ved 130"C i 30 minutter. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen over i en blanding av is og vann og nøytraliseres med kaliumcarbonat. De utfelte krystaller f raf Utreres og vaskes suksessivt med vann og ethylacetat. Produktet omkrystalliseres fra methanol, hvorved det fåes 2,7 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt >300°C.

Referanseeksempel 48

Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-1,5,6,7,8,9-hexahydro-2H-5,8-methanocyclohepta-tb]-pyridin-2-on.

Man går frem som beskrevet i Referanseeksempel 47, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes. Derved fåes den ønskede forbindelse.

Referanseeksempel 49

Fremstilling av 2-klor-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-kinolin.

En blanding av 18,7 g 4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-( 1 H) - kinolinon og 29 ml f enylf osfonsyrediklorid omrøres ved 170°C i én time. Etter avkjøling oppløses reaksjonsblandingen i 200 ml kloroform, og blandingen dryppes til en blanding av is og vann under omrøring og i løpet av ca. 30 minutter. Blandingen gjøres alkalisk ved dråpevis tilsetning av konsentrert vandig ammoniakk. Det organiske sjikt fraskilles, vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Residuet omkrystalliseres fra isopropanol-petrolether, hvorved det fåes 15,1 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 111-112°C.

Referanseeksempler 50- 94

Man går frem som beskrevet i Referanseeksempel 49, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes. Derved fåes forbindelsene oppført i tabeller 10 og 11.

Eksempel 1

Fremstilling av 2-(4-ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin.

En blanding av 2,0 g 2-klor-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-tb]-pyridin, 2,4 g N-ethylpiperazin og 1,1 g kaliumjodid omrøres ved 170°C i fem timer. Etter avkjøling oppløses reaksjonsblandingen i ethylacetat og vann. Det organiske sjikt vaskes med vann og ekstraheres med 5% saltsyre. Ekstrakten gjøres alkalisk med kaliumcarbonat og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. (a) Residuet omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved det fåes 1,2 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 123-124°C.

Forbindelsen fremstilt under punkt (a) ovenfor overføres til de følgende salter ved behandling av forbindelsen med de tilsvarende syrer.

(b) Dimaleat, smp. 165-167°C (ethanol).

(c) Dihydroklorid • 1/2 hydrat, smp. 215-222°C (aceton).

(d) Fumarat, smp. 228-230°C (ethanol).

(e) Citrat, smp. 184-187°C (ethanol).

Eksempel 2

Fremstilling av 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(2,4-difluor-fenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin.

En blanding av 10,0 g 2-klor-4-(2,4-difluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin, 11 g N-ethylpiperazin og 5,4 g kaliumjodid omrøres ved 170°C i fem timer. Etter avkjøling oppløses reaksjonsblandingen i kloroform og 5% vandig kaliumcarbonatoppløsning. Det organiske sjikt vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes under redusert trykk.

(a) Residuet oppløses i toluen og underkastes kolonnekromatografi på silicagel. Fraksjonene eluert med toluen og en blanding av toluen-ethylacetat (1:1) oppsamles

og omkrystalliseres fra isopropylalkohol, hvorved det fåes 5,5 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 124-125°C. (b) Forbindelsen fremstilt under punkt (a) ovenfor behandles med en oppløsning av maleinsyre i ethanol, hvorved dimaleatet av den ønskede forbindelse fåes. Smeltepunkt 133-135°C (ethanol).

Eksempel 3

Fremstilling av 2-(4-ethyl-1-piperazinyl)-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin.

En blanding av 1,0 g 2-klor-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin, 1,2 g N-ethylpiperazin og 0,66 g kaliumjodid omrøres ved 170°C i 15 timer. Etter avkjøling oppløses reaksjonsblandingen i kloroform og 5% vandig kaliumcarbonat-oppløsning. Det organiske sjikt vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige residuum underkastes kolonne-kromatografering med basisk aluminiumoxyd. Fraksjonene eluert med toluen og en blanding av toluen og ethylacetat (9:1) oppsamles og behandles med en oppløsning av maleinsyre i ethanol. Det resulterende maleatprodukt omkrystalliseres fra ethanol-ethylacetat, hvorved det fåes 0,45 g av dimaleatet av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 139-142°C.

Eksempler 4- 77

Ved at man går frem på samme måte som i eksempel

3, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes forbindelsene oppført i tabeller 12 og 13.

5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-tb]-pyridin, olj eaktig produkt.

(Eksempel 82)

2-[4-(2-methoxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-[b]-pyridindimaleat, smp. 119-120°C (acetonitril).

(Eksempel 83 - Mellomprodukt)

2-(3-methyl-1 -piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin, smp. 138-141°C (isopropylalkohol-hexan).

(Eksempel 84 - Mellomprodukt)

2-(3,5-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin-1/2-fumarat, smp. 262-266°C (spaltes) (methanol).

(Eksempel 85 - Mellomprodukt)

2-(1-homopiperaziny1)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-Cb]-pyridinmaleat, smp. 198-200°C (ethanol).

Eksempel 86 (Mellomprodukt)

Fremstilling av 2-(1-piperazinyl)-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-kinolin.

En blanding av 2,1 g (2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (smp. 105-107°C), fremstilt som beskrevet i eksempel 3, 0,86 g klorethylklorformiat og 40 ml methylenklorid kokes med tilbakeløpskjøling i én time. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk, og det settes 40 ml methanol til residuet. Blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 30 minutter og inndampes under redusert trykk. Det resulterende residuum oppløses i vann, vaskes med diethylether, nøytraliseres med kaliumcarbonat og ekstraheres med kloroform. Ekstrakten vaskes med vann og tørres over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningmidlet avdestilleres under redusert trykk. Til residuet settes en oppløsning av maleinsyre i ethanol. Det resulterende maleatprodukt omkrystalliseres fra ethanol, hvorved det fåes 1,2 g av dimaleatet av den ønskede forbindelse. Smp. 150-151°C.

Eksempler 87- 110 (Mellomprodukter)

Ved at man går frem som beskrevet i eksempel 86, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes forbindelsene oppført i tabeller 14 og 15.

Eksempel 111

Fremstilling av 2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-6,7-dihydro-5H-1 - pyrindin.

En blanding av 2 g 2-(1-piperazinyl)-4-(4-fluor-fenyl)-6,7-dihydro-5H-l-pyrindin, 0,66 g 37% vandig formal-dehydoppløsning, 0,68 g maursyre og 15 ml vann kokes med tilbakeløpskjøling i 20 minutter. Etter avkjøling gjøres reaksjonsblandingen alkalisk med fortynnet vandig natrium-hydroxydoppløsning og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Til residuet settes en opp-løsning av maleinsyre i ethanol, og det resulterende maleatprodukt omkrystalliseres fra ethanol, hvorved maleatet av den ønskede forbindelse fåes. Smeltepunkt 135-137°C.

Eksempler 112- 117

Ved at man går frem som beskrevet i eksempel 111, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes de følgende forbindelser:

(Eksempel 112)

2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridindimaleat, smp. 136-138°C (ethanol).

(Eksempel 113)

2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4-(4-methylfenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-[b]-pyridindimaleat, smp. 152-154°C (ethanol).

(Eksempel 114)

2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-[b]-pyridindimaleat, smp. 132-133°C (ethanol).

(Eksempel 115)

2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolindimaleat, smp. 161-164°C (ethanol).

(Eksempel 116)

2-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-

5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-[b]-pyridinfumarat-1/4-hydrat, smp. 173-175°C (ethanol-diethylether).

(Eksempel 117)

2-(cis-3,5-dimethyl-4-methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-Cb]-pyridin-fumarat, smp. 208-210°C (methanol-ethanol).

Eksempel 118

Fremstilling av 2-(4-n-propy1-1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin.

En blanding av 1,4 g 2-(1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-tb]-pyridin,

0,56 g n-propylbromid, 0,68 g kaliumcarbonat, 0,1 g kaliumjodid og 50 ml methanol kokes med tilbakeløpskjøling i 15 timer. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk,

og det settes vann til blandingen. Blandingen ekstraheres med ethylacetat, vaskes med vann og tørres over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. Til residuet settes en oppløsning av maleinsyre i ethanol, og det resulterende maleatprodukt omkrystalliseres fra ethanol, hvorved det fåes 0,6 g av dimaleatet av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 149-152°C.

Eksempler 119- 126

Ved at man går frem som beskrevet i eksempel 118, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes forbindelsene oppført i den følgende tabell 16.

Eksempel 127

Fremstilling av 2-(4-n-propyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluor-fenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin.

Ved at man går frem som beskrevet i eksempel 118, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 108-109°C (ethanol).

Eksempel 128

Fremstilling av 2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin.

En blanding av 1,2 g 2-(1-piperazinyl)-4-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokinolin, 0,46 g 2-furancarboxylsyre, 40 ml kloroform og 0,79 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbo-diimid-hydroklorid omrøres ved 25°C i to timer. Reaksjonsblandingen vaskes med vann og tørres over vannfritt natrium-sulf at, og oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. Residuet oppløses i toluen og underkastes kolonne-kromatografering på silicagel. Fraksjonene eluert med toluen og toluen-ethylacetat (9:1) oppsamles og omkrystalliseres fra ethanol, hvorved det fåes 0,4 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 128-130°C.

Eksempel 129

Fremstilling av 2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluor-fenyl)-6,7-dihydro-5H-1 -pyrindin.

Ved at man går frem som beskrevet i eksempel 128, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 165-166°C (ethanol).

Eksempel 130

Fremstilling av 2-(4-ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-hydroxyfenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin.

1,3 g 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin oppløses i 10 ml 48% hydrobromsyre, og blandingen omrøres ved 120°C i to timer. Etter avkjøling tilsettes vann til blandingen, og blandingen nøytraliseres med 1N vandig natriumhydroxydopp-løsning og natriumhydrogencarbonat. Den resulterende utfeining

frafUtreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra methanol, hvorved det fåes 0,6 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 250-253°C.

Eksempel 131

Fremstilling av 2-(4-ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluor-fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta-tb]-pyridin.

Ved at man går frem som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes oxalat • 1/2 hydratet av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 225-227°C (methanol).

Eksempel 132

Fremstilling av 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(2,4-difluor-fenyl)-6,7-dihydro-5H-1 -pyrindin.

Ved at man går frem som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes maleatet av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 195-196°C (ethanol).

Eksempel 1 33

Fremstilling av 2-(4-cyclopropyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin.

Ved at man går frem som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 125-128°C (ethanol).

Eksempel 134

Fremstilling av 2-[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluor-fenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin.

Ved at man går frem som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 130-131°C (methanol).

Eksempel 135

Fremstilling av 2-(4-ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluor-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanokinolin.

Ved at man går frem som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes oxalat • 1/2 hydratet av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 234-238°C (ethanol).

Eksempel 136

Fremstilling av 2-(cis-3,5-dimethyl-4-methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-6,7-dihydro-5H-1- pyrindin.

Ved at man går frem som beskrevet i eksempel 111, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes fumarat • 1/4 hydratet av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 204-208°C (methanol-ethanol).

Eksempel 137

Fremstilling av 2-{4-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-1-piperazinyl}-4-(4-fluorfenyl)-6,7-dihydro-5H-1 - pyrindin.

Ved at man går frem som beskrevet i eksempel 118, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 115-116°C (ethanol).

Eksempel 138

Fremstilling av 2-[4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,1 O-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin.

Ved at man går frem som beskrevet i eksempel 118, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes dioxolat • 1/4 hydratet av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 136-138°C (methanol).

Eksempel 139

Fremstilling av 2-[4-(2-acetoxyethyl)-1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocycloocta-tb]-pyridin.

En blanding av 1,5 g 2-[4-(2-hydroxyethyl)-1 - piperaz inyl]-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin, 0,6 g eddiksyreanhydrid, 0,7 g triethylamin og 30 ml ethylacetat kokes med tilbakeløpskjøling i to timer. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet oppløses i toluen, og blandingen underkastes kololonnekromatografering på silicagel. Frak-sj onene eluert med toluen og toluen-ethylacetat (1:1) oppsamles, og en oppløsning av maleinsyre i ethanol settes til fraksjonene. Det resulterende maleatprodukt omkrystalliseres fra ethanol, hvorved det fåes 0,65 g av maleatet av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 187-191°C.

Eksempel 140

Fremstilling av 2-(4-cyclopropyImethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]-pyridin.

Ved at man går frem som beskrevet i eksempel 118, bortsett fra at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes, fåes den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 109-110°C (methylenklorid-hexan).

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-( 1-piperazinyl)-4-fenylcycloalkanopyridinderivater med den generelle formel (I): hvor n er 3, 4, 5, 6 eller 7, R<1> er C^-C^-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C8-cycloalkyl, C3-C6-cycloalkyl-( C1- Ci)-alkyl, hydroxy-(C2-C6)-alkyl , C^-C^-alkoxy- (C2-C6) -alkyl, C^-C^-alkanoyloxy- (C2-C6) -alkyl, eventuelt halogensubstituert benzoyl-tCi-Cg)-alkyl, eventuelt halogensubstituert fenyl, pyridyl, pyrimidyl, C^-C^-alkanoyl, benzoyl eller furoyl, R2 og R<3> er like eller ulike og er hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxy, trifluormethyl eller hydroxy, R<4>, R<5> og R<6> er like eller ulike og er hydrogen, C^ C^ alkyl eller fenyl, eller to av substituentene R<4>, R<5> og R6 danner sammen en enkeltbinding eller C1-C3-alkylen, R7 og R<8> er like eller ulike og er hydrogen eller Cx-C3-alkyl, m er 2 eller 3, eller er syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at man: (A) omsetter en forbindelse med den generelle formel (II): hvor X er et uttredende atom eller en uttredende gruppe og R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og n er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel (III): hvor R1, R<7>, R<8> og m er som ovenfor angitt, eller (B) i tilfeller hvor R<1> er annet enn eventuelt halogensubstituert fenyl, pyridyl, pyrimidyl, C^-C^-alkanoyl, benzoyl og furoyl, omsetter en forbindelse med den generelle formel (1-8): hvor R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R7, R<8>, m og n er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel (IV): hvor Z er en reaktiv rest av en alkohol, og R<18> er som angitt for R<1>, bortsett fra at den ikke kan være et eventuelt halogensubstituert fenyl, pyridyl, pyrimidyl, Cj-C^-alkanoyl, benzoyl eller furoyl, og eventuelt overfører en oppnådd forbindelse med formel (I) til et syreaddisjonssalt derav.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel: hvor R<13> er methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl eller hydrox-yethyl, og R<33> er hydrogen eller fluor, eller et syreaddisjonssalt av forbindelsen, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklookta-[b]-pyridin eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av 2-(4-ethyl-l-piperazinyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklookta-[b]-pyridin eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av 2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-4-(4-fluorfenyl)-5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklookta-[b]-pyridin eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.