NO20004892L - Kinolin-4-yl-derivater I - Google Patents

Kinolin-4-yl-derivater I

Info

Publication number
NO20004892L
NO20004892L NO20004892A NO20004892A NO20004892L NO 20004892 L NO20004892 L NO 20004892L NO 20004892 A NO20004892 A NO 20004892A NO 20004892 A NO20004892 A NO 20004892A NO 20004892 L NO20004892 L NO 20004892L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
quinolin
methoxy
propan
chloro
Prior art date
Application number
NO20004892A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004892D0 (no
Inventor
Alexander Alanine
Serge Burner
Bernd Buettelmann
Marie-Paule Heitz Neidhart
Georg Jaeschke
Emmanuel Pinard
Rene Wyler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20004892D0 publication Critical patent/NO20004892D0/no
Publication of NO20004892L publication Critical patent/NO20004892L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel
hvor
R<1>er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, amino, nitro,
cyano, lavere alkyl-amino, di-lavere alkyl-amino eller halogen;
R er fenyl, eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy,
halogen, trifluormetyl, amino, lavere alkyl-amino eller di-lavere alkyl-amino, 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl, chroman-6-yl, naftalen-2-yl, indan-5-yl, lavere alkenyl-fenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-naftalenyl, 2,3-dihydro-isoindol-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-naftalenyl, benzofuran-2-yl, benzo [b]tiofen-2-yl, lavere alkyl-fenyl, 3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl eller tiofen-3-yi;
R<3>og R<4>er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl;
R<5>er hydrogen, lavere alkyl, -CH2OH eller -CH2NR<6>R<7>;
R<6>og R<7>er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl, -(CH2)n-fenyl, cykloalkyl, -(CH2)m-morfolinyl eller danner sammen med N-atomet en mettet ring med 4-6 C-atomer;
n er 0 - 3;
m er 2 eller 3;
X er -NR<8->eller -0-; eller
X og R<5>er sammen >N(CH2)2-; eller
X og R<3>er sammen >N(CH2)3-; og
R g er hydrogen eller lavere alkyl;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Ikke omfattet av forbindelser med formel I er de følgende spesifikke forbindelser som er beskrevet i Indian Journal of Chemistry, Vol. 35B, 1996, 871-873 og som har en antibakteriell aktivitet.
(6-klor-2-fenyl-4-kinolinyl)-(+)-2-aminobutanol;
(6-metyl-2-fenyl-4-kinolinyl)-(+)-2-aminobutanol;
(6-metoksy-2-fenyl-4-kinolinyl)-(+)-2-aminobutanol; og
(8-metoksy-2-fenyl-4-kinoliny l)-(+)-2-aminobutanol.
Forbindelsene med formel I og deres salter utmerker seg ved verdifulle terapeutiske egenskaper. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er NMDA(N-metyl-D-aspartat)-reseptor subtype selektive blokkere, som har en nøkkelfunksjon i modulerende neuronal aktivitet og plastisitet som gjør dem til nøkkelspillere i medierende prosesser som ligger til grunn for utvikling av CNS så vel som læring og hukommelse dannelse.
Under patologiske tilstander of akutt og kroniske former for neurodegenerasjon overaktivering av NMDA reseptorer er a nøkkel event for triggering neuronal celledød. NMDA reseptorer er sammensatt av medlemmer fra to subenhetfamilier, nemlig NR-1 (8 forskjellige spleisevarianter) og NR-2 (A til D) som stammer fra forskjellige gener. Medlemmer fra fr to subenhetsfamilier viser en tydeliging i forskjellig hjerneområder. Heteromere kombinasjoner av NR-1 medlemmer med forskjelligeNR-2 subenheter resulterer i NMDA reseptorer displaying forskjellig farmasøytiske egenskaper. Mulig terapeutisk indikasjoner for NMDA reseptor subtypeblokkere omfatter akutte former for neurodegenerasjon forårsaket, f.eks. by slag og hjerne traume og kroniske former for neurodegenerasjon så som Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom, Huntington's sykdom, ALS (amyotrofisk lateralsklerose) og neurodegenerasjon forbundet med bakterielle eller virale infeksjoner og, i tillegg, kronisk og akutt smerte.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, fremstilling av forbindelsene med formel I og salter derav, medikamenter inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, fremstillingen av slike medikamenter og anvendelse av forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter ved kontroll eller forebygging av sykdommer, spesielt av sykdommer og lidelser av typen referert til tidligere og, henholdsvis, for fremstilling av tilsvarende medikamenter.
Foreliggende oppfinnelse omfatter racemiske blandinger og alle deres tilsvarende enantiomerer.
De følgende definisjoner av den generelle betegnelser anvendt i foreliggende beskrivelse gjelder uavhengig av om de aktuelle betegnelsene står alene eller i kombinasjon.
Som anvendt her, betyr betegnelsen "lavere alkyl" en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og lignende.
Betegnelsen "halogen" betyr klor, jod, fluor og brom.
Betegnelsen "lavere alkoksy" betyr en gruppe hvor alkylresten er som definert ovenfor.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metan-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Foretrukne forbindelser med formel I i omfanget av foreliggende oppfinnelse er de, hvor X er -NH- og R<5>er hydrogen, -CH2NH2, -CH3eller- CH2OH. Disse er de følgende forbindelser: 2-[2-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-kinolin-4-ylamino]-etanol, (RS)-1 -amino-3 -(2-p-tolyl-kinolin-4-ylamino)-propan-2-ol, (RS)-l-amino-3-[2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, S(+)-l-[2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, 2-[2-(4-metoksy-fenyl)-7-metyl-kinolin-4-ylamino]-etanol, (S)-l-[2-(4-metoksy-3-metyl-fenyl)-kinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, 2-(7-metyl-2-p-tolyl-kinolin-4-ylamino)-etanol, (S)-l-[2-(3-klor-4-metyl-fenyl)-kinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, (RS)-3-[2-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-kinolin-4-ylamino]-propan-l,2-diol, (RS)-l-amino-3-[2-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-kinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, 2-[7-metoksy-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-ylamino]-etanol, (RS)-1 -amino-3-[7-metoksy-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-ylamino]-propan-2-ol eller (RS)-1 -amino-3-(7-metoksy-2-p-tolyl-kinolin-4-ylamino)-propan-2-ol. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor X er -0- og R<5>er -Cr^NHCFb, -CH2NH2, -CH2NHCH(CH3)2eller -CH2NH-cykloalkyl, er videre foretrukket, for eksempel de følgende forbindelser: (RS)-1 -(7-metoksy-2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-3 -metylamino-propan-2-ol, (RS)-1 -amino-3-(2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-propan-2-ol,
(RS)-1 -isopropylamino-3 -(2-feny l-kinolin-4-y loksy)-propan-2-ol,
(RS)-l-cyklopentylamino-3-(2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-propan-2-ol, (RS)-1 -isopropy lamino-3 -(7-metoksy-2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-propan-2-ol, (RS)-1 -mety lamino-3 -(2-p-tolyl-kinolin-4-yloksy)-propan-2-ol,
(RS)-1 -cyklobutylamino-3-(2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-propan-2-ol, (RS)-l-[2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-yloksy]-3-metylamino-propan-2-ol, (RS)-l-metylamino-3-(7-metyl-2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-propan-2-ol, (RS)-1 -(7-metoksy-2-p-toly l-kinolin-4-y loksy)-3 -metylamino-propan-2-ol, (RS)-1 -[7-metoksy-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-yloksy]-3-metylamino-propan-2-ol eller (RS)-l-[2-(4-metoksy-fenyl)-7-metyl-kinolin-4-yloksy]-3-metylamino-propan-2-ol.
De ovennevnte forbindelser med formel I kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved
a) omsetning av en forbindelse med formelen
med et amin med formel til en forbindelse med formelen
hvor R - R og R har betydningene gitt ovenfor, eller
b) reduksjon av en forbindelse med formelen
med et reduksjonsmiddel til en forbindelse med formelen
hvor R<1>-R<4>og R<8>har betydningene gitt ovenfor,
eller
c) reduksjon av en forbindelse med formelen
hvor R1 R<4>og R<8>har betydningene gitt ovenfor og R<6>er lavere alkyl-fenyl, lavere
alkyl-morfolino eller lavere alkyl,
til en forbindelse med formelen
eller
d) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor R<1>- R<4>og R<6>har betydningene gitt ovenfor, eller,
e) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen
hvor R<1>- R<4>og R<6>har betydningene gitt ovenfor, eller,
om ønsket, modifikasjon av én eller flere substituenter innen definisjonene gitt ovenfor, eller
om ønsket, omdannelse av forbindelsen med formel I oppnådd til et farmasøytisk akseptabelt salt.
I de følgende er fremstilling av forbindelser med formel I beskrevet mer detaljert:
1. Fremstilling av forbindelser med formel I, hvor X er - NR - :
Aminogruppen i 4-stilling blir innført ved anvendelse av kjente fremgangsmåter1, for eksempel ved reaksjon ved 150°C av et tilsvarende 4-klor-kinolin med et primært eller sekundært amin ved anvendelse av det rene amin som løsningsmiddel (skjema 1).
Innføring av metyl eller høyere alkylgrupper på den primære gruppe i sidekjeden ble utført ved anvendelse av kjente metoder ved reduksjon av en oksazolidin-2-on eller et amid (skjema 1). Forbindelser som bærer en fenetylsubstituent i 2-stilling ble fremstilt ved hydrogenering av de tilsvarende styryl-derivater.
'Field, G. F.; Zally, W. J. (Hoffmann-La Roche, Inc., USA).US 4560692
2. Fremstilling av forbindelser med formel I. hvor X er - 0- :
Forbindelser ble fremstilte ved anvendelse av kjente prosedyrer enten ved omsetning av et amin med et epoksyd eller ved omsetning av en oksazolidin med et 4-kJor-kinolin i nærvær av natriumhydride<2>. Epoksyder ble fremstilt ved anvendelse av en kjent prosedyre ved omsetning av et kinolin-4-on med et klorepoksyde3 (skjema 2).
<2>Baldwin, J. J.; Lumma, W. C, Jr.; Lundell, G. F.; Ponticello, G. S.; Raab, A. W.; Engelhardt, E. L.; Hirschmann, R.; Sweet, C. S.; Scriabin, A.; J. Med. Chem. (1979), 22(11), 1284-1290.
<3>Asthana, P.; Prasad, M.; R., Shri R; Indian J.Chem.Sect.B; 26; 1987; 330-334
3. Fremstilling av mellomproduktene med formel II
2-amino-4-klor-kinolin blir fremstilt ved omsetning av 2,4-diklor-kinolin med et dialkylamin ved tilbakeløpsbehandling i toluen. Denne reaksjonen ble funnet å være fullstendig regioselektiv (skjema 3).
Fremstilling av 2- alkyl; 2- aryl eller 2- heteroaryl- 4- klor- kinoliner ( skjema 3) :
Kjente prosedyrer har vært anvendt:
- ved tilsetning av et aryl- eller heteroaryllitium til et 4-klor-2-usubstituert-kinolin fulgt av behandling med en oksydant som jod<1>-ved omdannelse av et kinolin-4-on til det tilsvarende 4-klorderivat i nærvær av et kloreringsmiddel som fosforoksyklorid<1>
Fremstilling av 2- stvrvl- 4- klor- kinoliner ( skjema 31:
Ved kjent prosedyre har det blitt anvendt omsetning av a 2-metyl-4-klor-kinolin med benzaldehyd,2
Fremstilling av hydroksv- 4- klor- kinoliner ( skjema 3) :
Ved omsetning av metoksy substituert-4-klor-kinolin med BBr3.
'Field, G. F.; Zally, W. J. (Hoffmann-La Roche, Inc., USA).US 4560692
<2>I.G. Farbenind.; DE 440008
Fremstilling av kinolin- 4- oner ( skjema 3) :
Kjente prosedyrer har vært anvendt
- ved kondensering av en anilin med en p-ketoester<4>eller
- ved kondensering av derivater av antranilsyre og acetofenoner<5>.
4 Hauser, C. R.; Reynolds, G. A.; J. Am. Chem. Soc. 1948,70, 2402; Hauser, C. R.; Murray, J. G.; J. Am. Chem. Soc. 1955,77,2851.<5>Jones G.; Quinolines, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol 32, Wiley, New York, 1977,181-191,195-207
Farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles i henhold til metoder som er kjent per se og familiære for hvilken som helst fagmann på området. Syreaddisjonssaltene av forbindelser med formel I er spesielt velegnet for farmasøytiske anvendelse.
I skjemaer 1 - 3 er beskrevet prosesser for fremstilling av forbindelser med formel I, ved å starte fra kjente forbindelser, fra kommersielle produkter eller fra forbindelser som kan fremstilles på konvensjonell måte.
Fremstilling av forbindelser med formel I er beskrevet mer detaljert i utførelses-eksempler 1 -103.
Som nevnt tidligere, har forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalter verdifulle farmakodynamiske egenskaper. De er selektive NMDA-reseptor subtype blokkere, som har en nøkkel funksjon i modulering av neuronal aktivitet og plastisitet som gjør dem til nøkkelspillere ii medierende prosesser som ligger til grunn for utvikling av CNS så vel som læring og hukommelsesdannelse.
Forbindelsene ble undersøkt i henhold til testen gitt nedenfor.
Test metode
3H- Ro 25- 6981 binding (Ro 25-6981 er [R-(R<*>,S<*>)]-a-(4-hydroksy-fenyl)-b-metyl-4-(fenyl-metyl)-l-piperidin propanol)
Fullinsdorf albino hannrotter som veier mellom 150-200 g ble anvendt. Membraner ble
fremstilt ved homogenisering av hele hjernen minus cerebellum og medulla oblongata med en Polytron (10 000 rpm, 30 sekunder), i 25 volumer av en kald Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1 buffer. Homogenisatet ble sentrifugert ved 48,000 g i 10 minutter ved 4°C. Pelleten ble gjenoppslemmet ved anvendelse av Polytron i samme volumbuffer og homogenisatet ble inkubert ved 37°C i 10 minutter. Etter sentrifugering ble pelleten homogenisert i samme buffer og frosset ved -80°C i minst 16 timer men ikke mer enn 10 dager. For bindingsforsøket ble homogenisatet tint ved 37°C, sentrifugert og pelleten ble vasket tre ganger som ovenfor i en Tris-HCl 5 mM, pH 7,4 kald buffer. Den endelige pellet ble gjenoppslemmet i samme buffer og anvendt i en sluttkonsentrasjon på 200 njg_ protein/ml.
3H-Ro 25-6981 bindingsforsøk ble utført ved anvendelse av en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 buffer. For fortrengningsforsøk ble 5 nM of 3H-Ro 25-6981 anvendt og ikke-spesifikk binding ble målt ved anvendelse av 10 mM tetrahydroisokinolin, og vanligvis utgjør den 10% av den totale Inkuberingstiden var 2 timer ved 4°C, og forsøket ble stanset ved filtrering på Whatmann GF/B glassfiber filtere (Unifilter-96, Packard, Ziirich, Switzerland). Filtrene ble vasket 5 ganger med kald buffer. Radioaktiviteten på filteret ble tellet på a Packard Top-count mikroplate scintillasjonsteller etter tilsetning av 40 ml mikroscint 40 (Canberra Packard S.A., Ziirich, Switzerland).
Virkningene av forbindelser ble målt ved anvendelse av en minimum 8 konsentrasjoner og gjentatt minst én gang. De samlede normaliserte verdier ble analysert ved anvendelse av et ikke-lineært regresjonsberegningsprogram som gir IC50med deres relative øvre og nedre 95% pålitelighetsgrenser (RS1, BBN, USA).
ICsoCuM) for foretrukne forbindelser testet i henhold til ovennevnte metoder er i området ca. 0,01-0,15.
I tabellen nedenfor er gitt noen IC50(uM) for foretrukne forbindelser:
Forbindelsene med formel I og deres salter, som her er beskrevet, kan innføres1standard farmasøytiske doseformer, for eksempel for oral eller parenteral applikasjon med de vanlige farmasøytiske tilsetningsmiddelmaterialer, for eksempel organiske eller uorganiske inerte bærere, så som, vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, gummier, polyalkylen-glykoler og lignende. De farmasøytiske preparater kan anvendes i et fast form, for eksempel som tabletter, suppositorier, kapsler eller i væske form, for eksempel som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Farmasøytiske tilsetningsmiddelmaterialer kan tilsettes og omfatter konserveirngsmidle! stabiliseirngsmidler, fukte- eller emulgeringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykket eller til å virke som buffere. De farmasøytiske preparater kan også inneholde andie terapeutisk aktive substanser.
Dosen kan variere innen vide grenser og vil, selvfølgelig, være tilpasset de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. I tilfellet oral administrering, ligger dosen i området ca. 0,1 mg pr. dose til ca. 1000 mg pr. dag av en forbindelse med den generelle formel I selv om den øvre grensen kan også overskrides når dette er vist å være påkrevet.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse mer detaljert. Imidlertid, er de ikke ment å begrense dens omfang på noen som helst måte. Alle temperaturer er gitt i grader celsius.
Eksempel 1
2-[ 2-( 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vl)- kinolin- 4- vlamino1- etanol- hvdrokIorid
4-klor-2-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-kinolin (0,5 g, 1,7 mmol) og etanolamin (0,61 ml, 10,2 mmol) ble blandet og oppvarmet ved 150-160 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann (20 ml) ble tilsatt. Etter dekantering av vann, ble det gummiaktige residuet oppløst i etylacetat, tørket over Na2SC>4 og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble kromatografert over silikagel (CH2CI2-MeOH, 9:1 deretter 4:1) og ga et hvitt skum som ble oppløst i MeOH (5 ml). HCl-et20 ble tilsatt og ga 2-[2-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-kinolin-4-ylamino]-etanol-hydroklorid (0,16 g, 27%) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 130-140°C og MS: m/e = 320,3 (M+I-f").
Ved å følge den generelle metoden ifølge eksempel 1 ble forbindelsene i eksempel 2 til eksempel 74 fremstilt.
Eksempel 2
( RS)- l- amino- 3-( 2- p- tolvl- kinoIin- 4- vlamino)- propan- 2- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 264-272°C og MS: m/e = 308,3 (M+H<*>), ble fremstilt fra 4-klor-2-p-tolyl-kinolin og l,3-diamino-2-propanol.
Eksempel 3
( RSVl- amino- 3- f2-( 4- metoksv- fenvlVkinolin- 4- vlamino1- propan- 2- ol- hvdroMorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 260-264°C og MS: m/e = 324,3 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin og l,3-diamino-2-propanol.
Eksempel 4
S(+ Vl-[ 2-( 4- metoksv- fenvl")- kinolin- 4- vlaminol- propan- 2- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 226-227°C, [ a£= +18,1° (c = 0,1, metanol) og
MS: m/e = 309,2 (M+H<+>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin og S(+)-lamino-2-propanol.
Eksempel 5
2- f2-(' 4- metoksv- fenvn- 7- metvl- kinolin- 4- vlaminol- etanol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 233-238°C og MS: m/e = 309,2 (M+H<*>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-7-metyl-kinolin og etanolamin.
Eksempel 6
( S)- l-[ 2-( 4- metoksv- 3- metvl- fenvl)- kinolin- 4- vlamino]- propan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 266-267°C, [a£= +12,6° (c = 0,29, metanol) og MS: «t/e = 322 (M<+>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-metoksy-3-metyl-fenyl)-kinolin og S(+)-l-amino-2-propanol.
Eksempel 7
2-(' 7- metvl- 2- p- tolyl- kinolin- 4- vlamino)- etanol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 260-263°C og MS: m/e = 293,3 (M+H<+>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metyl-2-p-tolyl-kinolin og etanolamin.
Eksempel 8
( SV 1 - [ 2-( 3- klor- 4- metvl- fenvl>kinolin- 4- vlamino] - propan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 249-252°C, MS: m/e = 326 (M<*>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(3-klor-4-metyl-fenyl)-kinolin og S(+)-l-amino-2-propanol.
Eksempel 9
( RSV3-[ 2-( 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vlVkinolin- 4- yIamino]- propan- l, 2- diol
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 349 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-kinolin og (RS)-3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 10
( RS)- l- amino- 3- r2-( 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vn- kinolin- 4- vlaminol- propan- 2- ol hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 265-275°C, MS: m/e = 348 (M<*>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-kinolin og 1,3-diamino-2-propanol.
Eksempel 11
2-|" 7- metoksv- 2-( 4- metoksv- fenvn- kinolin- 4- vlamino]- etanol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 244-245°C og MS: m/e = 325,3 (M+H<+>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksy-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin og etanolamin.
Eksempel 12
( RS)- l- amino- 3-[ 7- metoksy- 2-( 4- metoksv- fenvlVkinolin- 4- ylamino]- propan- 2- ol-hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 190-205°C og MS: m/e = 353 (M<+>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksy-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin og 1,3-diamino-2-propanol.
Eksempel 13
( RSV1 - amino- 3 -( 7- metoksy- 2- p- tolyl- kinolin- 4- vlamino)- propan- 2- ol h<y>droklorid
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 337 (M<+>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksy-2-p-tolyl-kinolin og 1,3-diamino-2-propanol.
Eksempel 14
( SVl-[ 2-( 4- metoksy- fenvlV7- metvl- kinolin- 4- ylamino]- propan- 2- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 189-192°C, MS: m/e = 323,3 (M+H<4>"), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-7-metyl-kinolin og S(+)-l-amino-2-propanol.
Eksempel 15
( EV( RSV3-( 2- Stvryl- kinolin- 4- ylaminoVpropan- l , 2- diol fumarat
Tittelforbindelsen, sm.p. 220-222°C og MS: m/e = 321,2 (M+H<+>), ble fremstilt fra
(E)-4-klor-2-styryl-kinolin og (RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Eksempel 16
2-( 7- metoksv- 2- fenvl- kinolin- 4- vlaminoVetanol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 197°C og MS: m/e = 294 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksy-2-fenyl-kinolin og etanolamin.
Eksempel 17
2-[ 2-( 4- metoksv- fenvlVkinolin- 4- vlamino1- etanol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 211-213°C og MS: m/e = 294 (M<+>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin og etanolamin.
Eksempel 18
2-[ 2-( 5, 6J, 8- tetrahvdro- naftalen- 2- vlVkinolin- 4- vlamino")- etanol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 250-252°C og MS: m/e = 319,4 (M+H4), ble fremstilt fra 4-klor-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-kinolin og etanolamin.
Eksempel 19
( S)- l-( 7- metvl- 2- p- tolvl- kinolin- 4- ylamino')- propan- 2- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 264-267°C, MS: m/e = 307,3 (M+H<+>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metyl-2-p-tolyl-kinolin og S(+)-l-amino-2-propanol.
Eksempel 20
( RSV3- f2-( 3- klor- 4- metvl- fenvl)- kinolin- 4- vlamino]- propan- l, 2- diol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 230-231°C og MS: m/e = 343,1 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(3-klor-4-metyl-fenyl)-kinolin og (RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Eksempel 21
( SV 1 -( 2- p- Tol vl- kinolin- 4- vlamino)- propan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 280-281°C, [ a£= +17,0° (c = 0,43, metanol) og MS: m/e = 292 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-p-tolyl-kinolin og S(+)-l-amino-2-propanol.
Eksempel 22
( RS)- 3-[ 2-( 4- metoksv- fenvl)- kinolin- 4- vlaminol- propan- l, 2- diol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 216-218°C og MS: m/e = 324 (M<+>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin og (RS)-3-amino-l ,2-propandiol.
Eksempel 23
( RS)- l- amino- 3-[ 2-( 4- klor- fenvn- 7- metoksv- kinolin- 4- vlamino1- propan- 2- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 269-271°C og MS: m/e = 358,1 (M+H<*>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-klor-fenyl)-7-metoksy-kinolin og 1,3-diamino-2-propanol.
Eksempel 24
2-( 7- metoksv- 2- p- tolyl- kinolin- 4- ylamino)- etanol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 254-255°C og MS: m/e = 309,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksy-2-p-tolyl-kinolin og etanolamin.
Eksempel 25
( S)- l-|" 2-( 3- klor- 4- metoksv- fenvl)- kinolin- 4- vlamino1- propan- 2- ol- hvdroklorid^
Tittelforbindelsen, sm.p. 249-251°C, MS: m/e = 342 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(3-klor-4-metoksy-fenyl)-kinolin og S(+)-l-amino-2-propanol.
Eksempel 26
2-( 2- p- Tolvl- kinolin- 4- vlamino)- etanol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 274-276°C og MS: m/e = 278 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-p-tolyl-kinolin og etanolamin.
Eksempel 27
( RS)- 3-[ 2-( 3, 4- dimetvl- fenvl)- kinolin- 4- vlamino1- propan- l, 2- diol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 248°C og MS: m/e = 322 (M<4>), ble fremstilt 4-klor-2-(3,4-dimetyl-fenyl)-kinolin og (RS)-3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 28
( RS)- 3-( 2- p- Tolvl- kinolin- 4- ylamino)- propan- 1, 2- diol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 255-257°C og MS: m/e = 308 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-p-tolyl-kinolin og (RS)-3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 29
( RSV1 - ammo- 3- f 7- metoksv- 2- fenyl- kinolin- 4- vlamino)- propan- 2- ol hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 184-186°C og MS: m/e = 323 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksy-2-fenyl-kinolin og l,3-diamino-2-propanol.
Eksempel 30
( RSV3-[ 2-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- naftalen- 2- vl')- kinolin- 4- vlamino1- propan- 1. 2- diol-hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 210-230°C og MS: m/e = 348 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-kinolin og (RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Eksempel 31
( SVl- f2-( 2J- dihvdro- benzofuran- 5- ylVkinolin- 4- vlaminol- propan- 2- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 236-242°C, MS: m/e = 321,3 (M+H<4>), ble fremstilt fr^-klor-2-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-kinolin og S(+)-l-amino-2-propanol.
Eksempel 32
( RSV3-[ 2-( 23- dihvdro- ben2of\ iran- 5- vl)- kinolin- 4- vlaminol- propan- 1. 2- diol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 267-270°C og MS: m/e = 336 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-kinolin og (RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Eksempel 33
( S)- l-( 7- metoksv- 2- fenvl- kinolin- 4- vlamino)- propan- 2- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 139-141°C, H= +19,7° (c = 0,5, metanol) og MS: m/e =
308 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksy-2-fenyl-kinolin og S(+)-l -amino-2-propanol.
Eksempel 34
( RS)- 3- f2-( 4- metoksv- 3- metvl- fenvlVkinolin- 4- ylamino1- propan- l, 2- diol- hvdroklori
Tittelforbindelsen, sm.p. 166-171°C og MS: m/e = 338 (M4), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-metoksy-3-metyl-fenyl)-kinolin og (RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Eksempel 35
( RSV3-( 7- metoksv- 2- fenvl- kinolin- 4- ylamino')- propan- l, 2- diol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 218-222°C og MS: m/e = 325,3 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksy-2-fenyl-kinolin og (RS)-3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 36
( RS)- 3-[ 2-( 3. 4- diklor- fenvn- kinolin- 4- ylamino1- propan- l, 2- diol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 234-236°C og MS: m/e = 362 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(3,4-diklor-fenyl)-kinolin og (RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Eksempel 37
2-[ 2-( 4- klor- fenvn- 7- metoksv- kinolin- 4- ylamino]- étanol hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 271-272°C og MS: m/e = 328 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-klor-fenyl)-7-metoksy-kinolin og etanolamin.
Eksempel 38
( RS)- 3-|" 2-( 3- klor- 4- metoksv- fenvl)- kinolin- 4- vlaminol- propan- l, 2- diol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 205-210°C og MS: m/e = 358 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(3-klor-4-metoksy-fenyl)-kinolin og (RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Eksempel 39
2- r2-( 4- klor- fenvl)- kinolin- 4- ylamino]- etanol h<y>droklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 262-264°C og MS: m/e = 299,2 (M+H<+>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-klor-fenyl)-kinolin og etanolamin.
Eksempel 40
( RS)- l- amino- 3- r2-( 3, 4- diklor- fenvl)- kinolin- 4- vlamino]- propan- 2- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 230-240°C og MS: m/e = 362,1 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(3,4-diklor-fenyl)-kinolin og l,3-diamino-2-propanol.
Eksempel 41
2-[ 2-( 3, 4- diklor- fenvn- 7- metoksv- kinolin- 4- vlamino1- etanol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 268-270°C og MS: m/e = 363,0 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(3,4-diklor-fenyl)-7-metoksy-kinolin og etanolamin.
Eksempel 42
( RSVl- amino- 3-[ 2-( 3, 4- diklor- fenvl')- 7- metoksv- kinolin- 4- vlaminol- propan- 2- ol hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 230-233°C og MS: m/e = 391 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(3,4-diklor-fenyl)-7-metoksy-kinolin og 1,3-diamino-2-propanol.
.. Eksempel 43
( R)- l- r2- f4- metoksy- fenvn- kinolin- 4- vll- pyrrolidin- 3- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 266-267°C og MS: m/e = 321,3 (M+H<+>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin og (R)-3-hydroksypyrrolidin.
Eksempel 44
( RSVl- amino- 3- rf2- r4- klorfenvl)- 4- kinolinvllaminol- 2- propanol dihydroklorid Tittelforbindelsen, sm.p. 283-287°C og MS: m/e = 328,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-klor-fenyl)-kinolin og l,3-diamino-2-propanol.
Eksempel 45
( RSV3-(" 2- Chroman- 6- vl- kinolin- 4- ylamino')- propan- l, 2- diol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 351,3 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-chroman-6-yl-kinolin og (RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Eksempel 46
2- ( r2-( 4- metoksv- fenyl')- kinolin- 4- vl1- metvl- amino) - etanol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 201-204°C og MS: m/e = 309,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin og 2-(Metylamino)-etanol.
Eksempel 47
( RS)- l- amino- 3-( 2- naftalen- 2- vl- kinolin- 4- vlamino)- propan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 288-291°C, MS: m/e = 343 (M<4>), ble fremstilt 4-klor-2-naftalen-2-yl-kinolin og l,3-diamino-2-propanol.
Eksempel 48
( RS)- 3-( 2- Indan- 5- vl- kinolin- 4- ylamino')- propan- 1. 2- diol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 157-160°C, MS: m/e = 334 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-indan-5-yl-kinolin og (RS)-3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 49
2-( 7- metvl- 2- fenvl- kinolin- 4- vlaminoVetanol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 234-236°C og MS: m/e = 278 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metyl-2-fenyl-kinolin og etanolamin.
Eksempel 50
( R)-{ l-[ 2-( 4- metoksv- fenvl)- kinolin- 4- vn- pvrrolidin- 2- vl}- metanol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 148-160°C, [«£= -62,6° (c = 0,51, metanol) og MS: m/e =
334 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin og D-prolinol.
Eksempel 51
2-( 8- metoksv- 2- fenvl- kinolin- 4- vlamino)- etanol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 205-209°C og MS: m/e = 295,3 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-8-metoksy-2-fenyl-kinolin og etanolamin.
Eksempel 52
2-[ 2-( 3, 4- diklor- fenvl)- kinolin- 4- vlamino]- etanol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 256-258°C og MS: m/e = 333,1 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(3,4-diklor-fenyl)-kinolin og etanolamin.
Eksempel 53
( TlSM- dimetvlamino- 3-[ 2-( 4- meto^
Tittelforbindelsen, sm.p. 226-228°C og MS: m/e = 352,3 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin og (RS)-1 -amino-3-dimetylamino-propan-2-ol.
(RS)-l-amino-3-dimetylamino-propan-2-ol er en kjent forbindelse og er fremstilt som beskrevet i de følgende referanse: I.G. Farbenind. DE 479354.
Eksempel 54
( RS)- 3-[ 2-( l, 3- dihvdro- isoindol- 2- vn- kinolin- 4- vlaminol- propan- l, 2- diol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 295-301°C og MS: m/e = 336,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-( 1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-kinolin og (RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Eksempel 55
( RS)- 1 - amino- 3-( 2- fenyl- kinolin- 4- vlamino)- propan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 291-294°C, MS: m/e = 294,3 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-fenyl-kinolin og l,3-diamino-2-propanol.
Eksempel 56
( RS)- 3-[ 2-( 4- trifluormetvl- fenvn- kinolin- 4- vlaminol- propan- l, 2- diol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 243-247°C og MS: m/e = 362 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-kinolin og (RS)-3-amino-l ,2-propandiol.
Eksempel 57
( SV 1 -( 2- fenvl- kinolin- 4- ylaminoVpropan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 251-252°C, +20,3° (c = 0,43, metanol) og MS: m/e = 278 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-fenyl-kinolin og S(+)-l-amino-2-propanol.
Eksempel 58
( RSV oe ( SRV3- r2- KRSVl . 2. 3. 4- tetrahvdro- naftalen- 2- vll- kinolin- 4- vlamino1- propan- l . 2-diol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 212-218°C og MS: m/e = 348 (M<4>), ble fremstilt fra (RS)-4-klor-2-(l ,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-kinolin og (RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Eksempel 59
( RSV3-[ 2-( 4- klor- fenvlVkinolin- 4- vlamino1- propan- l, 2- diol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 232-236°C og MS: m/e = 328 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-klor-fenyl)-kinolin og (RS)-3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 60
2-( 2- fenvl- kinolin- 4- vlamino)- etanol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 258-260°C, MS: m/e = 264 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-fenyl-kinolin og etanolamin.
Eksempel 61
( RSV3-( 8- metoksv- 2- fenvl- kinolin- 4- vlaminoVpropan- l, 2- diol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 110-116 °C og MS: m/e = 325,3 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-8-metoksy-2-fenyl-kinolin og (RS)-3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 62
( RS)- 3-( 7- hvdroksv- 2- fenvl- kinolin- 4- ylaminoVpropan- l, 2- diol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 267-268 °C og MS: m/e = 310 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-fenyl-kinolin-7-ol og (RS)-3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 63
( TlS)- 3-( 2- ben2ofuran- 2- vl- kinolin- 4- vlamino')- propan- l, 2- diol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 263-265 °C og MS: m/e = 335,2(M+H<4>), ble fremstilt fra 2-benzofuran-2-yl-4-klor-kinolin og (RS)-3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 64
( RS)- 3-( 2- m- Tolvl- kinolin- 4- vlamino)- propan- l, 2- diol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 208-215 °C og MS: m/e = 309,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-m-tolyl-kinolin og (RS)-3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 65
( RS)- l- amino- 3- rf2-( 4- klorfenyl')- 4- kinolinvllaminol- 2- propanol
Tittelforbindelsen, sm.p. 283-287°C og MS: m/e = 328,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-klor-fenyl)-kinolin og l,3-diamino-2-propanol.
Eksempel 66
( S)- l-|" 2-( 4- metoksv- fenvn- kinolin- 4- vl]- pvrrolidin- 3- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 270-271°C, MS: m/e = 321,3 (M+H<4>), ble fremstilt 4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin og (S)-3-hydroksypyrrolidin.
Eksempel 67
( RS)- 3- f2-( 4- dimetvlamino- fenvl)- kinolin- 4- vlaminol- propan- 1. 2- diol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 250-260 °C og MS: m/e = 338,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra [4-(4-klor-kinolin-2-yl)-fenyl]-dimetyl-amin og (RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Eksempel 68
( RSV3-( 6- hvdroksv- 2- fenvl- kinolin- 4- vlamino)- propan- l, 2- diol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 303-304°C og MS: m/e = 310 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-fenyl-kinolin-6-ol og (RS)-3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 69
( RS)- 3-( 2- fenvl- kinolin- 4- ylamino)- propan- 1, 2- diol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 225-227 °C og MS: m/e = 295,3 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-fenyl-kinolin og (RS)-3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 70
( RS)- 1 -( 2- fenvl- kinolin- 4- ylamino)- propan- 2- ol hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 251-253 °C og MS: m/e = 279,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-fenyl-kinolin og (RS)-l-amino-2-propanol.
Eksempel 71
R-(+)- 1 -( 2- fenvl- kinolin- 4- vlVpvrrolidin- 3- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 291-293, [ at = +54,4° (c = 0,11, metanol) og MS: m/e =
291,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-fenyl-kinolin og (R)-3-hydroksypyrrolidin.
Eksempel 72
( RSV3-( 2- benzo| T?] tiofen- 2- vl- kinolin- 4- vlaminoVpropan- l, 2- diol- hvdroklori
Tittelforbindelsen, sm.p. 253-255 °C og MS: m/e = 386 (M<4>), ble fremstilt fra 2-benzo[b]tiofen-2-yl-4-klor-kinolin og (RS)-3-amino-l,2-propandiol.
Eksempel 73
( RSI- S- CT- klor^- fenvl- kinolin^- vlaminoVpropan- l^- diol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 234-236 °C og MS: m/e = 328 (M<4>), ble fremstilt fra 4,7-diklor-2-fenyl-kinolin og (RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Eksempel 74
( RSVl-[ 2-( 4- metoksv- fenvn- kinolin- 4- ylaminol- 3- piperidin- l- vl- propan- 2- ol- hvdroklorid Tittelforbindelsen, sm.p. 269-272°C og MS: m/e = 392,3 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin og (RS)-l-amino-3-piperidin-l-yl-propan-2-ol.
(RS)-l-amino-3-pipeirdin-l-yl-propan-2-ol er en kjent forbindelse og er fremstilt som beskrevet i den følgende referanse: I. G. Farbenind.; DE 479354.
Eksempel 75
( RS)- 3-( 2- fenetvl- kinolin- 4- vlamino)- propan- l, 2- diol- hydroklorid
(E)-(RS)-3-(2-Styryl-kinolin-4-ylamino)-propan-l,2-diol (0,23 g, 0,718 mmol) ble oppløst i MeOH (25 ml) og surgjort med HCl/Et20. Reaksjonsblandingen ble
tilbakeløpskokt i 2 timer i nærvær av 10% Pd/C (0,02 g) under et atmosfærisk trykk av hydrogen. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, katalysatoren ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Tilsetning av EtOH ga (RS)-3-(2-fenetyl-kinolin-4-ylamino)-propan-l,2-diol-hydroklorid (0,075 g, 29%) som et lysegult, fast stoff, m. p. 143-145 °C, MS: m/e = 323,3 (M+H<4>).
Ved å følge metoden i eksempel 75 ble forbindelsen i eksempel 76 fremstilt.
Eksempel 76
( RS)- 3-( 6- amino- 2- fenvl- kinolin- 4- vlamino)- propan- l, 2- diol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm. p. 239-241 °C, MS: m/e = 309 (M<4>), ble fremstilt fra (RS)-3-(6-nitro-2-fenyl-kinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diol hydroklorid.
(RS)-3-(6-nitro-2-fenyl-kinolin-4-ylamino)-propan-1,2-diol-hydroklorid ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre beskrevet i eksempel 1 fra 4-klor-6-nitro-2-fenyl-kinolin og (RS)-3-amino-1,2-propandiol.
Eksempel 77
( RS)- l- r2-(' 4- metoksv- fenvl')- kinolin- 4- vlamino1- 3- metvlamino- propan- 2- ol- hvdroklorid
(RS)-5- {[2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-ylamino]-metyl} -oksazolidin-2-on (0,1 g, 0,286 mmol) i THF (3 ml) ble satt dråpevis til en suspensjon av LiAlft»(0,054 g, 1,43 mmol) i THF ved 0°C. Reaksjonsblanding ble tilbakeløpskokt i 1 time, avkjølt til 0°C, behandlet i rekkefølge med H20 (50 ul), 5N NaOH (50 ul), H20 (150 ul), filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert over silikagel (CH2Cl2-MeOH, 9:1 deretter 4:1 +1% vandig NH3) og ga en olje som ble oppløst i MeOH . HCl-et20 ble tilsatt og ga (RS)-1 - [2-(4-metoksy-feny l)-kinolin-4-ylamino] -3 -metylamino-propan-2-ol-hydroklorid (0,085 g, 72%) som et hvitt skum, MS: m/e = 337 (M<*>).
Ved å følge den generelle metoden ifølge Eksempel 77, ble forbindelsene i Eksempel 78 til Eksempel 82 fremstilt.
Eksempel 78
( RS)- l- r7- metoksv- 2- p- tolvl- kinolin- 4- vlamino)- 3- metvlamino- propan- 2- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 352,3 (M+H<+>), ble fremstilt fra (RS)-5-[(7-metoksy-2-p-tolyl-kinolin-4-ylamino)-metyl]-oksazolidin-2-on.
Eksempel 79
( RS)- l- f2-( 4- klor- fenvn- 7- metoksv- kinolin- 4- vlamino1- 3- metvlamino- propan- 2- ol-hvdroklorid
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 372,2 (M+H<+>), ble fremstilt fra (RS)-5-{[2-(4-klor-fenyl)-7-metoksy-kinolin-4-ylamino]-metyl}-oksazolidin-2-on.
Eksempel 80
( RS)- l- metvlamino- 3-( 2- fenvl- kinolin- 4- vlamino)- propan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm.p. 256-259 °C MS: m/e = 307 (M<*>), ble fremstilt fra (RS)-5-[(2-fenyl-kinolin-4-ylamino)-metyl]-oksazolidin-2-on.
Eksempel 81
( RS)- l- fenetvlamino- 3-( 2- fenvl- kinolin- 4- vlamino)- propan- 2- ol
Tittelforbindelsen, MS: m/e =398 (M+H<4>), ble fremstilt fra (RS)-N-[2-hydroksy-3-(2-fenyl-kinolin-4-ylamino)-propyl]-2-fenyl-acetamid.
Eksempel 82
( RS)- l-( 3- fenvl- propylamino)- 3-( 2- fenvl- kinolin- 4- vlamino')- propan- 2- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 412,3 (M+H<+>), ble fremstilt fra (RS)-N-[2-hydroksy-3-(2-fenyl-kinolin-4-ylamino)-propyl]-3-fenyl-propionamid.
Eksempel 83
( RS)- 1 -( 7- metoksy- 2- fenvl- kinolin- 4- vloksy)- 3 - metvlamino- propan- 2- ol- hydroklorid
(RS)-7-metoksy-4-oxiranylmetoksy-2-fenyl-kinolin (0,2 g, 0,65 mmol) i MeOH (4 ml) ble tilbakeløpskokt i 1,2 time i nærvær av a 33% løsning av metylamin i EtOH (0,4 ml, 3,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble kromatografert over silikagel (CH2Cl2-MeOH, 9:1 deretter 4:1+1% vandig NH3) og ga et skum som ble oppløst i MeOH . HCl-et20 ble tilsatt og ga (RS)-l-(7-metoksy-2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-3-metylamino-propan-2-ol-hydroklorid (0,120 g, 45%) som et hvitt, fast stoff, m. p. 175-185 °C, MS: m/e = 338 (M<4>).
Ved å følge den generelle metoden ifølge eksempel 83 ble forbindelsene i eksempel 84 til eksempel 95 fremstilt.
Eksempel 84
( RS)- 1 - amino- 3-( 2- fenvl- kinolin- 4- vloksv)- propan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm. p. 175-178 °C, MS: m/e =294 (M<4>), ble fremstilt fra (RS)-4-oxiranylmetoksy-2-fenyl-kinolin og en 25% løsning av NH3i H20.
Eksempel 85
( RS)- l- isopropvlamino- 3-( 2- fenvl- kinolin- 4- vloksv)- propan- 2- ol
Tittelforbindelsen, sm. p. 109-111 °C, MS: m/e =337,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra (RS)-4-oxiranylmetoksy-2-fenyl-kinolin og isopropylamin.
Eksempel 86
( RS)- l- cyklopentvlamino- 3-( 2- fenvl- kinolin- 4- vloksv)- propan- 2- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm. p. 109-111 °C, MS: m/e =363,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra (RS)-4-oxiranylmetoksy-2-fenyl-kinolin og cyklopentylamin.
Eksempel 87
( RS)- 1 - isopropvlamino- 3 -( 7- metoksv- 2- fenvl- kinolin- 4- vloksv)- propan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm. p. 115-125 °C, MS: m/e =366 (M<4>), ble fremstilt fra (RSV7-metoksy-4-oxiranylmetoksy-2-fenyl-kinolin og isopropylamin.
Eksempel 88
( RS)- l- metvlamino- 3-( 2- p- tolvl- kinolin- 4- yloksv)- propan- 2- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm. p. 203-208 °C, MS: m/e =322 (M<4>), ble fremstilt fra (RS)-4-oxiranylmetoksy-2-p-tolyl-kinolin og en 33% løsning av metylamin i EtOH.
Eksempel 89
( RS)- l- cvklobutvlamino- 3-( 2- fenvl- kinolin- 4- vloksvVpropan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm. p. 190-195 °C, MS: m/e =349,4 (M+H<4>), ble fremstilt fra (RS)-4-oxiranylmetoksy-2-fenyl-kinolin og cyklobutylamin.
Eksempel 90
( RS)- l-[" 2-( 4- metoksv- fenvl)- kinolin- 4- vloksv1- 3- metylamino- propan- 2- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm. p. 230-232 °C, MS: m/e =338 (M<4>), ble fremstilt fra (RS)=2-(4-metoksy-fenyl)-4-oxiranylmetoksy-kinolin og en 33% løsning av metylamin i EtOH.
Eksempel 91
l-( 6- fluor- 2- fenvl- kinolin- 4- vloksv)- 3- metvlamino- propan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm. p. 218-219 °C, MS: m/e =326 (M<4>), ble fremstilt fra (RS)-6-fluor-4-oxiranylmetoksy-2-fenyl-kinolin og en 33% løsning av metylamin i EtOH.
Eksempel 92
( RS)-( 3- Morfolin- 4- vl- propvlamino)- 3-( 2- fenyl- kinolin- 4- vloksv)- propan- 2- ol-hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm. p. 151-154 °C, MS: m/e =422,4 (M+H<4>), ble fremstilt fra (RS)-4-oxiranylmetoksy-2-fenyl-kinolin og 4-(3-aminopropyl)-morfolin.
Eksempel 93
( RSV1 - etvlamino- 3 -( 2- fenyl- kinolin- 4- vloksv')- propan- 2- ol- hvdroklorid
Tittelforbindelsen, sm. p. 170-174 °C, MS: m/e =323,3 (M+H<4>), ble fremstilt fra (RS)-4-oxiranylmetoksy-2-fenyl-kinolin og etylamin.
Eksempel 94
( RS)- 1 - cvklopropylamino- 3 -( 2- fenvl- kinolin- 4- yloksv)- propan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen, sm. p. 145-152 °C, MS: m/e = 334 (M+H<4>), ble fremstilt fra (RS)-4-oxiranylmetoksy-2-fenyl-kinolin og cyklopropylamin.
Eksempel 95
( RS)- 1 - butylamino- 3 -( 2- fenvl- kinolin- 4- yloksv)- propan- 2- ol hydroklorid
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 351 (M+H<4>), ble fremstilt fra (RS)-4-oxiranylmetoksy-2-fenyl-kinolin og n-butylamin.
Eksempel 96
( RS)- l- metvlamino- 3-( 7- metvl- 2- fenvl- kinolin- 4- vloksy)- propan- 2- ol- hvdroklorid
Til en 0°C suspensjon av NaH (0,11 g, 2,5 mmol, 55% i mineralolje) i DMF (3 ml) ble tilsatt dråpevis en DMF-løsning (3 ml) av en blanding av (2RS,5RS) og (2RS,5SR) (3-metyl-2-fenyl-oksazolidin-5-yl)-metanol (0,46 g, 2,4 mmol) i DMF (3 ml). Etter 15 min. ved 0 °C og 2 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C og behandlet med en løsning av 4-klor-7-metyl-2-fenyl-kinolin (0,3 g, 1,2 mmol) i DMF (3 ml). Etter 5 min. ved 0 °C og 21 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, behandlet med H20 (0,5 ml) og konsentrert. Residuet ble behandlet med IN HC1 (6 ml). Den således oppnådde gule, vandige løsning ble ekstrahert med CH2CI2(3x 20 ml). Organiske faser ble vasket med IN HC1 (2 x 10 ml). Kombinerte vandig faser ble gjort basiske til pH 11 med 2N NaOH og ekstrahert med CH2CI2(3 x 20 ml). Kombinerte organiske faser ble tørket over Na2S04og konsentrert. Residuet ble krystallisert med Et20 og ga etter filtrering, 95 mg av et hvitt, fast stoff som ble oppløst i MeOH . HCl-et20 ble tilsatt og ga (RS)-l-metylamino-3-(7-metyl-2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-propan-2-ol-hydroklorid (0,075 g, 16%) som et hvitt, fast stoff, MS: m/e = 323,3 (M+H<4>).
Ved å følge den generelle metoden ifølge Eksempel 96 ble forbindelsene i Eksempel 97 til Eksempel 103 fremstilt.
Eksempel 97
( RSVl-( 7- metoksv- 2- p- tolvl- kinolin- 4- vloksv)- 3- metvlamino- propan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen sm. p. 240 °C, MS: m/e = 352 (M<+>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksy-2-p-tolyl-kinolin.
Eksempel 98
( RS)- l-[ 7- metoksv- 2-( 4- metoksy- fenyl')- kinolin- 4- vloksv1- 3- metvlamino- propan- 2- ol hydroklorid
Tittelforbindelsen sm. p. 245 °C, MS: m/e = 368 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksy-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin.
Eksempel 99
( RSVl-[ 2-( 4- metoksy- fenyl')- 7- metvl- kinolin- 4- vloksv1- 3- metvlamino- propan- 2- ol
Tittelforbindelsen sm. p. 140-142 °C, MS: m/e = 353,3 (M+H<+>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-7-metyl-kinolin.
Eksempel 100
( RS V1 - mety lamino- 3 -( 7- metvl- 2- p- tolyl- kinolin- 4- vloksv)- propan- 2- ol
Tittelforbindelsen sm. p. 146-150 °C, MS: m/e = 337,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metyl-2-p-tolyl-kinolin.
Eksempel 101
( RS)- 1 - l" 2-( 3, 4- dihvdro- 1 H- isokinolin- 2- vl)- kinolin- 4- yloksv] - 3 - metvlamino- propan- 2- ol-hvdroklorid
Tittelforbindelsen MS: m/e = 364,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-(3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-yl)-kinolin.
Eksempel 102
( RS)- 1 -( 7- klor- 2- fenvl- kinolin- 4- yloksv)- 3 - metvlamino- propan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen sm. p. 192-193°C, MS: m/e = 343,2 (M+H4), ble fremstilt fra 4,7-diklor-2-fenyl-kinolin.
Eksempel 103
( RS)- l- metvlamino- 3-( 2- tiofen- 3- yl- kinolin- 4- vloksv)- propan- 2- ol- hydroklorid
Tittelforbindelsen sm. p. 236-238 °C MS: m/e = 315,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra 4-klor-2-tiofen-3-yl-kinolin.
Fremstilling av mellomprodukter
Fremstilling av oksazolidin-2-ones, forløpere for eksempler 77-80
Eksempel 104
( RS)- 5- { r2-( 4- metoksy- fenylVkinolin- 4- ylamino] - metyl) - oksazolidin- 2- on
Til en 0°C løsning av (RS)-l-amino-3-[2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-ylamino]-propan-2-ol (0,139 g, 0,429 mmol) i DMF (2,5 ml) ble tilsatt dråpevis en løsning av 1,1-karbonyldiimidazol (0,076 g, 0,472 mmol) i DMF (1 ml). Etter 20 min. ved 0°C og 1,5 timer ved 60°C, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Tilsetning av H2O ga (RS)-5-{[2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-ylamino]-metyl}-oksazolidin-2-on (0,110 g, 73%) som gulaktig fast stoff, MS: m/e = 349 (M<+>).
Ved å følge den generelle metoden ifølge Eksempel 104, ble forbindelsene i Eksempel 105 til Eksempel 107 fremstilt.
Eksempel 105
( RS)- 5-["( 7- metoksy- 2- p- tolvl- kinolin- 4- vlamino)- metvl]- oksazolidin- 2- on
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 364,1 (M+H<+>), ble fremstilt fra (RS)-l-amino-3-(7-metoksy-2-p-tolyl-kinolin-4-ylamino)-propan-2-ol.
Eksempel 106
( RS)- 5-{ f2-( 4- klor- fenvl")- 7- metoksv- kinolin- 4- vlamino")- metvU- oksa2olidin- 2- on
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 383 (M<4>), ble fremstilt fra (RS)-l-amino-3-[2-(4-klor-fenyl)-7-metoksy-kinolin-4-ylamino]-propan-2-ol.
Eksempel 107
( RSV5-[( 2- fenvl- kinolin- 4- vlamino)- metyl"|- oksazolidin- 2- on
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 320,3 (M+H<4>), ble fremstilt fra (RS)-l-amino-3-(2-fenyl-kinolin-4-ylamino)-propan-2-ol.
Fremstilling av amidene, forløpere for eksempler 81-82
Eksempel 108
fRSVN- f2- hvdroksv- 3-( 2- fenvl- kinolin- 4- vlaminoVpropvl1- 2- fenvl- acetamidhydroklorid
Til en løsning av (RS)-l-amino-3-(2-fenyl-kinolin-4-ylamino)-propan-2-ol (0,293 g, 1 mmol) og trietylamin (0,42 ml,3 mmol) i dioksan (6 ml) ved romtemperatur ble tilsatt en løsning av fenylacetylklorid (0,198 ml, 1,5 mmol) i dioksan (1 ml). Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen behandlet med H2O og IN NaOH. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2(5x10 ml). De samlede organiske faser ble tørket over Na2S04, konsentrert og kromatografert over silikagel (CH2Cl2-MeOH, 19:1 deretter 9:1) og ga en gul olje som ble oppløst i MeOH. HCl-et20 ble tilsatt og ga (RS)-N-[2-hydroksy-3-(2-fenyl-kinolin-4-ylamino)-propyl]-2-fenyl-acetamidhydroklorid (0,113 g, 25 %) som et lysegult skum, MS: m/e = 412,3 (M+H<4>).
Ved å følge den generelle metoden ifølge Eksempel 108, ble forbindelsen i eksempel 109 fremstilt.
Eksempel 109
( RS)- N-|" 2- hvdroksv- 3-( 2- fenvl- kinolin- 4- vlamino)- propyl]- 3- fenvl- propionamid
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 426,4 (M+H<4>), ble fremstilt fra (RS)-l-amino-3-(2-fenyl-kinolin-4-ylamino)-propan-2-ol.
Fremstilling av epoksydene, forløpere for eksempler 83-95
Eksempel 110
( RS)- 7- metoksv- 4- oxiranylmetoksv- 2- fenyl- kinolin
Til en løsning av 7-metoksy-2-fenyl-lH-kinolin-4-on (1,5 g, 6 mmol) i DMF (11 ml) sattes suksessivt K2CO3(1,66 g, 12 mmol) og (RS)-epiklorhydrin (1,9 ml, 24 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65°C i 3 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og fortynnet med CH2CI2(25 ml). Fast stoff ble filtrert, og filtrat ble konsentrert. Residuet ble kromatografert over silikagel (heksan-etylacetat, 4:1) og ga (RS)-7-metoksy-4-oxiranylmetoksy-2-fenyl-kinolin (1,05 g, 57 %) som en fargeløs olje, MS: m/e = 307 (M<4>). Ved å følge den generelle metoden ifølge eksempel 110, ble forbindelsene i eksempel 111 til 114 fremstilt.
Eksempel 111
( RS)- 4- Oxiranvlmetoksv- 2- fenvl- kinolin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 277 (M<4>), ble fremstilt fra 2-fenyl-lH-kinolin-4-on.
Eksempel 112
( RS)- 4- Oxiranvlmetoksv- 2- p- tolvl- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 100-102°C, MS: m/e = 292,2 (M+H<4>), ble fremstilt fra 2-p-tolyl-1 H-kinolin-4-on.
Eksempel 113
( RS)- 2-( 4- metoksv- fenvl)- 4- oxiranylmetoksv- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 100-106°C, MS: m/e = 307 (M<4>), ble fremstilt fra 2-(4-metoksy-fenyl)-1 H-kinolin-4-on.
Eksempel 114
( RS)- 6- fluor- 4- oxiranylmetoksv- 2- fenyl- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 118-120°C, MS: m/e = 295,9 (M<4>), ble fra 6-fluor-2-<*>-fenyl-lH-kinolin-4-on.
Fremstilling av 4- og 2- klor- kinoliner. forløpere for eksempler 1- 74 og 96- 103
a) Fremstilling av 2-amino-4-klor-kinolinene og 2-klor-4-amino-kinolinene
Eksempel 115
4- klor- 2-( 3, 4- dihydro- 1 H- isokinolin- 2- vn- kinolin
En løsning av 2,4-diklorkinolin (0,2 g, 1 mmol) og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (0,282 ml, 2,2 mmol) i toluen (2 ml) ble tilbakeløpskokt i løpet av 18 timer deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2og behandlet med en mettet løsning av NaHCC>3. Den vandige fase ble ekstrahert med CH2CI2(2 x). Kombinerte organiske faser ble vasket med H2O, tørket over Na2SC>4 og konsentrert. Residuet ble kromatografert over silikagel (heksan-etylacetat, 97:3) og ga 4-klor-2-(3,4- dihydro-1 H-isokinolin-2-yl)-kinolin (0,235 g, 79 %) som en gul olje, MS: m/e = 295,3
(M+H<*>).
Ved å følge den generelle metoden ifølge eksempel 115 ble forbindelsen i eksempel 116 fremstilt.
Eksempel 116
4- klor- 2-( 1. 3 - dihvdro- isoindol- 2- vl)- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 172-173°C, MS: m/e = 281,1 (M+H<4>), ble fremstilt fra 2,3-dihydro-1 H-isoindol.
Eksempel 117
2- klor- 4-( 3, 4- dihvdro- 1 H- isokinolin- 2- vl)- kinolin
En blanding av 2,4-kinolindiol (1 g, 6,2 mmol) og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (1,57 ml, 12,4 mmol) ble oppvarmet natten over under argon ved 200 °C. Reaksjonsblanding ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med MeOH, omrørt i 30 min. og filtrert. Det oppnådde faste stoffet ble tilbakeløpskokt natten over i nærvær av POCI3(3 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i en 0°C omrørt blanding av 5N NaOH (50 ml) og CH2CI2(50 ml). Etter 15 min. ble den vandige fase ekstrahert med CH2CI2(2 x), kombinerte organiske faser ble vasket med H2O, tørket over Na2S04og konsentrert. Residuet ble kromatografert over silikagel (heksan-etylacetat, 97:3 deretter 9:1) og ga 2-klor-4-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-kinolin (0,1 g, 5 %) som en fargeløs olje, MS: m/e = 295,3 (M+H<4>).
4-klor-kinolin-2-ylamin, forløper for eksempel 111, er en kjent forbindelse og er fremstilt som beskrevet i ded følgende referanse: R.Hardman, M.W. Partridge, J.C.S., 1958,614.
b) Fremstilling av 2-usubstituert; 2-styryl; 2-alkyl; 2-aryl eller 2-heteroaryl-4-klor-kinoliner (E)-4-klor-2-styryl-kinolin, forløper for eksempel 15, er en kjent forbindelse og er fremstilt som beskrevet i den følgende referanse: I.G. Farbenind.; DE 440008.
Fremstilling av hydroksylert-4-klor-kinoliner
4-klor-kinolin-6-ol er en kjent forbindelse og er fremstilt som beskrevet i den følgende referanse: C. Ramsey; J. Am. Chem. Soc.; 69; 1947; 1659-1660
Eksempel 118
4- klor- 2- fenyl- kinolin- 6- ol
Til en -78°C løsning av 4-klor-6-metoksy-2-fenyl-kinolin (1,0 g, 3,7 mmol) i
CH2C12(25 ml) ble det satt dråpevis BBr3(11,1 ml, 11,1 mmol, IM i CH2C12). Reaksjonsblanding fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Etter 4,5 timer, ble
blandingen avkjølt til -10°C og behandlet langsomt med en mettet løsning av NaHC03(70 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Kombinerte organiske faser ble tørket over Na2S04og konsentrert. Det faste residuet ble tilbakeløpskokt i løpet av 1 time i etylacetat (30 ml), avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble konsentrert og kromatografert over silikagel (heksan-etylacetat, 4:1) og ga 4-klor-2-fenyl-kinolin-6-ol (0,375 g, 40 %) som et gult, fast stoff, sm. p. 180-181°C, MS: m/e = 255 (VT).
Ved å følge den generelle metoden ifølge Eksempel 118, ble forbindelsen i
eksempel 119 fremstilt.
Eksempel 119
4- klor- 2- fenyl- kinolin- 7- ol
Tittelforbindelsen, sm. p. 190-192°C, MS: m/e = 255 (M+H<+>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksy-2-fenyl-kinolin
Fremstilling av 4-klor-kinoliner ved omsetning av en aryllitium på et 4-klor-2-usubstituert kinolin
Eksempel 120
4- klor- 2- m- tolyl- kinolin
Til en -25°C løsning av 3-brom-toluen (2,1 ml, 17,4 mmol) i Et20 (20 ml) ble det
satt dråpevis nBuLi (13,4 ml, 21,4 mmol, 1,6 M i heksan). Etter 30 min. omrøring ved -
20°C og 30 min. ved 0°C, ble reaksjonsblandingen avkjølt til —20°C. En suspensjon av 4-klorkinolin (2,5 g, 15,3 mmol) i Et20 (15 ml) ble tilsatt langsomt (15 min.). Etter 10 min.
ved -20°C og 20 min. ved 10°C, ble reaksjonsblandingen behandlet langsomt med H20 (4
ml). I2(3,9 g, 15,3 mmol) ble deretter tilsatt porsjonsvis. Etter 2 timer omrøring ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen behandlet suksessivt med 2N NaOH (18 ml) og H20 (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 80 ml). Kombinerte organiske faser ble tørket over Na2S04og konsentrert. Residuet ble kromatografert over
silikagel (heksan-etylacetat, 9:1) og ga 3,4 g av en gul olje. Tilsetning av n-pentan ga 4-klor-2-m-tolyl-kinolin (1,58 g, 41 %) som et hvitt, fast stoff, sm. p. 75-77°C, MS: m/e = 253 (M<4>).
De følgende 4-klorkinoliner, som er kjent i litteraturen, er fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 120: 4-klor-2-p-tolyl-kinolin; 4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin;
4-klor-2-(4-metoksy-fenyl)-7-metyl-kinolin;
4-klor-7-metoksy-2-fenyl-kinolin;
4-klor-2-(4-klor-fenyl)-kinolin;
4-klor-2-naftalen-2-yl-kinolin;
4-klor-7-metyl-2-fenyl-kinolin; og
4,7-diklor-2-fenyl-kinolin.
De følgende forbindelser i eksempel 121 til 137, som ikke er kjent i litteraturen, er fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 120
Eksempel 121
4- klor- 2-( 4- metoksv- 3- metvl- fenyl)- kinolin
Tittelforbindelsen, m. p. 90-92°C, MS: m/e = 283 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-kinolin og 4-brom-l-metoksy-2-metyl-benzen.
4-brom-l-metoksy-2-metyl-benzen er en kjent forbindelse og er fremstilt som beskrevet i den følgende referanse: M. J. S. Dewar; N. A. Puttnam, J. Chem. Soc. 1960T 959-963.
Eksempel 122
4- klor- 7- metyl- 2- p- tolvl- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 110-111°C, MS: m/e = 267 (M<+>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metyl-kinolin og 4-bromtoluen.
4-klor-7-metyl-kinolin er en kjent forbindelse og er fremstilt som beskrevet i den følgende referanse: Breslow; J. Am. Chem. Soc, 68,1946,1232-1236
Eksempel 123
4- klor- 2-( 3- klor- 4- metvl- fenvl)- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 115-116°C, MS: m/e = 288 (M<+>), ble fremstilt fra 4-klorkinolin og 2-klor-4-jod-toluen.
Eksempel 124
4- klor- 7- metoksv- 2-( 4- metoksv- fenvn- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 99-101°C, MS: m/e = 299 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksy-kinolin og 4-bromanisole.
4-klor-7-metoksy-kinolin er en kjent forbindelse og er fremstilt som beskrevet i den følgende referanse: Lauer; J. Am. Chem. Soc, 68,1946,1268
Eksempel 125
4- klor- 7- metoksv- 2- p- tolvl- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 129-131°C, MS: m/e = 283 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksy-kinolin og 4-bromtoluen.
Eksempel 126
4- klor- 2-( 4- klor- fenylV7- metoksv- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 153-155°C, MS: m/e = 305 (M+H<+>), ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksy-kinolin og l-brom-4-klorbenzen.
Eksempel 127
4- klor- 2-( 3- klor- 4- metoksv- fenylVkinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 113-116°C, MS: m/e = 304 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-kinolin og 4-brom-2-klor-l-metoksy-benzen.
4-brom-2-klor-l-metoksy-benzen er en kjent forbindelse og er fremstilt som beskrevet i den følgende referanse: E. A. Nodiff; J. Het. Chem.; 5, 1968,165-167.
Eksempel 128
4- klor- 2-( 3, 4- dimetvl- fenvl')- kinolin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 267 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-kinolin og 4-brom-o-xylen.
Eksempel 129
4- klor- 2-( 23- dihvdro- benzofuran- 5- vl)- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 130-132°C, MS: m/e = 281 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-kinolin og 5-jod-2,3-dihydrobenzofuran.
5- Jod-2,3-dihydrobenzofuran er en kjent forbindelse og er fremstilt som beskrevet i denfølgende referanse: A. Walser, T. Flynn, C. Mason, H. Crowley, C. Maresca, M. CTDonnell, J. Med. Chem., 34,4,1991,1440-1446
Eksempel 130
4- klor- 2-( 3, 4- diklor- fenyl)- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 138-140°C, MS: m/e = 308 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-kinolin og 3,4-diklorjodbenzen.
Eksempel 131
4- klor- 2-( 3, 4- diklor- fenyl)- 7- metoksv- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 122-131°C, MS: m/e = 338 (M^, ble fremstilt fra 4-klor-7-metoksykinolin og 3,4-diklorjodbenzen.
Eksempel 132
4- klor- 2- chroman- 6- vl- kinolin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 295 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-kinolin og 6-brom-chroman.
6- brom-chroman er en kjent forbindelse og er fremstilt som beskrevet i den følgende referanse: Maitte, Ann. Chim. (Paris), 9, 1954,431,446, 450
Eksempel 133
4- klor- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 53-55°C, MS: m/e = 307 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-kinolin og 4-brom-benzotrifluorid.
Eksempel 134
2- benzofuran- 2- yl- 4- klor- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 148-149°C, MS: m/e = 279 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-kinolin og benzofuran.
Eksempel 135
r4- f4- klor- kinolin- 2- vn- fenvl]- dimetvl- amin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 282 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-kinolin og 4-brom-N,N-dimetylanilin.
Eksempel 136
2- benzo[ b1tiofen- 2- yl- 4- klor- kinolin
Tittelforbindelsen, sm. p. 142-145°C, MS: m/e = 295 (M<4>), ble fremstilt fra 4-klor-kinolin og 1-benzotiofen.
Eksempel 137
4- klor- 2- tiofen- 3- vl- kinolin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 245 (M<+>), ble fremstilt fra 4-klor-kinolin og 3-bromtiofen.
Ved omsetning av et kinolin-4-on med fosforoksyklorid
Eksempel 138
2- Indan- 5 - yl- 1 H- kinolin- 4- on
En blanding av 2-indan-5-yl-lH-kinolin-4-on (4,2 g, 16,1 mmol) og POCI3(6,3 ml, 67,5 mmol) ble tilbakeløpskokt i løpet av 30 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og satt langsomt til 2N NaOH (210 ml). Etter 2 timers omrøring, ble etylacetat tilsatt. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Kombinerte organiske faser ble tørket over Na2SC>4 og konsentrert. Det faste residuet ble omrørt ved 0°C i nærvær av Et20 (10 ml) og deretter filtrert og ga (2,0 g, 45 %) som et lyst, grønt fast stoff, sm. p. 92-93°C, MS: m/e = 279 (M<4>).
De følgende 4-klor-kinoliner, som er kjent i litteraturen, er fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 138: 4-klor-8-metoksy-2-fenyl-kinolin: D.Bangdiwala;J. Indian Chem. Soc; 31; 1954; 43-46; 4-klor-6-metoksy-2-fenyl-kinolin: Staskun; J. S. Afr. Chem. Inst.; 9; 1956; 89;
4-klor-6-metoksy-kinolin: Riegel; J. Am. Chem. Soc.; 68; 1946; 2685); 4-klor-7-metoksykinolin og 4-klor-8-metoksy-kinolin: Lauer; J. Am. Chem. Soc; 68; 1946; 1268); 4-klor-7-metyl-kinolin: Breslow; J. Am. Chem. Soc; 68; 1946; 1232-1236); 4-klor-6-fluorkinolin: Snyder; J. Am. Chem. Soc; 69; 1947; 371-373); 4-klor-8-fluorkinolin: Renault; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; 11; 1976; 555-559 4-klor-6-nitro-2-fenyl-kinolin: I. Stasku; J. Org. Chem.; 26; 1961; 3191
De følgende forbindelser i eksempel 139 til 140, som ikke er kjent i litteraturen, er fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 138.
Eksempel 139
4- klor- 2-( 5. 6, 7. 8- tetrahydro- naftalen- 2- vl)- kinolin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 293 (M4), ble fremstilt fra 2-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-1 H-kinolin-4-on.
Eksempel 140
( RS)- 4- klor- 2-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- naftalen- 2- vl)- kinolin
Tittelforbindelsen, MS: m/e = 293 (M<4>), ble fremstilt fra (RS)-2-(l,2,3,4-tetrahydro-natfalen-2-yl)-1 H-kinolin-4-on.
Fremstilling av kinolin-4-onene
Ved kondensering av derivater av antranilsyre og acetofenon Eksempel 141
2- Indan- 5- vl- lH- kinolin- 4- on
Til en blanding av 5-acetylindan (3,0 g, 18,7 mmol) og antranilsyre etylester (2,8 ml, 18,7 mmol) i difenyleter (47 g) ble tilsatt porsjonsvis A1C13(3,5 g, 26,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble. omrørt ved 200°C i 2,5 timer og avkjølt til romtemperatur. Heksan (100 ml) og MeOH (3 ml) ble deretter tilsatt. Den således oppnådde fast stoff ble filtrert, vasket med heksan og omrørt i nærvær av 5N HC1 (85 ml) og aceton (10 ml). Etter filtrering, ble det faste stoffet igjen vasket med H20 og omrørt med MeOH (15 ml) i 30 min. Filtrering ga 2-indan-5-yl-lH-kinolin-4-on (4,35 g, 89 %) som et lysegult, fast stoff, MS: m/e = 261 (M<4>).
De følgende kinolin-4-onene, som er kjent i litteraturen, er fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 141: 2-p-Tolyl-1 H-kinolin-4-on; 2-(4-metoksy-fenyl)-1 H-kinolin-4-on;
Forbindelsen i eksempel 142 er fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 141.
Eksempel 142
2-( 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- natfalen- 2- vlVlH- kinolin- 4- on
Tittelforbindelsen, sm. p. 241-250°C, MS: m/e = 276,3 (M+H<4>), ble fremstilt fra 6-acetyltetralin.
Ved kondensering av et anilin med en (3-ketoester.
Eksempel 143
( RSV2- fl. 2. 3. 4- tetrahvdro- naftalen- 2- vlVlH- kinolin- 4- on
En blanding inneholdende anilin (0,7 ml, 7,7 mmol), p-toluen sulfonsyre (0,037 g, 0,19 mmol) og (RS)-3-okso-3-(l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propionsyre etylester (1,9 g, 7,7 mmol) i toluen (10 ml) ble tilbakeløpskokt i 2,5 timer og vann ble fjernet azeotropisk. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med difenylether (8 ml), tilbakeløpskokt i 45 min., avkjølt til romtemperatur og fortynnet med Et20 (150 ml). Bet resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med Et20 og CH2C12for å gi (RS)-2-(l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-lH-kinolin-4-on (0,67 g, 32%) som et lysegult, fast stoff, Sm.p..>300°C, MS: m/e = 275 (M<4>).
De følgende kinolin-4-oner, som er kjent i litteraturen, er fremstilt i henhold til den generelle metoden ifølge eksempel 143: 7- metoksy-2-feny 1-1 H-kinolin-4-on;
8- metoksy-2-fenyl-1 H-kinolin-4-on;
2-fenyl-lH-kinolin-4-on;
6-fluor-2-fenyl-1 H-kinolin-4-on; og
6-metoksy-2-feny 1-1 H-kinolin-4-on.
Fremstilling av andre mellomprodukter
Eksempel 144
( 2RS. 5RS) oe ( 2RS. 5SR) ( 3- metvl- 2- fenvl- oksazolidin- 5- vlVmetanol
En blanding inneholdende benzaldehyd (21,2 g, 0,2 mol) og (RS)-3-metylamino-1,2-propandiol (17,6 g, 0,167 mol) i toluen (110 ml) ble tilbakeløpskokt i 3,5 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og residuet ble destillert ved 135 °C under 0,7 mbar trykk og ga en blanding av (2RS,5RS) og (2RS,5SR) (3-metyl-2-fenyl-oksazolidin-5-yl)-metanol (28,7 g, 89 %) som en fargeløs olje, MS: m/e = 193 (M<4>).
Eksempel 145
( RS)- 3 - Okso- 3 -( 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- naftalen- 2- yl)- propionsvre etylester
En løsning av malonsyre monoetylester (3,8 g, 29 mmol) i THF (80 ml) ble avkjølt til -78°C. n-BuLi (36 ml, 58 mmol, 1,6 M i heksan) ble tilsatt dråpevis slik at temperaturen på reaksjonsblandingen på slutten av tilsetningen ble -5°C. Etter 5 min. omrøring ved -5°C, ble reaksjonsblandingen avkjølt til -65°C og behandlet med en løsning av (RS)-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-karbonylklorid (3,2 g, 16,5 mmol) i THF. Blandingen ble omrørt i 10 min. ved -65°C og deretter satt til en omrørt blanding inneholdende Et20 (200 ml) og IN HC1 (100 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med Et20 (2x150 ml). Kombinerte organiske faser ble vasket suksessivt med en mettet løsjjing av NaHC03(100 ml) og NaCl (100 ml), tørket over Na2S04og konsentrert hvilket ga (RS)-3-okso-3-(l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propionsyre etylester (3,8 g, 93%) som en lysebrun olje, MS: m/e = 246 (M<+>).
(RS)-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-karbonylklorid er en kjent forbindelse og er fremstilt som beskrevet i de følgende referanse: J. C. Morris; L. N. Mander; D. C. R. Hockless; Syntese; 1998; 455-467
Fremstillingsmetode
Fremstillingsmetode

Claims (10)

1. Forbindelser med formel
hvor R <1> er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, amino, nitro, cyano, lavere alkyl-amino, di-lavere alkyl-amino eller halogen; R er fenyl, eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl, amino, lavere alkyl-amino eller di-lavere alkyl-amino, 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl, chroman-6-yl, naftalen-2-yl, indan-5-yl, lavere alkenyl-fenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-naftalenyl, 2,3-dihydro-isoindol-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-naftalenyl, benzofuran-2-yl, benzo[b]tiofen-2-yl, lavere alkyl-fenyl, 3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl eller tiofen-3-yi; R3 og R <4> er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl; R <5> er hydrogen, lavere alkyl, -CH2 OH eller -CH2 NR<6>R7; R <6> og R <7> er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl, -(CH2 )n -fenyl, cykloalkyl, -(CH2 )m -morfolinyl eller danner sammen med N-atomet en mettet ring med 4-6 C-atomer; n er 0-3; m er 2 eller 3; X er-NR <8-> eller-0-; eller X og R <5> er sammen >N(CH2 )2 -; eller X og R <3> er sammen >N(CH2 )3 -; og R er hydrogen eller lavere alkyl; og til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, med unntak av de følgende forbindelser (6-klor-2-fenyl-4-kinolinyl)-(+)-2-aminobutanol, (6-metyl-2-fenyl-4-kinolinyl)-(+)-2-aminobutanol, (6-metoksy-2-fenyl-4-kinolinyl)-(+)-2-aminobutanol og (8-metoksy-2-fenyl-4-kinolinyl)-(+)-2-aminobutanol.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at X er -NH-.
3. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved at de er 2-[2-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-kinolin-4-ylamino]-etanol, (RS)-1 -amino-3 -(2-p-tolyl-kinolin-4-ylamino)-propan-2-ol, (RS)-l-amino-3-[2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, S(+)-l-[2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, 2-[2-(4-metoksy-fenyl)-7-metyl-kinolin-4-ylamino]-etanol, (S)-l-[2-(4-metoksy-3-metyl-fenyl)-kinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, 2-(7-metyl-2-p-tolyl-kinolin-4-ylamino)-etanol, (S)-l-[2-(3-klor-4-metyl-fenyl)-kinolin-4-ylamino]-propan-2-ol, (RS)-3 -[2-(3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-yl)-kinolin-4-y lamino]-propan-1,2-diol, (RS)-l-amino-3-[2-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-kinolin-4-ylarnino]-propan-2-ol, 2-[7-metoksy-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-ylamino]-etanol, (RS)-1 -amino-3 - [7-metoksy-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-ylamino] -propan-2-ol eller (RS)-l-amino-3-(7-metoksy-2-p-tolyl-kinolin-4-ylamino)-propan-2-ol.
4. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at X er -0-.
5. Forbindelser ifølge krav 4, karakterisert ved at de er (RS)-l-(7-metoksy-2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-3-metylamino-propan-2-ol, (RS)-l-amino-3-(2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-propan-2-ol, (RS)-l-isopropylamino-3-(2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-propan-2-ol, (RS)-1 -cyklopentylamino-3 -(2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-propan-2-ol, (RS)-l-isopropylamino-3-(7-metoksy-2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-propan-2-ol, (RS)-1 -metylamino-3-(2-p-tolyl-kinolin-4-yloksy)-propan-2-ol, (RS)-1 -cyklobutylamino-3-(2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-propan-2-ol, (RS)-l-[2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-yloksy]-3-metylamino-propan-2-ol, (RS)-l-metylamino-3-(7-metyl-2-fenyl-kinolin-4-yloksy)-propan-2-ol, (RS)-l-(7-metoksy-2-p-tolyl-kinolin-4-yloksy)-3-metylamino-propan-2-ol, (RS)-l-[7-metoksy-2-(4-metoksy-fenyl)-kinolin-4-yloksy]-3-metylarnino-propan-2-ol eller (RS)-l-[2-(4-metoksy-fenyl)-7-metyl-kinolin-4-yloksy]-3-metylamino-propan-2-ol.
6. Medikament, karakterisert ved at det inneholder én eller flere forbindelser ifølge hvilke som helst av krav 1 til 5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en inert bærer for behandling av sykdommer.
7. Medikament ifølge krav 6 for behandling av sykdommer basert på terapeutiske indikasjoner for NMDA reseptor subtypespesifikke blokkere, som omfatter akutte former for neurodegenerasjon forårsaket, f.eks. av slag og hjernetraume og kroniske former for neurodegenerasjon så som Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom, Huntington's sykdom, ALS (amyotrofisk lateralsklerose) og neurodegenerasjon forbundet med bakteriell sklerose) og neurodegenerasjon forbundet med bakterielle eller virale infeksjoner.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, karakterisert ved at den omfattera) omsetning av en forbindelse med formelen
med et amin med formel til en forbindelse med formelen
hvor R <1> - R <5> og R <8> har betydningene gitt ovenfor, eller b) reduksjon av en forbindelse med formelen med et reduksjonsmiddel til en forbindelse med formelen
hvorR<1>-R 4 og R8 har betydningene gitt ovenfor, eller c) reduksjon av en forbindelse med formelen
hvor R1 R <4> og R <8> har betydningene gitt ovenfor og R <6> er lavere alkyl-fenyl, lavere alkyl-morfolino eller lavere alkyl, til en forbindelse med formelen
eller d) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen
til en forbindelse med formelen
hvor R <1> - R <4> og R <6> har betydningene gitt ovenfor, eller, e) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen om ønsket, modifikasjon av én eller flere substituenter innen definisjonene gitt ovenfor, eller om ønsket, omdannelse av forbindelsen med formel I oppnådd i et farmasøytisk akseptabelt salt.
9. Forbindelse for behandling av sykdommer, karakterisert ved at den er en forbindelse i henhold til hvilket som helst av krav 1-5 som forut definert.
10. Anvendelse av en forbindelse i henhold til hvilken som helst av krav 1 - 5 for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer basert på terapeutiske indikasjoner for NMDA reseptor subtypespesifikke blokkere, som omfatter akutte former for neurodegenerasjon forårsaket f.eks. av slag og hjernetraume og kroniske former for neurodegenerasjon så som Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom, Huntington's sykdom, ALS (amyotrofisk lateralsklerose) og neurodegenerasjon forbundet med bakterielle eller virale infeksjoner og kronisk eller akutt smerte.
NO20004892A 1999-10-01 2000-09-29 Kinolin-4-yl-derivater I NO20004892L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99119539 1999-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20004892D0 NO20004892D0 (no) 2000-09-29
NO20004892L true NO20004892L (no) 2001-04-02

Family

ID=8239107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004892A NO20004892L (no) 1999-10-01 2000-09-29 Kinolin-4-yl-derivater I

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6440995B1 (no)
JP (1) JP3523174B2 (no)
KR (1) KR100398561B1 (no)
CN (1) CN1181059C (no)
AR (1) AR025882A1 (no)
AT (1) ATE281436T1 (no)
AU (1) AU774363B2 (no)
BR (1) BR0004548A (no)
CA (1) CA2321324A1 (no)
CO (1) CO5200789A1 (no)
CZ (1) CZ20003575A3 (no)
DE (1) DE60015471T2 (no)
ES (1) ES2230017T3 (no)
HR (1) HRP20000639A2 (no)
HU (1) HUP0003861A3 (no)
ID (1) ID27525A (no)
IL (1) IL138777A0 (no)
MA (1) MA26752A1 (no)
NO (1) NO20004892L (no)
NZ (1) NZ507141A (no)
PE (1) PE20010648A1 (no)
PL (1) PL342876A1 (no)
PT (1) PT1088818E (no)
SG (1) SG164268A1 (no)
TR (1) TR200002831A2 (no)
ZA (1) ZA200005239B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6831087B2 (en) * 2001-11-09 2004-12-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine substituted isoquinoline derivatives
PL372488A1 (en) * 2002-02-13 2005-07-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine- and quinoline-derivatives
JP2008506695A (ja) * 2004-07-13 2008-03-06 グラクソ　グループ　リミテッド 抗細菌剤
US20100267712A1 (en) * 2007-09-27 2010-10-21 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
CN106536509B (zh) * 2014-06-16 2020-06-09 基础应用医学研究基金会 作为组蛋白甲基转移酶和dna甲基转移酶的双重抑制剂的新型化合物
US10626094B2 (en) 2014-10-14 2020-04-21 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase and uses thereof
KR20170074178A (ko) * 2015-12-21 2017-06-29 제이엔씨 주식회사 중합성 액정 화합물, 조성물, 그 액정 중합막류 및 이들의 용도
CN105646462B (zh) * 2016-01-19 2019-04-05 河南大学 芸香宁碱衍生物、其制备方法及应用
WO2018204176A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (lmptp) and uses thereof
WO2022204452A1 (en) * 2021-03-26 2022-09-29 Cedilla Therapeutics, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
JP2023139414A (ja) * 2022-03-22 2023-10-04 東レ株式会社 フェナントロリン誘導体の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE440008C (de) 1924-03-29 1927-05-04 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Chinolinderivaten
US4560692A (en) 1984-07-18 1985-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Piperidino-2-phenylquinolines
GB9125515D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5441963A (en) 1991-12-20 1995-08-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Potentiation of NMDA antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003861A2 (hu) 2001-10-28
ATE281436T1 (de) 2004-11-15
AR025882A1 (es) 2002-12-18
CO5200789A1 (es) 2002-09-27
MA26752A1 (fr) 2004-12-20
NZ507141A (en) 2002-05-31
TR200002831A3 (tr) 2001-04-20
HUP0003861A3 (en) 2002-09-30
AU6132400A (en) 2001-04-05
CA2321324A1 (en) 2001-04-01
DE60015471D1 (de) 2004-12-09
NO20004892D0 (no) 2000-09-29
CZ20003575A3 (cs) 2001-11-14
IL138777A0 (en) 2001-10-31
AU774363B2 (en) 2004-06-24
CN1181059C (zh) 2004-12-22
KR20010050738A (ko) 2001-06-15
JP3523174B2 (ja) 2004-04-26
HU0003861D0 (en) 2000-12-28
DE60015471T2 (de) 2005-10-27
SG164268A1 (en) 2010-09-29
PL342876A1 (en) 2001-04-09
PE20010648A1 (es) 2001-06-13
PT1088818E (pt) 2005-03-31
US6440995B1 (en) 2002-08-27
HRP20000639A2 (en) 2001-06-30
ZA200005239B (en) 2001-04-16
BR0004548A (pt) 2001-05-29
ID27525A (id) 2001-04-12
CN1290698A (zh) 2001-04-11
JP2001097952A (ja) 2001-04-10
KR100398561B1 (ko) 2003-09-19
ES2230017T3 (es) 2005-05-01
TR200002831A2 (tr) 2001-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6288068B1 (en) Muscarinic antagonists
FI94413C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-(1-piperatsinyyli)-4-fenyylisykloalkanopyridiinijohdannaisia
JP5932779B2 (ja) シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール化合物
JPH02191256A (ja) カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
JPS59219260A (ja) 新規なナフタレン−およびアザナフタレン−カルボキサミド誘導体、それを含有する製薬学的組成物、並びにそれらの製造法
CA2400657A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
NO20004892L (no) Kinolin-4-yl-derivater I
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
EP1088818B1 (en) Quinolin-4-yl derivatives
FI85266B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat.
JP3385318B2 (ja) キノリン−４−イル誘導体ｉｉ
HU211307A9 (en) Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
NO155137B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 2-(4-piperidyl)-1-(4-kinolyl)-etanon.
US5756517A (en) Use of bisquinoline compounds in the treatment of cerebral disorders
MXPA00009584A (en) Quinolin-4-yl derivatives
US6441175B1 (en) 1-(N&#39;-arylalkylaminoalkyl)aminoisoquinolines: a new class of dopamine receptor subtype
US20010046991A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
CZ20003630A3 (cs) 4-Chinolinové deriváty
JPH07304740A (ja) カルボスチリル誘導体
JPH07304741A (ja) カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
JP2008524274A (ja) テトラリン及びインダン誘導体、並びにそれらの使用