NO155137B

NO155137B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 2-(4-piperidyl)-1-(4-kinolyl)-etanon.

Info

Publication number: NO155137B
Application number: NO803881A
Authority: NO
Inventors: Alain Champseix; Gerard Le Fur; Christian Renault
Original assignee: Pharmindustrie
Priority date: 1979-12-21
Filing date: 1980-12-19
Publication date: 1986-11-10
Also published as: CA1178589A; ATA609680A; US4433150A; DK530480A; NO155137C; ES8207526A1; ES8207525A1; IE802684L; EP0031753A1; DE3069243D1; PT72212A; FR2471981B1; JPS5699476A; AT376670B; FR2471981A1; EP0031753B1; IE51124B1; US4505916A; ES8300745A1; ES498017A0

Abstract

Terapeutisk aktive derivater av 2-(4-piperidyi) 1-(4-kinolyl)-etanon med den generelle formel:. hvori R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkenylgruppe med 3 eller 4 karbonatomer, eller en arylalkylgruppe hvori alkyldelen har 1-2 karbonatomer,. Rer et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkenylgruppe med 2-4 karbonatomer,. Rer et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en arylalkylgruppe hvori alkyldelen har 1 eller 2 karbonatomer, en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe eller en fenylgruppe substituert med én eller to substituenter valgt blant halogenatomer, alkyl-, alkoksy- og alkyltiogrupper med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl, nitro, amino eller amino substituert med én eller to alkylgrupper med 1-2 karbonatomer,. X er fiksert i 5-, 6-, 7- eller 8-stilling i kinolin-ringen og angir et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl-, alkoksy- eller alkyltiogruppe med 1-4 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en nitro- eller en amino-gruppe, idet den sistnevnte eventuelt er substituert med én eller to alkylgrupper med 1-2 karbonatomer, og A betyr en CO- eller CH-gruppe,. disses diastereoisomerer, racemiske og enantiomere former samt disses syreaddisjonssalter med mineral-eller organiske syrer.

Description

Foreliggende.oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive nye derivater av 2-(4-piperidyl)-1 -(4-kinolyl)-etanon med den generelle formel:

hvori

R er et hydrogenatom, en C1-4 alkylgruppe eller fenylalkyl der alkyldelen har ett eller to karbonatomer;

R 1 er et hydrogenatom, en C1-4 alkyl- eller C2-4 alkenylgruppe;

R„ er fenyl, eventulet substituert med en substituent valgt blant halogen, C1-4 alkyl- eller C1-4 alkoksygrupper;

A betyr en CO- eller Ct^-gruppe;

diastereoisomerer derav, racemater og enantiomerer derav og. disses syreaddisjonssalter med mineral- eller organiske syrer.

Når R^ ikke er et hydrogenatom, inneholder molekylet med formel (I) to asymmetriske karbonatomer og derfor er det for en gitt betydning for R, R^, R2 og a to diastereo-isomere som angis henholdsvis som cis- og trans-form alt ettersom gruppen R^ og gruppen i 4-stilling på piperidinringen befinner seg i cis- eller trans-stilling i forhold til hverandre. Disse to diastereoisomerer kan representeres diagramatisk ved formlene og (1^) nedenfor:

(I ) cis-forbindelse 3. (I.) trans-forbindels hvori formlene Y angir gruppen:

Til hver diastereoisomerforbindelse hører det en racemisk form og to enantiomerer idet hver enantiomer tilsvarer en bestemt absolutt konfigurasjon for karbonatomene i 3- og 4-stilling i piperidinringen.

De forskjellige isomerer som er antydet ovenfor ut-gjør en del av oppfinnelsen så vel som addisjonssalter mellom forbindelsene tilsvarende den planare formel (I) med mineral-eller organiske syrer.

Forbindelser med den generelle formel (I) der A betyr en Cf^-gruppe kan fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende <p>rodukter med den generelle formel (i) der A betyr CO-gruppen,

:ierihf> ld til. dei tøl.gende reaksionssk iema :

I og for seg kjente fremgangsmåter som tillater at en CO-gruppe omdannes til Cl^-gruppe benyttes for denne reaksjon, f.eks. slik som beskrevet av R.B. Wagner og H.D. Zook i "Synthetic Organic Chemistry, side 5, J. Wiley and Sons, 1953. Reduksjonsmidlet som benyttes er fordelaktig hydrazinhydrat

i nærvær av et alkalimetallhydroksyd slik som natrium- eller koliumhydroksyd, i et inert oppløsningsmiddel slik som en alkohol eller en diol, f.eks. dietylenglykol, ved en temperatur mellom 100°C og 180°C.

Produktene med den generelle formel (I) der A betyr CO-gruppen og R et hydrogenatom kan fremstilles ved kondensa-sjon av en ester av en kinolin-4-karboksylsyre med formel (II) med en ester av 4-piperidineddiksyre med formel (II), med etter-følgende hydrolyse og dekarboksylering av den således oppnådde forbindelse med formel (IV) i henhold til det følgende reak-s jonsskjerna:

I de ovenfor angitte formler angir R og R^ alkylgrupper med lav molekylvekt, f.eks. metyl eller etyl, og B angir en gruppe som beskytter aminfunksjonen og som er stabil i vann-fritt alkalisk medium og som kan elimineres i surt medium, slik som de som beskrives av R.A. Boissonnas i "Advances in Organic Chemistry" 3, side 159, Interscience 1963.

Fordelaktig benyttes benzoylgruppen (-B=-CO-CgH^) eller benzyloksykarbonylgruppen (-B=-CO-0-CH2-CgH^).

For å utføre kondensasjonsreaksjonen (a) benyttes i og for seg kjente prosesser (jfr. "The acetoacetic acid ester con-densation", av CR. Hauser et al. i "Organic Reactions", vol. 1, side 266, Wiley and Sons, 1942. Det hele gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en base slik som et alkoholat (f.eks. kalium-tertbutylat) eller et metallhydrid (f.eks. natrium- eller kalium-hydrid) i et inert oppløsningsmiddel slik som et hydrokarbon eller et annet aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran) med en temperatur mellom 0°C og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.

Hydrolysereaksjonen (b) gjennomføres ved i og for seg kjente fremgangsmåter (jfr. "Cleavage of &-keto-esters" av R.B. Wagner og H.D. Zook i "Synthetic Organic Chemistry", side 327, Wiley and Sons, 1953. De mest vanlige metoder består i å oppvarme til koking produktet med formel (IV) i en vandig oppløs-ning av en syre slik som saltsyre eller svovelsyre.

Utgangsstoffene med formel (II) oppnås lett ved de metoder som er beskrevet i litteraturen (jfr. "Quinolines - Heterocyclic compounds", 32, 274, Wiley and Sons, 1977. Det samme gjelder forbindelse med formel (III) (jfr. W.E. Doering og J.D. Chancey i "J.Am. Chem.Soc", 1946, 68, 586; V. Prelog

i "Heiv. Chim. Acta", 1944, 37, 535; R.F. Borne i "Journal of Heterocyclic Chemistry", 1972, 9, 869).

Forbindelsene med den generelle formel (I) der R er

en alkyl-, alkenyl- eller arylalkylgruppe kan fremstilles ved påvirkning av et alkyleringsmiddel på de tilsvarende forbindelser med formel (I) der R er et hydrogenatom. Som alkyleringsmiddel kan spesielt nevnes halogenidene med formelen R Hal, sulfatene med formelen (R) 2S<-)4 °9 alkyl- og arylsulfonater med formlene ArS03R eller R'S03R, formler hvori R betyr en alkyl-

gruppe med 1-4 karbonatomer, en alkenylgruppe med 3 eller 4 karbonatomer eller en arylalkylgruppe hvori alkyldélen h$r

1 eller 2 karbonatomer, Ar betyr en arylgruppe og R<1> betyr én alkylgruppe. Reaksjonen kan vises skjematisk som følger i det tilfelle der et halogenid benyttes som alkyleringsmiddel:

Alkyleringsreaksjonen av forbindelsene med formel

(I) deri R = H ved hjelp av et alkyleringsmiddel gjennomføres . ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter slik som de som er beskrevet av R.B. Wagner og H.D. Zook i "Synthetic Organic Chemistry", side 666, J. Wiley and Sons, 1965. Det hele gjen-nomføres fortrinnsvis i nærvær av en organisk eller en mine-ralbase, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid.

En variant for fremstilling av produktene med

formel (I) hvori A betyr gruppen CH2 og R betyr en alkyl-eller arylalkylgruppe, består i å omsette de tilsvarende produkter med formel (I) der A betyr gruppen CH2 og R betyr et hydrogenatom, med et syreklorid eller en klormaursyreester med formelen Z - C - Cl hvori Z betyr en alkylgruppe med 1 -

it

3 karbonatomer, 0 en arylgruppe, en arylalkylgruppe hvori alkyldélen har 1 karbonatom eller en lavere alkoksygruppe (f.eks. metoksy eller etoksy), og deretter ved hjelp av et hydrid å redusere den således oppnådde forbindelse (V) i henhold til det følgende reaksjonsskjerna

Reaksjonen (d) tilsvarer det tilfellet der Z er alkyl, aryl eller arylalkyl, og reaksjonen (d) bis det tilfellet der Z er lavere alkoksy.

For å gjennomføre reaksjonen (c) benyttes i og for seg kjente metoder som muliggjør omdanning av et sekundært amin til et amid (Z = alkyl, aryl eller aralkyl) eller til et karbamat (Z = alkoksy), f.eks. de som beskrives av R.B. Wagner og H.D. Zook i "Synethetic Organic Chemistry, side 565 og side 546, J. Wiley and Sons, 1953. Det hele gjennom-føres i nærvær av en base slik som natriumhydroksyd i vandig oppløsning eller trietylamin, i et inert oppløsningsmiddel slik som kloroform eller 1,1,1-trikloretan, ved en temperatur mellom 0 og 30°C.

Reaksjonene (d) og (d) bis benytter også kjente metoder (jfr. f.eks. R.B. Wagner og H.D. Zook, "Synthetic

Organic Chemistry", side 660, J. Wiley and Sons, 1953). Som reduserende hydrid benyttes fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid eller andre komplekse hydrider slik som hydridet av natrium og bis-(2-metoksyetoksy)-aluminium, i et inert opp-løsningsmiddel slik som en eter eller et aromatisk hydrokarbon .

Produktene med formel (I) hvori A betyr gruppen CH2, R betyr et hydrogenatom og R2 ikke betyr et hydrogenatom, kan også fremstilles fra tilsvarende produkter med formel (I) der R2 betyr et hydrogenatom, i henhold til det følgende reak-sjonsskjema, i fire trinn:

Reaksjonen (e) som tar sikte på å beskytte piperi-dinaminfunksjonen består i å omsette en forbindelse med formel (I) hvori A er CH2 og R og R2 er hydrogenatomer, med en forbindelse BX^ som tillater erstatning av hydrogenatomet festet til nitrogenet i priperidinringen med en beskyttende gruppe B. stabil i nærvær av organometalliske forbindelser, som kan fjernes i surt medium. De beskyttende grupper som vanligvis benyttes er acylgrupper som beskrevet av R.A. Boissonnas, "Advances in Organic Chemistry", 3, side 159, Interscience Publishers, 1963, f.eks. benzoylgruppen. Som forbindelse BX-^ som tillater den ovenfor angitte erstatning kan spesielt nevnes acylhalogenider, spesielt benzoylklorid. Reaksjonen (e) gjennomføres deretter under betingelser analoge med de som benyttes for reaksjonen (c).

For å gjennomføre oksydasjonsreaksjonen (f) benyttes i og for seg kjente metoder som muliggjør at nitrogen-.holdige heterocykler oksyderes på nitrogenatornet, se f.eks. A.R. Katritzky et al, "Chemistry of the Heterocyclic N-oxides", "■Organic Chemistry", 19, side 21, Academic Press, 1971. Som oksydasjonmiddel benyttes fortrinnsvis peroksyder slik som monoperftalsyre, paranitroperbenzosyre eller metaklorperbenzo-syrer, i et inert oppløsningsmiddel slik som eter, ved en 'temperatur mellom 0 og 25°C.

Reaksjonen (g) består i å omsette N-oksydet som er oppnådd i det foregående trinn med en organometallisk forbindelse med formel R2M, hvori R2 har den samme betydning som i formel (I), bortsett fra hydrogen og M betyr et alkali-metall, spesielt litium, eller radikalet MgHal, Hal angir et •halogenatom, under de betingelser som er beskrevet av A.R. Katritzky et al, supra, side 308. Det hele gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et overskudd av organometallisk forbindelse i et organisk oppløsningsmiddel slik som eter, tetrahydrofuran eller et aromatisk hydrokarbon, ved en temperatur fra 0 - 25°C.

Hydrolysereaksjonen (h) gjennomføres under betingelser analoge med de som benyttes for reaksjonen (b) .'

Produktene med den generelle formel (I) hvori A betyr gruppen CH2, R er et hydrogenatom og R-^ er et hydrogenatom, eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, kan også fremstilles ved omsetning av monoklorkarben :CHC1 på indolderivater med formel (IX) i henhold til det følgende reaksjonsskjerna:

I formel (IX) ovenfor er R-^ et hydrogenatom eller

en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer og R2 har den samme betydning som i formel (I).

Monoklorkarbenet fremstilles in situ ved påvirkning av en base på diklormetan i henhold til kjente metoder, jfr. f.eks. H. Dobbs i "Chem. Comm.", 1965, 56, og "J. Org. Chem." 1968, 33, 1093; Closs, "J. Org. Chem.", 1961, 26, 2609 og "Tetrahedron Letters", 1976, 3179. Metyllitium benyttes fortrinnsvis som en base, i et inert oppløsningsmiddel slik som eter eller tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom -30 og +20°C.

Indolderivater med formel (IX) kan fremstilles i henhold til kjente prosesser, se f.eks. FR-PS 2.334.358, GB-PS 1.023.781 og "J. Org. Chem.", 1961, 26, 3368 -3371.

Forbindelser med den generelle formel (I) hvori R

er et hydrogenatom og R^ er en etenyl-(vinyl-) gruppe hvori karbonatomet i piperidinringen som bærer vinylgruppen R^ hår en gitt konfigurasjon i rectus (R) eller sinister (S), kan fremstilles ved i et protisk oppløsningsmiddel eller en blanding av protiske oppløsningsmidler og i nærvær eller fravær av formaldehyd å oppvarme til en temperatur over 50°C de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvori R er et hydrogenatom og R^ er en vinylgruppe og hvori karbonatomet i piperidinringen som bærer vinylgruppen R^ har den inverse konfigura-

sjon, sinister (S) eller rectus (R), partielt eller totalt saltdannet. Oppvarmingen kan spesielt gjennomføres i et vandig surt medium med en pH-verdi på ca. 6, ved en temperatur på 120 - 160°C. Denne oppvarming medfører en isomeriser ing av utgangsstoffene.

Reaksjonsblandingene som oppnås ved de forskjellige prosesser som er beskrevet ovenfor behandles ifølge konven-sjonelle metoder, fysiske metoder (fordamping, ekstraksjon med et oppløsningsmiddel, destillasjon, krystallisasjon, kromatografi osv.) eller kjemiske metoder (saltdannelse og gjenvinning av basen) for å isolere forbindelsene med formel (I) i ren tilstand.

Forbindelsene med formel (I) i form av deres frie baser kan, om ønskelig, omdannes til addisjonssalter med en mineralsyre eller en organisk syre ved omsetning i et egnet oppløsningsmiddel.

Medikamenter tilhørende klassen benzodiazepiner benyttes som antikonvulsiva, som hypnotika og for behandling av angsttilstander og forskjellige psykoneuvrotiske tilstander. Nærvær av spesifikke reseptorer av benzodiazepiner er påvist i rottehjernemembraner (Squires et al, "Nature", 266, 1977, 732) og affinitetsgraden for benzodiazepiner for disse reseptorer som måles ved deres tendens til fortrengning av tritiert diazepam fra bindingsplassene er i god korrelasjon med de farmakodynamiske virkninger som er observert på dyr og mennesker.

Bortsett fra benzodiazepiner har til nu intet medi-kament som påvirker sentralnervesystemet vist seg å være i-stand til i vesentlig grad å fortrenge diazepam fra bindingsstedene (Bræstrup et al, "Europ. J. Pharmacol.", 48, 1978, 26) .

Produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen fortrenger diazepam fra bindingsstedene selv om de har en struktur son er forskjel-lig fra diazepinenes. De kan derfor finne anvendelse som hypnotika, antikonvulsiva og ved behandling av spennings- og

angsttilstander på grunn av påkjenningsfylte omgivelser, eller av somatiske vanskeligheter forbundet med emosjonelle faktor-

er. De kan benyttes for behandling av psykonevrotiske tilstander påvist ved angstsymptomer, tretthet, oppspilthet eller depresjoner.

Produktene ifølge oppfinnelsen har også antiarytmisk virkning.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Data i forbindelse med kjernemagnetisk resonansspektra, kalt NMR-spektra, gjelder kjernemagnetisk resonans av protoner i forbindelsene i form av en base. Fot: å gjennomføre målingene av kjernemagnetisk resonans, blir ! >rbindelsene oppløst i deuteriert kloroform.

Eksempel 1

1-( 2- fenyl- 4- kinolyl)- 2-( 4- piperidyl)- etanon

En oppløsning av 21,2 g metyl(2-fenylkinolin)-4-karboksylat i 50 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes hurtig til en suspensjon av 27.5 g kalium-t-butylat i 215 ml tørr tetrahydrofuran, anbringes under en atmosfære av nitrogen og avkjøles til 0°C. Temperaturen holdes ved under +10°C og en oppløsning av 22,1 g etyl(l-benzoyl-4-piperidyl)-acetat i 80 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes langsomt i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter omrørt i 20 timer ved omgivelsestemperatur, deretter bragt til tørr tilstand ved fordampning av oppløsningsmidlet. Resten oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer i 650 ml av en 5N vandig oppløs-ning av saltsyre.

Etter avkjøling blir den oppnådde oppløsning fil-trert og filtratet ekstraheres to ganger med 250 ml eter. Den gjenværende vandige oppløsning konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde rest ekstraheres med 500 ml varm metanol og oppløsningen fra ekstraksjonen filtreres. Filtratet gir etter fordamping av metanolen 13,8 g dihydroklorid av 1-(2-fenyl-4-kinolyl)-2-(4-piperidyl)-etanon som smelter ved 259°C.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater 6 : 7,3 - 8.2 ppm

- -CH2N og CH2CO 6 : 2,2 - 3,2 ppm

Eksempel 2

1-[ 2-( 4- fluorfenyl)- 4- kinolyl]- 2-( 4- piperidyl)- etanon

12 g natriumhydrid i form av en 50% suspensjon i vaselinolje tilsettes langsomt og porsjonsvis til 250 ml tørr tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Temperaturen holdes ved ca. 20°C og en oppløsning av 15 g etyl-(l-benzoyl-4-piperidyl)-acetat og 16 g etyl-[2-(4-fluorfenyl)-kinolin]-4-karboksylat i 250 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes hurtig. Suspensjonen som oppnås settes hen i 15 timer ved omgivelsestemperatur og oppvarmes deretter i 6 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fordampes til tørr tilstand, resten tas opp i 100 ml metylenklorid og blandingen bringes igjen til tørr tilstand. Til den oppnådde rest tilsettes meget langsomt 300 ml av en 11N vannoppløsning av saltsyre og den ferdige blanding oppvarmes i 15 timer under til-bakeløp. Den vandige oppløsning som oppnås ekstraheres to ganger med 500 ml eter. Den gjenværende vandige oppløsning gjøres alkalisk ved hjelp av 11N vandig oppløsning av natriumhydroksyd, ekstraheres deretter to ganger med 300 ml hver gang av metylenklorid. Etter fordamping av metylenkloridet, oppnås 17,8 g 1-[2-(4-fluorfenyl)-4-kinolyl]-2-(4-piperidyl)-etanon, hvis fumarat som dannes ved omsetning med fumarsyre i etanol, smelter ved 206°C.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater 6 : 7 - 8,4 ppm

- CH2N og C0CH2 & : 2,4 - 3.4 ppm

- CH2- (CH) 6 : 1-2,2 ppm

Eksempel 3

1-[ 2- ( 4- klorfenyl)- 4- kinolyl]- 2-( 4- piperidyl)- etanon

Man arbeider som i eksempel 2, men går ut fra 22 g natriumhydrid (50% suspensjon i olje), 29,7 g metyl-[2-(4-klorfenyl)-kinolin]-4-karboksylat og 26,1 g metyl-(1-benzoyl-4-piperidyl)-acetat. 22,2 g 1-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolyl]-2-(4-piperidyl)-etanon oppnås til slutt, en forbindelse hvis monometansulfonat, som oppnås ved omsetning med metansulfon-syre i etanol, smelter ved 170°C.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater 5 : 7,2 - 8,4 ppm

- CH2N og COCH2 & : 2,3 - 3,4 ppm

- CH2 - (CH) 5 : 1-2,2 ppm

Eksempel 4

1 -[ 2-( 4- metylfenyl)- 4- kinolyl]- 2-( 4- piperidyl)- etanon

Til 16,8 g kaliumtebutylat i 100 ml tørr tetrahydrofuran settes 14,5 g etyl-[2-(4-metylfenyl)-kinolin-4-karboksylat og derefter dråpevis en oppløsning av 13,7 g etyl-(1-benzoyl-4-piperidyl)-acetat i 150 ml tørr tetra-hydrof uran. Man oppvarmer 18 timer ved omgivelsestemperatur og fjerner så oppløsningsmidlet ved destillasjon under redusert trykk og tar resten opp i 300 ml av en vandig 5N-salt-syreoppløsning. Det hele bringes til tilbakeløp i 4 timer hvorefter den vandige oppløsning vaskes to ganger med 100 ml etyleter, blandingen gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og det hele ekstraheres tre ganger med 200 ml metylenklorid. Den organiske oppløsning vaskes med vann, tørkes og fordampes under redusert trykk. Man oppnår 15,2 g 1-[2-(4-metylfenyl)-4-kinolyl]-2-(4-piperidyl)-etanon hvis dihydroklorid smelter over 26 0°C.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater <5 : 7,2 - 8,4 ppm

- CH2N og CH2C0 <5 : 2,2 - 3,2 ppm

- CH^Ar <5 : 2,4 ppm

Eksempel 5

1- [ 2- ( 4- metoksyfenyl) - 4- kinolyl] - 2- ( 4- piperidyl) - etanon

Man arbeider som i eksempel 4, men går ut fra 28,5 g kalium-t-butylat, 25 g metyl-[2-(4-metoksyfenyl)-kinolin]-4-karboksylat og 22,2 g metyl-(2-benzoyl-4-piperidyl)-acetat.

Man oppnår 21,6 g 1-[2-(4-metoksyfenyl)-4-kinolyl]-2- (4-piperidyl)-etanon, en forbindelse hvis dihydroklc ■ •. smelter over 26 0°C.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater 6 : 6,9 - 8,4 ppm

- CH2N og COCH2 <5 : 2,4 - 3,4 ppm

- CH30 6 : 3,8 ppm

Eksempel 6

2-[ 3( R)- etenyl- 4( S)- piperidyl]- 1-( 2- fenyl- 4- kinolyl)- etanon

Man arbeider som i eksempel 4, men går ut fra 39,9 g kalium-t-butylat, 30,8 g metyl(2-fenyl-kinolin)-4-karboksy-lat og 35,4 g etyl-[l-benzoyl-3(R)-etenyl-4(S)-piperidyl]-acetat. Man oppnår 8,0 g 2-[3(R)-etenyl-4(S)-piperidyl]-1-(2-fenyl-4-kinolyl)-etanon i form av et dihydroklorid som smelter ved 210°C.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- COCH2 6 : 3 ppm

6 H10 : 6,2 ppm 8 H-^, : 5 ppm

Eksempel 7

2- fenyl- 4-[ 2-( 4- piperidyl)- etyl]- kinolin

En oppløsning av 63,3 g 1-(2-fenyl-4-kinolyl)-2-(4-piperidyl)-etanon, fremstilt som antydet i eksempel 1, og 29,3 g 98%-ig hydrazinhydrat i 300 ml dietylenglykol bringes til 180°C i 15 minutter. Det hele avkjøles til 60°C hvorefter 32 g kaliumhydroksyd innføres og det hele oppvarmes til 180°C i to timer. Man fortynner med 5 00 ml vann og ekstraherer med 3 x 200 ml metylenklorid. Man vasker den organiske fase med vann, tørker den og fordamper til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår således en olje som underkastes påvirkning av saltsyre i stedet for etanol.

Det oppnås 53,6 g 2-fenyl-4-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin i form av monohydroklorid som smelter ved 219°C.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater 6 : 7,3 - 8,3 ppm

- CH2Ar og CH2-N 6 : 2,2 - 3,2 ppm

Eksempel 8

2-( 4- klorfenyl)- 4-[ 2-( 4- piperidyl)- etyl]- kinolin

Man arbeider som i eksempel 7, men går ut fra 6 g 1- [2-(4-klorfenyl)-4-kinolyl]-2-(4-piperidyl)-etanon, fremstilt som angitt i eksempel 3, 2,5 g 98%ig hydrazinhydrat og 2,73 g kaliumhydroksyd i 25 ml dietylenglykol. Det oppnås 2,1 g 2-(4-klorfenyl)-4-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin i form av monohydroklorid som smelter over 260°C.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater 6 : 7,3 - 8,2 ppm

- CH2Ar og N-CH~2 6 : 2,2 - 3,4 ppm

Eksempel 9

2- ( 4- metoksyfeny l)- 4-[ 2-( 4- piperidyl)- etyl]- kinolin

5,2 g 98%ig hydrazinhydrat tilsettes til 10,8 g 1- [2-(4-metoksyfenyl)-4-kinolyl]-2-(4-piperidyl)-etan, fremstilt som angitt i eksempel 5, i oppløsning i 50 ml dietylenglykol, hvoretter reaksjonsblandingen oppvarmes i 30 minutter til 160°C. Temperaturen reduseres deretter til 120°C og deretter tilføres 5,6 g kaliumhydroksydpellets på én gang. Blandingen oppvarmes deretter i 20 timer til 160°C og helles deretter i 450 ml vann. Det resulterende medium ekstraheres med 24 0 ml kloroform. Klorformfasen vaskes med 250 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter. Resten behandles med en oppløsning av saltsyre i etanol. Man oppnår 7,1 g 2-(4-metoksyfenyl)-4-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin i form av monohydroklorid som smelter over 26 0°C.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater <5 : 6,8 - 8.2 ppm

- CH2N og CH2-Ar 6 : 2,1 - 3,3 ppm

- CH30 6 : 3,8 ppm

Eksempel 10

2- ( 4- metyl feny. l)- 4- [ 2- ( 4- piperidyl) - etyl] - kinolin

Man går frem stom i eksempel 9 , men går ut fra

20 g 1-[2-(4-metylfenyl)-4-kinolyl]-2-(4-piperidyl)-etanon, fremstilt som angitt i eksempel 8, 5,6 g hydrazinhydrat og 2,4 g natriumhydroksyd i oppløsning i 200 ml dietylenglykol. Etter surgjøring av resten med en oppløsning av saltsyre i etanol oppnås det 6,2 g 2-(4-metylfenyl)-4-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin i form av monohydroklorid som smelter ved 252°C.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater 6 : 7,1 - 8,2 ppm

- CH3-Ar 6 : 2,3 ppm

- CH2-N og CH2-Ar <5 : 2,2 - 3,3 ppm

Eksempel 11

1-[2-(4-metylfenyl)-4-kinolyl]-2-[1- (2-fenyletyl)-4-piperidyl]-etanon

3,45 g kaliumkarbonat og 1,39 g 2- fenyletylbromid tilsettes til en oppløsning av' 1,72 g 1-[2-(4-metylfenyl)-4-kinolyl]-2-(4-piperidyl)-etanon, fremstilt som angitt i eksempel 8, i 25 ml dimetylformamid. Den godt omrørte suspensjon oppvarmes i 5 timer til 60°C og helles deretter i 1

liter isvann. Oljen som skiller seg ut dekanteres, vaskes med vann, deretter 100 ml eter og 100 ml IN vandig oppløs-ning av saltyre tilsettes. Det dannede precipitat filtreres av, vaskes med vann og deretter med aceton. Det oppnås 2 g 1-[2-(4-metylfenyl)-4-kinolyl]-2-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidyl] -etanon i.form av dihydroklorid som smelter ved 195°C.

NMR.spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater 6:7-8,3 ppm

- CH3Ar 6 : 2,4 ppm

- CH2N og CH2CO 6 : 2,2 - 3,2 ppm

E ksempel 12

4-{ 2-[ 1-( 2- fenyletyl)- 4- piperidyl]- etyl}- 2- fenylkinolin

Man arbeider som i eksempel 21 og går ut fra 9,3 g av monohydrokloridet av 2-fenyl-4-[-2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin, fremstilt som i eksempel 16, 7,3 g 2-fenyletylbromid og 18,1 g kaliumkarbonat i suspensjon i 130 ml dimetylformamid. Det oppnås 8,3 g 4- 2-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidyl]-etyl -2-fenylkinolin som smelter ved 80°C.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater 6 : 7,1 - 8,2 ppm

- CH2N og CH2Ar 6 : 2,4 - 3,8 ppm

- C5H5 6 : 7,2 ppm

Eksempel 1 3

4-[ 2-( l- metyl- 4- piperidyl)- etyl]- 2- fenylkinolin

5 g litiumaluminiumhydrid tilføres progressivt og porsjonsvis til 200 ml tørr tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Den oppnådde suspensjon avkjøles til 0°C hvoretter en oppløsning av 20 g 4-[2-(l-etoksykarbonyl-4-piperidyl)-etyl]-2-fenylkinolin i 200 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsettes mens reaksjonsblandingens temperatur holdes under +30°C. Etter 4 timers kontakt ved omgivelsestemperatur inn-føres det meget langsomt og suksessivt 5,85 ml vann, 4,3 ml av en 5N vandig oppløsning av natriumhydroksyd og deretter 19,5 ml vann. Mineralproduktene separeres ved filtrering og vaskes to ganger med 30 ml metylenklorid hver gang. Filtrat-ene samles, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes deretter til tørr tilstand. Den oppnådde rest som utgjøres av det ønskede produkt, surgjøres med den ekvivalente mengde av en oppløsning av saltsyre i etanol. Det oppnås 11,1 g 4-[2-(l-metyl-4-piperidyl)-etyl]-2-fenylkinolin i form av monohydroklorid og som smelter ved 206°C.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater 6 : 7,3 - 8,6 ppm

- CH2N og CH2Ar 6 : 2,6 - 3,6 ppm

- CH3N 6 : 2,7 ppm 4-[2-(l-etoksykarbonyl-4-piperidyl)-etyl]-2-fenylkinolin fremstilles som følger: En oppløsning av 15,6 g 2-fenyl-4-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin, fremstilt som angitt i eksempel 16, i 200 ml kloroform, behandles under omrøring med 200 ml av en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Deretter tilsettes dråpevis 21,7 g etylklorformat og den oppnådde suspensjon omrøres i 17 timer ved omgivelsestemperatur. Etter separer-ing vaskes den organiske fase med vann, tørkes over magnesium-sulf at og fordampes under redusert trykk. Det oppnås 20 g 4-[2-(l-etcksykarbonyl-4-piperidyl)-etyl]-2-fenylkinolin i form av en olje.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater 6 : 6,8 - 8,2 ppm

- CH--N-C- 6 : 3,8 - 4,2 ppm

^ I il

0

E ksempel 14

1- [2-(2- klorfenyl)- 4- kinolyl]- 2-( 4- piperidyl)- etanon

Man arbeider som i eksempel 2, men går ut fra 27 g natriumhydrid i form av en 50%ig suspensjon i vaselinolje, 36,7 g metyl-[2-(2-klorfenyl)-kinolin]-4-karboksylat og 32,1 g metyl-(l-benzoyl-4-piperidyl)-acetat. Det oppnås 39,2 g 1-[2- (2-klorfenyl)-4-kinolyl]-2-(4-piperidyl)-etanon hvis hydroklorid smelter ved 246°C.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater 6 : 7,1 - 8,4 ppm

- CH2N og CH2CO 6 : 2,3 - 3,1 ppm

E ksempel 15

2- ( 2- klorfenyl)- 4-[ 2-( 4- piper idyl)- ety l]- kinolin

Man arbeider som i eksempel 9, men går ut fra en mengde 1-[2- (2-klorfenyl)-4-kinolyl]-2-(4-piperidyl)-etanon som er ekvivalent med 17,1 g av det tilsvarende hydroklorid, H g 80%ig hydrazinhydrat og 7,1 g kaliumhydroksydpellets i

T' ml dietylenglykol men oppvarmes i 4 timer istedet

for 20 timer. Det oppnås 9 q 2- (2-klorfenvl)-4-[2-(4-piperidyl)-etyl]-kinolin hvis fumarat smelter ved 210°C.

NMR-spektrum for det oppnådde produkt:

- aromater 6 : 7,1 - 8,2 ppm

- CH2N og CH2Ar 6 : 2,2 - 3,2 ppm.

Farmako logiske egenskaper

I - Affinitet for cerebralmottakende plasser for benzodiazepiner

Denne affinitet måles ved produktets kapasitet for fortrengning av tritiert diazepam (<J>H diazepam) fra dennes bindingsplasser og uttrykkes ved en verdi K± i mikromol (yM) som beregnes ved formelen:

hvori C angir konsentrasjonen av H diazepam, K D er en affi-i-itetskonstant lik 2,74 yM og IC5Q er den konsentrasjon som er nødvendig for å oppnå en 50%ig inhibering av bindingen av 3

H diazepam.

Produktene er testet i henhold til den metode som er beskrevet av Mohler et al i "Life Science", 1977, 20, 210; Man oppnådde de følgende resultater:

II - Antiarytmisk aktivitet

■ Den antiarytmiske aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist ved hjelp av akkonitinprøven på rotter.

Prinsippet ved denne teknikk beror på induksjons-tiden for den ventrjkulære arytmi som forårsakes av akkonitin som langsomt perfuseres i rotter. En antiarytmisk sub-stans retarderer opptredenen av arytmi og forsinkelsen er

proporsjonal med forbindelsens aktivitet.

Det ble benyttet grupper på 5 hannrotter. En in-dividuell bedømmelse utføres (10% uretan: 1 g/kg/ip) for å oppnå en kateterisering av penisvenen. Det tas et elektro-kardiogram. Ved tiden T = 0 injiseres den undersøkte sub-stans i form av en vandig oppløsning i en mengde på 2,5 ml oppløsning pr. kg i løpet av 30 sekunder, dvs. 1 minutt <p>tter slutten av injeksjonen, perfuseres akkonitin i en hastighet på 2 0 yg pr, minutt inntil opptreden av supra-ventrikulære ekstra systoler. Perfusjonstiden for akkonitin noteres.

Resultatene uttrykkes ved en ED^q som er den dose

i mg/kg som med 50% øker perfusjonstiden for akkonitin sam-menlignet med perfusjonstiden for akkonitin for kontroll-

/r .

Man oppnådde for produktet ifølge eksempel 7 en ED50-verdi (intravenøst) på 1,3 mg/kg.

: ''- ksikologiske egenskaper

Den akutte toksisitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er bestemt på hannmus CD-^ (Charles River) ved oral inngivelse. LD5q er beregnet etter 3 dagers observasjon ved den kummulative metode som er beskrevet av J.J. Reed og H.

Muench i "Amer. J. Hyg.", 1938, 27, 493.

Forbindelsene oppfører seg på samme måte som stof-fer med relativt lav toksisitet overfor mus, idet LDo r 0,,-verdi-en for forbindelsene er mellom 200 og 1000 mg/kg.

T erapeutisk anvendelse

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farma-søytisk akseptable salter kan benyttes i humanterapi i form iv tabletter, kapsler, gelatinbelagte piller, suppositorier, .-pisbare eller injiserbare oppløsninger osv., som antiryt-niske midler, hypnotika, antikonvulsia og for behandling av mgst og andre psykoneurotiske tilstander.

Doseringen avhenger av de ønskede virkninger og den benyttede inngivelsesmetode. Oralt kan dosen f.eks. ligge på mellom 5 og 250 mg aktivt stoff pr. dag, med enhets-viser innen området 1-50 mg.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:

hvor

R er et hydrogenatom, en C1-4 alkylgruppe eller fenylalkyl der alkyldélen har ett eller to karbonatomer; R^ er et hydrogenatom, en C1-4 alkyl- eller C2-4 alkenylgruppe;

R2 er fenyl, eventuelt substituert med en substituent valgt blant halogen, C1-4 alkyl- eller C1-4 alkoksygrupper;

A betyr en CO- eller CH2~gruppe;

diastereoisomerer derav, racemater og enantiomerer derav og disses syreaddisjonssalter med mineral- eller organiske syrer, karakterisert ved at man: a) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori A er en CO-gruppe og R er et hydrogenatom, kondenserer en

kinolin 4-karboksylsyreester med formelen

hvori R^ er en alkylgruppe med lav molekylvekt, med en 4-piperidineddiksyreester med formelen

hvori R^ betyr en alkylgruppe med lav molekylvekt og B er en beskyttende gruppe for aminfunksjonen, og hydrolyserer det således oppnådde produkt; b) for fremstilling av forbindelser med (I) der A er en CE^-gruppe, reduserer en tilsvarende forbindelse med formel (I) der A er en CO-gruppe; c) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R er en alkyl- eller fenylalkylgruppe, omsetter en tilsvarende forbindelse med formel (I) der R er et hydrogenatom, med et alkyleringsmiddel; d) for fremstilling av forbindelser med formel (I) der A er en CH^-gruppe, R er en alkyl- eller fenylalkylgruppe, omsetter en tilsvarende forbindelse med formel (I) der A er en CH^-gruppe og R er et hydrogenatom, med en forbindelse med formelen:

der Z er en C1-3 alkylgruppe eller en fenyl- eller fenylalkylgruppe der alkyldélen har et karbonatom eller en alkoksygruppe med lav molekylvekt og så reduserer det således oppnådde produkt med et hydrid; hvis ønskelig under i punktene a)-d) omdanner det i form av fri base oppnådde produkt med formel (I) til et addisjonssalt med en mineral-eller organisk syre.