NO812105L - Nye derivater av 1-(2-,3- eller 4-kinolyl)-2- eller -3-(2- eller 3-piperidyl eller -pyrrolidinyl) etanon eller propanon, samt deres fremstilling og anvendelse - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater av

l-(2-, 3- eller 4-quinolyl)-2- eller -3-(2- eller 3-piperi-

dyl eller -pyrrolidinyl)etanon eller propanon som kan benyt-

tes som medikamenter eller som mellomprodukter for fremstilling av medikamenter.

Disse derivater kan representeres ved den generelle formel:

hvor R er bundet i 2- eller 4-stilling på quinolinringen og angir et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonåtomer,

en femyl-, pyridyl- eller tienylgruppe, eller en fenylgruppe substituert med en eller to substituenter, valgt blant halogenatomer (klor, fluor, brom), alkyl-, alkoksy- og alkyltiogrupper med 1-4 karbonåtomer samt trifluormetylgruppen;

X er bundet i 5-, 6-, 7- eller 8-stilling i quinolinringen og angir hydrogen eller halogen (klor, fluor, brom) eller en alkyl-, alkoksy- eller alkyltiogruppe med 1-4 karbonåtomer, eller en trifluormetylgruppe;

R-^angir et hydrogenatom, en alkylgruppe innehol-

dende 1 - 4 karbonåtomer, en alkenylgruppe inneholdende 3

eller 4 karbonåtomer eller en arylalkyl, spesielt fenylal-kylgruppe, hvor alkyldelen inneholder 1 - 3 karbonåtomer,

A angir en CO, CHOH eller CH2-gruppe,

n er et helt tall lik 1 eller 2, p er et helt tall

lik 1 eller 2,

gruppen -A-

er bundet i 4- eller 2-stilling i quinolinringen, og kan også være bundet i 3-stilling i den samme ring når R er et hydrogenatom, og gruppen

(CH2)n- er bundet i 2-

eller 3-stillingi nitrogenhterosyklen

Som angitt i formel (I) ovenfor, inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen en pyrolidinring (når p = 1) eller en piperidinring (når p = 2) .

Når A er en CO- eller CH2-gruppe, inneholder forbindelsene med formel (I) et asymmetrisk karbonatom, og for en gitt betydning av R, X, R]_, n og p, er det derfor en rasemisk form og to enansiomerer tilsvarende til den planare formel (I). Når A er en CHOH-gruppe, inneholder mole-kylet av forbindelsen med formel (I) 2.asymmetriske karbonåtomer, og for en gitt betydning av R, X, Ri, n og p, fore-ligger det derfor to diastereoisomerer tilsvarende den planare formel (I). En rasemisk form og to enantiomerer tilsvarer hver diastereoisomer.

I formel (I) for forbindelser ifølge oppfinnelsen, er X fortrinnsvis et hydrogenatom, R en fenylgruppe og n fortrinnsvis lik 1.

Forbindelsene med formel . (I) der A betyr gruppen CH2 kan fremstilles ved å redusere de tilsvarende forbindelser med formel (I) der A betyr gruppen CO.

I og for seg kjente metoder som muliggjør at en gruppe CO omdannes til en gruppe CH2benyttes for denne re-, duksjon, f.eks. de som er beskrevet av R.B Wagner og H.D. Zook i "Synthetic Organic Chemistry<1>,' side 5, J. Wiley and Sons, 1953. Reduksjonsmiddelet som benyttes er fortrinnsvis hydrazinhydrat i nærvær av et alkalimetallhydroksyd, slik som natrium- eller kaliumhydroksyd i et inert oppløs-ningsmiddel slik som en alkohol eller en diol, f.eks. dietylenglykol eller etylenglykol, ved en temperatur mellom 100

og 180°C.

Forbindelsene med formel (I) der A betyr gruppen CHOH kan fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende forbindelser med formel (I), der A betyr gruppen CO, ved

hjelp av et reduserende hydrid. Hydridet som benyttes,

kan f.eks. være natrium- eller kalium-borhydrid i en alko-

hol slik som metanol eller etanol, eventuelt i nærvær av vann. Det kan også benyttes aluminium- og li tiumhyd.r id i et inert oppløsningsmiddel, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller et hydrokarbon. Disse hydrider benyttes vanligvis i overskudd, ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet for det benyttede oppløsningsmiddel.

Forbindelsene med formel (I) der A betyr gruppen CO og R]_ betyr et hydrogenatom, kan fremstilles ved konden-sasjon av en ester av quinolinkarboksylsyre med formel (II) med en ester med formel (III) , etterfølgende hydrolyse og dekarboksylering av forbindelsen med formel (IV) i henhold til følgende reaksjonsdiagram:

I formelen (II), (III) og (IV) ovenfor, har X,

R, n og p den samme betydning som i formel (I), R2og R3betyr alkylgrupper med lav molekylvekt, f.eks. metyl eller etyl, og B betyr en gruppe som beskytter aminfunksjonen, og som er stabil i yannfritt alkalisk medium, og som kan fjernes

i surt medium slik som de som beskrives av R.A Boissonnas,

i "Advances in Organic Chemistry", 3, side 159, Interscience 1963. Som gruppe B benyttes fordelaktig en azylgruppe slik som benzoylgruppen, benzyloksykarbonylgruppen eller trifenylmetylgruppen.

For å gjennomføre kondensasjonsreaksjonen A, benyttes i og for seg kjente metoder, jfr. f.eks. "The acetoace-tic acid ester condensation", CR. Hauser et al., i "Organic Reactions", vol. 1, side 266, Wiley and Sons, 1942. Fordelaktig gjennomføres reaksjonen i nærvær av en base, slik som et alkoholat, f.eks. kaliumtértiobutylat, eller et metall-hydrid, f.eks. natrium- eller kaliumhydrid, i et inert opp-løsningsmiddel slik som et hydrokarbon, eller et annet apro-tisk oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, og ved en temperatur mellom 0°C og det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur.

Hydrolysereaksjonen (b) gjennomføres i henhold til

i og for seg kjente metoder, jfr. "Cleavage of 3-keto-esters", av R.B. Wagner og H.B.Zook, i "Synthetic Organic Chemistry", side 327, Wiley and Sons, 1953. De mest benyttede metoder, består i å oppvarme til kokepunktet produktet med formel (IV) i en vanndig oppløsning av syrer, slik som saltsyre eller svovelsyre.

Utgangsprodukter med formel (II) er lett tilgjenge-lige ved de metoder som er beskrevet i litteraturen, jfr. "Quinolines ■- Heterocyclic compounds", 32, 274, Wiley and Sons, 1977. Produkter med formel (II) kan fremstilles f.eks. ved benzoylering av estere med formelen:

I benzoyleringsreaksjonen benyttes fordelaktig benzoylklorid, generelt i nærvær av en base, slik som trietylamin eller et alkalimetallkarbonat, i et inert oppløs-ningsmiddel, slik som kloroform, ved en temperatur mellom 0 og 50°C..

Esterene med formel (V)' der R3er en etylgruppe, er kjente produkter. De andre estere med formel. (V) kan fremstilles ved kjente prosesser som er beskrevet i litteraturen.

Forbindelsen med den generelle formel (I) der R-^

er en alkyl-, alkenyl- eller arylalkylgruppe, kan fremstilles ved påvirkning av et alkyler ingsmiddelpå de tilsvarende forbindelser med formel (I) der R-^er et hydrogenatom. Egnede alkyleringsmidler er halogenidene med formel R^Hal, sulfatene med formelen (R-j^SO^og alkyl- eller arylsulfonatene med formlene ArSC^R^eller R'S03R-j_, der symbolet R]_ betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonåtomer, en alkenylgruppe med 3 eller 4 karbonåtomer, eller en arylalkylgruppe der alkyldelen har 1-3 karbonåtomer, Ar betyr en arylgruppe og R<1>betyr en alkylgruppe.

Alkyleringen av forbindelsene med formel (I) der

R~L= H ved hjelp av et alkyler ingsmiddel, gjennomføres i henhold til de i og for seg kjente metoder. Fordelaktig gjennom-føres det hele i nærvær av en organisk eller en mineralbase, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, i et inert oppløsnings-middel, f.eks. i metylformamid.

Forbindelsene med formel (I) der R^_ betyr metyl-gruppen, og ACH2~gruppen kan også fremstilles ved å omsette de tilsvarende forbindelser med formel (I) der R-^ er et hydrogenatom, med formaldehyd i maursyre, Leuckart-reaksjonen, jfr. "Organic Reactions", Vol.5, side 301, John Wiley and Sons 1949. Denne reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved en. temperatur nær 100°C.

En variant for fremstilling av produktene med

den generelle formel (I) der A betyr CH2-gruppen og R]_ en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonåtomer, eller en aryl-akylgruppe, omfatter og omsetter tilsvarende produkter med formel (I) der A betyr CH2-gruppen og R±et hydrogenatom,

med et syreklorid med formelen Z - C - Cl hvori Z betyr en

0

alkylgruppe med 1-3 karbonåtomer, en arylgruppe eller en arylalkylgruppe der alkyldelen har 1 eller 2 karbonåtomer,

og deretter redusere, ved hjelp av et hydrid, den således oppnådde forbindelse med formel (VI) i henhold til det følgende reaksjonsskjerna:

For å gjennomføre reaksjonen (c) benyttes i og for seg kjente metoder, som muliggjør at et sekundært amin omdannes til et amid, f.eks. som beskrevet av R.B. Wagner og H.D. Zook i "Synthetic Organic Chemistry", side 565 og 646, J. Wiley and Sons 1953. Det hele gjennomføres generelt i nærvær av en base, slik som trietylamin, i et inert oppløsningsmid-del, slik som kloroform, ved en temperatur mellom 0 og 50°C.

Reaksjonen (d) benytter også i og for seg kjente metoder. Fordelaktig er det reduserende hydrid som benyttes aluminiumlitiumhydrid, i et inert oppløsningsmiddel, slik som en eter, f.eks. dietyloksyd, eller tetrahydrofuran, eller et aromatisk hydrokarbon, ved en temperatur mellom 0°C og det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur.

Produktene med formel I i henhold til formelen:

kan også fremstilles ved katalyttisk hydrogener ing av pyridinderivatene med formelen: For å gjennomføre denne hydrogener ing, arbeides det fortrinnsvis ved en temperatur mellom 20° og 60°C under et hydrogentrykk nær 1 bar i nærvær av platinaoksyd som katalysator, og i et inert oppløsningsmiddel slik som eddiksyre, eller en blanding av en alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol, og en syre, fortrinnsvis eddiksyre eller saltsyre. Forbindelsene med formel (VIII) kan fremstilles ved omsetning av 2-metylpyridin med et metallderivat av formelen R"M, der M betyr et alkalimetall, særlig litium, natrium eller kalium, og R" betyr et hydrogenatom, en NH2~gruppe, en disubstituert aminogruppe eller en alkyl- eller arylgruppe, deretter omsetning av det metallerte 2-metylpyridin med formelen (IX) med en ester av quinolinkarboksylsyre med formel (II) og reduksjon av det således oppnådde karbo-nylderivat med formel (X). Alle disse reaksjoner kan vises skjematisk som følger:

Reaksjonene (e) og (f) gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel, slik en eter, f.eks. dietyloksyd, tetrahydrofuran eller dimetoksyetan, fortrinnsvis ved en temperatur mellom -60 og -60°C. Som metallderivat R"M benyttes fortrinnsvis et litiumderivat, f.eks..fenyllitium, butyllitium eller litiumdiisopropylamid.

For reaksjonen (g) er reduksjonsmiddelet som benyttes fordelaktig hydrazinhydrat, i nærvær av et alkalimetallhydroksyd, slik som natrium- eiler kaliumhydroksyd, i et inert oppløsningsmiddel, slik som en alkohol eller en diol, f.eks. dietylenglykol, ved en temperatur mellom 100 og 180°C.

Forbindelsene med formel (I) tilsvarende formelen:

hvori X og p har den samme betydning som i formel (I), og R4betyr et hydrogenatom, en fenylgruppe eller, en fenylgruppe substituert med en eller to substituenter valgt blant halogen, alkyl, alkoksy, og alkyltio med 1-4 karbonåtomer og CF3, kan også fremstilles ved omsetning av et metallderivat R"M, slik som definert tidligere, med et quinolinderivat med formel (XII), omsetning av den således oppnådde forbindelse med formel (XIII) med en forbindelse med formelen: hvori Ts betyr tosylgruppen, dvs. gruppen og ved påvirkning av en syre og den således oppnådde forbindelse (XV) . Alle disse reaksjoner kan skjematisk vises som følger:

Reaksjonene (h) og (i) gjennomføres i et inert opp-løsningsmiddel slik som en eter, (f.eks. dietyloksyd, tetrahydrofuran eller dimetoksyetan, ved en temperatur som er en funksjon av det benyttede metallderivat R"M, og som kan ligge i området fra -70°C til det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur. Som metallderivat R"M benyttes fortrinnsvis et litiumderivat, f.eks. fenyllitium, butyllitium eller litiumdiisopropylamid, i hvilket tilfelle reaksjonen (h) gjennomføres ved en temperatur fra -70°C til 0°C, og reaksjonen (i) ved en temperatur mellom -70°C, og omgivelsestemp-. eratur..

Reaksjonen (j) som består i å erstatte den beskyt-tende trifenylmetylgruppen med et hydrogenatom, gjennomføres ved å behandle forbindelsen med formel (XV) med en syre, slik som saltsyre, i et vann-alkoholmedium•ved en temperatur mellom 20 og 70°C.

Forbindelsene med formel (XIV), kan fremstilles ved omsetning av trifenylmetylklorid og en ester med formelen: hvori R3betyr en alkylgruppe med lav molekylvekt, slik som f.eks. metyl eller etyl, deretter følgende reduksjon med litiumaluminiumhydrid LiAlH^jav den således oppnådde ester med formelen (XVII) og påvirkning av tosylklorid på alkohol med formel (XVIII). Alle disse reaksjoner kan vises skjematisk som følger:

Reaksjonen (k) gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som tillater oppløsliggjøring av reagens-ene, f.eks. kloroform, og nærvær av en base, slik som et ter-tiært amin, slik som trietylamin. Reaksjonen (1) gjennom-føres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en eter, slik som i etyloksyd eller tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0°C og omgivelsestemperatur. Reaksjonen (m) gjennom-føres i et inert oppløsningsmiddel, og i nærvær av en base, fortrinnsvis et amin. En fordelaktig metode består i å arbeide i pyridin, som spiller rollen både som oppløsningsmid-del og base, ved en temperatur mellom 0°C og 20°C.

Reaksjonsblandingen som oppnås ved de forskjellige prosesser som er beskrevet tidligere, behandles på konven-sjonelle måter, f.eks. fysikalske (fordampning, ekstraksjon med et oppløsningsmiddel, destillasjon, krystalliser ing, kro-matogr.afi osv.) eller kjemiske (saltdannelse og regenerering av basen osv.) for å isolere forbindelsen med formel (I)

i ren tilstand.

Forbindelsene med formel (I) i form av fri base, kan evt. omdannes til addisjonssalter, med en mineral- eller organisk syre ved påvirkning av en slik syre i et egnet opp-løsningsmiddel.

De rene enansiomerer tilsvarende . formel (I) kan oppnås fra de tilsvarende racemiske produkter ved å danne mellomkommende diastereoisomerer, separering av disse diastereoisomerer ved omkrystallisering eller kromatografi,

med derpå følgende regenerering fra hver diastereoisomer av utgangsproduktet i optisk ren form, dvs."i form av en enznsiomer.

Mellomliggende diastereoisomerer som kan benyttes, er f.eks. salter oppnådd ved påvirkning av en optisk aktiv syre, på racemiske produkter med formel (I).

Når R]_ er et hydrogenatom, kan man også fordelaktig som mellomliggende diastereoisomerer benytte N-substituerte amider, oppnådd ved omsetning av et optisk aktivt syreklorid slik som f.eks. (-)a-metoksya-trifluormetylfenylace-tylklorid med racemiske produkter med formel (I) der R-j, = H.i. Blandingen av således oppnådde diåstereoisomere N-substituerte amider underkastes kromatografi og hvert diastereoiso-mert amid som isoleres, underkastes hydrolyse. Reaksjonene kan vises skjematisk som følger:

(XIX), (blanding av 2 diastereoisomerer A og B)

Reaksjonen mellom det optiske aktive syreklorid og de. race.rn.iske produkter med formel (I), der R-j_=H, gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel slik som kloroform eller karbontetraklorid, i nærvær av en base, slik som pyridin ved romtemperatur. Hydrolysen av de N-substituerte amider gjennom-føres, i et vanndig medium i nærvær av en sterk base, slik som . natrium— eller kaliumhydroksyd, og fortrinnsvis i nærvær av . et h.jelpeoppløs.ningsm.iddel med et høyt kokepunkt, slik som etylenglykol eller dennes monoetyleter (cellosolv), ved reak-s-jonsmedieta koketemperatur .

Medikamentene av benzidiazepinklassen benyttes som antikonvuitive midler, som hypnotica> og for behandling av engstelsestilstander eller forskjellige tilstander av psyko-nevrotisk art. Nærværet av spesifike reseptorer av benzodia-zepiner i menbraner i rottehjernen er vist [Scuires et Coll., Nature, 266, (1977), 732] og graden av affinitet for benzodia-zepiner for disse reseptorer,, målt ved deres tendens til å fortrenge tritiert Diazepam fra bindingsstedene, er i god korrelasjon med de farmakodynamiske virkninger som obserye-, res på dyr. og mennesker.

Produktene ifølge oppfinnelsen fortrenger selv om de har en struktur forskjellig fra benzodiazepinene, Diazepam fra bindingsstedene. De kan derfor finne anvendelse som hypnotica, som antikonvulsive midler, og ved behandling av spennings- og engstelsestilstander, som et resultat av "stress"-omstendigheter, eller av sommatiske vanskeligheter forbundet med emmosjonelle faktorer. De kan benyttes for behandling av psykonevrotiske tilstander som manifisteres ved symptomer på engstelse, spenning, tretthet, opprømthet eller depresjon.

På den annen side, har produktene ifølge.oppfinnelsen antiarytmiske egenskaper.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den. Kjernemagnetiske, N.M.R., angår den kjernemagnetiske resonans av protonene i forbindelsen i base-form. For å gjennomføre N.M.R.-målingne, ble forbindelsene oppløst i deuteriert kloroform.

EKSEMPEL 1.

l-[ 4-( 6- metoksy) quinolyl]- 3-( 3- piperidyl)- 1- propanon.

30 ml av en.20% suspensjon av kaliumhydrid i olje tilsettes dråpevis til en oppløsning av 14 g etyl-6-metoksy-quinolin-4-karboksylat i 200 ml tørr tetrahydrofuran, under en nitrogenatmosfære. Deretter tilsettes langsomt i løpet av 2 timer, en oppløsning av 14,5 g etyl 3-[3-(N-benzoyl)-piperidyl]propionat i 100 ml tørr tetrahydrofuran, og blandingen omrøres ved 25°C i 3 timer. Deretter tilsettes 20 ml etanol, oppløsningsmiddelét fjernes ved destillasjon under redusert trykk, resten tas opp i 300 ml 5N vanndig oppløsning av saltsyre, og oppvarmes under tilbakeløp i 22 timer. Den vanndige oppløsning ekstraheres 4 timer med 100 ml dietyleter, bringes deretter til pH lik 11 med tilsetning av kaliumhydroksyd, og ekstraheres med 3 x 200 ml etylacetat. Etylacetat fasen vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet under et redusert trykk, oppnås 10 g råprodukt. Dette produkt absorberes på en kolonne inneholdende 300 g silisiumdioksyd. Etter eluering med en 9:1 kloroform:dietylamin-blanding, oppnås 9,1 g [4-(6-metoksy)quinolyl]-3-(3-piperidyl)-1-propanon hvorved mono-klorhydrid dannes i aceton ved tilsetning av en 5,8N opp-løsning av saltsyre i dietyleter, det oppnådde protukt har et smeltepunkt på 169°C.

Etyl 3-[3-(N-benzoyl)piperidyl]propionatet kan

fremstilles på følgende måte:

43 g kaliumkarbonat tilsettes til en omrørt opp-løsning av 16,8 g etyl 3-(3-piperidyl)propionat (fremstilt som antydet i US PS nr. 3.159.639) i 150 ml kloroform. Blandingen avkjøles til 100°C, hvoretter 16 g benzoylklorid ledes inn i løpet av 15 minutter. Blandingen oppvarmes deretter under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsmediet fordampes under redusert trykk. Resten tas opp med en vanndig opp-løsning av natriumbikarbonat og ekstraheres med etylacetatet. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten fikseres på en kolonne, inneholdende 500 g silisiumdioksyd, og elueres med en 5:5 cyklohexan:etylacetat-blanding.

15,7 g etyl.3-[3-(N-benzoyl)piperidyl]propionat

i form av en olje oppnås på denne måte.

N...M.R. spektrum for det oppnådde produkt:

Kjemisk skift 6 for protonene er som følger:

Protoner i den aromatiske kjerne 6 = 7,4 ppm

EKSEMPEL 2.

l-[ 4-( 6- metoksy) quinolyl]- 2-( 3- piperidyl) etanon.

Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 4,2 g etyl(6-metoksy-quinolin)-4-karboksylat, 4,2 g etyl[3-(N- benzoyl)piperidyl]acetat og 12 ml av en 20% suspensjon av kaliumhydrid i olje. Etter fixering av råproduktet på en kolonne av silica-gel og eluering med et 9:1 kloroform: dietylamino-elueringsmiddel, oppnås 4 g 1~[4-(6-metoksy)-quinolyl]-2-(3-piper idyl) etanon...Denne siste forbindelse oppløses i aceton og omdannes ved addisjon av saltsyre til monohydroklorid som smelter ved 203°C.

Etyl[3-(N-benzoyl)piperidyl]acetat kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider på samme måte som ved fremstilling av etyl 3-[3-(N-benzoyl)piperidyl]propionat, men går ut fra 22,6 g etyl(3-piperidyl)acetat (som kan fremstilles som antydet av Woldemar et al., i "Arch.Pharm." 300 (6), 540-7 (1967)), 23,5 g benzoylklorid og 63,2 g kaliumkarbonat. 18 g etyl 3-(N-benzoyl)piperidyl acetat oppnås på

denne måte.

N.M.R. spektrum for det oppnådde produkt:

EKSEMPEL 3.

l-[ 4-( 2- fenyl) quinolyl]- 2-( 3- piper idyl) etanon.

36 ml av en 20% suspensjon av kaliumhydrid i olje tilsettes langsomt til 200 ml tørr tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Deretter innføres en oppløsning av 18 g etyl(2-fenylquinolin)-4-karboksylat i 20 ml tørr tetrahydrofuran, og en oppløsning av 16,5 g etyl[3-(N-benzoyl)piperidyl]acetat i 100 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes langsomt i løpet av 2 timer. Blandingen omrøres i 5 timer ved omgivelsestemperatur. Deretter tilsettes 20 ml etanol, opp-løsningsmiddelet fjernes ved destillasjon under redusert trykk, resten tas opp i 300 ml 5N vanndig oppløsning av saltsyre og oppvarmes under tilbakeløp i 13 timer. Den vanndige fase ekstraheres med 3 x 300 ml dietyleter, gjøres deretter alkalisk ved tilsetning av konsentrert ammoniakk og ekstraheres med 3 x 200 ml etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter eliminering av oppløsningsmiddelet ved destillasjon under redusert trykk, oppnås 16,2 g råprodukt'som absorberes på en kolonne inneholdende 810g silisiumdioksyd. Etter eluering med en 9:1 kloroform:dietylamin-blanding, oppnås 12,4 g 1[4-(2-fenyl)-' quinolyl]-2-(3-piperidyl)-etanon, som omdannes til monohydroklorid med smeltepunkt 218°C.

EKSEMPEL 4.

l-[ 4-( 2- fenyl) quinolyl]- 3-( 3- piperidyl)- 1- propanon.

Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 6 g etyl(2-fenyl-quinolin)-4-karboksylat, 5,8 g etyl 3-[3-(N-benzoyl)piperidyl]proionat og 12 ml av en 20% suspensjon av kaliumhydrid i olje. 3,8 g råprodukt oppnås, og dette absorberes på en kolonne inneholdende 380 g silisiumdioksyd. Etter eluering med en 93:7 kloroform:dietylamin-blanding, oppnås 2,3 g 1-[4-(2-fenyl)quinolyl]-3-(3-piperidyl)-1-propanon. Denne forbindelse omdannes til monohydroklor id som smelter ved 224°C.

EKSEMPEL 5.

1-( 4- quinolyl)- 3-( 3- piperidyl)- 1- propanon.

Ved å arbeide som i eksempel 1, men ved å gå ut fra 4,4 g etylquinolin-4-karboksylat, 5,6 g etyl 3-t3-(N-benzoyl)piperidyl]prbpionat og 12 ml av en 20% suspensjon av kaliumhydrid i olje, isoleres 2,7 g råprodukt som absorberes på en kolonne inneholdende 270 g silisiumdioksyd. Etter eluering med en 9:1 kloroform:dietylamin-blanding, oppnås 1,2

g 1-(4-quinolyl)-3-(3-piperidyl)-1-propanon som omdannes til monohydroklorid, med smeltepunkt 163°C.

EKSEMPEL 6.

1-( 2- quinolyl)- 3-( 3- piper idyl)- l- propanon.

Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 14 g etyl-quinolin-2-karboksylat, 17,4 g etyl 3-[3-(N-benzoyl)-piperidyl]propionat og 36 ml av en 20% suspensjon av kaliumhydrid i olje. Man oppnådde 7,4 g 1-(2-quinolyl)-3-(3-piperidyl)-1-propanon som omdannes til monohydroklorid, som igjen omkrystalliseres fra etanol, hvoretter det har et smeltepunkt på 198°C.

EKSEMPEL 7.

1-( 3- quinolyl)- 3-( 3- piperidyl)- 1- propanon.

Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 4,5

g etyl-quinolin-3-karboksylat, 6 g etyl 3-[3-(N-benzoyl)-piperidyljpropionat og 13 ml av en 20% suspensjon av kaliumhydrid i olje. Man oppnår 3 g urent 1-(3-quinolyl)-3-(3-piper idyl)-1-propanon.

EKSEMPEL 8.

l-[ 4-( 6- klor- 2- fenyl) quinolyl]- 2-( 3- piperidyl)- etanon.

Man arbeider som i eksempel 3, men går ut fra

12,2 g etyl(6-klor-2-fenyl-quinolin)-4-karboksylat, 8,25 g etyl[3-(N-benzoyl)piperidyl]acetat og 18 ml av en 20% suspensjon av kaliumhydrid i olje. Man oppnår 8,1 g l-t 4-(-6-klor-2-fenyl)quinolyl]-2-(3-piperidyl)-etanon. Denne forbindelse oppløses i aceton og omdannes ved tilsetning av saltsyre til monohydroklorid, som smelter over 260°C.

EKSEMPEL 9.

2-(3-trif luormetyl-fenyl) ]quinolyl

( 3- piper idyl) - etanon

30 ml av en 20% suspensjon av kaliumhydrid i olje tilsettes langsomt til 200 ml tørr tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Blandingen kokes under tilbakeløp og deretter tilsettes 19 g etyl[2-(3-trifluormetyl-feriyl)-quinolin]-4-karboksylat. Deretter tilsettes en oppløsning av 14,7 g etyl[3-(N-benzoyl)piperidyl]acetat i 100 ml tørr tetrahydrofuran.langsomt i løpet av 1 time. - Blandingen omrøres i 2 timer under tilbakeløp. Deretter tilsettes 20 ml vann, opp-'løsningsmiddelet fjernes ved destillasjon under redusert trykk, resten tas opp i 300 ml av en 5N vanndig oppløsning av saltsyre og oppvarmes til tilbakeløp i 13 timer. Den vanndige fase ekstraheres med 2 x 200 ml dietyleter, filtreres, gjøres alkalisk ved tilsetning av konsentrert ammoniakk og ekstraheres med 2 x 200 ml etylacetat. Etylacetatfasen tørkes over magnesiumsulfat, behandles med 1 g animalsk karbon, filtreres og fordampes ynder redusert trykk. Man oppnår 5 g l-{4-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)]quinolyl}-2-(3-piperidyl)-etanon.

N...M.R-spektrum for det oppnådde produkt:

EKSEMPEL 10.

l-{ 4- J 2-( 4- klor- fenyl) lquinolyl)- 2-( 3- piper idyl) etanon.

Man arbeider som i eksempel 3, men går ut fra 13 g etyl[2-(4-klor-fenyl)-quinolin]-4-karboksylat, 23 ml av en 20% suspensjon av kaliumhydrid.i olje og 10,9 g etyl[3-(N-~benzoyl)piperidyl]acetat. Man oppnår 6,8 g råprodukt som fikseres på en kolonne inneholdende 340 g silisiumdioksyd. Etter eluering med en 2:1 kloroform:dietylamin-blanding, isoleres 3,5 g l-{4-[2-(4-klor-fenyl)]quinolyl>-2-(3-piperidyl)-etanon i form av en olje.

N.M.R.spektrum av det oppnådde produkt:

i

EKSEMPEL 11.

6- metoksy- 4-[ 3-( 3- piperidyl)- propyl]- quinolin.

En_blanding av 8,2 g 1-[4-(6-metoksy)quinolyl]-3-(3-piperidyl)-1-propanon,.3,5 g ml 85% hydrazinhydrat og 5,5 g'kaliumhydroksyd-pellets i 30 ml etylenglykol oppvarmes til 180°C i 45 minutter. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med vann og ekstraheres, med kloroform. Den orga niske fase vaskes med vann,, tørkes over magnesiumsulf at og fordampes med redusert trykk. Resten som pppnås i en mengde av 8,10 g absorberes på en kolonne av 400 g silisiumdioksyd. Etter eluering med en 93:7 kloroform:dietylamin-blanding, oppnås 5,1 g 6-metoksy-4-[ 3-(3-piper idyl) -propyl] -^quinolin som etter omkrystallisering i dietyleter, smelter ved 110°C.

EKSEMPEL 12.

6- metoksy- 4-[ 2- ( 3- piperidyl) - etyl] - quinolin ...

En blanding av 7 g l-[4-(6-metoksy)quinolyl]-2-(3-piperidyl)-etanon og 7 ml 85% hydrazinhydrat i 100 ml etylenglykol oppyarmes til 180°C i 15 minutter. Den avkjøles deretter til 60°C og 10 g kaliumhydroksyd-pellets tilsettes.. Blandingen oppvarmes 'til 180°C i 2 timer. Reaksjonsblandin-. 1 gen fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Det oppnås således 4,9 g råprodukt som absorberes på en kolonne av 245 g silisiumdioksyd. 'Etter eluering med en 93:7 kloroform:dietylamin-blanding, oppnås 2,9 g6-metoksy-4-[2-(3-piperidyl)-etyl]-quinolin som omdannes til monohydroklorid. Dette monohydroklorid smelter ved 224°C.

EKSEMPEL 13.

2- feny1- 4-[ 2-( 3- piperidyl)- etyl]- quinolin.

En blanding av 11 g l-[4-(2-fenyl)-quinolyl]-2-(3-piperidyl)-etanon og 4,5 ml 85% hydrazinhydrat i 50 ml diety= lenglykol oppvarmes til 180°C i 15 minutter. Etter avkjøling til 50°C tilsettes 6,7 g kaliumhydroksyd-pellets, og blandingen oppvarmes til 180°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, avfarges med animalsk karbon, filtreres og fordampes under redusert trykk. Således . oppnås 10,2 g 2-fenyl-4-[2-(3-piperidyl)-etyl]-quinolin.

Den sistnevnte forbindelse oppløses i aceton og omdannes ved tilsetning av saltsyre til monohydroklorid, som-smelter ved 206°C.

EKSEMPEL 14.

2- fenyl- 4-[ 3-( 3- piperidyl)- propyl]- quinolin.

Man arbeider som i eksempel 13, men går ut fra

11,1 g l-[4-(2-fenyl)quinolyl]-3-(3-piperidyl)-1-propanon,

11 ml 85% hydrazinhydrat og 16,6 g kaliumhydroksyd. 10,1 g råprodukt oppnås, og dette absorberes på en kolonne med 610 g silisiumdioksyd. Etter eluering med en blanding av 90:10 kloroform:dietylamin, isoleres 7,6 g 2-fenyl-4-[3-(3-piperidyl)propyl]-quinolin, som omdannes til monohydroklorid som smelter ved 154°C.

EKSEMPEL 15.

4-[ 2-( 3- piper idyl)- propyl]- quinolin.

Man arbeider, som i eksempel 13, men går ut fra

4,3 g 1-(4-quinolyl) -3-(3-piper idyl) -1-propanon, l,8._,ml 85% hydrozinhydrat og 2,8 g kaliumhydroksyd-pellets i Man oppnår 3,4 g råprodukt hvorfra man etter absorbsjon på en kolonne med 340 g silisiumdioksyd og eluering med en 9:1 blanding av kloroform:dietylamih isolerer 1,4 g 4-[3-(3-piperidyl)-propyl]-quinolin. Denne forbindelse oppløses i aceton og omdannes ved tilsetning av saltsyre til monohydroklorid som smelter ved 161°C.

EKSEMPEL 16.

2-[ 3-( 3- piper idyl)- propyl]- quinolin.

Man arbeider som i eksempel 13, men går ut fra

6 g 1-(2-quinoly.l)-3-(3-piperidyl)-1-propanon, 6 ml 85% hydrozinhydrat, og 5 g kaliumhydroksyd-pellets. Man oppnår 4,9 g råprodukt som absorberes på en kolonne med 150 silisiumdioksyd, og elueres med en 9:1 kloroform:dietylamin-blanding, hvorved man oppnår 1,5 g 2-[3-(3-piperidyl)-propyl ] -quinolin , som smelter ved 194°C.

EKSEMPEL 17.

, 3- [ 3 - ( 3- piper idyl) - propyl ] - quinolin.

En blanding av 3 g 1-(3-quinolyl)-3-(3-piperidyl)-1-propanon, 3 ml 85% hydrazinhydrat og 3 g kaliumhyd- .. roksyd-pellets i 30 ml dietylenglykol, oppvarmes til 180°C

i 2 timer og 30 minutter. Etter avkjøling, fortynnes reaksjonsblandingen med vann og ekstraheres med kloroform. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Man oppnår 2,6 g råprodukt som fikseres på en kolonne med 130 g silisiumdioksyd. Etter eluering med en 9:1 kloroform:dietylamin-blanding isoleres 0,85 g 3-[3-(3-piperidyl)-propyl]-quinolin hvor-

ved monohydroklorid smelter ved 180°C.

EKSEMPEL 18.

6- klor- 2- fenyl- 4-[ 2-( 3- piper idyl)- etyl]- quinolin..

En blanding av 4 g 1-[4-(6-klor-2-fenyl)quinolyl1- . 2-(3-piperidyl)-etanon og 1,9 ml 85% hydrazinhydrat i 20 ml dietylenglykol oppvarmes til 180°C i 15 minutter. Blandin-

gen avkjøles til 60°C hvoretter 2,4 g kaliumhydroksyd-pellets tilsettes og blandingen oppvarmes til 120°C i 3 timer.og 30 minutter. Deretter avkjøles blandingen til 50°C, helles i 200 ml av en blanding av vann og is, og ekstraheres med 2 x 100 ml etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tør-kes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk.

Man oppnås således 3,4 g 6-klor-2-fenyl-4-[2-(3-piperidyl)-etyl]-quinolin. Denne forbindelse oppløses i aceton og omdannes ved tilsetning av saltsyre til monohydroklorid. Den sistnevnte forbindelse har et smeltepunkt på over 260°C

etter omkrystallisering fra metanol inneholdende 2% vann.

EKSEMPEL 19.

4-[ 2-( 3- piperidyl)- etyl]- 2-( 3- trifluormetylfenyl)- quinolin.

En blanding av 4 , 5g-,l-{ 4-[ 2-(3-tr if luormetyl-fenyl)]quinolylJ-2-(3-piperidyl)-etanon' og 1,8 ml 85% hy drazinhydrat i 40 ml dietylenglykol oppvarmes til 160°C i 30 minutter. Den avkjøles til 100°C, hvoretter 1,8 g kaliumhydroksyd-pellets tilsettes, og blandingen oppvarmes til 180°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med vann og ekstraheres med dietyleter. Den organiske fase tør-kes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest fikseres på en kolonne av silisiumdioksyd og fortynnes med en 9:1 kloroform:dietylamin-blanding og man isolerer på denne måte 2,2-g 4-[2-(3-piperidyl)-etyl]-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-quinolin. Denne forbindelse oppløses i aceton, og omdannes ved tilsetning av saltsyre til monohydroklorid som smelter ved 228°C.

EKSEMPEL 20.

2-( 4- klor- fenyl)- 4-[ 2-( 2- piperidyl)- etyl]- quinolin.

En blanding av 3,3 g l-{4-[2-(4-klor-fenyl)]quinolyl}-2-(3-piperidyl)-etanon og 1,5 ml 85% hydrazinhydrat i 35 ml dietylenglykol oppvarmes til 160°C i 1 time. Deretter tilsettes til reaksjonsmediet 1 ml 85% hydrazinhydrat og blandingen oppvarmes til 175°C i 1 time. Blandingen avkjøles til 100°C, hvoretter 1,5 g kaliumhydroksyd-pellets tilsettes, og blandingen oppvarmes til 175°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, ekstraheres med kloroform og den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Det oppnås således 3 g 2-(4-klor-fenyl)-4-[2-(3-piperidyl)-etyl]-quinolin. Den siste forbindelsen oppløses i aceton og omdannes ved tilsetning av saltsyre til monohydroklorid, som smelter ved 155°C.

EKSEMPEL 21.

4-[ 2-( 2- piperidyl)- etyl]- quinolin.

(1) Fremstilling av 2-(2-pyridyl)-1-(4-quinolyl)-etanon.

4,05 g diisopropylamin tilsettes til 30 ml tørr tetrahydrofuran, og anbringes under en atmosfære av nitrogen. Oppløsningen omrøres, og avkjøles deretter til -70°C.

Deretter innføres 18,8 ml av en 1,6 molar oppløsning av butyllitium i hexan i løpet av 5 minutter, og etter stabi-lisering av temperaturen ved -70°C, innføres 2,8 g 2-metylpyridin i løpet av 5 minutter. Temperaturen stabiliseres igjen ved -70°C, og deretter innføres 2 g etylquinolin-4-karboksylat i løpet av. 3 minutter. Ved slutten av innførin-gen, tilsettes 20 ml etanol til reaksjonsmediet, Temperaturen tillates å stige til -20°C, hvoretter 20 ml vann tilsettes. Ved fordampning under redusert trykk av reaksjonsmediet, isoleres 2 g rest som fikseres på en kolonne av 100 g silisiumdioksyd. Etter eluering med etylacetat, isoleres 1,5 g 2-(2-pyridyl)-1-(4-quinolyl)-etanon.

\(2) Fremstilling av 4-[2-(2-pyridyl)-etyl]-quino lin.

En blanding av 15,8 g 2-(2-pyridyl)-1-(4-quinolyl)-etanon og 25 ml 85% hydrazinhydrat i 250 ml dietylenglykol, oppvarmes til 160°C i 30 minutter. Etter avkjøling til 60°C,. tilsettes 22 g natriumhydroksyd-pellets, og blandingen oppvarmes til 160°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, ekstraheres deretter med 3 x 300 ml metylenklorid. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. På denne måte oppnås 12,5 g 4-[2-(2-pyridyl)-etyl]-quinolin i form av en lakk.

N.M.R.spektrum av det oppnådde produkt:

(3) Fremstilling av 4-[2-(2-piperidyl)-etyl]-quinolin. 30 ml av en ION vanndig oppløsning av eddiksyre tilsettes til en oppløsning inneholdende 7 g 4-[2-(2-pyridyl)-etyl]-quinolin i 700 ml etanol, hvoretter 1,4 g 82% platinaoksyd tilsettes som katalysator. Hydrogener ing gjennomføres ved 45°C under et hydrogentrykk lik normaltrykket i 1 bar i 24 timer, hvorved man passer på å erstatte brukt katalysator med en ny katalysator hver 8. time. Ved slutten av de 24 timer, (mengden av hydrogen som er absorbert, er på dette tidspunkt 2,9 1), fjernes katalysatoren ved filtrering, etanolen fordampes under redusert trykk, og resten tas opp i

200 ml vann. Den vanndige fase ekstraheres med kloroform, og gjøres deretter alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridfasen tørkes over magnesiumsulfat, og fordampes under redusert trykk.. Den oljelignende rest på 6,3 g fikseres på en kolonne inneholdende 630 g silisiumdioksyd, elueres deretter med en 9:1 blanding av toluen:dietylamin. På denne måte isoleres 1,9 g 4-[2-(2-piperidyl)-etyl]-quinolin. Etter omkrystallisering fra isopropyleter, smelter dette produkt ved 83°C.

EKSEMPEL 22..

2- fenyl- 4-[ 2-( 2- piperidyl)- etyl]- quinolin.

(1) Fremstilling av 2-(2-pyridyl)-1-[4-(2-fenyl)-quinolin]-etanon.

40,5 g diisopropylamin tilsettes til 200 ml tørr tetrahydrofuran, og anbringes under en atmosfære av nitrogen. Oppløsningen omrøres, og avkjøles deretter til -60°C. 200 ml av en 15% oppløsning av butyllitium i hexan tilføres deretter i løpet av 10 minutter. Når temperaturen er stabilisert ved

-60°C, tilsettes en oppløsning av 28 g.2-metyl-pyridin i 100 ml tørr tetrahydrofuran i løpet av 10 minutter. Blandingen avkjøles til -60°C, og deretter tilsettes en oppløsning av 27,7 g etyl(2-fenyl-quinolin)-4-karboksylat i 100 ml tørr tetrahydrofuran i løpet av 10 minutter. Reaksjonsmediet om-

røres i 20 minutter ved -60°C, hvoretter 100 ml etanol til-føres dråpevis. Temperaturen bringes tilbake til 20°C, hvoretter 100 ml vann tilføres dråpevis, og blandingen omrøres i ytterligere 2 timer. Presipitatet som oppnås filtreres, vaskes med 3 x 300 ml vann, deretter med 3 x 100 ml aceton, og tilsiutt med 100 ml dietyleter.. Man oppnår på denne måte 22 g l-[4-(2-fenyl)quinolyl1-2-(2-pyridyl)-etanon, som smelter ved ca. 250°C. (2) Fremstilling av 2-fenyl-4-[2-(2-pyridyl)-etyl]-quinolin.

En blanding av 13 g 1-[4-(2-fenyl)quinolyl]-2-(2-pyridyl)-etanon og 2,3 ml 85%. hydrazinhydrat i 40 ml dietylenglykol, oppvarmes til 180°C i 1 time og 15 minutter. Det av-kjøles til romtemperatur, hvoretter 2 g natriumhydroksyd-pellets tilsettes, og:blandingen oppvarmes til 180°C i 2 ti-' mer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, og ekstraheres med kloroform. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Man oppnår således 5 g av en oljelignende rest, som fikseres på en kolonne inneholdende 500 g silisiumdioksyd, og det hele elueres med en 5:4:1 blanding av kloroform:cyklohexan:dietylamin under et trykk på 5 bar. På denne måte isoleres 3 g 2-fenyl-4-[2-(2-pyridyl)-etyl]-quinoli.n i form av en olje.

N.M.R. spektrum av det oppnådde produkt:

Protoner i den aromatiske kjerne: 6=7-8,2 ppm CH. 2 - ■ Ar : 6 = 3 - 3,6 ppm (3) Fremstilling av' 2-f enyl-4-[ 2- (2-piper idyl) - etyl ]-quinolin.'

4,5 ml konsentrert eddiksyre tilsettes til en opp-løsning inneholdende 2,5 g 2-fenyl-4-[2-(2-pyridyl)-etyl]-quinolin i 250 ml' etanol, og deretter tilsettes som katalysa-. tor 0,5 g 82% platinaoksyd. Hydrogener ingen gjennomføres ved 30°C under et hydrogentrykk lik normaltrykk i 6 timer, hvoretter 700 ml hydrogen var absorbert. Katalysatoren fjernes ved filtrering. Etanolen fordampes under et redusert trykk, og resten.tas opp med 200 ml vann. Den vanndige fase

gjøres alkalisk ved hjelp av konsentrert ammoniakk, og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten som oppnås, fikseres på en kolonne av 200 g silisiumdioksyd, og elueres med en 9:1 toluen:dietylamin-blanding. Man isolerer således 0,65 g 2-fenyl-4-[2-(2-piperidyl)-etyl]-quinolin i form av en olje. Forbindelsen oppløses i aceton og omdannes ved tilsetning av saltsyre til dihydroklorid, som smelter ved 200°C.

EKSEMPEL 23.

4-{ 2-[ 3-( 1- metyl) piper idyl]- etyl}- 2- fenylquinolin.

En blanding inneholdende 2,8 g 2-fenyl-4-[2-(3-piper idyl)-etyl]-quinolin, 20 ml maursyre og 20 ml 37% vanndig oppløsning av formaldehyd oppvarmes til 95-100°C i 2 timer og 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur, helles reaksjonsmediet i 1 liter vann, ekstraheres deretter med 1 liter etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten fikseres på en kolonne av 500 g silisiumdioksyd og fortynnes med en 95:5 kloroform:dietylamin-blanding under et trykk på 5 bar. Man oppnår således 1,6 g 4-{2-[3-(1-metyl)piperidyl]-etyl}-2-fenyl-quinolin. Denne forbindelse oppløses i aceton og omdannes ved tilsetning av saltsyre til monohydroklorid som smelter ved 177°C.

EKSEMPEL 24.

4-{ 3-[ 3-( 1- metyl) piperidyl]- propyl}- 2- fenyl- quinolin.

Man arbeider som i eksempel 23, men går ut fra

3,8 g 2-fenyl-4-[3-(3-piperidyl)-propyl]-quinolin, 35 ml maursyre og 35 ml av en 37% vanndig oppløsning av formaldehyd. Råproduktet på 3 g som oppnås etter ekstraher ing med etylacetat og fordamping av oppløsningsmiddelet, fikseres på en kolonne inneholdende 40.0 g silisiumdioksyd, og fortynnes med en 90:10 blanding av kloroform:dietylamin. Man oppnår således 1,6 g 4-{3-[3-(1-metyl)piperidyl]-propyl}-2-

fenyl-quinolin, hvorav hydrokloridet smelter ved 163°C.

EKSEMPEL 25.

4-{ 2-[ 3-( 1- benzyl) piperidyl]- etyl)- 2- fenyl- quinolin.

(1) Fremstilling av 4-.2-[3-(1-benzoyl)piperidyl]-etyl -2-fenyl-quinolin. 2,77 ml trietylamin tilsettes til en omrørt suspensjon av 3,52 g 2-fenyl-4-[2-(3-piperidyl)-etyl]-quinolin-hydroklorid i 30 ml kloroform. Blandingen avkjøles til -3°C og det tilsettes 1,5 ml benzoylklorid i 20 ml kloroform, hvor-, etter blandingen settes hen under omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur. Deretter tilsettes 50 ml vann under god omrøring. Den organiske fase separeres ved dekantering, vaskes suksessivt med 2 x 30 ml vann, 50 ml av en.0,lN opp-løsning av eddiksyre og 50 ml vann, og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmiddelet under redusert trykk, oppnås 4,2 g 4-{2-[3-(1-benzoyl)piper idyl ] -etyl } -2-f enyl-quinolin i form av en olje. (2) Fremstilling av 4-{2-[3-(1-benzyl)piperidyl]-etyl}-2-fenyl-quinolin.

380 mg aluminiumlitiumhydrid tilsettes langsomt og porsjonsvis til 30 ml tørr tetrahydrofuran. Den omrørte suspensjon avkjøles til.+3°C og det tilsettes i løpet av 30 minutter en oppløsning av 4,5 g 4-r{ 2-[ 3-(1-benzoyl) piper idyl]-etyl}-2-fenyl-quinolin i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 1 time ved omgivelsestemperatur, og oppvarmes deretter under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjøles til omgivelsestemperatur. Ytterligere 500 mg aluminiumlitiumhydrid tilsettes porsjonsvis, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen avkjøles til omgivelsestemperatur, og deretter tilsettes meget langsomt og suksessivt 1,17 ml vann, 0,43 .ml av en 10N vanndig oppløsning av natriumhydroksyd, deretter 3,90 ml vann. Uoppløslige mineralprodukter som dannes separeres ved filtrering, og vaskes med 30 ml tetrahydrofuran. Filtratet og vaskevæsken samles, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Den oppnådde rest fikseres på en kolonne av

200 g silisiumdioksyd og elueres med en 95:5 toluen:dietylamin-blanding. Således isoleres 1 g 4- 2- 3-(l-benzyl)piperidyl -etyl -2-fenyl-quinolin, hvorav monohydrokloridet smelter ved 178°C.

EKSEMPEL 26.

4-[ 2-{ 3-[ l-( 2- fenyl- etyll3 piperidyl)- etyl]- 2- fenyl- quinolin.

(1) Fremstilling av 2-fenyl-4-{2-[3-(1-fenylace-tyl)piperidyl]-etyl}-quinolin. 2,77 ml trietylamin tilsettes til en omrørt suspensjon av 3,52 g 2-fenyl-4-[2-(3-piperidyl)-etyl]-quinolin-hydroklorid i 30 ml kloroform. Blandingen avkjøles til +3°C og en oppløsning av 2 g fenylacetylklorid i 10 ml kloroform tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Deretter tilsettes 20 ml vann under god omrør-ing. Den organiske fase separeres ved dekantering, vaskes med vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og fordampes- under redusert trykk. Således oppnås 4,2 g 4- 2- 3-(1-fenylacetyl)-piperidyl -etyl -2-fenyl-quinolin i form av en olje. (2)Fremstilling av 4-[ 2- A 3-[1-(2-fenyl-etyl)]-piper idyl}-etyl]-2-fenyl-quinolin.

380 mg aluminiumlitiumhydrid tilsettes langsomt og porsjonsvis til 30 ml tørr tetrahydrofuran. Den omrørte suspensjon avkjøles til +3°C og det tilsettes i løpet av 30 minutter en oppløsning av 4,2 g 2-f enyl-4-{2-[ 3-(1-f enylace-tyl) piper idyl ]-etyl}-quinolin i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Deretter tilsettes 0,65 ml vann, 0,21 ml av en 10N vanndig oppløsning av natriumhydroksyd og 1,9 ml vann, suksessivt og meget langsomt.Uoppløslige mineralprodukter som dannes separeres ved filtrering, og vaskes med 30 ml tetrahydrofuran. Filtratet og vaskevæsken samles, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten som oppnås, fikseres på en kolonne av 400 g silisiumdioksyd, og elueres med en 95:5 blanding av kloroform: dietylamin. På denne måte isoleres 2,3 g 4-[2-{3-[1-(2-

1fenyl-etyl) piperidyl -etyl -2-fenyl-quinolin. Denne forbindelse oppløses i aceton og omdannes ved tilsetning av saltsyre til monohydroklorid, som smelter ved 204°C.

EKSEMPEL 27.

4-{ 2-[ 3-( 1- allyl) piperidyl]- etyl}- 2- fenyl- quinolin.

1,9 g kaliumkarbonat og 1,18 ml allylklorid tilsettes til en oppløsning av 3,15 g 2-fenyl-4-[2-(3-piperidylj-etyl]-quinolin i 30 ml tetrahydrofuran, og anbringes under en nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres i 48 timer ved omgivelsestemperatur, hvoretter 2 ml vann tilsettes og blandingen settes hen i 1 time under god omrøring.. Etter fordamping under redusert trykk, isoleres en rest som tas opp med 100 ml vann og 50 ml etylacetat. Den organiske fase separeres, vaskes med vann, tørkes oyer magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten som oppnås, fikseres på en kolonne inneholdende 130 g silisiumdioksyd og elueres med en 98:2 blanding av toluen:dietylamin. På denne måte isoleres 1 g 4-{2-[3-(1-allyl)piperidyl]-etyl}-2-fenylquinolin, som smelter ved 202°C.

EKSEMPEL 28.

l-[ 4-( 2- fenyl) quinolyl]- 2-( 3- pyrrolidiny1)- l- etanon.

(1) Fremstilling av metyl[3-(N-benzoyl)pyrrolidi^nyl]acetat.

104 g vannfri kaliumkarbonat tilsettes til en om-rørt oppløsning av 38,1 g metyl(3-pyrrolidinyl)acetat i 800

ml kloroform. Omrøringen fortsettes i 1 time ved omgivelsestemperatur, hvoretter blandingen avkjøles til 10°C, og 36 ml benzoylklorid langsomt tilsettes i løpet av 30 minutter. Blandingen omrøres i 12 timer. Mineralsaltene fjernes ved filtrering, og vaskes med kloroform. Kloroformfåsene samles, vaskes suksessivt med 250 ml vann, 250 ml IN vanndig oppløs-ning av saltsyre, 200 ml av en 5% vannfri oppløsning av natriumbikarbonat, og tilslutt med 250 ml vann, tørkes over magnesiumsulf at og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde

rest fikseres på en kolonne inneholdende 800 g silisiumdioksyd og fortynnes med etylacetat. 14,3 g isoleres på denne måte av metyl 3-(N-benzoyl)pyrrolidinyl acetat.

N.M.R.spektrum av det oppnådde produkt:

Metyl(3-pyrrolidinyl)acetatacetåtet kan fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i japansk patent nr. 4820/59. (2) Fremstilling av l-[4-(2-fenyl)quinolyl]-2-(3-pyrrolidinyl)-l-etanon. 48 ml av en 20% suspensjon av kaliumhydrid i olje . tilsettes langsomt til 140-ml tørr tetrahydrofuran, og anbringes under en nitrogenatmosfære. Deretter tilsettes 11,6 g etyl ( 2-f enyl-quinolin)-4^-karboksylat, hvoretter en oppløs-ning av 8,6 g metyl 3-(N-benzoyl)pyrrolidinyl acetat i 70 ml tørr tetrahydrofuran langsomt tilsettes i løpet av 2 timer. Blandingen omrøres i 1 time og 30 minutter ved omgivelsestemperatur, hvoretter 35 ml absolutt etanol tilsettes, og oppløsningsmiddelet elueres ved destillasjon under redusert trykk. Resten tas opp i 175 ml av en 5N vanndig oppløsning av saltsyre, og oppvarmes under tilbakeløp i 13 timer. Den vanndige fase ekstraheres med 2 x 200 ml dietyleter og fordampes deretter til tørr tilstand. Den oppnådde rest vaskes flere ganger med aceton. Man oppnår på denne måten 13,3 g l-[4-(2-fenyl)quinolyl]-2-(3-pyrrolidinyl)-1-etanon i form av dihydrokloridet.

N.M.R.spektrum av.det oppnådde produkt:

EKSEMPEL 29.

2- fenyl- 4-[ 2-( 3- pyrrolidinyl)- etyl]- quinolin.

En blanding av 13,3 g l-[4-(2-fenyl)quinolyl]-2-(3-pyrrolidinyl)-1-etanon dihydroklorld og 8,3 g 85% hydrazin hydrat i 40 ml dietylenglykol oppyarmes til 160°C i 15 minutter. Blandingen avkjøles til 100°C hvoretter 9,8 g kaliumhydroksyd-pellets tilsettes porsjonsvis, og det hele oppvarmes til 160°C i 5 timer.. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, ekstraheres med 3. x 100 ml metylenklorid og den organiske fase tørkes over magnesiumsulfatbg fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest absorberes på en kolonne av 250 g silisiumdioksyd og fortynnes, med en 90:10 kloroform: dietylamin-blanding. På denne måte isoleres 5,5 g 2-fenyl-4-[2-(3-pyrrolidinyl)-etyl]-quinolin i form av en olje.

Denne forbindelse oppløses i isopropanol og omdannes ved tilsetning av saltsyre til monoklorhydridet, som smelter ved 140°C.

EKSEMPEL 30.

4 — [ 3 —( 2- piperidyl)- propyl]- 2- fenyl- quinolin.

(1) Fremstilling av etyl[2-(1-trifenylmetyl)-piperidin]acetat. 31 ml trietylamin tilsettes til en opprørt oppløs-ning av 33,8 g etyl(2-piperidin)acetat i 700 ml kloroform. Oppløsningen avkjøles til 0°C, hvoretter 72,6 g trifenylmetylklorid langsomt tilsettes porsjonsvis. Temperaturen tillates å stige til 20°C, og blandingen settes hen i 18 timer under om-røring. Deretter tilsettes 18,2 g trifenylmetylklorid og 8 ml trietylamin. Blandingen omrøres i 3 timer, hvoretter ytterligere 9 g trifenylmetylklorid og 4 ml trietylamin tilsettes. Reaksjonsblandingen fordampes under redusert trykk, og. resten tas opp med 600 ml dietyleter.. Det dannede presipi-tat av trietylaminhydroklor id filtreres av, og filtratet fordampes. Det oppnås således en oljeaktig rest, som tas opp med petroleter, og de oppnådde krystalle'r filtreres av. Det oppnås således etyl[2-(1-trifenylmetyl)piperidin]acetat som smelter ved 95°C. (2) Fremstilling av [2-(1-trifenylmetyl)-piperi-d in]-etanol.

15,2 g.aluminiumlitiumhydrid tilsettes-langsomt og

porsjonsvis til 600 ml vannfri tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Den omrørte suspensjon avkjøles til 0°C og 82 g etyl[2-(1-trifenymetyl)piperidin]acetat settes langsomt til i løpet av 1 time. Temperaturen tillates å vende tilbake til omgivelsestemperatur, og reaksjonsmediet omrøres i 2 timer. Det avkjøles deretter til 0°C og 17 ml vann, 12,6 ml av en 5N vannfri oppløsning av natriumhydroksyd og 59 ml vann tilsettes suksessivt. Mineralproduktene separeres ved filtrering og vaskes med kokende metylenklorid. Filtratet og vaskevæskene samles, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. 127,5 g av en oljeaktig rest oppnås på denne måte. Denne rest fikseres på en kolonne av 1200 g silisiumdioksyd og elueres meden 80:20 blanding av cyklohexan og etylacetat. Således isoleres 36,5 g [2-(1-trifenylmetyl)piperidin]-etanol som smelter ved 165°C. (3) Fremstilling av 2-[2-(p-tolylsulfonyloksy)-etyl]-1-trifenylmetyl-piperidin. 15 g p-metylfenylsulfonylklorid tilsettes på en gang til en oppløsning av 15 g [2-(1-trifenylmetyl)piperi-din]-etanon i 150 ml pyridin, avkjølt til 0°C. Blandingen omrøres i 2 timer ved 0°C, hvoretter reaksjonsblandingen langsomt helles i 1500 ml vann under omrøringen. Presipitatet som oppnås filtreres av,, vaskes med vann, tørkes og således oppnås 17,9 g 2-[2-(p-tolylsulfonyloksy)-etyl]-1-trifenylmetyl-piperidin.

N.M.R.spektrum av det oppnådde produkt:

(4) Fremstilling av 4-[3-(2-piperidyl)-propyl]-2-fenyl-quinolin.

5,4 ml diisopropylamin tilsettes til 40 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen. Oppløsningen omrøres, avkjø-les til -60°C og det tilføres i løpet av 15 minutter 15 ml av eh 2M oppløsning av butyllitium i hexen. Etter stabili-sering av temperaturen ved -60°C, innføres det en oppløsning

av 6,6 g 2-fenyl-4-metyl-quinolih i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 20 minutter ved -60°C, hvoretter en oppløsning av 10,5 g 2-[2-(p-tolylsulfonyloksy)-etyl]-1-trifenylmetyl-piperidin i 50 ml tørr tetrahydrofuran langsomt tilsettes. Blandingen gjenoppvarmes til omgivelsestemperatur og settes hen i 3 timer og 30 minutter under omrøring. Deretter tilsettes 50 ml vann, blandingen fordampes under redu- . sert trykk, og resten tas opp i 200 ml dietyleter og 50 ml vann. Den eteriske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres.

Den oppnådde rest tas opp med 200 ml av en IN vann- . dig oppløsning av saltsyre og omrøres i 10 minutter ved omgivelsestemperatur. Deretter vaskes den vanndige fase med 2 x 200 ml dietyleter, bringes- til en pH-verdi lik 10 ved tilsetning av en konsentrert oppløsning av natriumhydroksyd og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatekstrakten fordampes under redusert trykk.

Den oppnådde rest fikseres på en kolonne inneholdende 400 g silisiumdioksyd og elueres med en 70:20:10 blanding av cyklohexan:kloroform:dietylamin. Således isoleres. 2,1 g 4-[3-(2-(piperidyl)-propyl]-2-fenyl-quinolin i form av en olje. Monohydro.k lor idet av denne forbindelse smelter ved 184°C.

EKSEMPEL 31.

1-[ 4-( 2- fenyl) quinolyl]- 2-( 3- piper idyl)- etanol♦

0,6 g natriumborhydrid tilsettes porsjonsvis til en oppløsning, omrørt og avkjølt til +10°C, av 3 g av racemisk 1-[4-(2-fenyl)quinolyl]-2-(3-piper idyl)-etanonhydroklor id, oppnådd som angitt i eksempel 3, i 50 ml metanol. Blandingen omrøres i 1 time ved omgivelsestemperatur, hvoretter 50 ml vann og 50 ml etylacetat langsomt tilføres. Den organiske fase separeres ved dekantering. Den vanndige fase ekstraheres med 2 x 100 ml etylacetat. De organiske faser samles, vaskes med 3 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Således oppnås 2,8 g l-[4-(2-fe-

nyl)quinolyl]-2-(3-piperidyl)-etanol i form av en.blanding av de to racemiske diastereoisomerer (analysen av blandingen ved væskekromatografi viser at prosentandelen av hver racemiske diastereoisomer er ca. 50%). Dihydrokloridet av det oppnådde produkt smelter ved 230°C under dekomponering.

EKSEMPEL 32.

2-( 3- piper idyl)- l-{ 4-[ 2-( 3- pyridyl) ] quinolyl)- etanon.

Man arbeider som i eksempel,9, men går ut fra 10 g etyl[2-(3-pyridyl)-quinolin]-4-karboksylat, 8,2 g etyl[3-(N-benzoyl)piperidyl]acetat og 18 ml av en 20% suspensjon av kaliumhydrid i olje. Man oppnår 7,6 g 2-(3-piperidyl)-1- {4-[2-(3-pyridyl)]quinolyl}-etanon.

EKSEMPEL 33.

2- ( 3- piperidyl)- l-{ 4-[ 2-( 2- pyridyl)] quinolyl}- etanon.

Man arbeider som i eksempel 9, men går ut fra

9,4 g etyl[2-(2-pyridyl)-quinolin]-4-karboksylat, 7,9 g etyl[3-(N-benzoyl)piperidyl]acetat og 17,2 ml av en 20% suspensjon av kaliumhydrid i olje. Man oppnår 6,9 g 2-(3-piperidyl)-l-{4-[2-(2-pyridyl)]quinolyl}-etanon.

EKSEMPEL .34 ...

2-( 3- pyridyl)- 4-[ 2-( 3- piperidyl)^ etyl]- quinolin.

Man arbeider som i eksempel 13, men går ut fra

7,6 g 2-(3-piperidyl)-l-{4-[2-(3-pyridyl)]quinolyl}-etanon, 4,1 ml 85% hydrazinhydrat og 3,9 g kaliumhydroksyd. Man oppnår 6,8 g 2-(3-pyridyl)-4-t2-(3-piperidyl)-etyl]-quinolin. Denne forbindelse omdannes til monohydroklorid ved påvirkning av saltsyre i isopropanol. Etter omkrystallisering fra etanol, smelter monohydrokloridet ved 165°C.

EKSEMPEL' 35 .

2-( 2- pyr idyl)- 4-[ 2-( 3- piper idyl)- etyl]- quinolin.

Man arbeider som i eksempel 13, men går ut 'fra1-'; 6 g 2-(3-piperidyl)-l-{4-[2-(2-pyridyl)]quinolyl}-etanon,

3,2 g 85% hydrazinhydrat og 4,48 g kaliumhydroksyd. Man oppnår 5,5 g 2-(2-pyridyl)-4-[2-(3-piperidyl)-etyl]-quinolin. Denne forbindelse omdannes til monohydroklorid ved påvirkning av saltsyre i isopropanol. Etter omkrystallisering fra etanol, smelter monohydrokloridet ved 217°C.

EKSEMPEL 36.

2-fenyl-4-[2-(3-piperidyl)-etyl]-quinolin, dextroroterende og levoroterende enantiomerer . (1) Fremstilling av 2-f enyl-4-[ 2-{ 3-[ 1- (a-metoksy-ct-tr if luormetyl-f enylacetyl) ] piper idyl}-etyl ]-quinolin-diasteroisomerer.

25,5 ml vannfri pyridin tilsettes til en omrørt oppløsning av 12,8 g 2-f enyl-4-[ 2^-(3-piper idyl)-etyl ]-quinolin (fremstilt som i eksempel 13) i 20 ml karbontetraklorid. Deretter tilsettes en oppløsning av 23 g (-)a-metoksy a-tri-fluormetyl fenylacetylklorid i 20 ml karbontetraklorid i

løpet av 5 minutter. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Etter fordamping under redusert trykk, tas resten opp med 200 ml metylenklorid og 100 mi vann.

Den organiske fase separeres ved dekantering, vaskes med 2 x 100 ml fortynnet vanndig oppløsning av kaliumkarbonat og settes over magenesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet ved destillasjon under redusert trykk, oppnås 21 g av en blanding av 2-fenyl-4-[2-{3-[1-(a-metoksy-a-trifluormetyl fenyladetyl)]piperidyl}-etyl]-quinolin-diasteroisomerene.

Denne blanding absorberes på en kolonne inneholdende 500 g silisiumdioksyd og elueres med en 50:30:20 blanding av cyklohexan:diisopropyloksyd:dietyloksyd under et trykk over det atmosfæriske. Elueringen gir i kronologisk rekke-følge først 8,2 g ren diastereoisomer A, deretter 6,2 gren diastereoisomer B.

.(-) a-metoksy a-tr if luormetylf enylacetylklor id kan

fremstilles ved den metode som er beskrevet av Dale, J.A., Dull, D.L. og Mosher, H.S., "J.Org.Chem.", 34 (9), 2543-48,

(1969) . (2) Fremstilling av 2-fenyl-4-[2-(3-piperidyl)-etyl]-quinolin (levoroterende enantiomer). 38 ml av en ION vanndig oppløsning av natriumhydroksyd, deretter 22,5 g natriumhydroksyd-pellets tilsettes til en oppløsning av 7,5 g diastereoisomer A i 75 ml "Cellosolve". Blandingen kokes under tilbakeløp i 20 timer. Etter avkjø-ling, fortynnes reaksjonsblandingen ved 75 ml vann, og ekstraheres med 3 x 200 ml dietyloksyd - Den organiske fase vaskes med vann og ekstraheres med 4 x 80 ml av en IN vanndig oppløsning av eddiksyre. Den vanndige fase bringes til pH 10 ved tilsetning av en konsentrert oppløsning av natriumhydroksyd, ekstraheres deretter med 2 x 100 ml etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magensium-sulfat og fordampes under et redusert trykk. Man oppnår på denne måte 3,5 g 2-fenyl-4-[2-(3-piperidyl)-etyl]-quinolin (levoroterende enantiomer). Denne forbindelse omdannes til sitt monohydroklorid ved påvirkning av saltsyre i aceton. Monohydrokloridet smelter ved 197°C.

Rotasj<p>nsevnen for monohydrokloridet (målt for en

2% oppløsning i IN HC1):

(3) Fremstilling av 2-fenyl-4-[2-(3-piperidyl)-etyl]-quinolin (dextroroterende enantiomer).

Man arbeider som i del (2), men går ut fra 5,7 g diastereoisomer B, 57 ml "Cellosolve", 29 ml av en 10N vanndig oppløsning av natriumhydroksyd og 17,1 g natriumhydroksyd-pellets .

På denne måte oppnås 2,5 g 2-fenyl-4-[2-(3-piperidyl)-etyl]-quinolin (dextroroterende enantiomer). Denne forbindelse omdannes til monohydroklorid ved påvirkning av salt syre i aceton. Monohydrokloridet smelter ved 179°C.

Rotasjonsevnen for monohydrokloridet (målt for en 1,8% oppløsning i IM HC1):

Farmakologiske egenskaper.

1. Affinitet for cerebral-mottagende punkter for benzodiaze-piner ..

Denne affinitet måles ved evnen for produktene til

å fortrenge tritiertDiazepam (^H Diazepam) fra bindingspunk-tene og uttrykkes ved verdien K± i mikromol, som beregnes ved formelen:

hvori C betyr konsentrasjonen av<3>H Diazepam, KD er en affini-tetskonstant lik 2,74 yM og IC5Qer konsentrasjonen som er nødvendig for å oppnå en inhibering av 50% av bindingen av

<J>H Diazepam.

Produktene ble prøvet ved bruk av metoden ifølge Mohler og Coll., "Life Sciences", 20, 2101 (1977), og de oppnådde resultater er gitt i den følgende tabell:

2. Antiarytmisk aktivitet.

Den antiarytmiske aktivitet for forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble vist ved hjelp av aconitin-prøven på rotter.

Prinsippet ved metoden baseres på tiden for induk-sjon av ventrikulær arytmi forårsaket av aconitin som langsomt perfuseres i rotter. Et antiarytmisk stoff retarderer opptreden av arytmier for forsinkelsen er proporsjonal med molekylets aktivitet.

Det benyttes grupper på 5 hann-rotter. En indivi-duell anestesi gjennomføres (10% uretan:lg/kg/ip) for å til-late en kateter iser ing av penisvenen. Elektrokardiogrammet noteres. På tiden T=p blir den undersøkte substans injisert i form av en vanndig oppløsning i en mengde av 2,5 ml opp-løsning pr. kg i løpet av 30 sekunder. På tiden T=90 sekunder, dvs. 1 minutt etter injeksjonens avslutning,. bl ir aconitin perfusert i en mengde, på 20 yg pr. minutt, inntil opp-tredenen av ekstra supra-ventrikulære systoler. Perfusjons-tiden for aconitin noteres.

Resultatene uttrykkes ved en ED5g-verdi som er

den dosis av produktet i ml/kg som med 50% øker perfusjons-tiden for aconitin sammenlignet med per fusjonstiden for aconitin for kontrolldyr.

Resultatene som ble oppnådd er' anført i følgende tabell:

Toksikologiske egenskaper.

De akutte toksisiteter for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt på hann-mus CD]_ (Charles River) , ingitt oralt. LD5Q-verdien ble beregnet etter 3 dagers ob-servasjon ved den kumulative metode ifølge J.J.Reed og H. Muench i "Amer.J. Hyg.", 1938, 27, 493.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppfører seg.

som stoffer med relativt liten giftighet for mus,, fordi LD5o-verdien for forbindelsene er mellom 200 og 1000 mg/kg.

Terapeutisk anvendelse.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og deres farma-søytisk akseptable salter kan benyttes innen human-terapien i form av kompressede tabletter, kapsler, gelatinbelagte pil-ler, suppositorier, injiserbare oppløsninger osv., som anti-arytmika, hypnotika, antikonvulsive midler og for behandling av engstelsestilstander og forskjellige psykonevrotiske tilstander .

Posologien avhenger av de nødvendige virkninger og av den anvendte inngivelsesmetode. Tatt oralt kan den f.eks. være mellom 5 cg 250 mg aktiv substans pr. dag, med enhets-doser innen området 1 - 50 mg.

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel

hvori R er bundet i 2- eller 4-stilling i quinolinringen og betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonåtomer, en fenyl- pyridyl- eller tienylgruppe, eller en fenylgruppe substituert med 1 eller 2 substituenter valgt blant halogen- . atomer, alkyl-, alkoksy- og alkyltiogrupper med 1-4 karbonåtomer og trifluormetylgruppen, X er bundet i 5-, 6-, 7- eller 8-stilling i quinolinringen, og representerer hydrogen eller halogen, en alkyl-, alkoksy- eller alkyltiogruppe med 1-4 karbonåtomer eller en trifluormetylgruppe, R] _ betyr hydrogen, en alkylgruppe med fra 1-4 karbonåtomer, en alkenylgruppe, inneholdende 3 eller 4 karbonåtomer, eller en arylalkylgruppe hvor alkyldelen inneholder 1-3 karbonåtomer, A betyr en CO-, CHOH eller CH2 -gruppe, n er et helt tall lik 1 eller 2, p er et helt tall lik 1 eller 2, gruppen

er bundet i 4- eller 2-stilling'i quinolinringen, og kan også være bundet i 3-stilling i den samme ring når R er et hydrogenatom, og grup pen

er bundet i 2- eller 3- stilling i nitrogenheterocyklen

deres diastereoisomerer, racemiske former og enantiomerer, og deres syreaddisjonssalter med mineralske eller organiske syrer.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at X er et hydrogenatom, R er en fenylgruppe og n er lik 1.

3. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved formelen

og syreaddisjonssalter derav, med mineralske eller organiske syrer.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser i henhcld til krav 1, der A er en CH^ -gruppe, hvori de tilsvarende forbindelser i henhold til krav 1 der A er lik en CO-gruppe reduseres.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser i følge krav 1, der A er en CHOH-gruppe, hvori de tilsvarende forbindelser ifølge kraf 1 der A er en CO-gruppe, reduseres ved hjelp av et hydrid.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, der A representerer CO-gruppen og R^ er et hydrogenatom, hvori quinolinkarboksylsyreesteren med formelen hvori X og R har den samme betydning som i formel (I) i krav 1 og R2 angir en alkylgruppe med lav molekylvekt, kon-denseres med en ester med formelen:

hvori n og p har den samme betydning som i formel (I) i krav 1, R3 betyr en alkylgruppe mellom molekylvekt og B en gruppe som beskytter aminfunksjonen, og kondensasjonsproduk-tet som således oppnås blir hydrolysert.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, hvori R-^ er en alkyl-, alkenyl- eller arylalkylgruppe, hvori de tilsvarende forbindelser ifølge krav 1 hvori R] _ er et hydrogenatom, omsettes méd et alkylerings-middel.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, hvori R] _ er metyl og A er CH2 gruppen, hvori den tilsvarende forbindelse ifølge krav 1 hvori R± er et hydrogenatom, omsettes med formaldehyd i maursyre.

9. Fremgangsmåte' for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, hvori A er CH2 -gruppen og R] _ er en alkylgruppe med 2-4 karbonåtomer eller en arylalkylgruppe, hvori de tilsvarende forbindelser ifølge krav 1 der A er CH2 -gruppen og R^ et hydrogenatom, omsettes med et syreklorid med formelen A - C - Cl hvori Z er en alkylgruppe med 1-3 karbon-0 atomer, en arylgruppe eller en arylalkylgruppe hvori aryl-delen har 1 eller 2 karbonatomer, og deretter den således opp nådde forbindelse reduseres ved hjelp av et hydrid.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 tilsvarende formelen:

hvori pyridinderivatene med formelen:

der X og R har den samme betydning som i formel (I) i krav I, er katalyttisk hydrogenert.

II. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 i henhold til formelen:

hvori X og p har den samme betydning som i formel (I) i krav 1 og R4 angir hydrogenatom, en fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert med 1 eller 2 substituenter valgt blant halogenatomer, alkyl-, alkoksy- og alkyltiogrupper med 1 - 4 karbonåtomer, og CF3 , hvori et metallderivat med formel R"M hvori M angir et.alkalimetall og R" er et hydrogenatom, en NH^ -gruppe, en disubstituert aminogruppe eller en alkyl-eller arylgruppe, omsettes med et derivat av quinolin med hvori X og R4 har den samme' betydning som i formel (XI), og forbindelsen med formelen:

som således oppnås, omsettes med en forbindelse med formelen:

. hvori p har den samme betydning som1 formel (XI) og Ts angir tosylgruppen, og den således oppnådde forbindelse med formelen:

underkastes påvirkning av en syre.

12. Medikament, spesielt brukbart som antiarytmikum, hypnotikum, antikonvulsivum og for behandling av engstelsestilstander og forskjellige psykonevrotiske tilstander, som som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse i henhold til formel (I) i krav 1, eller et salt av en slik forbindelse med en farjnasøytisk akseptabel syre.

13. Medikament ifølge krav 12, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formelen:

eller et salt av denne forbindelse med en farmasøytisk akseptabel syre. i