JPH06340620A - 新規なアミノピペリジン、アミノピロリジンおよびアミノパー ヒドロアゼピン化合物 - Google Patents
新規なアミノピペリジン、アミノピロリジンおよびアミノパー ヒドロアゼピン化合物Info
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- JPH06340620A JPH06340620A JP3228230A JP22823091A JPH06340620A JP H06340620 A JPH06340620 A JP H06340620A JP 3228230 A JP3228230 A JP 3228230A JP 22823091 A JP22823091 A JP 22823091A JP H06340620 A JPH06340620 A JP H06340620A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 新規なアミノピペリジン、アミノピロリジン
およびアミノパーヒドロアゼピン化合物、その製造方法
およびこれらの化合物を含有する医薬組成物を提供す
る。 【構成】 下記式I 〔式中、mは、ゼロ、1、2、3または4、nおよびp
は、ゼロ、1または2、Wは、酸素原子、−NH−基ま
たは単結合、Rは、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1
−フェニル−1,8−ナフチリジン−3−イル基など、
R1は水素原子を表わすか、あるいは炭素原子1〜6個
を有するアルキル基またはアリール基を表わし、R
2は、水素原子、アルキル基、アルケニル基などを表わ
す〕で示される化合物、その光学異性体および医薬的に
許容される有機酸または無機酸によるその付加塩。
およびアミノパーヒドロアゼピン化合物、その製造方法
およびこれらの化合物を含有する医薬組成物を提供す
る。 【構成】 下記式I 〔式中、mは、ゼロ、1、2、3または4、nおよびp
は、ゼロ、1または2、Wは、酸素原子、−NH−基ま
たは単結合、Rは、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1
−フェニル−1,8−ナフチリジン−3−イル基など、
R1は水素原子を表わすか、あるいは炭素原子1〜6個
を有するアルキル基またはアリール基を表わし、R
2は、水素原子、アルキル基、アルケニル基などを表わ
す〕で示される化合物、その光学異性体および医薬的に
許容される有機酸または無機酸によるその付加塩。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なアミノピペリジ
ン化合物、アミノピロリジン化合物およびアミノパーヒ
ドロアゼピン化合物に関し、そしてまた本発明は、これ
らの化合物の製造方法およびこれらの化合物を含有する
医薬組成物に関する。
ン化合物、アミノピロリジン化合物およびアミノパーヒ
ドロアゼピン化合物に関し、そしてまた本発明は、これ
らの化合物の製造方法およびこれらの化合物を含有する
医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】特許出願FR−2,369,263に
は、ドーパミン拮抗活性およびセロトニン受容体刺激活
性を有する或る種の4−ベンゾイルアミノ−1−シクロ
アルケニルメチルピペリジン化合物が記載されている。
特許出願EP−160,422、EP−256,798
およびEP−277,794には、鎮痛性、麻酔性およ
び鎖静性を有するN−アリール−N−(4−ピペリジ
ル)−アミド化合物が記載されている。
は、ドーパミン拮抗活性およびセロトニン受容体刺激活
性を有する或る種の4−ベンゾイルアミノ−1−シクロ
アルケニルメチルピペリジン化合物が記載されている。
特許出願EP−160,422、EP−256,798
およびEP−277,794には、鎮痛性、麻酔性およ
び鎖静性を有するN−アリール−N−(4−ピペリジ
ル)−アミド化合物が記載されている。
【0003】特許出願FR−2,370,731には、
ドーパミンまたはドーパミン作動薬の作用を中和する能
力を有する、ピペリジンから誘導されるアミド化合物が
記載されている。
ドーパミンまたはドーパミン作動薬の作用を中和する能
力を有する、ピペリジンから誘導されるアミド化合物が
記載されている。
【0004】ピリジン、テトラヒドロピリジンを有する
ピペリジンから誘導され、血圧降下活性、抗発症活性お
よび鎮痛活性を有する、或る種のアミド化合物は、GP
−1410783に記載されており、そしてまた抗不整
脈作用性を有する或る種のN−アリール−N−ピペリジ
ルアリールアセトアミド化合物が特許出願FR−232
5377に記載されている。
ピペリジンから誘導され、血圧降下活性、抗発症活性お
よび鎮痛活性を有する、或る種のアミド化合物は、GP
−1410783に記載されており、そしてまた抗不整
脈作用性を有する或る種のN−アリール−N−ピペリジ
ルアリールアセトアミド化合物が特許出願FR−232
5377に記載されている。
【0005】
【発明の構成】本発明の化合物は、これらの化合物が新
規な構造を有することおよびこれらの化合物の薬理学的
性質の点で、他のピペリジン化合物、ピロリジン化合物
およびパーヒドロアゼピン化合物と異なっている。
規な構造を有することおよびこれらの化合物の薬理学的
性質の点で、他のピペリジン化合物、ピロリジン化合物
およびパーヒドロアゼピン化合物と異なっている。
【0006】本発明の化合物は、5−HTlA受容体の
拮抗薬であることが、薬理学的試験によって証明され
た。これらの化合物のうちの一部はまた、シグマ受容体
に対して良好な親和性を示す。従って、本発明の化合物
は、痛み、ストレス、片頭痛、不安、うつ症および精神
分裂症の処置に使用することができる。
拮抗薬であることが、薬理学的試験によって証明され
た。これらの化合物のうちの一部はまた、シグマ受容体
に対して良好な親和性を示す。従って、本発明の化合物
は、痛み、ストレス、片頭痛、不安、うつ症および精神
分裂症の処置に使用することができる。
【0007】本発明は、さらに特に下記の式Iで示され
る化合物、その光学異性体および医薬的に許容される有
機酸または無機酸によるその付加塩に関するものであ
る:
る化合物、その光学異性体および医薬的に許容される有
機酸または無機酸によるその付加塩に関するものであ
る:
【化7】 〔式中、mは、ゼロ、1、2、3または4を表わし、n
およびpは、ゼロ、1または2を表わし、Wは、酸素原
子、−NH−基または単結合を表わし、Rは、下記の式
Aで示される1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−フェ
ニル−1,8−ナフチリジン−3−イル基、式Bで示さ
れるベンゾシクロブテン−1−イル基、式Cで示される
インダニル基、式Eで示される2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−2−イル基または式Fで示される4−オキソ−
4H−クロメン−2−イル基を表わし:
およびpは、ゼロ、1または2を表わし、Wは、酸素原
子、−NH−基または単結合を表わし、Rは、下記の式
Aで示される1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−フェ
ニル−1,8−ナフチリジン−3−イル基、式Bで示さ
れるベンゾシクロブテン−1−イル基、式Cで示される
インダニル基、式Eで示される2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−2−イル基または式Fで示される4−オキソ−
4H−クロメン−2−イル基を表わし:
【化8】 (式中、R3、R4およひR5は、同一または異なるこ
とができ、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を表わ
すか、あるいは炭素原子1〜6個を有するアルキルまた
はアルコキシ基、ヒドロキシ基、炭素原子1〜6個を有
する多ハロゲン化アルキル基、または炭素原子1〜6個
を有するアルキルチオ基を表わし、そしてR6は水素原
子またはヒドロキシ基を表わす)、
とができ、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を表わ
すか、あるいは炭素原子1〜6個を有するアルキルまた
はアルコキシ基、ヒドロキシ基、炭素原子1〜6個を有
する多ハロゲン化アルキル基、または炭素原子1〜6個
を有するアルキルチオ基を表わし、そしてR6は水素原
子またはヒドロキシ基を表わす)、
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】 (各式中、R7、R8およびR9は、同一または異なる
ことができ、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を表
わすか、あるいは炭素原子1〜6個を有するアルキルま
たはアルコキシ基、炭素原子1〜6個を有する多ハロゲ
ン化アルキル基またはヒドロキシ基を表わし、あるいは
R7とR8またはR8とR9とは一緒になって、メチレ
ンジオキシ基、エチレンジオキシ基、フラン環またはジ
ヒドロフラン環を形成しており、そしてR10は、水素
原子を表わすか、または炭素原子1〜6個を有するアル
キル基を表わす)、R1は、水素原子を表わすか、ある
いは炭素原子1〜6個を有するアルキル基またはアリー
ル基を表わす、ただし同時にRがインダニル基を表わ
し、pがゼロを表わし、そしてWが単結合を表わす場合
には、R1はアリール基を表わすことはない、R2は水
素原子を表わすか、あるいは炭素原子1〜6個を有する
アルキル基、炭素原子2〜6個を有するアルケニル基、
炭素原子4〜7個を有するシクロアルキル基、ベンジル
基またはフェニル基(これらの基はそれぞれ、1個また
は2個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基あるいは炭素
原子1〜6個を有するアルキルまたはアルコキシ基によ
り置換されていてもよい)、炭素原子7〜12個を有す
るアラルキル基、炭素原子2〜7個を有するアルコキシ
アルキル基または炭素原子1〜6個を有する多ハロゲン
化アルキル基を表わす〕。
ことができ、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を表
わすか、あるいは炭素原子1〜6個を有するアルキルま
たはアルコキシ基、炭素原子1〜6個を有する多ハロゲ
ン化アルキル基またはヒドロキシ基を表わし、あるいは
R7とR8またはR8とR9とは一緒になって、メチレ
ンジオキシ基、エチレンジオキシ基、フラン環またはジ
ヒドロフラン環を形成しており、そしてR10は、水素
原子を表わすか、または炭素原子1〜6個を有するアル
キル基を表わす)、R1は、水素原子を表わすか、ある
いは炭素原子1〜6個を有するアルキル基またはアリー
ル基を表わす、ただし同時にRがインダニル基を表わ
し、pがゼロを表わし、そしてWが単結合を表わす場合
には、R1はアリール基を表わすことはない、R2は水
素原子を表わすか、あるいは炭素原子1〜6個を有する
アルキル基、炭素原子2〜6個を有するアルケニル基、
炭素原子4〜7個を有するシクロアルキル基、ベンジル
基またはフェニル基(これらの基はそれぞれ、1個また
は2個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基あるいは炭素
原子1〜6個を有するアルキルまたはアルコキシ基によ
り置換されていてもよい)、炭素原子7〜12個を有す
るアラルキル基、炭素原子2〜7個を有するアルコキシ
アルキル基または炭素原子1〜6個を有する多ハロゲン
化アルキル基を表わす〕。
【0008】本発明はまた、一般式Iで示される化合物
の製造方法に関する。
の製造方法に関する。
【0009】この方法は、 a) 式II R−(CH2)m−X (II) (式中、Rおよびmは式Iに係る定義のとおりであり、
そしてXはハロゲン原子、トシルオキシ基またはメシル
オキシ基を表わす、)で示される化合物を、式III
そしてXはハロゲン原子、トシルオキシ基またはメシル
オキシ基を表わす、)で示される化合物を、式III
【化13】 (式中、n、p、R1、WおよびR2は、式Iに係る定
義のとおりである、)で示される化合物を縮合させ、式
Iで示される化合物を生成させる、あるいは
義のとおりである、)で示される化合物を縮合させ、式
Iで示される化合物を生成させる、あるいは
【0010】b) 式IV
【化14】 (式中、R7、R8、R9およひR10は、上記定義の
とおりであり、m′は、1、2、3または4を表わし、
そしてqおよびsはそれぞれ、0、1または2を表わ
す、ただしq+sは1または2に等しい、)で示される
化合物を、式V
とおりであり、m′は、1、2、3または4を表わし、
そしてqおよびsはそれぞれ、0、1または2を表わ
す、ただしq+sは1または2に等しい、)で示される
化合物を、式V
【化15】 (式中、n、pおよびR1は、式Iに係る定義のとおり
である、)て示される化合物と反応させ、式VI
である、)て示される化合物と反応させ、式VI
【化16】 (式中、R1、R7、R8、R9、R10、n、p、q
およびsは、上記定義のとおりであり、そしてm′は
1、2、3または4を表わす、)で示される化合物を生
成させ、
およびsは、上記定義のとおりであり、そしてm′は
1、2、3または4を表わす、)で示される化合物を生
成させ、
【0011】この生成物に、水素化リチウムアルミニウ
ムを作用させ、式VII
ムを作用させ、式VII
【化17】 (式中、R1、R7、R8、R9、R10、m′、n、
p、qおよびsは上記定義のとおりである)、で示され
る化合物を生成させ、
p、qおよびsは上記定義のとおりである)、で示され
る化合物を生成させ、
【0012】この生成物に、アルコール系溶媒中で、化
学量論量の塩酸または酢酸の存在の下に、PtO2また
はPd/Cなどの触媒を存在させて、水素を作用させ、
式VIII
学量論量の塩酸または酢酸の存在の下に、PtO2また
はPd/Cなどの触媒を存在させて、水素を作用させ、
式VIII
【化18】 (式中、R1、R7、R8、R9、R10、m′、n、
p、qおよびsは、上記定義のとおりである)、で示さ
れる化合物を生成させ、
p、qおよびsは、上記定義のとおりである)、で示さ
れる化合物を生成させ、
【0013】次いで、この化合物VIIIを、 イ) 式IX
【化19】 (式中、R2は、式1に係る定義のとおりであるが、水
素原子を表わすことはなく、そしてWは単結合または酸
素原子を表わす)、で示される化合物と反応させ、式I
において、Rが基Bまたは基Cを表わし、Wが単結合ま
たは酸素原子を表わし、R2が上記定義のとおりである
が、水素原子を表わすことはなく、そしてmは、ゼロを
除いて上記定義のとおりである化合物を生成させ、ある
いは
素原子を表わすことはなく、そしてWは単結合または酸
素原子を表わす)、で示される化合物と反応させ、式I
において、Rが基Bまたは基Cを表わし、Wが単結合ま
たは酸素原子を表わし、R2が上記定義のとおりである
が、水素原子を表わすことはなく、そしてmは、ゼロを
除いて上記定義のとおりである化合物を生成させ、ある
いは
【0014】ロ) 無水酢酸の存在の下に、ギ酸と反応
させ、式Iにおいて、Rが基Bまたは基Cを表わし、W
が単結合を表わし、R2が水素原子を表わし、そしてm
がゼロを除いて、上記定義のとおりである化合物を生成
させ、あるいは
させ、式Iにおいて、Rが基Bまたは基Cを表わし、W
が単結合を表わし、R2が水素原子を表わし、そしてm
がゼロを除いて、上記定義のとおりである化合物を生成
させ、あるいは
【0015】ハ) 式X R2−N=C=O (X) (式中、R2は式Iに係る定義のとおりであるが、水素
原子を表わすことはない)、で示される化合物と反応さ
せ、式Iにおいて、Rが基Bまたは基Cを表わし、Wが
−NH−基を表わし、R2が上記定義のとおりである
が、水素原子を表わすことはなく、そしてmはゼロを除
いて、上記定義のとおりである化合物を生成させる、あ
るいは
原子を表わすことはない)、で示される化合物と反応さ
せ、式Iにおいて、Rが基Bまたは基Cを表わし、Wが
−NH−基を表わし、R2が上記定義のとおりである
が、水素原子を表わすことはなく、そしてmはゼロを除
いて、上記定義のとおりである化合物を生成させる、あ
るいは
【0016】c) 式XI
【化20】 (式中、R3、R4およひR5は、式Aに係る定義のと
おりである、)で示される化合物を、水素化ナトリウム
の存在の下に、式XII
おりである、)で示される化合物を、水素化ナトリウム
の存在の下に、式XII
【化21】 (式中、n、p、R1、R2およびWは、式Iに係る定
義のとおりであり、そしてR11は、炭素原子1〜3個
を有するアルキル基を表わす)、で示される化合物と反
応させ、式Iにおいて、Rが式Aで示される基を表わ
し、そしてmが1である化合物を生成させる;
義のとおりであり、そしてR11は、炭素原子1〜3個
を有するアルキル基を表わす)、で示される化合物と反
応させ、式Iにおいて、Rが式Aで示される基を表わ
し、そしてmが1である化合物を生成させる;
【0017】所望により、式Iで示される化合物を次い
で、医薬的に許容される有機酸または無機酸により、塩
に変換し、あるいはそれらの光学異性体に分離し、次い
で塩に変換する、ことを特徴とする方法である。
で、医薬的に許容される有機酸または無機酸により、塩
に変換し、あるいはそれらの光学異性体に分離し、次い
で塩に変換する、ことを特徴とする方法である。
【0018】Rが式Fで示される基を表わす場合には、
式IIで示される化合物は、2−ヒドロキシ−アセトフ
ェノン誘導体およびエチル2−メチルチオアセテートか
ら製造される(J.Org.Chem.(1984)、
49、5038頁)。
式IIで示される化合物は、2−ヒドロキシ−アセトフ
ェノン誘導体およびエチル2−メチルチオアセテートか
ら製造される(J.Org.Chem.(1984)、
49、5038頁)。
【0019】Rが式Eで示される基を表わす場合には、
式IIで示される化合物は、適当な(2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−2−イル)−カルボン酸誘導体から製造
される(Chim.Ther.、(1973)、3 2
59頁)。これらの化合物に水素化リチウムアルミニウ
ムを作用させ、相当するアルコール化合物を生成させ
る。このアルコール化合物は、慣用の方法によって、式
IIで示される化合物に変換することができる。
式IIで示される化合物は、適当な(2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−2−イル)−カルボン酸誘導体から製造
される(Chim.Ther.、(1973)、3 2
59頁)。これらの化合物に水素化リチウムアルミニウ
ムを作用させ、相当するアルコール化合物を生成させ
る。このアルコール化合物は、慣用の方法によって、式
IIで示される化合物に変換することができる。
【0020】Rが基Bを表わす場合には、式IIで示さ
れる化合物は、刊行物にすでに記載されている方法に従
い(J.A.C.S.、(1975)、154、347
頁)、式XIII
れる化合物は、刊行物にすでに記載されている方法に従
い(J.A.C.S.、(1975)、154、347
頁)、式XIII
【化22】 式中、R7、R8、R9およびR10は、上記定義のと
おりであり、そしてm′は、1、2、3または4を表わ
す、で示される酸化合物から得られる。式XIIIで示
される酸化合物またはそれらの誘導体の製造方法はま
た、公知である(J.A.C.S.、(1958)、8
0 2257頁;J.A.C.S.、(1975)、1
57、347頁;J.Chem.(1972)、32、
820頁;J.Org・Chem.、(1968)、3
3、3327頁;Tet.Lett.、(1973)、
29、73頁)。
おりであり、そしてm′は、1、2、3または4を表わ
す、で示される酸化合物から得られる。式XIIIで示
される酸化合物またはそれらの誘導体の製造方法はま
た、公知である(J.A.C.S.、(1958)、8
0 2257頁;J.A.C.S.、(1975)、1
57、347頁;J.Chem.(1972)、32、
820頁;J.Org・Chem.、(1968)、3
3、3327頁;Tet.Lett.、(1973)、
29、73頁)。
【0021】式IIIA
【化23】 (式中、R1は式Iに係る定義のとおりであり、そして
WおよびR2は、式IXに係る定義のとおりである)、
で示されるピペリジン化合物は、1−ベンジル−4−オ
キソピペリジン化合物から製造することができる。
WおよびR2は、式IXに係る定義のとおりである)、
で示されるピペリジン化合物は、1−ベンジル−4−オ
キソピペリジン化合物から製造することができる。
【0022】この化合物に、式XIV H2N−R1 (XIV) (式中、R1は式Iに係る定義のとおりである)、で示
されるアミンを作用させ、次いでイソブロパノール中に
溶解したホウ水素化ナトリウムを作用させ、式XV
されるアミンを作用させ、次いでイソブロパノール中に
溶解したホウ水素化ナトリウムを作用させ、式XV
【化24】 (式中、R1は、式Iに係る定義のとおりである)、で
示される化合物を生成させる。
示される化合物を生成させる。
【0023】式XVで示される化合物に次いで、塩化メ
チレン中で、トリエタノ−ルアミンの存在の下に、式I
Xで示される化合物を作用させ、式XVI
チレン中で、トリエタノ−ルアミンの存在の下に、式I
Xで示される化合物を作用させ、式XVI
【化25】 (式中、R1は、式Iに係る定義のとおりであり、そし
てWおよびR2は、式IXに係る定義のとおりであ
る)、で示される化合物を生成させる。
てWおよびR2は、式IXに係る定義のとおりであ
る)、で示される化合物を生成させる。
【0024】この式XVIで示される化合物を次いで、
接触水素添加し、所望の化合物を得る。
接触水素添加し、所望の化合物を得る。
【0025】式VA
【化26】 (式中、R1は、式Iに係る定義のとおりである)で示
されるピペリジン化合物は、1−アセチル−4−オキソ
ピペリジンから得られる。この化合物を、式XVII H2N−R1 (XVII) (式中、R1は式Iに係る定義のとおりである)、で示
されるアミン化合物と反応させ、次いでこの反応混合物
を接触水素添加し、式XVIII
されるピペリジン化合物は、1−アセチル−4−オキソ
ピペリジンから得られる。この化合物を、式XVII H2N−R1 (XVII) (式中、R1は式Iに係る定義のとおりである)、で示
されるアミン化合物と反応させ、次いでこの反応混合物
を接触水素添加し、式XVIII
【化27】 (式中、R1は上記定義のとおりである)、で示される
化合物を生成させる。
化合物を生成させる。
【0026】式XVIIIで示される化合物を次いで、
アルコール中で、炭酸ナトリウムの存在の下に、ベンジ
ルクロライドと縮合させ、式XIX
アルコール中で、炭酸ナトリウムの存在の下に、ベンジ
ルクロライドと縮合させ、式XIX
【化28】 (式中、R1は式Iに係る定義のとおりである)、で示
される化合物を生成させる。この生成化合物に次いで、
メタノール中で塩酸を作用させ、式VAで示される化合
物を得る。
される化合物を生成させる。この生成化合物に次いで、
メタノール中で塩酸を作用させ、式VAで示される化合
物を得る。
【0027】式XIIで示される化合物は、慣用の方法
(Michaeel反応)によって得られる。
(Michaeel反応)によって得られる。
【0028】本発明にまた関連する、式Iで示される化
合物の光学異性体は、慣用の方法によって得ることがで
きる(光学活性酸による塩への変換)。
合物の光学異性体は、慣用の方法によって得ることがで
きる(光学活性酸による塩への変換)。
【0029】一般式Iで示される化合物の付加塩を製造
するための医薬的に許容される酸の中では、次の酸をあ
げることができる:リン酸、塩酸、クエン酸、ヨー化水
素酸、シュウ酸、マレイン酸、硫酸、酒石酸、マンデル
酸、フマール酸およびメタンスルホン酸など。
するための医薬的に許容される酸の中では、次の酸をあ
げることができる:リン酸、塩酸、クエン酸、ヨー化水
素酸、シュウ酸、マレイン酸、硫酸、酒石酸、マンデル
酸、フマール酸およびメタンスルホン酸など。
【0030】本発明の化合物およびその付加塩は、非常
に価値のある薬理学的性質を示す。薬理学的試験によっ
て、本発明の化合物は中枢神経系において、拮抗作用を
有する5−HTlAセロトニン受容体に対して非常に強
力な拮抗作用を示すことが証明された。
に価値のある薬理学的性質を示す。薬理学的試験によっ
て、本発明の化合物は中枢神経系において、拮抗作用を
有する5−HTlAセロトニン受容体に対して非常に強
力な拮抗作用を示すことが証明された。
【0031】さらにまた、これらの化合物の中の一部は
シグマ受容体に対する良好なリガンドである。
シグマ受容体に対する良好なリガンドである。
【0032】従って、本発明の化合物はストレスの処置
(Neuropharmac.、(1989)、25
巻、5号、471〜476頁)、片頭痛の処置(T.
I.P.s.、(1989)、10巻、200〜204
頁)、不安、うつ症、精神分裂症および痛みの処置〔P
harmacology and Toxicolog
y、(1989)、64、3〜5頁;Drugs of
the future、(1988)、13、No.
5、429〜437頁;J.Neurol.Trans
m、(1988)、74、195〜198頁〕に使用さ
れる。
(Neuropharmac.、(1989)、25
巻、5号、471〜476頁)、片頭痛の処置(T.
I.P.s.、(1989)、10巻、200〜204
頁)、不安、うつ症、精神分裂症および痛みの処置〔P
harmacology and Toxicolog
y、(1989)、64、3〜5頁;Drugs of
the future、(1988)、13、No.
5、429〜437頁;J.Neurol.Trans
m、(1988)、74、195〜198頁〕に使用さ
れる。
【0033】5−HTlA受容体に関して活性である化
合物はまた、食事性および性的挙動を変えることができ
る(J.of Receptor Research、
(1988)、8 59〜81頁)。
合物はまた、食事性および性的挙動を変えることができ
る(J.of Receptor Research、
(1988)、8 59〜81頁)。
【0034】シグマリガンドに係る薬理学的性質は、一
般的に特に、Walker J.Michaelによっ
て説明されており〔Pharmacological
Reviews(1990)、42(4)、355〜4
02頁〕、また鎮静薬の分野で、Trendsにより説
明されている〔Neurosci.(1987)、1
0、444〜446頁;Clin・Neurophar
macol.(1988)、11、105頁およびMo
l.Pharmacol.(1987)、32、772
〜784頁〕。
般的に特に、Walker J.Michaelによっ
て説明されており〔Pharmacological
Reviews(1990)、42(4)、355〜4
02頁〕、また鎮静薬の分野で、Trendsにより説
明されている〔Neurosci.(1987)、1
0、444〜446頁;Clin・Neurophar
macol.(1988)、11、105頁およびMo
l.Pharmacol.(1987)、32、772
〜784頁〕。
【0035】シグマリガンドはまた、種々の神経伝達物
質の作用を調節する作用をする〔Eur.J.Phar
macol.(1988)、149、399〜400頁
参照〕。
質の作用を調節する作用をする〔Eur.J.Phar
macol.(1988)、149、399〜400頁
参照〕。
【0036】1,3−ジトリルグアニジンおよびその誘
導体は、精神的疾患に付随する幻覚の診断および処置に
使用されている〔TrendsによるNeurosc
i.(1988)、11、37〜40頁参照〕。
導体は、精神的疾患に付随する幻覚の診断および処置に
使用されている〔TrendsによるNeurosc
i.(1988)、11、37〜40頁参照〕。
【0037】本発明はまた、活性成分として、一般式I
で示される化合物または医薬的に許容される有機酸また
は無機酸とのその塩のうちの少なくとも1種を、1種ま
たは2種以上の適当な不活性の賦形剤とともに含有する
医薬組成物を包含する。
で示される化合物または医薬的に許容される有機酸また
は無機酸とのその塩のうちの少なくとも1種を、1種ま
たは2種以上の適当な不活性の賦形剤とともに含有する
医薬組成物を包含する。
【0038】このようにして得られる医薬組成物は、種
々の形態、たとえば錠剤、被覆錠剤、軟質ゼラチンカプ
セル剤、座薬、および注射用または飲用溶液などの形態
で有利に提供される。
々の形態、たとえば錠剤、被覆錠剤、軟質ゼラチンカプ
セル剤、座薬、および注射用または飲用溶液などの形態
で有利に提供される。
【0039】投薬量は、年令、患者の体重、障害の種類
および重篤度および投与経路によって広く変えることが
できる。一般に、単次投与量は、0.1〜100mgの
範囲であり、人間の処置における一日薬用量は0.1〜
500mgである。好適な投与経路は、経口または非経
口である。
および重篤度および投与経路によって広く変えることが
できる。一般に、単次投与量は、0.1〜100mgの
範囲であり、人間の処置における一日薬用量は0.1〜
500mgである。好適な投与経路は、経口または非経
口である。
【0040】
【実施例】次例は、本発明を説明するものであり、本発
明を制限するものではない。別段の記載がないかぎり、
融点は、Micro−Kofler法に従い測定した。
明を制限するものではない。別段の記載がないかぎり、
融点は、Micro−Kofler法に従い測定した。
【0041】一般式Iで示される化合物のプロトン核磁
気共鳴スペクトルは、場合に応じて、200MHzまた
は400MHzで記録し、表Iに示してある。
気共鳴スペクトルは、場合に応じて、200MHzまた
は400MHzで記録し、表Iに示してある。
【0042】例 1 N−{1−〔(4−オキソ−4H−クロメン−2−イ
ル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルプ
ロピオンアミド塩酸塩
ル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルプ
ロピオンアミド塩酸塩
【0043】工程A 1−ベンジル−4−メチルアミノピペリジン2塩酸塩 エタノール45ml中のモノメチルアミン15gの新し
く調製した溶液を、5℃に冷却されているイソプロパノ
ール340ml中の1−ベンジル−4−オキソピペリジ
ン29.7g上に注ぎ入れ、この混合物を10℃で2時
間放置する。
く調製した溶液を、5℃に冷却されているイソプロパノ
ール340ml中の1−ベンジル−4−オキソピペリジ
ン29.7g上に注ぎ入れ、この混合物を10℃で2時
間放置する。
【0044】水酸化ナトリウム溶液10.5gを加え、
室温で1時間放置し、溶解させる。この混合物を10℃
に調整し、次いでホウ水素化ナトリウム8.1gを加え
る。この混合物を、攪拌しながら一夜にわたり放置す
る。溶媒を蒸発させ、残留物を水中に取り、次いでエー
テルで抽出しこのエーテル抽出液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させる。このエーテル相を濾過し、次いでエー
テル性塩化水素で酸性にする。沈殿する塩を濾取し、次
いで乾燥させ、所望の生成物を得る。
室温で1時間放置し、溶解させる。この混合物を10℃
に調整し、次いでホウ水素化ナトリウム8.1gを加え
る。この混合物を、攪拌しながら一夜にわたり放置す
る。溶媒を蒸発させ、残留物を水中に取り、次いでエー
テルで抽出しこのエーテル抽出液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させる。このエーテル相を濾過し、次いでエー
テル性塩化水素で酸性にする。沈殿する塩を濾取し、次
いで乾燥させ、所望の生成物を得る。
【0045】収率:77% 融点:>260℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:D2O):7.
55ppm,5H,s;4.35ppm,2H,s;3
−3.09ppm,5H,m;2.75ppm,3H,
s;1.5−2.6ppm,4H,m.
55ppm,5H,s;4.35ppm,2H,s;3
−3.09ppm,5H,m;2.75ppm,3H,
s;1.5−2.6ppm,4H,m.
【0046】工程B N−(1−ベンジルピペリド−4−イル)−N−メチル
ブロピオンアミド 5℃に冷却させたトリエチルアミン50.5mlおよび
塩化メチレン300ml中の、上記工程で得られた化合
物33gに、プロピオニルクロライド11gを滴下して
加える。この混合物を0℃で1時間放置し、フラスコに
移し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させ、所望の
生成物を得る。
ブロピオンアミド 5℃に冷却させたトリエチルアミン50.5mlおよび
塩化メチレン300ml中の、上記工程で得られた化合
物33gに、プロピオニルクロライド11gを滴下して
加える。この混合物を0℃で1時間放置し、フラスコに
移し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させ、所望の
生成物を得る。
【0047】収率:88% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.3ppm,5H,s;3.5ppm,2H,s;
3.3−2.8ppm,4H,m+S;1.4−2.7
ppm,10H,q+m+m;1.1ppm,3H,t
7.3ppm,5H,s;3.5ppm,2H,s;
3.3−2.8ppm,4H,m+S;1.4−2.7
ppm,10H,q+m+m;1.1ppm,3H,t
【0048】工程C N−ピペリド−4−イル−N−メチルプロピオンアミド 工程Bで得られたアミン31gを、エタノール350m
l中で、大気圧および室温において、水酸化パラジウム
1gを用いて水素添加する。この混合物を濾過し、次い
で蒸発させ、所望の生成物を油状物の形態で得る。
l中で、大気圧および室温において、水酸化パラジウム
1gを用いて水素添加する。この混合物を濾過し、次い
で蒸発させ、所望の生成物を油状物の形態で得る。
【0049】収率:60% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
3.5−2ppm,10H,m+s+m+q+1H交換
可能 1.3−1.9ppm,4H,m;1.1pp
m,3H,t.
3.5−2ppm,10H,m+s+m+q+1H交換
可能 1.3−1.9ppm,4H,m;1.1pp
m,3H,t.
【0050】工程D ジメチルホルムアミド70ml中の、(4−オキソ−4
H−クロメン−2−イル)−メチルヨーダイド6.3
g、上記工程で得られた化合物3.7gおよびトリエチ
ルアミン3mlを、60℃で攪拌しながら、4時間加熱
する。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエー
テル中に取り、冷水で洗浄し、このエーテル性溶液を乾
燥させ、次いで蒸発させる。生成する油状物を、フラシ
ュクロマトグラフィにより、溶剤として酢酸エチルとメ
タノールとの混合物(95:5V/V)を用いて精製す
る。
H−クロメン−2−イル)−メチルヨーダイド6.3
g、上記工程で得られた化合物3.7gおよびトリエチ
ルアミン3mlを、60℃で攪拌しながら、4時間加熱
する。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエー
テル中に取り、冷水で洗浄し、このエーテル性溶液を乾
燥させ、次いで蒸発させる。生成する油状物を、フラシ
ュクロマトグラフィにより、溶剤として酢酸エチルとメ
タノールとの混合物(95:5V/V)を用いて精製す
る。
【0051】収率:36%
【0052】この方法で得られた塩基2.5gをエタノ
ール5ml中に溶解する。5Nエーテル性塩化水素1.
5mlを加え、沈殿を濾取し、次いで乾燥させ、N−
{1−〔(4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)−
メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルプロピオ
ンアミド塩酸塩を得る。
ール5ml中に溶解する。5Nエーテル性塩化水素1.
5mlを加え、沈殿を濾取し、次いで乾燥させ、N−
{1−〔(4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)−
メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルプロピオ
ンアミド塩酸塩を得る。
【0053】収率:72% 融点:220〜222℃ 元素分析:
【表1】
【0054】例 2 N−{1−〔(4−オキソ−4H−クロメン−2−イ
ル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルブ
タンアミド
ル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルブ
タンアミド
【0055】工程A N−(1−ベンジルピペリド−4−イル)−N−メチル
ブタンアミド この混合物は、例1の工程Bに記載の方法に従い、1−
ベンジル−4−メチルアミノピペリジン2塩酸塩および
ブチリルクロライドから得られる。
ブタンアミド この混合物は、例1の工程Bに記載の方法に従い、1−
ベンジル−4−メチルアミノピペリジン2塩酸塩および
ブチリルクロライドから得られる。
【0056】収率:82% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.3ppm,5H,m;4.6ppm,1H,m;
3.5ppm,2H,s;3ppm,2H,t;2.8
ppm,3H,s;2.3ppm,2H,t;1.7p
pm,2H,m;1.6ppm,3H,t;1.5−
2.3ppm,6H,m.
7.3ppm,5H,m;4.6ppm,1H,m;
3.5ppm,2H,s;3ppm,2H,t;2.8
ppm,3H,s;2.3ppm,2H,t;1.7p
pm,2H,m;1.6ppm,3H,t;1.5−
2.3ppm,6H,m.
【0057】工程B N−ピペリド−4−イル−N−メチルブタンアミド この化合物は、例1の工程Cに記載の方法に従い、上記
工程に記載の化合物から得られる。水素添加は、40k
gの下に40℃で行なった。
工程に記載の化合物から得られる。水素添加は、40k
gの下に40℃で行なった。
【0058】収率:64% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
4.65ppm,1H,m;3.2ppm,2H,m;
2.9−2.85ppm,3H,2s;2.9−2.6
ppm,2H,m:2.3−2.35ppm,2H,2
t;1.6−1.85ppm,6H,m;1ppm,3
H,2t;2.6ppm,1H,s広い。
4.65ppm,1H,m;3.2ppm,2H,m;
2.9−2.85ppm,3H,2s;2.9−2.6
ppm,2H,m:2.3−2.35ppm,2H,2
t;1.6−1.85ppm,6H,m;1ppm,3
H,2t;2.6ppm,1H,s広い。
【0059】工程C N−{1−〔(4−オキソ−4H−クロメン−2−イ
ル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルブ
タンアミドは、例1の工程Dに記載の方法に従い、上記
工程で得られた化合物および(4−オキソ−4H−クロ
メン−2−イル)−メチルヨーダイドから得られる。
ル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルブ
タンアミドは、例1の工程Dに記載の方法に従い、上記
工程で得られた化合物および(4−オキソ−4H−クロ
メン−2−イル)−メチルヨーダイドから得られる。
【0060】収率:20% 融点:127〜130℃ 元素分析:
【表2】
【0061】例 3 N−{1−〔4−オキソ−4H−クロメン−2−イル)
−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルアセト
アミド この化合物は、例1に記載の方法に従うが、工程Bにお
いて、プロピオニルクロライドの代りにアセチルクロラ
イドを使用して製造される。
−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルアセト
アミド この化合物は、例1に記載の方法に従うが、工程Bにお
いて、プロピオニルクロライドの代りにアセチルクロラ
イドを使用して製造される。
【0062】収率:15% 融点:118〜120℃ 元素分析
【表3】
【0063】例 4 N−{1−〔(4−オキソ−4H−クロメン−2−イ
ル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−エチルプ
ロピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例1に記載の方法と同様の方法に従う
が、工程Aにおいて、モノメチルアミンの代りに、モノ
エチルアミンを使用して、製造される。
ル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−エチルプ
ロピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例1に記載の方法と同様の方法に従う
が、工程Aにおいて、モノメチルアミンの代りに、モノ
エチルアミンを使用して、製造される。
【0064】収率(塩基):45% 収率(塩) :80% 融点(塩) :230〜232℃ 元素分析
【表4】
【0065】例 5 N−{1−〔2−(4−オキソ−4H−クロメン−2−
イル)−エチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチル
プロピオンアミド塩酸塩
イル)−エチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチル
プロピオンアミド塩酸塩
【0066】工程A N−{1−〔2−(エトキシカルボニル)−エチル〕−
ピペリド−4−イル}−N−メチルプロピオンアミド エタノール45ml中のアクリル酸エチル14gを、エ
タノール45ml中に溶解した例1の工程Cで得られる
アミン23.8gに、滴下して加える。この混合物を、
室温で3時間攪拌し、蒸発させ、次いで残留する油状物
をKugelrohr(バルブ管)で、120℃および
0.09mmHgにおいて蒸留する。
ピペリド−4−イル}−N−メチルプロピオンアミド エタノール45ml中のアクリル酸エチル14gを、エ
タノール45ml中に溶解した例1の工程Cで得られる
アミン23.8gに、滴下して加える。この混合物を、
室温で3時間攪拌し、蒸発させ、次いで残留する油状物
をKugelrohr(バルブ管)で、120℃および
0.09mmHgにおいて蒸留する。
【0067】収率:90% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
4.5+3.6ppm,1H,m;4.2ppm,2
H,q;3ppm,2H,m;2.85ppm,3H,
2s;2.7ppm,2H,t;2.5ppm,2H,
t;2.35ppm,2H,2q;2.1ppm,2
H,m;1.5−2ppm,4H,m;1.25pp
m,3H,t;1.15ppm,3H,2t.
4.5+3.6ppm,1H,m;4.2ppm,2
H,q;3ppm,2H,m;2.85ppm,3H,
2s;2.7ppm,2H,t;2.5ppm,2H,
t;2.35ppm,2H,2q;2.1ppm,2
H,m;1.5−2ppm,4H,m;1.25pp
m,3H,t;1.15ppm,3H,2t.
【0068】工程B N−{1−〔3,5−ジオキソ−5−(2−ヒドロキシ
フェン−1−イル)−ペント−1−イル〕−ピペリド−
4−イル}−N−メチルプロピオンアミド塩酸塩 上記工程で得られた化合物34gおよびオルト−ヒドロ
キシアセトフェノン16.3gをジオキサン90ml中
に溶解し、この混合物を、80℃に予め加熱されている
ジオキサン120ml中の60%水素化ナトリウム1
4.4g上に注ぎ入れる。この混合物を80℃で1時間
放置し、水で稀釈し、次いで、冷時に酸性にする。沈殿
を濾取し、次いで乾燥させ、所望の化合物を得る。
フェン−1−イル)−ペント−1−イル〕−ピペリド−
4−イル}−N−メチルプロピオンアミド塩酸塩 上記工程で得られた化合物34gおよびオルト−ヒドロ
キシアセトフェノン16.3gをジオキサン90ml中
に溶解し、この混合物を、80℃に予め加熱されている
ジオキサン120ml中の60%水素化ナトリウム1
4.4g上に注ぎ入れる。この混合物を80℃で1時間
放置し、水で稀釈し、次いで、冷時に酸性にする。沈殿
を濾取し、次いで乾燥させ、所望の化合物を得る。
【0069】収率:22% 融点:>260℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:D2O+NaO
D):7.15ppm,2H,m;6.6ppm,1
H,d;6.5ppm,1H,t;4.3−3.75p
pm,1H,2m;3.0−2.55ppm,9H,
m;2.55−2.3ppm,4H,m+t+q;2.
2ppm,2H,m;1.95−1.5ppm,4H,
m;1.1ppm,3H,2t.
D):7.15ppm,2H,m;6.6ppm,1
H,d;6.5ppm,1H,t;4.3−3.75p
pm,1H,2m;3.0−2.55ppm,9H,
m;2.55−2.3ppm,4H,m+t+q;2.
2ppm,2H,m;1.95−1.5ppm,4H,
m;1.1ppm,3H,2t.
【0070】工程C 工程Bで得られた化合物2.5gを、3.7Nメタノー
ル性塩化水素25mlとともに、一夜にわたり攪拌す
る。この混合物を濾過し、残留物を水酸化カリウム上で
乾燥させ、N−{1−〔2−(4−オキソ−4H−クロ
メン−2−イル)−エチル〕−ピペリド−4−イル}−
N−メチルプロピオンアミド塩酸塩を得る。
ル性塩化水素25mlとともに、一夜にわたり攪拌す
る。この混合物を濾過し、残留物を水酸化カリウム上で
乾燥させ、N−{1−〔2−(4−オキソ−4H−クロ
メン−2−イル)−エチル〕−ピペリド−4−イル}−
N−メチルプロピオンアミド塩酸塩を得る。
【0071】収率:65% 融点:248〜250℃ 元素分析
【表5】
【0072】例 6 エチルN−{1−〔(4−オキソ−4H−クロメン−2
−イル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチ
ルカルバメート塩酸塩
−イル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチ
ルカルバメート塩酸塩
【0073】工程A エチルN−(1−ベンジルピペリド−4−イル)−N−
メチルカルバメート この化合物は、例1の工程Bに従うが、プロピオニルク
ロライドの代りに、エチルクロロホーメートを使用し、
例1の工程Aに記載の化合物から製造される。
メチルカルバメート この化合物は、例1の工程Bに従うが、プロピオニルク
ロライドの代りに、エチルクロロホーメートを使用し、
例1の工程Aに記載の化合物から製造される。
【0074】収率:89% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.3ppm,5H,m;4.1ppm,2H,q;4
ppm,1H,m;3.5ppm,2H,s;2.95
ppm,2H,m;2.8ppm,3H,s;2.1p
pm,2H,m;1.9−1.5ppm,4H,m;
1.25ppm,3H,t.
7.3ppm,5H,m;4.1ppm,2H,q;4
ppm,1H,m;3.5ppm,2H,s;2.95
ppm,2H,m;2.8ppm,3H,s;2.1p
pm,2H,m;1.9−1.5ppm,4H,m;
1.25ppm,3H,t.
【0075】工程B エチルN−ピペリド−4−イル−N−メチルカルバメー
ト 酢酸500ml中に溶解した、工程Aで得られた化合物
49gを、5%Pd/C lgの存在の下に、5kgで
50℃において水素添加する。触媒を濾別し、濾液を蒸
発させ、ジエチルエーテルで採取し、冷時に水酸化ナト
リウム溶液50mlで塩基性にする。エーテル相を乾燥
させ、次いで蒸発させ、所望の化合物を得る。
ト 酢酸500ml中に溶解した、工程Aで得られた化合物
49gを、5%Pd/C lgの存在の下に、5kgで
50℃において水素添加する。触媒を濾別し、濾液を蒸
発させ、ジエチルエーテルで採取し、冷時に水酸化ナト
リウム溶液50mlで塩基性にする。エーテル相を乾燥
させ、次いで蒸発させ、所望の化合物を得る。
【0076】収率:61% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
4.15ppm,2H,q;3.9−4.2ppm,1
H,m;3.15ppm,2H,m;2.8ppm,3
H,s;2.65ppm,2H,m;1.6ppm,4
H,m;1.25ppm,3H,1H 交換可能
4.15ppm,2H,q;3.9−4.2ppm,1
H,m;3.15ppm,2H,m;2.8ppm,3
H,s;2.65ppm,2H,m;1.6ppm,4
H,m;1.25ppm,3H,1H 交換可能
【0077】工程C エチルN−{1−〔(4−オキソ−4H−クロメン−2
−イル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチ
ルカルバメートは、工程Bに記載の化合物から、例1の
工程Dに記載の方法に従い、得られる。 収率:65%
−イル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチ
ルカルバメートは、工程Bに記載の化合物から、例1の
工程Dに記載の方法に従い、得られる。 収率:65%
【0078】この塩基4.3gをアセトニトリル20m
l中に溶解し、次いで3.8Nエーテル性塩化水素3.
5mlを加え、エチルN−{1−〔(4−オキソ−4H
−クロメン−2−イル)−メチル〕−ピペリド−4−イ
ル}−N−メチルカルバメート塩酸塩を得る。
l中に溶解し、次いで3.8Nエーテル性塩化水素3.
5mlを加え、エチルN−{1−〔(4−オキソ−4H
−クロメン−2−イル)−メチル〕−ピペリド−4−イ
ル}−N−メチルカルバメート塩酸塩を得る。
【0079】収率:73% 融点:>260℃ 元素分析:
【表6】
【0080】例 7 N−{1−〔(4−オキソ−4H−クロメン−2−イ
ル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルイ
ソブチルアミド塩酸塩 この化合物は、例1に記載の方法に従うが、工程Bにお
いて、プロピオニルクロライドの代りに、イソブチルク
ロライドを使用して得られる。
ル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルイ
ソブチルアミド塩酸塩 この化合物は、例1に記載の方法に従うが、工程Bにお
いて、プロピオニルクロライドの代りに、イソブチルク
ロライドを使用して得られる。
【0081】収率(塩基):65% 収率(塩) :67% 融点(塩) :248〜250℃ 元素分析:
【表7】
【0082】例 8 メチル〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)
−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメート塩酸
塩
−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメート塩酸
塩
【0083】工程A メチルN−(1−ベンジルピペリド−4−イル)−N−
メチルカルバメートこの化合物は、例1の工程Bに記載
の方法に従い、プロピオニルクロライドの代りに、メチ
ルクロロホーメートを使用して、製造される。
メチルカルバメートこの化合物は、例1の工程Bに記載
の方法に従い、プロピオニルクロライドの代りに、メチ
ルクロロホーメートを使用して、製造される。
【0084】収率:71% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.3ppm,5H,m;3.7−4,1ppm,1
H,m;3.7ppm,3H,s;3.5ppm,2
H,s;2.95ppm,2H,d;2.75ppm,
3H,s;2.1ppm,2H,t;1.5−1.9p
pm,4H,m.
7.3ppm,5H,m;3.7−4,1ppm,1
H,m;3.7ppm,3H,s;3.5ppm,2
H,s;2.95ppm,2H,d;2.75ppm,
3H,s;2.1ppm,2H,t;1.5−1.9p
pm,4H,m.
【0085】工程B メチルN−ピペリド−4−イル−N−メチルカルバメー
ト 上記工程に記載のカルバメートを、エタノール中で5%
Pd/Cおよび適量の濃塩酸の存在の下に、50℃で5
kgの下に水素添加する。ジエチルエーテルおよび40
%水酸化ナトリウム溶液の存在の下に塩基に変換し、所
望の化合物を得る。
ト 上記工程に記載のカルバメートを、エタノール中で5%
Pd/Cおよび適量の濃塩酸の存在の下に、50℃で5
kgの下に水素添加する。ジエチルエーテルおよび40
%水酸化ナトリウム溶液の存在の下に塩基に変換し、所
望の化合物を得る。
【0086】収率:53% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
4.1ppm,1H,m3.7ppm,3H,s;3.
15ppm,2H,m;2.8ppm,3H,d:2.
6−2.9ppm,2H,m;1.5−1.7ppm,
4H,m;1.75ppm,1H 交換可能
4.1ppm,1H,m3.7ppm,3H,s;3.
15ppm,2H,m;2.8ppm,3H,d:2.
6−2.9ppm,2H,m;1.5−1.7ppm,
4H,m;1.75ppm,1H 交換可能
【0087】工程C ジメチルホルムアミド100ml中の、1−ヨードメチ
ルベンゾシクロブテン7.3g(この化合物は、198
9年11月7日付特許出願FR89,14571に記載
の方法に従い製造される)および工程Bで得られた化合
物5.1gを、攪拌しながら60℃に6時間加熱する。
溶媒を蒸発させ、残留物を水中に取り、ジエチルエーテ
ルで抽出し、次いでエーテル相をN塩酸で抽出する。こ
の抽出液を冷時に塩基性にし、次いでジエチルエーテル
で抽出し、メチルN−〔1−(ベンゾシクロブテン−1
−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカ
ルバメートを得る。 収率:43%
ルベンゾシクロブテン7.3g(この化合物は、198
9年11月7日付特許出願FR89,14571に記載
の方法に従い製造される)および工程Bで得られた化合
物5.1gを、攪拌しながら60℃に6時間加熱する。
溶媒を蒸発させ、残留物を水中に取り、ジエチルエーテ
ルで抽出し、次いでエーテル相をN塩酸で抽出する。こ
の抽出液を冷時に塩基性にし、次いでジエチルエーテル
で抽出し、メチルN−〔1−(ベンゾシクロブテン−1
−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカ
ルバメートを得る。 収率:43%
【0088】この塩基3.7gをエタノール30mlに
溶解し、3Nエーテル性塩化水素10mlにより塩に変
換し、相当する塩酸塩を得る。
溶解し、3Nエーテル性塩化水素10mlにより塩に変
換し、相当する塩酸塩を得る。
【0089】収率:59% 融点:>260℃ 元素分析:
【表8】
【0090】例 9 プロピルN−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメ
チル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメー
ト塩酸塩 この化合物は、例8に記載の方法に従うが、工程Aにお
いてメチルクロロホーメートの代りに、プロピルクロロ
ホーメートを使用して、得られる。
チル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメー
ト塩酸塩 この化合物は、例8に記載の方法に従うが、工程Aにお
いてメチルクロロホーメートの代りに、プロピルクロロ
ホーメートを使用して、得られる。
【0091】収率(塩基):28% 収率(塩) :73% 融点 :248〜250℃ 元素分析:
【表9】
【0092】例10 N−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−
ピペリド−4−イル〕−N−メチルペンタフルオロプロ
ピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例8に記載の方法に従うが、工程Aにお
いて、メチルクロロホーメートの代りに、ペンタフルオ
プロピオニルクロライドを使用して製造される。
ピペリド−4−イル〕−N−メチルペンタフルオロプロ
ピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例8に記載の方法に従うが、工程Aにお
いて、メチルクロロホーメートの代りに、ペンタフルオ
プロピオニルクロライドを使用して製造される。
【0093】収率(塩):10.5% 融点 :246〜248℃ 元素分析:
【表10】
【0094】例11 tert−ブチルN−〔1−(ベンゾシクロブテン−1
−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−メチルカルバ
メート塩酸塩
−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−メチルカルバ
メート塩酸塩
【0095】工程A tert−ブチルN−(1−ベンジルピペリド−4−イ
ル)−N−メチルカルバメート tert−ブチルピロカルボネート24gを、ジオキサ
ン200mlおよび1N水酸化ナトリウム200ml中
の例1の工程Aで得られるアミン27.8g上に、温度
を5℃に維持しながら、注ぎ入れる。この混合物を、5
℃で1時間放置し、次いでジエチルエーテルで抽出す
る。残留する油状物を、溶剤として塩化メチレンと酢酸
エチルとの混合物(80:20V/V)を使用するフラ
ッシュクロマトグラフィにより処理し、所望の化合物を
得る。
ル)−N−メチルカルバメート tert−ブチルピロカルボネート24gを、ジオキサ
ン200mlおよび1N水酸化ナトリウム200ml中
の例1の工程Aで得られるアミン27.8g上に、温度
を5℃に維持しながら、注ぎ入れる。この混合物を、5
℃で1時間放置し、次いでジエチルエーテルで抽出す
る。残留する油状物を、溶剤として塩化メチレンと酢酸
エチルとの混合物(80:20V/V)を使用するフラ
ッシュクロマトグラフィにより処理し、所望の化合物を
得る。
【0096】収率:66% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.3ppm,5H,m;4.2−3.7ppm,1
H,s;3.5ppm,2H,s;2.95ppm,2
H,m;2.75ppm,3H,s;2.05ppm,
2H,m;1.9−1.55ppm,4H,m;1.4
5ppm,9H,s.
7.3ppm,5H,m;4.2−3.7ppm,1
H,s;3.5ppm,2H,s;2.95ppm,2
H,m;2.75ppm,3H,s;2.05ppm,
2H,m;1.9−1.55ppm,4H,m;1.4
5ppm,9H,s.
【0097】工程B tert−ブチルN−ピペリド−4−イル−N−メチル
カルバメート エタノール200mlおよび酢酸3.6g中の上記工程
で得られた化合物20gを、50℃で5kgの下に、5
%Pd/C2gを用いて水素添加する。蒸発させ、この
アセテートを水酸化ナトリウム中で、ジエチルエーテル
の存在の下に分離し、デカンテーションした後に、残留
物を乾燥させ、次いで蒸発させ、所望の化合物を得る。
カルバメート エタノール200mlおよび酢酸3.6g中の上記工程
で得られた化合物20gを、50℃で5kgの下に、5
%Pd/C2gを用いて水素添加する。蒸発させ、この
アセテートを水酸化ナトリウム中で、ジエチルエーテル
の存在の下に分離し、デカンテーションした後に、残留
物を乾燥させ、次いで蒸発させ、所望の化合物を得る。
【0098】収率:71% 融点:<50℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
4ppm,1H,m;3.1ppm,2H,m;2.7
ppm,3H,s;2.6ppm,2H,m;1.4−
1.7ppm,4H,m;1.45ppm,9H,s;
1.65ppm,1H交換可能
4ppm,1H,m;3.1ppm,2H,m;2.7
ppm,3H,s;2.6ppm,2H,m;1.4−
1.7ppm,4H,m;1.45ppm,9H,s;
1.65ppm,1H交換可能
【0099】工程C tert−ブチルN−〔1−(ベンゾシクロブテン−1
−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−メチルカルバ
メート塩酸塩は、例8の工程Cに記載の方法に従い、1
−ヨードメチルベンゾシクロブテンおよびtert−ブ
チルN−ピペリド−4−イルーN−メチルカルバメート
から得られる。
−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−メチルカルバ
メート塩酸塩は、例8の工程Cに記載の方法に従い、1
−ヨードメチルベンゾシクロブテンおよびtert−ブ
チルN−ピペリド−4−イルーN−メチルカルバメート
から得られる。
【0100】収率:60% 融点:>260℃ 元素分析:
【表11】
【0101】例12 フェニルN−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメ
チル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメー
ト塩酸塩 この化合物は、例8に記載の方法に従い、工程Aにおい
てプロピオニルクロライドの代りにフェニルクロロホー
メートを使用して製造される。
チル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメー
ト塩酸塩 この化合物は、例8に記載の方法に従い、工程Aにおい
てプロピオニルクロライドの代りにフェニルクロロホー
メートを使用して製造される。
【0102】収率:21% 融点:262〜264℃ 元素分析:
【表12】
【0103】例13 エチルN−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメチ
ル)−ピペリド−4−イル〕−N−エチルカルバメート
塩酸塩 この化合物は、例8に記載の方法に従うが、1−ベンジ
ル−4−エチルアミノピペリジン塩酸塩から、工程Aに
おいてメチルクロロホーメートの代りにエチルクロロホ
ーメートを使用し、製造される。
ル)−ピペリド−4−イル〕−N−エチルカルバメート
塩酸塩 この化合物は、例8に記載の方法に従うが、1−ベンジ
ル−4−エチルアミノピペリジン塩酸塩から、工程Aに
おいてメチルクロロホーメートの代りにエチルクロロホ
ーメートを使用し、製造される。
【0104】収率:13% 融点:258〜260℃ 元素分析:
【表13】
【0105】例14 メチルN−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメチ
ル)−ピペリド−4−イル〕−N−エチルカルバメート
塩酸塩 この化合物は、例8に記載の方法に従い、工程Aにおい
て、メチルクロロホーメートおよび1−ベンジル−4−
エチルアミノピペリジンを使用し、製造される。
ル)−ピペリド−4−イル〕−N−エチルカルバメート
塩酸塩 この化合物は、例8に記載の方法に従い、工程Aにおい
て、メチルクロロホーメートおよび1−ベンジル−4−
エチルアミノピペリジンを使用し、製造される。
【0106】収率:13% 融点:258〜260℃ 元素分析:
【表14】
【0107】例15 イソブチルN−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イル
メチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメ
ートフマール酸塩 この塩基は、例8に記載の方法に従い、工程Aにおい
て、メチルクロロホーメートの代りにイソブチルクロロ
ホーメートを使用し、製造される。このようにして得ら
れたイソブチルN−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−
イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカル
バメートを次いで、エタノール中の適量のフマール酸に
より塩に変換する。
メチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメ
ートフマール酸塩 この塩基は、例8に記載の方法に従い、工程Aにおい
て、メチルクロロホーメートの代りにイソブチルクロロ
ホーメートを使用し、製造される。このようにして得ら
れたイソブチルN−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−
イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカル
バメートを次いで、エタノール中の適量のフマール酸に
より塩に変換する。
【0108】収率:27% 融点:190〜192℃ 元素分析:
【表15】
【0109】例16 N−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−
ピペリド−4−イル〕−プロピオンアミド塩酸塩
ピペリド−4−イル〕−プロピオンアミド塩酸塩
【0110】工程A 1−ベンジル−4−ヒドロキシイミノピペリジン 1−ベンジル−4−オキソピペリジン18.9g、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩26.8gおよび酢酸ナトリウム
24.8gをエタノール200ml中で8時間攪拌す
る。この混合物を濃縮し、水100ml中に取り、次い
で塩基性にし、生成する沈殿を濾取する。
ロキシルアミン塩酸塩26.8gおよび酢酸ナトリウム
24.8gをエタノール200ml中で8時間攪拌す
る。この混合物を濃縮し、水100ml中に取り、次い
で塩基性にし、生成する沈殿を濾取する。
【0111】収率:98% 融点:125〜127℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.3ppm,5H,m;3.55ppm,2H,s;
2.75−2.4ppm,6H,m;2.35ppm,
2H,m;3ppm,1H交換可能
7.3ppm,5H,m;3.55ppm,2H,s;
2.75−2.4ppm,6H,m;2.35ppm,
2H,m;3ppm,1H交換可能
【0112】工程B 4 アミノ−1−ベンジルピペリジン 上記工程で得られたオキシム9.3gを、エタノール2
30mlおよびアンモニア9.3ml中で、ラネーニッ
ケルの存在の下に、大気圧および室温において、水素添
加する。触媒を濾別し、次いで溶媒を蒸発させた後に、
所望の化合物が得られる。
30mlおよびアンモニア9.3ml中で、ラネーニッ
ケルの存在の下に、大気圧および室温において、水素添
加する。触媒を濾別し、次いで溶媒を蒸発させた後に、
所望の化合物が得られる。
【0113】収率:80% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.3ppm,5H,m;3.4ppm,2H,s;
2.8ppm,2H,m;2.6ppm,1H,m;2
ppm,2H,m;1.8ppm,2H,m;1.4p
pm,2H,m;1.4ppm,2H交換可能
7.3ppm,5H,m;3.4ppm,2H,s;
2.8ppm,2H,m;2.6ppm,1H,m;2
ppm,2H,m;1.8ppm,2H,m;1.4p
pm,2H,m;1.4ppm,2H交換可能
【0114】工程C N−(1−ベンジルピペリド−4−イル)−プロピオン
アミド ベンゼン100mlおよびトリエチルアミン7.7ml
中の工程Bに記載のアミン10gに、プロピオニルクロ
ライド7.5gを滴下して加える。この混合物を分離ロ
ートにデカンテーションにより移し、ジエチルエーテル
で稀釈し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させる。
アミド ベンゼン100mlおよびトリエチルアミン7.7ml
中の工程Bに記載のアミン10gに、プロピオニルクロ
ライド7.5gを滴下して加える。この混合物を分離ロ
ートにデカンテーションにより移し、ジエチルエーテル
で稀釈し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させる。
【0115】収率:83% 融点:105〜107℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.25ppm,5H,m:4.8および3.7pp
m,1H,2m;3.5ppm,2H,s;2.8pp
m,2H,m;2.1ppm,2H,q;2.1pp
m,2H,m;1.9ppm,2H,m;1.45pp
m,2H,m;1.15ppm,3H,t;5.35p
pm,1H交換可能
7.25ppm,5H,m:4.8および3.7pp
m,1H,2m;3.5ppm,2H,s;2.8pp
m,2H,m;2.1ppm,2H,q;2.1pp
m,2H,m;1.9ppm,2H,m;1.45pp
m,2H,m;1.15ppm,3H,t;5.35p
pm,1H交換可能
【0116】工程D N−ピペリド−4−イルプロピオンアミド酢酸塩 工程Cで得られたアミドの脱ベンジル化を、例11の工
程Bに記載の方法に従い行ない、蒸発およびジエチルエ
ーテルによる固化の後に、所望の酢酸塩を得る。
程Bに記載の方法に従い行ない、蒸発およびジエチルエ
ーテルによる固化の後に、所望の酢酸塩を得る。
【0117】収率:48% 融点:128〜130℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
8.35ppm,2H交換可能;6.65ppm,1H
交換可能;3.95ppm,1H,m;3.3ppm,
2H,m;2.35ppm,2H,td;2.2pp
m,2H,q;1.95ppm,3H,s;2.1−
1.6ppm,4H,m;1.1ppm,3H,t.
8.35ppm,2H交換可能;6.65ppm,1H
交換可能;3.95ppm,1H,m;3.3ppm,
2H,m;2.35ppm,2H,td;2.2pp
m,2H,q;1.95ppm,3H,s;2.1−
1.6ppm,4H,m;1.1ppm,3H,t.
【0118】工程E N−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−
ピペリド−4−イル〕−プロピオンアミド塩酸塩は、例
8の工程Cに記載の方法に従い、N−ピペリジン−4−
イルプロピオンアミド酢酸塩および1−ヨードメチルベ
ンゾシクロブテンから製造される。
ピペリド−4−イル〕−プロピオンアミド塩酸塩は、例
8の工程Cに記載の方法に従い、N−ピペリジン−4−
イルプロピオンアミド酢酸塩および1−ヨードメチルベ
ンゾシクロブテンから製造される。
【0119】収率:17% 融点:262〜264℃ 元素分析:
【表16】
【0120】例17 2−メトキシエチルN−〔1−(ベンゾシクロブテン−
1−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチル
カルバメート塩酸塩 この化合物は、例11(工程BおよびC)に記載の方法
に従うが、工程Bで2−メトキシエチルN−(1−ベン
ジルピペリド−4−イル)−N−メチルカルバメートを
使用して製造される。この後者の化合物は、例1の工程
Bに記載の方法に従い、プロピオニルクロライドの代り
にメトキシエチルクロロホーメートを使用して得られ
る。
1−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチル
カルバメート塩酸塩 この化合物は、例11(工程BおよびC)に記載の方法
に従うが、工程Bで2−メトキシエチルN−(1−ベン
ジルピペリド−4−イル)−N−メチルカルバメートを
使用して製造される。この後者の化合物は、例1の工程
Bに記載の方法に従い、プロピオニルクロライドの代り
にメトキシエチルクロロホーメートを使用して得られ
る。
【0121】収率:14% 融点:210〜212℃ 元素分析:
【表17】
【0122】例18 シクロヘキシルN−〔(ベンゾシクロブテン−1−イル
メチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメ
ート塩酸塩 この化合物は、例11の工程BおよびCに記載の方法に
従うが、工程Bにおいて、シクロヘキシルN−(1−ベ
ンジルピペリド−4−イル)−N−メチルカルバメート
を使用して製造される。この後者の化合物は、例1の工
程Bに記載の方法に従い、ヘキシルクロロホーメートを
使用して得られる。
メチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメ
ート塩酸塩 この化合物は、例11の工程BおよびCに記載の方法に
従うが、工程Bにおいて、シクロヘキシルN−(1−ベ
ンジルピペリド−4−イル)−N−メチルカルバメート
を使用して製造される。この後者の化合物は、例1の工
程Bに記載の方法に従い、ヘキシルクロロホーメートを
使用して得られる。
【0123】収率:13% 融点:262〜264℃ 元素分析:
【表18】
【0124】例19 ベンジルN−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメ
チル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメー
ト塩酸塩
チル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメー
ト塩酸塩
【0125】工程A 1−アセチル−4−メチルアミノピペリジン エタノール50ml中のメチルアミン9.9gを、エタ
ノール100ml中の1−アセチル−4−オキソピペリ
ジン14.4gに加える。この混合物を次いで、酸化白
金の存在の下に、室温および大気圧の下に水素添加し、
濾過し、次いで蒸発させる。
ノール100ml中の1−アセチル−4−オキソピペリ
ジン14.4gに加える。この混合物を次いで、酸化白
金の存在の下に、室温および大気圧の下に水素添加し、
濾過し、次いで蒸発させる。
【0126】収率:98% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
4.4to3.7ppm,2H,m;3.1−2.7p
pm,2H,s;2.6ppm,1H,m;2.45p
pm,3H,s;2.05ppm,3H,s;1.35
および1.2ppm,4H,m;1.7ppm,1H交
換可能
4.4to3.7ppm,2H,m;3.1−2.7p
pm,2H,s;2.6ppm,1H,m;2.45p
pm,3H,s;2.05ppm,3H,s;1.35
および1.2ppm,4H,m;1.7ppm,1H交
換可能
【0127】工程B ベンジルN−(1−アセチルピペリド−4−イル)−N
−メチルカルバメート 工程Aで得られたアミンを、例1の工程Bに記載の方法
に従い、ベンジルクロロホーメートで処理し、所望のカ
ルバメートを得る。
−メチルカルバメート 工程Aで得られたアミンを、例1の工程Bに記載の方法
に従い、ベンジルクロロホーメートで処理し、所望のカ
ルバメートを得る。
【0128】収率:54% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.35ppm,5H,m;5.1ppm,2H,s;
4.75ppm,1H,m;4.2ppm,1H,m;
3.85ppm,1H,m;3.1ppm,1H,t;
2.8ppm,3H,s;2.55ppm,1H,t;
2.1ppm,3H,s;1.8−1.4ppm,4
H,m.
7.35ppm,5H,m;5.1ppm,2H,s;
4.75ppm,1H,m;4.2ppm,1H,m;
3.85ppm,1H,m;3.1ppm,1H,t;
2.8ppm,3H,s;2.55ppm,1H,t;
2.1ppm,3H,s;1.8−1.4ppm,4
H,m.
【0129】工程C ベンジルN−ピペリド−4−イル−N−メチルカルバメ
ート塩酸塩 工程Bで得られた化合物14.5gを、メタノ−ル50
mlおよび6N塩酸30mlとともに、20時間還流さ
せる。蒸発させた後に、所望の生成物の塩酸塩が得られ
る。
ート塩酸塩 工程Bで得られた化合物14.5gを、メタノ−ル50
mlおよび6N塩酸30mlとともに、20時間還流さ
せる。蒸発させた後に、所望の生成物の塩酸塩が得られ
る。
【0130】収率:83% 融点:203〜205℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.4ppm,5H,m;5.15ppm,2H,s;
4.3ppm,2H,m;3.6ppm,2H,d;
2.95ppm,2H,m;2.85ppm,3H,
s;2.25ppm,2H,m;1.85ppm,2
H,d.
7.4ppm,5H,m;5.15ppm,2H,s;
4.3ppm,2H,m;3.6ppm,2H,d;
2.95ppm,2H,m;2.85ppm,3H,
s;2.25ppm,2H,m;1.85ppm,2
H,d.
【0131】工程D ベンジルN−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメ
チル)−ピペリド−4−イル〕−N−エチルカルバメー
ト塩酸塩は、例8の工程Cに記載の方法に従い、トリエ
チルアミンの存在の下に、ベンジルN−ピペリド−4−
イル−N−メチルカルバムート塩酸塩および1−ヨード
メチルベンゾシクロブテンから製造される。
チル)−ピペリド−4−イル〕−N−エチルカルバメー
ト塩酸塩は、例8の工程Cに記載の方法に従い、トリエ
チルアミンの存在の下に、ベンジルN−ピペリド−4−
イル−N−メチルカルバムート塩酸塩および1−ヨード
メチルベンゾシクロブテンから製造される。
【0132】収率:22.5% 融点:210〜212℃ 元素分析:
【表19】
【0133】例20 N−{1−〔(1−メチルベンゾシクロブテン−1−イ
ル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルプ
ロピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例8の工程Cに記載の方法に従い、1−
メチル−1−ヨードメチルベンゾシクロブテン(この化
合物は、1989年11月7日付の特許出願FR 8
9.14571に記載の方法に従い製造される)および
N−ピペリド−4−イル−N−メチルプロピオンアミド
から得られる。
ル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルプ
ロピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例8の工程Cに記載の方法に従い、1−
メチル−1−ヨードメチルベンゾシクロブテン(この化
合物は、1989年11月7日付の特許出願FR 8
9.14571に記載の方法に従い製造される)および
N−ピペリド−4−イル−N−メチルプロピオンアミド
から得られる。
【0134】収率:14.5% 融点:222℃ 元素分析:
【表20】
【0135】例21 N−〔1−ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−ピ
ペリド−4−イル〕−N−エチルアセトアミド塩酸塩 N−ピペリド−4−イル−N−エチルアセトアミド3.
3gおよび1−メチルベンゾシクロブテン トシレート
2.8g(この化合物は、J.A.C.S.、(197
5)、154、347頁に記載の方法に従い製造され
る)を、トルエン16ml中で窒素雰囲気の下に、20
時間還流させる。冷却後に、この反応混合物を、蒸発乾
燥させ、次いでジエチルエーテル中に取り入れる。N塩
酸で抽出した後に、この抽出液をジエチルエーテルの存
在の下に塩基性にし、有機相を水で洗浄し,硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、次いで減圧の下に蒸発させ、N−
〔1−ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−ピペリ
ド−4−イル〕−N−エチルアセトアミドを得る。相当
する塩酸塩は、エーテル性塩化水素の存在の下に、酢酸
エチル中で得られる。
ペリド−4−イル〕−N−エチルアセトアミド塩酸塩 N−ピペリド−4−イル−N−エチルアセトアミド3.
3gおよび1−メチルベンゾシクロブテン トシレート
2.8g(この化合物は、J.A.C.S.、(197
5)、154、347頁に記載の方法に従い製造され
る)を、トルエン16ml中で窒素雰囲気の下に、20
時間還流させる。冷却後に、この反応混合物を、蒸発乾
燥させ、次いでジエチルエーテル中に取り入れる。N塩
酸で抽出した後に、この抽出液をジエチルエーテルの存
在の下に塩基性にし、有機相を水で洗浄し,硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、次いで減圧の下に蒸発させ、N−
〔1−ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−ピペリ
ド−4−イル〕−N−エチルアセトアミドを得る。相当
する塩酸塩は、エーテル性塩化水素の存在の下に、酢酸
エチル中で得られる。
【0136】収率:20.7% 融点:265〜267℃ 元素分析:
【表21】
【0137】例22 N−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−
ピペリド−4−イル〕− N−メチルプロピオンアミド
塩酸塩 この化合物は、例21に記載の方法に従い、アミドとし
て、N−ピペリド−4−イル−N−メチルプロピオンア
ミドを使用して製造される。
ピペリド−4−イル〕− N−メチルプロピオンアミド
塩酸塩 この化合物は、例21に記載の方法に従い、アミドとし
て、N−ピペリド−4−イル−N−メチルプロピオンア
ミドを使用して製造される。
【0138】収率:28% 融点:302〜306℃ 元素分析:
【表22】
【0139】例23 エチル N−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメ
チル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメー
ト塩酸塩 この化合物は、例21に記載の方法に従い、N−ピペリ
ド−4−イル−N−エチルアセトアミドの代りに、エチ
ル N−ピペリド−4−イル−N−メチルカルバメート
を使用して製造される。
チル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメー
ト塩酸塩 この化合物は、例21に記載の方法に従い、N−ピペリ
ド−4−イル−N−エチルアセトアミドの代りに、エチ
ル N−ピペリド−4−イル−N−メチルカルバメート
を使用して製造される。
【0140】収率:58% 融点:305〜313℃ 元素分析:
【表23】
【0141】例24 N−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−
ピペリド−4−イル〕− N−メチルブチルアミド塩酸
塩 例2の工程Bで得られる化合物4gおよび1−メチルベ
ンゾシクロブテン トシレート3.1gを、トルエン2
0ml中で窒素雰囲気の下に18時間還流させる。冷却
後に、この反応混合物を蒸発乾燥させ、次いでジエチル
エーテル中に取り入れる。N塩酸で抽出した後に、抽出
液をジエチルエーテルの存在の下に塩基性にし、有機相
を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。溶剤を減圧で蒸発させた後に、得られた塩基を酢酸
エチル中に取り、次いでエーテル性塩化水素で処理し、
所望の化合物を得る。
ピペリド−4−イル〕− N−メチルブチルアミド塩酸
塩 例2の工程Bで得られる化合物4gおよび1−メチルベ
ンゾシクロブテン トシレート3.1gを、トルエン2
0ml中で窒素雰囲気の下に18時間還流させる。冷却
後に、この反応混合物を蒸発乾燥させ、次いでジエチル
エーテル中に取り入れる。N塩酸で抽出した後に、抽出
液をジエチルエーテルの存在の下に塩基性にし、有機相
を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。溶剤を減圧で蒸発させた後に、得られた塩基を酢酸
エチル中に取り、次いでエーテル性塩化水素で処理し、
所望の化合物を得る。
【0142】収率:47% 融点:238℃ 元素分析:
【表24】
【0143】例25 アリル N−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメ
チル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメー
ト塩酸塩
チル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメー
ト塩酸塩
【0144】工程A N−(1−アセチルピペリド−4−イル)−N−ベンジ
ルメチルアミン エタノール650ml中に、例19の工程Aで得られた
化合物0.5モル、0.5Mベンジルクロライドおよび
1M炭酸ナトリウムを含有する混合物を、一夜にわたり
還流させる。生成された沈殿を濾別し、溶媒を蒸発さ
せ、この蒸発残留物を1N塩酸中に取り、ジエチルエー
テルで抽出し、次いでエーテル抽出液を水酸化ナトリウ
ム溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出し、所望
の化合物を得る。
ルメチルアミン エタノール650ml中に、例19の工程Aで得られた
化合物0.5モル、0.5Mベンジルクロライドおよび
1M炭酸ナトリウムを含有する混合物を、一夜にわたり
還流させる。生成された沈殿を濾別し、溶媒を蒸発さ
せ、この蒸発残留物を1N塩酸中に取り、ジエチルエー
テルで抽出し、次いでエーテル抽出液を水酸化ナトリウ
ム溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出し、所望
の化合物を得る。
【0145】収率:65% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.25ppm、5H、m;4.6ppm、1H、m;
3.8ppm、1H、m;3.55ppm、2H、s;
3ppm、1H、td;2.7−2.4ppm、2H、
m;2.2 ppm、3H、s;2.05ppm、3
H、s;1.85ppm、2H、m; 1.55pp
m、2H、m。
7.25ppm、5H、m;4.6ppm、1H、m;
3.8ppm、1H、m;3.55ppm、2H、s;
3ppm、1H、td;2.7−2.4ppm、2H、
m;2.2 ppm、3H、s;2.05ppm、3
H、s;1.85ppm、2H、m; 1.55pp
m、2H、m。
【0146】工程B 4−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−ピペリジン 上記工程で得られた化合物80gを、メタノール375
ml中に溶解し、濃塩酸97.5mlおよび水97.5
mlにより、還流の下に、2時間処理する。この反応溶
液を蒸発させ、塩基性にし、次いでジエチルエーテルで
抽出し、所望の化合物を得る。 収率:85.5%
ml中に溶解し、濃塩酸97.5mlおよび水97.5
mlにより、還流の下に、2時間処理する。この反応溶
液を蒸発させ、塩基性にし、次いでジエチルエーテルで
抽出し、所望の化合物を得る。 収率:85.5%
【0147】工程C 1−(ベンゾシクロブテン−1−イルカルボニル)−4
−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−ピペリジン カルボニルジイミダゾール41gを、塩化メチレン40
0ml中のベンゾシクロブテン−1−イルカルボン酸3
6.2gの溶液に加える。この混合物を4時間攪拌し,
次いで塩化メチレン中に溶解した上記工程で得られた化
合物を加える。この反応混合物を72時間還流させ、ジ
エチルエーテル1500mlで稀釈し、次いで0.1N
塩酸100mlで3回抽出する。この水性相は分離し、
この有機相は1N塩酸100mlで3回、再抽出する。
この酸水性相を次いで、塩基性にし、ジエチルエ−テル
で抽出し、所望の化合物を得る。
−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−ピペリジン カルボニルジイミダゾール41gを、塩化メチレン40
0ml中のベンゾシクロブテン−1−イルカルボン酸3
6.2gの溶液に加える。この混合物を4時間攪拌し,
次いで塩化メチレン中に溶解した上記工程で得られた化
合物を加える。この反応混合物を72時間還流させ、ジ
エチルエーテル1500mlで稀釈し、次いで0.1N
塩酸100mlで3回抽出する。この水性相は分離し、
この有機相は1N塩酸100mlで3回、再抽出する。
この酸水性相を次いで、塩基性にし、ジエチルエ−テル
で抽出し、所望の化合物を得る。
【0148】収率:34% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.4−7ppm、9H、m;4.65ppm、1H、
m;4.45ppm、1H、m;4.15ppm、1
H、m;3.6ppm、2H、s;3.6−3.3pp
m、2H、m;3.15ppm、1H、m;2.8−
2.5ppm、1H+1H、m;2.25ppm、3
H、s;2ppm、2H、m;1.8−l,4ppm、
2H、m。
7.4−7ppm、9H、m;4.65ppm、1H、
m;4.45ppm、1H、m;4.15ppm、1
H、m;3.6ppm、2H、s;3.6−3.3pp
m、2H、m;3.15ppm、1H、m;2.8−
2.5ppm、1H+1H、m;2.25ppm、3
H、s;2ppm、2H、m;1.8−l,4ppm、
2H、m。
【0149】工程D 1−{〔4−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−ピ
ペリド−1−イル〕−メチル}−ベンゾシクロブテン 工程Cで得られた化合物28gをテトラヒドロフラン1
50ml中に溶解し、テトラヒドロフラン50ml中の
水素化リチウムアルミニウム3.2gの懸濁液上に注ぎ
入れる。この反応混合物を3時間還流させ、慣用の方法
で処理し、濾過し、次いで有機相を蒸発させ、所望の化
合物を単離する。
ペリド−1−イル〕−メチル}−ベンゾシクロブテン 工程Cで得られた化合物28gをテトラヒドロフラン1
50ml中に溶解し、テトラヒドロフラン50ml中の
水素化リチウムアルミニウム3.2gの懸濁液上に注ぎ
入れる。この反応混合物を3時間還流させ、慣用の方法
で処理し、濾過し、次いで有機相を蒸発させ、所望の化
合物を単離する。
【0150】収率:84.5% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.3−6.9ppm、9H、m;3.7ppm、1
H、m;3.55ppm、2H、s;3.35ppm、
1H、dd;3.1ppm、2H、m;2.8ppm、
1H+1H、m;2.6−2.4ppm、2H、m;
2,2ppm、3H、s;2.05ppm、2H、m;
1.9−1,6ppm、4H、m。
7.3−6.9ppm、9H、m;3.7ppm、1
H、m;3.55ppm、2H、s;3.35ppm、
1H、dd;3.1ppm、2H、m;2.8ppm、
1H+1H、m;2.6−2.4ppm、2H、m;
2,2ppm、3H、s;2.05ppm、2H、m;
1.9−1,6ppm、4H、m。
【0151】工程E 1−〔(4−メチルアミノピペリド−1−イル)−メチ
ル〕−ベンゾシクロブテン 工程Dで得られた化合物22gを、5%Pd/C2.2
gを含有するエタノール220mlおよび酢酸4.2m
l中で、5℃において5気圧の下に水素添加する。触媒
を濾別し、濾液を蒸発させ、次いでジエチルエーテル2
0mlとともに攪拌することにより凝固させ、次いでこ
の生成物を、ジエチルエーテル200mlの存在の下
に、20%水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、所望の
生成物を沈殿させる。
ル〕−ベンゾシクロブテン 工程Dで得られた化合物22gを、5%Pd/C2.2
gを含有するエタノール220mlおよび酢酸4.2m
l中で、5℃において5気圧の下に水素添加する。触媒
を濾別し、濾液を蒸発させ、次いでジエチルエーテル2
0mlとともに攪拌することにより凝固させ、次いでこ
の生成物を、ジエチルエーテル200mlの存在の下
に、20%水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、所望の
生成物を沈殿させる。
【0152】収率:77% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.4−7ppm、4H、m;3.75−3.6pp
m、1H、m;3.45−3.25ppm、1H、m;
3.05−2.9ppm、2H、m;3−2.5pp
m、1H+1H、m;2.45ppm、3H、s;2.
2−2ppm、2H、m;2.0−1.8ppm、2
H、m;1,55−1.3ppm、2H、m;2−1.
7ppm、1H交換可能;2.8ppm、1H、m;
2.5−2.3ppm、1H、m。
7.4−7ppm、4H、m;3.75−3.6pp
m、1H、m;3.45−3.25ppm、1H、m;
3.05−2.9ppm、2H、m;3−2.5pp
m、1H+1H、m;2.45ppm、3H、s;2.
2−2ppm、2H、m;2.0−1.8ppm、2
H、m;1,55−1.3ppm、2H、m;2−1.
7ppm、1H交換可能;2.8ppm、1H、m;
2.5−2.3ppm、1H、m。
【0153】工程F アリルクロロホーメート1.4mlをベンゼン5ml中
に溶解し、ベンゼン30ml中に溶解した上記工程で得
られた化合物3gおよびトリエチルアミン1.8ml上
に注ぎ入れる。この混合物をジエチルエーテルでG稀
釈、水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させる。得られ
た残留物を酢酸エチル10ml中で稀釈し、次いで3.
6Nエーテル性塩化水素3.3mlを加え、アリル N
−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−ピ
ペリド−4−イル)−N−メチルカルバメート塩酸塩を
得る。
に溶解し、ベンゼン30ml中に溶解した上記工程で得
られた化合物3gおよびトリエチルアミン1.8ml上
に注ぎ入れる。この混合物をジエチルエーテルでG稀
釈、水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させる。得られ
た残留物を酢酸エチル10ml中で稀釈し、次いで3.
6Nエーテル性塩化水素3.3mlを加え、アリル N
−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−ピ
ペリド−4−イル)−N−メチルカルバメート塩酸塩を
得る。
【0154】収率:53% 融点:233〜235℃ 元素分析:
【表25】
【0155】例26 N−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−
ピペリド−4−イル〕−N−メチルアクリルアミド塩酸
塩 この化合物は、例25の工程Fに記載の方法に従うが、
アリルクロロホーメートの代りにアクリロイルクロライ
ドを使用して、得られる。
ピペリド−4−イル〕−N−メチルアクリルアミド塩酸
塩 この化合物は、例25の工程Fに記載の方法に従うが、
アリルクロロホーメートの代りにアクリロイルクロライ
ドを使用して、得られる。
【0156】収率:24% 融点:230〜232℃ 元素分析:
【表26】
【0157】例27 N−{1−〔(1,2−ジヒドロ−1−(2−フルオロ
フェニル)−2−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−
イル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチル
プロピオンアミド
フェニル)−2−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−
イル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチル
プロピオンアミド
【0158】工程A 2−〔(2−フルオロフェニル)−アミノ〕−ニコチン
酸 2−クロロニコチン酸50gおよび2−フルオロアニリ
ン31mlを、キシレン180ml中で5時間還流させ
る。沈殿を濾取し、キシレンで洗浄し、次いで水で洗浄
し、所望の化合物を得る。
酸 2−クロロニコチン酸50gおよび2−フルオロアニリ
ン31mlを、キシレン180ml中で5時間還流させ
る。沈殿を濾取し、キシレンで洗浄し、次いで水で洗浄
し、所望の化合物を得る。
【0159】融点:114℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:DMSO−
d6):10.65ppm、1H交換可能;8.1−
8.6ppm、3Hm+1H交換可能;6.8−7.4
ppm、5H、m。
d6):10.65ppm、1H交換可能;8.1−
8.6ppm、3Hm+1H交換可能;6.8−7.4
ppm、5H、m。
【0160】工程B 2−(2−フルオロフェニル)−アミノ−3−ヒドロキ
シメチルピリジン 上記工程で得られた化合物59.3gを熱いテトラヒド
ロフラン中に溶解し、この溶液を、テトラヒドロフラン
中に懸濁した水素化リチウムアルミニウム19.5g上
に注ぎ入れる。加水分解の後に、この混合物を濾過し、
次いで濃縮し、次にシリカカラムにおいて、溶出剤とし
て塩化メチレンを使用して精製し、所望の化合物を得
る。
シメチルピリジン 上記工程で得られた化合物59.3gを熱いテトラヒド
ロフラン中に溶解し、この溶液を、テトラヒドロフラン
中に懸濁した水素化リチウムアルミニウム19.5g上
に注ぎ入れる。加水分解の後に、この混合物を濾過し、
次いで濃縮し、次にシリカカラムにおいて、溶出剤とし
て塩化メチレンを使用して精製し、所望の化合物を得
る。
【0161】収率:25% 融点:96℃
【0162】工程C 2−〔(2−フルオロフェニル)−アミノ〕−3−ホル
ミルピリジン 工程Bで得られた化合物13.5gを塩化メチレン20
0ml中に溶解し、次いで酸化第一マンガン65gを加
える。この混合物を室温で48時間攪拌する。酸化第一
マンガン10gをさらに加え、混合物を24時間放置
し、次いで濾過し、残留物を塩化メチレンで数回洗浄
し、濾液および洗液を濃縮し、次いでシリカカラムにお
いて精製し、所望の化合物を得る。
ミルピリジン 工程Bで得られた化合物13.5gを塩化メチレン20
0ml中に溶解し、次いで酸化第一マンガン65gを加
える。この混合物を室温で48時間攪拌する。酸化第一
マンガン10gをさらに加え、混合物を24時間放置
し、次いで濾過し、残留物を塩化メチレンで数回洗浄
し、濾液および洗液を濃縮し、次いでシリカカラムにお
いて精製し、所望の化合物を得る。
【0163】収率:43% 融点:94℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
10.6ppm、1H交換可能;9.95ppm、1
H、s;8.85ppm、1H、t;8.45ppm、
1H、d;7.9ppm、1H、d;7.2−7.0p
pm、3H、m;6.9ppm、1H、dd。
10.6ppm、1H交換可能;9.95ppm、1
H、s;8.85ppm、1H、t;8.45ppm、
1H、d;7.9ppm、1H、d;7.2−7.0p
pm、3H、m;6.9ppm、1H、dd。
【0164】工程D N−〔1−(エトキシカルボニルエチル)−ピペリド−
4−イル〕−N−メチルプロピオンアミド 例1の工程Cで得られる化合物7.4gをエタノ−ル1
0ml中に溶解し、次いでエタノ−ル12ml中に溶解
したアクリル酸エチル4.73mlを、この溶液上に注
ぎ入れる。この混合物を、室温で一夜にわたり放置し、
次いで回転蒸発器上で濃縮させ、次にKugelroh
rで蒸留し、化合物を油状物の形態で生成する。
4−イル〕−N−メチルプロピオンアミド 例1の工程Cで得られる化合物7.4gをエタノ−ル1
0ml中に溶解し、次いでエタノ−ル12ml中に溶解
したアクリル酸エチル4.73mlを、この溶液上に注
ぎ入れる。この混合物を、室温で一夜にわたり放置し、
次いで回転蒸発器上で濃縮させ、次にKugelroh
rで蒸留し、化合物を油状物の形態で生成する。
【0165】収率:88% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
4.5および3.6ppm、1H、2m;4.2pp
m、2H、q;3ppm、2H、m;2.85ppm、
3H、2s;2.7ppm、2H、t;2.5ppm、
2H、t;2.35ppm、2H、2q;2.1pp
m、2H、m;2−1.5ppm、4H、m;1.25
ppm、3H、t;1.15ppm、3H、2t。
4.5および3.6ppm、1H、2m;4.2pp
m、2H、q;3ppm、2H、m;2.85ppm、
3H、2s;2.7ppm、2H、t;2.5ppm、
2H、t;2.35ppm、2H、2q;2.1pp
m、2H、m;2−1.5ppm、4H、m;1.25
ppm、3H、t;1.15ppm、3H、2t。
【0166】工程E 工程Cで得られた化合物2.2gおよび工程Dで得られ
た化合物2.8gをベンゼン15ml中に溶解し、この
溶液を、ベンゼン15mlでおおわれている水素化ナト
リウム0.4g上に注ぎ入れ、次いでエタノール数滴に
よって、反応を開始させる。この反応混合物を室温で2
日間攪拌し、次いで水50mlにより加水分解する。沈
殿を濾取し、エタノール16mlから再結晶させ、N−
{1−〔1,2−ジヒドロ−1−(2−フルオロフェニ
ル)−2−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−イルメ
チル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルプロピオン
アミドを得る。
た化合物2.8gをベンゼン15ml中に溶解し、この
溶液を、ベンゼン15mlでおおわれている水素化ナト
リウム0.4g上に注ぎ入れ、次いでエタノール数滴に
よって、反応を開始させる。この反応混合物を室温で2
日間攪拌し、次いで水50mlにより加水分解する。沈
殿を濾取し、エタノール16mlから再結晶させ、N−
{1−〔1,2−ジヒドロ−1−(2−フルオロフェニ
ル)−2−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−イルメ
チル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルプロピオン
アミドを得る。
【0167】収率:16% 融点:218〜220℃ 元素分析:
【表27】
【0168】例28 エチル N−{1−〔(3,4−メチレンジオキシベン
ゾシクロブテン−1−イル)−メチル〕−ピペリド−4
−イル}−N−メチルカルバメート フマール酸塩
ゾシクロブテン−1−イル)−メチル〕−ピペリド−4
−イル}−N−メチルカルバメート フマール酸塩
【0169】工程A 2−シアノ−3−(2,3−メチレンジオキキシフェニ
ル)−プロペン−2−オイック酸 2,3−メチレンジオキシベンズアルデヒド160g、
シアノ酢酸90.52g、ピリジン149.2mlおよ
び酢酸アンモニウム13.6gを、トルエン944ml
と混合し、12時間還流させる。Dean−Stark
装置を使用し、水17mlを分離し、次いで混合物を室
温で一夜にわたり放置する。沈殿を濾別し、18%塩酸
600ml中に取り、この混合物を濾過し、濾液を中性
になるまで水で洗浄する。
ル)−プロペン−2−オイック酸 2,3−メチレンジオキシベンズアルデヒド160g、
シアノ酢酸90.52g、ピリジン149.2mlおよ
び酢酸アンモニウム13.6gを、トルエン944ml
と混合し、12時間還流させる。Dean−Stark
装置を使用し、水17mlを分離し、次いで混合物を室
温で一夜にわたり放置する。沈殿を濾別し、18%塩酸
600ml中に取り、この混合物を濾過し、濾液を中性
になるまで水で洗浄する。
【0170】有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽
出する。生成する沈殿は保持し、水性相を酸性にし、次
いで塩化メチレンで抽出する。この有機相を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液て抽出する。生成する沈殿を保持す
る。この沈殿は所望の酸化合物である。
出する。生成する沈殿は保持し、水性相を酸性にし、次
いで塩化メチレンで抽出する。この有機相を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液て抽出する。生成する沈殿を保持す
る。この沈殿は所望の酸化合物である。
【0171】収率:47.5% 融点:230℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:DMSO−
d6):8.2ppm、1H、s;7.7ppm、1
H、d;7.15ppm、1H、d;7.0ppm、1
H、t;6.2ppm、2H、s;3.5ppm、1H
交換可能。
d6):8.2ppm、1H、s;7.7ppm、1
H、d;7.15ppm、1H、d;7.0ppm、1
H、t;6.2ppm、2H、s;3.5ppm、1H
交換可能。
【0172】工程B 2−シアノ−3−(2,3−メチレンジオキシフェニ
ル)プロパン酸 工程Aで得られた酸110gおよび飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液404.5mlの混合物に、18℃でホウ水素
化ナトリウム60.2gを加える。この混合物を、48
時間放置し、水中に取り、ジエチルエーテルで洗浄し、
次いで塩酸により、pH2に酸性にする。この混合物を
塩化メチレンで抽出し、次いでこの有機相を中性になる
まで水で洗浄し、乾燥させ、所望の化合物を得る。
ル)プロパン酸 工程Aで得られた酸110gおよび飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液404.5mlの混合物に、18℃でホウ水素
化ナトリウム60.2gを加える。この混合物を、48
時間放置し、水中に取り、ジエチルエーテルで洗浄し、
次いで塩酸により、pH2に酸性にする。この混合物を
塩化メチレンで抽出し、次いでこの有機相を中性になる
まで水で洗浄し、乾燥させ、所望の化合物を得る。
【0173】収率:55% 融点:118℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3+D
MSO−d6):8.8ppm、1H交換可能;6.8
ppm、3H、m;6.0ppm、2H、m;3.85
ppm、1H、dd;3.3ppm、1H、dd;3.
10ppm、1H、dd。
MSO−d6):8.8ppm、1H交換可能;6.8
ppm、3H、m;6.0ppm、2H、m;3.85
ppm、1H、dd;3.3ppm、1H、dd;3.
10ppm、1H、dd。
【0174】工程C 2−シアノ−1−(2,3−メチレンジオキシフェニ
ル)−エタン 工程Bで製造された酸60.6gをN,N−ジメチルア
セトアミド115mlと混合し、この混合物を150℃
で約2時間加熱し、次いで冷却させ、水中に取り、次い
でジエチルエーテルで抽出する。このエーテル相を炭酸
水素ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄し、乾燥させ、
所望の化合物を油状物の形態で得る。
ル)−エタン 工程Bで製造された酸60.6gをN,N−ジメチルア
セトアミド115mlと混合し、この混合物を150℃
で約2時間加熱し、次いで冷却させ、水中に取り、次い
でジエチルエーテルで抽出する。このエーテル相を炭酸
水素ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄し、乾燥させ、
所望の化合物を油状物の形態で得る。
【0175】収率:87% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
6.9−6.65ppm、3H、m;5.95ppm、
2H、s;2.95ppm、2H、t;2.65pp
m、2H、t。
6.9−6.65ppm、3H、m;5.95ppm、
2H、s;2.95ppm、2H、t;2.65pp
m、2H、t。
【0176】工程D 1−(6−ブロモ−2,3−メチレンジオキシフェニ
ル)−2−シアノエタン 酢酸179ml中に溶解した、工程Cで得られたニトリ
ル53.6g上に、18℃で、酢酸35ml中に溶解し
た臭素16.4mlを注ぎ入れる。この混合物を1時間
攪拌し、次いで室温で一夜にわたり放置し、次いで水1
50mlおよび氷196.5g中に溶解した酢酸カリウ
ム31.5gで加水分解する。この混合物をジエチルエ
ーテルで抽出し、このエーテル相を水で数回抽出し、次
いで乾燥させる。
ル)−2−シアノエタン 酢酸179ml中に溶解した、工程Cで得られたニトリ
ル53.6g上に、18℃で、酢酸35ml中に溶解し
た臭素16.4mlを注ぎ入れる。この混合物を1時間
攪拌し、次いで室温で一夜にわたり放置し、次いで水1
50mlおよび氷196.5g中に溶解した酢酸カリウ
ム31.5gで加水分解する。この混合物をジエチルエ
ーテルで抽出し、このエーテル相を水で数回抽出し、次
いで乾燥させる。
【0177】収率:24% 融点:60〜65℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.0ppm、1H、d;6.65ppm、1H、d;
6.0ppm、2H、s;3.05ppm、2H、t;
2.65ppm、2H、t。
7.0ppm、1H、d;6.65ppm、1H、d;
6.0ppm、2H、s;3.05ppm、2H、t;
2.65ppm、2H、t。
【0178】工程E 1−シアノ−3,4−メチレンジオキシベンゾシクロブ
テン 上記工程で得られた化合物15gを、液体アンモニア中
のナトリウムアミド0.1モルに加える。この混合物を
15分間放置し、次いで塩化アンモニウム10.2gで
中性にする。アンモニアを蒸発させ、次いで残留物を水
およびジエチルエーテル中に取り入れる。不溶性物質を
濾別し、濾液をデカンテーションし、水性相をジエチル
エーテルで再抽出する。有機相を集め、N塩酸で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
テン 上記工程で得られた化合物15gを、液体アンモニア中
のナトリウムアミド0.1モルに加える。この混合物を
15分間放置し、次いで塩化アンモニウム10.2gで
中性にする。アンモニアを蒸発させ、次いで残留物を水
およびジエチルエーテル中に取り入れる。不溶性物質を
濾別し、濾液をデカンテーションし、水性相をジエチル
エーテルで再抽出する。有機相を集め、N塩酸で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
【0179】収率:57% 融点:80℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
6.6−6.9ppm、2H、d;5.95ppm、2
H、s;4.2ppm、1H、m;3.55ppm、2
H、m。
6.6−6.9ppm、2H、d;5.95ppm、2
H、s;4.2ppm、1H、m;3.55ppm、2
H、m。
【0180】工程F 3,4−メチレンジオキシベンゾシクロブテン−1−イ
ルカルボン酸 上記で製造された化合物5.8gを、水酸化カリウムの
エタノール溶液(エタノール48ml中の6.7g)中
で、室温において一夜にわたり撹拌する。水9mlを次
いで加え、この混合物を4時間還流させ、濃縮し、水中
に取り、ジエチルエーテルで数回洗浄し、濃塩酸でpH
1に酸性にし、次いでジエチルエーテルで抽出し、次い
で乾燥させる。
ルカルボン酸 上記で製造された化合物5.8gを、水酸化カリウムの
エタノール溶液(エタノール48ml中の6.7g)中
で、室温において一夜にわたり撹拌する。水9mlを次
いで加え、この混合物を4時間還流させ、濃縮し、水中
に取り、ジエチルエーテルで数回洗浄し、濃塩酸でpH
1に酸性にし、次いでジエチルエーテルで抽出し、次い
で乾燥させる。
【0181】収率:99% 融点:125℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
6.7ppm、2H、2d;5.95ppm、2H、
s;4.3ppm、1H、t;3.45ppm、2H、
d。
6.7ppm、2H、2d;5.95ppm、2H、
s;4.3ppm、1H、t;3.45ppm、2H、
d。
【0182】工程G 1−ヒドロキシメチル−3,4−メチレンジオキシベン
ゾシクロブテン 窒素雰囲気の下に、ジエチルエーテル100mlに水素
化リチウムアルミニウム7.4gを加え、次いでここ
に、ジエチルエーテル300mlに溶解した工程Fで製
造された化合物15gを滴下して加える。添加が完了し
た時点で、この混合物を3時間還流させる。過剰の水素
化物を加水分解し、この混合物を濾過し、残留物をジエ
チルエーテルで数回洗浄し、次いで濾液および洗液を濃
縮する。アルコール化合物が油状物の形態で得られる。
ゾシクロブテン 窒素雰囲気の下に、ジエチルエーテル100mlに水素
化リチウムアルミニウム7.4gを加え、次いでここ
に、ジエチルエーテル300mlに溶解した工程Fで製
造された化合物15gを滴下して加える。添加が完了し
た時点で、この混合物を3時間還流させる。過剰の水素
化物を加水分解し、この混合物を濾過し、残留物をジエ
チルエーテルで数回洗浄し、次いで濾液および洗液を濃
縮する。アルコール化合物が油状物の形態で得られる。
【0183】収率:87% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
6.65ppm、2H、2d;5.9ppm、2H、
s;3.9ppm、2H、m;3.65ppm、1H、
m;3.25ppm、1H、dd;2.9ppm、1
H、dd;1.5ppm、1H交換可能;
6.65ppm、2H、2d;5.9ppm、2H、
s;3.9ppm、2H、m;3.65ppm、1H、
m;3.25ppm、1H、dd;2.9ppm、1
H、dd;1.5ppm、1H交換可能;
【0184】工程H 1−メチル−3,4−メチレンジオキシベンゾシクロブ
テントシレート ピリジン84mlに溶解した、上記工程で得られたアル
コール化合物12.1gに、0℃で、パラ−トルエンス
ルホニル クロライド19gを加える。この混合物を室
温で48時間攪拌し、濃縮し、水中に取り、次いで濾過
し、残留物を水で数回,次いで1N塩酸で洗浄し、次い
で乾燥させる。
テントシレート ピリジン84mlに溶解した、上記工程で得られたアル
コール化合物12.1gに、0℃で、パラ−トルエンス
ルホニル クロライド19gを加える。この混合物を室
温で48時間攪拌し、濃縮し、水中に取り、次いで濾過
し、残留物を水で数回,次いで1N塩酸で洗浄し、次い
で乾燥させる。
【0185】収率:82% 融点:102℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:DMSO−
d6):7.75ppm、2H、d;7.45ppm、
2H、d;6.75ppm、1H、d;6.55pp
m、1H、m;5,95ppm、2H、s;4,25p
pm、2H、m;3.7ppm、1H、m;3.3−
3.1ppm、1H、2d;2.7−2.8ppm、1
H、2d;2.4ppm、3H、s。
d6):7.75ppm、2H、d;7.45ppm、
2H、d;6.75ppm、1H、d;6.55pp
m、1H、m;5,95ppm、2H、s;4,25p
pm、2H、m;3.7ppm、1H、m;3.3−
3.1ppm、1H、2d;2.7−2.8ppm、1
H、2d;2.4ppm、3H、s。
【0186】工程1 工程Hで得られた化合物4g、例6の工程Bで得られる
化合物2.24gおよびトリエタノールアミン1.7m
lを、トルエン40ml中で24時間還流させる。この
反応混合物を濃縮し、酢酸エチル中に取り、水で洗浄
し、次いで1N塩酸で抽出し、この抽出液を濃水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性にし、次いで塩化メチレンで抽出
する。この抽出液を乾燥させ、エチル N−{1−
〔(3,4−メチレンジオキシベンゾシクロブテン−1
−イル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチ
ルカルバメートを得る。フマール酸の2%エタノール溶
液23.5mlを加え、所望の塩を得る。
化合物2.24gおよびトリエタノールアミン1.7m
lを、トルエン40ml中で24時間還流させる。この
反応混合物を濃縮し、酢酸エチル中に取り、水で洗浄
し、次いで1N塩酸で抽出し、この抽出液を濃水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性にし、次いで塩化メチレンで抽出
する。この抽出液を乾燥させ、エチル N−{1−
〔(3,4−メチレンジオキシベンゾシクロブテン−1
−イル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチ
ルカルバメートを得る。フマール酸の2%エタノール溶
液23.5mlを加え、所望の塩を得る。
【0187】収率:17% 融点:138〜142℃ 元素分析:
【表28】
【0188】例29 N−{〔1−(3,4−メチレンジオキシベンゾシクロ
ブテン−1−イル)−メチル〕−ピペリド−4−イル〕
−N−メチルプロピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例28の工程Iに記載の方法に従うが、
メチル−N−ピペリド−4−イル−N−メチルカルバメ
ートの代りに、N−ピペリド−4−イルーN−メチルプ
ロピオンアミドを使用して製造される。塩の生成には、
エーテル性塩化水素を使用する。
ブテン−1−イル)−メチル〕−ピペリド−4−イル〕
−N−メチルプロピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例28の工程Iに記載の方法に従うが、
メチル−N−ピペリド−4−イル−N−メチルカルバメ
ートの代りに、N−ピペリド−4−イルーN−メチルプ
ロピオンアミドを使用して製造される。塩の生成には、
エーテル性塩化水素を使用する。
【0189】収率:36% 融点:208〜211℃ 元素分析:
【表29】
【0190】例30 N−{1−〔(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−フ
ェニル−1,8−ナフチリジン−3−イル)−メチル〕
−ピペリド−4−イル}−N−メチルプロピオンアミド この化合物は、例27に記載の方法に従うが、工程Aに
おいて2−フルオロアニリンの代りに、アニリンを使用
して製造される。
ェニル−1,8−ナフチリジン−3−イル)−メチル〕
−ピペリド−4−イル}−N−メチルプロピオンアミド この化合物は、例27に記載の方法に従うが、工程Aに
おいて2−フルオロアニリンの代りに、アニリンを使用
して製造される。
【0191】収率:16.5% 融点:181〜183℃ 元素分析:
【表30】
【0192】例31 N−(1−インダン−2−イルピペリド−4−イル)−
N−メチルプロピオンアミド
N−メチルプロピオンアミド
【0193】工程A インダニル p−トルエンスルホネ−ト 0℃に冷却されているピリジン75ml中に溶解した2
−インダノール30gに、トシル クロライド47.4
gを加える。この混合物を、この温度で3時間、次いで
室温で一夜にわたり放置する。この反応溶液を次いで、
2.6N塩酸450ml上に注ぎ入れ、濾過し、残留物
を水で洗浄し、所望の化合物を得る。
−インダノール30gに、トシル クロライド47.4
gを加える。この混合物を、この温度で3時間、次いで
室温で一夜にわたり放置する。この反応溶液を次いで、
2.6N塩酸450ml上に注ぎ入れ、濾過し、残留物
を水で洗浄し、所望の化合物を得る。
【0194】融点:117℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.8ppm、2H、d;7.35ppm、2H、d;
7.15ppm、4H、s;5.3ppm、1H、m;
2.95−3.35ppm、4H、m;2.5ppm、
3H、s。
7.8ppm、2H、d;7.35ppm、2H、d;
7.15ppm、4H、s;5.3ppm、1H、m;
2.95−3.35ppm、4H、m;2.5ppm、
3H、s。
【0195】工程B 上記工程で得られた化合物4g、例1の工程Cに記載の
化合物2.95gおよびN,N−ジイソプロピルエチル
アミン3mlを、トルエン40ml中で一緒に混合し、
次いで24時間還流させる。この反応混合物を濃縮し、
ジエチルエーテル中に取り、水で洗浄し、次いで塩酸で
抽出する。この水性相は塩基性にし、ジエチルエーテル
で抽出する。抽出液を乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル7
mlから再結晶させる。
化合物2.95gおよびN,N−ジイソプロピルエチル
アミン3mlを、トルエン40ml中で一緒に混合し、
次いで24時間還流させる。この反応混合物を濃縮し、
ジエチルエーテル中に取り、水で洗浄し、次いで塩酸で
抽出する。この水性相は塩基性にし、ジエチルエーテル
で抽出する。抽出液を乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル7
mlから再結晶させる。
【0196】収率:30% 融点:126〜129℃ 元素分析:
【表31】
【0197】例32 エチル N−{1−〔〔1,2−ジヒドロ−2−オキソ
−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,8−
ナフチリジン−3−イル〕−エチル〕−ピペリド−4−
イル}−N−メチルカルバメート塩酸塩
−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,8−
ナフチリジン−3−イル〕−エチル〕−ピペリド−4−
イル}−N−メチルカルバメート塩酸塩
【0198】工程A 1,2−ジヒドロ−3−ヒドロキシエチル−2−オキソ
−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,8−
ナフチリジン 60%水素化ナトリウム7.2gをベンゼン150ml
でおおい、次いでベンゼン150ml中に溶解した2−
〔(3−トリフルオロフェニル)−アミノ〕−3−ホル
ミルピリジン31.5g(この化合物は例27の工程A
〜Cに記載の方法に従い製造される)およびγ−ブチロ
ラクトン31.25gを滴下して加える。反応は、数滴
のエタノールにより開始させる。この反応混合物を室温
で一夜にわたり放置し、水50mlで加水分解し、次い
でベンゼンをデカンテーションにより分離する。この有
機相を水で洗浄する。水性相は塩化メチレンで再抽出
し、有機相を集め、次いで乾燥させる。
−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,8−
ナフチリジン 60%水素化ナトリウム7.2gをベンゼン150ml
でおおい、次いでベンゼン150ml中に溶解した2−
〔(3−トリフルオロフェニル)−アミノ〕−3−ホル
ミルピリジン31.5g(この化合物は例27の工程A
〜Cに記載の方法に従い製造される)およびγ−ブチロ
ラクトン31.25gを滴下して加える。反応は、数滴
のエタノールにより開始させる。この反応混合物を室温
で一夜にわたり放置し、水50mlで加水分解し、次い
でベンゼンをデカンテーションにより分離する。この有
機相を水で洗浄する。水性相は塩化メチレンで再抽出
し、有機相を集め、次いで乾燥させる。
【0199】収率:50% 融点:175℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
8.4ppm、1H、dd;7.95ppm、1H、d
d;7.8−7.65ppm、3H、m;7.6pp
m、1H、s広い;7.5ppm、1H、dd;7,2
ppm、1H、dd;3.95ppm、2H、d;2.
95ppm、2H、t;2.7ppm、1H、t。
8.4ppm、1H、dd;7.95ppm、1H、d
d;7.8−7.65ppm、3H、m;7.6pp
m、1H、s広い;7.5ppm、1H、dd;7,2
ppm、1H、dd;3.95ppm、2H、d;2.
95ppm、2H、t;2.7ppm、1H、t。
【0200】工程B 3−クロロエチル−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1
−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,8−ナフ
チリジン 上記で製造されたアルコール19.5gを、塩化メチレ
ン244ml中に溶解する。ここに、塩化チオニル13
m1を滴下して加える。この反応混合物を3時間還流さ
せ、冷却させ、次いでこの塩化メチレン溶液を水で洗浄
し、次いで0.1N水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥さ
せ、次いで生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶
させる。
−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,8−ナフ
チリジン 上記で製造されたアルコール19.5gを、塩化メチレ
ン244ml中に溶解する。ここに、塩化チオニル13
m1を滴下して加える。この反応混合物を3時間還流さ
せ、冷却させ、次いでこの塩化メチレン溶液を水で洗浄
し、次いで0.1N水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥さ
せ、次いで生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶
させる。
【0201】収率:78% 融点:124℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
8.3ppm、1H、dd;7.9ppm、1H、d
d;7.65ppm、1H、s;7.7−7.3pp
m、4H、m;7.1ppm、1H、m;3.8pp
m、2H、t;3.05ppm、2H、t。
8.3ppm、1H、dd;7.9ppm、1H、d
d;7.65ppm、1H、s;7.7−7.3pp
m、4H、m;7.1ppm、1H、m;3.8pp
m、2H、t;3.05ppm、2H、t。
【0202】工程C 上記工程で得られた化合物3.5g、例6の工程Bで得
られる化合物1.85gおよび炭酸ナトリウム3.15
gを、メチルイソブチルケトン60ml中で混合し、7
時間還流させる。この反応混合物を濃縮し、水およびジ
エチルエーテル中に取り、次いでN塩酸で抽出する。こ
の抽出液を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、濃縮
し、次いでジエチルエーテルで抽出する。
られる化合物1.85gおよび炭酸ナトリウム3.15
gを、メチルイソブチルケトン60ml中で混合し、7
時間還流させる。この反応混合物を濃縮し、水およびジ
エチルエーテル中に取り、次いでN塩酸で抽出する。こ
の抽出液を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、濃縮
し、次いでジエチルエーテルで抽出する。
【0203】このようにして得られた油状の塩基を乾燥
させ、次いで3.2Nエーテル性塩化水素を用いて塩に
変換する。この塩酸塩を濃縮し、酢酸エチルから、次い
でエタノールから再結晶させる。
させ、次いで3.2Nエーテル性塩化水素を用いて塩に
変換する。この塩酸塩を濃縮し、酢酸エチルから、次い
でエタノールから再結晶させる。
【0204】収率:10% 融点:220〜225℃ 元素分析:
【表32】
【0205】例33 N−{1−〔〔1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−
(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,8−ナフチ
リジン−3−イル〕−エチル〕−ピペリド−4−イル}
−N−メチルプロピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例32に記載の方法に従うが、エチル
N−ピペリド−4−イル−N−メチルカルバメ−トの代
りにN−ピペリド−4−イル−N−メチルプロピオンア
ミドを工程Cで使用して製造される。
(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,8−ナフチ
リジン−3−イル〕−エチル〕−ピペリド−4−イル}
−N−メチルプロピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例32に記載の方法に従うが、エチル
N−ピペリド−4−イル−N−メチルカルバメ−トの代
りにN−ピペリド−4−イル−N−メチルプロピオンア
ミドを工程Cで使用して製造される。
【0206】収率:10% 融点:271〜274℃ 元素分析:
【表33】
【0207】例34 N−{1−〔(2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イ
ル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルプ
ロピオンアミド塩酸塩 N−ピペリド−4−イル−N−メチルプロピオンアミド
酢酸塩5.1g、ジメチルホルムアミド90mlおよび
トリエチルアミン6.3mlを250ml三ッ頸フラス
コ中に装入する。この混合物中に2,3−ジヒドロ−2
−ヨードメチルベンゾフラン6.6gを注ぎ入れ、60
〜65℃に加熱する。この温度を15時間維持する。こ
の反応混合物を蒸発乾燥させ、残留物を酢酸エチル中に
取り、次いでN塩酸150mlで抽出する。水性相は、
酢酸エチルの存在の下に水酸化ナトリウムでアルカリ性
にする。この有機相を、水で洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、塩基を褐色油
状物の形態で得る。この塩基生成物を、3.8Nエーテ
ル性塩化水素により塩に変換し、所望の化合物を得る。
ル)−メチル〕−ピペリド−4−イル}−N−メチルプ
ロピオンアミド塩酸塩 N−ピペリド−4−イル−N−メチルプロピオンアミド
酢酸塩5.1g、ジメチルホルムアミド90mlおよび
トリエチルアミン6.3mlを250ml三ッ頸フラス
コ中に装入する。この混合物中に2,3−ジヒドロ−2
−ヨードメチルベンゾフラン6.6gを注ぎ入れ、60
〜65℃に加熱する。この温度を15時間維持する。こ
の反応混合物を蒸発乾燥させ、残留物を酢酸エチル中に
取り、次いでN塩酸150mlで抽出する。水性相は、
酢酸エチルの存在の下に水酸化ナトリウムでアルカリ性
にする。この有機相を、水で洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、塩基を褐色油
状物の形態で得る。この塩基生成物を、3.8Nエーテ
ル性塩化水素により塩に変換し、所望の化合物を得る。
【0208】収率:30% 融点:153〜156℃ 元素分析:
【表34】
【0209】例35 N−{1−(ベンゾシクロブテン−1−イルエチル)−
ピペリド−4−イル}−N−メチルプロピオンアミド塩
酸塩 この化合物は、例29に記載の方法に従い、1−ブロモ
エチルベンゾシクロブテンおよびN−ピペリド−4−イ
ル−N−メチルプロピオンアミドから製造される。
ピペリド−4−イル}−N−メチルプロピオンアミド塩
酸塩 この化合物は、例29に記載の方法に従い、1−ブロモ
エチルベンゾシクロブテンおよびN−ピペリド−4−イ
ル−N−メチルプロピオンアミドから製造される。
【0210】収率:55% 融点:224〜230℃ 元素分析:
【表35】
【0211】例36 1−〔(1−ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−
ピペリド−4−イル〕−1−メチル−3−フェニル尿素
塩酸塩 ジエチルエーテル20ml中に溶解したフェニルイソシ
アネート0.02モルを、0〜5℃の温度を維持しなが
ら1−ベンゾシクロブテン−1−イル−4−メチルアミ
ノピペリジンのジエチルエーテル溶液に加える。この反
応混合物をこの温度で1時間放置し、次いで生成する沈
殿を濾別し、所望の尿素を得る。この化合物を次いで、
アセトニトリル中に溶解し、適量のエーテル性塩化水素
で塩に変換する。
ピペリド−4−イル〕−1−メチル−3−フェニル尿素
塩酸塩 ジエチルエーテル20ml中に溶解したフェニルイソシ
アネート0.02モルを、0〜5℃の温度を維持しなが
ら1−ベンゾシクロブテン−1−イル−4−メチルアミ
ノピペリジンのジエチルエーテル溶液に加える。この反
応混合物をこの温度で1時間放置し、次いで生成する沈
殿を濾別し、所望の尿素を得る。この化合物を次いで、
アセトニトリル中に溶解し、適量のエーテル性塩化水素
で塩に変換する。
【0212】収率:80% 融点:>260℃ 元素分析:
【表36】
【0213】例37 1−〔(1−ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−
ピペリド−4−イル〕−3−エチル−1−メチル尿素塩
酸塩 この化合物は、例36に記載の方法に従うが、フェニル
イソシアネートの代りに、エチルイソシアネートを使用
して製造される。
ピペリド−4−イル〕−3−エチル−1−メチル尿素塩
酸塩 この化合物は、例36に記載の方法に従うが、フェニル
イソシアネートの代りに、エチルイソシアネートを使用
して製造される。
【0214】収率:65% 融点:>260℃ 元素分析:
【表37】
【0215】例38 1−〔(1−ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−
ピペリド−4−イル〕−3−ベンジル−1−メチル尿素 この化合物は、例36に記載の方法に従うが、フェニル
イソシアネートの代りに、ベンジルイソシアネートを使
用して製造される。
ピペリド−4−イル〕−3−ベンジル−1−メチル尿素 この化合物は、例36に記載の方法に従うが、フェニル
イソシアネートの代りに、ベンジルイソシアネートを使
用して製造される。
【0216】収率:85% 融点:148〜150℃ 元素分析:
【表38】
【0217】例39 N−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−
ピペリド−4−イル〕−N−メチルメタアクリルアミド
塩酸塩 ベンゼン50ml中の1−〔(4−メチルアミノ−ピペ
リド−1−イル)−メチル〕−ベンゾシクロブテン4.
6g(この化合物は、例25の工程Eで製造される)お
よびトリエチルアミン2.02g上に、室温で、メタア
クリロイル クロライド2.08gをゆっくり注ぎ入れ
る。
ピペリド−4−イル〕−N−メチルメタアクリルアミド
塩酸塩 ベンゼン50ml中の1−〔(4−メチルアミノ−ピペ
リド−1−イル)−メチル〕−ベンゾシクロブテン4.
6g(この化合物は、例25の工程Eで製造される)お
よびトリエチルアミン2.02g上に、室温で、メタア
クリロイル クロライド2.08gをゆっくり注ぎ入れ
る。
【0218】この反応混合物を室温で一夜にわたり放置
し、次いで滴下ロートに移し、規定HCl溶液で抽出す
る。水性相を集め、冷時に塩基性にし、次いでエーテル
で抽出〕る。フラッシュクロマトグラフィ(CH3CO
OC2H5)に付し、N−〔1−(ベンゾシクロブテン
−1−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチ
ルメタアクリルアミド1.6gを油状物の形態で得る。
し、次いで滴下ロートに移し、規定HCl溶液で抽出す
る。水性相を集め、冷時に塩基性にし、次いでエーテル
で抽出〕る。フラッシュクロマトグラフィ(CH3CO
OC2H5)に付し、N−〔1−(ベンゾシクロブテン
−1−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチ
ルメタアクリルアミド1.6gを油状物の形態で得る。
【0219】収率:26% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.3−7ppm、4H、m;5.15−5ppm、2
H、2m;4.5および3.7ppm、1H、2m;
3.7ppm、1H、m;3.4ppm、1H、dd;
3.1ppm、2H、d;2.9−2.7ppm、2
H、dd+m;2.6ppm、1H、dd;2.2pp
m、2H、m;2ppm、3H、s;2−1.5pp
m、4H、m。
7.3−7ppm、4H、m;5.15−5ppm、2
H、2m;4.5および3.7ppm、1H、2m;
3.7ppm、1H、m;3.4ppm、1H、dd;
3.1ppm、2H、d;2.9−2.7ppm、2
H、dd+m;2.6ppm、1H、dd;2.2pp
m、2H、m;2ppm、3H、s;2−1.5pp
m、4H、m。
【0220】N−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イ
ルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルメタア
クリルアミドの塩酸塩は、アセトニトリル10ml中に
溶解した上記で生成された塩基1.6gに、化学量論量
の3.6Nエーテル性塩化水素を添加することによって
得られる。濾過およびメタノールからの再結晶の後に、
所望の化合物0.6gが得られる。
ルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルメタア
クリルアミドの塩酸塩は、アセトニトリル10ml中に
溶解した上記で生成された塩基1.6gに、化学量論量
の3.6Nエーテル性塩化水素を添加することによって
得られる。濾過およびメタノールからの再結晶の後に、
所望の化合物0.6gが得られる。
【0221】収率:34% 融点:>260℃(K) 元素分析:
【表39】
【0222】例40 N−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イルメチル)−
ピペリド−4−イル〕−N−メチルホルムアミド 88%ギ酸32mlおよび1−〔(4−メチルアミノピ
ペリド−1−イル)−メチル〕−ベンゾシクロブテン3
g(例25の工程E参照)からなる、40℃に予備加熱
されている溶液に、無水酢酸11mlを滴下して加え
る。この反応混合物を一夜にわたり攪拌し、次いで蒸発
させ、氷水中に取り、冷時に塩基性にし、次いでエーテ
ルで抽出する。蒸発させ、次いでジイソプロピルエーテ
ルから再結晶させ、N−〔1−(ベンゾシクロブテン−
1−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチル
ホルムアミド5.3gを得る。
ピペリド−4−イル〕−N−メチルホルムアミド 88%ギ酸32mlおよび1−〔(4−メチルアミノピ
ペリド−1−イル)−メチル〕−ベンゾシクロブテン3
g(例25の工程E参照)からなる、40℃に予備加熱
されている溶液に、無水酢酸11mlを滴下して加え
る。この反応混合物を一夜にわたり攪拌し、次いで蒸発
させ、氷水中に取り、冷時に塩基性にし、次いでエーテ
ルで抽出する。蒸発させ、次いでジイソプロピルエーテ
ルから再結晶させ、N−〔1−(ベンゾシクロブテン−
1−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチル
ホルムアミド5.3gを得る。
【0223】収率:48% 融点:86〜88℃ 元素分析:
【表40】
【0224】例41 (R,S)−2−オキソプロピル−N−〔1−(ベンゾ
シクロブテン−1−イルメチル)−ピペリド−4−イ
ル〕−N−メチルカルバメート塩酸塩
シクロブテン−1−イルメチル)−ピペリド−4−イ
ル〕−N−メチルカルバメート塩酸塩
【0225】工程A 例1の工程Bに記載の方法により、1−ベンジル−4−
メチルアミノピペリジン(この化合物は例1の工程Aに
記載されている)およびCl−CO−CH2−O−CH
3から出発し、2−オキサプロピル N−(1−ベンジ
ルピペリド−4−イル)−N−メチルカルバメートを得
る。
メチルアミノピペリジン(この化合物は例1の工程Aに
記載されている)およびCl−CO−CH2−O−CH
3から出発し、2−オキサプロピル N−(1−ベンジ
ルピペリド−4−イル)−N−メチルカルバメートを得
る。
【0226】収率:87% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCL3):
7.3ppm,5H,m;4.5および3.5ppm,
1H,2m;4.10および4ppm,2H,2s;
3.5ppm,2H,m;3.4ppm,3H,s;3
ppm,2H,m;2.8ppm,3H,s;2.35
−1.5ppm,6H,m。
7.3ppm,5H,m;4.5および3.5ppm,
1H,2m;4.10および4ppm,2H,2s;
3.5ppm,2H,m;3.4ppm,3H,s;3
ppm,2H,m;2.8ppm,3H,s;2.35
−1.5ppm,6H,m。
【0227】工程B エタノール220mlおよび酢酸4.8ml中で、上記
で得られた塩基22gを、50℃で水酸化パラジウム
2.2gの存在下に、水素の5kg圧の下に水素添加す
る。触媒を次いで濾別し、この溶液を蒸発させ、残留物
を塩化メチレン500ml中に取り、次いで冷時に、2
0%水酸化ナトリウム溶液60mlにより塩基性にす
る。デカンテーション、乾燥および蒸発の後に、2−オ
キサプロピルN−(ピペリド−4−イル)−N−メチル
カルバメート9,3gが油状物の形態で得られる。
で得られた塩基22gを、50℃で水酸化パラジウム
2.2gの存在下に、水素の5kg圧の下に水素添加す
る。触媒を次いで濾別し、この溶液を蒸発させ、残留物
を塩化メチレン500ml中に取り、次いで冷時に、2
0%水酸化ナトリウム溶液60mlにより塩基性にす
る。デカンテーション、乾燥および蒸発の後に、2−オ
キサプロピルN−(ピペリド−4−イル)−N−メチル
カルバメート9,3gが油状物の形態で得られる。
【0228】収率:62% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
4.55−3.6ppm,1H,2m,;4.1pp
m,2H,2s;2.45ppm,3H,2s;3.2
ppm,2H,m;2.85ppm,3H,2s;2.
75ppm,2H, m;1.9 1.55ppm,4
H,m;3.8ppm,D2Oで交換された 1H ,
s。
4.55−3.6ppm,1H,2m,;4.1pp
m,2H,2s;2.45ppm,3H,2s;3.2
ppm,2H,m;2.85ppm,3H,2s;2.
75ppm,2H, m;1.9 1.55ppm,4
H,m;3.8ppm,D2Oで交換された 1H ,
s。
【0229】工程C 上記で得られた2−オキサプロピル N−(ピペリド−
4−イル)−N−メチルカルバメ−ト1.8g、トリエ
チルアミン1.1gおよび1−ヒドロキシメチルベンゾ
シクロブタン トシレート2.8gを、トルエン50m
l中で撹拌しながら一夜にわたり還流させる。この反応
混合物を蒸発させ、エーテル中に取り、次いで規定HC
l溶液で抽出する。水性相を冷時に塩基性にし、酢酸エ
チルで抽出し、2−オキサプロピル N−〔1−(ベン
ゾシクロブテン−1−イルメチル)−ピペリド−4−イ
ル〕−N−メチルカルバメート1.6gを得る。
4−イル)−N−メチルカルバメ−ト1.8g、トリエ
チルアミン1.1gおよび1−ヒドロキシメチルベンゾ
シクロブタン トシレート2.8gを、トルエン50m
l中で撹拌しながら一夜にわたり還流させる。この反応
混合物を蒸発させ、エーテル中に取り、次いで規定HC
l溶液で抽出する。水性相を冷時に塩基性にし、酢酸エ
チルで抽出し、2−オキサプロピル N−〔1−(ベン
ゾシクロブテン−1−イルメチル)−ピペリド−4−イ
ル〕−N−メチルカルバメート1.6gを得る。
【0230】収率:14% プロトン核磁気共鳴スペクトル(溶剤:CDCl3):
7.25−7ppm,4H,m;4.6−4,4および
3.7−3.5ppm,1H,m;4,1ppm,2
H,s;3.7ppm,1H,m;3.5−3.2pp
m,4H,s+m;3−1.5ppm,12H,s+5
m;3.1ppm,2H,m。
7.25−7ppm,4H,m;4.6−4,4および
3.7−3.5ppm,1H,m;4,1ppm,2
H,s;3.7ppm,1H,m;3.5−3.2pp
m,4H,s+m;3−1.5ppm,12H,s+5
m;3.1ppm,2H,m。
【0231】工程D アセトニトリル5ml中の、工程Cで製造された塩基
1.4gに、エーテル中の化学量論量の3N HClを
添加することによって、2−オキサプロピル N−〔1
−(ベンゾシクロブデン−1−イルメチル)−ピペリド
−4−イル〕−N−メチルカルバメート塩酸塩を得る。
濾過および乾燥の後に、所望の塩酸塩1gが得られる。
1.4gに、エーテル中の化学量論量の3N HClを
添加することによって、2−オキサプロピル N−〔1
−(ベンゾシクロブデン−1−イルメチル)−ピペリド
−4−イル〕−N−メチルカルバメート塩酸塩を得る。
濾過および乾燥の後に、所望の塩酸塩1gが得られる。
【0232】収率:77% 融点:204〜206℃(K) 元素分析:0.7%H2Oに係り補正した:
【表41】
【0233】例42 (R,S)−ビニル N−〔1−ベンゾシクロブテン−
1−イルメチル)ピペリド−4−イル〕−N−メチルカ
ルバメート塩酸塩 例39に記載の方法に従い、1−〔(4−メチルアミノ
ピペリド−1−イル)−メチル〕−ベンゾシクロブテン
3g(この化合物は、例25の工程Eで製造される)お
よびビニル クロロホーメートから出発して、(R,
S)−ビニル N−〔1−ベンゾシクロブテン−1−イ
ルメチル)ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメ
ートを得る。この生成化合物を、アセトニトリル5ml
中に溶解し、3.6N HClのエーテル溶液で塩に変
換し、(R,S)−ビニル N−〔1−ベンゾシクロブ
テン−1−イルメチル)ピペリド−4−イル〕−N−メ
チルカルバメート塩酸塩1.3gを得る。
1−イルメチル)ピペリド−4−イル〕−N−メチルカ
ルバメート塩酸塩 例39に記載の方法に従い、1−〔(4−メチルアミノ
ピペリド−1−イル)−メチル〕−ベンゾシクロブテン
3g(この化合物は、例25の工程Eで製造される)お
よびビニル クロロホーメートから出発して、(R,
S)−ビニル N−〔1−ベンゾシクロブテン−1−イ
ルメチル)ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメ
ートを得る。この生成化合物を、アセトニトリル5ml
中に溶解し、3.6N HClのエーテル溶液で塩に変
換し、(R,S)−ビニル N−〔1−ベンゾシクロブ
テン−1−イルメチル)ピペリド−4−イル〕−N−メ
チルカルバメート塩酸塩1.3gを得る。
【0234】収率:30% 融点:232〜234℃ 元素分析:
【表42】
【0235】例43 イソブチル N−〔1−(インダン−2−イル)−ピペ
リド−4−イル〕−N−メチルカルバメート フマール
酸塩 イソブチル N−(ピペリド−4−イル)−N−メチル
カルバメート3.71g(この化合物は、例15で製造
される)、トリエチルアミン4.9ml、トルエン50
mlおよびインダン−2−イル p−トルエンスルホネ
ート5g(この化合物は、例31の工程Aに従い製造さ
れる)の混合物を、24時間還流させる。
リド−4−イル〕−N−メチルカルバメート フマール
酸塩 イソブチル N−(ピペリド−4−イル)−N−メチル
カルバメート3.71g(この化合物は、例15で製造
される)、トリエチルアミン4.9ml、トルエン50
mlおよびインダン−2−イル p−トルエンスルホネ
ート5g(この化合物は、例31の工程Aに従い製造さ
れる)の混合物を、24時間還流させる。
【0236】沈殿を濾取し、次いでトルエンで数回洗浄
する。この洗液および濾液を次いで、水で数回洗浄し、
乾燥させ、次いで濃縮する。生成する油状物を2%フマ
ール酸エーテル溶液(モル/モル)中に取る。濃縮し、
エタノール10mlから再結晶させ、イソブチル N−
〔1−(インダン−2−イル)−ピペリド−4−イル〕
−N−メチルカルバメート フマール酸塩を得る。
する。この洗液および濾液を次いで、水で数回洗浄し、
乾燥させ、次いで濃縮する。生成する油状物を2%フマ
ール酸エーテル溶液(モル/モル)中に取る。濃縮し、
エタノール10mlから再結晶させ、イソブチル N−
〔1−(インダン−2−イル)−ピペリド−4−イル〕
−N−メチルカルバメート フマール酸塩を得る。
【0237】収率:14% 融点:180〜185℃に向って昇華しながら、230
〜234℃で融解する、 元素分析:
〜234℃で融解する、 元素分析:
【表43】
【0238】例44 プロピル N−〔1−(インダン−2−イル)−ピペリ
ド−4−イル〕−N−メチルカルバメート プロピル N−(ピペリド−4−イル)−N−メチルカ
ルバメート3.47g(この化合物は、例9で製造され
る)、トリエチルアミン4.9ml、トルエン50ml
およびインダン−2−イル p−トルエンスルホネート
5g(この化合物は例31の工程Aに従い製造される)
の混合物を、24時間還流させる。
ド−4−イル〕−N−メチルカルバメート プロピル N−(ピペリド−4−イル)−N−メチルカ
ルバメート3.47g(この化合物は、例9で製造され
る)、トリエチルアミン4.9ml、トルエン50ml
およびインダン−2−イル p−トルエンスルホネート
5g(この化合物は例31の工程Aに従い製造される)
の混合物を、24時間還流させる。
【0239】この反応混合物に、水100mlを加え、
デカンテーションの後に、この有機相を規定HCl溶液
で抽出する。この酸性水性抽出液を次いで規定水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性にし、引続いてCH2Cl2で抽
出し、MgSO4上で乾燥させる。生成する固形物をジ
イソプロピルエーテル10mlから再結晶させる。
デカンテーションの後に、この有機相を規定HCl溶液
で抽出する。この酸性水性抽出液を次いで規定水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性にし、引続いてCH2Cl2で抽
出し、MgSO4上で乾燥させる。生成する固形物をジ
イソプロピルエーテル10mlから再結晶させる。
【0240】収率:42% 融点:73〜76℃ 元素分析:
【表44】
【0241】
【表45】
【0242】
【表46】
【0243】
【表47】
【0244】
【表48】
【0245】
【表49】
【0246】
【表50】
【0247】
【表51】
【0248】
【表52】
【0249】
【表53】
【0250】
【表54】
【0251】
【表55】
【0252】
【表56】
【0253】
【表57】
【0254】
【表58】
【0255】例45 薬理学的試験 a) ラットにおける「尾−打ち」試験 本発明の化合物の5−HTlA受容休拮抗作用は、Mi
llanらによる方法〔Neurosci.Lett.
(1989).107.227〜232頁〕によって証
明された。
llanらによる方法〔Neurosci.Lett.
(1989).107.227〜232頁〕によって証
明された。
【0256】ラットに8−OH−DPATを皮下注射す
ると、自発的に尾を動かす動作をおこす(「尾−打
ち」)。これらの動作は、5−HTlA受容体拮抗薬に
よって、特異的様相で減少される。ED50値、すなわ
ち8−OH−DPATの作用を50%減少させる、本発
明の化合物の投与量を表IIに示す。
ると、自発的に尾を動かす動作をおこす(「尾−打
ち」)。これらの動作は、5−HTlA受容体拮抗薬に
よって、特異的様相で減少される。ED50値、すなわ
ち8−OH−DPATの作用を50%減少させる、本発
明の化合物の投与量を表IIに示す。
【0257】
【表59】
【0258】b) シグマ結合試験(インビトロ) 脳組織中のシグマ受容体に対する本発明の化合物の親和
性を、インビトロ競合試験において、シグマ部位放射性
リガンドの結合の抑制度によって評価した。使用した試
験方法は、WEBER等により、Proc.Nat.A
cad.Sci.米国(1986年)、83、8734
〜8788頁に記載されている。
性を、インビトロ競合試験において、シグマ部位放射性
リガンドの結合の抑制度によって評価した。使用した試
験方法は、WEBER等により、Proc.Nat.A
cad.Sci.米国(1986年)、83、8734
〜8788頁に記載されている。
【0259】リガンドとしては、1,3−ジ−(2−
〔5−3H〕トリル)グアニジン(Dupont de
Nemours 製−55Ci/mmol)を2nM
の最終濃度で使用した。膜標本は、モルモットの中枢神
経系ミクロソームの懸濁液であり、これを0.5mgの
prot/mlの濃度で使用する。
〔5−3H〕トリル)グアニジン(Dupont de
Nemours 製−55Ci/mmol)を2nM
の最終濃度で使用した。膜標本は、モルモットの中枢神
経系ミクロソームの懸濁液であり、これを0.5mgの
prot/mlの濃度で使用する。
【0260】非特異的結合は、ハロペリド−ル 10u
Mの存在の下に測定する。本発明を説明するために、こ
れらの結果を、IC50=K.0.5(M)として表わ
して、表IIIに示す。
Mの存在の下に測定する。本発明を説明するために、こ
れらの結果を、IC50=K.0.5(M)として表わ
して、表IIIに示す。
【0261】
【表60】
【0262】例46 医薬組成物 プロピル N−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−イル
メチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメ
ート塩酸塩(P.B.M.P.M.C.)をそれぞれ5
mg含有する錠剤
メチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメ
ート塩酸塩(P.B.M.P.M.C.)をそれぞれ5
mg含有する錠剤
【0263】活性成分をそれぞれ5mg含有する錠剤1
000個に係る組成: P.B.M.P.M.C. 5g 小麦デンプン 100g トウモロコシデンプン 20g ステアリン酸マグネシウム 20g タルク 20g
000個に係る組成: P.B.M.P.M.C. 5g 小麦デンプン 100g トウモロコシデンプン 20g ステアリン酸マグネシウム 20g タルク 20g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/55 AAN 9454−4C C07D 207/09 8217−4C 211/26 211/58 223/12 227/04 227/10 405/06 211 7602−4C 471/04 7602−4C
Claims (16)
- 【請求項1】 式I 【化1】 〔式中、mはゼロ、1、2、3または4を表わし、 nおよびpは、ゼロ、1または2を表わし、 Wは、酸素原子、−NH−基または単結合を表わし、 Rは、下記の式Aで示される1,2−ジヒドロ−2−オ
キソ−1−フェニル−1,8−ナフチリジン−3−イル
基、式Bで示されるベンゾシクロブテン1−イル基、式
Cで示されるインダニル基、式Eで示される2,3−ジ
ヒドロベンゾフラン−2−イル基あるいは式Fで示され
る4−オキソ−4H−クロメン−2−イル基を表わし: 【化2】 (式中、R3、R4およびR5は、同一または異なるこ
とができ、それぞれ水素原子またはハロゲン原子、ある
いは炭素原子1〜6個を有するアルキルまたはアルコキ
シ基、ヒドロキシ基、炭素原子1〜6個を有する多ハロ
ゲン化アルキル基または炭素原子1〜6個を有するアル
キルチオ基を表わし、そしてR6は水素原子またはヒド
ロキシ基を表わす); 【化3】 【化4】 【化5】 【化6】 (各式中、R7、R8およびR10は、同一または異な
ることができ、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を
表わすか、あるいは炭素原子1〜6個を有するアルキル
またはアルコキシ基、炭素原子1〜6個を有する多ハロ
ゲン化アルキル基あるいはヒドロキシ基を表わし、ある
いはR7とR8またはR8とR9とは一緒になって、メ
チレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、フラン環また
はジヒドロフラン環を形成しており、R10は、水素原
子を表わすか、または炭素原子1〜6個を有するアルキ
ル基を表わす)、 R1は水素原子を表わすか、あるいは炭素原子1〜6個
を有するアルキル基またはアリール基を表わし、ただし
同時に、Rがインダニル基を表わし、pがゼロを表わ
し、そしてWが単結合を表わす場合には、R1はアリー
ル基を表わすことはできない、そしてR2は、水素原子
を表わすか、あるいは炭素原子1〜6個を有するアルキ
ル基、炭素原子2〜6個を有するアルケニル基、炭素原
子4〜7個を有するシクロアルキル基、ベンジル基また
はフェニル基(これらの基はそれぞれ、1個または2個
以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基あるいは炭素原子1
〜6個を有するアルキルまたはアルコキシ基により置換
されていてもよい)、炭素原子7〜12個を有するアラ
ルキル基、炭素原子2〜7個を有するアルコキシアルキ
ル基または炭素原子1〜6個を有する多ハロゲン化アル
キル基を表わす、〕で示される化合物、その光学異性体
および医薬的に許容される有機酸または無機酸による、
その付加塩。 - 【請求項2】 N−(1−インダン−2−イルピペリド
−4−イル)−N−メチルプロピオンアミド、その光学
異性体および医薬的に許容される有機酸または無機酸に
よる、その付加塩。 - 【請求項3】 プロピルN−〔1−(ベンゾシクロブテ
ン−1−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メ
チルカルバメート、その光学異性体および医薬的に許容
される有機酸または無機酸によるその付加塩。 - 【請求項4】 メチルN−〔1−(ベンゾシクロブテン
−1−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−エチ
ルカルバメート、その光学異性体および医薬的に許容さ
れる有機酸または無機酸によるその付加塩。 - 【請求項5】 N−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−
イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−エチルアセ
トアミド、その光学異性体および医薬的に許容される有
機酸または無機酸によるその付加塩。 - 【請求項6】 N−〔1−(ベンゾシクロブテン−1−
イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルブチ
ルアミド、その光学異性体および医薬的に許容される有
機酸または無機酸による、その付加塩。 - 【請求項7】 メチルN−〔1−(ベンゾシクロブテン
−1−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチ
ルカルバメート、その光学異性体および医薬的に許容さ
れる有機酸または無機酸による、その付加塩。 - 【請求項8】 エチルN−〔1ー(ベンゾシクロブテン
−1−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−エチ
ルカルバメート、その光学異性体および医薬的に許容さ
れる有機酸または無機酸による、その付加塩。 - 【請求項9】 フェニルN−〔1−(ベンゾシクロブテ
ン−1−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メ
チルカルバメート、その光学異性体および医薬的に許容
される有機酸または無機酸による、その付加塩。 - 【請求項10】 ベンジルN−〔1−(ベンゾシクロブ
テン−1−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−
メチルカルバメート、その光学異性体および医薬的に許
容される有機酸または無機酸による、その付加塩。 - 【請求項11】 ビニルN−〔1−(ベンゾシクロブテ
ン−1−イルメチル)−ピペリド−4−イル〕−N−メ
チルカルバメート、その光学異性体および医薬的に許容
される有機酸または無機酸による、その付加塩。 - 【請求項12】 イソブチルN−〔1−(インダン−2
−イル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメ
ート、その光学異性体および医薬的に許容される有機酸
または無機酸による、その付加塩。 - 【請求項13】 プロピルN−〔1−(インダン−2−
イル)−ピペリド−4−イル〕−N−メチルカルバメー
ト、その光学異性体および医薬的に許容される有機酸ま
たは無機酸による、その付加塩。 - 【請求項14】 活性成分として、請求項1〜13の中
のいづれか一項に記載の化合物を、医薬的に許容される
不活性で無毒性のベヒクルまたは賦形剤と組合せてまた
は混合して、含有する医薬組成物。 - 【請求項15】 活性成分を、0.1〜100mgの量
で含有する、請求項14に記載の医薬組成物。 - 【請求項16】 活性成分として請求項1〜13に記載
の化合物の中の少なくとも1種を含有する、痛み、スト
レス、片頭痛、不安、うつ症または精神分裂症の治療に
使用するための、請求項14および15に記載の医薬組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9006220A FR2662162B1 (fr) | 1990-05-18 | 1990-05-18 | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR9006220 | 1990-05-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06340620A true JPH06340620A (ja) | 1994-12-13 |
JPH0794429B2 JPH0794429B2 (ja) | 1995-10-11 |
Family
ID=9396741
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3228230A Expired - Lifetime JPH0794429B2 (ja) | 1990-05-18 | 1991-05-17 | 新規なアミノピペリジン、アミノピロリジンおよびアミノパー ヒドロアゼピン化合物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5189045A (ja) |
EP (1) | EP0457686B1 (ja) |
JP (1) | JPH0794429B2 (ja) |
AT (1) | ATE109466T1 (ja) |
AU (1) | AU631990B2 (ja) |
CA (1) | CA2042875A1 (ja) |
DE (1) | DE69103206T2 (ja) |
DK (1) | DK0457686T3 (ja) |
ES (1) | ES2061204T3 (ja) |
FR (1) | FR2662162B1 (ja) |
IE (1) | IE65592B1 (ja) |
NZ (1) | NZ238181A (ja) |
OA (1) | OA09354A (ja) |
PT (1) | PT97710B (ja) |
ZA (1) | ZA913772B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007512313A (ja) * | 2003-11-24 | 2007-05-17 | ファイザー株式会社 | 5−ht4受容体アゴニスト活性を有するキノリンカルボン酸化合物 |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5272157A (en) * | 1990-03-07 | 1993-12-21 | Synthelabo | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application |
FR2676053B1 (fr) * | 1991-05-03 | 1993-08-27 | Sanofi Elf | Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2681325B1 (fr) * | 1991-09-16 | 1993-12-17 | Fabre Medicament Pierre | Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR2694005B1 (fr) * | 1992-07-21 | 1994-08-26 | Adir | Nouvelles aminoalkylchromones, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5656642A (en) * | 1993-04-07 | 1997-08-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient |
US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5914349A (en) | 1994-01-10 | 1999-06-22 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
EP0738149B1 (en) * | 1994-01-10 | 2006-11-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 1-aminoindan derivatives and compositions thereof |
US5885983A (en) * | 1996-05-10 | 1999-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5827875A (en) * | 1996-05-10 | 1998-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5883109A (en) * | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
DE69738275T2 (de) | 1996-12-18 | 2008-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Aminoindanderivate |
FR2775687B1 (fr) * | 1998-03-04 | 2000-04-14 | Adir | Nouveaux composes du benzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CN1158256C (zh) * | 1998-11-20 | 2004-07-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡咯烷衍生物-ccr-3受体拮抗剂 |
US6737547B1 (en) | 1998-12-31 | 2004-05-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using N-acyl-1H-aminoindenes |
SE9902987D0 (sv) | 1999-08-24 | 1999-08-24 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
KR100729289B1 (ko) * | 1999-12-08 | 2007-06-18 | 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 신규한 1,8-나프티리딘-2(1h)-온 유도체 |
GB0011838D0 (en) * | 2000-05-17 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0104050D0 (en) | 2001-02-19 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
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US20040010038A1 (en) * | 2002-02-27 | 2004-01-15 | Eran Blaugrund | Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors |
SE0301369D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2005058885A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Glaxo Group Limited | Piperidine derivatives and their use as glycine transporter inhibitors |
MY142362A (en) | 2004-01-29 | 2010-11-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis |
EP1956904B1 (en) * | 2005-12-09 | 2017-04-12 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Low-dose ladostigil for the treatment of mild cognitive impairment |
US20100234427A1 (en) * | 2006-02-17 | 2010-09-16 | Dan Peters | 1-phenethylpiperidine derivatives and their use as opioid receptor ligands |
TW200744576A (en) * | 2006-02-24 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof |
US8188113B2 (en) * | 2006-09-14 | 2012-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
US20100298380A1 (en) * | 2007-08-02 | 2010-11-25 | Neurosearch A/S | N-aryl-n-piperidin-4-ylmethyl-amide derivatives and thier use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
KR20200115607A (ko) | 2018-01-31 | 2020-10-07 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 위장관 기질 종양의 치료를 위한 병용 요법 |
WO2021030405A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
KR20220045189A (ko) | 2019-08-12 | 2022-04-12 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 위장관 기질 종양을 치료하는 방법 |
KR20220123057A (ko) | 2019-12-30 | 2022-09-05 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 비정질 키나아제 억제제 제형 및 이의 사용 방법 |
IL293864A (en) | 2019-12-30 | 2022-08-01 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Preparations of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3- phenylurea |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
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US3910931A (en) * | 1970-09-03 | 1975-10-07 | Wyeth John & Brother Ltd | 1-(Naphthylalkyl- or indenylalkyl)-piperidines |
PL135545B1 (en) * | 1980-03-01 | 1985-11-30 | Wyeth John & Brother Ltd | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
US4584303A (en) * | 1984-04-09 | 1986-04-22 | The Boc Group, Inc. | N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
US4791112A (en) * | 1987-02-02 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007512313A (ja) * | 2003-11-24 | 2007-05-17 | ファイザー株式会社 | 5−ht4受容体アゴニスト活性を有するキノリンカルボン酸化合物 |
JP4704353B2 (ja) * | 2003-11-24 | 2011-06-15 | ファイザー株式会社 | 5−ht4受容体アゴニスト活性を有するキノリンカルボン酸化合物 |
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