JPH06340620A - 新規なアミノピペリジン、アミノピロリジンおよびアミノパー ヒドロアゼピン化合物 - Google Patents

新規なアミノピペリジン、アミノピロリジンおよびアミノパー ヒドロアゼピン化合物

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JPH06340620A
JPH06340620A JP3228230A JP22823091A JPH06340620A JP H06340620 A JPH06340620 A JP H06340620A JP 3228230 A JP3228230 A JP 3228230A JP 22823091 A JP22823091 A JP 22823091A JP H06340620 A JPH06340620 A JP H06340620A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規なアミノピペリジン、アミノピロリジン
およびアミノパーヒドロアゼピン化合物、その製造方法
およびこれらの化合物を含有する医薬組成物を提供す
る。 【構成】 下記式Ｉ 〔式中、ｍは、ゼロ、１、２、３または４、ｎおよびｐ
は、ゼロ、１または２、Ｗは、酸素原子、−ＮＨ−基ま
たは単結合、Ｒは、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１
−フェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル基など、
Ｒ１は水素原子を表わすか、あるいは炭素原子１〜６個
を有するアルキル基またはアリール基を表わし、Ｒ
２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基などを表わ
す〕で示される化合物、その光学異性体および医薬的に
許容される有機酸または無機酸によるその付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なアミノピペリジ
ン化合物、アミノピロリジン化合物およびアミノパーヒ
ドロアゼピン化合物に関し、そしてまた本発明は、これ
らの化合物の製造方法およびこれらの化合物を含有する
医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】特許出願ＦＲ−２，３６９，２６３に
は、ドーパミン拮抗活性およびセロトニン受容体刺激活
性を有する或る種の４−ベンゾイルアミノ−１−シクロ
アルケニルメチルピペリジン化合物が記載されている。
特許出願ＥＰ−１６０，４２２、ＥＰ−２５６，７９８
およびＥＰ−２７７，７９４には、鎮痛性、麻酔性およ
び鎖静性を有するＮ−アリール−Ｎ−（４−ピペリジ
ル）−アミド化合物が記載されている。
【０００３】特許出願ＦＲ−２，３７０，７３１には、
ドーパミンまたはドーパミン作動薬の作用を中和する能
力を有する、ピペリジンから誘導されるアミド化合物が
記載されている。
【０００４】ピリジン、テトラヒドロピリジンを有する
ピペリジンから誘導され、血圧降下活性、抗発症活性お
よび鎮痛活性を有する、或る種のアミド化合物は、ＧＰ
−１４１０７８３に記載されており、そしてまた抗不整
脈作用性を有する或る種のＮ−アリール−Ｎ−ピペリジ
ルアリールアセトアミド化合物が特許出願ＦＲ−２３２
５３７７に記載されている。
【０００５】
【発明の構成】本発明の化合物は、これらの化合物が新
規な構造を有することおよびこれらの化合物の薬理学的
性質の点で、他のピペリジン化合物、ピロリジン化合物
およびパーヒドロアゼピン化合物と異なっている。
【０００６】本発明の化合物は、５−ＨＴｌＡ受容体の
拮抗薬であることが、薬理学的試験によって証明され
た。これらの化合物のうちの一部はまた、シグマ受容体
に対して良好な親和性を示す。従って、本発明の化合物
は、痛み、ストレス、片頭痛、不安、うつ症および精神
分裂症の処置に使用することができる。
【０００７】本発明は、さらに特に下記の式Ｉで示され
る化合物、その光学異性体および医薬的に許容される有
機酸または無機酸によるその付加塩に関するものであ
る：
【化７】 〔式中、ｍは、ゼロ、１、２、３または４を表わし、ｎ
およびｐは、ゼロ、１または２を表わし、Ｗは、酸素原
子、−ＮＨ−基または単結合を表わし、Ｒは、下記の式
Ａで示される１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−フェ
ニル−１，８−ナフチリジン−３−イル基、式Ｂで示さ
れるベンゾシクロブテン−１−イル基、式Ｃで示される
インダニル基、式Ｅで示される２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−２−イル基または式Ｆで示される４−オキソ−
４Ｈ−クロメン−２−イル基を表わし：
【化８】 （式中、Ｒ３、Ｒ４およひＲ５は、同一または異なるこ
とができ、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を表わ
すか、あるいは炭素原子１〜６個を有するアルキルまた
はアルコキシ基、ヒドロキシ基、炭素原子１〜６個を有
する多ハロゲン化アルキル基、または炭素原子１〜６個
を有するアルキルチオ基を表わし、そしてＲ６は水素原
子またはヒドロキシ基を表わす）、
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】 （各式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なる
ことができ、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を表
わすか、あるいは炭素原子１〜６個を有するアルキルま
たはアルコキシ基、炭素原子１〜６個を有する多ハロゲ
ン化アルキル基またはヒドロキシ基を表わし、あるいは
Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９とは一緒になって、メチレ
ンジオキシ基、エチレンジオキシ基、フラン環またはジ
ヒドロフラン環を形成しており、そしてＲ１０は、水素
原子を表わすか、または炭素原子１〜６個を有するアル
キル基を表わす）、Ｒ１は、水素原子を表わすか、ある
いは炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはアリー
ル基を表わす、ただし同時にＲがインダニル基を表わ
し、ｐがゼロを表わし、そしてＷが単結合を表わす場合
には、Ｒ１はアリール基を表わすことはない、Ｒ２は水
素原子を表わすか、あるいは炭素原子１〜６個を有する
アルキル基、炭素原子２〜６個を有するアルケニル基、
炭素原子４〜７個を有するシクロアルキル基、ベンジル
基またはフェニル基（これらの基はそれぞれ、１個また
は２個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基あるいは炭素
原子１〜６個を有するアルキルまたはアルコキシ基によ
り置換されていてもよい）、炭素原子７〜１２個を有す
るアラルキル基、炭素原子２〜７個を有するアルコキシ
アルキル基または炭素原子１〜６個を有する多ハロゲン
化アルキル基を表わす〕。
【０００８】本発明はまた、一般式Ｉで示される化合物
の製造方法に関する。
【０００９】この方法は、 ａ） 式ＩＩ Ｒ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ （ＩＩ） （式中、Ｒおよびｍは式Ｉに係る定義のとおりであり、
そしてＸはハロゲン原子、トシルオキシ基またはメシル
オキシ基を表わす、）で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化１３】 （式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、ＷおよびＲ２は、式Ｉに係る定
義のとおりである、）で示される化合物を縮合させ、式
Ｉで示される化合物を生成させる、あるいは
【００１０】ｂ） 式ＩＶ
【化１４】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およひＲ１０は、上記定義の
とおりであり、ｍ′は、１、２、３または４を表わし、
そしてｑおよびｓはそれぞれ、０、１または２を表わ
す、ただしｑ＋ｓは１または２に等しい、）で示される
化合物を、式Ｖ
【化１５】 （式中、ｎ、ｐおよびＲ１は、式Ｉに係る定義のとおり
である、）て示される化合物と反応させ、式ＶＩ
【化１６】 （式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｎ、ｐ、ｑ
およびｓは、上記定義のとおりであり、そしてｍ′は
１、２、３または４を表わす、）で示される化合物を生
成させ、
【００１１】この生成物に、水素化リチウムアルミニウ
ムを作用させ、式ＶＩＩ
【化１７】 （式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ′、ｎ、
ｐ、ｑおよびｓは上記定義のとおりである）、で示され
る化合物を生成させ、
【００１２】この生成物に、アルコール系溶媒中で、化
学量論量の塩酸または酢酸の存在の下に、ＰｔＯ２また
はＰｄ／Ｃなどの触媒を存在させて、水素を作用させ、
式ＶＩＩＩ
【化１８】 （式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ′、ｎ、
ｐ、ｑおよびｓは、上記定義のとおりである）、で示さ
れる化合物を生成させ、
【００１３】次いで、この化合物ＶＩＩＩを、 イ） 式ＩＸ
【化１９】 （式中、Ｒ２は、式１に係る定義のとおりであるが、水
素原子を表わすことはなく、そしてＷは単結合または酸
素原子を表わす）、で示される化合物と反応させ、式Ｉ
において、Ｒが基Ｂまたは基Ｃを表わし、Ｗが単結合ま
たは酸素原子を表わし、Ｒ２が上記定義のとおりである
が、水素原子を表わすことはなく、そしてｍは、ゼロを
除いて上記定義のとおりである化合物を生成させ、ある
いは
【００１４】ロ） 無水酢酸の存在の下に、ギ酸と反応
させ、式Ｉにおいて、Ｒが基Ｂまたは基Ｃを表わし、Ｗ
が単結合を表わし、Ｒ２が水素原子を表わし、そしてｍ
がゼロを除いて、上記定義のとおりである化合物を生成
させ、あるいは
【００１５】ハ） 式Ｘ Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （Ｘ） （式中、Ｒ２は式Ｉに係る定義のとおりであるが、水素
原子を表わすことはない）、で示される化合物と反応さ
せ、式Ｉにおいて、Ｒが基Ｂまたは基Ｃを表わし、Ｗが
−ＮＨ−基を表わし、Ｒ２が上記定義のとおりである
が、水素原子を表わすことはなく、そしてｍはゼロを除
いて、上記定義のとおりである化合物を生成させる、あ
るいは
【００１６】ｃ） 式ＸＩ
【化２０】 （式中、Ｒ３、Ｒ４およひＲ５は、式Ａに係る定義のと
おりである、）で示される化合物を、水素化ナトリウム
の存在の下に、式ＸＩＩ
【化２１】 （式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２およびＷは、式Ｉに係る定
義のとおりであり、そしてＲ１１は、炭素原子１〜３個
を有するアルキル基を表わす）、で示される化合物と反
応させ、式Ｉにおいて、Ｒが式Ａで示される基を表わ
し、そしてｍが１である化合物を生成させる；
【００１７】所望により、式Ｉで示される化合物を次い
で、医薬的に許容される有機酸または無機酸により、塩
に変換し、あるいはそれらの光学異性体に分離し、次い
で塩に変換する、ことを特徴とする方法である。
【００１８】Ｒが式Ｆで示される基を表わす場合には、
式ＩＩで示される化合物は、２−ヒドロキシ−アセトフ
ェノン誘導体およびエチル２−メチルチオアセテートか
ら製造される（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）、
４９、５０３８頁）。
【００１９】Ｒが式Ｅで示される基を表わす場合には、
式ＩＩで示される化合物は、適当な（２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−２−イル）−カルボン酸誘導体から製造
される（Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．、（１９７３）、３ ２
５９頁）。これらの化合物に水素化リチウムアルミニウ
ムを作用させ、相当するアルコール化合物を生成させ
る。このアルコール化合物は、慣用の方法によって、式
ＩＩで示される化合物に変換することができる。
【００２０】Ｒが基Ｂを表わす場合には、式ＩＩで示さ
れる化合物は、刊行物にすでに記載されている方法に従
い（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、（１９７５）、１５４、３４７
頁）、式ＸＩＩＩ
【化２２】 式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記定義のと
おりであり、そしてｍ′は、１、２、３または４を表わ
す、で示される酸化合物から得られる。式ＸＩＩＩで示
される酸化合物またはそれらの誘導体の製造方法はま
た、公知である（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、（１９５８）、８
０ ２２５７頁；Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、（１９７５）、１
５７、３４７頁；Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９７２）、３２、
８２０頁；Ｊ．Ｏｒｇ・Ｃｈｅｍ．、（１９６８）、３
３、３３２７頁；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、（１９７３）、
２９、７３頁）。
【００２１】式ＩＩＩＡ
【化２３】 （式中、Ｒ１は式Ｉに係る定義のとおりであり、そして
ＷおよびＲ２は、式ＩＸに係る定義のとおりである）、
で示されるピペリジン化合物は、１−ベンジル−４−オ
キソピペリジン化合物から製造することができる。
【００２２】この化合物に、式ＸＩＶ Ｈ２Ｎ−Ｒ１ （ＸＩＶ） （式中、Ｒ１は式Ｉに係る定義のとおりである）、で示
されるアミンを作用させ、次いでイソブロパノール中に
溶解したホウ水素化ナトリウムを作用させ、式ＸＶ
【化２４】 （式中、Ｒ１は、式Ｉに係る定義のとおりである）、で
示される化合物を生成させる。
【００２３】式ＸＶで示される化合物に次いで、塩化メ
チレン中で、トリエタノ−ルアミンの存在の下に、式Ｉ
Ｘで示される化合物を作用させ、式ＸＶＩ
【化２５】 （式中、Ｒ１は、式Ｉに係る定義のとおりであり、そし
てＷおよびＲ２は、式ＩＸに係る定義のとおりであ
る）、で示される化合物を生成させる。
【００２４】この式ＸＶＩで示される化合物を次いで、
接触水素添加し、所望の化合物を得る。
【００２５】式ＶＡ
【化２６】 （式中、Ｒ１は、式Ｉに係る定義のとおりである）で示
されるピペリジン化合物は、１−アセチル−４−オキソ
ピペリジンから得られる。この化合物を、式ＸＶＩＩ Ｈ２Ｎ−Ｒ１ （ＸＶＩＩ） （式中、Ｒ１は式Ｉに係る定義のとおりである）、で示
されるアミン化合物と反応させ、次いでこの反応混合物
を接触水素添加し、式ＸＶＩＩＩ
【化２７】 （式中、Ｒ１は上記定義のとおりである）、で示される
化合物を生成させる。
【００２６】式ＸＶＩＩＩで示される化合物を次いで、
アルコール中で、炭酸ナトリウムの存在の下に、ベンジ
ルクロライドと縮合させ、式ＸＩＸ
【化２８】 （式中、Ｒ１は式Ｉに係る定義のとおりである）、で示
される化合物を生成させる。この生成化合物に次いで、
メタノール中で塩酸を作用させ、式ＶＡで示される化合
物を得る。
【００２７】式ＸＩＩで示される化合物は、慣用の方法
（Ｍｉｃｈａｅｅｌ反応）によって得られる。
【００２８】本発明にまた関連する、式Ｉで示される化
合物の光学異性体は、慣用の方法によって得ることがで
きる（光学活性酸による塩への変換）。
【００２９】一般式Ｉで示される化合物の付加塩を製造
するための医薬的に許容される酸の中では、次の酸をあ
げることができる：リン酸、塩酸、クエン酸、ヨー化水
素酸、シュウ酸、マレイン酸、硫酸、酒石酸、マンデル
酸、フマール酸およびメタンスルホン酸など。
【００３０】本発明の化合物およびその付加塩は、非常
に価値のある薬理学的性質を示す。薬理学的試験によっ
て、本発明の化合物は中枢神経系において、拮抗作用を
有する５−ＨＴｌＡセロトニン受容体に対して非常に強
力な拮抗作用を示すことが証明された。
【００３１】さらにまた、これらの化合物の中の一部は
シグマ受容体に対する良好なリガンドである。
【００３２】従って、本発明の化合物はストレスの処置
（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃ．、（１９８９）、２５
巻、５号、４７１〜４７６頁）、片頭痛の処置（Ｔ．
Ｉ．Ｐ．ｓ．、（１９８９）、１０巻、２００〜２０４
頁）、不安、うつ症、精神分裂症および痛みの処置〔Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇ
ｙ、（１９８９）、６４、３〜５頁；Ｄｒｕｇｓ ｏｆ
ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ、（１９８８）、１３、Ｎｏ．
５、４２９〜４３７頁；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｔｒａｎｓ
ｍ、（１９８８）、７４、１９５〜１９８頁〕に使用さ
れる。
【００３３】５−ＨＴｌＡ受容体に関して活性である化
合物はまた、食事性および性的挙動を変えることができ
る（Ｊ．ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、
（１９８８）、８ ５９〜８１頁）。
【００３４】シグマリガンドに係る薬理学的性質は、一
般的に特に、Ｗａｌｋｅｒ Ｊ．Ｍｉｃｈａｅｌによっ
て説明されており〔Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９０）、４２（４）、３５５〜４
０２頁〕、また鎮静薬の分野で、Ｔｒｅｎｄｓにより説
明されている〔Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９８７）、１
０、４４４〜４４６頁；Ｃｌｉｎ・Ｎｅｕｒｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．（１９８８）、１１、１０５頁およびＭｏ
ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８７）、３２、７７２
〜７８４頁〕。
【００３５】シグマリガンドはまた、種々の神経伝達物
質の作用を調節する作用をする〔Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．（１９８８）、１４９、３９９〜４００頁
参照〕。
【００３６】１，３−ジトリルグアニジンおよびその誘
導体は、精神的疾患に付随する幻覚の診断および処置に
使用されている〔ＴｒｅｎｄｓによるＮｅｕｒｏｓｃ
ｉ．（１９８８）、１１、３７〜４０頁参照〕。
【００３７】本発明はまた、活性成分として、一般式Ｉ
で示される化合物または医薬的に許容される有機酸また
は無機酸とのその塩のうちの少なくとも１種を、１種ま
たは２種以上の適当な不活性の賦形剤とともに含有する
医薬組成物を包含する。
【００３８】このようにして得られる医薬組成物は、種
々の形態、たとえば錠剤、被覆錠剤、軟質ゼラチンカプ
セル剤、座薬、および注射用または飲用溶液などの形態
で有利に提供される。
【００３９】投薬量は、年令、患者の体重、障害の種類
および重篤度および投与経路によって広く変えることが
できる。一般に、単次投与量は、０．１〜１００ｍｇの
範囲であり、人間の処置における一日薬用量は０．１〜
５００ｍｇである。好適な投与経路は、経口または非経
口である。
【００４０】
【実施例】次例は、本発明を説明するものであり、本発
明を制限するものではない。別段の記載がないかぎり、
融点は、Ｍｉｃｒｏ−Ｋｏｆｌｅｒ法に従い測定した。
【００４１】一般式Ｉで示される化合物のプロトン核磁
気共鳴スペクトルは、場合に応じて、２００ＭＨｚまた
は４００ＭＨｚで記録し、表Ｉに示してある。
【００４２】例 １ Ｎ−｛１−〔（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イ
ル）−メチル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチルプ
ロピオンアミド塩酸塩
【００４３】工程Ａ １−ベンジル−４−メチルアミノピペリジン２塩酸塩 エタノール４５ｍｌ中のモノメチルアミン１５ｇの新し
く調製した溶液を、５℃に冷却されているイソプロパノ
ール３４０ｍｌ中の１−ベンジル−４−オキソピペリジ
ン２９．７ｇ上に注ぎ入れ、この混合物を１０℃で２時
間放置する。
【００４４】水酸化ナトリウム溶液１０．５ｇを加え、
室温で１時間放置し、溶解させる。この混合物を１０℃
に調整し、次いでホウ水素化ナトリウム８．１ｇを加え
る。この混合物を、攪拌しながら一夜にわたり放置す
る。溶媒を蒸発させ、残留物を水中に取り、次いでエー
テルで抽出しこのエーテル抽出液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させる。このエーテル相を濾過し、次いでエー
テル性塩化水素で酸性にする。沈殿する塩を濾取し、次
いで乾燥させ、所望の生成物を得る。
【００４５】収率：７７％ 融点：＞２６０℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：Ｄ２Ｏ）：７．
５５ｐｐｍ，５Ｈ，ｓ；４．３５ｐｐｍ，２Ｈ，ｓ；３
−３．０９ｐｐｍ，５Ｈ，ｍ；２．７５ｐｐｍ，３Ｈ，
ｓ；１．５−２．６ｐｐｍ，４Ｈ，ｍ．
【００４６】工程Ｂ Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−Ｎ−メチル
ブロピオンアミド ５℃に冷却させたトリエチルアミン５０．５ｍｌおよび
塩化メチレン３００ｍｌ中の、上記工程で得られた化合
物３３ｇに、プロピオニルクロライド１１ｇを滴下して
加える。この混合物を０℃で１時間放置し、フラスコに
移し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させ、所望の
生成物を得る。
【００４７】収率：８８％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．３ｐｐｍ，５Ｈ，ｓ；３．５ｐｐｍ，２Ｈ，ｓ；
３．３−２．８ｐｐｍ，４Ｈ，ｍ＋Ｓ；１．４−２．７
ｐｐｍ，１０Ｈ，ｑ＋ｍ＋ｍ；１．１ｐｐｍ，３Ｈ，ｔ
【００４８】工程Ｃ Ｎ−ピペリド−４−イル−Ｎ−メチルプロピオンアミド 工程Ｂで得られたアミン３１ｇを、エタノール３５０ｍ
ｌ中で、大気圧および室温において、水酸化パラジウム
１ｇを用いて水素添加する。この混合物を濾過し、次い
で蒸発させ、所望の生成物を油状物の形態で得る。
【００４９】収率：６０％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
３．５−２ｐｐｍ，１０Ｈ，ｍ＋ｓ＋ｍ＋ｑ＋１Ｈ交換
可能 １．３−１．９ｐｐｍ，４Ｈ，ｍ；１．１ｐｐ
ｍ，３Ｈ，ｔ．
【００５０】工程Ｄ ジメチルホルムアミド７０ｍｌ中の、（４−オキソ−４
Ｈ−クロメン−２−イル）−メチルヨーダイド６．３
ｇ、上記工程で得られた化合物３．７ｇおよびトリエチ
ルアミン３ｍｌを、６０℃で攪拌しながら、４時間加熱
する。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエー
テル中に取り、冷水で洗浄し、このエーテル性溶液を乾
燥させ、次いで蒸発させる。生成する油状物を、フラシ
ュクロマトグラフィにより、溶剤として酢酸エチルとメ
タノールとの混合物（９５：５Ｖ／Ｖ）を用いて精製す
る。
【００５１】収率：３６％
【００５２】この方法で得られた塩基２．５ｇをエタノ
ール５ｍｌ中に溶解する。５Ｎエーテル性塩化水素１．
５ｍｌを加え、沈殿を濾取し、次いで乾燥させ、Ｎ−
｛１−〔（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−
メチル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチルプロピオ
ンアミド塩酸塩を得る。
【００５３】収率：７２％ 融点：２２０〜２２２℃ 元素分析：
【表１】
【００５４】例 ２ Ｎ−｛１−〔（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イ
ル）−メチル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチルブ
タンアミド
【００５５】工程Ａ Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−Ｎ−メチル
ブタンアミド この混合物は、例１の工程Ｂに記載の方法に従い、１−
ベンジル−４−メチルアミノピペリジン２塩酸塩および
ブチリルクロライドから得られる。
【００５６】収率：８２％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．３ｐｐｍ，５Ｈ，ｍ；４．６ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；
３．５ｐｐｍ，２Ｈ，ｓ；３ｐｐｍ，２Ｈ，ｔ；２．８
ｐｐｍ，３Ｈ，ｓ；２．３ｐｐｍ，２Ｈ，ｔ；１．７ｐ
ｐｍ，２Ｈ，ｍ；１．６ｐｐｍ，３Ｈ，ｔ；１．５−
２．３ｐｐｍ，６Ｈ，ｍ．
【００５７】工程Ｂ Ｎ−ピペリド−４−イル−Ｎ−メチルブタンアミド この化合物は、例１の工程Ｃに記載の方法に従い、上記
工程に記載の化合物から得られる。水素添加は、４０ｋ
ｇの下に４０℃で行なった。
【００５８】収率：６４％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
４．６５ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；３．２ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；
２．９−２．８５ｐｐｍ，３Ｈ，２ｓ；２．９−２．６
ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ：２．３−２．３５ｐｐｍ，２Ｈ，２
ｔ；１．６−１．８５ｐｐｍ，６Ｈ，ｍ；１ｐｐｍ，３
Ｈ，２ｔ；２．６ｐｐｍ，１Ｈ，ｓ広い。
【００５９】工程Ｃ Ｎ−｛１−〔（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イ
ル）−メチル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチルブ
タンアミドは、例１の工程Ｄに記載の方法に従い、上記
工程で得られた化合物および（４−オキソ−４Ｈ−クロ
メン−２−イル）−メチルヨーダイドから得られる。
【００６０】収率：２０％ 融点：１２７〜１３０℃ 元素分析：
【表２】
【００６１】例 ３ Ｎ−｛１−〔４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）
−メチル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチルアセト
アミド この化合物は、例１に記載の方法に従うが、工程Ｂにお
いて、プロピオニルクロライドの代りにアセチルクロラ
イドを使用して製造される。
【００６２】収率：１５％ 融点：１１８〜１２０℃ 元素分析
【表３】
【００６３】例 ４ Ｎ−｛１−〔（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イ
ル）−メチル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−エチルプ
ロピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例１に記載の方法と同様の方法に従う
が、工程Ａにおいて、モノメチルアミンの代りに、モノ
エチルアミンを使用して、製造される。
【００６４】収率（塩基）：４５％ 収率（塩） ：８０％ 融点（塩） ：２３０〜２３２℃ 元素分析
【表４】
【００６５】例 ５ Ｎ−｛１−〔２−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−
イル）−エチル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチル
プロピオンアミド塩酸塩
【００６６】工程Ａ Ｎ−｛１−〔２−（エトキシカルボニル）−エチル〕−
ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチルプロピオンアミド エタノール４５ｍｌ中のアクリル酸エチル１４ｇを、エ
タノール４５ｍｌ中に溶解した例１の工程Ｃで得られる
アミン２３．８ｇに、滴下して加える。この混合物を、
室温で３時間攪拌し、蒸発させ、次いで残留する油状物
をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ（バルブ管）で、１２０℃および
０．０９ｍｍＨｇにおいて蒸留する。
【００６７】収率：９０％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
４．５＋３．６ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；４．２ｐｐｍ，２
Ｈ，ｑ；３ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；２．８５ｐｐｍ，３Ｈ，
２ｓ；２．７ｐｐｍ，２Ｈ，ｔ；２．５ｐｐｍ，２Ｈ，
ｔ；２．３５ｐｐｍ，２Ｈ，２ｑ；２．１ｐｐｍ，２
Ｈ，ｍ；１．５−２ｐｐｍ，４Ｈ，ｍ；１．２５ｐｐ
ｍ，３Ｈ，ｔ；１．１５ｐｐｍ，３Ｈ，２ｔ．
【００６８】工程Ｂ Ｎ−｛１−〔３，５−ジオキソ−５−（２−ヒドロキシ
フェン−１−イル）−ペント−１−イル〕−ピペリド−
４−イル｝−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩 上記工程で得られた化合物３４ｇおよびオルト−ヒドロ
キシアセトフェノン１６．３ｇをジオキサン９０ｍｌ中
に溶解し、この混合物を、８０℃に予め加熱されている
ジオキサン１２０ｍｌ中の６０％水素化ナトリウム１
４．４ｇ上に注ぎ入れる。この混合物を８０℃で１時間
放置し、水で稀釈し、次いで、冷時に酸性にする。沈殿
を濾取し、次いで乾燥させ、所望の化合物を得る。
【００６９】収率：２２％ 融点：＞２６０℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：Ｄ２Ｏ＋ＮａＯ
Ｄ）：７．１５ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；６．６ｐｐｍ，１
Ｈ，ｄ；６．５ｐｐｍ，１Ｈ，ｔ；４．３−３．７５ｐ
ｐｍ，１Ｈ，２ｍ；３．０−２．５５ｐｐｍ，９Ｈ，
ｍ；２．５５−２．３ｐｐｍ，４Ｈ，ｍ＋ｔ＋ｑ；２．
２ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；１．９５−１．５ｐｐｍ，４Ｈ，
ｍ；１．１ｐｐｍ，３Ｈ，２ｔ．
【００７０】工程Ｃ 工程Ｂで得られた化合物２．５ｇを、３．７Ｎメタノー
ル性塩化水素２５ｍｌとともに、一夜にわたり攪拌す
る。この混合物を濾過し、残留物を水酸化カリウム上で
乾燥させ、Ｎ−｛１−〔２−（４−オキソ−４Ｈ−クロ
メン−２−イル）−エチル〕−ピペリド−４−イル｝−
Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩を得る。
【００７１】収率：６５％ 融点：２４８〜２５０℃ 元素分析
【表５】
【００７２】例 ６ エチルＮ−｛１−〔（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２
−イル）−メチル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチ
ルカルバメート塩酸塩
【００７３】工程Ａ エチルＮ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−Ｎ−
メチルカルバメート この化合物は、例１の工程Ｂに従うが、プロピオニルク
ロライドの代りに、エチルクロロホーメートを使用し、
例１の工程Ａに記載の化合物から製造される。
【００７４】収率：８９％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．３ｐｐｍ，５Ｈ，ｍ；４．１ｐｐｍ，２Ｈ，ｑ；４
ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；３．５ｐｐｍ，２Ｈ，ｓ；２．９５
ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；２．８ｐｐｍ，３Ｈ，ｓ；２．１ｐ
ｐｍ，２Ｈ，ｍ；１．９−１．５ｐｐｍ，４Ｈ，ｍ；
１．２５ｐｐｍ，３Ｈ，ｔ．
【００７５】工程Ｂ エチルＮ−ピペリド−４−イル−Ｎ−メチルカルバメー
ト 酢酸５００ｍｌ中に溶解した、工程Ａで得られた化合物
４９ｇを、５％Ｐｄ／Ｃ ｌｇの存在の下に、５ｋｇで
５０℃において水素添加する。触媒を濾別し、濾液を蒸
発させ、ジエチルエーテルで採取し、冷時に水酸化ナト
リウム溶液５０ｍｌで塩基性にする。エーテル相を乾燥
させ、次いで蒸発させ、所望の化合物を得る。
【００７６】収率：６１％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
４．１５ｐｐｍ，２Ｈ，ｑ；３．９−４．２ｐｐｍ，１
Ｈ，ｍ；３．１５ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；２．８ｐｐｍ，３
Ｈ，ｓ；２．６５ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；１．６ｐｐｍ，４
Ｈ，ｍ；１．２５ｐｐｍ，３Ｈ，１Ｈ 交換可能
【００７７】工程Ｃ エチルＮ−｛１−〔（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２
−イル）−メチル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチ
ルカルバメートは、工程Ｂに記載の化合物から、例１の
工程Ｄに記載の方法に従い、得られる。 収率：６５％
【００７８】この塩基４．３ｇをアセトニトリル２０ｍ
ｌ中に溶解し、次いで３．８Ｎエーテル性塩化水素３．
５ｍｌを加え、エチルＮ−｛１−〔（４−オキソ−４Ｈ
−クロメン−２−イル）−メチル〕−ピペリド−４−イ
ル｝−Ｎ−メチルカルバメート塩酸塩を得る。
【００７９】収率：７３％ 融点：＞２６０℃ 元素分析：
【表６】
【００８０】例 ７ Ｎ−｛１−〔（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イ
ル）−メチル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチルイ
ソブチルアミド塩酸塩 この化合物は、例１に記載の方法に従うが、工程Ｂにお
いて、プロピオニルクロライドの代りに、イソブチルク
ロライドを使用して得られる。
【００８１】収率（塩基）：６５％ 収率（塩） ：６７％ 融点（塩） ：２４８〜２５０℃ 元素分析：
【表７】
【００８２】例 ８ メチル〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）
−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメート塩酸
塩
【００８３】工程Ａ メチルＮ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−Ｎ−
メチルカルバメートこの化合物は、例１の工程Ｂに記載
の方法に従い、プロピオニルクロライドの代りに、メチ
ルクロロホーメートを使用して、製造される。
【００８４】収率：７１％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．３ｐｐｍ，５Ｈ，ｍ；３．７−４，１ｐｐｍ，１
Ｈ，ｍ；３．７ｐｐｍ，３Ｈ，ｓ；３．５ｐｐｍ，２
Ｈ，ｓ；２．９５ｐｐｍ，２Ｈ，ｄ；２．７５ｐｐｍ，
３Ｈ，ｓ；２．１ｐｐｍ，２Ｈ，ｔ；１．５−１．９ｐ
ｐｍ，４Ｈ，ｍ．
【００８５】工程Ｂ メチルＮ−ピペリド−４−イル−Ｎ−メチルカルバメー
ト 上記工程に記載のカルバメートを、エタノール中で５％
Ｐｄ／Ｃおよび適量の濃塩酸の存在の下に、５０℃で５
ｋｇの下に水素添加する。ジエチルエーテルおよび４０
％水酸化ナトリウム溶液の存在の下に塩基に変換し、所
望の化合物を得る。
【００８６】収率：５３％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
４．１ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ３．７ｐｐｍ，３Ｈ，ｓ；３．
１５ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；２．８ｐｐｍ，３Ｈ，ｄ：２．
６−２．９ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；１．５−１．７ｐｐｍ，
４Ｈ，ｍ；１．７５ｐｐｍ，１Ｈ 交換可能
【００８７】工程Ｃ ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の、１−ヨードメチ
ルベンゾシクロブテン７．３ｇ（この化合物は、１９８
９年１１月７日付特許出願ＦＲ８９，１４５７１に記載
の方法に従い製造される）および工程Ｂで得られた化合
物５．１ｇを、攪拌しながら６０℃に６時間加熱する。
溶媒を蒸発させ、残留物を水中に取り、ジエチルエーテ
ルで抽出し、次いでエーテル相をＮ塩酸で抽出する。こ
の抽出液を冷時に塩基性にし、次いでジエチルエーテル
で抽出し、メチルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１
−イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカ
ルバメートを得る。 収率：４３％
【００８８】この塩基３．７ｇをエタノール３０ｍｌに
溶解し、３Ｎエーテル性塩化水素１０ｍｌにより塩に変
換し、相当する塩酸塩を得る。
【００８９】収率：５９％ 融点：＞２６０℃ 元素分析：
【表８】
【００９０】例 ９ プロピルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメ
チル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメー
ト塩酸塩 この化合物は、例８に記載の方法に従うが、工程Ａにお
いてメチルクロロホーメートの代りに、プロピルクロロ
ホーメートを使用して、得られる。
【００９１】収率（塩基）：２８％ 収率（塩） ：７３％ 融点 ：２４８〜２５０℃ 元素分析：
【表９】
【００９２】例１０ Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−
ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルペンタフルオロプロ
ピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例８に記載の方法に従うが、工程Ａにお
いて、メチルクロロホーメートの代りに、ペンタフルオ
プロピオニルクロライドを使用して製造される。
【００９３】収率（塩）：１０．５％ 融点 ：２４６〜２４８℃ 元素分析：
【表１０】
【００９４】例１１ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１
−イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−メチルカルバ
メート塩酸塩
【００９５】工程Ａ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−ベンジルピペリド−４−イ
ル）−Ｎ−メチルカルバメート ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネート２４ｇを、ジオキサ
ン２００ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍｌ中
の例１の工程Ａで得られるアミン２７．８ｇ上に、温度
を５℃に維持しながら、注ぎ入れる。この混合物を、５
℃で１時間放置し、次いでジエチルエーテルで抽出す
る。残留する油状物を、溶剤として塩化メチレンと酢酸
エチルとの混合物（８０：２０Ｖ／Ｖ）を使用するフラ
ッシュクロマトグラフィにより処理し、所望の化合物を
得る。
【００９６】収率：６６％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．３ｐｐｍ，５Ｈ，ｍ；４．２−３．７ｐｐｍ，１
Ｈ，ｓ；３．５ｐｐｍ，２Ｈ，ｓ；２．９５ｐｐｍ，２
Ｈ，ｍ；２．７５ｐｐｍ，３Ｈ，ｓ；２．０５ｐｐｍ，
２Ｈ，ｍ；１．９−１．５５ｐｐｍ，４Ｈ，ｍ；１．４
５ｐｐｍ，９Ｈ，ｓ．
【００９７】工程Ｂ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ピペリド−４−イル−Ｎ−メチル
カルバメート エタノール２００ｍｌおよび酢酸３．６ｇ中の上記工程
で得られた化合物２０ｇを、５０℃で５ｋｇの下に、５
％Ｐｄ／Ｃ２ｇを用いて水素添加する。蒸発させ、この
アセテートを水酸化ナトリウム中で、ジエチルエーテル
の存在の下に分離し、デカンテーションした後に、残留
物を乾燥させ、次いで蒸発させ、所望の化合物を得る。
【００９８】収率：７１％ 融点：＜５０℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
４ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；３．１ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；２．７
ｐｐｍ，３Ｈ，ｓ；２．６ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；１．４−
１．７ｐｐｍ，４Ｈ，ｍ；１．４５ｐｐｍ，９Ｈ，ｓ；
１．６５ｐｐｍ，１Ｈ交換可能
【００９９】工程Ｃ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１
−イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−メチルカルバ
メート塩酸塩は、例８の工程Ｃに記載の方法に従い、１
−ヨードメチルベンゾシクロブテンおよびｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−ピペリド−４−イルーＮ−メチルカルバメート
から得られる。
【０１００】収率：６０％ 融点：＞２６０℃ 元素分析：
【表１１】
【０１０１】例１２ フェニルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメ
チル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメー
ト塩酸塩 この化合物は、例８に記載の方法に従い、工程Ａにおい
てプロピオニルクロライドの代りにフェニルクロロホー
メートを使用して製造される。
【０１０２】収率：２１％ 融点：２６２〜２６４℃ 元素分析：
【表１２】
【０１０３】例１３ エチルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメチ
ル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−エチルカルバメート
塩酸塩 この化合物は、例８に記載の方法に従うが、１−ベンジ
ル−４−エチルアミノピペリジン塩酸塩から、工程Ａに
おいてメチルクロロホーメートの代りにエチルクロロホ
ーメートを使用し、製造される。
【０１０４】収率：１３％ 融点：２５８〜２６０℃ 元素分析：
【表１３】
【０１０５】例１４ メチルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメチ
ル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−エチルカルバメート
塩酸塩 この化合物は、例８に記載の方法に従い、工程Ａにおい
て、メチルクロロホーメートおよび１−ベンジル−４−
エチルアミノピペリジンを使用し、製造される。
【０１０６】収率：１３％ 融点：２５８〜２６０℃ 元素分析：
【表１４】
【０１０７】例１５ イソブチルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イル
メチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメ
ートフマール酸塩 この塩基は、例８に記載の方法に従い、工程Ａにおい
て、メチルクロロホーメートの代りにイソブチルクロロ
ホーメートを使用し、製造される。このようにして得ら
れたイソブチルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−
イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカル
バメートを次いで、エタノール中の適量のフマール酸に
より塩に変換する。
【０１０８】収率：２７％ 融点：１９０〜１９２℃ 元素分析：
【表１５】
【０１０９】例１６ Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−
ピペリド−４−イル〕−プロピオンアミド塩酸塩
【０１１０】工程Ａ １−ベンジル−４−ヒドロキシイミノピペリジン １−ベンジル−４−オキソピペリジン１８．９ｇ、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩２６．８ｇおよび酢酸ナトリウム
２４．８ｇをエタノール２００ｍｌ中で８時間攪拌す
る。この混合物を濃縮し、水１００ｍｌ中に取り、次い
で塩基性にし、生成する沈殿を濾取する。
【０１１１】収率：９８％ 融点：１２５〜１２７℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．３ｐｐｍ，５Ｈ，ｍ；３．５５ｐｐｍ，２Ｈ，ｓ；
２．７５−２．４ｐｐｍ，６Ｈ，ｍ；２．３５ｐｐｍ，
２Ｈ，ｍ；３ｐｐｍ，１Ｈ交換可能
【０１１２】工程Ｂ ４ アミノ−１−ベンジルピペリジン 上記工程で得られたオキシム９．３ｇを、エタノール２
３０ｍｌおよびアンモニア９．３ｍｌ中で、ラネーニッ
ケルの存在の下に、大気圧および室温において、水素添
加する。触媒を濾別し、次いで溶媒を蒸発させた後に、
所望の化合物が得られる。
【０１１３】収率：８０％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．３ｐｐｍ，５Ｈ，ｍ；３．４ｐｐｍ，２Ｈ，ｓ；
２．８ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；２．６ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；２
ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；１．８ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；１．４ｐ
ｐｍ，２Ｈ，ｍ；１．４ｐｐｍ，２Ｈ交換可能
【０１１４】工程Ｃ Ｎ−（１−ベンジルピペリド−４−イル）−プロピオン
アミド ベンゼン１００ｍｌおよびトリエチルアミン７．７ｍｌ
中の工程Ｂに記載のアミン１０ｇに、プロピオニルクロ
ライド７．５ｇを滴下して加える。この混合物を分離ロ
ートにデカンテーションにより移し、ジエチルエーテル
で稀釈し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させる。
【０１１５】収率：８３％ 融点：１０５〜１０７℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．２５ｐｐｍ，５Ｈ，ｍ：４．８および３．７ｐｐ
ｍ，１Ｈ，２ｍ；３．５ｐｐｍ，２Ｈ，ｓ；２．８ｐｐ
ｍ，２Ｈ，ｍ；２．１ｐｐｍ，２Ｈ，ｑ；２．１ｐｐ
ｍ，２Ｈ，ｍ；１．９ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；１．４５ｐｐ
ｍ，２Ｈ，ｍ；１．１５ｐｐｍ，３Ｈ，ｔ；５．３５ｐ
ｐｍ，１Ｈ交換可能
【０１１６】工程Ｄ Ｎ−ピペリド−４−イルプロピオンアミド酢酸塩 工程Ｃで得られたアミドの脱ベンジル化を、例１１の工
程Ｂに記載の方法に従い行ない、蒸発およびジエチルエ
ーテルによる固化の後に、所望の酢酸塩を得る。
【０１１７】収率：４８％ 融点：１２８〜１３０℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
８．３５ｐｐｍ，２Ｈ交換可能；６．６５ｐｐｍ，１Ｈ
交換可能；３．９５ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；３．３ｐｐｍ，
２Ｈ，ｍ；２．３５ｐｐｍ，２Ｈ，ｔｄ；２．２ｐｐ
ｍ，２Ｈ，ｑ；１．９５ｐｐｍ，３Ｈ，ｓ；２．１−
１．６ｐｐｍ，４Ｈ，ｍ；１．１ｐｐｍ，３Ｈ，ｔ．
【０１１８】工程Ｅ Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−
ピペリド−４−イル〕−プロピオンアミド塩酸塩は、例
８の工程Ｃに記載の方法に従い、Ｎ−ピペリジン−４−
イルプロピオンアミド酢酸塩および１−ヨードメチルベ
ンゾシクロブテンから製造される。
【０１１９】収率：１７％ 融点：２６２〜２６４℃ 元素分析：
【表１６】
【０１２０】例１７ ２−メトキシエチルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテン−
１−イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチル
カルバメート塩酸塩 この化合物は、例１１（工程ＢおよびＣ）に記載の方法
に従うが、工程Ｂで２−メトキシエチルＮ−（１−ベン
ジルピペリド−４−イル）−Ｎ−メチルカルバメートを
使用して製造される。この後者の化合物は、例１の工程
Ｂに記載の方法に従い、プロピオニルクロライドの代り
にメトキシエチルクロロホーメートを使用して得られ
る。
【０１２１】収率：１４％ 融点：２１０〜２１２℃ 元素分析：
【表１７】
【０１２２】例１８ シクロヘキシルＮ−〔（ベンゾシクロブテン−１−イル
メチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメ
ート塩酸塩 この化合物は、例１１の工程ＢおよびＣに記載の方法に
従うが、工程Ｂにおいて、シクロヘキシルＮ−（１−ベ
ンジルピペリド−４−イル）−Ｎ−メチルカルバメート
を使用して製造される。この後者の化合物は、例１の工
程Ｂに記載の方法に従い、ヘキシルクロロホーメートを
使用して得られる。
【０１２３】収率：１３％ 融点：２６２〜２６４℃ 元素分析：
【表１８】
【０１２４】例１９ ベンジルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメ
チル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメー
ト塩酸塩
【０１２５】工程Ａ １−アセチル−４−メチルアミノピペリジン エタノール５０ｍｌ中のメチルアミン９．９ｇを、エタ
ノール１００ｍｌ中の１−アセチル−４−オキソピペリ
ジン１４．４ｇに加える。この混合物を次いで、酸化白
金の存在の下に、室温および大気圧の下に水素添加し、
濾過し、次いで蒸発させる。
【０１２６】収率：９８％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
４．４ｔｏ３．７ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；３．１−２．７ｐ
ｐｍ，２Ｈ，ｓ；２．６ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；２．４５ｐ
ｐｍ，３Ｈ，ｓ；２．０５ｐｐｍ，３Ｈ，ｓ；１．３５
および１．２ｐｐｍ，４Ｈ，ｍ；１．７ｐｐｍ，１Ｈ交
換可能
【０１２７】工程Ｂ ベンジルＮ−（１−アセチルピペリド−４−イル）−Ｎ
−メチルカルバメート 工程Ａで得られたアミンを、例１の工程Ｂに記載の方法
に従い、ベンジルクロロホーメートで処理し、所望のカ
ルバメートを得る。
【０１２８】収率：５４％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．３５ｐｐｍ，５Ｈ，ｍ；５．１ｐｐｍ，２Ｈ，ｓ；
４．７５ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；４．２ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；
３．８５ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；３．１ｐｐｍ，１Ｈ，ｔ；
２．８ｐｐｍ，３Ｈ，ｓ；２．５５ｐｐｍ，１Ｈ，ｔ；
２．１ｐｐｍ，３Ｈ，ｓ；１．８−１．４ｐｐｍ，４
Ｈ，ｍ．
【０１２９】工程Ｃ ベンジルＮ−ピペリド−４−イル−Ｎ−メチルカルバメ
ート塩酸塩 工程Ｂで得られた化合物１４．５ｇを、メタノ−ル５０
ｍｌおよび６Ｎ塩酸３０ｍｌとともに、２０時間還流さ
せる。蒸発させた後に、所望の生成物の塩酸塩が得られ
る。
【０１３０】収率：８３％ 融点：２０３〜２０５℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．４ｐｐｍ，５Ｈ，ｍ；５．１５ｐｐｍ，２Ｈ，ｓ；
４．３ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；３．６ｐｐｍ，２Ｈ，ｄ；
２．９５ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；２．８５ｐｐｍ，３Ｈ，
ｓ；２．２５ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；１．８５ｐｐｍ，２
Ｈ，ｄ．
【０１３１】工程Ｄ ベンジルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメ
チル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−エチルカルバメー
ト塩酸塩は、例８の工程Ｃに記載の方法に従い、トリエ
チルアミンの存在の下に、ベンジルＮ−ピペリド−４−
イル−Ｎ−メチルカルバムート塩酸塩および１−ヨード
メチルベンゾシクロブテンから製造される。
【０１３２】収率：２２．５％ 融点：２１０〜２１２℃ 元素分析：
【表１９】
【０１３３】例２０ Ｎ−｛１−〔（１−メチルベンゾシクロブテン−１−イ
ル）−メチル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチルプ
ロピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例８の工程Ｃに記載の方法に従い、１−
メチル−１−ヨードメチルベンゾシクロブテン（この化
合物は、１９８９年１１月７日付の特許出願ＦＲ ８
９．１４５７１に記載の方法に従い製造される）および
Ｎ−ピペリド−４−イル−Ｎ−メチルプロピオンアミド
から得られる。
【０１３４】収率：１４．５％ 融点：２２２℃ 元素分析：
【表２０】
【０１３５】例２１ Ｎ−〔１−ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−ピ
ペリド−４−イル〕−Ｎ−エチルアセトアミド塩酸塩 Ｎ−ピペリド−４−イル−Ｎ−エチルアセトアミド３．
３ｇおよび１−メチルベンゾシクロブテン トシレート
２．８ｇ（この化合物は、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、（１９７
５）、１５４、３４７頁に記載の方法に従い製造され
る）を、トルエン１６ｍｌ中で窒素雰囲気の下に、２０
時間還流させる。冷却後に、この反応混合物を、蒸発乾
燥させ、次いでジエチルエーテル中に取り入れる。Ｎ塩
酸で抽出した後に、この抽出液をジエチルエーテルの存
在の下に塩基性にし、有機相を水で洗浄し，硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、次いで減圧の下に蒸発させ、Ｎ−
〔１−ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−ピペリ
ド−４−イル〕−Ｎ−エチルアセトアミドを得る。相当
する塩酸塩は、エーテル性塩化水素の存在の下に、酢酸
エチル中で得られる。
【０１３６】収率：２０．７％ 融点：２６５〜２６７℃ 元素分析：
【表２１】
【０１３７】例２２ Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−
ピペリド−４−イル〕− Ｎ−メチルプロピオンアミド
塩酸塩 この化合物は、例２１に記載の方法に従い、アミドとし
て、Ｎ−ピペリド−４−イル−Ｎ−メチルプロピオンア
ミドを使用して製造される。
【０１３８】収率：２８％ 融点：３０２〜３０６℃ 元素分析：
【表２２】
【０１３９】例２３ エチル Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメ
チル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメー
ト塩酸塩 この化合物は、例２１に記載の方法に従い、Ｎ−ピペリ
ド−４−イル−Ｎ−エチルアセトアミドの代りに、エチ
ル Ｎ−ピペリド−４−イル−Ｎ−メチルカルバメート
を使用して製造される。
【０１４０】収率：５８％ 融点：３０５〜３１３℃ 元素分析：
【表２３】
【０１４１】例２４ Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−
ピペリド−４−イル〕− Ｎ−メチルブチルアミド塩酸
塩 例２の工程Ｂで得られる化合物４ｇおよび１−メチルベ
ンゾシクロブテン トシレート３．１ｇを、トルエン２
０ｍｌ中で窒素雰囲気の下に１８時間還流させる。冷却
後に、この反応混合物を蒸発乾燥させ、次いでジエチル
エーテル中に取り入れる。Ｎ塩酸で抽出した後に、抽出
液をジエチルエーテルの存在の下に塩基性にし、有機相
を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。溶剤を減圧で蒸発させた後に、得られた塩基を酢酸
エチル中に取り、次いでエーテル性塩化水素で処理し、
所望の化合物を得る。
【０１４２】収率：４７％ 融点：２３８℃ 元素分析：
【表２４】
【０１４３】例２５ アリル Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメ
チル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメー
ト塩酸塩
【０１４４】工程Ａ Ｎ−（１−アセチルピペリド−４−イル）−Ｎ−ベンジ
ルメチルアミン エタノール６５０ｍｌ中に、例１９の工程Ａで得られた
化合物０．５モル、０．５Ｍベンジルクロライドおよび
１Ｍ炭酸ナトリウムを含有する混合物を、一夜にわたり
還流させる。生成された沈殿を濾別し、溶媒を蒸発さ
せ、この蒸発残留物を１Ｎ塩酸中に取り、ジエチルエー
テルで抽出し、次いでエーテル抽出液を水酸化ナトリウ
ム溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出し、所望
の化合物を得る。
【０１４５】収率：６５％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．２５ｐｐｍ、５Ｈ、ｍ；４．６ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ；
３．８ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ；３．５５ｐｐｍ、２Ｈ、ｓ；
３ｐｐｍ、１Ｈ、ｔｄ；２．７−２．４ｐｐｍ、２Ｈ、
ｍ；２．２ ｐｐｍ、３Ｈ、ｓ；２．０５ｐｐｍ、３
Ｈ、ｓ；１．８５ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ； １．５５ｐｐ
ｍ、２Ｈ、ｍ。
【０１４６】工程Ｂ ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−ピペリジン 上記工程で得られた化合物８０ｇを、メタノール３７５
ｍｌ中に溶解し、濃塩酸９７．５ｍｌおよび水９７．５
ｍｌにより、還流の下に、２時間処理する。この反応溶
液を蒸発させ、塩基性にし、次いでジエチルエーテルで
抽出し、所望の化合物を得る。 収率：８５．５％
【０１４７】工程Ｃ １−（ベンゾシクロブテン−１−イルカルボニル）−４
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−ピペリジン カルボニルジイミダゾール４１ｇを、塩化メチレン４０
０ｍｌ中のベンゾシクロブテン−１−イルカルボン酸３
６．２ｇの溶液に加える。この混合物を４時間攪拌し，
次いで塩化メチレン中に溶解した上記工程で得られた化
合物を加える。この反応混合物を７２時間還流させ、ジ
エチルエーテル１５００ｍｌで稀釈し、次いで０．１Ｎ
塩酸１００ｍｌで３回抽出する。この水性相は分離し、
この有機相は１Ｎ塩酸１００ｍｌで３回、再抽出する。
この酸水性相を次いで、塩基性にし、ジエチルエ−テル
で抽出し、所望の化合物を得る。
【０１４８】収率：３４％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．４−７ｐｐｍ、９Ｈ、ｍ；４．６５ｐｐｍ、１Ｈ、
ｍ；４．４５ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ；４．１５ｐｐｍ、１
Ｈ、ｍ；３．６ｐｐｍ、２Ｈ、ｓ；３．６−３．３ｐｐ
ｍ、２Ｈ、ｍ；３．１５ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ；２．８−
２．５ｐｐｍ、１Ｈ＋１Ｈ、ｍ；２．２５ｐｐｍ、３
Ｈ、ｓ；２ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ；１．８−ｌ，４ｐｐｍ、
２Ｈ、ｍ。
【０１４９】工程Ｄ １−｛〔４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−ピ
ペリド−１−イル〕−メチル｝−ベンゾシクロブテン 工程Ｃで得られた化合物２８ｇをテトラヒドロフラン１
５０ｍｌ中に溶解し、テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の
水素化リチウムアルミニウム３．２ｇの懸濁液上に注ぎ
入れる。この反応混合物を３時間還流させ、慣用の方法
で処理し、濾過し、次いで有機相を蒸発させ、所望の化
合物を単離する。
【０１５０】収率：８４．５％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．３−６．９ｐｐｍ、９Ｈ、ｍ；３．７ｐｐｍ、１
Ｈ、ｍ；３．５５ｐｐｍ、２Ｈ、ｓ；３．３５ｐｐｍ、
１Ｈ、ｄｄ；３．１ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ；２．８ｐｐｍ、
１Ｈ＋１Ｈ、ｍ；２．６−２．４ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ；
２，２ｐｐｍ、３Ｈ、ｓ；２．０５ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ；
１．９−１，６ｐｐｍ、４Ｈ、ｍ。
【０１５１】工程Ｅ １−〔（４−メチルアミノピペリド−１−イル）−メチ
ル〕−ベンゾシクロブテン 工程Ｄで得られた化合物２２ｇを、５％Ｐｄ／Ｃ２．２
ｇを含有するエタノール２２０ｍｌおよび酢酸４．２ｍ
ｌ中で、５℃において５気圧の下に水素添加する。触媒
を濾別し、濾液を蒸発させ、次いでジエチルエーテル２
０ｍｌとともに攪拌することにより凝固させ、次いでこ
の生成物を、ジエチルエーテル２００ｍｌの存在の下
に、２０％水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、所望の
生成物を沈殿させる。
【０１５２】収率：７７％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．４−７ｐｐｍ、４Ｈ、ｍ；３．７５−３．６ｐｐ
ｍ、１Ｈ、ｍ；３．４５−３．２５ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ；
３．０５−２．９ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ；３−２．５ｐｐ
ｍ、１Ｈ＋１Ｈ、ｍ；２．４５ｐｐｍ、３Ｈ、ｓ；２．
２−２ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ；２．０−１．８ｐｐｍ、２
Ｈ、ｍ；１，５５−１．３ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ；２−１．
７ｐｐｍ、１Ｈ交換可能；２．８ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ；
２．５−２．３ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ。
【０１５３】工程Ｆ アリルクロロホーメート１．４ｍｌをベンゼン５ｍｌ中
に溶解し、ベンゼン３０ｍｌ中に溶解した上記工程で得
られた化合物３ｇおよびトリエチルアミン１．８ｍｌ上
に注ぎ入れる。この混合物をジエチルエーテルでＧ稀
釈、水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させる。得られ
た残留物を酢酸エチル１０ｍｌ中で稀釈し、次いで３．
６Ｎエーテル性塩化水素３．３ｍｌを加え、アリル Ｎ
−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−ピ
ペリド−４−イル）−Ｎ−メチルカルバメート塩酸塩を
得る。
【０１５４】収率：５３％ 融点：２３３〜２３５℃ 元素分析：
【表２５】
【０１５５】例２６ Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−
ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルアクリルアミド塩酸
塩 この化合物は、例２５の工程Ｆに記載の方法に従うが、
アリルクロロホーメートの代りにアクリロイルクロライ
ドを使用して、得られる。
【０１５６】収率：２４％ 融点：２３０〜２３２℃ 元素分析：
【表２６】
【０１５７】例２７ Ｎ−｛１−〔（１，２−ジヒドロ−１−（２−フルオロ
フェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
イル）−メチル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチル
プロピオンアミド
【０１５８】工程Ａ ２−〔（２−フルオロフェニル）−アミノ〕−ニコチン
酸 ２−クロロニコチン酸５０ｇおよび２−フルオロアニリ
ン３１ｍｌを、キシレン１８０ｍｌ中で５時間還流させ
る。沈殿を濾取し、キシレンで洗浄し、次いで水で洗浄
し、所望の化合物を得る。
【０１５９】融点：１１４℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＤＭＳＯ−
ｄ６）：１０．６５ｐｐｍ、１Ｈ交換可能；８．１−
８．６ｐｐｍ、３Ｈｍ＋１Ｈ交換可能；６．８−７．４
ｐｐｍ、５Ｈ、ｍ。
【０１６０】工程Ｂ ２−（２−フルオロフェニル）−アミノ−３−ヒドロキ
シメチルピリジン 上記工程で得られた化合物５９．３ｇを熱いテトラヒド
ロフラン中に溶解し、この溶液を、テトラヒドロフラン
中に懸濁した水素化リチウムアルミニウム１９．５ｇ上
に注ぎ入れる。加水分解の後に、この混合物を濾過し、
次いで濃縮し、次にシリカカラムにおいて、溶出剤とし
て塩化メチレンを使用して精製し、所望の化合物を得
る。
【０１６１】収率：２５％ 融点：９６℃
【０１６２】工程Ｃ ２−〔（２−フルオロフェニル）−アミノ〕−３−ホル
ミルピリジン 工程Ｂで得られた化合物１３．５ｇを塩化メチレン２０
０ｍｌ中に溶解し、次いで酸化第一マンガン６５ｇを加
える。この混合物を室温で４８時間攪拌する。酸化第一
マンガン１０ｇをさらに加え、混合物を２４時間放置
し、次いで濾過し、残留物を塩化メチレンで数回洗浄
し、濾液および洗液を濃縮し、次いでシリカカラムにお
いて精製し、所望の化合物を得る。
【０１６３】収率：４３％ 融点：９４℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
１０．６ｐｐｍ、１Ｈ交換可能；９．９５ｐｐｍ、１
Ｈ、ｓ；８．８５ｐｐｍ、１Ｈ、ｔ；８．４５ｐｐｍ、
１Ｈ、ｄ；７．９ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ；７．２−７．０ｐ
ｐｍ、３Ｈ、ｍ；６．９ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ。
【０１６４】工程Ｄ Ｎ−〔１−（エトキシカルボニルエチル）−ピペリド−
４−イル〕−Ｎ−メチルプロピオンアミド 例１の工程Ｃで得られる化合物７．４ｇをエタノ−ル１
０ｍｌ中に溶解し、次いでエタノ−ル１２ｍｌ中に溶解
したアクリル酸エチル４．７３ｍｌを、この溶液上に注
ぎ入れる。この混合物を、室温で一夜にわたり放置し、
次いで回転蒸発器上で濃縮させ、次にＫｕｇｅｌｒｏｈ
ｒで蒸留し、化合物を油状物の形態で生成する。
【０１６５】収率：８８％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
４．５および３．６ｐｐｍ、１Ｈ、２ｍ；４．２ｐｐ
ｍ、２Ｈ、ｑ；３ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ；２．８５ｐｐｍ、
３Ｈ、２ｓ；２．７ｐｐｍ、２Ｈ、ｔ；２．５ｐｐｍ、
２Ｈ、ｔ；２．３５ｐｐｍ、２Ｈ、２ｑ；２．１ｐｐ
ｍ、２Ｈ、ｍ；２−１．５ｐｐｍ、４Ｈ、ｍ；１．２５
ｐｐｍ、３Ｈ、ｔ；１．１５ｐｐｍ、３Ｈ、２ｔ。
【０１６６】工程Ｅ 工程Ｃで得られた化合物２．２ｇおよび工程Ｄで得られ
た化合物２．８ｇをベンゼン１５ｍｌ中に溶解し、この
溶液を、ベンゼン１５ｍｌでおおわれている水素化ナト
リウム０．４ｇ上に注ぎ入れ、次いでエタノール数滴に
よって、反応を開始させる。この反応混合物を室温で２
日間攪拌し、次いで水５０ｍｌにより加水分解する。沈
殿を濾取し、エタノール１６ｍｌから再結晶させ、Ｎ−
｛１−〔１，２−ジヒドロ−１−（２−フルオロフェニ
ル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イルメ
チル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチルプロピオン
アミドを得る。
【０１６７】収率：１６％ 融点：２１８〜２２０℃ 元素分析：
【表２７】
【０１６８】例２８ エチル Ｎ−｛１−〔（３，４−メチレンジオキシベン
ゾシクロブテン−１−イル）−メチル〕−ピペリド−４
−イル｝−Ｎ−メチルカルバメート フマール酸塩
【０１６９】工程Ａ ２−シアノ−３−（２，３−メチレンジオキキシフェニ
ル）−プロペン−２−オイック酸 ２，３−メチレンジオキシベンズアルデヒド１６０ｇ、
シアノ酢酸９０．５２ｇ、ピリジン１４９．２ｍｌおよ
び酢酸アンモニウム１３．６ｇを、トルエン９４４ｍｌ
と混合し、１２時間還流させる。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
装置を使用し、水１７ｍｌを分離し、次いで混合物を室
温で一夜にわたり放置する。沈殿を濾別し、１８％塩酸
６００ｍｌ中に取り、この混合物を濾過し、濾液を中性
になるまで水で洗浄する。
【０１７０】有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽
出する。生成する沈殿は保持し、水性相を酸性にし、次
いで塩化メチレンで抽出する。この有機相を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液て抽出する。生成する沈殿を保持す
る。この沈殿は所望の酸化合物である。
【０１７１】収率：４７．５％ 融点：２３０℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＤＭＳＯ−
ｄ６）：８．２ｐｐｍ、１Ｈ、ｓ；７．７ｐｐｍ、１
Ｈ、ｄ；７．１５ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ；７．０ｐｐｍ、１
Ｈ、ｔ；６．２ｐｐｍ、２Ｈ、ｓ；３．５ｐｐｍ、１Ｈ
交換可能。
【０１７２】工程Ｂ ２−シアノ−３−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）プロパン酸 工程Ａで得られた酸１１０ｇおよび飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液４０４．５ｍｌの混合物に、１８℃でホウ水素
化ナトリウム６０．２ｇを加える。この混合物を、４８
時間放置し、水中に取り、ジエチルエーテルで洗浄し、
次いで塩酸により、ｐＨ２に酸性にする。この混合物を
塩化メチレンで抽出し、次いでこの有機相を中性になる
まで水で洗浄し、乾燥させ、所望の化合物を得る。
【０１７３】収率：５５％ 融点：１１８℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３＋Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：８．８ｐｐｍ、１Ｈ交換可能；６．８
ｐｐｍ、３Ｈ、ｍ；６．０ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ；３．８５
ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ；３．３ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ；３．
１０ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ。
【０１７４】工程Ｃ ２−シアノ−１−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）−エタン 工程Ｂで製造された酸６０．６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド１１５ｍｌと混合し、この混合物を１５０℃
で約２時間加熱し、次いで冷却させ、水中に取り、次い
でジエチルエーテルで抽出する。このエーテル相を炭酸
水素ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄し、乾燥させ、
所望の化合物を油状物の形態で得る。
【０１７５】収率：８７％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
６．９−６．６５ｐｐｍ、３Ｈ、ｍ；５．９５ｐｐｍ、
２Ｈ、ｓ；２．９５ｐｐｍ、２Ｈ、ｔ；２．６５ｐｐ
ｍ、２Ｈ、ｔ。
【０１７６】工程Ｄ １−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）−２−シアノエタン 酢酸１７９ｍｌ中に溶解した、工程Ｃで得られたニトリ
ル５３．６ｇ上に、１８℃で、酢酸３５ｍｌ中に溶解し
た臭素１６．４ｍｌを注ぎ入れる。この混合物を１時間
攪拌し、次いで室温で一夜にわたり放置し、次いで水１
５０ｍｌおよび氷１９６．５ｇ中に溶解した酢酸カリウ
ム３１．５ｇで加水分解する。この混合物をジエチルエ
ーテルで抽出し、このエーテル相を水で数回抽出し、次
いで乾燥させる。
【０１７７】収率：２４％ 融点：６０〜６５℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．０ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ；６．６５ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ；
６．０ｐｐｍ、２Ｈ、ｓ；３．０５ｐｐｍ、２Ｈ、ｔ；
２．６５ｐｐｍ、２Ｈ、ｔ。
【０１７８】工程Ｅ １−シアノ−３，４−メチレンジオキシベンゾシクロブ
テン 上記工程で得られた化合物１５ｇを、液体アンモニア中
のナトリウムアミド０．１モルに加える。この混合物を
１５分間放置し、次いで塩化アンモニウム１０．２ｇで
中性にする。アンモニアを蒸発させ、次いで残留物を水
およびジエチルエーテル中に取り入れる。不溶性物質を
濾別し、濾液をデカンテーションし、水性相をジエチル
エーテルで再抽出する。有機相を集め、Ｎ塩酸で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
【０１７９】収率：５７％ 融点：８０℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
６．６−６．９ｐｐｍ、２Ｈ、ｄ；５．９５ｐｐｍ、２
Ｈ、ｓ；４．２ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ；３．５５ｐｐｍ、２
Ｈ、ｍ。
【０１８０】工程Ｆ ３，４−メチレンジオキシベンゾシクロブテン−１−イ
ルカルボン酸 上記で製造された化合物５．８ｇを、水酸化カリウムの
エタノール溶液（エタノール４８ｍｌ中の６．７ｇ）中
で、室温において一夜にわたり撹拌する。水９ｍｌを次
いで加え、この混合物を４時間還流させ、濃縮し、水中
に取り、ジエチルエーテルで数回洗浄し、濃塩酸でｐＨ
１に酸性にし、次いでジエチルエーテルで抽出し、次い
で乾燥させる。
【０１８１】収率：９９％ 融点：１２５℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
６．７ｐｐｍ、２Ｈ、２ｄ；５．９５ｐｐｍ、２Ｈ、
ｓ；４．３ｐｐｍ、１Ｈ、ｔ；３．４５ｐｐｍ、２Ｈ、
ｄ。
【０１８２】工程Ｇ １−ヒドロキシメチル−３，４−メチレンジオキシベン
ゾシクロブテン 窒素雰囲気の下に、ジエチルエーテル１００ｍｌに水素
化リチウムアルミニウム７．４ｇを加え、次いでここ
に、ジエチルエーテル３００ｍｌに溶解した工程Ｆで製
造された化合物１５ｇを滴下して加える。添加が完了し
た時点で、この混合物を３時間還流させる。過剰の水素
化物を加水分解し、この混合物を濾過し、残留物をジエ
チルエーテルで数回洗浄し、次いで濾液および洗液を濃
縮する。アルコール化合物が油状物の形態で得られる。
【０１８３】収率：８７％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
６．６５ｐｐｍ、２Ｈ、２ｄ；５．９ｐｐｍ、２Ｈ、
ｓ；３．９ｐｐｍ、２Ｈ、ｍ；３．６５ｐｐｍ、１Ｈ、
ｍ；３．２５ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ；２．９ｐｐｍ、１
Ｈ、ｄｄ；１．５ｐｐｍ、１Ｈ交換可能；
【０１８４】工程Ｈ １−メチル−３，４−メチレンジオキシベンゾシクロブ
テントシレート ピリジン８４ｍｌに溶解した、上記工程で得られたアル
コール化合物１２．１ｇに、０℃で、パラ−トルエンス
ルホニル クロライド１９ｇを加える。この混合物を室
温で４８時間攪拌し、濃縮し、水中に取り、次いで濾過
し、残留物を水で数回，次いで１Ｎ塩酸で洗浄し、次い
で乾燥させる。
【０１８５】収率：８２％ 融点：１０２℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＤＭＳＯ−
ｄ６）：７．７５ｐｐｍ、２Ｈ、ｄ；７．４５ｐｐｍ、
２Ｈ、ｄ；６．７５ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ；６．５５ｐｐ
ｍ、１Ｈ、ｍ；５，９５ｐｐｍ、２Ｈ、ｓ；４，２５ｐ
ｐｍ、２Ｈ、ｍ；３．７ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ；３．３−
３．１ｐｐｍ、１Ｈ、２ｄ；２．７−２．８ｐｐｍ、１
Ｈ、２ｄ；２．４ｐｐｍ、３Ｈ、ｓ。
【０１８６】工程１ 工程Ｈで得られた化合物４ｇ、例６の工程Ｂで得られる
化合物２．２４ｇおよびトリエタノールアミン１．７ｍ
ｌを、トルエン４０ｍｌ中で２４時間還流させる。この
反応混合物を濃縮し、酢酸エチル中に取り、水で洗浄
し、次いで１Ｎ塩酸で抽出し、この抽出液を濃水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性にし、次いで塩化メチレンで抽出
する。この抽出液を乾燥させ、エチル Ｎ−｛１−
〔（３，４−メチレンジオキシベンゾシクロブテン−１
−イル）−メチル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチ
ルカルバメートを得る。フマール酸の２％エタノール溶
液２３．５ｍｌを加え、所望の塩を得る。
【０１８７】収率：１７％ 融点：１３８〜１４２℃ 元素分析：
【表２８】
【０１８８】例２９ Ｎ−｛〔１−（３，４−メチレンジオキシベンゾシクロ
ブテン−１−イル）−メチル〕−ピペリド−４−イル〕
−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例２８の工程Ｉに記載の方法に従うが、
メチル−Ｎ−ピペリド−４−イル−Ｎ−メチルカルバメ
ートの代りに、Ｎ−ピペリド−４−イルーＮ−メチルプ
ロピオンアミドを使用して製造される。塩の生成には、
エーテル性塩化水素を使用する。
【０１８９】収率：３６％ 融点：２０８〜２１１℃ 元素分析：
【表２９】
【０１９０】例３０ Ｎ−｛１−〔（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−フ
ェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）−メチル〕
−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチルプロピオンアミド この化合物は、例２７に記載の方法に従うが、工程Ａに
おいて２−フルオロアニリンの代りに、アニリンを使用
して製造される。
【０１９１】収率：１６．５％ 融点：１８１〜１８３℃ 元素分析：
【表３０】
【０１９２】例３１ Ｎ−（１−インダン−２−イルピペリド−４−イル）−
Ｎ−メチルプロピオンアミド
【０１９３】工程Ａ インダニル ｐ−トルエンスルホネ−ト ０℃に冷却されているピリジン７５ｍｌ中に溶解した２
−インダノール３０ｇに、トシル クロライド４７．４
ｇを加える。この混合物を、この温度で３時間、次いで
室温で一夜にわたり放置する。この反応溶液を次いで、
２．６Ｎ塩酸４５０ｍｌ上に注ぎ入れ、濾過し、残留物
を水で洗浄し、所望の化合物を得る。
【０１９４】融点：１１７℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．８ｐｐｍ、２Ｈ、ｄ；７．３５ｐｐｍ、２Ｈ、ｄ；
７．１５ｐｐｍ、４Ｈ、ｓ；５．３ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ；
２．９５−３．３５ｐｐｍ、４Ｈ、ｍ；２．５ｐｐｍ、
３Ｈ、ｓ。
【０１９５】工程Ｂ 上記工程で得られた化合物４ｇ、例１の工程Ｃに記載の
化合物２．９５ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン３ｍｌを、トルエン４０ｍｌ中で一緒に混合し、
次いで２４時間還流させる。この反応混合物を濃縮し、
ジエチルエーテル中に取り、水で洗浄し、次いで塩酸で
抽出する。この水性相は塩基性にし、ジエチルエーテル
で抽出する。抽出液を乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル７
ｍｌから再結晶させる。
【０１９６】収率：３０％ 融点：１２６〜１２９℃ 元素分析：
【表３１】
【０１９７】例３２ エチル Ｎ−｛１−〔〔１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−
ナフチリジン−３−イル〕−エチル〕−ピペリド−４−
イル｝−Ｎ−メチルカルバメート塩酸塩
【０１９８】工程Ａ １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシエチル−２−オキソ
−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−
ナフチリジン ６０％水素化ナトリウム７．２ｇをベンゼン１５０ｍｌ
でおおい、次いでベンゼン１５０ｍｌ中に溶解した２−
〔（３−トリフルオロフェニル）−アミノ〕−３−ホル
ミルピリジン３１．５ｇ（この化合物は例２７の工程Ａ
〜Ｃに記載の方法に従い製造される）およびγ−ブチロ
ラクトン３１．２５ｇを滴下して加える。反応は、数滴
のエタノールにより開始させる。この反応混合物を室温
で一夜にわたり放置し、水５０ｍｌで加水分解し、次い
でベンゼンをデカンテーションにより分離する。この有
機相を水で洗浄する。水性相は塩化メチレンで再抽出
し、有機相を集め、次いで乾燥させる。
【０１９９】収率：５０％ 融点：１７５℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
８．４ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ；７．９５ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ
ｄ；７．８−７．６５ｐｐｍ、３Ｈ、ｍ；７．６ｐｐ
ｍ、１Ｈ、ｓ広い；７．５ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ；７，２
ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ；３．９５ｐｐｍ、２Ｈ、ｄ；２．
９５ｐｐｍ、２Ｈ、ｔ；２．７ｐｐｍ、１Ｈ、ｔ。
【０２００】工程Ｂ ３−クロロエチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフ
チリジン 上記で製造されたアルコール１９．５ｇを、塩化メチレ
ン２４４ｍｌ中に溶解する。ここに、塩化チオニル１３
ｍ１を滴下して加える。この反応混合物を３時間還流さ
せ、冷却させ、次いでこの塩化メチレン溶液を水で洗浄
し、次いで０．１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥さ
せ、次いで生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶
させる。
【０２０１】収率：７８％ 融点：１２４℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
８．３ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ；７．９ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ
ｄ；７．６５ｐｐｍ、１Ｈ、ｓ；７．７−７．３ｐｐ
ｍ、４Ｈ、ｍ；７．１ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ；３．８ｐｐ
ｍ、２Ｈ、ｔ；３．０５ｐｐｍ、２Ｈ、ｔ。
【０２０２】工程Ｃ 上記工程で得られた化合物３．５ｇ、例６の工程Ｂで得
られる化合物１．８５ｇおよび炭酸ナトリウム３．１５
ｇを、メチルイソブチルケトン６０ｍｌ中で混合し、７
時間還流させる。この反応混合物を濃縮し、水およびジ
エチルエーテル中に取り、次いでＮ塩酸で抽出する。こ
の抽出液を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、濃縮
し、次いでジエチルエーテルで抽出する。
【０２０３】このようにして得られた油状の塩基を乾燥
させ、次いで３．２Ｎエーテル性塩化水素を用いて塩に
変換する。この塩酸塩を濃縮し、酢酸エチルから、次い
でエタノールから再結晶させる。
【０２０４】収率：１０％ 融点：２２０〜２２５℃ 元素分析：
【表３２】
【０２０５】例３３ Ｎ−｛１−〔〔１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，８−ナフチ
リジン−３−イル〕−エチル〕−ピペリド−４−イル｝
−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩 この化合物は、例３２に記載の方法に従うが、エチル
Ｎ−ピペリド−４−イル−Ｎ−メチルカルバメ−トの代
りにＮ−ピペリド−４−イル−Ｎ−メチルプロピオンア
ミドを工程Ｃで使用して製造される。
【０２０６】収率：１０％ 融点：２７１〜２７４℃ 元素分析：
【表３３】
【０２０７】例３４ Ｎ−｛１−〔（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イ
ル）−メチル〕−ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチルプ
ロピオンアミド塩酸塩 Ｎ−ピペリド−４−イル−Ｎ−メチルプロピオンアミド
酢酸塩５．１ｇ、ジメチルホルムアミド９０ｍｌおよび
トリエチルアミン６．３ｍｌを２５０ｍｌ三ッ頸フラス
コ中に装入する。この混合物中に２，３−ジヒドロ−２
−ヨードメチルベンゾフラン６．６ｇを注ぎ入れ、６０
〜６５℃に加熱する。この温度を１５時間維持する。こ
の反応混合物を蒸発乾燥させ、残留物を酢酸エチル中に
取り、次いでＮ塩酸１５０ｍｌで抽出する。水性相は、
酢酸エチルの存在の下に水酸化ナトリウムでアルカリ性
にする。この有機相を、水で洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、塩基を褐色油
状物の形態で得る。この塩基生成物を、３．８Ｎエーテ
ル性塩化水素により塩に変換し、所望の化合物を得る。
【０２０８】収率：３０％ 融点：１５３〜１５６℃ 元素分析：
【表３４】
【０２０９】例３５ Ｎ−｛１−（ベンゾシクロブテン−１−イルエチル）−
ピペリド−４−イル｝−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩
酸塩 この化合物は、例２９に記載の方法に従い、１−ブロモ
エチルベンゾシクロブテンおよびＮ−ピペリド−４−イ
ル−Ｎ−メチルプロピオンアミドから製造される。
【０２１０】収率：５５％ 融点：２２４〜２３０℃ 元素分析：
【表３５】
【０２１１】例３６ １−〔（１−ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−
ピペリド−４−イル〕−１−メチル−３−フェニル尿素
塩酸塩 ジエチルエーテル２０ｍｌ中に溶解したフェニルイソシ
アネート０．０２モルを、０〜５℃の温度を維持しなが
ら１−ベンゾシクロブテン−１−イル−４−メチルアミ
ノピペリジンのジエチルエーテル溶液に加える。この反
応混合物をこの温度で１時間放置し、次いで生成する沈
殿を濾別し、所望の尿素を得る。この化合物を次いで、
アセトニトリル中に溶解し、適量のエーテル性塩化水素
で塩に変換する。
【０２１２】収率：８０％ 融点：＞２６０℃ 元素分析：
【表３６】
【０２１３】例３７ １−〔（１−ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−
ピペリド−４−イル〕−３−エチル−１−メチル尿素塩
酸塩 この化合物は、例３６に記載の方法に従うが、フェニル
イソシアネートの代りに、エチルイソシアネートを使用
して製造される。
【０２１４】収率：６５％ 融点：＞２６０℃ 元素分析：
【表３７】
【０２１５】例３８ １−〔（１−ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−
ピペリド−４−イル〕−３−ベンジル−１−メチル尿素 この化合物は、例３６に記載の方法に従うが、フェニル
イソシアネートの代りに、ベンジルイソシアネートを使
用して製造される。
【０２１６】収率：８５％ 融点：１４８〜１５０℃ 元素分析：
【表３８】
【０２１７】例３９ Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−
ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルメタアクリルアミド
塩酸塩 ベンゼン５０ｍｌ中の１−〔（４−メチルアミノ−ピペ
リド−１−イル）−メチル〕−ベンゾシクロブテン４．
６ｇ（この化合物は、例２５の工程Ｅで製造される）お
よびトリエチルアミン２．０２ｇ上に、室温で、メタア
クリロイル クロライド２．０８ｇをゆっくり注ぎ入れ
る。
【０２１８】この反応混合物を室温で一夜にわたり放置
し、次いで滴下ロートに移し、規定ＨＣｌ溶液で抽出す
る。水性相を集め、冷時に塩基性にし、次いでエーテル
で抽出〕る。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＯ
ＯＣ２Ｈ５）に付し、Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン
−１−イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチ
ルメタアクリルアミド１．６ｇを油状物の形態で得る。
【０２１９】収率：２６％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．３−７ｐｐｍ、４Ｈ、ｍ；５．１５−５ｐｐｍ、２
Ｈ、２ｍ；４．５および３．７ｐｐｍ、１Ｈ、２ｍ；
３．７ｐｐｍ、１Ｈ、ｍ；３．４ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ；
３．１ｐｐｍ、２Ｈ、ｄ；２．９−２．７ｐｐｍ、２
Ｈ、ｄｄ＋ｍ；２．６ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ；２．２ｐｐ
ｍ、２Ｈ、ｍ；２ｐｐｍ、３Ｈ、ｓ；２−１．５ｐｐ
ｍ、４Ｈ、ｍ。
【０２２０】Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イ
ルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルメタア
クリルアミドの塩酸塩は、アセトニトリル１０ｍｌ中に
溶解した上記で生成された塩基１．６ｇに、化学量論量
の３．６Ｎエーテル性塩化水素を添加することによって
得られる。濾過およびメタノールからの再結晶の後に、
所望の化合物０．６ｇが得られる。
【０２２１】収率：３４％ 融点：＞２６０℃（Ｋ） 元素分析：
【表３９】
【０２２２】例４０ Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−
ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルホルムアミド ８８％ギ酸３２ｍｌおよび１−〔（４−メチルアミノピ
ペリド−１−イル）−メチル〕−ベンゾシクロブテン３
ｇ（例２５の工程Ｅ参照）からなる、４０℃に予備加熱
されている溶液に、無水酢酸１１ｍｌを滴下して加え
る。この反応混合物を一夜にわたり攪拌し、次いで蒸発
させ、氷水中に取り、冷時に塩基性にし、次いでエーテ
ルで抽出する。蒸発させ、次いでジイソプロピルエーテ
ルから再結晶させ、Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−
１−イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチル
ホルムアミド５．３ｇを得る。
【０２２３】収率：４８％ 融点：８６〜８８℃ 元素分析：
【表４０】
【０２２４】例４１ （Ｒ，Ｓ）−２−オキソプロピル−Ｎ−〔１−（ベンゾ
シクロブテン−１−イルメチル）−ピペリド−４−イ
ル〕−Ｎ−メチルカルバメート塩酸塩
【０２２５】工程Ａ 例１の工程Ｂに記載の方法により、１−ベンジル−４−
メチルアミノピペリジン（この化合物は例１の工程Ａに
記載されている）およびＣｌ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ
３から出発し、２−オキサプロピル Ｎ−（１−ベンジ
ルピペリド−４−イル）−Ｎ−メチルカルバメートを得
る。
【０２２６】収率：８７％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣＬ３）：
７．３ｐｐｍ，５Ｈ，ｍ；４．５および３．５ｐｐｍ，
１Ｈ，２ｍ；４．１０および４ｐｐｍ，２Ｈ，２ｓ；
３．５ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；３．４ｐｐｍ，３Ｈ，ｓ；３
ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；２．８ｐｐｍ，３Ｈ，ｓ；２．３５
−１．５ｐｐｍ，６Ｈ，ｍ。
【０２２７】工程Ｂ エタノール２２０ｍｌおよび酢酸４．８ｍｌ中で、上記
で得られた塩基２２ｇを、５０℃で水酸化パラジウム
２．２ｇの存在下に、水素の５ｋｇ圧の下に水素添加す
る。触媒を次いで濾別し、この溶液を蒸発させ、残留物
を塩化メチレン５００ｍｌ中に取り、次いで冷時に、２
０％水酸化ナトリウム溶液６０ｍｌにより塩基性にす
る。デカンテーション、乾燥および蒸発の後に、２−オ
キサプロピルＮ−（ピペリド−４−イル）−Ｎ−メチル
カルバメート９，３ｇが油状物の形態で得られる。
【０２２８】収率：６２％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
４．５５−３．６ｐｐｍ，１Ｈ，２ｍ，；４．１ｐｐ
ｍ，２Ｈ，２ｓ；２．４５ｐｐｍ，３Ｈ，２ｓ；３．２
ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ；２．８５ｐｐｍ，３Ｈ，２ｓ；２．
７５ｐｐｍ，２Ｈ， ｍ；１．９ １．５５ｐｐｍ，４
Ｈ，ｍ；３．８ｐｐｍ，Ｄ２Ｏで交換された １Ｈ ，
ｓ。
【０２２９】工程Ｃ 上記で得られた２−オキサプロピル Ｎ−（ピペリド−
４−イル）−Ｎ−メチルカルバメ−ト１．８ｇ、トリエ
チルアミン１．１ｇおよび１−ヒドロキシメチルベンゾ
シクロブタン トシレート２．８ｇを、トルエン５０ｍ
ｌ中で撹拌しながら一夜にわたり還流させる。この反応
混合物を蒸発させ、エーテル中に取り、次いで規定ＨＣ
ｌ溶液で抽出する。水性相を冷時に塩基性にし、酢酸エ
チルで抽出し、２−オキサプロピル Ｎ−〔１−（ベン
ゾシクロブテン−１−イルメチル）−ピペリド−４−イ
ル〕−Ｎ−メチルカルバメート１．６ｇを得る。
【０２３０】収率：１４％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤：ＣＤＣｌ３）：
７．２５−７ｐｐｍ，４Ｈ，ｍ；４．６−４，４および
３．７−３．５ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；４，１ｐｐｍ，２
Ｈ，ｓ；３．７ｐｐｍ，１Ｈ，ｍ；３．５−３．２ｐｐ
ｍ，４Ｈ，ｓ＋ｍ；３−１．５ｐｐｍ，１２Ｈ，ｓ＋５
ｍ；３．１ｐｐｍ，２Ｈ，ｍ。
【０２３１】工程Ｄ アセトニトリル５ｍｌ中の、工程Ｃで製造された塩基
１．４ｇに、エーテル中の化学量論量の３Ｎ ＨＣｌを
添加することによって、２−オキサプロピル Ｎ−〔１
−（ベンゾシクロブデン−１−イルメチル）−ピペリド
−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメート塩酸塩を得る。
濾過および乾燥の後に、所望の塩酸塩１ｇが得られる。
【０２３２】収率：７７％ 融点：２０４〜２０６℃（Ｋ） 元素分析：０．７％Ｈ２Ｏに係り補正した：
【表４１】
【０２３３】例４２ （Ｒ，Ｓ）−ビニル Ｎ−〔１−ベンゾシクロブテン−
１−イルメチル）ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカ
ルバメート塩酸塩 例３９に記載の方法に従い、１−〔（４−メチルアミノ
ピペリド−１−イル）−メチル〕−ベンゾシクロブテン
３ｇ（この化合物は、例２５の工程Ｅで製造される）お
よびビニル クロロホーメートから出発して、（Ｒ，
Ｓ）−ビニル Ｎ−〔１−ベンゾシクロブテン−１−イ
ルメチル）ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメ
ートを得る。この生成化合物を、アセトニトリル５ｍｌ
中に溶解し、３．６Ｎ ＨＣｌのエーテル溶液で塩に変
換し、（Ｒ，Ｓ）−ビニル Ｎ−〔１−ベンゾシクロブ
テン−１−イルメチル）ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メ
チルカルバメート塩酸塩１．３ｇを得る。
【０２３４】収率：３０％ 融点：２３２〜２３４℃ 元素分析：
【表４２】
【０２３５】例４３ イソブチル Ｎ−〔１−（インダン−２−イル）−ピペ
リド−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメート フマール
酸塩 イソブチル Ｎ−（ピペリド−４−イル）−Ｎ−メチル
カルバメート３．７１ｇ（この化合物は、例１５で製造
される）、トリエチルアミン４．９ｍｌ、トルエン５０
ｍｌおよびインダン−２−イル ｐ−トルエンスルホネ
ート５ｇ（この化合物は、例３１の工程Ａに従い製造さ
れる）の混合物を、２４時間還流させる。
【０２３６】沈殿を濾取し、次いでトルエンで数回洗浄
する。この洗液および濾液を次いで、水で数回洗浄し、
乾燥させ、次いで濃縮する。生成する油状物を２％フマ
ール酸エーテル溶液（モル／モル）中に取る。濃縮し、
エタノール１０ｍｌから再結晶させ、イソブチル Ｎ−
〔１−（インダン−２−イル）−ピペリド−４−イル〕
−Ｎ−メチルカルバメート フマール酸塩を得る。
【０２３７】収率：１４％ 融点：１８０〜１８５℃に向って昇華しながら、２３０
〜２３４℃で融解する、 元素分析：
【表４３】
【０２３８】例４４ プロピル Ｎ−〔１−（インダン−２−イル）−ピペリ
ド−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメート プロピル Ｎ−（ピペリド−４−イル）−Ｎ−メチルカ
ルバメート３．４７ｇ（この化合物は、例９で製造され
る）、トリエチルアミン４．９ｍｌ、トルエン５０ｍｌ
およびインダン−２−イル ｐ−トルエンスルホネート
５ｇ（この化合物は例３１の工程Ａに従い製造される）
の混合物を、２４時間還流させる。
【０２３９】この反応混合物に、水１００ｍｌを加え、
デカンテーションの後に、この有機相を規定ＨＣｌ溶液
で抽出する。この酸性水性抽出液を次いで規定水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性にし、引続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽
出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。生成する固形物をジ
イソプロピルエーテル１０ｍｌから再結晶させる。
【０２４０】収率：４２％ 融点：７３〜７６℃ 元素分析：
【表４４】
【０２４１】
【表４５】
【０２４２】
【表４６】
【０２４３】
【表４７】
【０２４４】
【表４８】
【０２４５】
【表４９】
【０２４６】
【表５０】
【０２４７】
【表５１】
【０２４８】
【表５２】
【０２４９】
【表５３】
【０２５０】
【表５４】
【０２５１】
【表５５】
【０２５２】
【表５６】
【０２５３】
【表５７】
【０２５４】
【表５８】
【０２５５】例４５ 薬理学的試験 ａ） ラットにおける「尾−打ち」試験 本発明の化合物の５−ＨＴｌＡ受容休拮抗作用は、Ｍｉ
ｌｌａｎらによる方法〔Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．
（１９８９）．１０７．２２７〜２３２頁〕によって証
明された。
【０２５６】ラットに８−ＯＨ−ＤＰＡＴを皮下注射す
ると、自発的に尾を動かす動作をおこす（「尾−打
ち」）。これらの動作は、５−ＨＴｌＡ受容体拮抗薬に
よって、特異的様相で減少される。ＥＤ５０値、すなわ
ち８−ＯＨ−ＤＰＡＴの作用を５０％減少させる、本発
明の化合物の投与量を表ＩＩに示す。
【０２５７】
【表５９】
【０２５８】ｂ） シグマ結合試験（インビトロ） 脳組織中のシグマ受容体に対する本発明の化合物の親和
性を、インビトロ競合試験において、シグマ部位放射性
リガンドの結合の抑制度によって評価した。使用した試
験方法は、ＷＥＢＥＲ等により、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．米国（１９８６年）、８３、８７３４
〜８７８８頁に記載されている。
【０２５９】リガンドとしては、１，３−ジ−（２−
〔５−３Ｈ〕トリル）グアニジン（Ｄｕｐｏｎｔ ｄｅ
Ｎｅｍｏｕｒｓ 製−５５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を２ｎＭ
の最終濃度で使用した。膜標本は、モルモットの中枢神
経系ミクロソームの懸濁液であり、これを０．５ｍｇの
ｐｒｏｔ／ｍｌの濃度で使用する。
【０２６０】非特異的結合は、ハロペリド−ル １０ｕ
Ｍの存在の下に測定する。本発明を説明するために、こ
れらの結果を、ＩＣ５０＝Ｋ．０．５（Ｍ）として表わ
して、表ＩＩＩに示す。
【０２６１】
【表６０】
【０２６２】例４６ 医薬組成物 プロピル Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−イル
メチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメ
ート塩酸塩（Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｐ．Ｍ．Ｃ．）をそれぞれ５
ｍｇ含有する錠剤
【０２６３】活性成分をそれぞれ５ｍｇ含有する錠剤１
０００個に係る組成： Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｐ．Ｍ．Ｃ． ５ｇ 小麦デンプン １００ｇ トウモロコシデンプン ２０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ タルク ２０ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＮ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/09 8217−4Ｃ 211/26 211/58 223/12 227/04 227/10 405/06 ２１１ 7602−4Ｃ 471/04 7602−4Ｃ

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、ｍはゼロ、１、２、３または４を表わし、 ｎおよびｐは、ゼロ、１または２を表わし、 Ｗは、酸素原子、−ＮＨ−基または単結合を表わし、 Ｒは、下記の式Ａで示される１，２−ジヒドロ−２−オ
    キソ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル
    基、式Ｂで示されるベンゾシクロブテン１−イル基、式
    Ｃで示されるインダニル基、式Ｅで示される２，３−ジ
    ヒドロベンゾフラン−２−イル基あるいは式Ｆで示され
    る４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル基を表わし： 【化２】 （式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なるこ
    とができ、それぞれ水素原子またはハロゲン原子、ある
    いは炭素原子１〜６個を有するアルキルまたはアルコキ
    シ基、ヒドロキシ基、炭素原子１〜６個を有する多ハロ
    ゲン化アルキル基または炭素原子１〜６個を有するアル
    キルチオ基を表わし、そしてＲ６は水素原子またはヒド
    ロキシ基を表わす）； 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 （各式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、同一または異な
    ることができ、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を
    表わすか、あるいは炭素原子１〜６個を有するアルキル
    またはアルコキシ基、炭素原子１〜６個を有する多ハロ
    ゲン化アルキル基あるいはヒドロキシ基を表わし、ある
    いはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９とは一緒になって、メ
    チレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、フラン環また
    はジヒドロフラン環を形成しており、Ｒ１０は、水素原
    子を表わすか、または炭素原子１〜６個を有するアルキ
    ル基を表わす）、 Ｒ１は水素原子を表わすか、あるいは炭素原子１〜６個
    を有するアルキル基またはアリール基を表わし、ただし
    同時に、Ｒがインダニル基を表わし、ｐがゼロを表わ
    し、そしてＷが単結合を表わす場合には、Ｒ１はアリー
    ル基を表わすことはできない、そしてＲ２は、水素原子
    を表わすか、あるいは炭素原子１〜６個を有するアルキ
    ル基、炭素原子２〜６個を有するアルケニル基、炭素原
    子４〜７個を有するシクロアルキル基、ベンジル基また
    はフェニル基（これらの基はそれぞれ、１個または２個
    以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基あるいは炭素原子１
    〜６個を有するアルキルまたはアルコキシ基により置換
    されていてもよい）、炭素原子７〜１２個を有するアラ
    ルキル基、炭素原子２〜７個を有するアルコキシアルキ
    ル基または炭素原子１〜６個を有する多ハロゲン化アル
    キル基を表わす、〕で示される化合物、その光学異性体
    および医薬的に許容される有機酸または無機酸による、
    その付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｎ−（１−インダン−２−イルピペリド
    −４−イル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド、その光学
    異性体および医薬的に許容される有機酸または無機酸に
    よる、その付加塩。
  3. 【請求項３】 プロピルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテ
    ン−１−イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メ
    チルカルバメート、その光学異性体および医薬的に許容
    される有機酸または無機酸によるその付加塩。
  4. 【請求項４】 メチルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテン
    −１−イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−エチ
    ルカルバメート、その光学異性体および医薬的に許容さ
    れる有機酸または無機酸によるその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−
    イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−エチルアセ
    トアミド、その光学異性体および医薬的に許容される有
    機酸または無機酸によるその付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｎ−〔１−（ベンゾシクロブテン−１−
    イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルブチ
    ルアミド、その光学異性体および医薬的に許容される有
    機酸または無機酸による、その付加塩。
  7. 【請求項７】 メチルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテン
    −１−イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチ
    ルカルバメート、その光学異性体および医薬的に許容さ
    れる有機酸または無機酸による、その付加塩。
  8. 【請求項８】 エチルＮ−〔１ー（ベンゾシクロブテン
    −１−イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−エチ
    ルカルバメート、その光学異性体および医薬的に許容さ
    れる有機酸または無機酸による、その付加塩。
  9. 【請求項９】 フェニルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテ
    ン−１−イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メ
    チルカルバメート、その光学異性体および医薬的に許容
    される有機酸または無機酸による、その付加塩。
  10. 【請求項１０】 ベンジルＮ−〔１−（ベンゾシクロブ
    テン−１−イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−
    メチルカルバメート、その光学異性体および医薬的に許
    容される有機酸または無機酸による、その付加塩。
  11. 【請求項１１】 ビニルＮ−〔１−（ベンゾシクロブテ
    ン−１−イルメチル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メ
    チルカルバメート、その光学異性体および医薬的に許容
    される有機酸または無機酸による、その付加塩。
  12. 【請求項１２】 イソブチルＮ−〔１−（インダン−２
    −イル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメ
    ート、その光学異性体および医薬的に許容される有機酸
    または無機酸による、その付加塩。
  13. 【請求項１３】 プロピルＮ−〔１−（インダン−２−
    イル）−ピペリド−４−イル〕−Ｎ−メチルカルバメー
    ト、その光学異性体および医薬的に許容される有機酸ま
    たは無機酸による、その付加塩。
  14. 【請求項１４】 活性成分として、請求項１〜１３の中
    のいづれか一項に記載の化合物を、医薬的に許容される
    不活性で無毒性のベヒクルまたは賦形剤と組合せてまた
    は混合して、含有する医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 活性成分を、０．１〜１００ｍｇの量
    で含有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 活性成分として請求項１〜１３に記載
    の化合物の中の少なくとも１種を含有する、痛み、スト
    レス、片頭痛、不安、うつ症または精神分裂症の治療に
    使用するための、請求項１４および１５に記載の医薬組
    成物。
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