JP2007512313A - ５−ｈｔ４受容体アゴニスト活性を有するキノリンカルボン酸化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供し、式中、Ｈｅｔは、Ｂが直接結合する１個の窒素原子、および４〜７個の炭素原子を有する複素環基を表し、前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基α^１からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており、Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、Ｂは、共有結合または１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、Ｒ^１は、イソプロピル基、ｎ−プロピル基またはシクロペンチル基を表し、Ｒ^２は、メチル基、フッ素原子または塩素原子を表し、Ｒ^３は、独立して、（ｉ）オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはカルボキシル基、（ｉｉ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、１〜５個の置換基によって置換されている）、または（ｉｉｉ）３〜８個の原子を有する複素環基（前記複素環基は、非置換であるか、あるいは１〜５個の置換基によって置換されている）を表し、ｎは、１、２または３である。これらの化合物は、５−ＨＴ_４受容体アゴニスト活性を有することから、哺乳類、特にヒトにおける胃食道逆流疾患、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群などの治療に有用である。
【化１】

Description

本発明は、新規キノリンカルボン酸化合物に関する。これらの化合物は、選択的５−ＨＴ_４受容体アゴニスト活性を有する。また、本発明は、５−ＨＴ_４受容体活性によって仲介される疾患状態を治療するための上記化合物を含む医薬組成物、治療方法および使用に関する。

一般に、５−ＨＴ_４受容体アゴニストは、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経性疾患、疼痛、心不全および不整脈などの心臓血管障害、ならびに無呼吸症候群などの様々な疾患の治療に有用であることが分かっている（ＴｉＰｓ、１９９２、１３、１４１；Ｆｏｒｄ Ａ．Ｐ．Ｄ．Ｗ．他、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１９９３、１３、６３３；Ｇｕｌｌｉｋｓｏｎ Ｇ．Ｗ．他、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、１９９２、２６、４０５；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｍ．Ｅｇｌｅｎ他、ＴｉＰＳ、１９９５、１６、３９１；Ｂｏｃｋａｅｒｔ Ｊ．他、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ、１、６；Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ Ｍ．Ｎ．他、Ａｒｚｈｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９９３、４３、９１３；Ｋａｕｍａｎｎ Ａ．他、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ．１９９１、３４４、１５０；およびＲｏｍａｎｅｌｌｉ Ｍ．Ｎ．他、Ａｒｚｈｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９９３、４３、９１３を参照）。また、モサプリドは、糖尿病の治療に有用であることが知られている。さらに、シサプリドは、術後腸運動の治療に有用であることが知られている（Ｔｏｍｍｙ Ａ．Ｂｒｏｗｎ他、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ．ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ、１７７、ｐ３９９（１９９９））。

５−ＨＴ_４受容体アゴニストとしての様々なキノリンカルボン酸化合物が大正製薬（株）によって開示されている。中でも、以下の式によって表される化合物が特に開示されており、特開平０９−１９４３７４号において前臨床化合物ＴＳ−９５１として選択された。

今回、驚いたことに、メチル基およびフッ素原子などの小サイズの置換基を導入することによって、本発明のキノリンカルボン酸化合物は、５−ＨＴ_４受容体に対する強力な親和性を有し、それによって胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経性疾患、疼痛、ならびに心不全および不整脈などの心臓血管障害、糖尿病、無呼吸症候群（特に、オピオイド投与によって引き起こされる）、ならびに術後腸運動などの５−ＨＴ_４活性によって仲介される疾患状態の治療に有用であることが判明した。

さらに、式（Ｉ）のＲ^３に極性基を導入することによって、本発明の化合物は、ＱＴ延長の短縮を示す。ＱＴ延長は、トルサードドポアンツ（ＴｄＰ）という致死性の心不整脈を引き起こす潜在能力を有することが知られている。心臓の活動電位持続時間を延長する能力は、ＨＥＲＧカリウムチャネルにおける作用によるものであると確認された。例えば、シサプリドおよびテルフェナジンなどの、ＱＴ延長により市場から撤退した薬物は、強力なＨＥＲＧカリウムチャネル遮断薬であることが知られている（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．；２、ｐｐ９４７−９７３、２０００）。ＨＥＲＧチャネルにおける阻害活性は、ＨＥＲＧ型カリウムチャネルに対する親和性から推定され、ＨＥＲＧチャネルにおける阻害活性を予測することができる［^３Ｈ］ドフェチリド結合をチェックすることによって検討された（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４３０、ｐｐ１４７−１４８、２００１）。

本発明の化合物は、ＱＴ延長の短縮、より少ない毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、低いタンパク質結合親和性、より少ない薬物−薬物相互作用、および良好な代謝安定性を示すことがある。

本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供し、

式中、
Ｈｅｔは、Ｂが直接結合する１個の窒素原子、および４〜７個の炭素原子を有する複素環基を表し、前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基α^１からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており、
Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
Ｂは、共有結合または１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
Ｒ^１は、イソプロピル基、ｎ−プロピル基またはシクロペンチル基を表し、
Ｒ^２は、メチル基、フッ素原子または塩素原子を表し、
Ｒ^３は、独立して、
（ｉ）オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはカルボキシル基、
（ｉｉ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、置換基α^２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている）、または
（ｉｉｉ）３〜８個の原子を有する複素環基（前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基βからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている）を表し、
前記置換基α^１は、ヒドロキシ基およびアミノ基から独立して選択され、
前記置換基α^２は、ヒドロキシ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から独立して選択され、
前記置換基βは、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル基およびカルバモイル基から選択され、ｎは、１、２または３である。

また、本発明は、哺乳類対象において５−ＨＴ_４受容体によって仲介される疾患状態を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記対象に投与することを含む医薬組成物を提供する。

さらに、本発明は、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経性疾患、疼痛、ならびに心不全および不整脈などの心臓血管障害、糖尿病ならびに無呼吸症候群、術後腸運動などから選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、薬学的に許容できる担体と一緒に、治療有効量の式（Ｉ）のキノリンカルボン酸化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物も提供する。

また、本発明は、哺乳類対象において５−ＨＴ_４受容体によって仲介される疾患状態を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記対象に投与することを含む方法を提供する。さらに、本発明は、上述の疾患状態を治療するための方法を提供する。さらに、本発明は、哺乳類対象において５−ＨＴ_４受容体活性によって仲介される疾患状態を治療するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。５−ＨＴ_４受容体活性によって仲介される状態には、上記に記載の疾患または障害が含まれる。

本明細書で使用する用語「Ｈｅｔ」の「複素環」は、下式などの１個の窒素原子および４〜７個の炭素原子を有する複素環基を意味する。

本明細書で使用する「Ａ」における「アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和基を意味し、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレンが含まれるが、これらに限定されるものではない。「Ａ」における「アルキレン」は、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表すことが好ましく、メチレン基またはエチレン基を表すことがより好ましく、メチレン基を表すことが最も好ましい。

本明細書で使用する「Ｂ」における「アルキレン」は、１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和基を意味し、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ｓｅｃ−ペンチレン、ｔｅｒｔ−ペンチレンが含まれるが、これらに限定されるものではない。「Ｂ」における「アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表すことが好ましく、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基を表すことがより好ましく、メチレン基またはエチレン基を表すことがより好ましく、メチレン基を表すことがより好ましい。

本明細書で使用する「Ｒ^３」における「アルキルアミノ」の「アルキル」、「置換基α^２」における「ヒドロキシ置換アルキル基」および「１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基」の「アルキル」、「置換基β」における「アルキル」、ならびに「置換基β」における「ヒドロキシ置換アルキル基」および「アミノ置換アルキル基」の「アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用する「Ｒ^３」における「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。

本明細書で使用する「Ｒ^３」の「複素環」は、環内に１個または複数のヘテロ原子を有する複素環を意味し、２〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有することが好ましく、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル（モルホリノが含まれる）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラゾリル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニルなどが含まれる。

本明細書で使用する用語「治療すること」は、そのような用語があてはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転、軽減、阻害すること、またはそれらを予防することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」は、「治療すること」が直ぐ前で定義されているように、治療する行為を指す。

置換基「Ｒ^３」は、以下の式のように、「Ｂ基」と「Ｒ^３基」を連結する炭素原子において結合することができる。

本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｈｅｔが、下式から選択される複素環基を表し、

前記複素環基が、非置換であるか、あるいは置換基α^１からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されている化合物である。

本発明の式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、Ｈｅｔが、下式の基を表し、

この基が、非置換であるか、あるいは置換基α^１からなる群から選択される１個の置換基によって置換されており、
Ａが、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
Ｒ^１が、イソプロピル基またはシクロペンチル基を表す化合物である。

本発明の式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、Ｈｅｔが、下式の基を表し、

Ａが、１〜２個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
Ｂが、１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
Ｒ^３が、独立して、
（ｉ）オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはカルボキシル基、
（ｉｉ）５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、置換基α^２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されている）、または
（ｉｉｉ）５〜７個の原子を有する複素環基（前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基βからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されている）を表し、
前記置換基α^２が、ヒドロキシ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から独立して選択され、
前記置換基βが、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル基およびカルバモイル基から選択され、ｎが、１、２または３である化合物である。

本発明の式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、
Ａが、メチレン基を表し、
Ｂが、１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
Ｒ^１が、イソプロピル基を表し、
Ｒ^３が、独立して、
（ｉ）オキソ基もしくはヒドロキシ基、
（ｉｉ）５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、置換基α^２からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されている）、または
（ｉｉｉ）５〜６個の原子を有する複素環基（前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基βからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されている）を表し、
前記置換基α^２が、ヒドロキシ基またはアミノ基から独立して選択され、
前記置換基βが、ヒドロキシ基、アミノ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選択され、ｎが、１または２である化合物である。

本発明の式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、
Ｂが、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
Ｒ^３が、独立して、
（ｉ）オキソ基もしくはヒドロキシ基、
（ｉｉ）１〜２個のヒドロキシ基によって置換されているシクロヘキシル基、または
（ｉｉｉ）ヒドロキシテトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される複素環基（前記複素環基は、非置換であるか、あるいはヒドロキシ基およびメチル基から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されている）を表し、ｎが、１または２である化合物である。

本発明の式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、
Ｂが、メチレン基を表し、
Ｒ^２が、メチル基を表し、
Ｒ^３が、独立して、１，４ジヒドロキシシクロヘキシル基、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびモルホリニルを表し、ｎが、１である化合物である。

本発明の式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、
Ｒ^３が、独立して、１，４ジヒドロキシシクロヘキシル基またはヒドロキシテトラヒドロピラニルを表す化合物である。

一般合成
本発明の化合物は、例えば、以下の反応スキームにおいて示されるように、このタイプの化合物の調製でよく知られている様々なプロセスによって調製することができる。他に指示がない限り、続く反応スキームおよび考察におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｈｅｔおよびｎは、上記で定義した通りである。本明細書で以後使用する用語「保護基」は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他によって編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１）に記載の典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。以下の一般合成におけるすべての出発材料は、市販されているか、あるいは当業者に知られている従来の方法によって得ることができる。

式（Ｉ）の化合物は、類似方法または当業者に知られている方法によって調製することができる。

式（Ｉ）の化合物の合成：
以下の反応スキームは、式Ｉの化合物の調製を図示している。

ステップ１ａ
式１−２の化合物は、５分間〜２４時間、好ましくは６０分間〜１２時間の、一般的には−７８℃〜６０℃、好ましくは０℃〜４５℃の温度における、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの反応不活性溶媒（好ましくは、ＴＨＦ）中の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、ジボラン、ボランジメチルスルフィド錯体、ボラン−ＴＨＦなどの通常は過剰の適当な還元剤（好ましくは、水素および金属触媒）による式１−１の化合物の還元によって調製することができる。

ステップ１ｂ
ステップ１ｂにおいて、式１−３の化合物は、不活性溶媒中、還元剤または金属試剤の存在下または非存在下の式１−２のアミン化合物によるアルカノン化合物の還元アミノ化によって調製することができる。

反応は、溶媒の存在下で行われることが正常でかつ好ましい。用いられる溶媒の性質に対する制約は特にないが、ただし、溶媒は、反応または関係する試薬に対する有害作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶かすことができることとする。適当な水性または非水性有機溶媒の例には、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはジオキサンなどのエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、およびジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素が含まれる。

反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質、および使用される出発材料または試薬のような要素によって異なる。しかしながら、一般に、−７８℃〜１００℃、より好ましくは−２０℃〜６０℃の温度において還元剤による反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に反応温度ならびに用いられる試薬および溶媒の性質に応じて大いに異なることがある。しかしながら、反応が上記に概説された好ましい条件下で行われるという条件で、５分間〜１週間、より好ましくは３０分間〜２４時間で通常は十分なはずである。金属試薬による反応の場合、１０分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２４時間、２０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜６０℃の温度において反応を行うことが好都合である。

適当な還元剤は、還元において通常使用される還元剤であり、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。

適当な金属試薬の例には、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金−炭素、ルテニウム−炭素、ロジウム−酸化アルミニウムおよびトリス［トリフェニルホスフィン］ロジウムクロリドが含まれる。金属試薬による還元は、１〜１００ａｔｍ（約１００〜１０，０００ｋＰａ）、好ましくは１〜１０ａｔｍ（約１００〜１，０００ｋＰａ）の圧力において水素雰囲気中で行うことができる。

この還元は、１時間〜１週間、２０〜１３０℃の温度においてベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの反応不活性溶媒中、対応するアルカノン化合物のエナミンまたはアルカノン化合物のイミンの形成後に行うことができる。

ステップ１ｃ
化合物１−４は、５分間〜２４時間、好ましくは６０分間〜１２時間、一般的には−７８℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜９０℃の温度において、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、トルエン、またはクロロホルムなどの反応不活性溶媒（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）中、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの通常は過剰の酸化剤（好ましくは、二酸化マンガン）の存在下で式１−３の化合物と反応させることができる。

ステップ１ｄ
化合物１−４は、５分間〜２４時間、好ましくは６０分間〜１２時間、一般的には−７８℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜９０℃の温度において、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、トルエン、またはクロロホルムなどの反応不活性溶媒（好ましくは、ベンゼン）中、式ＣＨ（ＣＯ_２Ｒ^４）_２（Ｒ^４は、メチルまたはエチルである）の化合物と反応させることができる。

ステップ１ｅ
このステップにおいて、式１−６の酸化合物は、溶媒中の式１−５のエステル化合物の加水分解によって調製することができる。

加水分解は、従来の手順によって行うことができる。典型的な手順において、加水分解は、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行われる。適当な溶媒には、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、およびエチレングリコールなどのアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、および１，４−ジオキサンなどのエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。この反応は、３０分間〜２４時間、通常は６０分間〜１０時間、−２０〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の温度において行うことができる。

また、加水分解は、酸性条件下、例えば、塩化水素および臭化水素などのハロゲン化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム、ならびに酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下で行うことができる。適当な溶媒には、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、およびエチレングリコールなどのアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、および１，４−ジオキサンなどのエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。この反応は、３０分間〜２４時間、通常は６０分間〜１０時間、−２０〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の温度において行うことができる。

別法として、１−６の化合物は、当業者に知られている反応条件におけるメルドラム酸縮合を用いることによって式１−４の化合物から調製することができる（Ｍａｓａｊｉ Ｓｕｚｕｋｉ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、５３、２４７１（２０００））。

ステップ１ｆ
このステップにおいて、式（Ｉ）のアミド化合物は、不活性溶媒中、カップリング試薬の存在下または非存在下での式１−７のアミン化合物の式１−６の酸化合物とのカップリング反応によって調製することができる。望ましい場合、この反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールの存在下または非存在下で行うことができる。

反応は、溶媒の存在下で行われることが正常でかつ好ましい。用いられる溶媒の性質に対する制約は特にないが、ただし、溶媒は、反応または関係する試薬に対する有害作用を有さず、少なくともある程度は試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、アセトン、ニトロメタン、ＤＭＦ、スルホラン、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、２−ブタノン、アセトニトリル；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ならびにテトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテルが含まれる。

反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質、および使用される出発材料または試薬のような要素によって異なる。しかしながら、一般に、我々は、−２０℃〜１００℃、より好ましくは約０℃〜６０℃の温度において反応を行うことが好都合であることを見いだしている。反応に必要な時間も、多くの要素、特に反応温度ならびに用いられる試薬および溶媒の性質に応じて大いに異なることがある。しかしながら、反応が上記に概説された好ましい条件下で行われるという条件で、５分間〜１週間、より好ましくは３０分間〜２４時間で通常は十分なはずである。

適当なカップリング試薬は、ペプチド合成において通常使用されるカップリング試薬であり、例えば、ジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ））、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（ＢＥＰ）、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、シアノリン酸ジエチル、ジエチルホスホリルアジド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルが含まれる。望ましい場合、反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。

１−７の化合物は、スキーム２によって示されるように、当業者に知られている反応条件において式２−１または２−３の化合物から調製することができる。

（ＰＧは、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基であり、Ａ^１は、１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル基である）

ステップ２ａ、および２ｃにおいて、式２−２および２−４の化合物は、式２−１および２−３の化合物のアルキル化によって調製することができる。

反応は、広範囲な温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要でない。好ましい反応温度は、溶媒の性質、および使用される出発材料または試薬のような要素によって異なる。しかしながら、一般に、０℃〜１２０℃、より好ましくは０℃〜７０℃の温度において反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に反応温度ならびに用いられる試薬および溶媒の性質に応じて大いに異なることがある。しかしながら、反応が上記に概説された好ましい条件下で行われるという条件で、５分間〜４８時間、より好ましくは３０分間〜２４時間で通常は十分なはずである。

ステップ２ｂにおいて、還元は、ステップ１ａにおける条件と基本的に同一の条件において行うことができる。

別法として、式（Ｉ）の化合物の一部は、当業者に知られている条件において以下のスキーム３によって示される方法によって調製することができる。

式（Ｉ）の化合物、および上述の調製方法における中間体は、蒸留、再結晶またはクロマトグラフ精製などの従来の手順によって単離および精製することができる。

本発明の光学活性な化合物は、いくつかの方法によって調製することができる。例えば、本発明の光学活性な化合物は、最終化合物からのクロマトグラフ分離、酵素的分割または分別結晶によって得ることができる。

本発明のいくつかの化合物は、不斉中心を有する。したがって、化合物は、分離された（＋）−および（−）−光学活性体、ならびにそれらのラセミ体として存在することができる。本発明には、その範囲内のそのような形態すべてが含まれる。個々の異性体は、最終生成物またはその中間体の調製における光学的に選択的な反応またクロマトグラフ分離などの知られている方法によって得ることができる。

本発明には、１個または複数の原子が、天然において通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて、式（Ｉ）で示される化合物と同一である同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例には、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、前記化合物の薬学的に許容できるエステルおよび前記化合物、前記エステルまたは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または用量所要量の低減による治療上の利点を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。一般的に、本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、上記で開示されたスキームおよび／または以下の実施例および調製で開示される手順を行い、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を提出することによって調製することができる。

本発明には、得られるような化合物（Ｉ）の塩形態が含まれる。

本発明の特定の化合物は、薬学的に許容できる非毒性カチオンを形成することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる非毒性カチオンは、従来の技法により、例えば、前記化合物を、水またはエタノール、イソプロパノール、それらの混合物などの適切な有機溶媒中、化学量論的量の適切なアルカリまたはアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム）水酸化物またはアルコキシドと接触させることにより調製することができる。

式（Ｉ）の本発明の酸性化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩を調製するのに使用される塩基は、非毒性塩基付加塩、すなわち、アデニン、アルギニン、シトシン、リジン、ベネタミン（すなわち、Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン）、ベンザチン（すなわち、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジオールアミン（すなわち、ジエタノールアミン）、エチレンジアミン、グルコサミン、グリシン、グアニジン、グアニン、メグルミン（すなわち、Ｎ−メチルグルカミン）、ニコチンアミド、オラミン（すなわち、エタノールアミン）、オルニチン、プロカイン、プロリン、ピリドキシン、セリン、チロシン、バリンおよびトロメタミン（すなわち、トリスまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）などの薬学的に許容できるカチオンを含む塩を形成する塩基である。塩基付加塩は、従来の手順によって調製することができる。

本発明の特定の化合物が塩基性化合物である限りにおいて、それらは、様々な無機および有機酸と多種多様の様々な塩を形成することができる。

式（Ｉ）の本発明の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するのに使用される酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または二酒石酸塩、コハク酸、リンゴ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカレート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩カンシル酸塩、エジシル酸塩（すなわち、１，２−エタンジスルホン酸塩）、エストレート（すなわち、ラウリル硫酸塩）、グルセプテート（すなわち、グリコヘプトン酸塩）、グルコン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、キシオノフォエート（ｘｉｏｎｏｆｏａｔｅ）（すなわち、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩）、イセチオン酸塩（すなわち、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、粘液酸塩（すなわち、ガラクタル酸塩）、２−ナプシル酸塩（すなわち、ナフタレンスルホン酸塩）、ステアリン酸塩、コール酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオン酸塩、リシネート、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ナパジシル酸塩、ニコチネート、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、トリプトファネート、ホウ酸塩、炭酸塩、オレイン酸塩、フタル酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１．１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）などの薬学的に許容できるアニオンを含む塩を形成する酸である。酸付加塩は、従来の手順によって調製することができる。

適当な塩の総説については、Ｂｅｒｇｅ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１−１９、１９７７を参照されたい。

本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物のバイオプリカーサー（プロドラッグとも呼ばれる）も含まれる。式（Ｉ）の化合物のバイオプリカーサーは、生物系において式（Ｉ）の親化合物へと容易に変換される化学的誘導体である。特に、式（Ｉ）の化合物のバイオプリカーサーは、バイオプリカーサーが哺乳類対象、例えばヒト対象に投与され、吸収された後に式（Ｉ）の親化合物へ変換される。例えば、ＬおよびＷの一方または双方にヒドロキシ基が含まれる式（Ｉ）の化合物のバイオプリカーサーは、ヒドロキシ基のエステルを作成することによって作成することが可能である。ＬおよびＷの一方のみにヒドロキシ基が含まれる場合には、モノエステルのみが可能である。ＬとＷの双方にヒドロキシが含まれる場合には、モノエステルおよびジエステル（同一または異なってよい）を作成することができる。典型的なエステルは、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステルなどの簡単なアルカン酸エステルである。さらに、ＬまたはＷにヒドロキシ基が含まれる場合、バイオプリカーサーは、ハロゲン化アシルオキシメチル（例えば、塩化ピバロイルオキシメチル）との反応によりヒドロキシ基をアシルオキシメチル誘導体（例えば、ピバロイルオキシメチル誘導体）に変換することによって作成することができる。

本発明の式（Ｉ）の化合物が水和物などの溶媒和物を形成する場合、そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。

生物活性を評価するための方法
本発明の化合物の５−ＨＴ_４受容体結合親和性は、以下の手順によって決定される。

膜調製
ブタの頭は、食肉処理場から提供された。線条体組織を切除し、秤量し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで、１５容積の５０ｍＭ氷冷ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中でホモジナイズした（全速力で３０秒）。懸濁液を４８，０００ｇおよび４℃において１５分間遠心分離した。得られたペレットを適当な容積の５０ｍＭ氷冷ＨＥＰＥＳに再懸濁し、アリコートに分け、使用するまで−８０℃において保存した。

ウシの頭も食肉処理場から提供された。線条体組織を切除し、秤量し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで、２０容積の５０ｍＭ氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中でホモジナイズした（全速力で３０秒）。懸濁液を２０，０００ｇおよび４℃において３０分間遠心分離した。得られたペレットを１５容積の５０ｍＭ氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁し、ホモジナイズして同じように再び遠心分離した。最終ペレットを適切な容積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁し、アリコートに分け、使用するまで−８０℃において保存した。

大脳皮質組織を雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（Ｊａｐａｎ ＳＬＣ）から摘出し、秤量して１０容積の５０ｍＭ氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に入れた。これを、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー中でホモジナイズし（全速力で３０秒）、続いて４８，０００ｇおよび４℃において１５分間遠心分離した。得られたペレットを５０ｍＭ氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁し、ホモジナイズして同じように再び遠心分離した。最終ペレットを適切な容積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁し、アリコートに分け、使用するまで−８０℃において保存した。

ホモジネートのタンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法またはＢＳＡを標準品とするＢＣＡタンパク質法（Ｐｉｅｒｃｅ）によって決定した。

結合アッセイ
ブタまたはウシの５−ＨＴ_４およびラットの５−ＨＴ_３受容体に対する化合物の親和性は、放射性標識特異的リガンド、ＧＲ１１３８０８（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝［メチル−^３Ｈ］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート）およびＢＲＬ４３６９４（１−メチル−Ｎ−（９−［メチル−^３Ｈ］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド）を用いることにより評価した。化合物を、最終容積０．８〜１ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に懸濁した［^３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ）２５〜１００ｐＭおよびブタまたはウシ線条体膜のタンパク質０．６〜１ｍｇと一緒にインキュベートした。非特異的結合は、１０〜５０μＭ ５−ＨＴで決定した。０．３ｎＭ［^３Ｈ］−ＢＲＬ４３６９４（ＮＥＮ）の結合は、最終容積５００μｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に懸濁したラット皮質膜のタンパク質４００μｇを用いて測定した。非特異的結合は、１０μＭ ５−ＨＴで決定した。

プレートを、プレートシェーカーで３０分間、室温においてインキュベートした。アッセイは、４℃において６０〜９０分間、０．２％ポリ（エチレンイミン）中で予浸されたＷａｌｌａｃ−Ｂフィルターを介するＢｒａｎｄｅｌｌセルハーベスターを用いる急速濾過によって停止させた。フィルターを、氷冷５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ １ｍｌで３回洗浄し、電子レンジ中または室温において乾燥した。フィルターを袋に入れ、メルチレックスシンチラント（ｍｅｌｔｉｌｅｘ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（Ｗａｌｌａｃ）と共に加熱するか、あるいはＢｅｔａｐｌａｔｅＳｃｉｎｔ（Ｗａｌｌａｃ）中に浸漬させた。受容体に結合した放射能は、Ｂｉｇ−ｓｐｏｔカウンター、Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンター（Ｗａｌｌａｃ）またはＬＳカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて数量化した。

ヒト５−ＨＴ_４結合
ヒト５−ＨＴ_４（ｄ）を形質移入されたＨＥＫ２９３細胞は、社内で調製して増殖させた。集めた細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、１：１０００希釈）を添加した５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４℃においてｐＨ７．４）に懸濁し、氷上で３０秒間、全出力に設定した手持ち式のＰｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ １２００ディスラプターを用いてホモジナイズした。ホモジネートを、４℃において３０分間、４０，０００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４℃においてｐＨ７．４）に再懸濁し、同じようにもう一度遠心分離した。最終ペレットを、適切な容積の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（２５℃においてｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートに分け、使用するまで−８０℃において保存した。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯ_ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度測定には、膜画分のアリコートを使用した。

結合実験については、試験化合物２５μｌを、室温において６０分間、［^３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終０．２ｎＭ）２５μｌならびに膜ホモジネートおよびＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）懸濁溶液（ウエル当たりタンパク質１０μｇおよびＳＰＡビーズ１ｍｇ）１５０μｌと一緒にインキュベートした。非特異的結合は、最終濃度において１μＭ ＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）によって決定した。インキュベーションは、１０００ｒｐｍにおける遠心分離によって終了させた。受容体に結合した放射能は、ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ）によるカウンティングによって数量化した。

後述の実施例において調製したすべての化合物は、この方法によって試験され、それらは、５−ＨＴ_４受容体における結合の阻害に関して１．５ｎＭ〜８．６ｎＭのＫｉ値を示した。

機能アッセイ：
ラットの食道における５−ＨＴ_４受容体の存在およびＴＭＭ調製物における部分的アゴニズムを示す能力は、文献に報告されている（Ｇ．Ｓ．Ｂａｘｔｅｒ他 Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１）３４３：４３９−４４６；Ｍ．Ｙｕｋｉｋｏ他 ＪＰＥＴ（１９９７）２８３：１０００−１００８；およびＪ．Ｊ．Ｒｅｅｖｅｓ他 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１）１０３：１０６７−１０７２を参照）。より具体的に、部分的アゴニスト活性は、以下の手順に従って測定することができる。

体重２５０〜３５０ｇの雄性ＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を気絶させ、次いで、頸椎脱臼によって殺した。食道を、胃の直ぐ近位（遠位端を明らかにするための胃の一部が含まれる）から気管のレベルまで切除し、次いで、新鮮なクレブス液に入れた。

ピンセットを用い、下層にある平滑筋層からはがす（胃から気管方向）ことによって外側の骨格筋層を一気に除去した。残った平滑筋の内管は、ＴＭＭとして知られていた。これを、元の「胃末端」から２ｃｍまで切り取り、残りを捨てた。

ＴＭＭは、温かい（３２℃）通気クレブスで満たした５ｍｌのオルガンバス中に縦方向でホール「オープン」チューブ（ｗｈｏｌｅ‘ｏｐｅｎ’ｔｕｂｅｓ）としてマウントした。組織を７５０ｍｇの初期張力下に置き、６０分間平衡化させた。平衡化期間中、１５分の間隔で２度にわたって組織を再び引っ張った。ポンプ流速は、この時間中２ｍｌ／ｍｉｎに設定した。

平衡化後、ポンプをスイッチオフした。組織を１μＭカルバコールに暴露して収縮させると、１５分以内に定常収縮プラトーに達した。次いで、組織を、１μＭ ５−ＨＴにさらした（これは、組織を初回刺激することであった）。組織は、かなり急速に、すなわち１分以内に５−ＨＴに反応して弛緩した。最大の弛緩が生じ、測定を行ったら直ちに、元のベースライン（カルバコールおよび５−ＨＴ処理前）が戻るまで少なくとも１分間、最大速度（６６ｍｌ／ｍｉｎ）で組織を洗浄した（通常、ベースラインは、初期平衡化後の元のベースライン以下に低下する）。ポンプ流速を２ｍｌ／ｍｉｎまで下げ、組織を６０分間放置した。

５−ＨＴに対する累積濃度−効果−曲線（ＣＥＣ）は、ハーフログ（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）単位の増分で０．１ｎＭ〜１μＭの範囲全体で構築した（データ解析用の５−ＨＴ曲線１）。投与間の接触時間は、３分か、あるいはプラトーが確立するまでとした。組織は、バス中の５−ＨＴの濃度が増加するにつれてより速く反応した。曲線の終わりには、組織をできる限り速やかに（最大速度で）洗浄し、受容体の脱感作を避けた。ポンプ流速を２ｍｌ／ｍｉｎまで下げ、組織を６０分間放置した。

第二のＣＥＣは、５−ＨＴ（時間管理組織用）、別の５−ＨＴ_４アゴニスト（標準）または試験化合物（データ解析用曲線２）に対して行った。接触時間は、他の５−ＨＴ_４アゴニストおよび試験化合物の場合に異なり、各特定試剤に対する組織の個々の反応に従って調整した。試験化合物に暴露された組織では、最終濃度の試験化合物に続いて、高濃度（１μＭ）の５−ＨＴ_４アンタゴニスト（ＳＢ２０３，１８６：１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、２−（１−ピペリジニル）エチルエステル、Ｔｏｃｒｉｓ）をバスに添加した。これは、任意のアゴニスト誘発性弛緩（存在する場合）が逆転するかどうかを見るためであった。ＳＢ２０３，１８６は、５−ＨＴ誘発性弛緩を逆転させ、組織のカルバコール誘発性緊張の元の程度を回復させた。

試験化合物のアゴニスト活性は、ＳＢ２０３，１８６などの標準５ＨＴ_４アンタゴニスト１００ｎＭと共に組織を予めインキュベートすることによって裏付けられた。ＳＢ２０３，１８６は、曲線２に先立って、カルバコール添加の５分前にバスに添加した。データ解析のためには組織が「対」でなければならず、すなわち、１つの組織におけるＳＢ２０３，１８６の非存在下での試験化合物を、別の組織におけるＳＢ２０３，１８６の存在下での試験化合物と比較した。曲線３、すなわち、５−ＨＴ曲線１と、続く試験化合物曲線２（−ＳＢ２０３，１８６）と、続く試験化合物曲線３（＋ＳＢ２０３，１８６）を行うことはできなかった。

ヒト５−ＨＴ_４（ｄ）を形質移入されたＨＥＫ２９３細胞におけるアゴニスト誘発性ｃＡＭＰ上昇
ヒト５−ＨＴ_４（ｄ）を形質移入されたＨＥＫ２９３細胞は、社内で確立した。細胞は、１０％ＦＣＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ中、３７℃および５％ＣＯ_２において増殖させた。

細胞を、６０〜８０％のコンフルエントまで増殖させた。化合物による処理の前日、透析ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）を正常と置き換え、細胞を一夜インキュベートした。

化合物は、９６ウエルプレート中で調製した（１２．５μｌ／ウエル）。細胞をＰＢＳ／１ｍＭ ＥＤＴＡと共に収集し、遠心分離してＰＢＳで洗浄した。アッセイの初めに、細胞ペレットを、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０μＭパージリン（Ｓｉｇｍａ）および１ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を添加したＤＭＥＭ中に１ｍｌ当たり１．６×１０^５個の細胞濃度で再懸濁し、室温において１５分間放置した。反応は、プレート（１２．５μｌ／ウエル）中に細胞を添加することによって開始させた。室温における１５分間のインキュベーション後、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を添加して反応を停止させ（２５μｌ／ウエル）、プレートを室温において３０分間放置した。均一時間分解蛍光ｃＡＭＰ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）検出を、製造者の使用説明書に従って行った。ＡＲＶＯ_ＳＸマルチラベルカウンター（Ｗａｌｌａｃ）を用いてＨＴＲＦを測定した（励起３２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ、遅延時間５０μｓ、ウインドウタイム４００μｓ）。

データは、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおける各ウエルの蛍光強度の比と、続くｃＡＭＰ標準曲線を用いるｃＡＭＰ数量化に基づいて解析した。各化合物によってもたらされるｃＡＭＰ産生の増強は、１０００ｎＭセロトニン（Ｓｉｇｍａ）によって産生されるｃＡＭＰの量に対して正規化した。

実施例のすべての化合物は、５ＨＴ_４受容体アゴニスト活性を示した。

ヒトドフェチリド結合
ヒトＨＥＲＧを形質移入されたＨＥＫ２９３Ｓ細胞は、社内で調製して増殖させた。集めた細胞は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（４℃においてｐＨ７．４）に懸濁し、氷上で２０秒間、全出力に設定した手持ち式のＰｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ １２００ディスラプターを用いてホモジナイズした。ホモジネートを４℃において２０分間、４８，０００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、同じようにもう一度遠心分離した。最終ペレットを、適切な容積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２（４℃においてｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートに分け、使用するまで−８０℃において保存した。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯ_ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度測定には、膜画分のアリコートを使用した。

結合アッセイは、９６ウエルプレート中、総容積２００μｌで行った。試験化合物２０μｌを、室温において６０分間、［^３Ｈ］ドフェチリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終５ｎＭ）および膜ホモジネート１６０μｌ（２５μｇタンパク質）と一緒にインキュベートした。非特異的結合は、最終濃度で１０μＭドフェチリドによって決定した。インキュベーションは、Ｓｋａｔｒｏｎセルハーベスターを用い、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２（４℃においてｐＨ７．４）により０．５％で予浸されたＧＦ／Ｂ Ｂｅｔａｐｌａｔｅフィルター上の急速真空濾過によって終了させた。フィルターを乾燥し、試料バッグに入れてＢｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔで満たした。Ｗａｌｌａｃ Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンターでフィルターに結合している放射能をカウントした。

Ｉ_ＨＥＲＧアッセイ
電気生理学研究には、ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を使用した。ＨＥＫ細胞におけるこのチャネルの安定な形質移入のための方法は、他の場所で見いだすことができる（Ｚ．Ｚｈｏｕ他、１９９８、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｊｏｕｒｎａｌ、７４、ｐｐ２３０〜２４１）。実験の前日、細胞を培養フラスコから収集し、１０％ＦＣＳを含む標準ＭＥＭ培地中のガラスカバースリップ上にプレートした。プレートした細胞は、９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２の雰囲気中に維持されたインキュベーター中に３７℃において保存した。収集の１５〜２８時間後に細胞を検討した。

ホールセルモードで標準パッチクランプ技法を用い、ＨＥＲＧ電流を検討した。実験中は、細胞を、以下の組成（ｍＭ）；ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ_２、２；ＭｇＣｌ_２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨでｐＨ７．４の標準的な外液で灌流した。パッチクランプ増幅器および以下の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ_２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ ５、ＮａＯＨでｐＨ７．２の標準的な内液で満たした場合に１〜３Ｍオームの抵抗を有するパッチピペットを用い、ホールセル記録を行った。アクセス抵抗が１５ＭΩ以下でかつシール抵抗が１ＧΩ超である細胞のみをその先の実験に受け入れた。直列抵抗補償は、最高８０％まで適用した。リーク減算は行わなかった。しかしながら、許容できるアクセス抵抗は、記録された電流のサイズおよび安全に使用することができる直列抵抗補償のレベルに左右された。ピペット溶液による細胞透析に十分なホールセル記録を得た後（＞５分）、標準的な電圧プロトコルを細胞に適用し、膜電流を起こした。電圧プロトコルは以下の通りである。膜を、１０００ｍｓ間、−８０ｍＶ〜＋２０ｍＶの保持電圧から脱分極させた。その後、保持電位に戻る下降電圧ランプ（速度０．５ｍＶ ｍｓｅｃ^−１）を行った。実験を通じて４秒毎に、電圧プロトコルを連続的に細胞に適用した（０．２５Ｈｚ）。ランプ中に−４０ｍＶ近辺で誘発されるピーク電流の振幅を測定した。いったん外液中で安定な誘発電流応答が得られたら、蠕動ポンプにより１０〜２０分間、媒体（標準的な外液に溶かした０．５％ＤＭＳＯ）を適用した。媒体対照条件における誘発電流応答の振幅の変化がわずかであるという条件で、０．３、１、３、１０μＭの試験化合物を１０分間適用した。１０分間には、供給溶液が管を通過して溶液リザーバからポンプを介して記録チャンバーに至る時間が含まれていた。化合物溶液への細胞の暴露時間は、チャンバー内の薬物濃度が試験濃度に十分到達してから５分後を超えていた。可逆性がある。最後に、高用量の特異的ＩＫｒ遮断薬ドフェチリド（５μＭ）に細胞を暴露させ、非感受性の内因性電流を評価した。

すべての実験は、室温（２３±１℃）で行った。誘発膜電流は、コンピューターでオンライン記録し、５００〜１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ −３ｄＢ）でフィルターにかけ、パッチクランプ増幅器および特異的データ解析ソフトウエアを用いて１〜２ＫＨｚでサンプリングした。約−４０ｍＶで起きるピーク電流振幅は、コンピューターでオフライン測定した。

振幅の１０個の値の算術平均を、対照条件下および薬物の存在下で算出した。各実験におけるＩ_Ｎの減少率は、以下の式、すなわちＩ_Ｎ＝（１−Ｉ_Ｄ／Ｉ_Ｃ）×１００（式中、Ｉ_Ｄは、薬物存在下の平均電流値であり、Ｉ_Ｃは、対照条件下の平均電流値である）を用いる正規化電流値によって得た。各薬物濃度または時間整合対照について別々の実験を行った。各実験の算術平均を試験の結果と定義する。

ラットにおける胃内容排出モデルの方法：
ラットにおける胃内容排出に対する化合物の効果は、Ｄ．Ａ．Ｄｒｏｐｐｌｅｍａｎ他（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ４、２２７−２３０（１９８０））の改良法によって調べた。試験食、無脂肪カロリー食は、Ｓ．Ｕｅｋｉ他（Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４９（ＩＩ）、６１８−６２５（１９９９））の方法に従って調製した。ＩＧＳ−ＳＤラット（雄性、７週齢、２３０〜２７０ｇ）は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ（Ａｔｓｕｇｉ）から購入した。これらのラットは、１週間の馴化後に実験で使用した。実験では、実験の１５時間前にラットを絶食させたが、水は自由に与えた。実験開始の４５分前にケージから水を取り外し、ラットが水を摂取しないようにした。試験食投与の５分前に、体重１００ｇ当たり０．１ｍｌの容積で、試験化合物、シサプリドまたは溶媒を、適切な経路を介してラット（ｎ＝８〜１０）に投与した。シサプリド（３ｍｇ／ｋｇ）は、実験の陽性対照として使用した。ラットに試験食３ｍｌを強制投与し、ケージに戻した。食餌投与の３０分後に、ラットをＣＯ_２曝露によって処分した。正中開腹術後、胃を下部食道括約筋（ＬＥＳ）および幽門において結紮する。次いで、胃を摘出して秤量した（Ａ）。胃を開けて０．９％食塩水で洗い流した後、ティッシュで表面を拭き取り、過剰の液体を除去して再び秤量した（Ｂ）。糞を食べたか、あるいは人為的ミスがあったラットを除いた後、個々の動物について胃内容排出率を式：ＧＥ率（％）＝（Ａ−Ｂ）／試験食の重量によって算出した。

覚醒イヌにおける胃運動：
イヌにおける外科手術は、Ｚ．Ｉｔｏｈ他（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｊｐｎ．、１２、２７５−２８３（１９７７））の改良法によって行った。イヌにおける胃運動に対する試験化合物の効果は、Ｎ．Ｔｏｓｈｉｄａ他（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ／Ｔｈｅｒ．、２５７、７８１−７８７（１９９１））の改良法によって調べた。

絶食状態における評価：動物の胃体上にストレインゲージ力変換器を慢性的に埋め込み、実験に先立って一夜絶食させた。胃運動は、化合物の投与後８時間、遠隔測定システムによって連続的に記録した。胃腸運動における変化を数量化するため、運動指数を、消化間期伝播性収縮のピーク高さで除される各２時間の収縮曲線下面積として測定した。

食後状態における評価：動物の胃体上にストレインゲージ力変換器を慢性的に埋め込み、実験に先立って一夜絶食させた。食後運動を固形食（１００グラム）の給餌によって誘発し、化合物を２時間後に投与した。胃運動は、化合物の投与後８時間、遠隔測定システムによって連続的に記録した。胃腸運動における変化を数量化するため、運動指数を、化合物投与前１時間の収縮曲線下面積で除される各１時間の収縮曲線下面積として測定した。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、経口、非経口または局所経路を介して哺乳類に投与することができる。一般に、これらの化合物は、１日当たり０．３ｍｇ〜７５０ｍｇ、好ましくは１日当たり１０ｍｇ〜５００ｍｇの投与量でヒトに投与されることが最も望ましいが、治療されている対象の体重および状態、治療されている疾患状態および選択された特定の投与経路に応じて必ず変動が起きる。しかしながら、１日につき体重１ｋｇ当たり０．０６ｍｇ〜２ｍｇの範囲である用量レベルは、炎症の治療のために用いられることが最も望ましい。

本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容できる担体または希釈剤と組み合わせて、以前に示した上記経路のどちらかによって投与することができ、そのような投与は、単一用量または複数用量で行うことができる。より詳細には、本発明の新規治療剤は、多種多様な異なる剤形で投与することができ、すなわち、本発明の新規治療剤は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤（ｓａｌｖｅｓ）、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤などの形態で様々な薬学的に許容できる不活性担体と混ぜ合わせることができる。そのような担体には、固体の希釈剤または充填剤、滅菌水性媒質および様々な非毒性有機溶媒などが含まれる。さらに、経口医薬組成物は、適当に甘くし、かつ／または味をつけることができる。一般に、本発明の治療上有効な化合物は、そのような剤形中に５重量％〜７０重量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％の濃度レベルで存在する。

経口投与の場合、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウムおよびグリシンなどの様々な賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸およびある種の複雑なケイ酸塩などの様々な崩壊剤に加えて、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤と一緒に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、打錠目的に極めて有用であることが多い。また、類似のタイプの固体組成物は、ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることができ、これに関して好ましい材料には、ラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与にとって水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの様々な組合せと一緒に、様々な甘味剤または矯味剤、着色物質または色素、および、望ましい場合、乳化剤および／または懸濁化剤と混ぜ合わせることができる。

非経口投与の場合、ゴマ油またはピーナッツ油かそれとも水性プロピレングリコールに溶かした本発明の化合物の溶液を用いることができる。水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化し（好ましくは、ｐＨ＞８）、液体希釈剤をまず等張性にしなければならない。これらの水溶液は、静脈内注射目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に適している。滅菌条件下のこれらの溶液すべての調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技法によって容易に遂行することができる。さらに、皮膚の炎症状態を治療する場合に本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、標準的な製薬実践に従い、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤などによって行われることが好ましい。

本発明を以下の非限定的実施例で説明するが、特に明記しない限り、すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行い、溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で減圧下、ロータリーエバポレーターを用いて行い、反応は、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によってモニターし、反応時間は、例示のためのみに示し、示される融点（ｍ．ｐ．）は、未補正であり（多形性は、異なる融点をもたらすことがある）、すべての単離化合物の構造および純度は、以下の技法、すなわち、ｔｌｃ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ_２５４プレコートＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ ＮＨ_２ Ｆ_２５４ＳプレコートＨＰＴＬＣプレート）、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析のうち少なくとも１つによって保証した。収率は、例示的目的のためのみに示す。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ ＡＳＴＭ）またはＦｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＤＵ３０５０（Ａｍｉｎｏ Ｔｙｐｅ、３０〜５０μｍ）を用いて行った。低分解能マススペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計またはＡｕｔｏｍａｓｓ １２０（ＪＥＯＬ）質量分析計で得た。低分解能マススペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ２（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計またはＱｕａｔｔｒｏ ＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。ＮＭＲデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％ Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％ Ｄ）を用いて２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）で示した。使用する慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなどである。ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）により測定した。旋光度は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７０ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（Ｊａｐａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ ＣＯ，Ｌｔｄ．）を用いて測定した。化学記号は、それらの通常の意味、すなわち、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）を有する。

（実施例１）
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド

ステップ１．（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ベンジル

メタノール（９３ｍＬ）に溶かした（ピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ベンジル（７．７７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓｕｂｈａｓ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，、１９９０、３１、６９０３）と１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（４．２９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ，Ｎａｇｉｃｈｅｔｔｉａｒ他、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ、１９８４、１９、１１３）の混合物を室温において２０時間撹拌した。次いで、混合物を８時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１：２０）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、無色の油として標記化合物５．６０ｇ（４９％）が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４０〜７．３０（５Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、４．８５（１Ｈ，ｂｒ）、３．８５〜３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８８〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．６１（１Ｈ，ｓ）、２．３６〜２．３０（４Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．１９（９Ｈ，ｍ）。

ステップ２．４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール

メタノール（２５０ｍＬ）に溶かした（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ベンジル（５．６０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、ステップ１）とパラジウム活性炭（１０重量％、１．２０ｇ）の混合物を、室温において２０時間水素化した。次いで、混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、わずかに黄色の油として標記化合物３．３０ｇ（９４％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１９〜１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．４４〜１．６３（８Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｓ）、２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．８５〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．８１（４Ｈ，ｍ）。

ステップ３．５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド

５−クロロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１１１ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、調製１におけるステップ４）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、０℃において塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。混合物を室温において０．５時間撹拌した。溶媒および過剰量の塩化オキサリルを真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１９１ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、ステップ２）を０℃において加え、混合物を室温において１時間撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をイソプロパノールから結晶化させると、白色の固体として標記化合物１５６ｍｇ（７８％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ^＋）。
融点：２２７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２０、３２７１、２９４５、２９２５、２８６０、２７８８、２７４５、１６７２、１６０９、１５８２、１５４５、１４４７、１３８５、１３４４、１２０５、１１５１、１１０１、１０１５、９８４、９８５、８４５、８０２ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．８８（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、９．３４（１Ｈ，ｓ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．３１（２Ｈ，ｓ）、１．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、１．６７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６５〜１．３０（７Ｈ，ｍ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２およびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析値：Ｃ_２５Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_４Ｃｌ・０．６Ｈ_２Ｏとして計算値：Ｃ、６１．６８；Ｈ、７．２９；Ｎ、８．６３。実測値：Ｃ、６１．３８；Ｈ、７．０３；Ｎ、８．５９。

４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールへの代替経路

ステップ１．（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

撹拌した（ピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、室温において１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（１４．２ｇ、１２４ｍｍｏｌ、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ，Ｎａｇｉｃｈｅｔｔｉａｒ他、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ、１９８４、１９、１１３）を加えた。次いで、混合物を６０℃において４時間加熱した。揮発性成分を蒸発によって除去し、得られた粘稠な油を、ヘキサンとジエチルエーテルの混合物で沈殿させた。沈殿を濾過によって集め、ｎ−ヘキサンと２−プロパノールの混合物から再結晶すると、無色の粉末として標記化合物１４．２ｇ（４２％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ^＋）。
融点：１０４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３〜１．３１（２Ｈ，ｍ）；１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．５１〜１．６９（８Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．７０〜３．８５（４Ｈ，ｍ）。
元素分析値：Ｃ_１７Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４として計算値：Ｃ、６２．１７；Ｈ、９．８２；Ｎ、８．５３。実測値：Ｃ、６２．０７；Ｈ、９．９２；Ｎ、８．５８。

ステップ２．４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール

（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．２８ｇ、１５３ｍｍｏｌ、ステップ１）のメタノール溶液に、室温においてジオキサンに溶かした４Ｎ塩化水素（２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、揮発性材料を蒸発によって除去した。得られた無定形を、ジエチルエーテル／メタノール（５：１）で沈殿させた。沈殿を集め、氷冷した６Ｎ水性水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）にゆっくりと加えた。混合物をジクロロメタン／メタノール（１０：１、５００ｍＬ×４）で抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空中で濃縮すると、薄茶色の無定形として標記化合物２４．９０ｇ（９９％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１９〜１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．４４〜１．６３（８Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｓ）、２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．８５〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．８１（４Ｈ，ｍ）。

（実施例２）
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドエタン二酸塩

５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、実施例１）とシュウ酸（５．２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の混合物をメタノールに溶かし、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させると、白色の固体として標記化合物６．５ｍｇ（２０％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．７２（１Ｈ，ｍ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．７０〜３．１５（１４Ｈ，ｂｒ ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｂｒ ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．６４〜１．４５（５Ｈ，ｍ）。

（実施例３）
Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド

標記化合物は、５−クロロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の代わりに１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（調製２におけるステップ４）を用い、実施例１におけるステップ３の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ^＋）。
融点：２２２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１４、３２７１、２９２６、２８５６、２７８５、２７４２、１６６８、１６０５、１５８７、１５４１、１４４８、１３８０、１３０２、１２２１、１１５３、１１０１、１０１５、９７４、９５７、８４３、８００、７９１ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．０４（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、９．１３（１Ｈ，ｓ）、７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．０Ｈｚ）、３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．６７（３Ｈ，ｍ）、２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｓ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．６７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．６５〜１．３０（７Ｈ，ｍ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２およびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析値：Ｃ_２６Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４・０．２Ｈ_２Ｏとして計算値：Ｃ、６８．０１；Ｈ、８．２１；Ｎ、９．１５。実測値：Ｃ、６７．８６；Ｈ、８．３１；Ｎ、８．９０。

（実施例４）
Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドエタン二酸塩

標記化合物は、５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（実施例３）を用い、実施例２の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ^＋）。
融点：２２２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３８５８、３８２０、３６７６、２３６１、２３４１、１８６８、１８４４、１８３０、１７７３、１７１７、１６５３、１５４１、１５０８、１４８８９、１４１９、１３６４、１２２１、１１０１ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８５（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５９（４Ｈ，ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．９３（４Ｈ，ｍ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、１．７５（３Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．６５〜１．４０（６Ｈ，ｍ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析値：Ｃ_２６Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４・Ｈ_２Ｏ・０．２Ｃ_６Ｈ_１４Ｏ（ＩＰＥ）として計算値：Ｃ、６０．０５；Ｈ、７．５６；Ｎ、７．１９。実測値：Ｃ、６０．２０；Ｈ、７．４６；Ｎ、６．９９。

（実施例５）
５−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩

ステップ１．（２−アミノ−６−フルオロフェニル）メタノール

標記化合物は、２−アミノ−６−クロロ安息香酸の代わりに２−アミノ−６−フルオロ安息香酸を用い、調製１におけるステップ１の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４１（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０８−７．００（１Ｈ、ｍ）、６．４８−６．３４（２Ｈ、ｍ）、４．７８（２Ｈ、ｓ）、４．３５（２Ｈ、ｂｒ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。

ステップ２．［２−フルオロ−６−（イソプロピルアミノ）フェニル］メタノール

標記化合物は、（２−アミノ−６−クロロフェニル）メタノールの代わりに（２−アミノ−６−フルオロフェニル）メタノール（ステップ１）を用い、調製１におけるステップ２の手順に従って調製した。
（標記化合物は、副成物として５−フルオロ−２，２−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジンを含んでいた。）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３．２−フルオロ−６−（イソプロピルアミノ）ベンズアルデヒド

標記化合物は、［２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）フェニル］メタノールの代わりに［２−フルオロ−６−（イソプロピルアミノ）フェニル］メタノール（ステップ２）を用い、調製１におけるステップ３の手順に従って調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．２５（１Ｈ，ｓ）、８．６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．３３〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．２５〜６．１８（１Ｈ，ｍ）、３．７９〜３．６８（１Ｈ，ｍ）、１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）

ステップ４．５−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル

標記化合物は、２−（イソプロピルアミノ）−６−メチルベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−６−（イソプロピルアミノ）ベンズアルデヒド（ステップ３）を用い、調製２の代替経路におけるステップ１の手順に従って調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５７（１Ｈ，ｓ）、７．５９〜７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２によるシグナルは観察されなかった。

ステップ５．５−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸

標記化合物は、１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの代わりに５−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（ステップ４）を用い、調製２の代替経路におけるステップ２の手順に従って調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１４．５３（１Ｈ，ｓ）、９．１９（１Ｈ，ｓ）、７．７５〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、１．７１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２によるシグナルは観察されなかった。

ステップ６．５−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩

標記化合物は、５−クロロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の代わりに５−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（ステップ５）を用い、実施例１におけるステップ３の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ^＋）。
融点：２７５．７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４０、２９４７、２５５１、１６７６、１６１４、１５５６、１４６７、１３８０、１１６１、１１０１、８００ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８３〜９．５６（１Ｈ，ｂｒ）、８．８１（１Ｈ，ｓ）、７．８６〜７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．１１（１Ｈ，ｍ）、５．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．４１〜５．２３（５Ｈ，ｍ）、３．７２〜２．８９（９Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．４１（１４Ｈ，ｍ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析値：Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４ＦＣｌ・０．１Ｈ_２Ｏとして計算値：Ｃ、６０．３２；Ｈ、７．１３；Ｎ、８．４４。実測値：Ｃ、５９．９８；Ｈ、７．２０；Ｎ、８．３０。

（実施例６）
１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−Ｎ−｛［１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド

ステップ１．４−｛［４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、調製３におけるステップ４）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、室温において４−（ヨードメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓ Ａｎａｂｅｌｌａ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、３７、２７２１）および炭酸カリウム（６１０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃において一夜加熱した。室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空中で濃縮すると黄色の油が得られ、これを、エチル２５％酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（３：３０：１０００）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、透明で無色の油として標記化合物１５４ｍｇ（３２％）が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．１１（１Ｈ，ｓ）、７．５９〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、５．３０（２Ｈ，ｓ）、３．４０〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．９２〜２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．５５（５Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．２５（２６Ｈ，ｍ）。

ステップ２．１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−Ｎ−｛［１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド二塩酸塩

４−｛［４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、ステップ１）を１０％メタノール性塩化水素（２０ｍＬ）に溶かし、混合物を室温において１６時間撹拌した。混合物を濃縮すると黄色の油が得られ、それをジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンから結晶化させた。固体を濾過によって集めると、淡黄色の固体として標記化合物１１０ｍｇ（９６％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ^＋）。
融点：２４０．７℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．０〜９．８３（１Ｈ，ｂｒ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、７．７９〜７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２０（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜１．２５（３２Ｈ，ｍ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２によるシグナルは観察されなかった。
元素分析値：Ｃ_２６Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_２Ｃｌ_２・２Ｈ_２Ｏとして計算値：Ｃ、５７．０３；Ｈ、８．１０；Ｎ、１０．２３。実測値：Ｃ、５６．６８；Ｈ、８．２５；Ｎ、９．８４。

（実施例７）
Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドエタン二酸塩

ステップ１．４−ヒドロキシ−４−｛［４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、調製３におけるステップ４）および１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、Ｃａｓｔｒｏ Ｊｏｓｅ Ｌ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１、２６６７）のメタノール（５ｍＬ）溶液を８０℃において一夜加熱した。室温まで冷却した後、濃縮すると、黄色の油が得られた。残渣を、２５％水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（２／１０／１００）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、白色の固体として標記化合物１１１ｍｇ（４５％）が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．０５（１Ｈ，ｂｒ）、９．２５（１Ｈ，ｓ）、７．６５〜７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、３．９４〜３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．２８（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．８１（２Ｈ，ｍ）、２．６７（３Ｈ，ｓ）、２．４７〜２．２１（４Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．１９（２８Ｈ，ｍ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。

ステップ２．Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドエタン二酸塩

４−ヒドロキシ−４−｛［４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、メタノールに溶かした１０％塩化水素（１０ｍＬ）に溶かし、混合物を真空中で濃縮すると、白色の固体が得られた。固体をテトラヒドロフラン／メタノール（４／１、８０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において３０分間撹拌し、セライトのパッドで濾過し、テトラヒドロフラン／メタノール（４／１、３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮すると淡黄色の油５２ｍｇが得られた。得られた油をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、シュウ酸（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌して真空中で濃縮すると、白色の固体が得られた。固体を酢酸エチルに懸濁して濾過によって集めると、淡黄色の固体として標記化合物８０ｍｇ（７４％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．８８（１Ｈ，ｂｒ）、８．９２（１Ｈ，ｓ）、７．７９〜７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、３．９０〜１．３０（２８Ｈ，ｍ）。ＮＨ（ピペリジン）およびＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析値：Ｃ_２８Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_７・２．５Ｈ_２Ｏ・１ＥｔＯＡｃとして計算値：Ｃ、５６．７１；Ｈ、７．８８；Ｎ、８．２７。実測値：Ｃ、５６．７７；Ｈ、７．５５；Ｎ、８．３８。

（実施例８）
Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドエタン二酸塩

Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（３７重量％水溶液、１．５ｍＬ）とギ酸（１ｍＬ）の混合物を８０℃において一夜加熱した。室温まで冷却した後、真空中で濃縮すると、白色の固体が得られた。得られた固体に飽和水性重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）を加えて真空中で濃縮し、残留した固体をテトラヒドロフラン／メタノール（４／１；６０ｍＬ）に懸濁して室温において１時間撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、テトラヒドロフラン／メタノール（４／１、３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮すると、白色の固体が得られた。得られた固体を、２５％水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（１：５：１００）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、透明で無色の油５３ｍｇが得られた。得られた油をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、シュウ酸（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、真空中で濃縮すると、白色の固体が得られ、それを酢酸エチルで洗浄し、濾過によって集めると、白色の粉末として標記化合物４５ｍｇ（３７％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．８８（１Ｈ，ｂｒ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）、７．７８〜７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）、３．９０〜１．３０（２８Ｈ，ｍ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析値：Ｃ_２８Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_７・２．５Ｈ_２Ｏ・１ＥｔＯＡｃとして計算値：Ｃ、５６．７１；Ｈ、７．８８；Ｎ、８．２７。実測値：Ｃ、５６．７７；Ｈ、７．５５；Ｎ、８．３８。

（実施例９）
Ｎ−（｛１−［（シス−１，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドエタン二酸塩

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イルオキシ）ジフェニルシラン

撹拌した水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４４１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７ｍＬ）懸濁液に、室温においてヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．５３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において３０分間撹拌した。この混合物に、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロヘキサノン（３．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、Ｏｋａｍｕｒａ、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｈ．他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、５８、６００）のジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）溶液を室温において滴加し、混合物を室温において２時間撹拌した。次いで、混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ×４）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１０）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけ、次いで、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１５）で溶出するプレートＴＬＣで精製すると、無色の油として標記化合物それぞれ４５９ｍｇ（１３％、トランス）および３９０ｍｇ（１１％、シス）が得られた。
（トランス）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７０〜７．６６（４Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．３５（６Ｈ，ｍ）、４．０３〜３．９７（１Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｓ）、２．０７〜１．６３（８Ｈ，ｍ）、１．０８（９Ｈ，ｓ）。
（シス）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７０〜７．６５（４Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．３５（６Ｈ，ｍ）、３．９７〜３．８３（１Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｓ）、１．８３〜１．３７（８Ｈ，ｍ）、１．０７（９Ｈ，ｓ）。

ステップ２．Ｎ−（｛１−［（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド

メタノール（３ｍＬ）に溶かした１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（３４６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、調製３におけるステップ４）とｔｅｒｔ−ブチル［（３ｓ，６ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イルオキシ］ジフェニルシラン（３９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ステップ１、シス−異性体）の混合物を、室温において１６時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１：２０）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、無色の油として標記化合物６８２ｍｇ（９５％）が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．０４（１Ｈ，ｂｒ）、９．１３（１Ｈ，ｓ）、７．７０〜７．６７（４Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．３２（８Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０９（１Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｂｒ）、３．３８〜３．３４（２Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）、２．３１〜２．１６（４Ｈ，ｍ）、１．８４〜０．８５（２０ｈ，ｍ）、１．０５（９Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。

ステップ３．Ｎ−（｛１−［（シス−１，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド

撹拌したＮ−（｛１−［（シス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（６８２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、ステップ２）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、０℃においてフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において１６時間撹拌し、次いで６時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、２５％水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（０．２：１：１０）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、白色の固体として標記化合物２９５ｍｇ（６５％）が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．０４（１Ｈ，ｂｒ）、９．１２（１Ｈ，ｓ）、７．５０〜７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．３５（４Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）、２．３８〜２．２８（４Ｈ，ｍ）、１．７７〜０．９８（１８Ｈ，ｍ）。シス−ジオール（ＯＨ×２）によるシグナルは観察されなかった。

ステップ４．Ｎ−（｛１−［（シス−１，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドエタン二酸塩（ＣＪ−０４４４７６−１３）

Ｎ−（｛１−［（シス−１，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（２９５ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、ステップ３）とシュウ酸（５６．６ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の混合物をメタノールに溶かし、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、２−プロパノールで再結晶すると、白色の固体として標記化合物２４６ｍｇ（７０％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ^＋）。
融点：２２６℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３７７、３２７７、２９３７、２８６８、１７５３、１７１９、１６６３、１５８９、１５４１、１４６４、１４４８、１４００、１３８１、１３０２、１２８１、１２２３、１１５１、１１０９、１０５３、１０３２、９７２、８００、７１９ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８５（１Ｈ，ｂｒ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６３〜７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．４４〜３．２６（６Ｈ，ｍ）、３．００〜２．８４（５Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、１．７８〜１．２６（１８Ｈ，ｍ）。シス−ジオール（ＯＨ×２）によるシグナルは観察されなかった。
元素分析値：Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４・Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４・１．０Ｈ_２Ｏとして計算値：Ｃ、６０．３０；Ｈ、７．５０；Ｎ、７．２７。実測値：Ｃ、６０．６７；Ｈ、７．５３；Ｎ、７．１７。

（実施例１０）
Ｎ−（｛１−［（トランス−１，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドエタン二酸塩

ステップ１．Ｎ−（｛１−［（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド

メタノール（２ｍＬ）に溶かした１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（１５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、調製３におけるステップ４）とｔｅｒｔ−ブチル［（３ｒ，６ｒ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イルオキシ］ジフェニルシラン（１７６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、実施例９におけるステップ１、トランス−異性体）の混合物を、室温において１６時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１：２０）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、無色の油として標記化合物３１３ｍｇ（９６％）が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．０５（１Ｈ，ｂｒ）、９．１４（１Ｈ，ｓ）、７．６７〜７．６４（４Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．３３（８Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．１１（１Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｂｒ）、３．４０〜３．３５（２Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、２．４１〜２．３３（４Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．２９（２０Ｈ，ｍ）、１．０６（９Ｈ，ｓ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。

ステップ２．Ｎ−（｛１−［（トランス−１，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド

撹拌したＮ−（｛１−［（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（３１３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、ステップ１）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、０℃においてフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において１６時間撹拌し、次いで５時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１：１０）で溶出するプレートＴＬＣで精製すると、わずかに黄色の無定形固体として標記化合物１９２ｍｇ（９２％）が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．０２（１Ｈ，ｂｒ）、９．０８（１Ｈ，ｓ）、７．４７〜７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｂｒ）、３．３５〜３．３１（５Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、２．３８〜２．２９（４Ｈ，ｍ）、１．９０〜０．８１（１７Ｈ，ｍ）。トランス−ジオール（ＯＨ×２）によるシグナルは観察されなかった。

ステップ３．Ｎ−（｛１−［（トランス−１，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドエタン二酸塩

Ｎ−（｛１−［（トランス−１，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（１９２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、ステップ２）とシュウ酸（３６．８ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の混合物をメタノールに溶かし、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、２−プロパノールで再結晶すると、白色の固体として標記化合物１０６ｍｇ（４６％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ^＋）。
融点：２１２℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５６８、３３７７、２９３９、２８７０、１７５１、１６６８、１６０５、１５８９、１５５６、１４６４、１４４８、１４０６、１３７９、１３１０、１２８１、１２２１、１１９６、１１６７、１１５１、１０９９、１０１８、８００、７１９ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８５（１Ｈ，ｂｒ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６３〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６７（１Ｈ，ｂｒ）、３．４５〜３．２９（５Ｈ，ｍ）、３．０４〜２．８６（６Ｈ，ｍ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、１．７８〜１．２９（１７Ｈ，ｍ）。トランス−ジオール（ＯＨ×２）によるシグナルは観察されなかった。
元素分析値：Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４・Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４・０．５Ｈ_２Ｏとして計算値：Ｃ、６１．２５；Ｈ、７．４４；Ｎ、７．３９。実測値：Ｃ、６０．９０；Ｈ、７．６１３；Ｎ、７．１６。

（実施例１１）
１−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−｛［１−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩

ステップ１．２−［４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル

テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩（４６７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、調製３におけるステップ４）、２−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃において２３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に注加し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、アンモニア／メタノール／ジクロロメタン（０．１：１：３０）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、黄色の無定形として標記化合物２９９ｍｇ（６５％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．０２（１Ｈ，ｂｒ）、９．１３（１Ｈ，ｓ）、７．５３〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．０３〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．６７（３Ｈ，ｓ）、２．４４〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．６８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．５０〜１．２５（３Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２によるシグナルは観察されなかった。

ステップ２．２−［４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸塩酸塩

２−［４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、ステップ１）のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１、２０ｍＬ）溶液を、室温において１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣に、メタノールに溶かした１０％塩化水素を加え、真空中で蒸発させた。これを３回繰り返すと、黄色の無定形として標記化合物２９５ｍｇ（定量的）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ^＋）、４１２（Ｍ−Ｈ⁻）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８６（１Ｈ，ｂｒ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、９．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８０〜３．２５（７Ｈ，ｍ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、１．９５〜１．５２（５Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２およびＣＯ_２Ｈによるシグナルは観察されなかった。

ステップ３．１−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−｛［１−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩

ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした２−［４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸塩酸塩（２４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、ステップ２）、モルホリン（５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃においてＨＢＴＵ（２２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃において１時間、室温において３時間撹拌した。次いで、得られた混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に注加し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、アンモニア／メタノール／ジクロロメタン（０．１：１：３０）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、塩を含まない形態として標記化合物２６５ｍｇが得られた。これを、メタノールに溶かした１０％塩化水素（５ｍＬ）で処理し、溶媒を真空中で除去すると、黄色の無定形として標記化合物１９４ｍｇ（６９％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ^＋）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３７５、３２５４、２９３０、２８６８、１６８０、１６５５、１６１６、１５４１、１４６４、１４４８、１３８１、１２３８、１２１７、１１１５、１０３４、９５３、８００ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８７（１Ｈ，ｂｒ）、９．５９（１Ｈ，ｂｒ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９０〜２．７５（１４Ｈ，ｍ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、２．００〜１．４５（５Ｈ，ｍ）、１．５９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２によるシグナルは観察されなかった。
元素分析値：Ｃ_２７Ｈ_３９ＣｌＮ_４Ｏ_４・１．０ＭｅＣＮ・３．０Ｈ_２Ｏとして計算値：Ｃ、５６．７１；Ｈ、７．８８；Ｎ、１１．４０。実測値：Ｃ、５６．５６；Ｈ、７．５４；Ｎ、１１．４５。

（実施例１２）
１−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−（｛１−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ペンチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩

ステップ１．２−［４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル

標記化合物は、２−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−ブロモヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ．Ｌ．ＳｔｏｔｔｅｒおよびＫ．Ａ．Ｈｉｌｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７２、４０、４０６７）を用い、実施例１１におけるステップ１の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．０２（１Ｈ，ｂｒ）、９．１３（１Ｈ，ｓ）、７．５２〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．６７（３Ｈ，ｓ）、３．０８〜２．２０（４Ｈ，ｍ）、１．６７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．８５〜１．２０（１１Ｈ，ｍ）、０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２によるシグナルは観察されなかった。

ステップ２．２−［４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサン酸塩酸塩

標記化合物は、２−［４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−［４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）を用い、実施例１１におけるステップ２の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ^＋）、４１２（Ｍ−Ｈ⁻）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８５（１Ｈ，ｂｒ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３０（２Ｈ，ｂｒ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、２．７０〜２．０５（４Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９０〜１．２０（１１Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２およびＣＯ_２Ｈによるシグナルは観察されなかった。

ステップ３．１−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−（｛１−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ペンチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩

標記化合物は、２−［４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸塩酸塩の代わりに２−［４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサン酸塩酸塩（ステップ２）を用い、実施例１１におけるステップ３の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９６３、２９３０、２８６６、１６７２、１５４３、１４４８、１３８１、１３０６、１２６１、１２２１、１１１３、１０６９、１０３４、９５３、８０２ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８５（１Ｈ，ｂｒ）、９．６０〜９．５０（１Ｈ，ｂｒ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．５５〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、３．７５〜２．６５（１４Ｈ，ｍ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．９５〜１．１０（１１Ｈ，ｍ）、０．８７（３Ｈ，ｔ，，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
元素分析値：Ｃ_３０Ｈ_４５ＣｌＮ_４Ｏ_４・０．５ＭｅＣＮ・２．２Ｈ_２Ｏとして計算値：Ｃ、５９．９３；Ｈ、８．２６；Ｎ、１０．１４。実測値：Ｃ、５９．７５；Ｈ、８．４１；Ｎ、１０．１４。

調製１
Ｎ−［（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−クロロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩

ステップ１．（２−アミノ−６−クロロフェニル）メタノール

水素化リチウムアルミニウム（１．１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）懸濁液に、０℃において２−アミノ−６−クロロ安息香酸（５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、硫酸ナトリウム１０水和物（３ｇ）および食塩水（１０ｍｌ）でクエンチし、セライトのパッドで濾過した。有機層を真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、無色の油として標記化合物２．４ｇ（５２％）が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．１Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）。ＮＨ_２およびＯＨによるシグナルは観察されなかった。

ステップ２．［２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）フェニル］メタノール

（２−アミノ−６−クロロフェニル）メタノール（２．３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、ステップ１）、酢酸（１４ｍＬ）、酢酸ナトリウム水和物（４．８ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、アセトン（７ｍＬ）、エタノール（４．８ｍＬ）と水（１４ｍＬ）の混合物に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．８ｍＬ）に溶かした水素化ホウ素ナトリウム（１．６６ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において４時間にわたり加えた。混合物を炭酸カリウム（３ｇ）で塩基性化し、水（１５０ｍＬ）を加えた。水層をｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮すると、標記化合物と５−クロロ−２，２−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジンの混合物（１：１）２．７４ｇが得られた。この混合物は、さらに精製することなく次の反応に使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．９Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ，ｓ）、３．６４（１Ｈ，ｍ）、１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。

ステップ３．２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）ベンズアルデヒド

トルエン（５０ｍＬ）に溶かした［２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）フェニル］メタノール、５−クロロ−２，２−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン（２．７ｇ、比；１：１、ステップ２）と二酸化マンガン（３．９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度において１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３０）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、黄色の固体として標記化合物１．２ｇ（（２−アミノ−６−クロロフェニル）メタノールから４５％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．４４（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．８Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｍ）、１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

ステップ４．５−クロロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸

２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）ベンズアルデヒド（１．１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、ステップ３）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、エチレンジアミン（０．１８６ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３１９ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、０℃においてメルドラム酸（１．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温において１６時間撹拌した。生成した沈殿を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、メタノールから結晶化させると、白色の固体として標記化合物２００ｍｇ（１４％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．６Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１．６１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＣＯ_２ＨおよびＣＨ（ＣＨ_３）_２によるシグナルは観察されなかった。

ステップ５．Ｎ−［（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−クロロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩

５−クロロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、ステップ４）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、０℃において塩化オキサリル（０．１０ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。混合物を室温において１．５時間撹拌した。溶媒および過剰量の塩化オキサリルを真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした［（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル］アミン（１２８ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を０℃において加え、混合物を室温において１時間撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると無色の油が得られた。得られた油を１０％メタノール性塩化水素（５ｍＬ）に溶かし、１６時間撹拌した。生成した沈殿を濾過し、メタノールで洗浄すると、白色の固体として標記化合物１００ｍｇ（５９％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ^＋）。
融点：２４８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｎ：２９６４、２９３５、２８７３、２５１５、１６７８、１６１８、１５５１、１４４５、１３７５、１２７８、１２０７、１１３６、１００３ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．７Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５０〜３．１５（６Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．００〜２．８０（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．５０（７Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３１（２Ｈ，ｍ）、０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２によるシグナルは観察されなかった。
元素分析値：Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_２Ｃｌ_２として計算値：Ｃ、６０．７９；Ｈ、７．３２；Ｎ、９．２５。実測値：Ｃ、６１．０８；Ｈ、７．６８；Ｎ、９．０６。

調製２
Ｎ−［（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩

ステップ１．（２−アミノ−６−メチルフェニル）メタノール

標記化合物は、２−アミノ−６−クロロ安息香酸の代わりに２−アミノ−６−メチル安息香酸を用い、調製１におけるステップ１の手順に従って調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．７５（２Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）。ＮＨ_２およびＯＨによるシグナルは観察されなかった。

ステップ２．［２−（イソプロピルアミノ）−６−メチルフェニル］メタノール

標記化合物は、（２−アミノ−６−クロロフェニル）メタノールの代わりに（２−アミノ−６−メチルフェニル）メタノール（ステップ１）を用い、調製１におけるステップ２の手順に従って調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．９Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、３．６４（１Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。ＮＨおよびＯＨによるシグナルは観察されなかった。

ステップ３．２−（イソプロピルアミノ）−６−メチルベンズアルデヒド

標記化合物は、［２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）フェニル］メタノールの代わりに［２−（イソプロピルアミノ）−６−メチルフェニル］メタノール（ステップ２）を用い、調製１におけるステップ３の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｍ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

ステップ４．１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸

標記化合物は、２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）ベンズアルデヒドの代わりに２−（イソプロピルアミノ）−６−メチルベンズアルデヒド（ステップ３）を用い、調製１におけるステップ４の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ^＋）、２４４（Ｍ−Ｈ⁻）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１４．９２（１Ｈ，ｓ）、９．１４（１Ｈ，ｓ）、７．６６〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）、１．７０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＣＯ_２Ｈによるシグナルは観察されなかった。

ステップ５．Ｎ−［（１−ブチルピペリジン−４−イル）メチル］−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩

標記化合物は、５−クロロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の代わりに１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（ステップ４）を用い、調製１におけるステップ５の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ^＋）。
融点：２３３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２４２、２９３１、２８７６、２６４２、２５３４、１６８４、１６１６、１５５３、１４６６、１３７９、１３１０、１２１７、１１１９、９５１、７９９、７８５ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８５（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．８Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．２８（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、１．８１（３Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．４５（４Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２８（２Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２によるシグナルは観察されなかった。
元素分析値：Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_２Ｃｌ_２・Ｈ_２Ｏ・０．２Ｃ_６Ｈ_１４Ｏ（ジイソプロピルエーテル）として計算値：Ｃ、６４．０６；Ｈ、８．７０；Ｎ、８．８９。実測値：Ｃ、６４．４５；Ｈ、８．５４；Ｎ、９．０７。

１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸への代替経路（ステップ４における）

ステップ１．１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル

ベンゼン（５００ｍＬ）に溶かした２−（イソプロピルアミノ）−６−メチルベンズアルデヒド（２２．４ｇ、１２７ｍｍｏｌ、調製２におけるステップ２）、マロン酸ジエチル（２２．３ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１．２９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）と安息香酸（５７２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら４日間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１５〜１：２）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、黄色の固体として標記化合物１９．６ｇ（５７％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５７（１Ｈ，ｓ）、７．５２〜７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．０３（１Ｈ，ｍ）、４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、１．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２によるシグナルは観察されなかった。

ステップ２．１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸

１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１５．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）、２Ｎ水性水酸化ナトリウム（４１ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）とエタノール（１５０ｍＬ）の混合物を、室温において２時間撹拌した。次いで、２Ｎ塩酸水溶液（４１ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加え、白色の沈殿を濾過によって集めた。この固体を水で洗浄すると、淡黄色の固体として標記化合物１２．６ｇ（９３％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ^＋）、２４４（Ｍ−Ｈ⁻）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１４．９２（１Ｈ，ｓ）、９．１４（１Ｈ，ｓ）、７．６６〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）、１．７０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２によるシグナルは観察されなかった。

調製３
Ｎ−（｛１−［１−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド

ステップ１．４−エチリデンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン

臭化（エチル）トリフェニルホスホニウム（１．２２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）懸濁液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５６Ｍ、２．１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃において滴加し、混合物を０℃において２０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を０℃において滴加し、得られた混合物を室温において４．５時間撹拌した。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）に注加し、水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサンに懸濁し、不溶の材料を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮すると、無色の油として標記化合物約５００ｍｇが得られた。これは、精製することなく次のステップに使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．３０〜５．２０（１Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．６３（４Ｈ，ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．２０（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

ステップ２．２−メチル−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした４−エチリデンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（約５００ｍｇ、ステップ１）と３−クロロペルオキシ安息香酸（１．１１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃から室温において１時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色の油として粗製の標記化合物３３７ｍｇが得られた。これは、さらに精製することなく次のステップに使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８８〜３．７５（４Ｈ，ｍ）、２．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１．９５〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
Ｒｆ：０．６（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）。

ステップ３．４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（８．００ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、調製２におけるステップ４）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃において塩化オキサリル（８．５ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を注意深く混合物に加えた。得られた混合物を０℃において３０分間、室温において３時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させると、黄色の固体として粗製の酸塩化物が得られた。次いで、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．０８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１１．４ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、粗製の酸塩化物のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０℃において滴加し、混合物を室温において３時間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）に注加し、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１．５）、次いでメタノール／ジクロロメタン（１／４０〜１／１０）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、淡黄色の固体として標記化合物１５．０ｇ（定量的）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．０７（１Ｈ，ｂｒ）、９．１３（１Ｈ，ｓ）、７．５３〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．２０〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．７８〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、１．６７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．８５〜１．１８（５Ｈ，ｍ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２によるシグナルは観察されなかった。

ステップ４．１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド

４−（｛［（１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、ステップ３）の、メタノールに溶かした１０％塩化水素溶液を、室温において１２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去すると、塩酸塩として標記化合物が得られた。この塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に注加し、水層をジクロロメタン（５００ｍＬ×５）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（１：１０）で溶出するアミノプロピルシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、淡黄色の無定形として標記化合物１０．３ｇ（９２％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．０４（１Ｈ，ｂｒ）、９．１３（１Ｈ，ｓ）、７．５５〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１０（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、２．６７〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．６７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３５〜１．１５（２Ｈ，ｍ）。ＣＨ（ＣＨ_３）_２およびＮＨ（ピペリジン）によるシグナルは観察されなかった。

ステップ５．Ｎ−（｛１−［１−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩

１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、ステップ４）および２−メチル−１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（粗製、２．９９ｍｍｏｌ、ステップ２）のメタノール溶液を、封管中１３０℃において３０時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（１００ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、アンモニア／メタノール／ジクロロメタン（０．１：１：１５）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、粗生成物１８０ｍｇが得られた。これを、酢酸エチル／ヘキサン（１：１．５）で溶出するアミノプロピルシリカゲルのカラムでクロマトグラフにかけると、塩を含まない形態として標記化合物５１ｍｇが得られた。これを、メタノールに溶かした１０％塩化水素で処理し、溶媒を真空中で除去すると、白色の無定形として標記化合物３５ｍｇ（１２％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋Ｈ^＋）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２２５、２９５７、２８６６、２７０２、１６７８、１６１６、１５８７、１５４１、１４６４、１３８５、１３１０、１２１７、１１５７、１１０１、９６８、９５０、７９９ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．８５（１Ｈ，ｍ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．１５（１１Ｈ，ｍ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、２．００〜１．２５（９Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。ＯＨによるシグナルは観察されなかった。
元素分析値：Ｃ_２７Ｈ_４０ＣｌＮ_３Ｏ_４・０．２ｉＰｒ_２Ｏ・０．７Ｈ_２Ｏとして計算値：Ｃ、６２．８２；Ｈ、８．２６；Ｎ、７．７９。実測値：Ｃ、６２．７２；Ｈ、７．９５；Ｎ、７．５０。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
   

   

   ［式中、
   Ｈｅｔは、Ｂが直接結合する１個の窒素原子、および４〜７個の炭素原子を有する複素環基を表し、前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基α^１からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており、
   Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
   Ｂは、共有結合または１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
   Ｒ^１は、イソプロピル基、ｎ−プロピル基またはシクロペンチル基を表し、
   Ｒ^２は、メチル基、フッ素原子または塩素原子を表し、
   Ｒ^３は、独立して、
   （ｉ）オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはカルボキシル基、
   （ｉｉ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、置換基α^２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている）、または
   （ｉｉｉ）３〜８個の原子を有する複素環基（前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基βからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている）を表し、
   前記置換基α^１は、ヒドロキシ基およびアミノ基から独立して選択され、
   前記置換基α^２は、ヒドロキシ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から独立して選択され、
   前記置換基βは、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル基およびカルバモイル基から選択され、ｎは、１、２または３である。］
2. Ｈｅｔが、下式から選択される複素環基を表し、
   

   

   前記複素環基が、非置換であるか、あるいは置換基α^１からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されている請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
3. Ｈｅｔが、下式の基を表し、
   

   

   この基が、非置換であるか、あるいは置換基α^１からなる群から選択される１個の置換基によって置換されており、
   Ａが、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
   Ｒ^１が、イソプロピル基またはシクロペンチル基を表す請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
4. Ｈｅｔが、下式の基を表し、
   

   

   Ａが、１〜２個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
   Ｂが、１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
   Ｒ^３が、独立して、
   （ｉ）オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはカルボキシル基、
   （ｉｉ）５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、置換基α^２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されている）、または
   （ｉｉｉ）５〜７個の原子を有する複素環基（前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基βからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されている）を表し、
   前記置換基α^２が、ヒドロキシ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から独立して選択され、
   前記置換基βが、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル基およびカルバモイル基から選択され、ｎが、１、２または３である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
5. Ａが、メチレン基を表し、
   Ｂが、１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
   Ｒ^１が、イソプロピル基を表し、
   Ｒ^３が、独立して、
   （ｉ）オキソ基もしくはヒドロキシ基、
   （ｉｉ）５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、置換基α^２からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されている）、または
   （ｉｉｉ）５〜６個の原子を有する複素環基（前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基βからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されている）を表し、
   前記置換基α^２が、ヒドロキシ基またはアミノ基から独立して選択され、
   前記置換基βが、ヒドロキシ基、アミノ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から選択され、ｎが、１または２である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
6. Ｂが、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
   Ｒ^３が、独立して、
   （ｉ）オキソ基もしくはヒドロキシ基、
   （ｉｉ）１〜２個のヒドロキシ基によって置換されているシクロヘキシル基、または
   （ｉｉｉ）ヒドロキシテトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される複素環基（前記複素環基は、非置換であるか、あるいはヒドロキシ基およびメチル基から独立して選択される１〜２個の置換基によって置換されている）を表し、
   ｎが、１または２である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
7. Ｂが、メチレン基を表し、
   Ｒ^２が、メチル基を表し、
   Ｒ^３が、独立して、１，４ジヒドロキシシクロヘキシル基、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびモルホリニルを表し、ｎが、１である請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
8. Ｒ^３が、独立して、１，４ジヒドロキシシクロヘキシル基またはヒドロキシテトラヒドロピラニルを表す請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
9. Ｎ−（｛１−［（シス−１，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドエタン二酸塩、
   Ｎ−（｛１−［（トランス−１，４−ジヒドロキシシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１−イソプロピル−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドエタン二酸塩、または薬学的に許容できるそれらの塩である請求項１に記載の化合物。
10. 胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経性疾患、疼痛、ならびに心不全および不整脈などの心臓血管障害、糖尿病、無呼吸症候群、術後腸運動から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
    

    

    ［式中、
    Ｈｅｔは、Ｂが直接結合する１個の窒素原子、および４〜７個の炭素原子を有する複素環基を表し、前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基α^１からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており、
    Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
    Ｂは、共有結合または１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
    Ｒ^１は、イソプロピル基、ｎ−プロピル基またはシクロペンチル基を表し、
    Ｒ^２は、メチル基、フッ素原子または塩素原子を表し、
    Ｒ^３は、独立して、
    （ｉ）オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはカルボキシル基、
    （ｉｉ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、置換基α^２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている）、または
    （ｉｉｉ）３〜８個の原子を有する複素環基（前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基βからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている）を表し、
    前記置換基α^１は、ヒドロキシ基およびアミノ基から独立して選択され、
    前記置換基α^２は、ヒドロキシ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から独立して選択され、
    前記置換基βは、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル基およびカルバモイル基から選択され、ｎは、１、２または３である。］
11. 哺乳類対象において５−ＨＴ_４受容体活性によって仲介される疾患状態を治療するための方法であって、薬学的に許容できるその塩を前記対象に投与することを含む方法。
    

    

    ［式中、
    Ｈｅｔは、Ｂが直接結合する１個の窒素原子、および４〜７個の炭素原子を有する複素環基を表し、前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基α^１からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており、
    Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
    Ｂは、共有結合または１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
    Ｒ^１は、イソプロピル基、ｎ−プロピル基またはシクロペンチル基を表し、
    Ｒ^２は、メチル基、フッ素原子または塩素原子を表し、
    Ｒ^３は、独立して、
    （ｉ）オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはカルボキシル基、
    （ｉｉ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、置換基α^２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている）、または
    （ｉｉｉ）３〜８個の原子を有する複素環基（前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基βからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている）を表し、
    前記置換基α^１は、ヒドロキシ基およびアミノ基から独立して選択され、
    前記置換基α^２は、ヒドロキシ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から独立して選択され、
    前記置換基βは、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル基およびカルバモイル基から選択され、ｎは、１、２または３である。］
12. 胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経性疾患、疼痛、ならびに心不全および不整脈などの心臓血管障害、糖尿病、無呼吸症候群、ならびに術後腸運動から選択される疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を前記対象に投与することを含む方法。
    

    

    ［式中、
    Ｈｅｔは、Ｂが直接結合する１個の窒素原子、および４〜７個の炭素原子を有する複素環基を表し、前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基α^１からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており、
    Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
    Ｂは、共有結合または１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
    Ｒ^１は、イソプロピル基、ｎ−プロピル基またはシクロペンチル基を表し、
    Ｒ^２は、メチル基、フッ素原子または塩素原子を表し、
    Ｒ^３は、独立して、
    （ｉ）オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはカルボキシル基、
    （ｉｉ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、置換基α^２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている）、または
    （ｉｉｉ）３〜８個の原子を有する複素環基（前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基βからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている）を表し、
    前記置換基α^１は、ヒドロキシ基およびアミノ基から独立して選択され、
    前記置換基α^２は、ヒドロキシ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から独立して選択され、
    前記置換基βは、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル基およびカルバモイル基から選択され、ｎは、１、２または３である。］
13. 哺乳類対象において５−ＨＴ_４受容体活性および／または５−ＨＴ_３活性によって仲介される疾患状態を治療するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
    

    

    ［式中、
    Ｈｅｔは、Ｂが直接結合する１個の窒素原子、および４〜７個の炭素原子を有する複素環基を表し、前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基α^１からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており、
    Ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
    Ｂは、共有結合または１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、
    Ｒ^１は、イソプロピル基、ｎ−プロピル基またはシクロペンチル基を表し、
    Ｒ^２は、メチル基、フッ素原子または塩素原子を表し、
    Ｒ^３は、独立して、
    （ｉ）オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはカルボキシル基、
    （ｉｉ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（前記シクロアルキル基は、置換基α^２からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている）、または
    （ｉｉｉ）３〜８個の原子を有する複素環基（前記複素環基は、非置換であるか、あるいは置換基βからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基によって置換されている）を表し、
    前記置換基α^１は、ヒドロキシ基およびアミノ基から独立して選択され、
    前記置換基α^２は、ヒドロキシ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から独立して選択され、
    前記置換基βは、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシ置換アルキル基、カルボキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノ置換アルキル基およびカルバモイル基から選択され、ｎは、１、２または３である。］
14. 前記状態が、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経性疾患、疼痛、ならびに心不全および不整脈などの心臓血管障害、糖尿病および無呼吸症候群、ならびに術後腸運動から選択される請求項１３に記載の化合物の使用。