JPH04226980A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、セロトニン−３（以下
、５−ＨＴ３　という）拮抗活性を示し、医薬品として
有用である複素環式化合物に関する。 【０００２】 【従来の技術】５−ＨＴ３　拮抗剤は、嘔吐抑制、抗不
安、精神障害抑制、片頭痛抑制作用等を持つことが知ら
れている〔トレンズ　イン　ファーマコロジカル　　サ
イエンシス（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）８巻、５０１頁、（
１９８７年）　；以下ＴＩＰＳという〕。とくに、５−
ＨＴ３　拮抗剤は既存の嘔吐抑制作用を有するドーパミ
ン拮抗剤では無効といわれるシスプラチン等制がん剤の
副作用による嘔吐に対して効果を有することから、新し
いタイプの嘔吐抑制剤として期待されている〔ブリティ
シュ　　ジャーナル　　オブ　　キャンサー（Ｂｒ．　
Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ）　５６巻，１５９頁（１９８７年
）〕。 【０００３】５−ＨＴ３　拮抗剤として前述のＴＩＰＳ
の中には、例えばインドール誘導体のＩＣＳ２０５−９
３０　あるいはインダゾール誘導体のＢＲＬ４３６９４
等が記載されている。 【０００４】 【化２】 【０００５】特開昭６０−７２８８６号公報には式（Ａ
） 【０００６】 【化３】 【０００７】〔式中、Ｒ　Ａ　は低級アルキル（Ｃ１〜
Ｃ７）を表わし、Ｒ　Ｂ　は水素または低級アルキル　
（Ｃ１〜Ｃ４）　を表わし、Ｘ　Ａ　は−ＣＯ−または
−ＮＨ−を表わし、ｐは０または１を示す〕で表わされ
るキノリン誘導体が５−ＨＴ３　拮抗作用および抗不整
脈作用を有していることが、また、特開昭６３−４１４
２９号公報には該化合物がシスプラチン等制がん剤の副
作用による嘔吐に対して有効であることが示されている
。また、特開平１−２０３３６５号公報には、式（Ｂ） 【０００８】 【化４】 【０００９】〔式中、ＲＣ　は水素またはヒドロキシを
表わし、ＸＢ　は単結合またはＣＯを表わし、Ｗは酸素
または硫黄を表わし、ＹはＮＨまたはＯを表わし、ＲＤ
は低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）を表わし、ｑは０または
１を示す〕で表わされるキノリン誘導体が５−ＨＴ３　
拮抗剤として有用であることが開示されている。 【００１０】 【発明が解決しようとする課題】本発明により５−ＨＴ
３拮抗活性を有する新規２−キノロン誘導体および１，
８−ナフチリジン−２−オン誘導体が提供される。 【００１１】 【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）【
００１２】 【化５】 【００１３】（式中、Ｒ１は水素、低級アルキルまたは
アリールを表わし、Ｒ２は水素またはヒドロキシを表わ
し、ＡはＣＨまたはＮを表わし、Ｘは−Ｏ−または−Ｎ
Ｈ−を表わし、Ｒ３は水素または低級アルキルを表わし
、Ｒ４は低級アルキルを表わし、ｎは０または１を表わ
す）で表わされる複素環式化合物またはその薬理上許容
される塩に関する。 【００１４】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キルとしては直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキ
ルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が
あげられ、アリールとしては、炭素数６〜１０のフェニ
ル、ナフチル等がそれぞれ包含される。 【００１５】化合物（Ｉ）の塩は、薬理上許容される酸
付加塩、金属塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物
（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があ
げられ、薬理上許容される金属塩としてはナトリウム塩
、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カ
ルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アルミニウ
ム塩、亜鉛塩もあげられる。アミノ酸付加塩としてはリ
ジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげら
れる。 【００１６】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。なお、以下に示した製造方法において、定義した基
が実施方法の条件下変化するか、または方法を実施する
のに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例
えば官能基の保護、脱保護等の手段に付すことにより容
易に実施することができる。 【００１７】化合物（Ｉ）は、下記反応式に従い化合物
（ＩＩ）を溶媒中、好ましくは塩基の存在下、化合物（
ＩＩＩ）と反応させることにより得ることができる。 【００１８】 【化６】 【００１９】（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，　Ｒ４，　Ａ
，　Ｘおよびｎは前記と同義であり、Ｌは脱離基を意味
する）ここでＬで表わされる脱離基としては、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ等の
アルコキシ基、フェノキシ等のアリールオキシ基、エト
キシカルボニルオキシ等のアルコキシカルボニルオキシ
基、ベンゾイルオキシ等のアロイルオキシ基があげられ
る。 【００２０】使用する溶媒は本反応に関与しなければ特
に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド等のアミド類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホ
ルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エ
チル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類およびジメチルスルホキシド等が単
独または混合して用いられる。また、使用する塩基とし
ては、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のア
ルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等の水素化ア
ルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド等のアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウ
ム等のアルカリ金属塩などがあげられる。 【００２１】反応は−３０〜１５０℃、好ましくは−１
０〜１００℃で行われ、通常は３０分〜２０時間で終了
する。上記製造法における中間体および目的化合物は有
機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等
に付して単離精製することができる。また中間体は特に
精製することなく次の反応に供することも可能である。 【００２２】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また遊離の形で得られる場合には、通常の方
法により塩を形成させればよい。また、化合物（Ｉ）お
よびその塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在
することもあるが、これら付加物も本発明に包含される
。 【００２３】さらに、化合物（Ｉ）は光学異性体を含め
、すべての可能な立体異性体およびそれらの混合物も包
含される。上記製法によって得られる化合物（Ｉ）の具
体例を第１表に示す。 【００２４】 【表１】 【００２５】 【表２】 【００２６】 【化７】 【００２７】次に化合物（Ｉ）の５−ＨＴ３　受容体拮
抗活性、シスプラチン誘発嘔吐抑制効果および毒性試験
について試験例で説明する。 試験例１．　　５−ＨＴ３受容体結合実験ラット神経芽
腫細胞の一種であるグリオーマ雑種細胞ＮＧ１０８−１
５の膜画分を用いて５−ＨＴ３受容体に対する試験化合
物の結合活性を検討した。 【００２８】ＮＧ１０８−１５細胞の膜画分はＮｅｉｊ
ｔらの方法〔Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ
’ｓ　Ａｒｃｈ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　　３３７
　，　４９３，　（１９８８）　〕に従い調製した。受
容体結合実験は、５−ＨＴ３受容体に特に親和性の高い
〔３Ｈ〕ｑｕｉｐａｚｉｎｅ　〔Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｃｈ
ｅｍ．，　５２　，　１７８７（１９８９）〕を放射性
リガンドとして用い行なった。 【００２９】３×１０５個のＮＧ１０８−１５細胞から
得られた膜画分を１５４ｍＭ塩化ナトリウムを含む２０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（以下、緩衝液という）（ｐＨ
７．５）１ｍｌに懸濁し、２ｎＭ〔３Ｈ〕ｑｕｉｐａｚ
ｉｎｅ（２５１９．７ＧＢｑ／ｍｍｏｌ；Ｄｕｐｏｎｔ
社）および各種濃度の試験化合物を加えて３７℃で６０
分間反応させた。反応終了後４ｍｌの氷冷した緩衝液を
加え、後にＣＦ／Ｃガラス繊維濾紙（ワットマン社）上
で吸引濾過した。ガラス繊維濾紙を２ｍｌの氷冷した緩
衝液で５回洗浄した後、バイアルビンに移し、シンチゾ
ールＥＸ−Ｈ（和光純薬工業）８ｍｌ　を加え、濾紙上
の放射能を液体シンチレーションカウンター（ＴＲＩ−
ＣＡＲＢ　２２００ＣＡ；パッカード社）で測定した。 【００３０】試験化合物による〔３Ｈ〕ｑｕｉｐａｚｉ
ｎｅ　結合に対する阻害率を次式から求めた。 【００３１】 【数１】 【００３２】全結合は薬物の非存在下での〔３Ｈ〕ｑｕ
ｉｐａｚｉｎｅ　結合放射能であり、非特異的結合は５
−ＨＴ３　拮抗剤ＭＤＬ７２２２２〔Ｎａｕｎｙｎ−Ｓ
ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　　Ａｒｃｈ．　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，　３２６　，　３６　（１９８４）　〕
１０μＭ存在下での〔３Ｈ〕ｑｕｉｐａｚｉｎｅ　結合
放射能である。結果を第２表に示した。 【００３３】 【表３】 【００３４】 試験例２．　　シスプラチン誘発嘔吐に対する作用体重
２３〜６８ｇの雌雄スンクス（Ｓｕｎｃｕｓ　ｍｕｒｉ
ｎｕｓ）１群５〜１０匹を実験に用いた。松木らの方法
〔Ｊａｐａｎ　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　４８　
，　３０３，　（１９８８）　〕に従いスンクスを金網
製のケージに一匹ずつ隔離放置し、１時間後に試験化合
物または生理食塩水を１０μｌ／ｇの用量で腹腔内投与
（ｉ．ｐ．）した。さらに化合物投与３０分後にシスプ
ラチン４０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。シスプラチン
投与後、投与後５分間に生じる嘔吐は除外して、最初の
嘔吐発現までの時間（ラテンシー）および投与後１２０
分までに生じる嘔吐の発現回数を測定した。試験化合物
投与群のラテンシーおよび嘔吐の発現回数をコントロー
ル群（生理食塩水投与群）の値と比較して、嘔吐抑制効
果を判定した。なお検定はＳｔｕｄｅｎｔ　の　ｔ−ｔ
ｅｓｔ　により行なった。 【００３５】結果を第３表に示した。 【００３６】 【表４】 【００３７】 【化８】 【００３８】第３表によれば対照薬である５−ＨＴ３拮
抗剤より低用量で、化合物１Ｓａは嘔吐抑制作用を示し
た。 試験例３．　　急性毒性 試験化合物をｄｄＹ−系マウスオス体重２０〜２５ｇに
投与した。ＭＬＤ（最小致死量）は投与７日後の死亡率
を測定して判定した。 【００３９】結果を第４表に示した。 【００４０】 【表５】 【００４１】化合物（Ｉ）は、試験例に見られるように
優れた５−ＨＴ３拮抗活性を有し、悪心および嘔吐のよ
うな症状、特に癌化学療法および放射線療法に伴なう症
状の治療、不安、精神障害（例えば、精神分裂症および
そう病）の治療、片頭痛および痛みの治療等に有用であ
る。 【００４２】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩は、そのままあるいは各種の製薬形態で使用すること
ができる。本発明の製薬組成物は活性成分として、有効
な量の化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬
理上許容される担体と均一に混合して製造できる。これ
らの製薬組成物は、経口的または注射による投与に対し
て適する単位服用形態にあることが望ましい。 【００４３】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容しうる担体が使用でき
る。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調
製物は、水、例えばシュークロース、ソルビトール、フ
ルクトース等の糖類、例えばポリエチレングリコール、
プロピレングリコール等のグリコール類、例えばゴマ油
、オリーブ油、大豆油等の油類、例えばｐ−ヒドロキシ
安息香酸エステル等の防腐剤、例えばストロベリーフレ
ーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを使用して
製造できる。粉剤、丸剤、カプセルおよび錠剤は、例え
ばラクトース、グルコース、シュークロース、マンニト
ール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤
、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤
、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ゼラチン等の結合剤、例えば脂肪酸エステル
等の表面活性剤、例えばグリセリン等などの可塑剤など
を用いて製造できる。錠剤およびカプセルは投与が容易
であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である
。錠剤やカプセルを製造する際には固体の製薬担体が用
いられる。また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グル
コース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から成
る担体を用いて調製することができる。 【００４４】化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容さ
れる塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者の
年齢、体重、症状等により異なるが、単位投与量あたり
０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇを１日３〜４回投与するのが
好ましい。その他、化合物（Ｉ）はエアロゾル、微粉化
した粉末もしくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与
することができる。エアロゾル投与に対しては、本化合
物を適当な製薬学的に許容し得る溶媒、例えばエチルア
ルコールまたは混和性溶媒の組合せに溶解し、そして製
薬学的に許容し得る噴射基剤と混合することができる。 この様なエアロゾル組成物を、加圧された組成物を放出
するために適するエアロゾル・バルブを備えた耐圧容器
に充填して使用する。エアロゾル・バルブは前もって決
められたエアロゾル組成物の有効投薬量を放出する計量
バルブが好ましい。 【００４５】以下に、本発明の実施例、参考例および製
剤例を示す。 【実施例】実施例１．エンド−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１−（
ｎ−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キ
ノリンカルボキシレート（化合物１） 参考例１で得られる化合物ａ　　５．００ｇ（２０．４
ミリモル）および塩化チオニル４０ｍｌの混合物を３０
分間加熱還流した。減圧濃縮後、無水テトラヒドロフラ
ン８０ｍｌを加え攪拌した（溶液Ａ）。 【００４６】トロピン３．１１ｇ（２２．０ミリモル）
および無水テトラヒドロフラン１５ｍｌの混合物をアル
ゴン雰囲気下０℃で攪拌し、これに１５％ｎ−ブチルリ
チウム−ヘキサン溶液１３．６ｍｌ（２２．０ミリモル
）を加え、さらに０℃で１５分間攪拌した。減圧濃縮後
、アルゴン雰囲気下無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ、
次いで溶液Ａを滴下し、０℃で１時間攪拌した。減圧濃
縮後、少量のメタノールおよび水を加え、クロロホルム
で抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を減圧下に
留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール＝１０／１）に
付し、得られた生成物をクロロホルムに溶解し、塩化水
素を飽和した酢酸エチル溶液を加えた。この溶液を冷ジ
エチルエーテル中に注ぎ析出する結晶を濾取乾燥させて
化合物１の塩酸塩３．１２ｇ（収率３７．８％）を得た
。 【００４７】融点　　：　　８０〜８６℃ＭＳ（ＥＩ）
ｍ／ｅ　：　　３６８（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−
１：　１７２７，　１６５０，　１５８４，　１４４７
，　１２２８，　１０２５，　７６２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．２１
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．６０〜７．
８１（２Ｈ，　ｍ），　７．３４（１Ｈ，　ｍ），　７
．０５（１Ｈ，　ｓ），　５．２８（１Ｈ，　ｍ），　
４．２８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　３．８
８（２Ｈ，　ｍ），　２．０〜２．９（１１Ｈ，　ｍ）
，　１．６２（２Ｈ，　ｍ），　１．４１（２Ｈ，　ｍ
），　０．９４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）　 【００４８】実施例２．エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１−
（ｎ−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４
−キノリンカルボキシレート（化合物２） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−プロピル
ヨージドを用い２−オキソ−１−（ｎ−プロピル）−１
，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得た（収率
６２％，６８％）。このものを化合物ａの代わりに用い
、実施例１の方法に準じて化合物２を塩酸塩として得た
（収率４８％）。 【００４９】融点　　：　　２７３．０〜２７４．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：　　３５４（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　ｃｍ−１：　１７２０，　１６５７，　１５９０
，　１４５１，　１２４１，　１２２８，　１０２１，
　７８３，　７４７ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１０．９
１（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．２１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝８．３Ｈｚ），　７．５３〜７．８２（２Ｈ，　ｍ）
，　７．３４（１Ｈ，　ｍ），　７．０５（１Ｈ，　ｓ
），　５．２８（１Ｈ，　ｍ），　４．２５（２Ｈ，　
ｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　３．８９（２Ｈ，　ｍ），
　２．６７（３Ｈ，　ｓ），　１．９　〜２．９（８Ｈ
，　ｍ），　１．６７（２Ｈ，　ｍ），　０．９７（３
Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ）　【００５０】実施例３
．エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イル）　　１−イソプロピル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボキシレー
ト（化合物３） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにイソプロピル
ブロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で５時
間に変え１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−４−キノリンカルボン酸を得た（収率４％，９８
％）。 【００５１】このものを化合物ａの代わりに用い、実施
例１の方法に準じて化合物３を塩酸塩として得た（収率
３７％）。 【００５２】融点　　：　　２４４．０〜２４４．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：　　３５４（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　ｃｍ−１：　１７２７，　１６５１，　１５９０
，　１４４５，　１２１８，　１０２６，　７９４，　
７６２　 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１０．８
８（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．１８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝８．２Ｈｚ），　７．８４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．
８Ｈｚ），　７．６７（１Ｈ，　ｍ），　７．３２（１
Ｈ，　ｍ），　６．９７（１Ｈ，　ｓ），　５．３６（
１Ｈ，　ｍ），　５．２７（１Ｈ，　ｍ），　３．８９
（２Ｈ，　ｍ），　２．６７（３Ｈ，　ｓ），　１．９
５〜２．９０（８Ｈ，　ｍ），　１．５７（６Ｈ，　ｄ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ）　 【００５３】実施例４．エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１−
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリン
カルボキシレート（化合物４） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにメチルヨージ
ドを用い１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボン酸を得た（収率９６％，１００％
）。このものを化合物ａの代わりに用い、実施例１の方
法に準じて化合物４を塩酸塩として得た（収率１８％）
。 【００５４】融点　　：　　２７９．０〜２８２．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３２６（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ
）　ｃｍ−１：　１７２２，　１６５１，　１５８８，
　１４５０，　１２５０，　１０２７，　７８０，　７
４８　 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１０．９
３（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．２１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝８．４Ｈｚ），　７．７２（１Ｈ，　ｍ），　７．６
４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　７．３５（１
Ｈ，　ｍ），　７．０６（１Ｈ，　ｓ），　５．２８（
１Ｈ，　ｍ），　３．８９（２Ｈ，　ｍ），　３．６７
（３Ｈ，　ｓ），　２．６７（３Ｈ，ｓ），　１．９５
〜２．９５（８Ｈ，　ｍ）　【００５５】実施例５．エ
ンド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イル）　　２−ヒドロキシ−４−キノリン
カルボキシレート（化合物５）化合物ａの代わりに２−
ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸を用い、反応時間
１時間を３時間に変えること以外は実施例１の方法に準
じて化合物５を塩酸塩として得た（収率６％）。 【００５６】融点　　：　　３０３．０〜３０６．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３１２（Ｍ＋　）ＩＲ（ＫＢｒ
）　ｃｍ−１：　１７３４，　１６６６，　１５４８，
　１４３４，　１２１７，　１０２７，　７８８，　７
６２　 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１２．１
６（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１０．８８（１Ｈ，　ｂｒｓ
），　８．１６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　
７．５８（１Ｈ，　ｍ），　７．４２（１Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝７．６Ｈｚ），　７．２５（１Ｈ，　ｍ），　６．
９６（１Ｈ，　ｓ），　５．２６（１Ｈ，　ｍ），　３
．８９（２Ｈ，　ｍ），　２．６７（３Ｈ，　ｓ），　
１．９５　〜２．９０（８Ｈ，　ｍ）　【００５７】実
施例６．エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１−（ｎ−ブチル
）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカル
ボキサミド（化合物６） 参考例１で得られる化合物ａ　　１．２３ｇ（５．０１
ミリモル）および塩化チオニル１０ｍｌの混合物を３０
分間加熱還流し、減圧濃縮した（固体Ｂ）。 【００５８】水素化ナトリウム１２．０ｍｇ（５．００
ミリモル）を含む無水テトラヒドロフラン溶液４０ｍｌ
をアルゴン雰囲気下室温で攪拌し、これにエンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルアミン〔Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，７
９，　４１９４（１９５７）〕０．７０ｇ（４．９９ミ
リモル）の無水テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを加え
、さらに室温で１時間攪拌した。この溶液に固体Ｂを徐
々に加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、この溶
液を１規定塩酸水溶液に加え、クロロホルムで２回洗浄
し、水層にはさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え弱アルカリ性にした後、クロロホルムで２回抽出した
。クロロホルム層はまとめて無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、溶媒を減圧下に留去した。これに水３５ｍｌを加
え攪拌し、析出する結晶を濾取乾燥させて化合物６を０
．９２ｇ（収率５０％）得た。 【００５９】化合物６　　０．９０ｇのイソプロピルア
ルコール溶液４０ｍｌにフマル酸０．２６ｇ（２．２４
ミリモル）を加え室温で攪拌した。この溶液に室温で攪
拌下ｎ−ヘキサン１５ｍｌを加え、析出する結晶を濾取
乾燥させて化合物６のフマル酸塩０．８５ｇ（収率７２
％）を得た。 【００６０】融点　　：　　２１７．８〜２１９．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３６７（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４２０（ｂｒ），　１７０８，　１６
４２，　１５８３，　１４５１，　１２９７，　９８１
，　７５５　 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．６７
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．２Ｈｚ），　７．５５〜７．
８５（３Ｈ，　ｍ），　７．２９（１Ｈ，　ｍ），　６
．５７（１Ｈ，　ｓ），　６．５３（２Ｈ，　ｓ），　
４．２７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　４．０
３（１Ｈ，　ｍ），　３．６４（２Ｈ，　ｍ），　２．
５７（３Ｈ，　ｓ），　１．９〜２．５（８Ｈ，　ｍ）
，　１．６０（２Ｈ，　ｍ），　１．４１（２Ｈ，　ｍ
），　０．９４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）【０
０６１】実施例７．エンド−Ｎ−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１−（
ｎ−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−
キノリンカルボキサミド（化合物７） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−プロピル
ヨージドを用い１−（ｎ−プロピル）−２−オキソ−１
，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得た（収率
６２％，６８％）。 【００６２】このものを化合物ａの代わりに用い、実施
例６の方法に準じて化合物７をフマル酸塩として得た（
収率３５％，６４％）。 【００６３】融点　　：　　２３９．７〜２４２．２℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３５３（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４３０（ｂｒ），　１６９０，　１６
４０，　１５８４，　１５３０，　１４５１，　１３６
８，　１２９６，　１２５７，１２０１，　１０９３，
　９８７，　７６０　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐ
ｐｍ）　：　８．６２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ
），　７．５０〜７．８５（３Ｈ，　ｍ），　７．２８
（１Ｈ，　ｍ），　６．５６（１Ｈ，　ｓ），　６．５
１（２Ｈ，　ｓ），　４．２２（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７
．７Ｈｚ），　４．０２（１Ｈ，　ｍ），　３．５３（
２Ｈ，　ｍ），　２．５０（３Ｈ，　ｓ），　１．９〜
２．５（８Ｈ，　ｍ），　１．６５（２Ｈ，　ｍ），　
０．９８（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ） 【００６４】実施例８．エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１
−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリ
ンカルボキサミド（化合物８） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにメチルヨ─ジ
ドを用い１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボン酸を得（収率９６％，１００％）
、次いで実施例６の方法に準じて化合物８をフマル酸塩
として得た（収率２９％，８０％）。 【００６５】融点　　：　　２５４．５〜２５５．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３２５（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１６５６，　１６３６，　１５８６，　
１５３９，　１４５６，　１３７４，　１１９８，　９
８６，　７５１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．６２
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ），　７．５８〜７．
７６（３Ｈ，　ｍ），　７．３０（１Ｈ，　ｍ），　６
．５９（１Ｈ，　ｓ），　６．５１（２Ｈ，　ｓ），　
４．０２（１Ｈ，　ｍ），　３．６５（３Ｈ，　ｓ），
　３．５６（２Ｈ，　ｍ），２．５１（３Ｈ，　ｓ），
　１．９８　〜２．５０（８Ｈ，　ｍ）　【００６６】
実施例９．エキソ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１−（ｎ−ブチ
ル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカ
ルボキサミド（化合物９） エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルアミンの代わりにエキソ−８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルア
ミン（特開昭５７−２８０８５号公報）を用いる以外は
実施例６の方法に準じて化合物９をフマル酸塩として得
た（収率３２％，５２％）。 【００６７】融点　　：　　１２７〜１３０℃ＭＳ（Ｅ
Ｉ）ｍ／ｅ　：３６７（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−
１：　３４２０（ｂｒ），　１６４１，　１５８１，　
１４５３，　９８３，　７５４　 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．７２
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　７．５０〜７．
８２（３Ｈ，　ｍ），　７．２７（１Ｈ，　ｍ），　６
．５５（１Ｈ，　ｓ），　６．５２（２Ｈ，　ｓ），　
４．２６（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　３．５
６（２Ｈ，　ｍ），　２．４８（３Ｈ，　ｓ），　１．
７〜２．３（８Ｈ，　ｍ），　１．６０（２Ｈ，　ｍ）
，　１．４０（２Ｈ，　ｍ），　０．９４（３Ｈ，　ｔ
，　Ｊ＝７．３Ｈｚ） 【００６８】実施例１０．エンド−Ｎ−（９−メチル−
９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナ−３−イル）−１
−（ｎ−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４
−キノリンカルボキサミド（化合物１０） エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イルアミンの代わりにエンド−９−メチル
−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナ−３−イルアミ
ン（特開昭５９−６７２８４号公報）を用いる以外は実
施例６の方法に準じて化合物１０をフマル酸塩として得
た（収率９０％，７５％）。 【００６９】融点　　：　　２５３．１〜２５４．８℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８１（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４４０（ｂｒ），　１６５０，　１５
８７，　１４５１，　１３０７，　８７８，　７９３　 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．７９
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ），　７．７８（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．５７〜７．７４（
２Ｈ，　ｍ），　７．３０（１Ｈ，　ｍ），　６．６５
（１Ｈ，　ｓ），　６．６３（２Ｈ，　ｓ），４．５２
　（１Ｈ，　ｍ），　４．２８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７
．６Ｈｚ），　３．６５（２Ｈ，　ｍ），　２．８４（
３Ｈ，　ｓ），　１．１５〜２．６５（１４Ｈ，　ｍ）
，　０．９４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）【００
７０】実施例１１．エンド−Ｎ−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−１−（
ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１１）
エチル　　１−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ート〔Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，
１６，１６０５　（１９７９）　〕１．４５ｇ（５．０
１ミリモル），エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イルアミン１．０５ｇ（７
．４９ミリモル）およびキシレン１００ｍｌの混合物を
１１０℃で１５時間加熱攪拌した。反応終了後、この溶
液を１規定塩酸水溶液に加え、クロロホルムで２回洗浄
し、水層にはさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え弱アルカリ性にした後、クロロホルムで２回抽出した
。クロロホルム層はまとめて無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、溶媒を減圧下に留去した。これに酢酸エチルを加
え攪拌し、析出する結晶を濾取乾燥させて化合物１１を
０．９１ｇ（収率４７％）得た。 【００７１】化合物１１　　０．９１ｇを含むイソプロ
ピルアルコール溶液４０ｍｌにフマル酸０．２７ｇ（２
．３３ミリモル）を加え室温で攪拌した。この溶液に室
温で攪拌下ｎ−ヘキサン１５ｍｌを加え、析出する結晶
を濾取乾燥させて化合物１１のフマル酸塩１．０２ｇ（
収率８６％）を得た。 【００７２】融点　　：　　１５９．２〜１６１．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８３（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４２０（ｂｒ），　１７２０，　１６
４１，　１５６１，　１４８３，　１４０８，　１２７
６，　１１６７，　９７７，　７８９，　７７８ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１６．９４（１
Ｈ，　ｓ），　１３．０６（２Ｈ，　ｂｒｓ），　１１
．０７（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　８．１１（
１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．８２（１Ｈ，
　ｍ），　７．６５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）
，　７．３９（１Ｈ，　ｍ），　６．６４（２Ｈ，　ｓ
），　４．１９（１Ｈ，　ｍ），　４．２８（２Ｈ，　
ｔ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　３．８９（２Ｈ，　ｍ），
２．７０（３Ｈ，　ｓ），　１．８〜２．９（８Ｈ，　
ｍ），　１．６２（２Ｈ，　ｍ），　１．４１（２Ｈ，
　ｍ），　０．９４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【００７３】実施例１２．エンド−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−
ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
（化合物１２） エチル　　１−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ートの代わりに参考例２で得られる化合物ｃを用いる以
外は実施例１１の方法に準じて化合物１２をフマル酸塩
として得た（収率６０％，８１％）。 【００７４】融点　　：　　１４６．７〜１４８．２℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：４０４（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４００（ｂｒ），　１７０８，　１６
４０，　１６３０，　１５６１，　１５５３，　１４７
４，　１３０７，　９８２，　７９４，　７３６ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１０．７４（１
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　８．５５（１Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ），　８．４９（１Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．１　〜７．７（７Ｈ，　ｍ）
，　６．５３（２Ｈ，　ｓ），　４．１５（１Ｈ，　ｍ
），　３．５３（２Ｈ，ｍ），　２．４８（３Ｈ，　ｍ
），　１．６５　〜２．６０（８Ｈ，　ｍ）　【００７
５】実施例１３．エンド−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１−エチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボ
キシレート（化合物１３） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにエチルヨージ
ドを用い１−エチル−２−オキソ−１，２−　ジヒドロ
−４−キノリンカルボン酸を得　（収率６５％，６８％
）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１３を塩酸塩
として得た（収率１４％）。 【００７６】融点　　：　　２３０．０〜２３２．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３４０（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７２５，　１６５１，　１６４４，　
１５８７，　１４４５，　１２１９，　１０２７，　７
８９，　７４８ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１０．９
７（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．２１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝７．８Ｈｚ），　７．６０〜７．８０（２Ｈ，　ｍ）
，　７．３５（１Ｈ，　ｍ），　７．０５（１Ｈ，　ｓ
），　５．２７（１Ｈ，　ｍ），　４．３３（２Ｈ，　
ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　３．８９（２Ｈ，ｍ），　
２．６７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．１Ｈｚ），　１．９
５〜２．８０（８Ｈ，　ｍ），　１．２４（３Ｈ，　ｔ
，　Ｊ＝７．１Ｈｚ）　【００７７】実施例１４．エン
ド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クト−３−イル）　　１−イソブチル−２−オキソ−１
，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボキシレート（化合
物１４） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにイソブチルブ
ロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で５時間
に変え１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−４−キノリンカルボン酸を得　（収率６％，１００％
）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１４を塩酸塩
として得た（収率２９％）。 【００７８】融点　　：　　２６２．０〜２６３．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３６８（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７２１，　１６５８，　１６５２，　
１５９０，　１４５０，　１２４０，　１０２５，　７
８７，　７５３ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１０．８
５（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．２１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝７．８Ｈｚ），　７．６０〜７．８０（２Ｈ，　ｍ）
，　７．３４（１Ｈ，　ｍ），　７．０６（１Ｈ，　ｓ
），　５．２８（１Ｈ，　ｍ），　４．１９（２Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　３．８９（２Ｈ，ｍ），　
２．６７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ），　１．９
０〜２．８０（９Ｈ，　ｍ），　０．９２（６Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝６．５Ｈｚ）　【００７９】実施例１５．エン
ド−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クト−３−イル）　　１−イソペンチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボキシレート（化
合物１５） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにイソペンチル
ヨージドを用い１−イソペンチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得（収率４４％
，１００％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１
５を塩酸塩として得た（収率２８％）。 【００８０】融点　　：　　６８．５〜６９．０℃ＭＳ
（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８２（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃ
ｍ−１：　１７２４，　１６５８，　１６５１，　１５
９２，　１４５３，　１２５１，　１０７８，　１０２
３，　７８３，　７４６　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
（ｐｐｍ）　：　１０．８９（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８
．２１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．７２
（１Ｈ，　ｍ），　７．６０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．
５Ｈｚ），　７．３４（１Ｈ，　ｍ），　７．０４（１
Ｈ，　ｓ），　５．２８（１Ｈ，　ｍ），　４．３０（
２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　３．８７（２Ｈ，
ｍ），　２．６８（３Ｈ，　ｓ），　２．００〜２．８
５（８Ｈ，　ｍ），　１．７４（１Ｈ，　ｍ），　１．
５１（２Ｈ，ｍ），　０．９８（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６
．６Ｈｚ）【００８１】実施例１６．エンド−（８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イ
ル）　　１−（ｎ−ペンチル）−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボキシレート（化合物１６
） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−ペンチル
ブロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で５時
間に変え１−（ｎ−ペンチル）−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得　（収率４７％
，９８％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１６
を塩酸塩として得た（収率５６％）。 【００８２】融点　　：　　７２．０〜７５．０℃ＭＳ
（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８２（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃ
ｍ−１：　１７２３，　１６５８，　１６５１，　１５
９２，　１４５２，　１２４６，　１２２５，　１０２
３，　７８２，　７４５　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
（ｐｐｍ）　：　１０．８２（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８
．２１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　７．６０
〜７．８０（２Ｈ，　ｍ），　７．３４（１Ｈ，　ｍ）
，　７．０５（１Ｈ，　ｓ），　５．２８（１Ｈ，　ｍ
），　４．２７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　
３．８９（２Ｈ，　ｍ），　２．６７（３Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝５．１Ｈｚ），　２．００　〜２．８０（８Ｈ，　
ｍ），　１．６４（２Ｈ，　ｍ），　１．２０〜１．５
０（４Ｈ，ｍ），　０．８８（３Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ）【００８３】実施例１７．エンド−（８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）
　　１−（ｎ−ヘキシル）−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−４−キノリンカルボキシレート（化合物１７） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−ヘキシル
ブロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で３時
間に変え１−（ｎ−ヘキシル）−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得　（収率４６％
，９９％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１７
を塩酸塩として得た（収率４２％）。 【００８４】融点　　：　　１４６．５〜１４７．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３９６（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７２２，　１６５８，　１６４９，　
１５８９，　１４５４，　１２３９，　１２２７，　１
０２３，　７８４　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐ
ｐｍ）　：　１０．９０（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．２
１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．５５〜７
．８０（２Ｈ，　ｍ），　７．３４（１Ｈ，　ｍ），　
７．０５（１Ｈ，　ｓ），　５．２７（１Ｈ，　ｍ），
　４．２７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　３．
８９（２Ｈ，　ｍ），　２．６７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝
４．９Ｈｚ），　１．９５　〜２．８０（８Ｈ，　ｍ）
，　１．６３（２Ｈ，　ｍ），　１．１０〜１．５０（
６Ｈ，ｍ），　０．８７（３Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
）【００８５】実施例１８．エンド−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キ
ノリンカルボキシレート（化合物１８） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにベンジルブロ
ミドを用い１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−４−キノリンカルボン酸を得　（収率４８％，９６
％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１８を塩酸
塩として得た（収率１４％）。 【００８６】融点　　：　　１１５．５〜１１７．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：４０２（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７２８，　１６５８，　１５９４，　
１４５４，　１２６１，　１２１２，　１０２２，　７
６１，　７２７ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１０．８
６（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．２３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝８．３Ｈｚ），　７．６０（１Ｈ，　ｍ），　７．４
９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．１０〜７
．４５（６Ｈ，　ｍ），　７．１８（１Ｈ，　ｓ），　
５．５７（２Ｈ，　ｓ），　５．３０（１Ｈ，　ｍ），
　３．９０（２Ｈ，　ｍ），　２．６８（３Ｈ，　ｄ，
　Ｊ＝５．１Ｈｚ），　２．００　〜２．８０（８Ｈ，
　ｍ）　 【００８７】実施例１９．エンド−（８−メチル−８−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１
−フェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノ
リンカルボキシレート（化合物１９） 化合物ａの代わりに２−オキソ−１−フェニル−１，２
−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸〔Ｂｅｒ．，　７
１　，　３８７（１９３８）の方法に準じて合成〕を用
い、反応時間１時間を３時間に変えること以外は実施例
１の方法に準じて化合物１９を塩酸塩として得た（収率
２７％）。 【００８８】融点　　：　　１２８．５〜１２９．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８８（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７２６，　１６５８，　１５８９，　
１４４８，　１２４３，　１２２４，　１１３１，　１
０２２，　７６７，　７０７　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ（ｐｐｍ）　：　１１．０３（ｂｒｓ），　８．２
３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　７．４０　〜
７．８０（４Ｈ，　ｍ），　７．２５　〜７．４５（３
Ｈ，　ｍ），　７．１４（１Ｈ，　ｓ），　６．６０（
１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　５．３２（１Ｈ，
　ｍ），　３．９１（２Ｈ，　ｍ），　２．６８（３Ｈ
，　ｓ），　２．０〜３．０（８Ｈ，　ｍ）【００８９
】実施例２０．エンド−（８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１−（ｎ−ブ
チル）−３−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボキシレート（化合物２０）参考例１
で２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸の代わりに
参考例３で得られる化合物ｄを用い、２段階目の室温で
３０分間の反応を加熱還流で３６時間に変え１−（ｎ−
ブチル）−３−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−４−キノリンカルボン酸を得（収率５７％，３８％）
、次いで実施例１の方法に準じて化合物２０を塩酸塩と
して得た（収率４５％）。 【００９０】融点　　：　　１２８．０〜１２９．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３９６（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７４１，　１６５１，　１６４３，　
１６０１，　１４５３，　１３０９，　１２１９，　１
０８０，　１０２５，　７４９ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ（ｐｐｍ）　：　１０．８９（１Ｈ，　ｂｒｓ），
　７．５６　〜７．７３（２Ｈ，　ｍ），　７．５０（
１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．３１（１Ｈ，　
ｍ），　５．４４（１Ｈ，　ｍ），　４．２９（２Ｈ，
　ｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　３．８７（２Ｈ，　ｍ）
，　２．６６（３Ｈ，　ｍ），　２．５３（２Ｈ，　ｑ
，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．８〜２．９（８Ｈ，　ｍ
），　１．６３（２Ｈ，　ｍ），　１．４２（２Ｈ，　
ｍ），　１．１３（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），
　０．９５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ） 【００９１】実施例２１．エンド−（８−メチル−８−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１
−（ｎ−ブチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボキシレート（化合物２１
）参考例１で２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸
の代わりに参考例４で得られる化合物ｅを用い１−（ｎ
−ブチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−４−キノリンカルボン酸を得（収率３０％，１００
％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物２１を塩酸
塩として得た（収率１２％）。 【００９２】融点　　：　　１２１．５〜１２２．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８２（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７２２，　１６４５，　１５８５，　
１２４９，　１１６４，　１０７７，　１０２８　 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１１．０
１（１Ｈ，　ｂｒｓ），　８．００（１Ｈ，　ｓ），　
７．５５（２Ｈ，　ｓ），　７．０２（１Ｈ，　ｓ），
　５．２７（１Ｈ，　ｍ），　４．２６（２Ｈ，　ｔ，
　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　３．８９（２Ｈ，　ｍ），　２
．６７（３Ｈ，　ｓ），　２．３９（３Ｈ，　ｓ），　
１．９５〜２．９０（８Ｈ，　ｍ），　１．６１（２Ｈ
，　ｍ），　１．４０（２Ｈ，　ｍ），　０．９３（３
Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）　【００９３】実施例２
２．エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル）１−（ｎ−ブチル）−４
−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボキシレート（化合物２２） 参考例２でメチル　　２−アニリノニコチネートの代わ
りにメチル　　２−（ｎ−ブチルアミノ）ニコチネート
〔Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　３９　，　１８０３
（１９７４）の方法に準じて合成〕を用いエチル　　１
−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシ
レートを得（収率１００％，６９％）、次いで上記化合
物１．４５ｇ（５．００ミリモル）、トロピン６．１０
ｇ（４３．２０ミリモル）およびキシレン１００ｍｌの
混合物を２０分間加熱還流した。反応終了後、この溶液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水で２回抽出
した。水層はまとめて、この溶液に希塩酸を加え弱酸性
とし、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、溶媒を減圧下に留去し、化合物２２　　１．５３
ｇ（収率７９％）を得た。 【００９４】化合物２２　　１．５３ｇのイソプロピル
アルコール−アセトン混合溶液にフマル酸０．４６ｇ（
３．９６ミリモル）を加え室温で攪拌した。この溶液に
室温で攪拌下ｎ−ヘキサンを加え、析出する結晶を濾取
乾燥させて化合物２２のフマル酸塩０．２９ｇ（収率１
５％）を得た。 【００９５】融点　　：　　１２３．０〜１２５．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８５（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４３０（ｂｒ），　１６６８，　１６
２０，　１５８６，　１４７０，　１４０７，　１３２
３，　１１６３，　１０２４，９７３，　７９９，　７
７７　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８
．４６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．８Ｈｚ），　８．２６
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　７．０７（１Ｈ
，　ｍ），　６．６２（２Ｈ，　ｓ），　５．０３（１
Ｈ，　ｍ），　４．２４（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），　３．８２（２Ｈ，　ｍ），　２．６９（３Ｈ，
　ｓ），　１．８５〜２．８０（８Ｈ，　ｍ），　１．
５６（２Ｈ，　ｍ），　１．３１（２Ｈ，　ｍ），　０
．９０（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）　【００９６
】実施例２３．エンド−（８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　１−（ｎ−ブ
チル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキシレート（化合物２３）エチ
ル　　１−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
〔Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，　１
６　，　１６０５（１９７９）〕０．９０ｇ（３．１１
ミリモル）、トロピン３．３０ｇ（２３．３７ミリモル
）およびキシレン５０ｍｌの混合物を１時間３０分加熱
還流した。反応終了後、この溶液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、水で２回抽出した。水層はまとめて
、この溶液に希塩酸を加え中和し、クロロホルムで抽出
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に留去
し、化合物２３　　０．７１ｇ（収率５９％）を得た。 【００９７】化合物２３　　０．７１ｇのアセトン溶液
３０ｍｌにフマル酸０．２１ｇ（１．８１ミリモル）を
加え室温で攪拌した。析出する結晶を濾取乾燥させて化
合物２３のフマル酸塩０．２９ｇ（収率３１％）を得た
。 【００９８】融点　　：　　１６３．０〜１６４．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８４（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４２０（ｂｒ），　１６５７，　１６
１９，　１５６２，　１４９７，　１４０８，　１３２
３，　１１７１，　１０２３，９８２，　７６６，　７
５４　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８
．０２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．５１
（１Ｈ，　ｍ），　７．３０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．
４Ｈｚ），　７．０８（１Ｈ，　ｍ），　６．５９（２
Ｈ，　ｓ），　５．０６（１Ｈ，　ｍ），　４．０９（
２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　３．７８（２Ｈ，
　ｍ），　２．６７（３Ｈ，　ｓ），　１．８５　〜２
．８０（８Ｈ，　ｍ），　１．５４（２Ｈ，　ｍ），　
１．３７（２Ｈ，　ｍ），　０．９２（３Ｈ，　ｔ，　
Ｊ＝７．２Ｈｚ）　【００９９】実施例２４．エンド−
（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト
−３−イル）　　４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フ
ェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボキシレート（化合物２４） 参考例２で得られる化合物ｃ　　１．０１ｇ（３．２５
ミリモル）、トロピン３．００ｇ（２１．２４ミリモル
）およびキシレン４０ｍｌの混合物を２０分間加熱還流
した。冷却後、結晶を濾取し、クロロホルムで数回粉砕
洗浄した後乾燥させて化合物２４　　０．７３ｇ（収率
５５％）を得た。 【０１００】融点　　：　　２６８．０〜２７０．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：４０５（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４００（ｂｒ），　１６７７，　１６
１４，　１５９４，　１５２９，　１４６６，　１３９
３，　１２０４，　１１０６，１０８０，　１０４５，
　１０３１，　９７５，　９３０，７９８，　７１９ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．２４
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ），　８．１４（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝４．６Ｈｚ），　７．３５　〜７．５０
（２Ｈ，　ｍ），　７．３１（１Ｈ，　ｍ），　７．０
５〜７．２０（２Ｈ，　ｍ），　６．９９（１Ｈ，　ｍ
），　４．９９（１Ｈ，　ｍ），　３．７０（２Ｈ，　
ｍ），　２．５０（３Ｈ，　ｓ），　１．８５　〜２．
７５（８Ｈ，　ｍ）　【０１０１】実施例２５．エンド
−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イル）−２−ヒドロキシ−４−キノリンカ
ルボキサミド（化合物２５）化合物ａの代わりに２−ヒ
ドロキシ−４−キノリンカルボン酸を用いる以外は実施
例６の方法に準じて化合物２５をフマル酸塩として得た
（収率２３％，１００％）。 【０１０２】融点　　：　　２３１．８〜２３５．２℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３１１（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３２４０（ｂｒ），　３０１５，　１６
６８，　１６３５，　１５３８，　１４３１，　１０９
１，　９７３，７５４，　６３７　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１１．８９（１Ｈ，　ｂｒ
ｓ），　８．５９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．１Ｈｚ），
　７．６８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．
５３（１Ｈ，　ｍ），　７．３６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝
７．６Ｈｚ），　７．１９（１Ｈ，　ｍ），　６．５１
（２Ｈ，　ｓ），　６．４６（１Ｈ，　ｓ），　４．０
１（１Ｈ，　ｍ），　３．５４（２Ｈ，　ｍ），　２．
５０（３Ｈ，　ｓ），　１．９７〜２．５６（８Ｈ，　
ｍ）　 【０１０３】実施例２６．エンド−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−
１−（ｎ−ブチル）−３−エチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−４−キノリンカルボキサミド（化合物２６
）参考例１で２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸
の代わりに参考例３で得られる化合物ｄを用い、２段階
目の室温で３０分間の反応時間を加熱還流で３６時間に
変え、１−（ｎ−ブチル）−３−エチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得（収率
５７％，３８％）、次いで実施例６の方法に準じて化合
物２６をフマル酸塩として得た（収率６３％，７３％）
。 【０１０４】融点　　：　　１５５．９〜１５８．８℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３９５（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　２９６０，　１６２９，　１５８９，　
１４５７，　９８２，　７５４　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ（ｐｐｍ）　：　８．７１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝
４．４Ｈｚ），　７．５４　〜７．６３（２Ｈ，　ｍ）
，７．５９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　７．
２７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），　６．５３（
２Ｈ，　ｓ），　４．２３〜４．３３（２Ｈ，　ｍ），
　４．１３（１Ｈ，　ｍ），　３．６１（２Ｈ，　ｍ）
，　２．５５（３Ｈ，　ｓ），　１．９１〜２．５８（
１０Ｈ，　ｍ），　１．６１（２Ｈ，　ｍ），　１．４
２（２Ｈ，　ｍ），　１．１２（３Ｈ，　ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），　０．９６（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ
）【０１０５】実施例２７．エンド−Ｎ−（８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）
−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−４−
キノリンカルボキサミド（化合物２７） 化合物ａの代わりに２−オキソ−１−フェニル−１，２
−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸〔Ｂｅｒ．，　７
１，　３８７（１９３８）　の方法に準じて合成〕を用
いる以外は実施例６の方法に準じて化合物２７をフマル
酸塩として得た（収率５５％，９２％）。 【０１０６】融点　　：　　２５１．２〜２５６．２℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８７（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３３００（ｂｒ），　１６４０，　１５
８７，　１４５１，　１２９２，　１０８８，　７４８ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．６９
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ），　７．７７（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．５５　〜７．６８
（３Ｈ，　ｍ），　７．４６（１Ｈ，　ｍ），　７．２
５〜７．３１（３Ｈ，　ｍ），　６．６４（２Ｈ，　ｓ
），　６．５７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　
６．４９（１Ｈ，　ｓ），　４．０５（１Ｈ，　ｍ），
　３．４５（２Ｈ，　ｍ），　２．４４（３Ｈ，　ｓ）
，　１．９０〜２．５１（８Ｈ，　ｍ）　【０１０７】
実施例２８．エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−３−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−
キノリンカルボキサミド（化合物２８）化合物ａの代わ
りに３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸〔Ｂｅｒ．，　９
６，　１２３４（１９６３）〕を用いる以外は実施例６
の方法に準じて化合物２８をフマル酸塩として得た（収
率３３％，７７％）。 【０１０８】融点　　：　　２３０．０〜２３６．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３４１（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４００（ｂｒ），　１６２５，　１４
５７，　１２８３，　１２４９，　１２１９，　９８２
，　７５２，　６４７ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）δ（ｐ
ｐｍ）　：　７．２５　〜７．８８（５Ｈ，　ｍ），　
７．１２（２Ｈ，　ｓ），　４．６３（１Ｈ，ｍ），　
４．１７（３Ｈ，　ｓ），　４．１２（２Ｈ，　ｍ），
　３．０２（３Ｈ，　ｓ），　２．５１〜３．００（８
Ｈ，　ｍ）　【０１０９】実施例２９．エンド−Ｎ−（
８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イル）−１−（ｎ−ブチル）−３−ヒドロキシ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカルボキサ
ミド（化合物２９）化合物ａの代わりに１−（ｎ−ブチ
ル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−４−キノリンカルボン酸〔Ｂｅｒ．，　９６，　１２
３４（１９６３）の方法に準じて合成〕を用いる以外は
実施例６の方法に準じて化合物２９をフマル酸塩として
得た（収率４２％，７３％）。 【０１１０】融点　　：　　１９９．９〜２０７．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８３（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３３９０（ｂｒ），　１６７４，　１６
３２，　１６０３，　１５３６，　１４６３，　１４２
５，　１３９９，　１２７６，１２３１，　１１７３，
　１０３７，　７３３　ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）δ（
ｐｐｍ）　：　７．７０　〜７．８８（４Ｈ，　ｍ），
　７．５０（１Ｈ，　ｍ），　７．１２（２Ｈ，ｓ），
　４．７３（１Ｈ，　ｍ），　４．５９（２Ｈ，　ｔ，
　Ｊ＝７．４Ｈｚ），　４．１２（２Ｈ，　ｍ），　３
．０２（３Ｈ，　ｓ），　２．５２〜２．９６（８Ｈ，
ｍ），　１．８８　〜２．０７（２Ｈ，　ｍ），　１．
５２　〜１．７４（２Ｈ，　ｍ），　１．０９（３Ｈ，
　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ）　 【０１１１】実施例３０．エンド−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物３０）
参考例２でメチル　　２−アニリノニコチネートの代わ
りにメチル　　Ｎ−フェニルアントラニレートを用いエ
チル　　４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレートを得
（収率９７％，８４％）、次いで実施例１１の方法に準
じて化合物３０をフマル酸塩として得た（収率７５％，
６３％）。 【０１１２】融点　　：　　２５２．６〜２５６．７℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：４０３（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４５０（ｂｒ），　１６２９，　１５
５４，　１４８３，　１４０５，　１３５３，　１２６
８，　７７２，７３７，　７０４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）　δ（ｐｐｍ）　：　１０．８０（１Ｈ，　ｂｒｓ
），　８．１５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　
７．５５　〜７．７２（４Ｈ，　ｍ），　７．３１　〜
７．４４（３Ｈ，　ｍ），　６．６３（２Ｈ，　ｓ），
　６．５６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．７Ｈｚ），　４．
１９（１Ｈ，　ｍ），　３．８３（２Ｈ，　ｍ），　２
．６６（３Ｈ，　ｓ），　１．９７　〜２．７１（８Ｈ
，　ｍ）　【０１１３】実施例３１．エンド−Ｎ−（９
−メチル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナ−３−
イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合
物３１）参考例２でメチル　　２−アニリノニコチネー
トの代わりにメチル　　Ｎ−フェニルアントラニレート
を用いエチル　　４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フ
ェニル−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ートを得（収率９７％，８４％）、次いでエンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イルアミンの代わりにエンド−９−メチル−９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノナ−３−イルアミン〔特開昭５
９−６７２８４号公報〕を用いる以外は実施例１１の方
法に準じて化合物３１をフマル酸塩として得た（収率６
７％，８３％）。 融点　　：　　１４７．７〜１６０．２℃ＭＳ（ＥＩ）
ｍ／ｅ　：４１８（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：
　３４１０（ｂｒ），　１６４４，　１６２７，　１５
６２，　１５４１，　６６６　　 【０１１４】実施例３２．エンド−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−
１−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１
，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキ
サミド（化合物３２） 参考例２でメチル　　２−アニリノニコチネートの代わ
りにメチル　　２−（ｎ−ブチルアミノ）ニコチネート
〔Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　３９　，　１８０３
（１９７４）の方法に準じて合成〕を用いエチル　　１
−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシ
レートを得（収率１００％，６９％）、次いで実施例１
１の方法に準じて化合物３２をフマル酸塩として得た（
収率７２％，４８％）。 【０１１５】融点　　：　　１７６．３〜１８２．７℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３８４（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４１０（ｂｒ），　２９６０，　１６
３３，　１５８８，　１５６４，　１４８１，　１４０
７，　１２７９，　７９７，　６４８　ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）　：　１０．９３（１Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　８．８２（１Ｈ，　ｄｄ，
　Ｊ＝４．６，　１．７Ｈｚ），　８．４６（１Ｈ，　
ｄｄ，　Ｊ＝７．８，　１．７Ｈｚ），　７．４４（１
Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．８，　４．６Ｈｚ），　６．６
４（２Ｈ，　ｓ），２．０３〜２．７３（８Ｈ，　ｍ）
，　１．６４（２Ｈ，　ｍ），　１．３６（２Ｈ，　ｍ
），　０．９３（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）　 【０１１６】実施例３３．エンド−（８−メチル−８−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）　　４
−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキシレート（化合物３３） エチル　　１−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ートの代わりにエチル　　４−ヒドロキシ−２−オキソ
−３−キノリンカルボキシレート〔Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．
　Ｓｃｉ．，　５４，　７９２（１９６５）　〕を用い
、エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−３−イルアミンの代わりにトロピンを用いる
以外は実施例１１の方法に準じて化合物３３をフマル酸
塩として得た（収率２１％，７２％）。 【０１１７】融点　　：　　２５０．７〜２５４．９℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３２９（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４１０（ｂｒ），　３０００，　１６
５６，　１４１３，　１２７７，　１２３２，　６４６
　　 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）　：　１１．
４９（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．９４（１Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．６３（１Ｈ，　ｍ），　７．
２８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．２１（
１Ｈ，　ｍ），　６．６３（２Ｈ，　ｓ），　５．２８
（１Ｈ，　ｍ），３．８７（２Ｈ，　ｍ），　２．５１
（３Ｈ，　ｓ），　２．０２　〜２．６４（８Ｈ，　ｍ
）　【０１１８】実施例３４．エンド−Ｎ−（８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル
）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
３−キノリンカルボキサミド（化合物３４） エチル　　１−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ートの代わりにエチル　　４−ヒドロキシ−２−オキソ
−３−キノリンカルボキシレート〔Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．
　Ｓｃｉ．，　５４，　７９２（１９６５）〕を用いる
以外は実施例１１の方法に準じて化合物３４をフマル酸
塩として得た（収率９１％，９１％）。 【０１１９】融点　　：　　２７５．９〜２７６．２℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３２７（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４１０（ｂｒ），　１６５５，　１６
４９，　１５５８，　１４８９，　１４０２，　７５３
　　 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）　：　１１．
９０（１Ｈ，　ｂｒｓ），　１１．０５（１Ｈ，　ｄ，
　Ｊ＝５．８Ｈｚ），　７．９８（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝７
．９Ｈｚ），　７．７０（１Ｈ，　ｍ），　７．３９（
１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．３０（１Ｈ，
　ｍ），　６．５７（２Ｈ，　ｓ），　４．１６（１Ｈ
，　ｍ），　３．６７（２Ｈ，　ｍ），　２．５７（３
Ｈ，　ｓ），　１．８８　〜２．５１（８Ｈ，　ｍ）　 【０１２０】実施例３５．エンド−Ｎ−（９−メチル−
９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナ−３−イル）−４
−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキサミド（化合物３５） エチル　　１−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレ
ートの代わりにエチル　　４−ヒドロキシ−２−オキソ
−３−キノリンカルボキシレート〔Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．
　Ｓｃｉ．，　５４　，　７９２（１９６５）〕を用い
、エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１
　〕オクト−３−イルアミンの代わりにエンド−９−メ
チル−９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナ−３−イル
アミン〔特開昭５９−６７２８４号公報〕を用いる以外
は実施例１１の方法に準じて化合物３５をフマル酸塩と
して得た（収率４１％，８７％）。 【０１２１】融点　　：　　２２２．４〜２２３．２℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ　：３４１（Ｍ＋）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　３４１０（ｂｒ），　２９７０，　１６
５２，　１６１１，　１５４０，　１３２５，　１２３
３，　７５２，６６７　【０１２２】参考例１．１−（
ｎ−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キ
ノリンカルボン酸（化合物ａ） 水素化ナトリウム１．３９ｇ（５７．９ミリモル）を含
むジメチルホルムアミド溶液１２０ｍｌに０℃で、２−
ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸５．００ｇ（２６
．４ミリモル）を攪拌下少量ずつ加えた。これにｎ−ブ
チルヨージド１０．７ｇ（５８．０ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド溶液７０ｍｌを氷冷攪拌下滴下し、さら
に室温で１日攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ溶媒を減圧下に留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサ
ン／酢酸エチル＝７／１）で精製し、相当する画分より
ｎ−ブチル　　１−（ｎ−ブチル）−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−４−キノリンカルボキシレート（化合物
ｂ）２．０５ｇ（収率２６％）を得た。 【０１２３】化合物ｂ　　２．０４ｇ（６．７７ミリモ
ル）、水酸化ナトリウム０．５４ｇ、水４０ｍｌおよび
ジオキサン４０ｍｌの混合物を室温で３０分攪拌した。 減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール＝５／１）で
精製し、化合物ａ１．４４ｇ（収率８７％）を得た。 【０１２４】化合物ｂ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　：　８．３５（１
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　６．９〜７．８（４
Ｈ，　ｍ），　３．９　〜４．７（４Ｈ，　ｍ），　０
．５　〜２．１（１４Ｈ，　ｍ）　化合物ａ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　８．３１
（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．３０　〜７
．７５（２Ｈ，　ｍ），　６．９５〜７．３０（１Ｈ，
　ｍ），　６．６１（１Ｈ，　ｓ），　４．２３（２Ｈ
，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ），　１．０５〜１．９０（４Ｈ
，　ｍ），　０．９３（３Ｈ，ｔ，　Ｊ＝６．４Ｈｚ）
　 【０１２５】参考例２．エチル　　４−ヒドロキシ−２
−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボキシレート（化合物ｃ）メチ
ル　　２−アニリノニコチネート〔Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃ
ｈｅｍ．，　３９，１８０３（１９７４）〕１５．３ｇ
（６７．０ミリモル），１，２−ジクロロエタン１５０
ｍｌおよびジオキサン１５ｍｌの混合物を８０℃で加熱
攪拌しながら、トリクロロメチルクロロフォルメート２
４．１ｍｌ（２０１．０ミリモル）を１時間かけて滴下
し、さらに９０℃で１時間３０分攪拌した。冷却後、活
性炭０．７５ｇを加え９０℃で３０分間攪拌し、不溶物
を濾去後、濾液を減圧濃縮して２，４−ジオキソ−１−
フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，３−
ｄ〕オキサジン１５．９ｇ（収率９９％）を得た。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　：　８．３〜８．６（
２Ｈ，　ｍ），　７．０　〜７．７（６Ｈ，　ｍ）【０
１２６】上記化合物４．００ｇ（１６．７ミリモル）お
よびマロン酸ジエチル２５．３ｍｌ（１６６．６ミリモ
ル）の混合物を室温で攪拌下、水素化ナトリウム０．４
８ｇ（２０．０ミリモル）を加え、さらに１５０℃で２
時間３０分加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル１０
０ｍｌを加え超音波にかけ、析出する結晶を濾取した。 これに水２００ｍｌを加え溶解し、室温で攪拌下濃塩酸
を加えｐＨ０．１〜０．２に調節した。析出する結晶を
濾取、水で洗浄後乾燥させて化合物ｃを４．３０ｇ（収
率８３％）得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ
）　：　８．４９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．８，　１
．８Ｈｚ），　８．４５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．９
，　１．８Ｈｚ），　７．３７　〜７．６２（３Ｈ，　
ｍ），　７．３２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．９，　４
．８Ｈｚ），　７．２３（２Ｈ，　ｍ），　４．３３（
２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，　
ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ）【０１２７】参考例３．３−エ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−キノリンカ
ルボン酸（化合物ｄ）イサチン１０．４ｇ（７０．７ミ
リモル）　、無水酪酸６０ｍｌおよびピリジン２ｍｌの
混合物を１４０℃で３０分間加熱攪拌した。冷却後、こ
の溶液を水に注ぎ、さらに冷却しながら希水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えアルカリ性とした。この溶液を３０分
間加熱還流し、冷却後、希塩酸を加え酸性とし、析出す
る結晶を濾取、水で洗浄後、乾燥させて化合物ｄ　　３
．９６ｇ（収率２６％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）　：　７．０５　〜７．７０（４Ｈ，　ｍ
），　２．５３（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ），　
１．２０（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ）　【０１２
８】参考例４．６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−４−キノリンカルボン酸（化合物ｅ）水素化ナト
リウム２．００ｇ（５０．０ミリモル）のトルエン溶液
に０℃で攪拌下、５−メチルイサチン８．０６ｇ（５０
．０ミリモル）を少量ずつ加えた。これに無水酢酸４．
７ｍｌ（５０．０ミリモル）を氷冷攪拌下滴下し、さら
に８０℃で１時間加熱攪拌した。反応終了後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、結晶を濾取、水で洗浄後
、乾燥させて１−アセチル−５−メチルイサチン４．８
４ｇ（収率４７％）を得た。 【０１２９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）　：　
８．２９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　７．５
７（１Ｈ，　ｓ），　７．５２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８
．５Ｈｚ），　２．７２（３Ｈ，　ｓ），　２．４０（
３Ｈ，　ｓ） 上記化合物４．８４ｇ（２３．７ミリモル）および水酸
化ナトリウム水溶液の混合物を３０分間加熱還流した。 冷却後、希塩酸を加え酸性とし、析出する結晶を濾取、
水で洗浄後、乾燥させて化合物ｅの粗生成物３．６１ｇ
（収率７５％）を得た。 【０１３０】製剤例１．　　錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０ｍｇ乳　　糖　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３０ｍｇ馬鈴薯でんぷん　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇポリビニルア
ルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
．５ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　　　　　０．５ｍｇ【０１３１】製剤例２．　　
散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。 化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０ｍｇ乳　　糖　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１５０ｍｇ【０１３２】製剤例３．　　　シロップ剤
常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成する。 化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０ｍｇ精製白糖　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１５ｍｇｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル　　
　　２０ｍｇｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル
　　　　５ｍｇストロベリーフレーバー　　　　　　　
　　　　　　　　　０．０５ｍｌこれに水を加えて全量
２０ｍｌとする。 【０１３３】製剤例４．カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。 【０１３４】 化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０ｍｇ乳　　糖　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１００ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　　　　　　　　２．５ｍｇこれを混合し、ゼラチン
カプセルに充填する。 【０１３５】製剤例５．注射剤 常法により、次の組成からなる注射剤を作成する。 【０１３６】 化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０ｍｇ塩化ナトリウム　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
ｍｇこれに水を加えて全量５ｍｌとする（１アンプル分
）。 なお、水はあらかじめ蒸留し、オートクレーブ中滅菌し
てある。 【０１３７】 【発明の効果】本発明により、５−ＨＴ３　拮抗作用を
示し、かつ抗がん剤による嘔吐抑制作用を有する新規複
素環式化合物が提供される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアリールを表
   わし、Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルを表
   わし、ＡはＣＨまたはＮを表わし、Ｘは−Ｏ−または−
   ＮＨ−を表わし、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたは低級ア
   ルキルを表わし、Ｒ４は低級アルキルを表わし、ｎは０
   または１を表わす）で表わされる複素環式化合物または
   その薬理上許容される塩。