CZ280647B6 - Antagonisty serotoninu - Google Patents

Antagonisty serotoninu Download PDF

Info

Publication number
CZ280647B6
CZ280647B6 CS913815A CS381591A CZ280647B6 CZ 280647 B6 CZ280647 B6 CZ 280647B6 CS 913815 A CS913815 A CS 913815A CS 381591 A CS381591 A CS 381591A CZ 280647 B6 CZ280647 B6 CZ 280647B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
disubstituted indole
free form
compounds
disorders
Prior art date
Application number
CS913815A
Other languages
English (en)
Inventor
Arnold Keith Dr. Dixon
Rudolf Karl Andreas Dr. Giger
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909027425A external-priority patent/GB9027425D0/en
Priority claimed from GB909027424A external-priority patent/GB9027424D0/en
Priority claimed from GB919113596A external-priority patent/GB9113596D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CS381591A3 publication Critical patent/CS381591A3/cs
Publication of CZ280647B6 publication Critical patent/CZ280647B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Deriváty 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., n, X, Y a Z mají význam uvedený v popisu, pro použití při léčení psychických poruch.ŕ

Description

Deriváty 3,7-disubstituovaného indolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 3,7-disubstituovaného indolu, jejich výroby, jejich použití jako farmaceutik a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
Dosavadní stav techniky
V literatuře byl ze sloučenin podobných sloučeninám níže uvedeného obecného vzorce I zmíněn:
(1H,5H)-8-methyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-ylester 7-hydroxy-lH-indol-3-karboxylové kyseliny, a to v Mol. Toxicol., 1, 341 až
350, 1987 jako možný minoritní metabolit produkovaný při in vitro metabolismu (1H,5H)-8-methyl-8-aza-bicyklo-[3,2,1]okt-3-ylesteru lH-indol-3-karboxylové kyseliny diferenciovanými buňkami krysího a lidského hepatomu, a
1,2,3,9-tetrahydro-8-hydroxy-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-4H-karbazol-4-on, a to v Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 25, (Suppl. 1), 75 až 77, 1989, jako metabolit 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-4H-karbazol-4-onu.
Žádná z těchto dvou sloučenin nebyla popsána jako farmaceutikum.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, pro použití jako farmaceutika.
Symbol R3 s výhodou představuje methylovou skupinu.
Konkrétní sloučeninou obecného vzorce I je (1αΗ,5αΗ)-8-methyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3a-ylester 7-methoxy-lH-indol-3-karboxylové kyseliny.
-1CZ 280647 B6
V molekule sloučeniny obecného vzorce I mohou být přítomny asymetrické uhlíky, a to v závislosti na povaze shora uvedených substituentů. Součástí vynálezu jsou všechny optické isomery a jejich směsi, jakož i racemické směsi.
Sloučeniny obecného vzorce mohou existovat buď ve volné formě, nebo ve formě soli. Výhodnými solemi jsou soli s kyselinami a kvarterní amoniové soli.
Sloučeniny obecného vzorce I denzuje sloučenina obecného vzorce lze připravit tak, II že se kon-
R1
ve kterém má symbol ného vzorce III shora uvedený význam, se sloučeninou obec-
(III) ve kterém má symbol R2 shora uvedený význam, a izoluje se výsledná sloučenina obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli.
Tento způsob pro přípravu esterů lze provádět postupem běžným pro analogické sloučeniny.
Například karboxylová skupina může být aktivována na formu reaktivního derivátu s kyselinou. Vhodné reaktivní deriváty s kyselinou lze připravit reakcí s N,N'-karbonyldiimidazolem za vzniku meziproduktu imidazolidu karboxylové kyseliny, nebo s N-hydroxysukcinimidem. Alternativně lze použít halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny, například připravený reakcí s oxalylchloridem.
Alkohol (sloučenina obecného vzorce III) se běžně nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II nebo s jejím reaktivním derivátem. Reakce se může provádět při teplotě mezi teplotou místnosti a 70 °C. Výhodně se použije inertní rozpouštědlo, například ethylacetát. Alkohol lze také použít například ve formě soli s alkalickým kovem, s výhodou ve formě lithné soli. Tyto soli lze připravovat běžným postupem, například reakcí n-butyllithia s alkoholem v tetrahydrofuranu. Popřípadě může být přítomen heterocyklický nebo terciární amin, například pyridin nebo triethylamin. Vhodná reakční teplota se pohybuje mezi asi -10 °C a 10 °C. Lze také použít další vhodná inertní organická rozpouštědla, například ether nebo dimethoxyethan.
-2CZ 280647 B6
Sloučeniny obecného vzorce I lze izolovat a čistit běžným způsobem.
Příprava výchozích sloučenin zde není speciálně uvedena, protože je bud’ známá, nebo ji lze provádět analogicky podle známých postupů nebo analogicky podle postupu popsaného zde, například v uvedeném příkladu.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze lze převést na soli. Například soli s kyselinami lze připravovat běžným způsobem reakcí s vhodnou kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou malonovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jablečnou, kyselinou fumarovou, kyselinou oxalovou a kyselinou vinnou. Kvarterní amoniové soli sloučenin obecného vzorce I lze připravovat běžným způsobem, například reakcí s methyljodidem.
V následujícím příkladu jsou všechny teploty uvedeny ve stupních Celsia a jsou nekorigovány.
Příklad provedeni vynálezu
Příklad (ΙαΗ,5aH)-8-Methyl-8-aza-bicyklo/3,2,l/-okt-3a-ylester
7-methoxy-1H-indol-3-karboxylové kyseliny
19,1 g 7-methoxy-lH-indol-3-ylkarboxylové kyseliny se suspenduje v 300 ml ethylacetátu. Potom se během 30 minut při teplotě místnosti přidá 10 ml oxalylchloridu. Vzniklý červenohnědý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se zahustí na 2/3 svého původního objemu. K tomu se potom při teplotě asi 50° přidá po kapkách roztok 14 g tropinu v 50 ml ethylacetátu. Vzniklá směs se míchá dále při teplotě asi 50° po dobu 2 hodin a potom přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá suspense se rozpustí přidáním vody a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem a potom se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným, extrahuje se třikrát CH2C12 a odpaří se. Získá se tak sloučenina uvedená v názvu.
Teplota tání 298 až 299° (rozklad).
Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí a komplexů (zde označovány jako sloučeniny podle vynálezu) nebyly nikdy v literatuře popsány jako farmaceutika. Tyto sloučeniny vykazují cenné farmakologické vlastnosti, jak je doloženo v testech na zvířatech, a lze je proto terapeuticky použít.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují zejména sociotropni účinnost (A.K. Dixon aj., Adv. Study Behav., 1990, 19, 171 až 204), jak je například doloženo testem s vetřelcem u myší, jak je popsáno v práci A. K. Dixon, Triangle, 1982, 21, 95 až 105. V tomto testu vykazují sloučeniny podle vynálezu v dávkách od asi 0,01 do 100 μg/kg orientovanou přibližovací sociální účinnost, která vzrůstá v závislosti na dávkách. Tyto účinnosti jsou patrné po orálním a parenterálním podání a způsobují zvýšené sociální ohledávání a snížené obranné reakce.
-3CZ 280647 B6
Sloučeniny podle vynálezu také ovlivňují sociální chování, jak je popsáno v testu podle práce K. A. Dixon aj., Adv. Study Behav., 19, 171, (1990), kde se dvojice individuálně umístěných samců dají spolu do velké klece, která je oběma neznámá, a zaznamenává se jejich chování a stav. Při tomto testu obdrží jeden jedinec z dvojice bud' sloučeninu, která má být testována, nebo nosič, a to intraperitoneálně 45 minut před jejich střetnutím. Při intraperitoneálním podání v dávkách od asi 0,01 do 100 μg/kg sloučeniny podle vynálezu ovlivňují sociální chování myši, například se zvyšuje sociální ohledávání.
Sloučeniny podle vynálezu také snižují zvýšenou hladinu kortikosteronu v plasmě indukovanou u myší přítomností agresivního, ale nepřístupného samce. Jestliže se sloučeniny podle vynálezu podávají per os 14 dní v dávce od asi 0,1 do 10 mg/kg, obnoví se normální hladina kortikosteronu v plasmě.
Sloučeniny podle vynálezu dále vykazují 5HT3 antagonistické vlastnosti, jak je prokázáno:
1. jejich účinnými a selektivními vazebnými vlastnostmi na 5-HT3 vazebná místa, například na N1E-115 buňky, měřené podle metody popsané v práci D. Hoyer a H. C. Neijt, Mol. Pharm., 33, 303 až 309. Sloučenina podle příkladu má pKd hodnotu 8,87 ± 0,01,
2. jejich účinkem podporujícím vyprazdňování žaludku u krys, jak je indikováno ve standardních in vivo testech při intraperitoneální aplikaci od asi 0,01 do asi 1 mg/kg. Testované sloučeniny se aplikují 15 minut před podáním 25 skleněných kuliček a vyprazdňování žaludku se měří 5, 10, 15 a 30 minut po podání kuliček. Sloučenina podle příkladu má ED5Q 0,2 mg/kg intraperitoeálně,
3. jejich blokováním Benzold Jarischova reflexu, jak je například doloženo testem prováděným podle metody popsané v práci J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 326, 36 až 44 (1984). Sloučenina podle příkladu má ID50 70 μg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu se proto indikují při léčení psychiatrických poruch, zejména pro léčení stavů úzkosti různého původu a poruch vyvolaných stresem. Sloučeniny podle vynálezu se také indikují pro léčení poruch, jako je sociální uzavřenost, afektivní poruchy, psychosy, deprese, poruchy zkušenosti poznávání, poruch spánku, například geriatrické nemoci, panické poruchy, agorafobie, obsesivní nutkání.
Indikovaná denní dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,01 do asi 5 mg sloučeniny podle vynálezu, která se vhodně podává například v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně.
Sloučenina podle příkladu je výhodná.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexu. Tyto soli lze připravovat běžnými postupy a soli vykazují tentýž stupeň účinnosti jako sloučeniny ve volné formě.
-4CZ 280647 B6
Předložený vynález se také týká farmaceutických prostředků, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu podle vynálezu, a dále obsahují farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič. Tyto prostředky je možno připravovat běžným postupem. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat obvyklým způsobem, například parenterálně, například ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí, enterálně, například orálně, například ve formě tablet nebo kapslí nebo ve formě kapek do nosu nebo ve formě čípků. Jednotkové dávkové formy obsahují například od asi 2,5 μ9 do 2,5 mg sloučeniny podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
Podstatou vynálezu je dále sloučenina podle vynálezu pro použití jako léčiva, zejména pro léčení psychiatrických poruch, jak byly například popsány shora, například stavů úzkosti, poruch způsobených stresem nebo depresí.

Claims (6)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Derivát 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I
O
OR, ve kterém představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli.
2. Derivát 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (laH,5aH)-8-methyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3a-ylester 7-methoxy-lH-indol-3-karboxylové kyseliny, ve volné formě nebo ve formě soli.
3. Způsob výroby derivátu 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém má symbol Rf význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém má symbol R2 význam definovaný v nároku 1, a izoluje se výsledný derivát 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě soli.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I podle nároku 1 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, společně s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
5. Derivát 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I podle nároku 1 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro použití k léčení psychiatrických poruch.
6. Derivát 3,7-disubstituovaného indolu obecného vzorce I podle nároku 1 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro použití k léčení úzkosti, poruch spojených se stresem, sociální uzavřenosti, afektivních poruch, psychóz, deprese, poruch zkušenosti poznávání, poruch bdělosti, stavů paniky, agorafobie nebo obsesivních nutkání.
CS913815A 1990-12-18 1991-12-16 Antagonisty serotoninu CZ280647B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909027425A GB9027425D0 (en) 1990-12-18 1990-12-18 Improvements in or relating to organic compounds
GB909027424A GB9027424D0 (en) 1990-12-18 1990-12-18 Improvements in or relating to organic compounds
GB919113596A GB9113596D0 (en) 1991-06-24 1991-06-24 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS381591A3 CS381591A3 (en) 1992-07-15
CZ280647B6 true CZ280647B6 (cs) 1996-03-13

Family

ID=27265408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913815A CZ280647B6 (cs) 1990-12-18 1991-12-16 Antagonisty serotoninu

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5272154A (cs)
EP (1) EP0491664B1 (cs)
JP (1) JP2740777B2 (cs)
KR (1) KR920011489A (cs)
AT (1) ATE163648T1 (cs)
AU (1) AU651640B2 (cs)
CA (1) CA2057391A1 (cs)
CZ (1) CZ280647B6 (cs)
DE (1) DE69129009T2 (cs)
DK (1) DK0491664T3 (cs)
ES (1) ES2113368T3 (cs)
FI (1) FI102069B (cs)
GR (1) GR3026506T3 (cs)
HU (1) HU211081B (cs)
IE (1) IE914387A1 (cs)
IL (1) IL100384A (cs)
MX (1) MX9102582A (cs)
MY (1) MY109983A (cs)
NZ (1) NZ240993A (cs)
PT (1) PT99829B (cs)
SG (1) SG47026A1 (cs)
SK (1) SK278597B6 (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8405891A (en) * 1990-08-31 1992-03-30 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Indole derivative and medicine
IL117438A (en) * 1995-03-16 2001-12-23 Lilly Co Eli Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5654320A (en) * 1995-03-16 1997-08-05 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides
US6069152A (en) * 1997-10-07 2000-05-30 Eli Lilly And Company 5-HT4 agonists and antagonists
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
JP2005527472A (ja) * 2001-09-12 2005-09-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾患治療のための置換された７−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン
DK1432707T3 (da) 2001-10-02 2012-06-11 Pharmacia & Upjohn Co Llc Azabicyklisk-substituerede kondenserede heteroarylforbindelser til behandling af sygdomme
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
CA2464333C (en) * 2001-10-26 2011-07-26 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
US6951868B2 (en) 2001-11-09 2005-10-04 Pfizer Inc. Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds for treatment of disease
CA2476681A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Bruce N. Rogers Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
US6894042B2 (en) * 2002-02-19 2005-05-17 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
AU2003276919B2 (en) * 2002-09-25 2013-05-16 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
JP2006506395A (ja) * 2002-11-01 2006-02-23 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ＣＮＳ疾患の治療のための、α７ニコチンアゴニスト活性及び５ＨＴ３アンタゴニスト活性を有する化合物
RS20060391A (en) * 2003-12-22 2008-11-28 Memory Pharmaceuticals Corporation, Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2- benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
CN103724343A (zh) 2004-03-25 2014-04-16 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
JP2007534692A (ja) * 2004-04-22 2007-11-29 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用
RU2386633C2 (ru) * 2004-05-07 2010-04-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн 1h-индазолы, бензотиазолы, 1, 2-бензоизоксазолы, 1, 2-бензоизотиазолы и хромоны и их получение и применения
ATE441646T1 (de) * 2004-11-05 2009-09-15 Theravance Inc 5-ht4-rezeptoragonistenverbindungen
JP5042028B2 (ja) * 2004-11-05 2012-10-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド キノリノン−カルボキサミド化合物
CA2591817A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
US7419989B2 (en) * 2004-12-22 2008-09-02 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
EP1871772B1 (en) * 2005-03-02 2014-09-10 Theravance, Inc. Quinolinone compounds as 5-ht4 receptor agonists
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
MX2010003375A (es) * 2007-10-01 2010-05-17 Comentis Inc Derivados de 1h-indol-3-carboxilato de quinuclidin-4-ilmetilo como ligandos del receptor de acetilcolina alfa 7 nicotinico para el tratamiento de enfermedad de alzheimer.
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
TW201617342A (zh) 2014-07-11 2016-05-16 阿法馬根公司 調節α７活性之啶類
WO2016053947A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline form of 1-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-n-((1r,5s,7s)-9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-1h-indole-3-carboxamide

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
DE3587151T2 (de) * 1984-12-20 1993-07-15 Sandoz Ag Behandlung von gastrointestinalkrankheiten durch anwendung von 5-ht3-antagonisten.
EP0498466B1 (en) * 1985-04-27 2002-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole-3-carboxamide and -3-carboxylic acid derivatives
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
HU202108B (en) * 1986-07-30 1991-02-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
US4859662A (en) * 1986-11-28 1989-08-22 Glaxo Group Limited Tetrahydro-imidazolylmethylcarbazolones and analogs thereof for treating 5-HT function disturbances
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
EP0279990B1 (en) * 1986-12-17 1995-07-12 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives in the treatment of cognitive disorders
EP0278173B1 (en) * 1986-12-17 1993-11-03 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives in the treatment of depressions
GB8701022D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
GB8720693D0 (en) * 1987-09-03 1987-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4939144A (en) * 1987-10-22 1990-07-03 Glaxo Group Limited Tricyclic ketone derivatives as 5-HT antagonists
JPH02502185A (ja) * 1987-11-14 1990-07-19 ビーチヤム　グループ　ピーエルシー 咳および気管支収縮の治療用５‐ｈｔ３レセプター拮抗物質
DE3810552A1 (de) * 1988-03-29 1989-10-19 Sandoz Ag Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben
DK185489A (da) * 1988-04-22 1989-10-23 Duphar Int Res Imidazolylmethyl-cycloalkanoebaaindoloner, deres fremstilling og anvendelse
EP0339959A3 (en) * 1988-04-27 1991-03-20 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
GB8814277D0 (en) * 1988-06-16 1988-07-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FI92067C (fi) * 1988-08-02 1994-09-26 Glaxo Group Ltd Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja
FR2639944B1 (fr) * 1988-12-06 1991-01-18 Adir Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IT1228293B (it) * 1989-02-06 1991-06-07 Angeli Inst Spa Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ZA902794B (en) * 1989-04-18 1991-04-24 Duphar Int Res New 3-n substituted carbamoyl-indole derivatives
GB8916682D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Beecham Group Plc Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69129009T2 (de) 1998-07-23
FI102069B1 (fi) 1998-10-15
US5272154A (en) 1993-12-21
CA2057391A1 (en) 1992-06-19
SK278597B6 (en) 1997-11-05
ES2113368T3 (es) 1998-05-01
FI915920A0 (fi) 1991-12-16
HU913792D0 (en) 1992-02-28
MY109983A (en) 1997-10-31
AU651640B2 (en) 1994-07-28
US5543426A (en) 1996-08-06
PT99829B (pt) 2000-08-31
SG47026A1 (en) 1998-03-20
JPH04308590A (ja) 1992-10-30
JP2740777B2 (ja) 1998-04-15
AU8979191A (en) 1992-06-25
GR3026506T3 (en) 1998-07-31
EP0491664B1 (en) 1998-03-04
IE914387A1 (en) 1992-07-01
ATE163648T1 (de) 1998-03-15
EP0491664A1 (en) 1992-06-24
MX9102582A (es) 1993-01-01
HUT61543A (en) 1993-01-28
KR920011489A (ko) 1992-07-24
HU211081B (en) 1995-10-30
FI102069B (fi) 1998-10-15
PT99829A (pt) 1992-12-31
FI915920A (fi) 1992-06-19
DK0491664T3 (da) 1998-09-28
IL100384A (en) 1996-05-14
CS381591A3 (en) 1992-07-15
DE69129009D1 (de) 1998-04-09
NZ240993A (en) 1994-08-26
IL100384A0 (en) 1992-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280647B6 (cs) Antagonisty serotoninu
KR0154316B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물
DE69111138T2 (de) Heterocyclische Verbindungen mit antiemetischer und Migräne unterdrückender Wirkung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US9676713B2 (en) Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same
HU224210B1 (hu) Eljárás bi- és triciklikus amino-alkoholok észterei és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
IE65528B1 (en) Novel thienylcarboxylates of amino alcohols their quaternary products and the preparation and use of these compounds
US5391549A (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives
US5958945A (en) Naphthamide derivatives of 3-beta-amino azabicyclo octane or nonane as neuroleptic agents
JPS62145080A (ja) Ｎ−（ピロ−ル−１−イル）ピリジンアミン類およびそれらの製造方法
RU2058985C1 (ru) Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
PL168230B1 (pl) Sposób wytwarzania 3,7-dipodstawionych pochodnych indolu
US12065440B2 (en) Solid polymorphs of a FLNA-binding compound and its hydrochloride salts
JPH09508917A (ja) フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用
WO2019086008A1 (zh) 一种苯并三氮唑衍生物的晶型及其制备方法和用途
HU217427B (hu) Heterociklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra
JPS63297380A (ja) エルゴリン誘導体の改良
NO300974B1 (no) 3,7-disubstituerte indolforbindelser
RO110943B1 (ro) Derivați de indol - 3,7-disubstituiți și procedee de preparare a acestora
CZ97191A3 (en) heterocyclic compounds
ITMI952461A1 (it) Derivati chinolinici
HU211821A9 (hu) Heterociklusos vegyületek

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19991216