SK278597B6 - 3,7-disubstituted indole derivatives, process for producing them pharmaceutical compositions containing same and their use - Google Patents

3,7-disubstituted indole derivatives, process for producing them pharmaceutical compositions containing same and their use Download PDF

Info

Publication number
SK278597B6
SK278597B6 SK3815-91A SK381591A SK278597B6 SK 278597 B6 SK278597 B6 SK 278597B6 SK 381591 A SK381591 A SK 381591A SK 278597 B6 SK278597 B6 SK 278597B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
general formula
compounds
disubstituted
disorders
Prior art date
Application number
SK3815-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Arnold K Dixon
Rudolf K A Giger
Original Assignee
Dixon Arnold K.
Giger Rudolf K. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909027425A external-priority patent/GB9027425D0/en
Priority claimed from GB909027424A external-priority patent/GB9027424D0/en
Priority claimed from GB919113596A external-priority patent/GB9113596D0/en
Application filed by Dixon Arnold K., Giger Rudolf K. A. filed Critical Dixon Arnold K.
Publication of SK278597B6 publication Critical patent/SK278597B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 3,7-disubstituovaného indolu, ich výroby, ich použitia ako farmaceutík a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Doterajší stav techniky
Zo zlúčenín podobných zlúčeninám uvedeného všeobecného vzorca I sa v literatúre uvádza: (lH,5H)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,l]okt-3-ylester 7-hydroxy-IH-indol-3-karboxylovej kyseliny, a to v Mol. Toxicol., 1, 341 až 350, 1987 ako možný minoritný metabolit produkovaný pri in vitro metabolizme (lH,5H)-8-metyl-8-aza-bicyklo-[3,2,l]okt-3-ylesteru lH-indol-3-karboxylovej kyseliny diferenciovanými bunkami krysieho a ľudského hepatómu a l,2,3,9-tetrahydro-8-hydroxy-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ón, a to v Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 25, (Suppl. 1), 75 až 77, 1989, ako metabolit l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-kar-azol-4-ónu.
Žiadna z týchto dvoch zlúčenín nebola opísaná ako farmaceutikum.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, na použitie ako farmaceutikum.
Symbol R1 výhodne znamená metylovú skupinu.
Konkrétnou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je (1 aH, 5aH)-8-metyl-8-aza-bicyklo [3,2, l]okt-3a-ylester 7-metoxy-lH-indol-3-karboxylovej kyseliny.
V molekule zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť prítomné asymetrické uhlíky, a to v závislosti od charakteru uvedených substituentov. Súčasťou vynálezu sú všetky optické izoméry' a ich zmesi, ako i racemické zmesi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca môžu existovať buď vo voľnej forme alebo vo forme soli. Výhodnými soľami sú soli s kyselinami a kvartéme amóniové soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa dajú pripraviť tak, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca (II), o
v ktorom má symbol R1 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III),
v ktorom má symbol R2 uvedený význam a izoluje sa výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme soli.
Tento spôsob na prípravu esterov sa môže uskutočňovať postupom na analogické zlúčeniny.
Napríklad karboxylová skupina sa môže aktivovať na formu reaktívneho derivátu s kyselinou. Vhodné reaktívne deriváty s kyselinou sa môžu pripraviť reakciou s Ν,Ν’-karbonyldiimidazolom za vzniku medziproduktu imidazolidu karboxylovej kyseliny, alebo s N-hydroxysukcínimidom. Alternatívne sa môže použiť halogenid kyseliny, napríklad chlorid kyseliny, napríklad pripravený reakciou s oxalylchloridom.
Alkohol (zlúčenina všeobecného vzorca (III)) sa bežne nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (II) alebo s jej reaktívnym derivátom. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi teplotou miestnosti a 70 °C. Výhodne sa použije inertné rozpúšťadlo, napríklad etylacetát. Alkohol sa môže tiež použiť napríklad vo forme soli s alkalickým kovom, výhodne vo forme lítnej soli. Tieto soli sa môžu pripravovať bežným postupom, napríklad reakciou n-butyllítia s alkoholom v tetrahydrofúráne. Prípadne môže byť prítomný heterocyklický alebo terciámy amín, napríklad pyridín alebo trietylamín. Vhodná reakčná teplota sa pohybuje medzi asi -10 °C a 10 °C. Môžu sa tiež použiť ďalšie vhodné inertné organické rozpúšťadlá, napríklad éter alebo dimetoxyetán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu izolovať a čistiť bežným spôsobom.
Príprava východiskových zlúčenín tu nie je špeciálne uvedená, pretože je buď známa, alebo sa dá uskutočniť analogicky podľa známych postupov alebo analogicky podľa postupu opísaného tu, napríklad v uvedenom príklade.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme voľnej bázy sa dajú previesť na soli. Napríklad soli s kyselinami sa môžu pripravovať bežným spôsobom, reakciou s vhodnou kyselinou, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou malónovou, kyselinou bromovodikovou, kyselinou maleínovou, kyselinou jablčnou, kyselinou fomarovou, kyselinou oxálovou a kyselinou vínnou. Kvartéme amóniové soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu pripravovať bežným spôsobom, napríklad reakciou s metyljodidom.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré ako účinnú látku obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu a ďalej obsahujú farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič. Tieto prostriedky sa môžu pripravovať bežným postupom. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať obvyklým spôsobom, napríklad parenterálne, napríklad vo forme injekovateľných roztokov alebo suspenzií, enterálne, napríklad orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl alebo vo forme kvapiek do nosa alebo vo forme čapíkov. Jednotkové dávkové formy obsahujú napríklad od asi 2,5 pg do 2,5 mg zlúčeniny podľa vynálezu vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
Ďalej je podstatou vynálezu zlúčenina podľa vynálezu na použitie ako liečivo, najmä na liečenie psychiatrických porúch, ako sú opísané, napríklad stavov úzkosti, porúch spôsobených stresom a depresií.
Zlúčenina uvedená v príklade patri medzi výhodné zlúčeniny.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo komplexu. Tieto soli sa môžu pripravovať bežnými postupmi a soli vykazujú taký istý stupeň účinnosti ako zlúčeniny vo voľnej forme.
V nasledujúcom príklade sú všetky teploty uvedené v stupňoch Celzia a sú nekorigované.
Príklad uskutočnenia vynálezu
Príklad (laH,5aH)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,l]okt-3a-ylester 7-metoxy-lH-indol-3-karboxylovej kyseliny
19,lg 7-metoxy-lH-indol-3-ylkarboxylovej kyseliny sa suspenduje v 300 ml etylacetátu. Potom sa počas 30 minút pri teplote miestnosti pridá 10 ml oxalylchloridu. Vzniknutý červenohnedý roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín, a potom sa zahustí na 2/3 svojho pôvodného objemu. K tomu sa pri teplote asi 50 °C pridá po kvapkách roztok 14 g tropínu v 50 ml etylacetátu. Vzniknutá zmes sa mieša ďalej pri teplote asi 50 °C počas 2 hodín, a potom cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutá suspenzia sa rozpustí pridaním vody a zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom, a potom sa premyje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Kyslá fáza sa zalkalizuje uhličitanom draselným, extrahuje sa trikrát CH2C12 a odparí sa. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve. Teplota topenia 298 až 299 °C (rozklad).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí a komplexov (tu označované ako zlúčeniny podľa vynálezu) neboli nikdy v literatúre opísané ako farmaceutiká. Tieto zlúčeniny vykazujú cenné farmakologické vlastnosti, ako je doložené v testoch na zvieratách a môžu sa terapeuticky použiť.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú najmä sociotropnú účinnosť (A.K. Dixon a kol., Adv. Study Behav., 1990, 19, 171 až 204), ako je napríklad doložené testom s votrelcom u myší, ako je opísané v práci A. K. Dixon, Triangle, 1982, 21, 95 až 105. V tomto teste vykazujú zlúčeniny podľa vynálezu v dávkach od asi 0,01 do 100 gg/kg orientovanú približovaciu sociálnu účinnosť, ktorá narastá v závislosti od dávok. Tieto účinnosti sú zrejmé po orálnom a parenterálnom podaní a spôsobujú zvýšené sociálne ohľadávanie a znížené obranné reakcie.
Zlúčeniny podľa vynálezu tiež ovplyvňujú sociálne správanie, ako je opísané v teste podľa práce K.A. Dixon a kol., Adv. Study Behav., 19, 171, (1990), kde sa dvojice individuálne umiestnených samcov dajú spolu do veľkej klietky ktorá je neznáma pre oboch, a zaznamenáva sa ich správanie a stav. Pri tomto teste dostane jeden jedinec z dvojice buď zlúčeninu, ktorá sa má testovať, alebo nosič, a to intraperitoneálne 45 minút pred ich stretnutím. Pri intraperitoneálnom podaní v dávkach od asi ,01 do 100 gg/kg zlúčeniny podľa vynálezu ovplyvňujú správanie myší, napríklad sa zvyšuje sociálne obhľadávanie.
Zlúčeniny podľa vynálezu tiež znižujú zvýšenú hladinu kortikosterónu v plazme, indukovanú u myší prítomnosťou agresívneho, ale neprístupného samca. Ak sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú per os 14 dní v dávke od asi 0,1 do 10 mg/kg, obnoví sa normálna hladina kortikosterónu v plazme.
Zlúčeniny podľa vynálezu ďalej vykazujú 5HT3 antagonistické vlastnosti, ako je preukázané:
1. Ich účinnými a selektívnymi väzbovými vlastnosťami na 5-HT3 väzbové miesta, napríklad na N1E-115 bunky, merané podľa metódy opísanej v práci D. Hoyer a H. C. Neijt, Mol. Pharm.,33, 303 až 309. Zlúčenina podľa príkladu má pKj hodnotu 8,87 + 0,01.
2. Ich účinkom podporujúcim vyprázdňovanie žalúdku u krýs, ako je indikované v štandartných in vivo testoch pri intraperitoneálnej aplikácii od asi 0,01 do asi 1 mg/kg. Testované zlúčeniny sa aplikujú 15 minút pred podaním 25 sklenených guľôčok a vyprázdňovanie žalúdka sa meria 5, 10, 15 a 30 minút po podaní guľôčok. Zlúčenina podľa príkladu má ED50 0,2 mg/kg intraperitoneálne.
3. Ich blokovaním Benzold Jarischovho reflexu, ako je napríklad doložené testom uskutočňovaným podľa metódy opísanej v práci J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol., 326, 36 až 44 (1984). Zlúčenina podľa vynálezu má ID50 70 gg/kg.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto indikované pri liečení psychiatrických porúch, najmä na liečenie stavov úzkosti rôzneho pôvodu a porúch vyvolaných stresom. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež indikované na liečenie porúch, ako je sociálna uzavretosť, afektívne poruchy, psychóz}', depresie, poruchy skúsenosti poznávania, porúch spánku, napríklad geriatrické ochorenia, panické poruchy, agorafóbie, obsesívne nutkanie.
Indikovaná denná dávka sa pohybuje v rozsahu asi 0,01 do asi 5 mg zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá sa vhodne podáva napríklad v rozdelených dávkach až štyrikrát denne.

Claims (6)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Deriváty 3,7-disubstituovaného indolu všeobecného vzorca (I),
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, vo voľnej forme alebo vo forme soli.
2. Derivát 3,7-disubstituovaného indolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je (1αΗ,5αΗ)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1 ]okt-3a-ylester 7-metoxy-lH-indol-3-karboxylovej kyseliny, vo voľnej forme alebo vo forme soli.
3. Spôsob výroby derivátov 3,7-disubstituovaného indolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyzná č u j ú c i sa tým, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca (II), o
cŕ v ktorom má symbol R1 význam definovaný v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom má symbol R2 význam definovaný v nároku 1, a izoluje sa výsledný derivát 3,7-disubstituovaného iq indolu všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme soli.
4. Farmaceutické prostriedky vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú derivát 3,7-disubstituovaného indolu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 vo voľnej 15 forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, spoločne s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
5. Deriváty 3,7-disubstituovaného indolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli na použitie na lieče- 20 nie psychiatrických porúch.
6. Deriváty 3,7-disubstituovaného indolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli na použitie na liečenie úzkosti, porúch spojených so stresom, sociálnej uzav- 25 retosti, afektívnych porúch, psychóz, depresie, porúch skúsenosti poznávania, porúch bdelosti, stavov paniky, agorafóbie alebo obsesívnych nutkaní.
SK3815-91A 1990-12-18 1991-12-16 3,7-disubstituted indole derivatives, process for producing them pharmaceutical compositions containing same and their use SK278597B6 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909027425A GB9027425D0 (en) 1990-12-18 1990-12-18 Improvements in or relating to organic compounds
GB909027424A GB9027424D0 (en) 1990-12-18 1990-12-18 Improvements in or relating to organic compounds
GB919113596A GB9113596D0 (en) 1991-06-24 1991-06-24 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK278597B6 true SK278597B6 (en) 1997-11-05

Family

ID=27265408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3815-91A SK278597B6 (en) 1990-12-18 1991-12-16 3,7-disubstituted indole derivatives, process for producing them pharmaceutical compositions containing same and their use

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5272154A (sk)
EP (1) EP0491664B1 (sk)
JP (1) JP2740777B2 (sk)
KR (1) KR920011489A (sk)
AT (1) ATE163648T1 (sk)
AU (1) AU651640B2 (sk)
CA (1) CA2057391A1 (sk)
CZ (1) CZ280647B6 (sk)
DE (1) DE69129009T2 (sk)
DK (1) DK0491664T3 (sk)
ES (1) ES2113368T3 (sk)
FI (1) FI102069B1 (sk)
GR (1) GR3026506T3 (sk)
HU (1) HU211081B (sk)
IE (1) IE914387A1 (sk)
IL (1) IL100384A (sk)
MX (1) MX9102582A (sk)
MY (1) MY109983A (sk)
NZ (1) NZ240993A (sk)
PT (1) PT99829B (sk)
SG (1) SG47026A1 (sk)
SK (1) SK278597B6 (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5342845A (en) * 1990-08-31 1994-08-30 Nippon Shinyaku Company Limited Indole derivatives and drugs
IL117438A (en) * 1995-03-16 2001-12-23 Lilly Co Eli Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5654320A (en) * 1995-03-16 1997-08-05 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides
US6069152A (en) * 1997-10-07 2000-05-30 Eli Lilly And Company 5-HT4 agonists and antagonists
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
CA2460075A1 (en) * 2001-09-12 2003-03-20 Donn Gregory Wishka Substituted 7-aza[2.2.1] bicycloheptanes for the treatment of diseases
IL160884A0 (en) 2001-10-02 2004-08-31 Upjohn Co Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
JP2005510492A (ja) * 2001-10-26 2005-04-21 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な種類の効力のあるカンナビミメティックリガンド
BR0214016A (pt) 2001-11-09 2004-10-13 Upjohn Co Compostos azabicìclico-fenil-fundido heterocìclicos e seu uso como ligandos alfa 7 nachr
AU2003219690A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
AU2003217275A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
CA2499128C (en) 2002-09-25 2012-07-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
CA2503786A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds having both alpha7 nicotinic agonist activity and 5ht, antagonist activity for treatment of cns diseases
RS20060391A (en) * 2003-12-22 2008-11-28 Memory Pharmaceuticals Corporation, Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2- benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
MXPA06010852A (es) 2004-03-25 2007-01-16 Memory Pharm Corp Indazoles, benzotiazoles, benzoisotiazoles, bencisoxazoles y preparacion y usos de los mismos.
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
WO2006001894A1 (en) * 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
DE602005027452D1 (de) * 2004-05-07 2011-05-26 Memory Pharm Corp 1h-indazole, benzothiazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzisothiazole und chromone und deren herstellung und verwendungen
WO2006052640A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-18 Theravance, Inc. 5-ht4 receptor agonist compounds
DE602005014566D1 (de) * 2004-11-05 2009-07-02 Theravance Inc Chinolinon-carboxamid-verbindungen
PL1828179T3 (pl) * 2004-12-22 2010-08-31 Memory Pharm Corp Ligandy dla receptorów nikotynowych alfa-7 przeciwko chorobom związanym z OUN
RU2404179C2 (ru) * 2004-12-22 2010-11-20 Тереванс, Инк. Индазол-карбоксамидные соединения
AU2006218603A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Theravance, Inc. Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
KR101565469B1 (ko) 2007-10-01 2015-11-03 코멘티스, 인코포레이티드 알츠하이머병의 치료를 위한 알파 7 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드로서 퀴누클리딘-4-일메틸 1ｈ-인돌-3-카르복실레이트 유도체
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
WO2016007630A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Alpharmagen, Llc Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity
EP3201203B1 (en) 2014-09-29 2021-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline form of 1-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-n-((1r,5s,7s)-9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-1h-indole-3-carboxamide

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
DE3587151T2 (de) * 1984-12-20 1993-07-15 Sandoz Ag Behandlung von gastrointestinalkrankheiten durch anwendung von 5-ht3-antagonisten.
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
EP0200444B1 (en) * 1985-04-27 1992-11-11 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazole-carboxamide having 5-ht antagonist activity
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
NL8701682A (nl) * 1986-07-30 1988-02-16 Sandoz Ag Werkwijze voor het therapeutisch toepassen van serotonine antagonisten, aktieve verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
US4859662A (en) * 1986-11-28 1989-08-22 Glaxo Group Limited Tetrahydro-imidazolylmethylcarbazolones and analogs thereof for treating 5-HT function disturbances
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
EP0278173B1 (en) * 1986-12-17 1993-11-03 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives in the treatment of depressions
ATE152623T1 (de) * 1986-12-17 1997-05-15 Glaxo Group Ltd Verwendung von heterozyklischen derivaten zur herstellung von arzneimitteln
GB8701022D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
GB8720693D0 (en) * 1987-09-03 1987-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0317088A1 (en) * 1987-10-22 1989-05-24 Glaxo Group Limited Ketone derivatives
JPH02502185A (ja) * 1987-11-14 1990-07-19 ビーチヤム　グループ　ピーエルシー 咳および気管支収縮の治療用５‐ｈｔ３レセプター拮抗物質
DE3810552A1 (de) * 1988-03-29 1989-10-19 Sandoz Ag Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben
DK185489A (da) * 1988-04-22 1989-10-23 Duphar Int Res Imidazolylmethyl-cycloalkanoebaaindoloner, deres fremstilling og anvendelse
US4985422A (en) * 1988-04-27 1991-01-15 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
GB8814277D0 (en) * 1988-06-16 1988-07-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA1336906C (en) * 1988-08-02 1995-09-05 Peter Charles North Lactam derivatives
FR2639944B1 (fr) * 1988-12-06 1991-01-18 Adir Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IT1228293B (it) * 1989-02-06 1991-06-07 Angeli Inst Spa Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ZA902794B (en) * 1989-04-18 1991-04-24 Duphar Int Res New 3-n substituted carbamoyl-indole derivatives
GB8916682D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Beecham Group Plc Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL100384A0 (en) 1992-09-06
CS381591A3 (en) 1992-07-15
DE69129009D1 (de) 1998-04-09
FI915920A (fi) 1992-06-19
MY109983A (en) 1997-10-31
US5543426A (en) 1996-08-06
NZ240993A (en) 1994-08-26
EP0491664A1 (en) 1992-06-24
EP0491664B1 (en) 1998-03-04
FI915920A0 (fi) 1991-12-16
FI102069B (fi) 1998-10-15
ES2113368T3 (es) 1998-05-01
JP2740777B2 (ja) 1998-04-15
SG47026A1 (en) 1998-03-20
CA2057391A1 (en) 1992-06-19
MX9102582A (es) 1993-01-01
IE914387A1 (en) 1992-07-01
GR3026506T3 (en) 1998-07-31
HUT61543A (en) 1993-01-28
IL100384A (en) 1996-05-14
PT99829B (pt) 2000-08-31
JPH04308590A (ja) 1992-10-30
HU211081B (en) 1995-10-30
AU651640B2 (en) 1994-07-28
DK0491664T3 (da) 1998-09-28
FI102069B1 (fi) 1998-10-15
CZ280647B6 (cs) 1996-03-13
ATE163648T1 (de) 1998-03-15
AU8979191A (en) 1992-06-25
US5272154A (en) 1993-12-21
DE69129009T2 (de) 1998-07-23
HU913792D0 (en) 1992-02-28
PT99829A (pt) 1992-12-31
KR920011489A (ko) 1992-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK278597B6 (en) 3,7-disubstituted indole derivatives, process for producing them pharmaceutical compositions containing same and their use
US4797406A (en) Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists
US9676713B2 (en) Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same
HU224210B1 (hu) Eljárás bi- és triciklikus amino-alkoholok észterei és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
DE19963234A1 (de) Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PT85628B (pt) Processo para a preparacao de derivados de piperidina
KR960010454B1 (ko) (8β)-1-알킬-6-(치환된)에르골린의 사이클로알킬아미드
JPS62145080A (ja) Ｎ−（ピロ−ル−１−イル）ピリジンアミン類およびそれらの製造方法
CA2232082A1 (fr) Derives naphtamide de 3. beta.-amino azabicyclo octane ou nonane comme agents antipsychotiques
RU2058985C1 (ru) Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
US5352694A (en) Pharmaceutical agents
PL168230B1 (pl) Sposób wytwarzania 3,7-dipodstawionych pochodnych indolu
CA1302405C (en) Ergoline derivatives
AU604512B2 (en) Octahydrobenzo(g)quinoline-3beta-carbonyl derivatives useful as dopamine receptor stimulating and prolactin secretion inhibiting agents
JP2824381B2 (ja) Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアゼピン誘導体およびその製造法
JPS6072886A (ja) 安息香酸誘導体
US4835159A (en) Ergoline esters useful as serotonin antagonists
JP2831952B2 (ja) Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアゼピン誘導体の用途
KR810000631B1 (ko) 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)유도체의 제조방법
RO110943B1 (ro) Derivați de indol - 3,7-disubstituiți și procedee de preparare a acestora
GB2067555A (en) Benzoxazocines
JPH07304745A (ja) アダマンチルエチルカンフィジン誘導体およびその用途
NO300974B1 (no) 3,7-disubstituerte indolforbindelser
ITMI952461A1 (it) Derivati chinolinici