HU211081B - Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU211081B
HU211081B HU913792A HU379291A HU211081B HU 211081 B HU211081 B HU 211081B HU 913792 A HU913792 A HU 913792A HU 379291 A HU379291 A HU 379291A HU 211081 B HU211081 B HU 211081B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
pharmaceutically acceptable
alkyl
compound
Prior art date
Application number
HU913792A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913792D0 (en
HUT61543A (en
Inventor
Rudolf Karl Andreas Giger
Arnold Keith Dixon
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909027425A external-priority patent/GB9027425D0/en
Priority claimed from GB909027424A external-priority patent/GB9027424D0/en
Priority claimed from GB919113596A external-priority patent/GB9113596D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HU913792D0 publication Critical patent/HU913792D0/hu
Publication of HUT61543A publication Critical patent/HUT61543A/hu
Publication of HU211081B publication Critical patent/HU211081B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány új (I) általános képletű, 3,7-diszubsztituált, szerotonin-antagonista indolszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik. Az (I) általános képletben
- R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
- R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható só, formájában állítjuk elő, illetve használjuk fel hatóanyagként gyógyászati készítmények előállításához.
R, célszerűen metilcsoport.
R2 célszerűen szintén metilcsoport.
Mint már említettük, az (I) általános képletű vegyületek nemcsak szabad bázis, hanem só formájában is létezhetnek. A gyógyászati szempontból megfelelő sók közé tartoznak a savaddíciós sók és a kvatemer ammóniumsók.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy lehet előállítani, hogy kondenzációs reakciót játszatunk le (II) általános képletű indolszármazékok (ahol R, és R2 jelentése a már megadott), illetve reakcióképes származékaik és (III) általános képletű vegyületek között (ahol R2 jelentése a már megadott). Az így keletkező reakcióelegyekből szabad bázis, savaddíciós só vagy kvatemer ammóniumsó formájában nyerjük ki az előállított (I) általános képletű vegyületet.
A karboxilcsoportot például valamilyen reakcióképes savszármazék előállításával lehet aktiválni. Megfelelően reakcióképes sav származékokat N,N'-karbonildiimidazollal vagy N-hidroxi-szukcinimiddel való reagáltatással - az előbbi esetben intermedierként karbonsav-imidazolid keletkezik - lehet előállítani. Úgy is eljárhatunk, hogy valamilyen savhalogenidet - például savkloridot - alkalmazunk, amelyet például oxalil-kloriddal való reagáltatással állítunk elő.
A (III) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekkel vagy azok reakcióképes származékaival célszerűen inért oldószerben - például etil-acetátban - reagáltatjuk a környezet hőmérséklete és 70 °C közötti hőmérsékleten. Kívánt esetben jelen lehetnek heterociklusos vagy tercier aminok, például piridin vagy trietil-amin. A reakció mintegy (—10)— 10 °C hőmérsékleten játszódik le. A tetrahidrofuránon kívül más, megfelelő inért oldószereket is alkalmazhatunk, például dietil-étert vagy dimetoxi-etánt.
Az (I) általános képletű vegyületeket hagyományos módszerekkel lehet kinyerni a reakcióelegyből, majd kinyerés után tisztítani.
A kiindulási vegyületek ismert vagy ismert eljárásokhoz hasonló módon állíthatók elő.
A szabad bázis formájában előállított (I) általános képletű vegyületeken át lehet alakítani sókká. Savaddíciós sókat például szokásos módszerekkel lehet készíteni valamilyen megfelelő sav - például sósav, malonsav, hidrogén-bromid, maleinsav, almasav, fumársav, oxálsav vagy borkősav - felhasználásával. Az (I) általános képletű vegyületek kvatemer ammóniumsóit is elő lehet állítani hagyományos módszerekkel, például metil-jodiddal végzett reagáltatással.
A következő példában a hőmérsékletadatokat ”Cban adjuk meg, minden korrekció nélkül.
/. példa
7-Metoxi-lH-indol-3-karbonsav-{(lctH,5aH)-8metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3a-il-észter] előállítása
19,1 g 7-metoxi-lH-indol-3-il-karbonsavat 300 ml etil-acetát-ban szuszpendáltunk, majd a keletkezett szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 30 perc alatt hozzáadtunk 10 ml oxalil-kloridot. A létrejött vörösbarna oldatot szobahőmérsékleten kevertettük 3 óra hosszat, majd bepároltuk eredeti tárfogatának a 2/3-ára. 50 ml etil-acetátban feloldottunk 14 g tropint, majd az így kapott oldatot mintegy 50 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk a bepárolt oldathoz. Az így kapott elegyet két óra hosszat mintegy 50 °C-on, majd egy éjszakán keresztül a környezet hőmérsékletén kevertettük. A kapott szuszpenziót víz hozzáadásával oldattá alakítottuk, amelyet etil-acetáttal háromszor extraháltunk, majd 2 n sósavoldattal mostuk. A savas fázist ezután meglúgosítottuk kálium-karbonáttal, háromszor extraháltuk metilén-kloriddal, majd bepároltuk. Ilyen módon megkaptuk a cím szerinti terméket, amely bomlás közben olvad 298-299 °C-on.
A szakirodalomban mindeddig nem tettek említést arról, hogy a (I) általános képletű vegyületeket - akár szabad bázis, akár gyógyászati szempontból elfogadható sók vagy komplexek (a továbbiakban: „találmány szerinti vegyületek”) alakjában - fel lehet használni gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. A találmány szerinti vegyületek - amint ezt állatkísérletekkel igazoltuk - farmakológiai szempontból értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, ezért gyógykezelés céljára javasolhatók.
A találmány szerinti vegyületek elsősorban szociotrópiás aktivitást mutatnak [A. K. Dixon és munkatársa: Adv. Study. Behav., 19. 171-204 (1990)]. Erről az aktivitásról tanúskodnak például az egerekkel végzett behatolási vizsgálatok, amelyekről A. K. Dixon számolt be [Triangle, 21. 95-105 (1982)]. Ennél a vizsgálatnál a találmány szerinti vegyületek mintegy 0,01100pg/kg testtömeg dózisokban alkalmazva dózistól függően serkentik az állatok társas tevékenységét, amelyet annak alapján minősítettünk, hogy az állatok mennyire engedik magukat megközelíteni. Ez az aktivitás orális és parenterális alkalmazás után egyaránt nyilvánvalóvá válik és befolyásolja a társkeresést (serkenti), valamint a védekező, ellenséges magatartást (mérsékli).
A (I) általános képletű vegyületek befolyásolják a társas magatartást is, amint ezt a K. A. Dixon és munkatársa szerint végrehajtott vizsgálat [Adv. Study Behav., 19. 171 (1990)] igazolja. A vizsgálatot úgy hajtottuk végre, hogy külön tartott hím egereket párokban összeengedtünk egy nagy, mindkettőjük számára ismeretlen ketrecben, és feljegyeztük, hogy milyen magatartást tanúsítottak, milyen testtartásokat vettek fel. A vizsgálatok során az egérpár egyik tagja 45 perccel az összeengedés előtt intraperitoneálisan tesztvegyületet
HU 211 081 Β vagy hordozót kapott. A találmány szerinti vegyületek 0,01-100 pg/kg testtömeg dózisban befolyásolták az egerek társas magatartását, például serkentették a társkutatást.
A találmány szerinti vegyületek csökkentik a plazma kortikoszteron-tartalmának egy agresszív, ugyanakkor azonban hozzáférhetetlen hím egér jelenléte által kiváltott növekedését. Ha a találmány szerinti vegyületeket mintegy 0,1-10 mg/kg testtömeg dózisban szájon keresztül juttatjuk be 14 napon keresztül az állatok szervezetébe, a plazma kortikoszteronszintje visszaáll az eredeti értékre.
Mindezeken túlmenően, a találmány szerinti vegyületek 5HT3-antagonista tulajdonságokat is mutatnak, amit a következők bizonyítanak:
1. Képesek erősen és szelektíven kötődni az 5-HT3 kötési helyekre - például a N1E-115 sejtekhez -, amint ezt a D. Hoyer és H. C. Neijt által publikált módszerrel [Mól. Pharm., 33. 303-309] végzett mérések igazolják. A példa szerinti vegyületnek a pKd-értéke8,87±0,01.
2. Elősegítik a patkányok gyomrának kiürülését, amint ezt olyan standard in vivő vizsgálatok eredményei igazolják, amelyek során a vegyületeket 0,011 mg/kg testtömeg dózisban alkalmaztuk. A vizsgálni kívánt vegyületeket 15 perccel azt megelőzően juttatjuk be az állatokba, hogy 25 üveggömböt nyelettünk le velük. Az üveggömbök bejuttatása után 5, 10, 15 és 30 perccel mértük a gyomor ürülését. A példa szerinti vegyület esetében az ED50-értékek intraperitoneális alkalmazással 0,2 mg/kg testtömeg.
3. Gátolják a Benzold-Jarisch-reflexet, amint ezt a J. R. Fozard módszere szerint [Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 326. 36-44 (1984)] elvégzett vizsgálatok eredményei mutatják. A példa szerinti vegyületnek az ID50-értékre 70 pg/kg testtömeg.
A találmány szerinti vegyületek ennek megfelelően javasolhatók pszichiátriai rendellenességek kezelésére, különösen a különböző eredetű nyugtalansági állapotok és stresszel kapcsolatos rendellenességek leküzdésére. A találmány szerinti vegyületek javasolhatók olyan rendellenességek kezelésére is, mint a társaságtól való idegenkedés, az érzelmi zavarok, az elmezavarok, a depresszió, az észlelési rendellenességek, az éberséggel kapcsolatos zavarok, például az öregkori betegségek, a pánikállapotok, a tériszony, valamint a rögeszmés-kényszeres zavarok.
A találmány szerinti vegyületek javasolt napi dózisa mintegy 0,01-5 mg megfelelően adagolva, például elosztva legfeljebb napi négy dózisra.
A példa szerinti vegyület alkalmazása előnyös.
A találmány szerinti vegyületeket be lehet juttatni a szervezetbe szabad bázis, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sók, illetve komplexek formájában. Ezek a sók - amelyeket hagyományos módszerekkel lehet előállítani - ugyanolyan nagyságrendű aktivitást mutatnak, mint a szabad bázisok.
A találmány tárgyát képezi az az eljárás is, amellyel elő lehet állítani a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerek vagy hordozóanyagok mellett hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket. Ezeknek a készítményeknek a formálása hagyományos módon történik.

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására az (I) általános képletben
- R] jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és
- R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport-, azzal jellemezve, hogy kondenzációs reakciót játszatunk le egy (II) általános képletű indolszármazék ahol R1 jelentése a fenti -, illetve annak valamely reakcióképes származéka, és egy (III) általános képletű vegyület - ahol R2 jelentése a fenti - között, majd kívánt esetben a keletkezett (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R] és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Eljárás elsősorban pszichiátriai kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű indolszármazékot - ahol R] jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport - szabad bázis vagy valamilyen, gyógyászati szempontból elfogadható só formájában összekeverjük a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyaggal vagy hígítószerrel.
HU913792A 1990-12-18 1991-12-04 Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same HU211081B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909027425A GB9027425D0 (en) 1990-12-18 1990-12-18 Improvements in or relating to organic compounds
GB909027424A GB9027424D0 (en) 1990-12-18 1990-12-18 Improvements in or relating to organic compounds
GB919113596A GB9113596D0 (en) 1991-06-24 1991-06-24 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU913792D0 HU913792D0 (en) 1992-02-28
HUT61543A HUT61543A (en) 1993-01-28
HU211081B true HU211081B (en) 1995-10-30

Family

ID=27265408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913792A HU211081B (en) 1990-12-18 1991-12-04 Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5272154A (hu)
EP (1) EP0491664B1 (hu)
JP (1) JP2740777B2 (hu)
KR (1) KR920011489A (hu)
AT (1) ATE163648T1 (hu)
AU (1) AU651640B2 (hu)
CA (1) CA2057391A1 (hu)
CZ (1) CZ280647B6 (hu)
DE (1) DE69129009T2 (hu)
DK (1) DK0491664T3 (hu)
ES (1) ES2113368T3 (hu)
FI (1) FI102069B (hu)
GR (1) GR3026506T3 (hu)
HU (1) HU211081B (hu)
IE (1) IE914387A1 (hu)
IL (1) IL100384A (hu)
MX (1) MX9102582A (hu)
MY (1) MY109983A (hu)
NZ (1) NZ240993A (hu)
PT (1) PT99829B (hu)
SG (1) SG47026A1 (hu)
SK (1) SK278597B6 (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8405891A (en) * 1990-08-31 1992-03-30 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Indole derivative and medicine
IL117438A (en) * 1995-03-16 2001-12-23 Lilly Co Eli Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5654320A (en) * 1995-03-16 1997-08-05 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides
US6069152A (en) * 1997-10-07 2000-05-30 Eli Lilly And Company 5-HT4 agonists and antagonists
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
JP2005527472A (ja) * 2001-09-12 2005-09-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾患治療のための置換された７−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン
DK1432707T3 (da) 2001-10-02 2012-06-11 Pharmacia & Upjohn Co Llc Azabicyklisk-substituerede kondenserede heteroarylforbindelser til behandling af sygdomme
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
CA2464333C (en) * 2001-10-26 2011-07-26 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
US6951868B2 (en) 2001-11-09 2005-10-04 Pfizer Inc. Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds for treatment of disease
CA2476681A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Bruce N. Rogers Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
US6894042B2 (en) * 2002-02-19 2005-05-17 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
AU2003276919B2 (en) * 2002-09-25 2013-05-16 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
JP2006506395A (ja) * 2002-11-01 2006-02-23 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ＣＮＳ疾患の治療のための、α７ニコチンアゴニスト活性及び５ＨＴ３アンタゴニスト活性を有する化合物
RS20060391A (en) * 2003-12-22 2008-11-28 Memory Pharmaceuticals Corporation, Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2- benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
CN103724343A (zh) 2004-03-25 2014-04-16 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
JP2007534692A (ja) * 2004-04-22 2007-11-29 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用
RU2386633C2 (ru) * 2004-05-07 2010-04-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн 1h-индазолы, бензотиазолы, 1, 2-бензоизоксазолы, 1, 2-бензоизотиазолы и хромоны и их получение и применения
ATE441646T1 (de) * 2004-11-05 2009-09-15 Theravance Inc 5-ht4-rezeptoragonistenverbindungen
JP5042028B2 (ja) * 2004-11-05 2012-10-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド キノリノン−カルボキサミド化合物
CA2591817A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
US7419989B2 (en) * 2004-12-22 2008-09-02 Theravance, Inc. Indazole-carboxamide compounds
EP1871772B1 (en) * 2005-03-02 2014-09-10 Theravance, Inc. Quinolinone compounds as 5-ht4 receptor agonists
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
MX2010003375A (es) * 2007-10-01 2010-05-17 Comentis Inc Derivados de 1h-indol-3-carboxilato de quinuclidin-4-ilmetilo como ligandos del receptor de acetilcolina alfa 7 nicotinico para el tratamiento de enfermedad de alzheimer.
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
TW201617342A (zh) 2014-07-11 2016-05-16 阿法馬根公司 調節α７活性之啶類
WO2016053947A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline form of 1-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-n-((1r,5s,7s)-9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-1h-indole-3-carboxamide

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
DE3587151T2 (de) * 1984-12-20 1993-07-15 Sandoz Ag Behandlung von gastrointestinalkrankheiten durch anwendung von 5-ht3-antagonisten.
EP0498466B1 (en) * 1985-04-27 2002-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole-3-carboxamide and -3-carboxylic acid derivatives
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
HU202108B (en) * 1986-07-30 1991-02-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
US4859662A (en) * 1986-11-28 1989-08-22 Glaxo Group Limited Tetrahydro-imidazolylmethylcarbazolones and analogs thereof for treating 5-HT function disturbances
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
EP0279990B1 (en) * 1986-12-17 1995-07-12 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives in the treatment of cognitive disorders
EP0278173B1 (en) * 1986-12-17 1993-11-03 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives in the treatment of depressions
GB8701022D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
GB8720693D0 (en) * 1987-09-03 1987-10-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4939144A (en) * 1987-10-22 1990-07-03 Glaxo Group Limited Tricyclic ketone derivatives as 5-HT antagonists
JPH02502185A (ja) * 1987-11-14 1990-07-19 ビーチヤム　グループ　ピーエルシー 咳および気管支収縮の治療用５‐ｈｔ３レセプター拮抗物質
DE3810552A1 (de) * 1988-03-29 1989-10-19 Sandoz Ag Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben
DK185489A (da) * 1988-04-22 1989-10-23 Duphar Int Res Imidazolylmethyl-cycloalkanoebaaindoloner, deres fremstilling og anvendelse
EP0339959A3 (en) * 1988-04-27 1991-03-20 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
GB8814277D0 (en) * 1988-06-16 1988-07-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FI92067C (fi) * 1988-08-02 1994-09-26 Glaxo Group Ltd Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja
FR2639944B1 (fr) * 1988-12-06 1991-01-18 Adir Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IT1228293B (it) * 1989-02-06 1991-06-07 Angeli Inst Spa Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ZA902794B (en) * 1989-04-18 1991-04-24 Duphar Int Res New 3-n substituted carbamoyl-indole derivatives
GB8916682D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Beecham Group Plc Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69129009T2 (de) 1998-07-23
FI102069B1 (fi) 1998-10-15
US5272154A (en) 1993-12-21
CA2057391A1 (en) 1992-06-19
SK278597B6 (en) 1997-11-05
ES2113368T3 (es) 1998-05-01
FI915920A0 (fi) 1991-12-16
HU913792D0 (en) 1992-02-28
MY109983A (en) 1997-10-31
AU651640B2 (en) 1994-07-28
US5543426A (en) 1996-08-06
PT99829B (pt) 2000-08-31
SG47026A1 (en) 1998-03-20
JPH04308590A (ja) 1992-10-30
JP2740777B2 (ja) 1998-04-15
AU8979191A (en) 1992-06-25
GR3026506T3 (en) 1998-07-31
EP0491664B1 (en) 1998-03-04
CZ280647B6 (cs) 1996-03-13
IE914387A1 (en) 1992-07-01
ATE163648T1 (de) 1998-03-15
EP0491664A1 (en) 1992-06-24
MX9102582A (es) 1993-01-01
HUT61543A (en) 1993-01-28
KR920011489A (ko) 1992-07-24
FI102069B (fi) 1998-10-15
PT99829A (pt) 1992-12-31
FI915920A (fi) 1992-06-19
DK0491664T3 (da) 1998-09-28
IL100384A (en) 1996-05-14
CS381591A3 (en) 1992-07-15
DE69129009D1 (de) 1998-04-09
NZ240993A (en) 1994-08-26
IL100384A0 (en) 1992-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211081B (en) Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
JPH07504681A (ja) プリノン系の抗アンギナ薬
JPH05502438A (ja) チエニルカルボン酸とアミノアルコールの新規なエステル、それらの四級生成物、並びに前記の化合物の製造及び該化合物を含む医薬組成物
JPS58109474A (ja) 新規イミダゾ−ル誘導体、その製法及び該化合物を含有する人の炎症性又はアレルギ−性疾患の治療用薬剤並びに偏頭及び月経困難症の治療用薬剤
JPS6026782B2 (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
CA1097648A (en) N-[1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl]-sulfonic acid amides and processes for production thereof
JPS60248684A (ja) Ｎ‐（１‐置換‐３‐ピロリジニル）‐４‐キノリンカルボキサミドの製法
CA2232082A1 (fr) Derives naphtamide de 3. beta.-amino azabicyclo octane ou nonane comme agents antipsychotiques
JPH045289A (ja) アミド化合物
JPH06508113A (ja) アミノアルキル置換されたチアゾリン−２−オン、その製造及び使用
US3498992A (en) Substituted 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridine acetic acid amides
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
JP2914414B2 (ja) 薬 剤
CS237341B2 (en) Processing of new basicaly substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothien/2,3-c/-pyridine
RU2058985C1 (ru) Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе
JP3009716B2 (ja) 新規なカンプトテシン誘導体
JPH01207291A (ja) トリアザスピロ化合物
DD258604A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen ungesaettigten verbindungen
US3497501A (en) Heterocyclic amino esters of 2-phenylacrylic acid
JPS6072886A (ja) 安息香酸誘導体
JPS61249970A (ja) 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体
JPS62135471A (ja) 複素環式化合物
PL168230B1 (pl) Sposób wytwarzania 3,7-dipodstawionych pochodnych indolu
JPS63297380A (ja) エルゴリン誘導体の改良
JPS62252769A (ja) 複素環誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee