JP2914414B2 - 薬 剤 - Google Patents
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Description
くは、本発明は新規な物理的形状(physical
form)を有する結晶形のカルバモイル誘導体、その
製造方法及びそれを含む薬剤組成物に関する。
(A2)号は化合物(R)−3−メトキシ−4−[1−
メチル−5−(2−メチル−4,4,4−トリフルオロ
ブチルカルバモイル)インドル−3−イルメチル]−N
−(2−メチルフェニルスルホニル)ベンズアミド(以
下においては、「化合物」と称する)、その製造方法及
びそれを含む薬剤組成物を開示する。「化合物」はロイ
コトリエンとして知られる1種以上のアラキドン酸代謝
産物の薬理作用のアンタゴニストであると報告されてお
り、それ故、ロイコトリエンが関与する疾患の治療、例
えばアレルギー疾患もしくは炎症性疾患の治療、又は内
毒素性もしくは外傷性ショック状態の治療に有用であ
る。
の実施例2と3に「化合物」の製造方法が記載されてい
る。実施例2では、「化合物」は塩酸水溶液からの沈殿
によって白色固体として得られている。実施例3では、
「化合物」はエタノールとアセトンとの混合物からの結
晶化によって白色結晶固体として得られている。
ている。この分析は2生成物が「化合物」の異なる結晶
形であることを示している。特に、実施例2の生成物
(以下では、A形と呼ぶ)は非晶質である。これのX線
スペクトルは識別可能なピークを有さない。しかし、実
施例3の生成物(以下では、B形と呼ぶ)は結晶質であ
る。これのX線スペクトルは2θ=13.4と17.6
゜に明確なピークを有する。
剤としての製剤に適すると考えられて研究されている。
A形は他の結晶形を実質的に含まずに製造されることが
困難であると判明しており、形態的に不安定である。さ
らに、A形は沈殿によって製造されるので、「化合物」
の化学的に純粋なソース(source)から製造され
る必要がある。B形は他の結晶形を実質的に含まずに製
造されることがA形よりも容易であると判明している。
しかし、B形は剪断力を受けた時に、例えば粉砕又はボ
ールミル処理された時に形態的に不安定であることが判
明している。さらに、B形は約110℃において「化合
物」の他の結晶形(以下では、C形と呼ぶ)に転化する
ことが判明している。この結晶形は約142℃の融点を
有し、実施例3生成物の融点の測定時に「化合物」が転
化した結晶形であると考えられる。B形とC形との容易
な相互変換はこれらの形態的純度の分析(薬剤製品の製
造中の品質保証検査における重要な方法)を困難にす
る。
ることが、今回判明した。
9.4,22.0,22.4及び24.7゜に固有ピー
クを示すX線粉末回折パターンを有し、他の結晶形を実
質的に含まない、(R)−3−メトキシ−4−[1−メ
チル−5−(2−メチル−4,4,4−トリフルオロブ
チルカルバモイル)インドル−3−イルメチル]−N−
(2−メチルフェニルスルホニル)ベンズアミドの新規
な結晶形を提供する。この結晶形は3390,162
0,1250及び885cm−1にシャープなピークを
示す赤外スペクトル(KBr中0.5%)をも有する。
ぶ)は他の結晶形を実質的に含まずに容易に製造するこ
とができ、A形又はB形のいずれよりも実質的に良好な
形態的安定性を有する。
含まないD形に言及する場合には、これは好ましくは、
この結晶形中に「化合物」が少なくとも90重量%、よ
り好ましくは95重量%以上、例えば、96,97又は
98重量%以上存在することを意味する。
トルは、Philips標準ディープパックホルダー
(deep pack holder)に固定したサン
プル物質2gを用いて、4−40゜2θカウント(co
unting)の走査範囲にわたって、この範囲の強度
に対して僅少な間隔を生ずるように、0.02゜間隔で
1点につき4秒間測定した。D形のX線粉末回折スペク
トルの例を図1に示す。波数範囲4000−400cm
-1にわたって臭化カリウムディスク中のサンプル物質の
0.5%分散体を用いて、赤外スペクトルを測定した。
D形の赤外スペクトルの例は図2に示す。
する。D形は典型的に、示差走査カロリメトリー(加熱
速度10℃/分)による測定によって、180℃を越え
る、例えば189℃の吸熱最大値を有することが判明し
ている。
プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセト
ニトリル及びジメトキシエタンから成る群から選択され
る溶媒中の化合物の溶液から結晶を形成することを含
む、他の結晶形を実質的に含まないD形の製造方法を提
供する。
な収率を与えることが判明しているので、好ましい。
って溶解し、溶媒量を蒸発によって減少させ、生ずる混
合物を冷却させることによって、溶液を製造するのが好
都合である。例えば、溶媒がメタノールである場合に
は、メタノール15〜25リットルにつき1kgの濃度
で化合物を溶解し、次いで溶媒量を減少させて、メタノ
ール8〜12リットルにつき1kgの濃度にし、生じた
混合物を室温に冷却させることが便利であると判明して
いる。
エン・アンタゴニストの性質を有する。従って、「化合
物」はロイコトリエンとして知られる1種以上のアラキ
ドン酸代謝産物、例えば強力なスパスモーゲン(spa
smogens)であり(特に、肺において)、血管透
過性を高めることが知られ、喘息及び炎症の病因(J.
L.Mark,Science、1982、215、1
380−1383を参照のこと)並びに内毒素性ショッ
ク(J.A.Cook等、J.Pharmacol.E
xp.Ther.,1985、235、470を参照の
こと)及び外傷性ショック(C.Denzlinger
等、Science,1985、230、330を参照
のこと)の病因に関与することが知られているC4、D4
及び/又はE4の作用に拮抗する。従って、「化合物」
はロイコトリエンが関与し、ロイコトリエン作用の拮抗
が望まれる疾患の治療に有用である。このような疾患に
は例えば喘息、枯草熱及びアレルギー性鼻炎のようなア
レルギー性肺障害、気管支炎、異所性及びアトピー性湿
疹のような炎症性疾患、乾せん、並びに血管痙攣性心血
管系疾患、内毒素性及び外傷性ショック状態がある。D
形はそれだけで、例えば微粉状粉末として吸入によっ
て、又は薬剤組成物として投与することができる。
結晶形を含まないD形と、薬剤学的に許容されるキャリ
アーとを含む薬剤組成物を提供する。
でき、典型的に経口投与用には錠剤、カプセル剤又は懸
濁液の形状;直腸投与用には座薬の形状;計量された量
の吸入器もしくはネブライザーによる吸入投与用には懸
濁液の形状;及び吸入投与用に例えばラクトースのよう
な薬剤学的に許容される不活性な固体希釈剤を含む粉末
の形状である。
合物」の薬剤学的に許容される溶液を製造するための中
間体としても有用である。
すべき障害の重症度及び投与経路に依存する。吸入投与
用には、エーロゾル(aerosol)単位投与量はD
形を便利には0.01〜2.0mg、好ましくは0.0
2〜1.0mg、最も好ましくは0.05〜0.6mg
を含む。投与は1日に1〜8回、好ましくは1日に1〜
4回行われる。体重70kgの患者に対する典型的な一
日量は0.01〜16mg、好ましくは0.02〜4m
gである。経口投与用には、D形を250mgまで(例
えば5〜100mg)含む錠剤又はカプセル剤を用いる
ことができる。典型的な一日投与量は0.01〜25m
g/kg(例えば、0.1〜5mg)である。
2kg)を溶解することによって、「化合物」の溶液を
製造した。次いで溶液を50℃に冷却し、濾過し、次い
で再び加熱して、蒸留によってメタノール20リットル
を除去した。生じた溶液を次に55℃に冷却し、この温
度に1時間維持し、20℃に冷却し、この温度にさらに
1時間維持した。生じた混合物を次に濾過し、フィルタ
ー上の結晶固体をメタノール(1×1.5リットル、1
×1.0リットル)によって2回洗浄した。生成物をフ
ィルター上で真空乾燥させ、次に50℃のオーブン内で
真空乾燥させ、1.555kgのD形を得た。
願公開第432984号の実施例3に記載されている方
法によって製造することができる。この方法の最終段階
の説明を以下に引用する。
フェノン・ケチル(sodiumbenzopheno
ne ketyl)から蒸留)(2.0リットル)中の
4−(5−カルボキシ−1−メチルインドル−3−イル
−メチル)−3−メトキシ−N−(2−メチルフェニル
スルホニル)ベンズアミド(103.5g)、4−ジメ
チルアミノピリジン(112.4g)及び1−(3−ジ
メチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒ
ドロクロリド(51.8g)の2時間撹拌した溶液に、
(R)−2−メチル−4,4,4−トリフルオロブチル
アミンヒドロクロリド(42.6g)を加え、反応混合
物を一晩撹拌し(約18時間、不完全反応)、次に2時
間還流加熱した(完全反応)。冷却した反応混合物を酢
酸エチル(2リットル)で希釈し、1N塩酸(2回)と
ブライン(brine)で洗浄し、乾燥させ(MgSO
4)、蒸発させた。残渣(138.6g)を同じ方法か
らの不純な生成物(28.0g)と一緒にし、フラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン:
酢酸エチル(連続的に、1:0、9:1及び3:1の比
率)によって溶離して、固体を得て、これにエーテルを
加えて2回磨砕して、粗3−メトキシ−4−[1−メチ
ル−5−(2−メチル−4,4,4−トリフルオロブチ
ルカルバモイル)−インドル−3−イルメチル]−N−
(2−メチルフェニルスルホニル)ベンズアミド(13
5.2g)を得て、これをエタノール(1.2リット
ル)とアセトン(0.3リットル)(約0.9リットル
までに沸騰によって濃縮してから、冷却)から再結晶
し、真空乾燥させて、B形(117.1g、65%回
収)を白色結晶固体として得た;mp 141.5−1
43.5℃;NMR(300MHz,DMSO−
d6):1.01(d,3H,CH3),2.0−2.2
(m,2H,CF3CH2 ),2.3−2.5(m,1
H,CHCH3),2.61(s,3H,ArCH3 ),
3.23(幅広t,2H,CH2N),3.76(s,
3H,NCH3),3.92(s,3H,OCH3),
4.07(s,ArCH2 Ar’),7.13(s,1
H),7.17(d,2H),7.38−7.69
(m,6H),7.72(d,1H),8.05(d,
1H),8.11(s,1H),8.46(幅広t、1
H,NHCO)。
C,60.48;H,5.24;N,6.83、実測
値:C,60.47;H,5.27;N,6.67 ヨーロッパ特許出願公開第432984号の実施例3の
方法に用いられる出発物質の製造方法を以下の図式1に
要約する。
l)とをフラスコに装入し、窒素パージ(purge)
を開始する。次にこの混合物を還流加熱し、還流加熱を
30分間又は透明な溶液が得られるまで維持する。溶液
を次に50〜55℃の範囲内の温度に冷却し、窒素パー
ジを停止する。この溶液を次に濾過して、別のフラスコ
に入れ、窒素パージを開始する。濾過した溶液を次に還
流加熱し、完全な溶液を保証するために10分間還流下
に維持する。次にメタノール1000mlを蒸留除去す
る。残留溶液を周囲温度に冷却させてから、15〜20
℃に1時間維持する。次にD形から成る結晶生成物を濾
別し、メタノール(100ml)で洗浄し、真空下55
℃においてオーブン乾燥させた。この方法は約90%収
率でD形を生ずることがわかった。
生じた固体の融点はA形の特徴である119−129℃
であった。示差走査カロリメトリーは、B形が若干まだ
存在するとはいえ、A形への実質的な転化を実証した。
間磨砕した。生じた固体の融点は180−183℃であ
り、形態的変化が生じていないことを実証した。
ルー2−オキサゾリジノン 4.ナトリウムビス(トリメチルシリルアミド),Me
I 5.LiAlH4 6.ジメチルアゾジカルボキシレート、フタルイミド、
トリフェニルホスフィン 7.ヒドラジン1水和物、濃HCl図式1(続き )
−エチルカルボジイミドヒドロクロリド DMAP:ジメチルアミノピリジン THF:テトラヒドロフラン
ペクトル図である。
図である。
Claims (7)
- 【請求項1】 2θ=14.0,19.4,22.0,
22.4及び24.7゜に固有ピークを示すX線粉末回
折パターンを有し、他の結晶形を実質的に含まない、
(R)−3−メトキシ−4−[1−メチル−5−(2−
メチル−4,4,4−トリフルオロブチルカルバモイ
ル)インドル−3−イルメチル]−N−(2−メチルフ
ェニルスルホニル)ベンズアミドの結晶形。 - 【請求項2】 3390,1620,1250及び88
5cm−1にシャープなピークを示す赤外スペクトル
(KBr中0.5%)を有し、他の結晶形を実質的に含
まない、(R)−3−メトキシ−4−[1−メチル−5
−(2−メチル−4,4,4−トリフルオロブチルカル
バモイル)インドル−3−イルメチル]−N−(2−メ
チルフェニルスルホニル)ベンズアミドの結晶形。 - 【請求項3】 請求項1又は2に記載の(R)−3−メ
トキシ−4−[1−メチル−5−(2−メチル−4,
4,4−トリフルオロブチルカルバモイル)インドル−
3−イルメチル]−N−(2−メチルフェニルスルホニ
ル)ベンズアミドの結晶形の製造方法において、メタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、
アセトニトリル及びジメトキシエタンから選択される溶
媒中の前記化合物の溶液から結晶を形成することを特徴
とする製造方法。 - 【請求項4】 溶媒がメタノールである請求項3記載の
製造方法。 - 【請求項5】 メタノール15〜25リットルにつき1
kgの濃度で前記化合物を還流下のメタノール中に溶解
し、次いで溶媒量を減少させて、メタノール8〜12リ
ットルにつき1kgの濃度にし、生じた混合物を室温に
冷却させることを含む請求項4記載の製造方法。 - 【請求項6】 請求項1又は2に記載の(R)−3−メ
トキシ−4−[1−メチル−5−(2−メチル−4,
4,4−トリフルオロブチルカルバモイル)インドル−
3−イルメチル]−N−(2−メチルフェニルスルホニ
ル)ベンズアミドの結晶形と、薬剤学的に許容されるキ
ャリアーとを含む薬剤組成物。 - 【請求項7】 請求項1又は2に記載の(R)−3−メ
トキシ−4−[1−メチル−5−(2−メチル−4,
4,4−トリフルオロブチルカルバモイル)インドル−
3−イルメチル]−N−(2−メチルフェニルスルホニ
ル)ベンズアミドの結晶形と、薬剤学的に許容されるキ
ャリアーとの混合物を形成することを特徴とする請求項
6記載の薬剤組成物の製造方法。
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