KR100254710B1 - 카르바모일유도체,이것을 함유하는 약학적 조성물 및 이들의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 결정질이며, 2θ=14.0, 19.4, 22.0, 22.4 및 24.7°에서 특징적인 피이크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 다른 물리적 형태를 거의 갖지 않는 (R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-(2-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸카르바모일)인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐설포닐)벤즈아미드의 물리적 형태, 상기 형태의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 천식과 같은 질병의 치료에 유용한 류코트라이인 길항물질이다.

Description

카르바모일 유도체, 이것을 함유하는 약학적 조성물 및 이들의 제조방법
제1도는 형태 D에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.
제2도는 형태 D에 대한 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 신규한 약제에 관한 것이다. 특히, 카르바모일 유도체의 신규한 물리적 형태, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 공보 제432984 A2호에는 화합물 (R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-(2-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸카르바모일)인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐설포닐)벤즈아미드(이하 본 화합물로 언급함), 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물이 개시되어 있다. 본 화합물은 류코트라이인으로 공지된 1 이상의 아라키돈산 대사물질의 약학적 작용의 길항 물질이며, 알레르기 또는 염증성 질환의 치료, 내독소 쇽 상태 또는 외상성 쇽 상태의 치료와 같은 류코트라이인 관련 질환 치료에 유용한 것으로 보고되어 있다.
EP 432984의 실시예 2 및 3에는 본 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 실시예 2에서, 본 화합물은 염산 수용액으로부터 침강된 백색 고체의 형태로 얻는다. 실시예 3에서는 에탄올과 아세톤의 혼합물로부터 결정화에 의해 백색 결정형 고체의 형태로 제조하였다.
상기 두 실시예의 생성물을 X-선 분석하였다. 상기 분석으로 2가지의 생성물이 서로 다른 물리적 형태를 갖는 본 화합물임을 알았다. 특히, 실시예 2의 생성물(이하, 형태 A로 언급함)은 무정형이다. 형태 A의 X-선 스펙트럼에는 특징적인 피이크가 없다. 그러나, 실시예 3의 생성물(이하, 형태 B로 언급함)은 결정형이다. 형태 B의 X-선 스펙트럼은 2θ=13.4 및 17.6°에서 특징적인 피이크를 갖는다.
상기 2 가지의 형태에 대해 약제로서의 제제에 대한 적합성과 제조용이면에서 연구가 수행되었다. 형태 A는 다른 물리적 형태를 실질적으로 포함하지 않도록 제조하는 것이 곤란한 것으로 판명되었으며, 다형적으로 불안정하다. 게다가, 형태 A는 침강법으로 제조되기 때문에, 본 화합물의 화학적으로 순수한 원료로부터 제조되어야만 한다. 형태 B는 다른 물리적 형태를 실질적으로 포함하지 않도록 제조하는 것이 형태 A보다도 용이한 것으로 판명되었다. 그러나, 형태 B는 전단력을 받게 되는 경우, 예를 들면 분쇄 또는 보올 밀링으로 처리되는 경우 다형적으로 불안정한 것으로 판명되었다. 게다가, 형태 B는 약 110℃에서 본 화합물의 다른 결정형 형태(이하 형태 C로 언급함)로 전환되는 것으로 판명되었다. 이 형태 C는 융점이 약 142℃인데, 이는 실시예 3 생성물의 융점 측정시 본 화합물이 전환되는 물리적 형태이다. 형태 B와 형태 C는 이들 상호전환이 쉽게 일어나 약제 제품의 제조시 품질 보증 검사에서 중요한 방법인 다형적 순도 분석을 곤란하게 한다.
그러나, 본 화합물은 다른 물리적 형태로도 존재할 수 있는 것으로 판명되었다.
따라서, 본 발명은 결정형이며, 2θ=14.0, 19.4, 22.0, 22.4 및 24.7°에서 특징적인 피이크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴, 다른 물리적 형태를 거의 갖지 않는 (R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-(2-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸카르바모일)인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐설포닐)벤즈아미드의 신규한 물리적 형태를 제공하고자 한다. 또한, 이러한 형태는 3390, 1620, 1250 및 885cm-1에서 날카로운 피이크를 갖는 적외선 스펙트럼(KBr 내의 0.5%)을 나타낸다.
다른 물리적 형태를 거의 갖지 않으면서 형태 A 또는 형태 B보다 다형적으로 안정한 신규한 물리적 형태(이하, 형태 D로 언급함)를 용이하게 제조할 수 있다.
본 명세서에서, 다른 물리적 형태를 거의 갖지 않는 형태 D라는 것은 물리적 형태 중에서 본 화합물이 형태 D로서 바람직하게는 90 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 95 중량% 이상, 예를 들어 96 중량% 이상, 97 중량% 이상 또는 98 중량% 이상으로 존재하는 것을 나타낸다.
본 명세서에서, X-선 분말 회전 스펙트럼은 필립스 표준 딥 팩 홀더(deep pack holder)에 장착된 샘플 물질 2g을 사용하여 4~40° 2θ 계수의 주사 범위에서 걸쳐서 이 범위의 강도에 대해 근소한 간격이 발생하도록 0.02°간격으로 1포인트당 4초간 측정하였다. 형태 D에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼을 제1도에 나타낸다.
파수 범위 4,000~400cm-1에 걸쳐서 브롬화칼륨 디스크 중의 샘플물질의 0.5% 분산체를 사용하여 적외선 스펙트럼을 측정하였다. 형태 D에 대한 적외선 스펙트럼을 제2도에 나타낸다.
형태 D의 융점은 일반적으로 이의 순도에 따라 다르다. 통상적으로, 시차 주사 열량계(10℃/분의 속도로 가열함)로 측정하여 180℃ 이상, 예를 들어 189℃에서 흡열 최대치를 갖는 것을 판명되었다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명은 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 디메톡시에탄으로부터 선택된 용매중의 본 화합물 용액으로부터 결정을 형성시키는 것을 포함하는, 다른 물리적 형태를 실질적으로 포함하지 않는 형태 D의 제조 방법을 제공한다.
메탄올이 고순도 상태의 결정을 우수한 수율로 제공하는 것으로 밝혀졌으므로 메탄올이 바람직하다.
본 화합물의 원료를 용매 내에서 환류 가열하면서 용해, 증발시켜 용매 부피를 증발로 감소시키고, 생성된 혼합물을 냉각시켜 상기 용액을 제조하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 용매가 메탄올일 경우, 메탄올 용매 15~25 ℓ당 1 kg의 농도로 화합물을 용해시킨 후, 용매량을 감소시켜 메탄올 용매 8~12 ℓ당 1 kg의 농도로 하여 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키는 것이 편리하다.
전술한 바와 같이, 본 화합물은 류코트라이인 길항 물질 특성을 지닌다. 그래서, 이는 C4, D4및/또는 E4와 같은 류코트라이인으로 공지된 1 종이상의 아라키돈산 대사물질의 작용을 길항시키며, 이는 강력한 경련원 물질(특히 폐에서)이고, 혈관 투과성을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 내독소 쇽[J.A. Cook 일동, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470 참조] 및 외상성 쇽 [C. Denzlinger 일동, Science, 1985, 230, 330 참조] 뿐 아니라, 천식 및 염증 [J.L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383 참조]의 병인론과 관련되어 있다. 본 화합물은 류코트라이인 관련 질환 및 이의 작용에 대한 길항 작용이 요구되는 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질환의 예로는 알러지성 폐 질환, 예컨대 천식, 고초열 및 알러지성 비염, 및 일부 염증 질환, 예컨대 기관지염, 전위성 습진 및 아토피성 습진, 건선 뿐 아니라, 혈관 경련 심혈관 질환 및 내독성 쇽 상태 및 외상성 쇽 상태 등이 있다.
형태 D는 미립자화된 분말 형태 또는 약학적 조성물의 형태로 흡입하는 것과 같이 그 자체로서 투여될 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 다른 물리적 형태를 거의 포함하지 않는 형태 D 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
이러한 약학적 조성물은 통상의 방법으로 제제화될 수 있으며, 통상적으로 경구 투여의 경우, 정제, 캡슐 또는 현탁액의 형태로; 직장 투여의 경우, 좌약의 형태로; 계량된 투여 흡입기 또는 분무기에 의한 흡입 투여의 경우 현탁액의 형태로; 흡입으로 투여하는 경우 락토오즈와 같은 약학적 허용 가능한 불활성 고형 희석제와 함께 분말의 형태가 될 수 있다.
또한, 형태 D는 용액 제제를 얻고자 할 경우 본 화합물의 약학적 허용 가능한 용액의 제조시에 중간 물질로서 유용하다.
환자에게 투여할 형태 D의 양은 환자의 체중, 치료하고자 하는 질환의 경중도 및 투여 경로에 따라 다르다. 흡입 투여할 경우, 단위 에어로졸 투여량은 0.01~2.0 mg의 형태 D, 바람직하게는 0.02~1.0 mg, 더욱 바람직하게는 0.05~0.6 mg을 포함하는 것이 이롭다. 투여는 1일 1~8 회, 바람직하게는 1~4 회 실시할 수 있다. 70 kg 환자의 일일 투여량은 통상적으로 0.01~16 mg, 바람직하게는 0.02~4 mg이 될 수 있다. 경구 투여의 경우, 250 mg 이하(예, 5~100 mg)의 형태 D를 함유하는 정제 또는 캡슐을 사용할 수 있다. 경구 투여의 일일 투여량은 0.01~25 mg/kg(예, 0.1 내지 5 mg/kg)이 될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시한다.
[실시예 1]
60℃에서 메탄올(40 ℓ)에 형태 B(2.02 kg)을 용해시켜 본 화합물의 용액을 제조하였다. 이 용액을 50℃로 냉각시키고, 여과한 후, 다시 가열하여 증류시켜 20 ℓ의 메탄올을 제거한다. 그후 생성된 용액을 55℃로 냉각하고 1 시간 동안 상기 온도를 유지시키고, 20℃로 냉각, 추가의 1 시간동안 이 온도를 유지하였다. 그후 생성된 혼합물을 여과하고 필터상의 결정성 고형물을 메탄올(1×1.5 ℓ, 1×1.0 ℓ)로 2 회 세척하였다. 그후 생성물을 필터상에서 진공 건조시킨 후, 50℃의 오븐에서 진공 건조시켜 1.555 kg의 형태 D를 얻었다.
전술한 바와 같이, EP 432984의 실시예 3에서 설명된 방법으로 형태 B를 제조할 수 있다. 이 방법의 마지막 단계의 설명을 하기에 인용된다.
테트라히드로푸란(나트륨 벤조페논 케틸로부터 증류시킴)(2.0 ℓ) 중의 4-(5-카르복시-1-메틸인돌-3-일메틸)-3-메톡시-N-(2-메틸페닐설포닐)벤즈아미드(103.5 g), 4-디메틸아미노피리딘(112.4 g), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(51.8 g)의 혼합물을 2 시간 동안 교반시킨 후 (R)-2-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸아민 염산염(42.6 g)을 첨가, 이 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 후(약 18시간 반응이 완결되지 않음), 2 시간 동안 환류 가열하였다(반응이 완결됨). 반응 혼합물을 냉각, 에틸 아세테이트(2 ℓ)로 희석, 1N 염산(2 회) 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물(138.6g)을 유사한 절차로 부터 얻은 불순한 생성물(28.0g)과 합하고, 염화메틸렌:에틸 아세테이트로(1:0, 9:1 및 3:1의 순서로) 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고형물을 얻었다. 이를 에테르로 2회 배산시켜 미가공물인 (R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-(2-메틸-4,4,4,-트리플루오로부틸카르바모일)인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐설포닐)벤즈아미드(135.2 g)를 얻고, 이를 에탄올(1.2 ℓ) 및 아세톤(0.3 ℓ)으로 재결정화하였다(이를 끓여서 약 0.9 ℓ로 농축시키고 냉각시킴). 진공 건조시켜 백색의 결정성 고체인 형태 B(117.1 g, 65% 회수율)를 얻었다.
mp 141.5-143.5℃
NMR(300 ㎒, DMSO-d6): 1.01 (d, 3H, CH3), 2.0-2.2 (m, 2H, CF3CH2), 2.3-2.5 (m, 1H, CHCH3), 2.61 (s, 3H, ArCH3), 3,23 (br t, 2H, CH2N), 3.76 (s, 3H, NCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.07 (s, ArCH2Ar'), 7.13 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.38-7.69 (m, 6H), 7.72 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.46 (br t, 1H, NHCO).
C31H32F3N3O5S에 대한 원소분석
이론치 : C, 60.48 ; H, 5.24 ; N, 6.83
실측치 : C, 60.47 ; H, 5.27 ; N, 6.67
EP 432984의 실시예 3의 방법에서 사용된 출발 물질을 제조할 때 사용한 방법을 하기 반응식 1에 요약하였다.
1. LiOH/H2O
2. (COCl)2
3. (4R,5S)-(+)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논
4. 나트륨 비스(트리메틸실릴아미드), MeI
5. LiAlH4
6. 디에틸아조디카르복실레이트, 프탈이미드, 트리페닐포스핀
7. 히드라진 일수화물, 진한 HCl
)
주
wsDCI : 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
DMAP : 디메틸아미노피리딘
THF : 테트라히드로푸란
[실시예 2]
플라스크에 본 화합물(100.0 g)과 메탄올(2000 ㎖)을 넣고, 질소 세정을 개시하였다. 그후, 혼합물을 환류 가열하고, 30분 동안 또는 맑은 용액을 얻을 때까지 이를 유지하였다. 그후, 이 용액을 50 내지 55℃ 범위의 온도내로 냉각시키고, 질소 세정을 중단하였다. 이 용액을 다른 플라스크로 여과시킨 후, 질소 세정을 개시하였다. 여과된 용액을 환류 가열시키고, 10분 동안 환류시켜 반응을 완결시킨다. 메탄올 1,000 ㎖를 증류 제거한다. 나머지 용액을 상온으로 냉각시키고, 1 시간 동안 15~20℃로 유지시켰다. 형태 D로 구성된 결정성 생성물을 여과 제거, 메탄올 (100 ㎖)로 세척, 55℃에서 진공하에 오븐 건조하였다. 이 방법은 약 90%의 수율로 형태 D를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
[비교예 1]
막자와 사발로 5분 동안 0.5 g의 형태 B를 분쇄하였다. 생성된 고체의 융점은 119~129℃이며, 이는 형태 A의 특징을 이룬다. 시차 주사 열량 측량법에 의해 형태 B가 약간 포함되어 있지만, 형태 A로 거의 전환되었다는 것을 알았다.
막자와 사발로 5 분간 형태 D 0.5 g을 분쇄하였다. 생성된 고형물의 융점은 180~183℃이며, 다형 변화가 일어나지 않았다는 것을 확인하였다.
[실시예 3]
형태 D는 예를 들어 하기와 같이 제제화될 수 있다.
(ⅰ) 정제 1 mg/정제
형태 D 100.0
유당 77.5
폴리비닐피롤리돈 15.0
크로스카르멜로오즈 나트륨 12.0
미정질 셀룰로즈 92.5
스테아르산마그네슘 3.0
300.0
(ⅱ) 정제 2 mg/정제
형태 D 20.0
미정질 셀룰로즈 410.0
전분 50.0
나트륨 전분 글리콜레이트 15.0
스테아르산마그네슘 5.0
500.0
정제 3 mg/정제
형태 D 20.0
미정질 셀룰로즈 100.0
유당 360.0
나트륨 전분 글리콜레이트 15.0
스테아르산마그네슘 5.0
500.0
(ⅲ) 캡슐 1 및 2 mg/캡슐 1 mg/캡슐 2
형태 D 10.0 10.0
콜로이드성 이산화규소 1.5 1.5
유당 465.5 227.0
예비젤라틴화된 전분 120.0 60.0
스테아르산마그네슘 3.0 1.5
600.0 300.0
(ⅳ) 에어로졸 mg/캔
형태 D 20.0
올레산 10.0
트리클로로모노플루오로메탄 5,000.0
디클로로디플루오로메탄 10,000.0
디클로로테트라플루오로에탄 5,000.0

Claims (6)

  1. 결정형이며, 2θ=14.0, 19.4, 22.0, 22.4 및 24.7°에서 특징적인 피이크를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴, 3390 cm-1, 1620 cm-1, 1250 cm-1및 885 cm-1에서 날카로운 피이크를 나타내는 적외선 스펙트럼(KBr내의 0.5%)인 형태를 갖는 (R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-(2-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸카르바모일)인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐설포닐)벤즈아미드.
  2. 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 디메톡시에탄으로부터 선택된 용매중의 제1항의 (R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-(2-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸카르바모일)인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐설포닐)벤즈아미드의 용액으로부터 결정을 형성시키는 것을 포함하는, (R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-(2-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸카르바모일)인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐설포닐)벤즈아미드의 물리적 형태를 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 용매가 메탄올인 것인 (R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-(2-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸카르바모일)인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐설포닐)벤즈아미드의 물리적 형태를 제조하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 메탄올 15~25 ℓ당 상기 화합물을 1 kg의 농도로 환류하에 용해시킨 후, 메탄올 8~12 ℓ당 화합물 1 kg의 농도로 용매의 부피를 감소시키고, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키는 것을 포함하는 것인 (R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-(2-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸카르바모일)인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐설포닐)벤즈아미드의 물리적 형태를 제조하는 방법.
  5. 약학적 허용 가능한 담체 및 제1항의 (R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-(2-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸카르바모일)인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐설포닐)벤즈아미드의 물리적 형태를 포함하는, 류코트라이인과 관련된 질환 치료에 사용되는 약학적 조성물.
  6. 약학적 허용 가능한 담체 및 제1항의 (R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-(2-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸카르바모일)인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐설포닐)벤즈아미드의 물리적 형태의 혼합물을 형성하는 것을 포함하는, 제6항의 약학적 조성물을 제조하는 방법.
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