SK279657B6 - Kryštalická forma (r)-3-metoxy-4-[1-metyl-5-(2-met - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických činidiel, najmä kryštalickej formy karbamoylového derivátu, spôsobu jeho prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré túto zlúčeninu obsahujú.

Doterajší stav techniky

Európska patentová prihláška č. 432 984 A2 opisuje zlúčeninu (R)-3-metoxy-4-[ 1 -metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluórbutylkarbamoyl)indol-3 -ylmetyl] -N-(2-metylfenylsúlfonyl)benzamid (ďalej označovanú ako zlúčenina), spôsoby jej prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré túto zlúčeninu obsahujú. Zlúčenina je opísaná ako antagonista farmakologického pôsobenia jedného alebo viacerých metabolitov kyseliny arachidónovej, známych ako leukotriény, a môže sa preto používať na liečenie chorôb spôsobených lcukotriénmi, napríklad pri liečení alergických alebo zápalových chorôb, alebo endotoxických, alebo traumatických šokových stavov.

Príklady 2 a 3 európskej prihlášky 432 984 opisujú spôsoby prípravy tejto zlúčeniny. V príklade 2 sa zlúčenina získa vo forme bielej pevnej látky zrazením z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. V príklade 3 sa pripraví vo forme bielej pevnej kryštalickej látky kryštalizáciou zo zmesi etanolu a acetónu.

Produkty obidvoch týchto príkladov sa podrobili rontgenovej analýze. Táto analýza ukazuje, že obidva produkty sú rôzne fyzikálne formy tejto zlúčeniny. Najmä produkt podľa príkladu 2 (tu označovaný ako forma A) je amorfný. Jeho rontgenové spektrum nemá žiadne zreteľné piky. Ale produkt podľa príkladu 3 (tu označovaný ako forma B) je kryštalický. Jeho rontgenové spektrum má zreteľné piky pri 20= 13,4 a 17,6°.

Obidve tieto formy sa študovali z hľadiska ich ľahkej prípravy a vhodnosti použitia do farmaceutických prípravkov. Pri forme A sa zistilo, že sa môže obtiažne pripraviť v podstate bez ostatných fyzikálnych foriem a že môže byť morfologicky nestabilná. Ďalej, pretože sa pripravuje zrážaním, je treba ju pripravovať z chemicky čistého zdroja tejto zlúčeniny. Pri forme B sa zistilo, že sa môže ľahšie pripraviť v podstate bez ostatných fyzikálnych foriem, ako je to pri forme A. Zistilo sa však, že je morfologický nestabilná, ak sa vystaví strižným silám, napríklad ak sa drví alebo melie v guľovom mlyne. Ďalej sa zistilo, že forma B sa môže previesť pri teplote okolo 110 °C na inú kryštalickú formu tejto zlúčeniny (tu ďalej označovaná ako forma C). Táto forma má teplotu topenia okolo 142 °C a predpokladá sa, že je fyzikálnou formou, na ktorú sa previedla zlúčenina pri stanovení teploty topenia produktu podľa príkladu 3. Ľahkú vzájomná premena formy B a C robí analýzu ich morfologickej čistoty ťažkú, čo je dôležitý obvyklý postup pri kontrole zabezpečenia kvality počas prípravy farmaceutického produktu.

Teraz sa zistilo, že táto zlúčenina môže existovať ešte v ďalšej fyzikálnej forme.

Podstata vynálezu

Podstatou predloženého vynálezu je kryštalickú forma (R)-3-metoxy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluórbutylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]-N-(2-metyltenylsulfonyl)benzamidu, v podstate bez ostatných kryštalických foriem, pretože táto forma je kryštalická a má rontgenový práškový difraktogram so špecifickými píkmi pri 2Θ = 14,0, 19,4, 22,0, 22,4 a 24,7°. Táto forma má tiež infračervené spektrum (0,5 % vKBr) s ostrými píkmi pri 3390, 1620, 1250 a 885 cm'¹.

Táto kryštalická forma (tu označovaná ako forma D) sa môže ľahko pripraviť v podstate bez ostatných fyzikálnych foriem a táto forma sa vyznačuje tým, že má v podstate lepšiu morfologickú stabilita ako forma A a ako forma B.

Výrazom forma D v podstate bez ostatných fyzikálnych foriem sa ta v opise výhodne myslí to, že v tejto kryštalickej forme je prítomných aspoň 90 % hmotn. zlúčeniny, ešte výhodnejšie aspoň 95 %, napríklad aspoň 96, 97 alebo 98 %.

Rontgenové práškové difrakčné spektrá sa v tejto prihláške stanovili s použitím 2 g vzorky látky nanesenej do Philipsovho štandardného dôsledne naplneného zásobníka v snímacom rozsahu 4 až 40° 2 0, pričom sa meria každý bod pri 0,02° v intervaloch 4 sekúnd a pre tento rozsah sa tak získa záznam vzdialeností voči intenzite. Príklad práškového difrakčného spektra pre látku D je uvedený na obr. 1, kde na osi x sú stupne 2 0 a na osi y intenzita.

Infračervené spektrá sa stanovili s použitím 0,5 % disperzie vzorky látky v doštičke bromidu draselného v rozsahu vlnových dĺžok 4000 až 400 cm ¹ Príklad infračerveného spektra pre látku D je uvedený na obr. 2, kde na osi x sú uvedené vlnové dĺžky a na osi y jednotky Kubelka Munk x 10 xx-2.

Teplota topenia formy D všeobecne závisí od stupňa jej čistoty. Typicky má forma D endotermné maximum stanovenej diferenciálnej rastrovacej kalorimetrie (rýchlosť ohrevu 10 °C/min.) okolo 180 °C, napríklad 189 °C.

Ďalším rysom predloženého vynálezu je spôsob prípravy formy D v podstate bez ostatných kryštalických foriem, ktorý sa vyznačuje tým, že sa vytvoria kryštály z roztoku zlúčeniny v rozpúšťadle vybranom zo skupiny zahrnujúcej metanol, propanol, izopropanol, etylacetát, acetonitril a dimetoxyetán.

Metanol poskytuje obzvlášť dobrý' výťažok kryštálov vysokého stupňa čistoty a jeho použitie je preto výhodné.

Roztok sa výhodne pripraví rozpustením zdroja zlúčeniny v rozpúšťadle zohrievaním do varu, zmenšením objemu rozpúšťadla odparením a potom sa vzniknutá zmes nechá odpariť. Napríklad, ak je rozpúšťadlom metanol, sa zistilo, že je vhodné rozpustiť zlúčeninu v koncentrácii 1 kg/15 až 25 1 rozpúšťadla, potom zmenšiť objem rozpúšťadla na koncentráciu 1 kg/8 až 12 1 rozpúšťadla a potom vzniknutú zmes ochladiť na teplota miestnosti.

Ako bolo uvedené, zlúčenina má vlastnosti antagonista leukotriénu. Napríklad antagonizuje pôsobenie jedného alebo viacerých metabolitov kyseliny arachidónovej, známych ako leukotriény, napríklad C₄, D₄ a/alebo E₄, ktoré sú známe ako účinné spasmogény (najmä v pľúcach), čím vzrastie vaskuláma permeabilita a tým zasahuje do patogenézy astmy a zápalu (pozri J.L. Marx, Science, 1982, 215, 1380 až 1383), ako aj do endotoxického šoku (pozri J.A. Cook a i., J.Pharmacol. Exp. Ther., 1985,235, 470) a traumatického šoku (pozri C.Denzlinger a i., Science, 1985, 230, 330). Zlúčenina je tak použiteľná pri liečení chorôb spôsobených leukotriénmi a kde sa požaduje antagonizmus ich pôsobenia. Tieto choroby zahrnujú napríklad alergické pľúcne choroby, ako je astma, senná nádcha, alergická nádcha a určité zápalové choroby, ako je bronchitída, ektopický a atopický ekzém, psoriáza, ako aj vazospastickú kardiovaskulárne choroby a endotoxické a traumatické šokové stavy.

SK 279657 Β6

Forma D sa môže podávať samotná, napríklad inhaláciou vo forme mikromletého prášku alebo vo forme farmaceutického prostriedku.

Ďalším rysom vynálezu je teda farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje foimu D v podstate bez ostatných kryštalických foriem a farmaceutický prijateľný nosič.

Farmaceutický prostriedok sa môže pripraviť obvyklým spôsobom a môže byť typicky vo forme tabliet, kapsúl alebo suspenzií na orálne podávanie, vo forme čapikov na rektálne podávanie, vo forme suspenzii na inhalačné podávanie pomocou inhalátorov alebo rozprašovačov s odmerkovými dávkami a tiež vo forme práškov spolu farmaceutický prijateľnými inertnými pevnými riedidlami, ako je laktóza, na inhalačné podávanie.

Forma D sa môže tiež použiť ako medziprodukt na prípravu farmaceutický prijateľného roztoku zlúčeniny v prípade, že sa požaduje prípravok vo forme roztoku.

Množstvo formy D, ktorá sa má pacientovi podávať, závisí od hmotnosti pacienta a od vážnosti choroby, ktorá sa má liečiť, ako aj od spôsobu podávania. Na podávanie inhalácie sa jednotková aerosólová dávka obvykle pohybuje od 0,01 do 2,0 mg formy D, výhodne od 0,02 do 1,0 mg a ešte výhodnejšie od 0,05 do 0,6 mg. Podávanie sa môže uskutočňovať jeden až osem-krát denne, výhodne jeden až štyrikrát denne. Typická denná dávka pre 70 kg pacienta je teda od 0,01 do 16 mg, výhodne od 0,02 do 4 mg. Na orálne podávanie sa môžu použiť tablety alebo kapsuly obsahujúce až do 250 mg (napríklad 5 až 100 mg) formy D. Typicky denná dávka na orálne podávanie je od 0,01 do 25 mg/kg (napríklad 0,1 až 5 mg/kg).

Predložený vynález je ďalej objasnený v nasledujúcich príkladoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Roztok zlúčeniny sa pripraví rozpustením formy B (2,02 kg) v metanole (40 1) pri teplote 60 °C. Potom sa roztok ochladí na 50 °C, prefiltruje sa a znovu sa zohrieva, čím sa oddestiluje 20 1 metanolu. Vzniknutý roztok sa potom ochladí na 55 °C a udržuje sa na tejto teplote počas 1 hodiny, následne sa ochladí na 20 °C a udržuje sa pri tejto teplote ďalšiu hodinu. Vzniknutá zmes sa potom prefiltruje a kryštalická pevná látka na filtri sa premyje dvakrát metanolom (1 x 1,5 1, 1 x 1,0 1). Produkt sa potom vysuší pri zníženom tlaku na filtri a potom vo vákuovej sušiarni pri teplote 50 °C, pričom sa získa 1,555 kg formy D.

Ako už bolo uvedené, forma B sa môže pripraviť postupom opísaným v príklade 3 EP 432 984. Opis konečného stupňa tohto postupuje uvedený.

K zmesi 4-(5-karboxy-l-metylindol-3-ylmetyl)-3-metoxy-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamidu (103,5 g), 4-dimetylaminopyridínu (112,4 g) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu (51,8 g) v tetrahydrofuráne (preddestilovaného, 2 1), ktorá sa mieša počas 2 hodín, sa pridá (R)-2-metyl-4,4,4-trifluórbutylamín-hydrochlorid (42,6 g). Reakčná zmes sa mieša cez noc (asi 18 hodín, reakcia nie je ešte úplná) a potom sa zohrieva do varu počas 2 hodín (reakcia je úplná). Ochladená reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (2 1), premyje sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát) a roztokom chloridu sodného, vysuší sa (MgSO₄) a odparí. Zvyšok (138,6 g) sa spojí s nečistým produktom podľa podobného postupu (28,0 g) a čistí sa flash chromatografiou, pričom sa eluuje zmesou metylénchloridu a etylacetátu (postupne 1:0, 9:1 a 3:1), čím sa získa pevná látka, ktorá sa rozmieša dvakrát s éterom a získa sa surový (R)-3-metoxy-4-[l -metyl-5-(2-metyl-4,4,4trifluór-butylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]-N-(2metylfenylsulfonyl)benzamid (135,2 g), ktorý sa prekryštalizuje z etanolu (1,2 1) a acetónu (0,3 1) (zahustí sa varom na asi 0,9 1 a ochladí sa) a vysušením pri. zníženom tlaku sa získa forma B (117,1 g, 65% výťažok) vo forme bielej pevnej kryštalickej látky, teplote topenia 141,5 až 143,5 °C,

NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1,01 (d, 3H, CH3), 2,0 - 2,2 (m, 2H, CF₃CH₂), 2,3 - 2,5 (m, III, ČHCH₃), 2,61 (s, 3H, ArCH₃), 3,23 (br t, 2H, CH₂N), 3,76 (s, 3H, NCH₃), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 4,07 (s, ArCH₂Ar'), 7,13 (s, IH), 7,17 (d, 2H), 7,38 - 7,69 (m, 6H), 7,72 (d, IH), 8,05 (d, IH), 8,11 (s, IH), 8,46 (br t, IH, NHCO).

Analýza pre C₃₁H3₂F₃N₃O₅S vypočítané: 60,48 C, 5,24 H, 6,83 N nájdené: 60,47 C, 5,27 H, 6,67 N

Postup používaný pri príprave východiskových zlúčenín pri uskutočňovaní príkladu 3 EP 432 984 je sumarizovaný v nasledujúcej schéme 1.

Schéma 1 ^C^x^COOEl _ _F3C^cooh

FjC ch/ ^SPh f₃0—^C0CI

1. LiOH/H₂O

2. (COC1)₂

3. (4R,5S)-(+)-4-metyl-5 -fenyl-2-oxazolidinón

4. sodná soľ bis(trimetylsilylamidu), Mel

5. LÍA1EU

6. dietylazodikarboxylát, ftalimid, trifenylfosfm

7. hydrazín monohydrát, koncentrovaná HCI

Schéma 1 (pokračovanie)

MeO

tableta 1	mg/tabletu
forma D	100,0
laktóza	77,5
polyvinylpyrolidón	15,0
sodná soľ kroskarmelózy	12,0
mikrokryštalická celulóza	92,5
stearát horečnatý	3,0
	300,0
tableta 2	mg/tabletu
forma D	20,0
mikrokryštalická celulóza	410,0
škrob	50,0
sodná soľ glykolátu škrobu 15,0
stearát horečnatý	5,0
	500,0
tableta 3 mg/tabletu
forma D	20,0
mikrokryštalická celulóza	100,0
laktóza	360,0

sodná soľ glykolátu škrobu 15,0 stearát horečnatý 5,0 vysvetlivky:

wsDCI = l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid

DMAP = dimetylaminopyridín THF = tetrahydrofurán.

Príklad 2

Do banky sa vloží zlúčenina (100,0 g) a metanol (2000 ml) a potom sa do banky vháňa dusík. Zmes sa potom zohrieva do varu a udržuje sa pri tejto teplote počas 30 minút alebo tak dlho, až sa získa číry roztok. Roztok sa potom ochladí na teplotu v rozsahu 50 až 55 °C a prívod dusíka sa preruší. Roztok sa potom prefiltruje do inej banky a znovu sa začne zavádzať dusík. Prefiltrovaný roztok sa potom zohrieva do varu a udržuje sa na tejto teplote počas 10 minút, čím sa dosiahne úphié rozpustenie. Potom sa oddestiluje 1000 ml metanolu. Zvyšný roztok sa potom nechá ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa udržuje počas 1 hodiny pri teplote 15 až 20 °C. Kryštalický produkt pozostávajúci z formy D sa potom odfiltruje, premyjemetanolom (100 ml) a vysuší sa vo vákuovej sušiarni pri teplote 55 °C. Zistilo sa, že sa týmto postupom pripraví forma D v približne 90 % výťažku.

Porovnávací príklad 1

0,5 g formy B sa rozotiera počas 5 minút v trecej miske s tíčikom. Teplota topenia vzniknutej pevnej látky je 119 až 129 °C, čo je charakteristické pre formu A. Diferenciálnou rastrovacou kalorimetriou sa dokázalo, že prišlo k podstatnej premene na formu A, aj keď určité množstvo formy B je stále prítomné.

0,5 g formy D sa rozotiera počas 5 minút v trecej miske s tíčikom. Teplota topenia vzniknutej pevnej látky je 180 až

183 °C, čo ukazuje, že neprišlo k žiadnej morfologickej zmene.

500,0 (iii) kapsuly 1 a 2______mg/kapsula 1 mg/kapsula 2

ťonmaD	10,0	10,0
koloidný oxid kremičitý 1,5	1,5
laktóza	465,5	227,0
predželatínový škrob	120,0	60,0
stearát horečnatý	3,0	1,5
	600,0	300,0
aerosól	mg/nádobku
forma D	20,0
olejová kyselina	10,0
trichlórmonofluórmetán 5000,0
dichl órdi fluórmetán	10000,0
dichlórtetiafluóretán	5000,0

Priemyselná využiteľnosť

Kryštalická forma zlúčeniny podľa vynálezu sa môže využiť pri liečení alergických a zápalových chorôb.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kryštalická forma (R)-3-metoxy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluórbutylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamidu, ktorá má rontgenový práškový difraktogram so špecifickými píkmi pri 2 0 = 14,0, 19,4, 22,0, 22,4 a 24,7°.
2. 2. Kryštalická forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že (R)-3-metoxy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluórbutylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]-N-(2-mctylfenylsulfonyl)benzamidu má infračervené spektrum (0,5 % v KBr) s ostrými píkmi pri 3390, 1620, 1250 a 885 cm¹.
3. 3. Spôsob prípravy kryštalickej formy (R)-3-metoxy-4-[ 1 -metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluórbutylkarbamoyl)Índol-3-ylmetyl]-N-(2-mctylfenylsulfonyl)benzamidu podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že

   Príklad 3

   Forma D sa môže formulovať, napríklad do nasledujúcich farmaceutických prípravkov:

   SK 279657 Β6 sa uvedená zlúčenina kryštalizuje z roztoku v rozpúšťadle vybranom zo skupiny zahrnujúcej metanol, propanol, izopropanol, etylacetát, acetonitril a dimetoxyetán.
4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použije metanol.
5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa za varu rozpustí zlúčenina v metanole na koncentráciu 1 kg/15 až 25 litrov metanolu, potom sa zmenší objem rozpúšťadla na koncentráciu 1 kg/8 až 12 litrov metanolu a vzniknutá zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti.
6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje kryštalickú formu (R)-3-metoxy-4-[l-metyl-5-(2-metyl-4,4,4-trifluórbutylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamidu podľa nároku 1 alebo 2 a farmaceutický prijateľný nosič.