FI102372B - Menetelmä karbamyylijohdannaisen kiteisen muodon valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä karbamyylijohdannaisen kiteisen muodon valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI102372B FI102372B FI923869A FI923869A FI102372B FI 102372 B FI102372 B FI 102372B FI 923869 A FI923869 A FI 923869A FI 923869 A FI923869 A FI 923869A FI 102372 B FI102372 B FI 102372B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methanol
- compound
- methyl
- solvent
- crystalline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
102372
Menetelmä karbamyylijohdannaisen kiteisen muodon valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää (R)-3-5 metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyy-likarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]-N-(2-metyylifenyylisul-fonyyli)bentsamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi, joka muoto on kiteinen ja jonka röntgen-jauhediffrak-tiokuviossa on spesifiset piikit kohdissa 20 = 14,0, 19,4, 10 22,0, 22,4 ja 24,7° ja jonka infrapunaspektrissä (0,5 % KBr:ssa) on terävät piikit kohdissa 3 390, 1 620, 1 250 ja 885 cm"1 ja jolla on differentiaalipyyhkäisykalorimetrillä määritettynä (kuumennusnopeus 10 °C/minuutti) endotermi-maksimi lämpötilassa yli 180 °C.
15 EP-hakemusjulkaisussa 432 984 A2 on esitetty yhdis te (R)-3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-trifluo-ributyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]-N-(2-metyylife-nyylisulfonyyli)bentsamidi (seuraavassa käytetään nimitystä Yhdiste), sen valmistusmenetelmä ja sitä sisältäviä 20 farmaseuttisia koostumuksia. Yhdisteen ilmoitetaan olevan antagonisti yhdelle tai useammalle sellaiselle farmakologiselle vaikutukselle, jonka aiheuttajina ovat leuko-trieeneinä tunnetut arakidonihappometaboliitit, joten se saattaa olla käyttökelpoinen sellaisten tautien käsitte-25 lyssä, joiden syntyyn leukotrieenit vaikuttavat, kuten allergisten tai tulehdustautien tai endotoksisen tai trau-v maattisen sokin käsittelyssä.
EP-hakemusjulkaisun 432 984 esimerkeissä 2 ja 3 on kuvattu Yhdisteen valmistus. Esimerkissä 2 Yhdiste saatiin 30 valkeana kiinteänä aineena seostamalla kloorivetyhapon vesiliuoksesta. Esimerkissä 3 se valmistettiin valkeana kiteisenä aineena kiteyttämällä etanolin ja asetonin seoksesta .
Näiden kahden esimerkin tuotteille on suoritettu 35 röntgensädeanalyysi. Analyysi osoitti, että tuotteet oli- 102372 2 vat Yhdisteen erilaisia fysikaalisia muotoja. Erityisesti esimerkin 2 tuote {tästä lähtien käytetään nimitystä muoto A) on amorfinen. Sen röntgensädespektrissä ei voida havaita piikkejä. Esimerkin 3 tuote (tästä lähtien käytetään 5 nimityustä muoto B) sensijaan on kiteinen. Sen röntgensädespektrissä on selvästi erottuvat piikit kohdissa 2thee-ta = 13,4 ja 17,6°.
Näiden kahden muodon käyttöä farmaseuttisten tuotteiden formuloinnissa on tutkittu valmistuksen helppouden 10 ja sopivuuden kannalta. Muodon A valmistus puhtaana olennaisesti ilman muita fysikaalisia muotoja on osoittautunut vaikeaksi, ja se voi olla morfologisesti pysymätön. Lisäksi kun se valmistetaan saostamalla, sen valmistuksessa on käytettävä kemiallisesti puhdasta Yhdistettä. Muodon B 15 valmistus olennaisesti vapaana muista fysikaalisista muodoista muotoa A lukuunottamatta on osoittautunut helpommaksi . Muoto B on kuitenkin todettu morfologisesti pysy-mättömäksi leikkausvoimien vaikuttaessa siihen, esimerkiksi sitä jauhettaessa tai hienonnettaessa kuulamyllyssä.
20 Lisäksi muodon B on todettu muuttuvan noin 110 °C:ssa Yhdisteen muuksi kidemuodoksi (tästä lähtien käytetään nimitystä muoto C). Tämän muodon sulamispiste on 142 °C ja sen uskotaan olevan se fysikaalinen muoto, joksi Yhdiste muuttuu, kun esimerkin 3 tuotteen sulamispiste määritetään.
25 Muotojen B ja C helppo muuttuminen toisikseen tekee vaikeaksi niiden morfologisen puhtauden analysoimisen, joka on tärkeä toimenpide farmaseuttisen tuotteen laadun tarkistuksessa valmistuksen aikana.
Nyt on keksitty, että Yhdiste voi esiintyä vielä 30 eräässä muussa fysikaalisessa muodossa.
Seuraavassa kuvataan (R)-3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]-N-(2-metyylifenyylisulfonyyli)bentsamidin uusi fysikaalinen muoto, joka on kiteinen ja olennaisesti 35 vapaa muista fysikaalisista muodoista ja jonka röntgen- 102372 3 säde-jauhediffraktiomallissa on spesifiset piikit kohdissa 2theeta = 14,0, 19,4, 22,0, 22,4 ja 24,7°. Tällä muodolla on myös infrapunaspektri (0,5 % KBrtssa), jossa on terävät piikit kohdissa 3 390, 1 620, 1 250 ja 885 cm'1.
5 Tämä uusi fysikaalinen muoto (tästä lähtien käyte tään nimitystä muoto D) voidaan helposti valmistaa olennaisesti muita fysikaalisia muotoja sisältämättömänä, ja sen morfologinen pysyvyys on olennaisesti parempi kuin muodolla A tai muodolla B.
10 Kun tässä selityksessä viitataan olennaisesti muita fysikaalisia muotoja sisältämättömään muotoon D, niin se tarkoittaa edullisesti, että Yhdiste sisältää vähintään 90 paino-%, edullisemmin vähintään 95 paino-%, esimerkiksi vähintään 96, 97 tai 98 paino-% muotoa D.
15 Tässä selityksessä kuvatut röntgensäde-jauhe dif fraktiospektrit määritettiin käyttäen 2 g näytemateriaalia asennettuna Philips'in standardi-syväpakkauspiti-meen käyttäen pyyhkäisyaluetta 4 - 40° 2theeta 4 sekunnin ajan pistettä kohti 0,02°:een välein, jolloin saatiin ta-20 sojen välit tämän alueen intensiteetistä riippuvina. Muodon D röntgensäde-jauhediffraktiospektristä esimerkkinä on kuvio 1.
Infrapunaspektrit määritettiin käyttäen 0,5-%:ista näytemateriaalin dispersiota kaliumbromidikiekossa aalto-' 25 numeroalueella 4 000 - 400 cm"1. Muodon D infrapunaspekt- ristä esimerkkinä on on kuvio 2.
Muodon D sulamispiste riippuu yleensä sen puhtaus-asteesta. Differentiaalipyyhkäisykalorimetrillä määritettynä (kuumennusnopeus 10 °C/minuutti) muodolla D on tyy-30 pillisesti todettu olevan endotermimaksimi lämpötilassa * yli 180 °C, esimerkiksi 189 °C:ssa.
Keksinnön kohteena on menetelmä muodon D valmistamiseksi olennaisesti muita fysikaalisia muotoja sisältämättömänä muodostamalla kiteitä Yhdisteen liuoksesta 35 jossakin seuraavista liuottimista: metanoli, propanoli, 4 102372 isopropanoli, etyyliasetaatti, asetonitriili ja dimetok-sietaani. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään.
Erityisen hyvällä saannolla korkean puhtausteen 5 omaavia kiteitä on saatu metanolista, joka siten on edullinen liuotin.
Liuos valmistetaan sopivasti liuottamalla Yhdistettä sisältävä materiaali liuottimeen kuumentamalla palautus jäähdytyslämpötilassa, haihduttamalla liuosta pie-10 nempään tilavuuteen ja antamalla sitten seoksen jäähtyä. Kun liuottimena on esimerkiksi metanoli, niin on havaittu sopivaksi liuottaa yhdiste konsentraatioksi 1 kg/15 - 25 1 liuotinta, haihduttaa liuotinta siten, että konsentraatio on 1 kg/8 - 12 1 liuotinta, ja antaa sitten seoksen jääh-15 tyä huoneenlämpötilaan.
Kuten edellä mainittiin, Yhdisteellä on leuko-trieeniantagonistisia ominaisuuksia. Siten se vaikuttaa antagonistisesti yhtä tai useampaa leukotrieeneinä tunnettua arakidonihappometaboliittia vastaan, esimerkiksi vah-20 voja, kouristuksia aiheuttavia spasmogeeneja (varsinkin keuhkoihin vaikuttavia spasmogeeneja), C4-, D4- ja/tai E4-leukotrieenejä vastaan lisäten verisuonien läpäisevyyttä, joten niitä on ehdotettu käytettäviksi astman ja tulehdusten (katso J.L. Marx, Science, 1982, 215. 1380 - 25 1383) sekä endotoksisen sokin (katso J.A. Cook et ai., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) ja traumaattisen sokin (katso C. Denzlinger et ai., Science, 1985, 230.
330) ehkäisyssä. Yhdiste on siten käyttökelpoinen sellaisten tautien käsittelyyn, joiden kehittymisessä leukotriee-30 nit vaikuttavat, jolloin leukotrieenien vastainen vaikutus ' on toivottu. Tällaisia tauteja ovat esimerkiksi allergiset keuhkosairaudet kuten astma, heinäkuume ja allerginen nuha ja tietyt tulehdustaudit kuten keuhkoputken tulehdus, ek-tooppinen tai atooppinen ihottuma, psoriasis sekä vaso- 102372 5 spastinen sydänverisuonitauti ja endotoksiset ja traumaat-tiset sokit.
Muoto D voidaan antaa sellaisenaan, esimerkiksi mikronisoidusta jauheesta valmistettuna inhalaatiovalmis-5 teenä, tai farmaseuttisena koostumuksena.
Tässä esitetään edelleen farmaseuttinen koostumus, joka sisältää muotoa D olennaisesti muita fysikaalisia muotoja sisältämättömässä muodossa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
10 Farmaseuttinen koostumus voidaan formuloida taval lisella tavalla ja se voi olla sopivasti tabletteina, kapseleina tai supensioina suun kautta annettavissa lääkemuodoissa, suppositoreina peräsuolen kautta annettavissa lääkemuodoissa; suspensioina, kun lääkeanto tapahtuu sumut-15 teenä annosventtiilillä varustetusta inhalaatiolaitteesta tai sumuttimesta; ja jauheena sopivien farmaseuttisesti hyväksyttävien, inerttien, kiinteiden laimentimien (esim. laktoosi) kanssa inhalaationa käytettäväksi.
Muotoa D voidaan käyttää myös välituotteena Yhdis-20 teen farmaseuttisesti hyväksyttävän liuoksen valmistuk seen, milloin liuosvalmiste on toivottu.
Muodon D potilaalle annettava määrä riippuu potilaan painosta, käsiteltävän taudin vakavuudesta ja lääkkeen antotavasta. Lääkeantoon inhalaationa aerosolitölkin 25 annosyksikkö sisältää muotoa D sopivasti 0,01 - 2,0 mg, edullisesti 0,02 - 1,0 mg, edullisemmin 0,05 - 0,6 mg. Lääkeanto voidaan suorittaa 1-8 kertaa päivässä, edullisesti 1-4 kertaa päivässä. 70 kg painavan potilaan tyypillinen päiväannos on 0,01 - 16 mg, edullisesti 0,02 -30 4 mg. Annostukseen suun kautta voidaan käyttää tabletteja * tai kapseleita, joista jokainen sisältää aina 250 mg:aan asti (esimerkiksi 5 - 100 mg) muotoa D. Tyypillinen suun kautta otettu päiväannos on 0,01 - 25 mg/kg (esimerkiksi 0,1-5 mg/kg).
35 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
6 102372
Esimerkki 1
Yhdisteen liuos valmistettiin liuottamalla muotoa B (2,02 kg) metanoliin (40 1) 60 °C:ssa. Liuos jäähdytettiin sitten 50 °C:seen, suodatettiin ja kuumennettiin jälleen 5 metanolin (20 1) tislaamiseksi pois. Saatu liuos jäähdytettiin 55 °C:seen ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa tunnin ajan, sitten jäähdytettiin 20 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa vielä tunnin ajan. Muodostunut seos suodatettiin ja suodattimena oleva kiteinen sakka pestiin 10 2 kertaa metanolilla (1,5 litralla ja 1,0 litralla). Tuote kuivattiin vakuumissa suodattimena ja sitten vakuumissa uunissa 50 °C:ssa, jolloin saatiin 1,555 kg muotoa D.
Kuten edellä mainttiin, muotoa B voidaan valmistaa EP-julkaisussa 432 984 kuvatulla menetelmällä. Tämän mene-15 telmän viimeinen vaihe kuvataan seuraavassa.
4-(5-karboksi-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-me-toksi-N-(2-metyylifenyylisulfonyyli)bentsamidin (103,5 g) , 4-dimetyyliaminopyridiinin (112,4 g) ja 1-(3-dimetyyliami-nopropyyli) -3-etyylikarbodi-imidi-hydrokloridin (51,8 g) 20 seokseen tetrahydrofuraanissa (tislattu seoksesta natrium-bentsofenoniketyylin kanssa) (2,0 1), jota oli sekoitettu 2 tuntia, lisättiin (R)-2-metyyli-4,4,4-trifluoributyy-liamiini-hydrokloridia (42,6 g) ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli (noin 18 tuntia, epätäydellinen reaktio) ja 25 kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 2 tuntia (täydellinen reaktio). Jäähtynyt reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (2 1), pestiin 1-m kloorivetyhapolla (2 kertaa) ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös (138,6 g) yhdistettiin toisen samankaltai-30 sella menetelmällä saadun epäpuhtaan tuotteen (28,0 g) *. kanssa ja puhdistettiin flash-kromatografiällä käyttäen eluointiin metyleenikloridi/etyyliasetaattiseoksia (peräkkäin 1:3, 9:1 ja 3:1), jolloin saatiin kiinteä aine, josta hiertämällä 2 kertaa eetterissä saatiin raakatuote, (R)-3-35 metoksi-4-[1-metyyli-5-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyyli- 102372 7 karbamoyyli)indol-3-yylimetyyli] -N-(2-metyylifenyylisulfo-nyyli)bentsamidi (135,2 g), joka kiteytettiin uudelleen etanolin (1,2 1) ja asetonin (0,3 1) seoksesta (konsentroitiin keittämällä noin 0,9 litran tilavuuteen ja jääh-5 dytettiin) ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin muoto B (117,1 g, 65 %:n saanto) valkeana kiteisenä tuotteena; sp. 141,5 - 143,5 °C; NMR (300 MHz, DMSO-de) : 1,01 (d, 3H, CH3) , 2,0 - 2,2 (m, 2H, CFjCHa) , 2,3 - 2,5 (m, 1H, CHCH3) , 2,61 (s, 3H, ArCH3) , 3,23 (br t, 2H, CH2N) , 3,76 (s, 3H, 10 NCH3) , 3,92 (s, 3H, 0CH3) , 4,07 (ArCH2Ar' ) , 7,13 (s, 1H) , 7,17 (d, 2H), 7,38 - 7,69 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,46 (br t, 1H, NHCO).
Analyysi, laskettu kaavalle C31H32F3N3OsS: C 60,48, H 5,24, N 6,83; saatu: C 60,47, H 5,27, N 6,67.
15 EP-hakemusjulkaisun 432 984 esimerkissä 3 menetel mässä käytettyjen lähtöaineiden valmistusmenetelmä on esitetty yhteenvetona reaktiokaaviossa 1.
Esimerkki 2
Yhdistettä (100,0 g) ja metanolia (2 000 ml) pan-20 tiin pulloon ja typen johtaminen aloitettiin. Seos kuumennettiin palautusjäähsdytyslämpötilaan ja pidettiin siinä 30 minuuttia tai kunnes saatiin kirkas liuos. Liuos jäähdytettiin lämpötila-alueelle 50 - 55 °C ja typen johtaminen lopetettiin. Liuos suodatettiin toiseen pulloon ja 25 typen johtaminen aloitettiin. Sitten suodatettu liuos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan ja kuumennusta palautusjäähdyttäen jatkettiin 10 minuuttia jotta täydellinen liukeneminen varmistuisi. Sitten tislattiin pois 1 000 ml metanolia. Jäljelle jäänyt liuos sai jäähtyä huo-30 neenlämpötilaan ja pidettiin sitten tunnin ajan 15 20 °C:ssa. Muotoa D sisältävä kiteinen tuote suodatettiin, • „ pestiin metanolilla (100 ml) ja kuivattiin vakuumiuunissa 55 °C:ssa. Tällä menetelmällä muotoa D on todettu saatavan noin 90 %:n saannolla.
102372 8
Vertailuesimerkki 0,5 g muotoa B jauhettiin 5 minuuttia petkelellä huhmarissa. Saadun kiinteän aineen sulamispiste oli 119 -129 °C, joka on tyypillinen muodon A sulamispiste. Diffe-5 rentiaapyyhkäisykalorimetri osoitti huomattavan määrän muuttuneen muodoksi A, vaikka myös jonkin verran muotoa B oli jäljellä.
0,5 g muotoa D jauhettiin 5 minuuttia petkelellä huhmarissa. Saadun kiinteän aineen sulamispiste oli 180 -10 183 °C, mikä osoittaa, ettei ollut tapahtunut morfologista muutosta.
Esimerkki 3
Muoto D voidaan valmistaa lääkemuotoon esimerkiksi seuraavasti: 15 (i) Tabletti 1 ma/tabletti
Muoto D 100,0
Laktoosi 77,5
Polyvinyy1ipyrrolidoni 15,0
Kroskarmelloosi-Na 12,0 20 Mikrokiteinen selluloosa 92,5
Magnesiumstearaatti 3.0 300.0 (ii) Tabletti 2 ma/tabletti
Muoto D 20,0 ; 25 Mikrokiteinen selluloosa 410,0 Tärkkelys 500,0
Natrium-tärkkelysglykolaatti 15,0
Magnesiumstearaatti 5.0 500.0 30 (ii) Tabletti 3 ma/tabletti ' Muoto D 20,0
Mikrokiteinen selluloosa 100,0
Laktoosi 360,0
Natrium-tärkkelysglykolaatti 15,0 35 Magnesiumstearaatti 5.0 500.0 102372 9 (iii) Kapselit 1 ia 2 mg/kapseli 1 mg/kapseli 2
Muoto D 10,0 10,0
Kolloidinen piidioksidi 1,5 1,5
Laktoosi 465,5 227,0 5 Esigelatinoitu tärkkelys 120,0 60,0
Magnesiumstearaatti 3.0 1,5 600,0 300,0 (iv) Aerosoli mq/tölkki
Muoto D 20,0 10 Öljyhappo 10,0
Trikloorimonofluorimetaani 5 000,0
Diklooridifluorimetaani 10 000,0
Diklooritetrafluorietaani 5 000,0 15 Reaktiokaavio 1
P3C COOEt 1 , F3c '•'X/COOB
20 2 A ' ·' p r aAsAo . 3 F3c ^sycoci 3 w
25 J—V
CH3 lh 4 °°
f3c/~A N^O -> F-c ^CH2OH
30 5 \ / 3 = CHs )—( ch3 CH, Ph 0 6
O
” “·· tO
CH3 CHo ,l
J O
10 102372 1. Li0H/H20 2. (C0C1)2 3 . (4R,5S)- ( + )-4-metyyli-5-fenyyli-2-oksatsolidinoni 4. Natrium-bis(trimetyylisilyyliamidi), Mel 5 5. LiAlH4 6. Dietyyliatsodikarboksylaatti, ftaali-imidi, trifenyyli-fosfiini 7. Hydratsiini-monohydraattiu, väkevä HCl
Reaktiokaavio 1 (jatkoa) 10 —0¾ *
15 X
Μ·0 M*0 _ Me0,Cvr<sfNjr^ ta h 2 0 UOH, h2o/m»oh/thf
MeO MeO_ /—\ /b— COjH _/s=\ Μβθ7°ΥΥ\^ o-ToISQ2NH2 , Me°*c γγί w ^soKJ> w*CDI, DMAP, THF ' ·· 25 Me Me N«OH,
"’O™ MeO
. 30 * ^ W H’ v
J^T
MeO ^ DMAP, THF
- H '
Me 35 102372 11
Avain wsDCI = 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imi-di-hydrokloridi DMAP = dimetyyliaminopyridiini 5 THF = tetrahydrofuraani
Claims (3)
1. Menetelmä (R)-3-metoksi-4-[l-metyyli-5-(2-metyy-li-4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli]-
5 N-(2-metyylifenyylisulfonyyli)bentsamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi, joka muoto on kiteinen ja jonka röntgen-jauhediffraktiokuviossa on spesifiset piikit kohdissa 2θ = 14,0, 19,4, 22,0, 22,4 ja 24,7° ja jonka infra-punaspektrissä (0,5 % KBr:ssa) on terävät piikit kohdissa 10 3 390, 1 620, 1 250 ja 885 cm"1 ja jolla on differentiaali- pyyhkäisykalorimetrillä määritettynä (kuumennusnopeus 10 °C/minuutti) endotermimaksimi lämpötilassa yli 180 °C, tunnettu siitä, että mainittu yhdiste liuotetaan johonkin seuraavista liuottimista: metanoli, propanoli, 15 isopropanoli, etyyliasetaatti, asetonitriili ja dimetok- sietaani kuumentamalla palautusjäähdytyslämpötilassa, pienennetään liuottimen tilavuutta haihduttamalla ja sitten annetaan muodostuneen seoksen jäähtyä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että liuotin on metanoli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste liuotetaan metanoliin konsentraationa 1 kg/15 - 25 litraa metanolia palautusjäähdytyslämpötilassa, sitten liuottimen tilavuutta pie- ·. 25 nennetään siten, että saadaan konsentraatio 1 kg/8 - 12 litraa metanolia, ja muodostuneen seoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan. 102372
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9119001 | 1991-09-05 | ||
| GB919119001A GB9119001D0 (en) | 1991-09-05 | 1991-09-05 | Pharmaceutical agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI923869A0 FI923869A0 (fi) | 1992-08-28 |
| FI923869A FI923869A (fi) | 1993-03-06 |
| FI102372B true FI102372B (fi) | 1998-11-30 |
| FI102372B1 FI102372B1 (fi) | 1998-11-30 |
Family
ID=10700953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI923869A FI102372B1 (fi) | 1991-09-05 | 1992-08-28 | Menetelmä karbamyylijohdannaisen kiteisen muodon valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5352694A (fi) |
| EP (1) | EP0531078B1 (fi) |
| JP (1) | JP2914414B2 (fi) |
| KR (1) | KR100254710B1 (fi) |
| AT (1) | ATE138910T1 (fi) |
| AU (1) | AU646587B2 (fi) |
| CA (1) | CA2076722A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ281999B6 (fi) |
| DE (1) | DE69211258T2 (fi) |
| DK (1) | DK0531078T3 (fi) |
| FI (1) | FI102372B1 (fi) |
| GB (2) | GB9119001D0 (fi) |
| HK (1) | HK18297A (fi) |
| HU (2) | HU213410B (fi) |
| IL (1) | IL102856A (fi) |
| NO (1) | NO178370C (fi) |
| NZ (1) | NZ244016A (fi) |
| RU (1) | RU2095348C1 (fi) |
| SK (1) | SK267092A3 (fi) |
| TW (1) | TW302359B (fi) |
| ZA (1) | ZA926374B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5958780A (en) * | 1997-06-30 | 1999-09-28 | Boston Advanced Technologies, Inc. | Method for marking and identifying liquids |
| US6149914A (en) * | 1999-07-12 | 2000-11-21 | Patel; Jitendra Rambhai | Asthma treatment |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| JP3983272B2 (ja) | 2004-07-14 | 2007-09-26 | 有限会社 炎症研究所 | 腫瘍転移の抑制方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4524152A (en) * | 1982-12-30 | 1985-06-18 | Pennwalt Corporation | 1-Cyano-3-(fluoroalkyl)guanidines for lowering blood pressure |
| GB8623429D0 (en) * | 1985-10-17 | 1986-11-05 | Ici America Inc | Carboximide derivatives |
| MY103259A (en) * | 1987-04-15 | 1993-05-29 | Ici America Inc | Aliphatic carboxamides |
| GB8906032D0 (en) * | 1988-04-14 | 1989-04-26 | Ici America Inc | Hetera-aliphatic carboxamides |
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| GB9026427D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Chemical process |
| GB9026425D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Process |
| GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) |
-
1991
- 1991-09-05 GB GB919119001A patent/GB9119001D0/en active Pending
-
1992
- 1992-08-07 GB GB929216774A patent/GB9216774D0/en active Pending
- 1992-08-14 AU AU21012/92A patent/AU646587B2/en not_active Ceased
- 1992-08-17 HU HU9202660A patent/HU213410B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-18 IL IL10285692A patent/IL102856A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 NZ NZ244016A patent/NZ244016A/xx unknown
- 1992-08-24 ZA ZA926374A patent/ZA926374B/xx unknown
- 1992-08-24 CA CA002076722A patent/CA2076722A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-28 SK SK2670-92A patent/SK267092A3/sk unknown
- 1992-08-28 TW TW081106814A patent/TW302359B/zh active
- 1992-08-28 FI FI923869A patent/FI102372B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 CZ CS922670A patent/CZ281999B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-01 DE DE69211258T patent/DE69211258T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-01 DK DK92307903.2T patent/DK0531078T3/da active
- 1992-09-01 AT AT92307903T patent/ATE138910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-01 EP EP92307903A patent/EP0531078B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 US US07/940,138 patent/US5352694A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 KR KR1019920016075A patent/KR100254710B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 RU SU925052928A patent/RU2095348C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 JP JP4237273A patent/JP2914414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-04 NO NO923467A patent/NO178370C/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-17 US US08/261,607 patent/US5466826A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-09 HU HU95P/P00182P patent/HU210879A9/hu unknown
-
1997
- 1997-02-13 HK HK18297A patent/HK18297A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1202969A2 (de) | Biphenylderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als mtp-inhibitor | |
| JP2008534656A (ja) | アセナピン・マレイン酸塩の結晶形 | |
| EP1606262A1 (en) | Novel crystalline forms of aripiprazole | |
| JP4184666B2 (ja) | カベルゴリンの結晶性形態ｉを調製するための方法 | |
| JP5662719B2 (ja) | ２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法 | |
| TWI499584B (zh) | ４－｛３－［順－六氫環戊［ｃ］吡咯－２（１ｈ）－基］丙氧基｝苯甲醯胺鹽酸鹽之晶形及其合成方法及含彼之醫藥組合物 | |
| FI102372B (fi) | Menetelmä karbamyylijohdannaisen kiteisen muodon valmistamiseksi | |
| JP2006151977A (ja) | （ｒ）−３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸（ラマトロバン）の熱力学的に安定な形態の結晶の製造方法 | |
| CA2657541A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salt and polymorphic forms of flupirtine maleate | |
| WO2015037010A1 (en) | Preparation of vilazodone hydrochloride crystalline form iv | |
| EP2206699A1 (en) | Crystalline form of flupirtine ((2-amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl)-carbamic acid ethyl ester) | |
| WO2011158058A1 (en) | α-CRYSTALLINE FORM OF CARBABENZPYRIDE | |
| US20040038985A1 (en) | Crystal forms of 1- [6-chloro-5-(trifluoromethly) -2-pyridinyl] piperazine hydrochloride | |
| EP2206700A1 (en) | Crystalline form of flupirtine ((2-amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl)-carbamic acid ethyl ester) | |
| WO2014081025A1 (ja) | ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－n－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（３－オキソ－[１，２]オキサジナン－２－イルメチル）－ベンズアミドの新規結晶形 | |
| KR20000069504A (ko) | 테트라히드로피리딘 유도체의 결정화 방법 및 이로 생성된 결정 형태 | |
| PT2086978E (pt) | Forma amorfa de n-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)- pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil-n-metil-acetamida | |
| EP2206701A1 (en) | Crystalline form of flupirtine ((2-amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl)-carbamic acid ethyl ester) | |
| WO2010107329A2 (en) | Aripiprazole salts | |
| WO2003042161A1 (en) | Venlafaxine hydrochloride polymorphs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: ZENECA LIMITED |
|
| MA | Patent expired |