CZ281999B6 - Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2 methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3 ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu - Google Patents
Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2 methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3 ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281999B6 CZ281999B6 CS922670A CS267092A CZ281999B6 CZ 281999 B6 CZ281999 B6 CZ 281999B6 CS 922670 A CS922670 A CS 922670A CS 267092 A CS267092 A CS 267092A CZ 281999 B6 CZ281999 B6 CZ 281999B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- ylmethyl
- methoxy
- methylphenylsulfonyl
- indol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 1-methyl-5- (2-methyl-4,4,4-trifluorobutylcarbamoyl) indole-3-ylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- ULMFXAMQUGLVGA-LJQANCHMSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methyl-n-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl]indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC[C@H](C)CC(F)(F)F)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C ULMFXAMQUGLVGA-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- DVIAHMIQFPOLSM-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DVIAHMIQFPOLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-hydroxyacetate;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].OCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZZMNUWBBIRHO-PGMHMLKASA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC[C@H](C)CC(F)(F)F PKZZMNUWBBIRHO-PGMHMLKASA-N 0.000 description 1
- PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- AFICSKUUQIHARB-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(O)=O)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C AFICSKUUQIHARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- LFAHPLLEAAHHBS-UHFFFAOYSA-N ClC(C(F)(F)F)(F)Cl.ClC(F)(F)Cl.ClC(F)(Cl)Cl.C(CCCCCCCC=C/CCCCCCCC)(=O)O Chemical compound ClC(C(F)(F)F)(F)Cl.ClC(F)(F)Cl.ClC(F)(Cl)Cl.C(CCCCCCCC=C/CCCCCCCC)(=O)O LFAHPLLEAAHHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- ADNBOFQFSCPWBA-RJMJUYIDSA-N [Na].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound [Na].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O ADNBOFQFSCPWBA-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N disodium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] LFPLOYLKHHNDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2- -methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3- -ilmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu, v podstatě prostá ostatních fyzikálních forem, kterážto forma je krystalická a má rentgenový práškový difraktogram se specifickými píky při 2 théta = 14,0, 19,4, 22,0, 22,4 a 24,7 .sup.o.n., způsoby přípravy této formy a farmaceutický prostředek obsahující tuto formu. Sloučenina je jako antagonista leukotrienu použitelná při léčení chorob, jako je astma.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových farmaceutických činidel. Zejména se týká nové fyzikální formy karbamoylového derivátu, způsobu jeho přípravy a farmaceutických prostředků, které tuto sloučeninu obsahují.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška č. 432 984 A2 popisuje sloučeninu (R)-3-methoxy-4-/l-methyl-5(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid (zde dále označovanou jako sloučenina), způsoby její přípravy a farmaceutické prostředky, které tuto sloučeninu obsahují. Sloučenina je popsána jako antagonista farmakologického působení jednoho nebo více metabolitů arachidonové kyseliny, známých jako leukotrieny, a může být proto použitelná při léčení chorob způsobených leukotrieny, například při léčení alergických nebo zánětlivých chorob nebo endotoxických nebo traumatických šokových stavů.
Příklady 2 a 3 evropské přihlášky 432 984 popisují způsoby přípravy této sloučeniny. V příkladu 2 se sloučenina získá ve formě bílé pevné látky srážením z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. V příkladu 3 se připraví ve formě bílé pevné krystalické látky krystalizací ze směsi ethanolu a acetonu.
Produkty obou těchto příkladů byly podrobeny rentgenové analýze. Tato analýza ukazuje, že oba produkty jsou různými fyzikálními formami této sloučeniny. Zejména produkt podle příkladu 2 (zde označovaný jako forma A) je amorfní. Jeho rentgenové spektrum nemá žádné zřetelné píky. Avšak produkt podle příkladu 3 (zde označovaný jako forma B) je krystalický. Jeho rentgenové spektrum má zřetelné píky při 2 théta = 13,4 a 17,6°.
Obě tyto formy byly studovány z hlediska jejich snadné přípravy a vhodnosti použití do farmaceutických přípravků. U formy A bylo zjištěno, že ji lze obtížně připravit v podstatě prostou ostatních fyzikálních forem a že může být morfologicky nestabilní. Dále, protože se připravuje srážením, je třeba ji připravovat z chemicky čistého zdroje této sloučeniny. U formy B bylo zjištěno, že je snadnější ji připravit v podstatě prostou ostatních fyzikálních forem, než je tomu u formy A. Avšak bylo zjištěno, že je morfologicky nestabilní, je-li vystavena střižním silám, například je-li drcena nebo mleta v kulovém mlýnu. Dále bylo zjištěno, že formu B lze převést při teplotě okolo 110 °C na jinou krystalickou formu této sloučeniny (zde dále označovanou jako forma C). Tato forma má teplotu tání okolo 142 °C a předpokládá se, že je fyzikální formou, na kterou byla sloučenina převedena při stanovování teploty tání produktu podle příkladu 3. Snadná vzájemná přeměna formy B aC činí analýzu jejich morfologické čistoty obtížnou, což je důležitý obvyklý postup při kontrole zabezpečení kvality během přípravy farmaceutického produktu.
Nyní bylo zjištěno, že tato sloučenina může existovat v ještě další fyzikální formě.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu je nová fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/l-methyl-5-(2methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu,
- 1 CZ 281999 B6 v podstatě prostá ostatních fyzikálních forem, přičemž tato forma je krystalická a má rentgenový práškový difraktogram se specifickými píky při 2 théta = 14,0, 19,4, 22,0, 22,4 a 24,7°. Tato forma má také infračervené spektrum (0,5 % vKBr) s ostrými píky při 3390, 1620, 1250 a 885 cm’1.
Tuto novou fyzikální formu (zde označovanou jako forma D) lze snadno připravit v podstatě prostou ostatních fyzikálních forem a tato forma se vyznačuje tím, že má podstatně lepší morfologickou stabilitu než forma A a než forma B.
Výrazem forma D v podstatě prostá ostatních fyzikálních forem se zde v popisu výhodně míní to, že v této fyzikální formě je přítomno alespoň 90 % hmotn. sloučeniny, ještě výhodněji alespoň 95 %, například alespoň 96, 97 nebo 98 %.
Rentgenová prášková difrakční spektra byla v této přihlášce stanovena za použití 2 g vzorku látky nanesené do Philipsova standardního důkladně napěchovaného zásobníku ve skanovacím rozmezí 4 až 40° 2 théta, přičemž se měří každý bod při 0,02° v intervalech 4 sekund a pro toto rozmezí se tak získá záznam vzdáleností vůči intenzitě. Příklad práškového difrakčního spektra pro látku D je uveden na obr. 1, kde na ose x jsou stupně 2 théta a na ose y intensita.
Infračervená spektra byla stanovena za použití 0,5% disperse vzorku látky v destičce bromidu draselného v rozmezí vlnových délek 4000 až 400 cm'1. Příklad infračerveného spektra pro látku D je uveden na obr. 2, kde na ose x jsou uvedeny vlnové délky a na ose y jednotky Kubelka Munk x 10 xx-2.
Teplota tání formy D obecně závisí na stupni její čistoty. Typicky vykazuje forma D endothermní maximum stanovené diferenciální rastrovací kalorimetrií (rychlost ohřevu 10 °C/min.) nad 180 °C, například 189 °C.
Dalším rysem předloženého vynálezu je způsob přípravy formy D v podstatě prosté ostatních fyzikálních forem, který· se vyznačuje tím, že se vytvoří krystaly z roztoku sloučeniny v rozpouštědle vy braném ze skupiny zahrnující methanol, propanol, isopropanol, ethylacetát, acetonitril a dimethoxyethan.
Methanol poskytuje obzvláště dobrý výtěžek krystalů vysokého stupně čistoty a jeho použití je proto výhodné.
Roztok se výhodně připraví rozpuštěním zdroje sloučeniny v rozpouštědle zahříváním k varu, zmenšením objemu rozpouštědla odpařením a potom se vzniklá směs nechá ochladit. Například, je-li rozpouštědlem methanol, bylo zjištěno, že je vhodné rozpustit sloučeninu v koncentraci 1 kg/15 až 25 1 rozpouštědla, potom zmenšit objem rozpouštědla na koncentraci 1 kg/8 až 12 1 rozpouštědla a pak nechat vzniklou směs ochladit na teplotu místnosti.
Jak bylo uvedeno výše, sloučenina vykazuje vlastnosti antagonisty leukotrienu. Například antagonizuje působení jednoho nebo více metabolitů arachidonové kyseliny, známých jako leukotrieny, například C4, D4 a/nebo E4, které jsou známé jako účinné spasmogeny (zejména v plicích), čímž vzroste vaskulámí permeabilita a tím zasahují do pathogenese astmatu a zánětu (viz J. L. Marx, Science, 1982, 215, 1380 až 1383), jakož i do endotoxického šoku (viz J. A. Cook aj., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) a traumatického šoku (viz C. Denzlinger aj., Science, 1985, 230. 330). Sloučenina je tak použitelná při léčení chorob způsobených leukotrieny a tam, kde je požadován antagonismus jejich působení. Tyto choroby zahrnují například alergické plicní choroby, jako je astma, senná rýma a alergická rýma, a určité zánětlivé choroby, jako je bronchitida, ektopický a atopický ekzém, lupénka, jakož i vasospastické kardiovaskulární choroby a endotoxické a traumatické šokové stavy.
-2CZ 281999 B6
Forma D se může podávat samotná, například inhalací ve formě mikromletého prášku nebo ve formě farmaceutického prostředku.
Dalším rysem vynálezu je tedy farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje formu D v podstatě prostou ostatních fyzikálních forem a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutický prostředek může být připraven obvyklým způsobem a může být typicky ve formě tablet, kapslí nebo suspenzí pro orální podávání, ve formě čípků pro rektální podávání, ve formě suspenzí pro inhalační podávání pomocí inhalátoru nebo rozprašovače s odměřovanými dávkami, a též ve formě prášků spolu s farmaceuticky přijatelnými inertními pevnými ředidly, jako je laktosa, pro inhalační podávání.
Formu D lze také použít jako meziprodukt pro přípravu farmaceuticky přijatelného roztoku sloučeniny v případě, že je požadován přípravek ve formě roztoku.
Množství formy D, která se má pacientovi podávat, závisí na hmotnosti pacienta a na vážnosti choroby, která se má léčit jakož i na způsobu podávání. Pro podávání inhalací se jednotková aerosolová dávka obvykle pohybuje od 0,01 do 2,0 mg formy D, s výhodou od 0,02 do 1,0 mg a ještě výhodněji od 0,05 do 0,6 mg. Podávání se může provádět jednou až osmkrát denně, s výhodou jednou až čtyřikrát denně. Typická denní dávka pro 70 kg pacienta je tedy od 0,01 do 16 mg, s výhodou od 0,02 do 4 mg. Pro orální podávání se mohou používat tablety nebo kapsle obsahující až do 250 mg (například 5 až 100 mg) formy D. Typická denní dávka pro orální podávání je od 0.01 do 25 mg/kg (například 0,1 až 5 mg/kg).
Předložený vynález je dále objasněn v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok sloučeniny se připraví rozpuštěním formy B (2,02 kg) v methanolu (40 1) při teplotě 60 °C. Potom se roztok ochladí na 50 °C, přefiltruje se a znovu se zahřívá, čímž se oddestiluje 20 1 methanolu. Vzniklý roztok se potom ochladí na 55 °C a udržuje se na této teplotě po dobu hodiny, načež se ochladí na 20 °C a udržuje se při této teplotě další hodinu. Vzniklá směs se potom přefiltruje a krystalická pevná látka na filtru se promyje dvakrát methanolem (1 x 1,5 1, 1 x 1,0 1). Produkt se pak vysuší za sníženého tlaku na filtru a potom ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C, přičemž se získá 1,555 kg formy D.
Jak bylo uvedeno výše, formu B lze připravit postupem popsaným v příkladu 3 EP 432 984. Popis konečného stupně tohoto postupuje uveden níže.
Ke směsi 4-(5-karboxy-1 -methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu 103,5 g), 4-dimethylaminopyridinu (112,4 g) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (51,8 g) v tetrahydrofuranu (předestilovaném, 2 1), která se míchá po dobu hodin, se přidá (R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin-hydrochlorid (42,6 g). Reakční směs se míchá přes noc (asi 18 hodin, reakce není ještě úplná) a potom se zahřívá k varu po dobu 2 hodin (reakce je úplná). Ochlazená reakční směs se zředí ethylacetátem (2 1), promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát) a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSOů a odpaří. Zbytek (138,6 g) se spojí s nečistým produktem podle podobného postupu (28,0 g) a čistí se rychlou chromatografií, přičemž se eluuje směsí methylenchloridu a ethylacetátu (postupně 1:0, 9:1 a 3:1), čímž se získá pevná látka, která se rozmělní dvakrát s etherem a získá se surový (R)-3methoxy-4-/l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl/-N-(2-methyi-3CZ 281999 B6 fenylsulfonyl)benzamid (135,2 g), který se překrystaluje zethanolu (1,2 1) a acetonu (0,3 1) (zahustí se varem na asi 0,9 1 a ochladí se) a vysušením za sníženého tlaku se získá forma B (117,1 g, 65% výtěžek) ve formě bílé pevné krystalické látky, teploty tání 141,5 až 143,5 °C, NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,01 (d, 3H, CH3), 2,0 - 2,2 (m, 2H, CFjCH,), 2,3 - 2.5 (m, 1H, CHCH3), 2,61 (s, 3H, ArCFL), 3,23 (br t, 2H, CH2N), 3,76 (s, 3H, NCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, ArCFbAr' ), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,38 - 7,69 (m, 6H), 7,72 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,46 (br t, 1H. NHCO).
Analýza pro C31H32F3N3O5S vypočteno: 60,48 C, 5,24 H, 6,83 N nalezeno: 60,47 C, 5,27 H, 6,67 N
Postup používaný při přípravě výchozích sloučenin při provádění příkladu 3 EP 432 984 je sumarizován v následujícím schématu 1.
Schéma 1
/ \
CH3 Ph
-4CZ 281999 B6
l.LiOH/H2O
2. (COC1)2
3. (4R,5S)-(+)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon
4. sodná sůl bis(trimethylsilylamidu), Mel
5. LÍAIH4
6. diethylazodikarboxylát, ftalimid, trifenylfosfin io 7. hydrazin monohydrát, koncentrovaná HC1
Schéma 1 (pokračování)
-5CZ 281999 B6
o- tolSO2NH2 wsCDI, DMAP, THF
NaOH
H2O/THF
-6CZ 281999 B6
vysvětlivky:
wsDCI = 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid
DMAP = dimethylaminopyridin
THF = tetrahydrofúran
Příklad 2
Do baňky se vpraví sloučenina (100,0 g) a methanol (2000 ml) a pak se do baňky vhání dusík. Směs se potom zahřívá k varu a udržuje se při této teplotě po dobu 30 minut nebo tak dlouho, až se získá čirý roztok. Roztok se potom ochladí na teplotu v rozmezí 50 až 55 °C a přívod dusíku se přeruší. Roztok se pak přefiltruje do jiné baňky a znovu se začne zavádět dusík. Přefiltrovaný roztok se potom zahřívá k varu a udržuje se na této teplotě po dobu 10 minut, čímž se dosáhne úplného rozpuštění. Potom se oddestiluje 1000 ml methanolu. Zbylý roztok se pak nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se udržuje po dobu 1 hodiny při teplotě 15 až 20 °C. Krystalický produkt sestávající z formy D se potom odfiltruje, promyje methanolem (100 ml) a vysuší se ve vakuové sušárně při teplotě 55 °C. Bylo zjištěno, že se tímto postupem připraví forma D v přibližně 90% výtěžku.
Srovnávací příklad 1
0,5 g formy B se roztírá po dobu 5 minut v třecí misce s tloučkem. Teplota tání vzniklé pevné látky je 119 až 129 °C, což je charakteristické pro formu A. Diferenciální rastrovací kalorimetrií se dokázalo, že došlo k podstatné přeměně na formu A, i když určité množství formy B je stále přítomno.
| CZ 281999 B6 |
0,5 g formy D se roztírá po dobu 5 minut v třecí misce s tloučkem. Teplota tání vzniklé pevné látky je 180 až 183 °C, což ukazuje, že nedošlo k žádné morfologické změně.
Příklad 3
Formu D lze formulovat, například do následujících farmaceutických přípravků:
| (i) tableta 1 | mg/tabletu |
| forma D laktosa polyvinylpyrrolidon sodná sůl croscarmellosy mikrokrystalická celulosa stearát hořečnatý | 100,0 77.5 15,0 12,0 92.5 3,0 300,0 |
| (ii) tableta 2 | mg/tabletu |
| forma D mikrokrystalická celulosa škrob sodná sůl glykolátu škrobu stearát hořečnatý | 20,0 410,0 50,0 15,0 5,0 500,0 |
| tableta 3 | mg/tabletu |
| forma D mikrokrystalická celulosa laktosa sodná sůl glykolátu škrobu stearát hořečnatý | 20,0 100,0 360,0 15,0 5,0 500,0 |
| (iii) kapsle 1 a 2 | mg/kapsli 1 mg/kapsli 2 |
| forma D koloidní oxid křemičitý laktosa předželatinovaný škrob stearát hořečnatý | 10,0 10,0 1,5 1,5 465,5 227,0 120,0 60,0 3,0 1,5 600,0 300,0 |
(iv) aerosol mg/nádobku forma D olejová kyselina trichlormonofluormethan dichlordifluormethan dichlortetrafluorethan
20,0
10,0
5000,0
10000,0
5000,0
Průmyslová využitelnost
Novou fyzikální formu sloučeniny podle vynálezu lze užít při léčení alergických a zánětlivých chorob.
Claims (2)
1. Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu, přičemž tato forma je krystalická, má rentgenový práškový difraktogram se specifickými píky při 2Θ = 14,0, 19,4, 22,0, 22,4 a 24,7°, infračervené spektrum 0.5 % vKBr s ostrými píky při 3390, 1620, 1250 a 885 cm'1, aendothermní maximum stanovené diferenční skanovací kalorimetrií při rychlosti ohřevu 10 °C za minutu více než 180 °C.
2. Fyzikální forma podle nároku 1, která má endothermní maximum stanovené diferenční skanovací kalorimetrií při rychlosti ohřevu 10 °C za minutu 189 °C.
3. Způsob přípravy fyzikální formy (R)-3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu definované v nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že se (R)-3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl-4,4,4trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid za varu pod zpětným chladičem rozpustí v methanolu v koncentraci 1 kg/15 až 25 1 methanolu, poté se zmenší objem rozpouštědla na koncentraci 1 kg/8 až 12 1 methanolu a vzniklá směs se nechá ochladit na teplotu místnosti.
4. Farmaceutický prostředek pro léčení chorob, na kterých se podílejí leukotrieny, vyznačující se tím, že obsahuje fyzikální formu (R)-3-methoxy-4-[l-methyl-5-(2-methyl4,4,4-trifluorbutyl-karbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)lenzamidu podle nároků 1 nebo 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
2 výkresy
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919119001A GB9119001D0 (en) | 1991-09-05 | 1991-09-05 | Pharmaceutical agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ267092A3 CZ267092A3 (en) | 1993-03-17 |
| CZ281999B6 true CZ281999B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=10700953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922670A CZ281999B6 (cs) | 1991-09-05 | 1992-08-28 | Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2 methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3 ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5352694A (cs) |
| EP (1) | EP0531078B1 (cs) |
| JP (1) | JP2914414B2 (cs) |
| KR (1) | KR100254710B1 (cs) |
| AT (1) | ATE138910T1 (cs) |
| AU (1) | AU646587B2 (cs) |
| CA (1) | CA2076722A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281999B6 (cs) |
| DE (1) | DE69211258T2 (cs) |
| DK (1) | DK0531078T3 (cs) |
| FI (1) | FI102372B (cs) |
| GB (2) | GB9119001D0 (cs) |
| HK (1) | HK18297A (cs) |
| HU (2) | HU213410B (cs) |
| IL (1) | IL102856A (cs) |
| NO (1) | NO178370C (cs) |
| NZ (1) | NZ244016A (cs) |
| RU (1) | RU2095348C1 (cs) |
| SK (1) | SK279657B6 (cs) |
| TW (1) | TW302359B (cs) |
| ZA (1) | ZA926374B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5958780A (en) * | 1997-06-30 | 1999-09-28 | Boston Advanced Technologies, Inc. | Method for marking and identifying liquids |
| GB9726735D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6149914A (en) * | 1999-07-12 | 2000-11-21 | Patel; Jitendra Rambhai | Asthma treatment |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| EP1765333A4 (en) | 2004-07-14 | 2008-06-18 | Inflammation Res Ct Company Lt | PROCESS FOR INHIBITING TUMOR METASTASES |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4524152A (en) * | 1982-12-30 | 1985-06-18 | Pennwalt Corporation | 1-Cyano-3-(fluoroalkyl)guanidines for lowering blood pressure |
| GB8623429D0 (en) * | 1985-10-17 | 1986-11-05 | Ici America Inc | Carboximide derivatives |
| MY103259A (en) * | 1987-04-15 | 1993-05-29 | Ici America Inc | Aliphatic carboxamides |
| GB8906032D0 (en) * | 1988-04-14 | 1989-04-26 | Ici America Inc | Hetera-aliphatic carboxamides |
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| GB9026427D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Chemical process |
| GB9026425D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Process |
| GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions containing a physical form of n-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl indol-3-yl-methyl]-2-methylbenzenesulpho-namide and process for their preparation |
-
1991
- 1991-09-05 GB GB919119001A patent/GB9119001D0/en active Pending
-
1992
- 1992-08-07 GB GB929216774A patent/GB9216774D0/en active Pending
- 1992-08-14 AU AU21012/92A patent/AU646587B2/en not_active Ceased
- 1992-08-17 HU HU9202660A patent/HU213410B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-18 IL IL10285692A patent/IL102856A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 NZ NZ244016A patent/NZ244016A/xx unknown
- 1992-08-24 ZA ZA926374A patent/ZA926374B/xx unknown
- 1992-08-24 CA CA002076722A patent/CA2076722A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-28 FI FI923869A patent/FI102372B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 CZ CS922670A patent/CZ281999B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 TW TW081106814A patent/TW302359B/zh active
- 1992-08-28 SK SK2670-92A patent/SK279657B6/sk unknown
- 1992-09-01 EP EP92307903A patent/EP0531078B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-01 DE DE69211258T patent/DE69211258T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-01 DK DK92307903.2T patent/DK0531078T3/da active
- 1992-09-01 AT AT92307903T patent/ATE138910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-03 US US07/940,138 patent/US5352694A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 RU SU925052928A patent/RU2095348C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 KR KR1019920016075A patent/KR100254710B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-04 NO NO923467A patent/NO178370C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 JP JP4237273A patent/JP2914414B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-06-17 US US08/261,607 patent/US5466826A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-09 HU HU95P/P00182P patent/HU210879A9/hu unknown
-
1997
- 1997-02-13 HK HK18297A patent/HK18297A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4931874B2 (ja) | リモナバントの結晶多形の製造方法 | |
| SK279814B6 (sk) | Spôsob prípravy n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)am | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| CA3093984A1 (en) | Calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents | |
| JPH0229671B2 (cs) | ||
| KR19990087835A (ko) | 약제의결정변체 | |
| TWI518072B (zh) | 塔適那偉（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）硫酸氫鹽之製法及其新穎的形式 | |
| CZ281999B6 (cs) | Fyzikální forma (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2 methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3 ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu | |
| MXPA03011728A (es) | Formas cristalinas novedosas del acido 4-[4-[4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil] -1-hidroxibutil] -alfa, alfa -dimetilbencen acetico y su clorohidrato. | |
| JPS62145080A (ja) | Ｎ−（ピロ−ル−１−イル）ピリジンアミン類およびそれらの製造方法 | |
| WO2015037010A1 (en) | Preparation of vilazodone hydrochloride crystalline form iv | |
| US20070032506A1 (en) | Crystalline forms of (2r-trans)-6-chloro-5[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]carbonyl]-n,n, 1-trimethyl-alpha-oxo-1h-indole-3-acetamide monohydrochloride | |
| EP2657232A2 (en) | Process for the purification of a benzenesulphonamide compound | |
| US20040038985A1 (en) | Crystal forms of 1- [6-chloro-5-(trifluoromethly) -2-pyridinyl] piperazine hydrochloride | |
| US20040097528A1 (en) | Crystalline solid famciclovir forms I, II, III and preparation thereof | |
| EP4214195A1 (en) | Solid state forms of gefapixant and process for preparation thereof | |
| US7700611B2 (en) | Synthesis and crystalline forms of NPY5 antagonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040828 |